JP2003535850A - β−２−アドレナリン受容体として効果的な化合物並びにＰＤＥ４−インヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ａｒ_１、Ａ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＡｒ_２が明細書に記載の意味を有する式Ｉの化合物は新規の効果的な気管支治療薬である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明の適用分野 本発明は、同時にβ２−アドレナリン受容体アゴニスト及びＰＤＥ４−インヒ
ビターとして作用する新規の化合物に関する。これらは薬剤の製造のための医薬
品工業において使用される。

【０００２】 公知の技術背景 国際特許出願ＷＯ９８／３１６７４号、ＷＯ９９／３１０７１号及びＷＯ９９
／３１０９０号は選択的なＰＤＥ４阻害特性を有するフタラジノン誘導体を開示
している。国際特許出願ＷＯ９４／１２４６１号及び欧州特許出願ＥＰ０７６３
５３４号においては、３−アリール−ピリダジン−６−オン、それぞれアリール
アルキル−ジアジノン誘導体は選択的なＰＤＥ４インヒビターとして記載されて
いる。

【０００３】 国際特許出願ＷＯ９８／３７８９４号において、ＰＤＥ−インヒビターとアデ
ニレート−シクラーゼ−アゴニストとの組合せ適用が記載されている。この点に
おいて、β−交感神経作用薬はアデニレート−シクラーゼ−アゴニストの１つの
可能な例として挙げられている。

【０００４】 国際特許出願ＷＯ００／１２０７８号において、ＰＤＥ４−インヒビターと喘
息及びＣＯＰＤの治療のためのβ−アドレナリン作用性の気管支拡張剤との組合
せ適用が開示されている。

【０００５】 本発明の記載 以下に極めて詳細に記載されるピリダジノンは意想外かつ特に有利な特性を有
することが判明した。

【０００６】 従って本発明は式Ｉ

【０００７】

【化１６】

【０００８】 ［式中、 Ａｒ_１はＲ1及びＲ2によって置換された式（Ｉａ）のフェニル基又はＲ3、Ｒ4及
びＲ5によって置換された式（Ｉｂ）のジヒドロベンゾフラニル基：

【０００９】

【化１７】

【００１０】 を表し、その際、 Ｒ1はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又は完全に又は主にフ
ッ素によって置換されているＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、 Ｒ2はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロ
アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は主にフッ素
によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、 Ｒ3はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−
シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜
Ｃ_４−アルコキシであり、 Ｒ4はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、かつ Ｒ5は水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであるか、又は Ｒ4及びＲ5が一緒になって、そこに結合する２つの炭素原子を伴って、場合によ
り酸素又は硫黄によって中断されたスピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水
素環を形成し、 Ｒ6及びＲ7は互いに無関係に水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルを表すか、又はＲ6
及びＲ7は一緒になって、そこに結合する２つの炭素原子を伴って、

【００１１】

【化１８】

【００１２】 から選択される基を形成し、 Ａは−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−又は−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｚ−Ｃ_ｎ Ｈ_２ｎ−を表し、その際、 Ｘは結合、−Ｏ−（酸素）、−Ｓ−（硫黄）、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（
Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、−
ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を
表し、 Ｙは結合、フェニレン、Ｃ_４〜Ｃ_８−シクロアルキレン又はアザシクロアルキレ
ンを表し、 Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ
−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を表し、 ｍは０〜４の整数であり、 ｎは１〜４の整数であり、 Ｒ8は水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、 Ａｒ_２は８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル基又はＲ9、Ｒ1
0及びＲ11によって置換されたフェニル基を表し、その際、 Ｒ9は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ウレイド［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−
ＮＨ_２］、ホルミルアミノ［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカル
ボニルアミノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルオキシ、トリルカル
ボニルオキシ［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３］、ヒドロキシメチル、Ｃ_１ 〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アル
コキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホ
ニルメチル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、 Ｒ10は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリルカ
ルボニルオキシ［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３］、ヒドロキシメチル又は
Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシであり、 Ｒ11は水素又はハロゲンである］で表される化合物及びこれらの化合物の塩に関
する。

【００１３】 Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のア
ルキルである。例はブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、
イソプロピル、エチル及びメチル基である。

【００１４】 本発明の範囲内のハロゲンは塩素、臭素又はフッ素である。

【００１５】 Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシは、酸素原子に加えて１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を有する基である。１〜４個の炭素原子を有する
本文に挙げられてよいアルコキシ基は、例えばブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシ基
である。

【００１６】 Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルコキシはシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ
、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを意
味する。

【００１７】 Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシはシクロプロピルメトキシ、シクロブチ
ルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプ
チルメトキシを意味する。

【００１８】 完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシは、例えば
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、過フッ化エトキシ、１，２，
２−トリフルオロエトキシ及び、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ
、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメ
トキシ基であり、それらのうちジフルオロメトキシ基が有利である。この点にお
いて“主に”とはＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ基の半分より多くの水素原子がフッ素
原子によって置換されていることを意味する。

【００１９】 場合により酸素又は硫黄原子によって中断されたスピロ結合した５員、６員又
は７員の炭化水素環としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロチオフェン環を
挙げることができる。

【００２０】 ｍが０、１、２、３又は４の意味を有してよい可能な基−（ＣＨ_２）_ｍ−は直
鎖状又は分枝鎖状の二価のアルキレン基である。挙げられる例はブチレン、イソ
ブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、プロピレン、イソプロピレン、エチレ
ン及びメチレン基である。基−（ＣＨ_２）_ｍ−は、ｍが０であれば結合を表す。

【００２１】 ｍが０、１、２、３又は４の意味を有してよい可能な基−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−は直鎖
状又は分枝鎖状の二価のアルキレン基である。挙げられる例は、ブチレン、イソ
ブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、プロピレン、イソプロピレン、エチレ
ン及びメチレン基である。基−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−は、ｍが０であれば結合を表す。

【００２２】 ｎが１、２、３又は４の意味を有してよい可能な基−（ＣＨ_２）_ｎ−は直鎖状
又は分枝鎖状の二価のアルキレン基である。挙げられる例はブチレン、イソブチ
レン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、プロピレン、イソプロピレン、エチレン及
びメチレン基である。

【００２３】 ｎが１、２、３又は４の意味を有してよい可能な基−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−は直鎖状又
は分枝鎖状の二価のアルキレン基である。挙げられる例は、ブチレン、イソブチ
レン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、プロピレン、イソプロピレン、エチレン及
びメチレン基である。

【００２４】 Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ基は、例えばプロピオニルアミノ［Ｃ_３ Ｈ_７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］及びアセチルアミノ基［ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］である
。

【００２５】 Ｃ_４〜Ｃ_８−シクロアルキレンは、シクロブチレン、シクロペンチレン、シク
ロヘキシレン、シクロヘプチレン又はシクロオクチレンを表す。有利な例は１，
４−シクロヘキシレン及び１，３−シクロヘキシレンである。

【００２６】 アザシクロアルキレンは、環炭素原子の１又は２つが窒素原子によって置換さ
れた二価のＣ_５〜Ｃ_７−シクロアルキレン基を表す。挙げられる例は４，１−ピ
ペリジニレン、１，４−ピペリジニレン、１，４−ホモピペラジニレン、１，４
−ピペラジニレン及び３，１−ピロリジニレン基である。

【００２７】 モノ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ基又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ基
は窒素原子に加えて１つ又は２つの前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基を有する。挙
げられる例はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ及びジイソプロピルアミノ基である。

【００２８】 モノ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルオキシ基又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−
アルキルアミノカルボニルオキシ基はカルボニル基に加えて１つの前記のモノ−
Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ基又はジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノ基を有する
。挙げられる例はＮ−メチルカルボニルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニルオ
キシ、Ｎ−エチルカルボニルオキシ、Ｎ−プロピルカルボニルオキシ、Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルボニルオキシ及びＮ−イソプロピルアミノカルボニルオキシ基であ
る。

【００２９】 Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシは１つの前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル
基が結合しているカルボニルオキシ基を表す。例はアセトキシ基［ＣＨ_３Ｃ（Ｏ
）−Ｏ−］である。

【００３０】 Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノは１つの前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル
基が結合しているスルホニルアミノ（−ＳＯ_２−ＮＨ−）基である。例はメタン
スルホニルアミノ基（ＣＨ_３ＳＯ_２ＮＨ−）である。

【００３１】 Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルメチルは１つの前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルキル
基が結合しているスルホニルメチル（−ＳＯ_２−ＣＨ_２−）基である。例はメタ
ンスルホニルメチル基（ＣＨ_３ＳＯ_２ＣＨ_２−）である。

【００３２】 Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルは前記のＣ_１〜Ｃ_４−アルコ
キシ基の１つによって置換された前記の１つのＣ_１〜Ｃ_４−アルキル基を表す。
挙げられる例はメトキシメチル、メトキシエチル及びブトキシエチル基である。

【００３３】 Ａｒ_２は８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル基又はＲ9、
Ｒ10及びＲ11によって置換されたフェニル基を表す。Ｒ9、Ｒ10及びＲ11によっ
て置換されたフェニル基について挙げられる例はフェニル、４−アミノ−３−ク
ロロ−５−シアノフェニル、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、
４−アミノ−３−シアノフェニル、４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル、４
−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノフェニル
、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、３，５−ビ
ス−トリルカルボニルオキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−ウレイド−フェニ
ル、３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、
３−アミノ−５−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−アミノ−５
−ヒドロキシメチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチルカルボニルオキシフェニ
ル、３，５−ジ−イソプロピルカルボニルオキシフェニル、２−クロロ−４−ヒ
ドロキシフェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４
−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−ヒドロキ
シ−３−メチルスルホンアミドフェニル及び４−ヒドロキシ−３−メチルスルホ
ニルメチルフェニルである。

【００３４】 Ａｒ_２の有利な例は４−アミノ−３−クロロ−５−シアノフェニル、４−ヒド
ロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、４−アミノ−３−シアノフェニル、４
−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル及び４−アミノ−３，
５−ジクロロフェニルである。

【００３５】 式Ｉの化合物の適当な塩（置換に依存する）は全ての酸付加塩又は全ての塩基
との塩である。薬学において慣用に使用される薬理学的に認容性の無機酸及び有
機酸及び塩基が特に挙げられる。一方で酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硝酸、亜硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−
ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウ
リン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステ
アリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナ
フトエ酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩が適当であり、これらの酸は塩の製
造において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存し、かつどの
塩が望ましいかに依存する）等モルの定量的な比又はそれとは異なる比で使用さ
れる。

【００３６】 他方で、塩基との塩（置換に依存する）も適当である。塩基との塩の例として
は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ｋる氏ウム、アルミニウム、マグネシウ
ム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウム塩であり、ここでま
たこれらの塩基は塩の製造において等モルの定量的な比又はそれとは異なる比で
使用される。

【００３７】 工業的規模において本発明による化合物の製造の間のプロセス生成物として例
えば得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬
理学的に認容性の塩に変換される。

【００３８】 専門家の知識によれば、本発明の化合物並びにその塩は、例えば結晶形で単離
される場合には可変量の溶剤を含有してよい。従って本発明の範囲内には、式Ｉ
の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物並びに式Ｉの化合物の塩の全
ての溶媒和物及び、特に全ての水和物が含まれる。

【００３９】 強調されるべき式Ｉの化合物は、Ａｒ_１がＲ1及びＲ2によって置換された式（
Ｉａ）のフェニル基又はＲ3、Ｒ4及びＲ5によって置換された式（Ｉｂ）のジヒ
ドロベンゾフラニル基

【００４０】

【化１９】

【００４１】 を表し、Ｒ1がＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又は完全に又は主にフッ素によって置換
されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ2がＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜
Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又
は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ3がＣ_１〜
Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキ
ルメトキシ、又は完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコ
キシであり、Ｒ4はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、かつＲ5は水素又はＣ_１〜Ｃ_４ −アルキルであるか、又はＲ4及びＲ5が一緒になって、そこに結合する２つの炭
素原子を伴ってスピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロ
フラン又はテトラヒドロピラン環を形成し、Ｒ6及びＲ7が互いに無関係に水素又
はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルを表すか、又はＲ6及びＲ7が一緒になって、そこに結合
する２つの炭素原子を伴って、

【００４２】

【化２０】

【００４３】 から選択される基を形成し、かつ Ａが−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−であり、その際、Ｘが結合を表し、Ｙ
が結合を表し、ｍが１〜４の整数であり、かつｎが１〜４の整数であるか、又は
Ｘが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ
−もしくは−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を表し、Ｙが１，４−フェニレン、１，３−フェ
ニレン、１，４−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン又は１，３−シ
クロペンチレンを表し、ｍが０〜４の整数であり、ｎが１〜４の整数であるか、
又はＸが結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−
Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を表し、Ｙが４，１−ピペリジニレンを表し、ｍが０であり、
かつｎが１〜４の整数であるか、又はＸが結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−
、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を表し、Ｙが１，４−ピペラ
ジニレンを表し、ｍが１〜４の整数であり、ｎが１〜４の整数であるか、又は Ａが−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｚ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−であり、その際、Ｘが結合、−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を表し
、Ｙが４，１−ピペリジニレンを表し、Ｚが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_２ −又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、ｍが１〜４の整数であり、かつｎが１〜４
の整数であるか、又はＸが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２ −、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を表し、Ｙが１，４−フェ
ニレン、１，３−フェニレン、１，４−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキ
シレン又は１，３−シクロペンチレンを表し、Ｚが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
（Ｏ）_２−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、ｍが１〜４の整数であり、ｎが１〜
４の整数であり、 Ｒ8が水素、メチル又はエチルであり、Ａｒ_２が８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリ
ン−２−オン−５−イル基又はＲ9、Ｒ10及びＲ11によって置換されたフェニル
基を表し、その際、Ｒ9が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ウレイド［
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２］、ホルミルアミノ［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｃ_１〜
Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル
オキシ、トリルカルボニルオキシ［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３］、ヒド
ロキシメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル
、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４ −アルキルスルホニルメチル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アル
キルであり、Ｒ10は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチ
ル、トリルカルボニルオキシ［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３］、ヒドロキ
シメチル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシであり、Ｒ11が水素又はハ
ロゲンである化合物及びこれらの化合物の塩である。

【００４４】 特に強調されるべき式Ｉの化合物は、Ａｒ_１がＲ1及びＲ2によって置換された
式（Ｉａ）のフェニル基又はＲ3、Ｒ4及びＲ5によって置換された式（Ｉｂ）の
ジヒドロベンゾフラニル基

【００４５】

【化２１】

【００４６】 を表し、その際、Ｒ1がＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ又は完全に又は主にフッ素によ
って置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ2がＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ
、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメトキシ、又は
完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ3
がＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ又は完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜
Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ4がメチルであり、かつＲ5が水素であるか、又はＲ
4及びＲ5が一緒になって、そこに結合する２つの炭素原子を伴ってスピロ結合し
たシクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、Ｒ6及びＲ7が一緒になって、
そこに結合する２つの炭素原子を伴って、

【００４７】

【化２２】

【００４８】 から選択される基を形成し、かつ Ａが−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−であり、その際、Ｘが結合を表し、Ｙ
が結合を表し、ｍが１〜４の整数であり、かつｎが１〜４の整数であるか、又は
Ｘが結合、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、Ｙが１，４−フェニレン又は
１，４−シクロヘキシレンを表し、ｍが０〜４の整数であり、かつｎが１〜４の
整数であるか、又はＸが結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−又は−Ｃ（Ｓ）−
ＮＨ−を表し、Ｙが４，１−ピペリジニレンを表し、ｍが０であり、かつｎが１
〜４の整数であるか、又は Ａが−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｚ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−であり、その際、Ｘが結合又は−
Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｙが４，１−ピペリジニレンを表し、Ｚが結合、−Ｓ−又は
−Ｓ（Ｏ）_２−を表し、ｍが１〜４の整数であり、かつｎが１〜４の整数である
か、又はＸが結合、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、Ｙが１，４−フェニ
レン又は１，４−シクロヘキシレンを表し、Ｚが結合を表し、ｍが１〜４の整数
であり、かつｎが１〜４の整数であり、 Ｒ8が水素であり、Ａｒ_２が８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−
イル基又はＲ9、Ｒ10及びＲ11によって置換されたフェニル基を表し、その際、
Ｒ9は水素、ヒドロキシル又はアミノであり、Ｒ10が水素、ハロゲン、シアノ、
トリフルオロメチル又はヒドロキシメチルであり、Ｒ11が水素又はハロゲンであ
る化合物及びこれらの化合物の塩である。

【００４９】 式Ｉの有利な化合物は、Ａｒ_１がＲ1及びＲ2によって置換された式（Ｉａ）の
フェニル基又はＲ3、Ｒ4及びＲ5によって置換された式（Ｉｂ）のジヒドロベン
ゾフラニル基：

【００５０】

【化２３】

【００５１】 を表し、その際、Ｒ1がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ2がメトキシ又はエトキ
シであり、Ｒ3がメトキシであり、Ｒ4及びＲ5が一緒になって、そこに結合する
２つの炭素原子を伴って、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、Ｒ6及び
Ｒ7が一緒になって、そこに結合する２つの炭素原子を伴って、

【００５２】

【化２４】

【００５３】 から選択される基を形成し、かつ Ａが−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−であり、その際、Ｘが結合を表し、Ｙ
が結合を表し、ｍが１〜４の整数であり、かつｎが１〜４の整数であるか、又は
Ｘが結合、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、Ｙが１，４−フェニレンを表
し、ｍが０〜１の整数であり、かつｎが１〜４の整数であるか、又はＸが結合、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−又は−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を表し、Ｙが４，１−ピ
ペリジニレンを表し、ｍが０であり、かつｎが１〜４の整数であるか、又は Ａが−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｚ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−であり、その際、Ｘが結合又は−
Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｙが４，１−ピペリジニレンを表し、Ｚが結合、−Ｓ−又は
−Ｓ（Ｏ）_２−を表し、ｍが２又は３であり、かつｎが２又は３であり、 Ｒ8が水素であり、Ａｒ_２がフェニル、４−アミノ−３−クロロ−５−シアノフ
ェニル、４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒド
ロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、４−アミノ−３−シアノフェニル又は
４−アミノ−３，５−ジクロロフェニルである化合物及びこれらの化合物の塩で
ある。

【００５４】 式Ｉの化合物の１つの態様（態様Ａ）は、Ａｒ_１がＲ1及びＲ2によって置換さ
れた式（Ｉａ）のフェニル基又はＲ3、Ｒ4及びＲ5によって置換された式（Ｉｂ
）のジヒドロベンゾフラニル基：

【００５５】

【化２５】

【００５６】 を表し、その際、Ｒ1がヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又は
完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ2
がヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアル
コキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は主にフッ素によ
って置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ3がＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ
、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメトキシ、又は
完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ4
がＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、かつＲ5が水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであ
るか、又はＲ4及びＲ5が一緒になって、そこに結合する２つの炭素原子を伴って
、場合により酸素又は硫黄原子によって中断されたスピロ結合した５員、６員又
は７員の炭化水素環を形成し、Ｒ6及びＲ7が互いに無関係に水素又はＣ_１〜Ｃ_４ −アルキルを表すか、又はＲ6及びＲ7が一緒になって、そこに結合する２つの炭
素原子を伴って、

【００５７】

【化２６】

【００５８】 から選択される基を形成し、Ａが−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｙ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−であ
り、その際、Ｘが結合、−Ｏ−（酸素）、−Ｓ−（硫黄）、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、Ｙが結合、フ
ェニレン、Ｃ_４〜Ｃ_８−シクロアルキレン又はアザシクロアルキレンを表し、ｍ
が０〜４の整数であり、ｎが１〜４の整数であり、Ｒ8が水素又はＣ_１〜Ｃ_４−
アルキルであり、Ａｒ_２が８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イ
ル基又はＲ9、Ｒ10及びＲ11によって置換されたフェニル基を表し、その際、 Ｒ9が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ウレイド［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−
ＮＨ_２］、ホルミルアミノ［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカル
ボニルアミノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルオキシ、トリルカル
ボニルオキシ［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３］、ヒドロキシメチル、Ｃ_１ 〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アル
コキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホ
ニルメチル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ10が
水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリルカルボニ
ルオキシ［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３］、ヒドロキシメチル又はＣ_１〜
Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシであり、Ｒ11が水素又はハロゲンである化合物
及びそれらの化合物の塩である。

【００５９】 強調されるべき態様Ａの式Ｉの化合物は、Ａｒ_１がＲ1及びＲ2によって置換さ
れた式（Ｉａ）のフェニル基又はＲ3、Ｒ4及びＲ5によって置換された式（Ｉｂ
）のジヒドロベンゾフラニル基：

【００６０】

【化２７】

【００６１】 を表し、Ｒ1がＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又は完全に又は主にフッ素によって置換
されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ2がＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜
Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又
は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ3がＣ_１〜
Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキ
ルメトキシ、又は完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコ
キシであり、Ｒ4がＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、かつＲ5が水素又はＣ_１〜Ｃ_４ −アルキルであるか、又はＲ4及びＲ5が一緒になって、そこに結合する２つの炭
素原子を伴って、スピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒド
ロフラン又はテトラヒドロピラン環を形成し、Ｒ6及びＲ7が互いに無関係に水素
又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルを表すか、又はＲ6及びＲ7が一緒になって、そこに結
合する２つの炭素原子を伴って、

【００６２】

【化２８】

【００６３】 から選択される基を形成し、 Ａが−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｙ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、その際、Ｘが結合、−Ｏ
−（酸素）、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、Ｙが結合
、フェニレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、ピペラジニレンを表し、
ｍが０〜４の整数であり、ｎが１〜４の整数であり、Ｒ8が水素、メチル又はエ
チルであり、Ａｒ_２が８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル基
又はＲ9、Ｒ10及びＲ11によって置換されたフェニル基を表し、その際、Ｒ9が水
素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ウレイド［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２］
、ホルミルアミノ［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルア
ミノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルオキシ、トリルカルボニルオ
キシ［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３］、ヒドロキシメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−
アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、
Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルメチ
ル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ10が水素、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリカルボニルオキシ［
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３］ヒドロキシメチル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキ
ルカルボニルオキシであり、Ｒ11が水素又はハロゲンである化合物及びそれらの
化合物の塩である。

【００６４】 特に強調されるべき態様Ａの式Ｉの化合物は、Ａｒ_１がＲ1及びＲ2によって置
換された式（Ｉａ）のフェニル基又はＲ3、Ｒ4及びＲ5によって置換された式（
Ｉｂ）のジヒドロベンゾフラニル：

【００６５】

【化２９】

【００６６】 を表し、その際、Ｒ1がＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ又は完全に又は主にフッ素によ
って置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ2がＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ
、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメトキシ、又は
完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ3
がＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ又は完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜
Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ4がメチルであり、かつＲ5が水素であるか、又はＲ
4及びＲ5が一緒になって、そこに結合する２つの炭素原子を伴ってスピロ結合し
たシクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、Ｒ6及びＲ7が一緒になって、
そこに結合する２つの炭素原子を伴って、

【００６７】

【化３０】

【００６８】 から選択される基を形成し、かつ Ａが−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−であり、その際、Ｘが結合又は−Ｃ（
Ｏ）−を表し、Ｙが結合、１，４−フェニレン、１，４−シクロヘキシレン又は
４，１−ピペリジニレンを表し、ｍが０〜４の整数であり、かつｎが１〜４の整
数であり、 Ｒ8が水素であり、Ａｒ_２が８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−
イル基又はＲ9、Ｒ10及びＲ11によって置換されたフェニル基を表し、その際、
Ｒ9は水素、ヒドロキシル又はアミノであり、Ｒ10が水素、ハロゲン、シアノ、
トリフルオロメチル又はヒドロキシメチルであり、Ｒ11が水素又はハロゲンであ
る化合物及びそれらの化合物の塩である。

【００６９】 態様Ａの有利な式Ｉの化合物は、Ａｒ_１がＲ1及びＲ2によって置換された式（
Ｉａ）のフェニル基又はＲ3、Ｒ4及びＲ5によって置換された式（Ｉｂ）のジヒ
ドロベンゾフラニル：

【００７０】

【化３１】

【００７１】 を表し、その際、Ｒ1がメトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、Ｒ2
がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ3がメトキシであり、Ｒ4及びＲ5が一緒にな
って、そこに結合する２つの炭素原子を伴って、スピロ結合したシクロペンタン
環を形成し、Ｒ6及びＲ7が一緒になって、そこに結合する２つの炭素原子を伴っ
て、

【００７２】

【化３２】

【００７３】 から選択される基を形成し、 Ａが−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｙ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、その際、Ｘが結合を表し
、Ｙが結合又は１，４−フェニレンを表し、ｍが０〜４の整数であり、ｎが１〜
４の整数であり、Ｒ8が水素であり、Ａｒ_２がフェニル、４−アミノ−３−クロ
ロ−５−シアノフェニル、４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフ
ェニル、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、４−アミノ−３−シ
アノフェニル又は４−アミノ−３，５−ジクロロフェニルである化合物及びそれ
らの化合物の塩である。

【００７４】 本発明の目的のために、式Ｉの化合物のフタラジノンあるいはピリダジノン部
において以下の番号付けを使用する： ピリダジノン化合物の番号付け

【００７５】

【化３３】

【００７６】 フタラジノン化合物の番号付け

【００７７】

【化３４】

【００７８】 式Ｉの化合物は（Ａｒ_１の意味に依存して）、置換基−Ｒ4及び−ＣＨ_２Ｒ5が
同一でなければジヒドロベンゾフラニル基にキラル中心を有するキラル化合物で
ある。しかしながら、置換基−Ｒ4及び−ＣＨ_２Ｒ5が同一であるか、又は一緒に
なって、そこに結合する炭素原子を伴って、スピロ結合した５員、６員又は７員
の炭化水素環を形成する化合物が有利である。

【００７９】 式Ｉの化合物中の更に可能なキラル中心を以下の式Ｉ*中にアスタリスク（*）
で印す：

【００８０】

【化３５】

【００８１】 本発明は全ての考えられる純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマー
並びにラセミ体を含む比とは無関係のその全ての混合物を含む。

【００８２】 Ｒ6及びＲ7が一緒になって、そこに結合する２つの炭素原子を伴って、

【００８３】

【化３６】

【００８４】 から選択される基を形成する場合において、４ａ位及び８ａ位の水素原子がシス
配置である化合物が有利である。この点において、絶対配置（カーン、インゴル
ド及びプレローグの規則による）が４ａ位においてＳであり、かつ８ａ位におい
てＲである化合物が特に有利である。

【００８５】 （４ａ，８ａ）−シス−ラセミ体は当業者に公知の方法によって相応のエナン
チオマーに分割できる。有利にはラセミ混合物は、製造の間にシクロヘキサンカ
ルボン酸又は１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸の段階において光学活性分
離剤を用いて２つのジアステレオマーに分離される。分離剤としては、例えば光
学活性アミン、例えば１−フェニルエチルアミンの（＋）−形及び（−）−形［
（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン＝Ｄ−α−メチルベンジルアミン又
は（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン＝Ｌ−α−メチルベンジルアミン
）及びエフェドリン、光学活性アルカロイドキニン、シンコニン、シンコニジン
及びブルシンが挙げられる。

【００８６】 （４ａＳ，８ａＲ）配置にされた４−（３，４−ジアルコキシフェニル）−４
ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン又は４−（３，
４−ジアルコキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２
Ｈ−フタラジン−１−オンの製造は、例えば国際出願ＷＯ９８／３１６７４号に
記載されている。

【００８７】 （４ａＳ，８ａＲ）配置にされた４−（２，３−ジヒドロ−７−アルコキシベ
ンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−イル）−４ａ，５，６，
７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造は、例えば国
際出願ＷＯ９９／３１０９０号に記載されている。

【００８８】 式Ｉの有利な化合物の１つの群は二価の基Ａが約４〜約６個の炭素原子結合の
縦方向伸びを有する化合物である。この点で挙げられる例はテトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン又はフェニルエチレンである。

【００８９】 式Ｉの有利な化合物のもう一つの群はＹが１，４−フェニレン又は４，１−ピ
ペリジニレン基を表す化合物である。

【００９０】 更に本発明は式Ｉの化合物及びそれらの塩の製造方法に関する。

【００９１】 式Ｉの化合物への幾つかの選択的な合成経路を反応式Ｉ〜ＩＸに記載する。

【００９２】 反応式Ｉは２Ｈ−フタラジン−１−オン又は２Ｈ−ピリダジン−１−オン化合
物から出発して式Ｉの化合物を製造することを記載している。これらを第１反応
において適当なα，ω−ジハロゲンアルカン（Ａがアルキレン鎖を表す場合には
）と反応させて相応の２−（ω−ハロゲンアルキル）フタラジン−１−オン又は
２−（ω−ハロゲンアルキル）ピリダジノンが得られる。第２の反応において、
これらの化合物を次いで、２−アミノ−１−（フェニル）エタノール誘導体との
反応を介して式Ｉの化合物に変換する。Ａがアルキレン鎖に加えて更に、例えば
１，４−フェニレン基を有する式Ｉの化合物を類似の方法で製造できる。

【００９３】 反応式Ｉ： ［Ａが−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−を表し、その際、Ｘが結合を表し
、Ｙが結合、フェニレン又はＣ_４〜Ｃ_８−シクロアルキレンを表し、ｍが０〜４
の整数であり、ｎが１〜４の整数である式Ｉの化合物に関して特に適当］

【００９４】

【化３７】

【００９５】 反応式ＩＩ： ［Ａが−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−を表し、その際、Ｘが結合を表し
、Ｙが結合、フェニレン又はＣ_４〜Ｃ_８−シクロアルキレンを表し、ｍが０〜４
の整数であり、ｎが１〜４の整数である式Ｉの化合物に関して特に適当］

【００９６】

【化３８】

【００９７】 反応式ＩＩは反応式Ｉで既に記載した２−（ω−ハロゲンアルキル）フタラジ
ン−１−オン又は２−（ω−ハロゲンアルキル）ピリダジノンをもちいて開始す
る。第１反応において、ハロゲン原子をガブリエル合成（例えばAngew. Chem. 8
0, 989-996に記載される）を介してアミノ基と置換する。式Ｉの化合物の１−（
フェニル）エタノール部を２−ブロモアセトフェノン誘導体を用いて引き続き還
元工程を行って導入する。

【００９８】 反応式ＩＩＩも反応式Ｉで既に記載した２−（ω−ハロゲンアルキル）フタラ
ジン−１−オン又は２−（ω−ハロゲンアルキル）ピリダジノンをもちいて開始
する。選択肢において、アミノ官能基をベンジルアミンとの反応を介して導入す
る。式Ｉの化合物の１−（フェニル）エタノール部を２−ブロモアセトフェノン
誘導体を用いて引き続き還元工程を行って導入する。最後にベンジル基を、例え
ば接触水素添加によって除去する。

【００９９】 反応式ＩＩＩ： ［Ａが−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−を表し、その際、Ｘが結合を表し
、Ｙが結合、フェニレン又はＣ_４〜Ｃ_８−シクロアルキレンを表し、ｍが０〜４
の整数であり、ｎが１〜４の整数である式Ｉの化合物に関して特に適当］

【０１００】

【化３９】

【０１０１】 反応式ＩＶ： ［Ａが−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−を表し、その際、Ｘが−Ｏ−（酸
素）又は−Ｓ−（硫黄）を表し、Ｙがフェニレン又はＣ_４〜Ｃ_８−シクロアルキ
レンを表し、ｍが０〜４の整数であり、ｎが１〜４の整数である式Ｉの化合物に
関して特に適当］ 例としてＸ＝−Ｏ−及びＹ＝フェニレンを示す：

【０１０２】

【化４０】

【０１０３】 反応式Ｖ： ［Ａが−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−を表し、その際、Ｘが−Ｃ（Ｏ）
−又は−Ｓ（Ｏ）_２−を表し、Ｙがアザシクロアルキレンを表し、ｍが０であり
、ｎが１〜４の整数である式Ｉの化合物に関して特に適当］ 例としてＸ＝−Ｃ（Ｏ）−及びＹ＝４，１−ピペリジニレンを示す：

【０１０４】

【化４１】

【０１０５】 反応式ＶＩ： ［Ａが−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−を表し、その際、Ｘが−Ｓ（Ｏ）_２ −を表し、Ｙがアザシクロアルキレンを表し、ｍが０であり、ｎが２である式
Ｉの化合物に関して特に適当］ 例としてＹ＝４，１−ピペリジニレンを示す：

【０１０６】

【化４２】

【０１０７】 反応式ＶＩＩ： ［Ａが−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｚ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−を表し、その際、Ｘが結合を
表し、Ｙがアザシクロアルキレンを表し、Ｚが−Ｓ（Ｏ）_２−を表し、ｍが１〜
４の整数であり、ｎが２である式Ｉの化合物に関して特に適当］ 例としてＹ＝４，１−ピペリジニレンを示す：

【０１０８】

【化４３】

【０１０９】反応式ＶＩＩＩ： ［Ａが−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｚ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−を表し、その際、Ｘが−Ｃ（
Ｏ）−を表し、Ｙがアザシクロアルキレンを表し、Ｚが−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ
（Ｏ）_２−を表し、ｍが１〜４の整数であり、ｎが１〜４の整数である式Ｉの化
合物に関して特に適当］ 例としてＹ＝４，１−ピペリジニレン及びＺ＝−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）_２−を示
す：

【０１１０】

【化４４】

【０１１１】 反応式ＩＸ： ［Ａが−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−を表し、その際、Ｘが−ＮＨ−Ｃ
（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を表し、Ｙがフェニレン又はＣ_４ 〜Ｃ_８−シクロアルキレンを表し、ｍが０〜４の整数であり、ｎが１〜４の整数
である式Ｉの化合物に関して特に適当］ 例としてＸ＝−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−及びＹ＝フェニレンを示す：

【０１１２】

【化４５】

【０１１３】 前記の反応式中に製造が明示的に記載されていない他の式Ｉの化合物は以下の
例に記載される方法と同様に又は当業者に公知の慣用の製造法により製造するこ
とができる。

【０１１４】 全ての出発化合物は公知であるか、又は当業者に公知の慣用の製造法によって
製造できる。

【０１１５】 フタラジノン構造を有する適当な出発化合物の製造は、例えばＷＯ９８／３１
６７４号、ＷＯ９９／３１０９０号又はＥＰ０９３４９３３号に記載されている
。ピリダジノン構造を有する適当な出発化合物の製造は、例えばＥＰ０１６３９
６５号に記載されている。

【０１１６】 適宜に、変換は当業者によく知られた方法と同様に、例えば以下の例に記載さ
れる方法において実施される。

【０１１７】 更に、出発化合物又は中間化合物上に幾つかの反応中心が存在する場合には保
護基によって一時的に１つ以上の反応中心を遮断して、所望の反応中心で特異的
に反応を進行させることは当業者に公知である。判明している多数の保護基の使
用に関する詳細な記載は、例えばT.W.Greene, Protective groups in organic S
yenthesis, John Wiley & Sons, 1991に見られる。

【０１１８】 本発明による物質は自体公知の方法において、例えば真空中での溶剤の蒸留及
び適当な溶剤から得られる残留物の再結晶によるか、又は慣用の精製法の１つ、
例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを行うことによって単離
及び精製される。

【０１１９】 塩は遊離の化合物を適当な所望の酸又は塩基を含有するか、又は所望の酸又は
塩基が付加される溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、
又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホル
ム、又は低分子量の脂肪アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール）中
に溶解させることによって得られる。これらの塩は濾過、再沈殿、付加塩のため
の非溶剤での沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られる塩は塩基性化又は
酸性化によって、塩に変換することもできる遊離の化合物に変換することができ
る。このようにして、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換す
ることができる。

【０１２０】 以下の実施例は本発明を詳細に説明するが、これを制限するものではない。実
施例に挙げられる化合物並びにそれらの塩は本発明の有利な化合物である。

【０１２１】 実施例 最終生成物 １．フマル酸（シス）−２−（４−［｛２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ フェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］−１−ブチル）−４−（３，４ −ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ− フタラジン−１−オン 化合物１ａ及び化合物Ａから反応２により製造される 融点８５〜８８℃ ２．ヘミフマル酸（シス）−２−（６−［｛２−（４−アミノ−３，５−ジク ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］−１−ヘキシル）−４−（ ３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ− ２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１ｂ及び化合物Ａから反応２により製造される 融点１１０〜１１２℃ ３．ヘミフマル酸（シス）−２−（８−［｛２−（４−アミノ−３，５−ジク ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］−１−オクチル）−４−（ ３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ− ２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１ｃ及び化合物Ａから反応２により製造される 融点１１１〜１１３℃ ４．ヘミフマル酸（シス）−２−（６−［｛２−（４−アミノ−３，５−ジク ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］−１−ヘキシル）−４−（ ３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ− ２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１ｄ及び化合物Ａから反応２により製造される 融点１０９〜１１１℃ ５．ヘミフマル酸（シス）−２−｛４−（２−［｛２−（４−アミノ−３，５ −ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］−１−エチル｝フェ ニル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒ ドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１ｊ及び化合物Ａから反応２により製造される 融点１２１〜１２５℃ ６．ヘミフマル酸（シス）−２−（６−［｛２−（４−アミノ−３，５−ジク ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］−１−ヘキシル）−４−（ ３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フ タラジン−１−オン 化合物１ｅ及び化合物Ａから反応２により製造される 融点１１９〜１２２℃ ７．ヘミフマル酸（シス）−２−（６−［｛２−（４−アミノ−３，５−ジク ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］−１−ヘキシル）−４−（ ３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１ｋ及び化合物Ａから反応２により製造される 融点１０７〜１１０℃ ８．（シス）−２−（２−［｛２−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル ）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］−１−エチル）−４−（２，３−ジヒド ロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−イル ）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１ｉ及び化合物Ａから反応２により製造される 融点１７６〜１７７℃ ９．ヘミフマル酸（シス）−２−（４−［｛２−（４−アミノ−３，５−ジク ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］−１−ブチル）−４−（２ ，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタ ン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１− オン 化合物１ｈ及び化合物Ａから反応２により製造される 融点１２０〜１２３℃ １０．ヘミフマル酸（シス）−２−（６−［｛２−（４−アミノ−３，５−ジ クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］−１−ヘキシル）−６− （３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３− オン 化合物１ｌ及び化合物Ａから反応２により製造される 融点８０〜８５℃ １１．ヘミフマル酸（シス）−２−（４−［｛２−（４−アミノ−３−クロロ −５−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］−１−ブチル）− ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２ Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物３ｂ及び化合物Ｄから反応５により製造される 融点１１５〜１１８℃ １２．ヘミフマル酸（シス）−２−（５−［｛２−（４−アミノ−３−クロロ −５−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］−１−ペンチル） −４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ− ２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物３ｃ及び化合物Ｄから反応５により製造される 融点１２１〜１２３℃ １３．ヘミフマル酸（シス）−２−（６−［｛２−（４−アミノ−３−クロロ −５−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］−１−ヘキシル） −４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ− ２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物３ａ及び化合物Ｄから反応５により製造される 融点１６８〜１７０℃ １４．ヘミフマル酸（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ ６−［｛２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロ キシエチル｝−アミノ］−１−ヘキシル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキ サヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１ｂ及び化合物Ｃから反応２により製造される 融点９９から１０３℃ １５．３／４フマル酸（シス）−２−（８−［｛２−（４−ヒドロキシ−３− ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］−１−オクチ ル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキ サヒドロ−１−フタラジノン 化合物１ｃ及び化合物Ｃから反応２により製造される 融点６６〜７０℃ １６．ヘミフマル酸（シス）−２−（６−［｛２−（４−ヒドロキシ−３−ヒ ドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］−１−ヘキシル ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ −２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１ｅ及び化合物Ｃから反応２により製造される 融点９６〜９９℃ １７．３／４フマル酸（シス）−２−（６−［｛２−（４−アミノ−３−クロ ロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］− １−ヘキシル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８ ，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１ｂ及び化合物Ｂから反応２により製造される 融点１０２〜１０５℃ １８．ヘミフマル酸（シス）−２−（６−［｛２−（４−アミノ−３−シアノ フェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−アミノ］−１−ヘキシル）−４−（３， ４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ −フタラジン−１−オン 化合物４及び化合物Ｅから反応７、８及び９により製造する 融点１０１〜１
０３℃ １９．３／４フマル酸（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２− ［６−｛（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）アミノ｝−１−ヘキシル］− ４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１ｂ及び２−アミノ−１−フェニルエタノールから反応２により製造さ
れる 融点１１０〜１１５℃ ２０．フマル酸２−アミノ−３−クロロ−５−［２−（４−｛４−［（４ａＳ ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５， ８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］ピペリジン−１−イル ｝−４−オキソ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］ベンゾニトリル 出発化合物５ａ及び出発化合物Ｄから反応５により製造される 融点２１２〜
２１６℃ ２１．フマル酸（４ａＳ，８ａＲ）−２−（４−｛４−［２−（４−アミノ− ３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］ブトキシ｝フ ェニル）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テト ラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物６ａ及び化合物Ａから反応２により製造される 融点１２６〜１２７℃ ２２．フマル酸（４ａＳ，８ａＲ）−２−（４−｛４−［２−（４−アミノ− ３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］ブトキシ｝ベ ンジル）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テト ラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物７ａ及び化合物Ａから反応２により製造される 融点１１９〜１２０℃ ２３．シュウ酸（４ａＳ，８ａＲ）−２−（４−｛２−［２−（４−アミノ− ３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］エトキシ｝フ ェニル）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テト ラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物８ａ及び化合物Ａから反応２により製造される 融点１３６〜１３８℃ ２４．フマル酸（４ａＳ，８ａＲ）−２−［１−（２−｛２−［２−（４−ア ミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］エタン スルホニル｝エチル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシ− フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物９ａ及び化合物Ａから反応１０により製造される 融点１３７〜１３８
℃ ２５．４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）− １−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル ］ピペリジン−１−カルボチオ酸｛４−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ −フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］ブチル｝アミド 化合物１０ａ及び化合物Ｏから反応５により製造される 融点１３９〜１４４
℃ ２６．フマル酸（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−｛２−［２−（４−アミノ− ３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］エタノイル｝ −ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５ ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１１ａ及び化合物Ａから反応２により製造される 融点１７２〜１７３
℃ ２７．フマル酸（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−｛２−［２−（４−アミノ− ３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］エタンスルホ ニル｝−ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１２ａ及び化合物Ａから反応２により製造される 融点１６９〜１７１
℃ ２８．フマル酸（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−｛（Ｓ）−２−［２−（３， ４−ジアミノ−５−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］プロ パノイル｝−ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル） −４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１３ａ及び化合物Ｏから反応５により製造される 融点１３０〜１３１
℃ ２９．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（ １−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフ ェニル）−エチルアミノ］エタンスルホニル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１２ａ及び化合物Ｃから反応１０により製造される。酢酸エチルから遊
離塩基として晶出される 融点９７〜９９℃ ３０．塩酸（４ａＳ，８ａＲ）−２−［１−（３−｛２−［２−（４−アミノ −３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］エチルスル ファニル｝プロパノイル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキ シ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１− オン 化合物Ｏ及び化合物１４ａから反応５により製造される 融点１１８〜１２０
℃ ３１．フマル酸（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル） −２−（４−｛４−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ メチルフェニル）−エチルアミノ］ブトキシ｝フェニル）−４ａ，５，８，８ａ −テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物６ａ及び化合物Ｃから反応２により製造される 融点１２６〜１２７℃ ３２．２−アミノ−３−クロロ−５−｛２−［２−（３−｛４−［（４ａＳ， ８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８ ，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ −３−オキソ−プロパン−１−スルホニル）エチルアミノ］−１−ヒドロキシ− エチル｝ベンゾニトリル 化合物１５ａ及び化合物Ｄから反応５により製造される。ジエチルエーテルか
ら遊離塩基として晶出される 融点１０２〜１０３℃ ３３．塩酸２−アミノ−３−クロロ−５−［２−（（Ｓ）−２−｛４−［（４ ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ， ５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］ピペリジン−１− イル｝−１−メチル−２−オキソ−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］ベ ンゾニトリル 化合物１３ａ及び化合物Ｄから反応５により製造される。塩酸塩として晶出さ
れる 融点１６０〜１６１℃ ３４．フマル酸２−アミノ−３−クロロ−５−［２−（６−｛４−［（４ａＳ ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５， ８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］ピペリジン−１−イル ｝ヘキシルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］ベンゾニトリル 化合物１６ａ及び化合物Ｄから反応５により製造される 融点１４２〜１４３
℃ 一般的な合成 反応１：２−（ω−ハロゲンアルキル）フタラジノン（化合物１ａから１ｈ， １ｋ又は１ｌ）

【０１２２】

【化４６】

【０１２３】 ２５ミリモルの水素化ナトリウムを、５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の２
０ミリモルのフタラジノン又はピリダジノン（化合物Ｆ〜Ｋ）の撹拌溶液に添加
する。５分後に６０ミリモルのα，ω−ジハロゲンアルカンを添加し、かつ得ら
れた混合物を６０分間撹拌した。２００ｍｌの水の添加後に、該混合物をジエチ
ルエーテルで抽出する。エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸
発させる。残留物をクロマトグラフィー［酢酸エチル：石油エーテル（６０〜８
０℃）／１：４］によって精製する。

【０１２４】 反応２：アミノエタノール誘導体

【０１２５】

【化４７】

【０１２６】 ５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の８ミリモルの２−（ω−ハロゲンアルキ
ル）フタラジノン、１０ミリモルの第一級アミノエタノール誘導体（化合物Ａ、
Ｂ又はＣ）及び２０ミリモルの炭酸カリウムの混合物を１００℃で１．５時間加
熱する。室温に冷却した後に、１００ｍｌの水及び２００ｍｌの酢酸エチルの混
合物を添加する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させる。残
留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：トリエチルアミン／２０：１）によっ
て精製する。アミノエタノール誘導体をテトラヒドロフラン／ジエチルエーテル
からフマル酸との塩として晶出させる。

【０１２７】 反応３：フタルイミド（化合物２ａ、２ｂ又は２ｃ）

【０１２８】

【化４８】

【０１２９】 １００ｍｌのジメチルホルムアミド中の１５ミリモルの２−（ω−ハロゲンア
ルキル）フタラジノン、１８ミリモルのフタルイミド及び２０ミリモルの炭酸カ
リウムを１１０℃で５時間加熱する。室温に冷却した後に、３００ｍｌの水及び
３００ｍｌの酢酸エチルを添加する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
かつ減圧下に濃縮する。該化合物を適当な溶剤から晶出させる。

【０１３０】 反応４：２−（ω−アミノアルキル）フタラジノン（化合物３ａ、３ｂ又は３ ｃ）

【０１３１】

【化４９】

【０１３２】 ２００ｍｌのエタノール中の２０ミリモルのフタルイミド（化合物２ａ、２ｂ
又は２ｃ）及び２５ミリモルのヒドラジン水和物の溶液を５時間還流し、かつ引
き続き蒸発させる。残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解させ、かつこの
溶液を水性炭酸ナトリウムで洗浄する。硫酸マグネシウム上での乾燥の後に、溶
剤を蒸発させ、かつ残留物を適当な溶剤から晶出させる。

【０１３３】 反応５：アミノエタノール誘導体

【０１３４】

【化５０】

【０１３５】 ５０ｍｌのテトラヒドロフラン及び５０ｍｌのメタノールの混合物中の６ミリ
モルの２−ブロモアセトフェノン誘導体（例えば：化合物Ｄ又はＥ）、５ミリモ
ルのアミン（例えば：化合物３ａ、３ｂ又は３ｃ）及び１０ミリモルのジイソプ
ロピルエチルアミンの溶液を室温で撹拌する。３時間後に１０ミリモルのホウ水
素化ナトリウムを添加し、かつ得られた混合物を更に１時間撹拌し、かつ蒸発さ
せる。残留物を水（１００ｍｌ）中に溶解させ、この混合物を２００ｍｌの酢酸
エチルで２回抽出する。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発さ
せる。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミ
ン／１０：２：０．５）によって精製する。該化合物をテトラヒドロフラン／ジ
エチルエーテルからフマル酸塩として晶出させる。

【０１３６】 反応６：ベンジルアミン

【０１３７】

【化５１】

【０１３８】 ２５ミリモルの２−（ω−ハロゲンアルキル）フタラジノン及び２００ミリモ
ルのベンジルアミンの混合物を１２０℃で２時間加熱する。約６０℃に冷却した
後に、２００ｍｌの２Ｎの臭化水素酸を添加し、かつ得られた混合物を室温に冷
却した後に２００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、かつ蒸発させる。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、か
つ乾燥させる。

【０１３９】 反応７／８／９

【０１４０】

【化５２】

【０１４１】 ５０ｍｌのテトラヒドロフラン及び５０ｍｌのエタノールの混合物中の１０ミ
リモルのベンジルアミン（反応６により製造される化合物）、１０ミリモルの２
ブロモアセトフェノン誘導体及び２０ミリモルのジイソプロピルエチルアミンの
溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで１０ミリモルのホウ水素化ナトリウムを添
加する。該混合物を更に３０分間撹拌し、引き続き蒸発させる。残留物を２００
ｍｌのジエチルエーテル中に溶解させ、かつこの溶液を水性炭酸ナトリウムで洗
浄する。この有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させる。残留
物をエタノールに溶解させ、０．５ｇの５％Ｐｄ／Ｃの添加後に水素流で処理す
る。約６０分後に脱ベンジル化が完了する（ｔｌｃ分析）。触媒を濾過除去し、
溶剤を蒸発させ、かつ残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル：
トリエチルアミン／２０：１）によって精製する。アミノエタノール誘導体をテ
トラヒドロフラン／ジエチルエーテルからフマル酸塩として晶出させる。

【０１４２】 反応１０

【０１４３】

【化５３】

【０１４４】 ５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の５ミリモルのエタンスルホニル誘導体（化
合物９ａ又は１２ａ）及び５ミリモルのアミノエタノール誘導体（化合物Ａ、Ｂ
又はＣ）の混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで溶剤を蒸発させ、かつ残留物
をクロマトグラフィー（５％のトリエチルアミンを含有する酢酸エチルで溶出）
によって精製する。

【０１４５】 出発化合物及び中間体 １ａ：（シス）−２−（４−ブロモ−１−ブチル）−４−（３，４−ジメトキ シフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン −１−オン 化合物Ｆ及び１，４−ジブロモブタンから反応１により製造される 融点．油
状物^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．２８−２．００（ｍ，１１Ｈ，７×シクロヘ
キセン−Ｈ，Ｃ−（ＣＨ_２）_２−Ｃ）；２．５０−２．６１（ｍ，１Ｈ，シクロ
ヘキサン−Ｈ）；２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ，シクロヘキサン−Ｈ）；３．
００−３．１５（ｍ，１Ｈ，シクロヘキサン−Ｈ）；３．４９（ｔ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２−Ｂｒ）；３．７２−４．１２（ｍ，８Ｈ，２×Ｏ−ＣＨ_３ ，Ｎ−ＣＨ_２）；６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．２３
（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ） １ｂ：（シス）−２−（６−ブロモ−１−ヘキシル）−４−（３，４−ジメト キシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジ ン−１−オン 化合物Ｆ及び１，６−ジブロモヘキサンから反応１により製造される。ジエチ
ルエーテルから晶出される 融点７４〜７５℃ １ｃ：（シス）−２−（８−ブロモ−１−オクチル）−４−（３，４−ジメト キシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジ ン−１−オン 化合物Ｆ及び１，８−ジブロモオクタンから反応１により製造される。ヘキサ
ンから晶出される 融点５８〜６０℃ １ｄ：（シス）−２−（６−ブロモ−１−ヘキシル）−４−（３，４−ジエト キシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジ ン−１−オン 化合物Ｈ及び１，６−ジブロモヘキサンから反応１により製造される 融点４
７〜５１℃ １ｅ：（シス）−２−（６−ブロモ−１−ヘキシル）−４−（３，４−ジメト キシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１− オン 化合物Ｇ及び１，６−ジブロモヘキサンから反応１により製造する。メタノー
ルから晶出させる 融点５５〜５６℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３７−２．２６（ｍ，１１Ｈ，３×シクロヘ
キセン−Ｈ，Ｃ−（ＣＨ_２）_４−Ｃ）；２．６７−２．８１（ｍ，１Ｈ，シクロ
ヘキセン−Ｈ）；２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ，シクロヘキサン−Ｈ）；３．
２８−３．４２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_２−Ｂｒ，シクロヘキセン−Ｈ）；３．６８−
４．０６（ｍ，８Ｈ，２×Ｏ−ＣＨ_３、Ｎ−ＣＨ_２）；６．８８（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ） １ｆ：（シス）−２−（４−ブロモ−１−ブチル）−４−（３，４−ジメトキ シフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オ ン 化合物Ｇ及び１，４−ジブロモブタンから反応１により製造される。メタノー
ルから晶出させる 融点１０２〜１０３℃ １ｇ：（シス）−２−（５−ブロモ−１−ペンチル）−４−（３，４−ジメト キシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１− オン 化合物Ｇ及び１，５−ジブロモペンタンから反応１により製造される 融点．
油状物^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．３８−２．２８（ｍ，１１Ｈ，３×シクロヘ
キセン−Ｈ，Ｃ−（ＣＨ_２）_３−Ｃ）；２．６７−２．８１（ｍ，１Ｈ，シクロ
ヘキセン−Ｈ）；２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ，シクロヘキセン−Ｈ）；３．
２８−３．５０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_２−Ｂｒ，シクロヘキセン−Ｈ）；３．６８−
４．０８（ｍ，９Ｈ，２×Ｏ−ＣＨ_３、Ｎ−ＣＨ_２，シクロヘキセン−Ｈ）；５
．６０−５．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
；７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ） １ｈ：（シス）−２−（４−ブロモ−１−ブチル）−４−（２，３−ジヒドロ −７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−イル） −４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ｉ及び１，４−ジブロモブタンから反応１により製造される。メタノー
ルから晶出させる 融点８６〜８８℃ １ｉ：（シス）−２−ブロモエチル−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシ ベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−イル）−４ａ，５，８ ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１．９２ｇのＢｒ_２の溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２中の３．１ｇのト
リフェニルホスフィンの溶液に０℃で添加し、引き続きＣＨ_２Ｃｌ_２中の４．６
ｇの化合物Ｌの溶液を添加する。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、かつ引き
続き希塩酸（２×）及び水性炭酸ナトリウムで洗浄する。メタノール（２×）か
ら晶出させる 融点１４３〜１４５℃ １ｊ．（シス）−２−｛４−（２−ブロモエチル）フェニル｝−４−（３，４− ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン −１−オン 中間体１ｉに関して記載したようにＭから製造する。メタノールから晶出させ
る 融点１２６〜１２７℃ １ｋ：２−（６−ブロモ−１−ヘキシル）−４−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物Ｊ及び１，６−ジブロモヘキサンから反応１により製造する。酢酸エチ
ル及びヘキサンの混合物から晶出させる 融点８３〜８４℃ １ｌ：２−（６−ブロモ−１−ヘキシル）−４−（３−メトキシ−４−ジフル オロメトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−１−オン 化合物Ｋ及び１，６−ジブロモヘキサンから反応１により製造する。ジエチル
エーテルから晶出させる 融点６９〜７０℃ ２ａ：（シス）−Ｎ−［６−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オ キソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−２−イル｝ヘキ シル］フタルイミド 化合物１ｅから反応３により製造する。メタノールから晶出させる 融点１０
４〜１０５℃ ２ｂ：（シス）−Ｎ−［４−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オ キソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−２−イル｝ブチ ル］フタルイミド 化合物１ｆから反応３により製造する。メタノールから晶出させる 融点１３
９〜１４０℃ ２ｃ：（シス）−Ｎ−［５−｛４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オ キソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−２−イル｝ペン チル］フタルイミド 化合物１ｇから反応３により製造する。ジエチルエーテルから晶出させる 融
点１２６〜１２９℃ ３ａ：（シス）−２−（６−アミノ−１−ヘキシル）−４−（３，４−ジメト キシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１− オン 化合物２ａから反応４により製造する。テトラヒドロフラン／ジエチルエーテ
ルからフマル酸塩として晶出させる 融点１４１〜１４３℃ ３ｂ：（シス）−２−（４−アミノ−１−ブチル）−４−（３，４−ジメトキ シフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オ ン 化合物２ｂから反応４により製造する。ジエチルエーテルから晶出させる 融
点１０８〜１０９℃ ３ｃ：（シス）−２−（５−アミノ−１−ペンチル）−４−（３，４−ジメト キシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１− オン 化合物２ｃから反応４により製造する。ジエチルエーテルから晶出させる 融
点８８〜８９℃ ４ａ：（シス）−２−（６−ベンジルアミノ−１−ヘキシル）−４−（３，４ −ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ− フタラジン−１−オンＨＢｒ 化合物１ｂから反応６により製造する 融点１１７〜１１９℃ ５ａ：トリフルオロ酢酸（４ａＳ，８ａＲ）−２−［１−（４−アミノ−ブタ ノイル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）− ４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン １５ミリモルの化合物５ｂを２０ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解させ、該溶
液を室温で３０分間静置し、次いで蒸発させる。残留物をジエチルエーテルでの
処理で固化させる 融点１７５〜１７８℃ ５ｂ：（４−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェ ニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン− ２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブチル）−カルバミン酸ｔ −ブチルエステル １００ｍｌのジクロロメタン中の２０ミリモルの化合物５ｃ及び２５ミリモル
の（４−オキソ−ペンチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの溶液に、２５
ミリモルの（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩
を添加し、かつ得られた混合物を室温で撹拌する。１８時間後に、溶液を希塩酸
及び水性炭酸ナトリウムで連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せる。溶剤の蒸発後に、該化合物をヘキサンから晶出させる 融点７９〜８３℃ ５ｃ：（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピ ペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン− １−オン １５０ｍｌのジクロロメタン中の５０ミリモルの化合物５ｄの溶液を重炭酸ナ
トリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させる
。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥させる。融点２６０℃（分解を
伴って） ５ｄ：塩酸（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２ −ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジ ン−１−オン １５０ｍｌの１−プロパノール中の５０ミリモルの（Ｓ）−（−）−α−メチ
ルベンジルアミン及び（シス）−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，
２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（化合物Ｎ）の塩、５５ミリモルのピペリジ
ン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩及び１００ミリモルのトリエチルアミンの溶
液を１８時間還流させる。室温に冷却した後に、沈殿物を濾過除去し、乾燥させ
る 融点２８５〜２８８℃ ５ｅ：ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩 ０．１モルの４−（Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジ
ン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物５ｆ）及び１５０ｍｌの濃塩酸
の混合物を９０℃で６０分間加熱し、次いで澄明な溶液を蒸発させる。残留物を
テトラヒドロフランで洗浄し、濾過除去し、かつ真空下に乾燥させる 融点２５
６〜２５９℃ ５ｆ：４−（Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１ −カルボン酸ｔ−ブチルエステル テトラヒドロフラン（１．０モル／ｌ）中のホウ水素化物の溶液１５０ｍｌを
１００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の０．１２モルの４−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化
合物５ｇ）の溶液に添加する。添加が完了したら、該混合物を更に３０分間撹拌
し、次いで１００ｍｌの水を添加して、過剰のホウ水素化物を破壊する。引き続
きテトラヒドロフランを蒸発させ、かつ得られた水溶液をジエチルエーテルで抽
出する。硫酸マグネシウム上での溶剤の乾燥の後に、エーテルを蒸発させる 融
点１１２〜１１５℃ ５ｇ：４−（ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カル ボン酸ｔ−ブチルエステル ２５０ｍｌのヘキサン中の０．１５モルの４−オキソ−ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔ−ブチルエステル（市販物）及び０．１５モルのｔ−ブチルカルバゼー
トの混合物を室温で１８時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、かつ真空下に乾燥
させる 融点１７２〜１７４℃ ６ａ：（４ａＳ，８ａＲ）−２−［４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル ］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒド ロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１０ミリモルの化合物６ｂ、５０ミリモ
ルの１，４−ジブロモブタン及び４０ミリモルの炭酸カリウムの混合物を室温で
１８時間撹拌し、次いで該混合物２００ｍｌの水に注入する。ジエチルエーテル
での抽出の後に、該化合物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン／１：
５）によって精製する。ヘキサンから−２０℃で晶出させる 融点３８〜４３℃ ６ｂ：（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ， ５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ２０ミリモルの化合物６ｃ、５０ｍｌのエタンチオール及び２０ｍｌの三フッ
化ホウ素エーテレートの混合物を室温で４０時間静置する。２００ｍｌの重炭酸
ナトリウムの飽和溶液の添加の後に、該混合物を酢酸エチルで抽出する。有機溶
液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させる。該化合物をジエチルエー
テルから晶出させる。融点１１１〜１１２℃ ６ｃ：（４ａＳ，８ａＲ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−（ ３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ− フタラジン−１−オン １００ｍｌのピリジン中の５０ミリモルの化合物６ｄ及び５０ミリモルの４−
ベンジルオキシフェニルヒドラジン塩酸塩の溶液を８時間還流させ、かつ引き続
き蒸発させる。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、かつ該溶液を希塩酸及び水性
炭酸ナトリウムで連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶
剤の蒸発後に、該化合物をメタノールから晶出させる 融点１０４〜１０５℃ ６ｄ：（１Ｒ，６Ｓ）−６−［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）メタノ イル］−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸 １５０ｍｌのジクロロメタン中の５０ミリモルの化合物６ｅの溶液を１Ｎの硫
酸及び水（２回）で連続的に洗浄する。該溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、かつ蒸発させる。残留物をジエチルエーテルから晶出させる 融点１１０〜１
１２℃ ６ｅ：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノイル ）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（−）−α−メチルベンジルアミン 塩 １００ｍｌの酢酸エチル中の１０ミリモルの化合物Ｎ及び５ミリモルのＬ−α
−メチルベンジルアミンの混合物を１８時間撹拌し、次いで沈殿物を濾過除去し
、かつ乾燥させる。

【０１４６】 ７ａ：（４ａＳ，８ａＲ）−２−［４−（４−ブロモ−ブトキシ）ベンジル］ −４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ− ２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物７ｂ及び１，４−ジブロモブタンから化合物６ａについて記載のように
製造する 融点４２〜４６℃ ７ｂ：（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４ −ヒドロキシ−ベンジル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラ ジン−１−オン ４−ヒドロキシベンジルヒドラジン塩酸塩及び化合物６ｄから化合物６ｃにつ
いて記載のように製造する。ジエチルエーテルから晶出させる 融点１８９〜１
９０℃ ８ａ：（４ａＳ，８ａＲ）−２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル ］−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ −２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物６ｂ及び１，２−ジブロモエタンから化合物６ａについて記載のように
製造する 融点４０〜４５℃ ９ａ：（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１ −（２−エテンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８ ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１０ミリモルの化合物５ｃ、１０ミリモ
ルの１−ブロモ−２−（２−ブロモ−エタンスルホニル）エタン及び３０ミリモ
ルの炭酸カリウムの溶液を室温で撹拌する。１８時間後に、該混合物を水（１５
０ｍｌ）に注入し、かつ引き続き酢酸エチルで抽出する。ジエチルエーテルから
晶出させる 融点１６５〜１６６℃ １０ａ：トリフルオロ酢酸４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメト キシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタ ラジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボチオ酸（４−アミノ−ブチル）アミ ド 化合物１０ｂから化合物５ａについて記載のように製造する 融点１２５〜１
２８℃ １０ｂ：｛４−［（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメト キシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１−フタラ ジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタンチオイル）アミノ］ブチル｝カ ルバミン酸ｔ−ブチルエステル １００ｍｌのジクロロメタン中の１０ミリモルの（４−イソチオシアナト−ブ
チル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル及び１０ミリモルの化合物５ｃの溶液を
室温で１８時間撹拌し、希塩酸及び水性炭酸ナトリウムで連続的に洗浄し、かつ
引き続き硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させる。酢酸エチル及びヘキ
サンの混合物から晶出させる 融点１１８〜１２１℃ １１ａ：（４ａＳ，８ａＲ）−２−［１−（２−クロロ−エタノイル）−ピペ リジン−４−イル］−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−４ａ，５，８， ８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ２０ｍｌのジクロロメタン中の１２ミリモルのクロロアセチルクロリドの溶液
を５０ｍｌのジクロロメタン中の１２ミリモルの化合物１１ｂ及び４０ミリモル
のトリエチルアミンの混合物に０℃において添加する。得られた混合物を室温で
６０分間撹拌し、かつ引き続き希塩酸及び水性炭酸ナトリウムで洗浄する。硫酸
マグネシウム上で溶液を乾燥させた後に、溶剤を蒸発させ、かつ残留物をクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル（６０〜８０℃）／２：１）によって
精製する 融点１３５〜１３６℃ １１ｂ：（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−２− ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン −１−オン塩酸塩 ２−プロパノール中の（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンの塩、（シ
ス）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ
安息香酸（化合物Ｐ）及びピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩から化合
物５ｄについて記載のように製造する 融点２４８〜２５０℃ １２ａ：（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−２− （１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テト ラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ２０ｍｌのジクロロメタン中の２０ミリモルの２−クロロエチルスルホニルク
ロリドの溶液を５０ｍｌのジクロロメタン中の１５ミリモルの化合物５ｃ及び２
５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの溶液に添加する。得られた混合物を室温
で１８時間撹拌し、次いで最初に希塩酸で洗浄し、次いで重炭酸ナトリウムの飽
和溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させかつ溶剤を蒸発させた後に、
該化合物をジエチルエーテルから晶出させる 融点８９〜９０℃ １３ａ：（４ａＳ，８ａＲ）−２−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロパノイ ル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１３ｂから化合物５ａについて記載のように製造する。トリフルオロ酢
酸の蒸発後に、残留物を水性の炭酸ナトリウム及びジクロロメタンの間で分割す
る。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させる。残留物をジエ
チルエーテルから晶出させる 融点１０１〜１０３℃ １３ｂ：１−ｔ−ブチル−３−（（Ｓ）−２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）− ４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テ トラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−メチ ル−２−オキソ−エチル）尿素 化合物５ｃ及び（Ｒ）−２−（３−ｔ−ブチル−ウレイド）プロピオン酸（Ｎ
−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン）から化合物５ｂについて記載のように製造する 融点
１５３〜１５４℃ １４ａ：（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［３−（２−アミノ−エチルスルフ ァニル）プロパノイル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ −フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オ ン 化合物１４ｂから化合物５ｃについて記載のように製造する。トリフルオロ酢
酸の蒸発後に、残留物を重炭酸塩溶液及びジクロロメタンの間で分割する。ジク
ロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させる。酢酸エチル
／ヘキサンから晶出させる 融点１３７〜１３９℃ １４ｂ：［２−（３−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキ シ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタ ラジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピルスルファニ ル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル １２ミリモルの３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルスルファニ
ル）プロピオン酸及び１０ミリモルの化合物５ｃから化合物５ｂについて記載の
ように製造する 融点１３２〜１３４℃ １５ａ：塩酸（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［３−（２−アミノ−エタンス ルホニル）−プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキ シ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１− オン ２０ミリモルの３−クロロ過安息香酸を５０ｍｌのジクロロメタン中の１０ミ
リモルの化合物１４ａの溶液に添加する。得られた混合物を室温で３０分間撹拌
し、引き続き水性炭酸ナトリウムで洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた
後に、ジエチルエーテル中の塩酸の溶液をジクロロメタン溶液に添加する。沈殿
物を濾過除去し、かつ乾燥させる 融点１４９〜１５０℃ １６ａ：塩酸（４ａＳ，８ａＲ）−２−［１−（６−アミノ−ヘキシル）ピペ リジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８， ８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン 化合物１６ｂから反応４で記載のように製造する。酢酸エチルから塩酸塩とし
て晶出させる 融点１７６〜１７７℃ １６ｂ：２−（６−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ −フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラ ジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ヘキシル）イソインドール−１，３− ジオン ５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の６ミリモルの２−（６−ブロモ−ヘキシ
ル）−イソインドール−１，３−ジオン、６ミリモルの化合物５ｃ及び３ｇの炭
酸カリウムの混合物を室温で１８時間撹拌する。溶剤の蒸発後に、残留物を水及
び酢酸エチルの間で分割する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸
発させる。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン／４：１）によ
って精製する 融点３９〜４４℃ Ａ：２−アミノ−１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）エタノール J.Keck, G.Kruger, K.Noll and H. Machleidt; Arzneim.-Forsch.(Drug Res.)
22, 861-869(1972)に記載のように製造する。

【０１４７】 Ｂ：２−アミノ−１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフ ェニル）エタノール G.Krueger, J.Keck, K.Noll and H. Pieper; Arzneim.-Forsch./Drug Res.34,
1612-1624(1984)に記載のように製造する。

【０１４８】 Ｃ：２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エ タノール D.T.Cullin, D.Hartley, L.H.C.Lunts, J.C.Press, A.C. Ritchie and P.Toon
; J. Med. Chem., 13, 674-680(1970)に記載のように製造する。

【０１４９】 Ｄ：４′−アミノ−３′−クロロ−５′−シアノ−２−ブロモアセトフェノン G.Krueger, J.Keck, K.Noll and H. Pieper; Arzneim.-Forsch./Drug Res.34,
1612-1624(1984)に記載のように製造する。

【０１５０】 Ｅ：４′−アミノ−３′−シアノ−２−ブロモアセトフェノン G.Krueger, J.Keck, K.Noll and H. Pieper; Arzneim.-Forsch./Drug Res.34,
1612-1624(1984)に記載のように製造する。

【０１５１】 Ｆ：４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘ キサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ＷＯ９８／３１６７４号の例１に記載のように製造する。

【０１５２】 Ｇ：４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒド ロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ＷＯ９８／３１６７４号の例３に記載のように製造する。

【０１５３】 Ｈ：４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘ キサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ＷＯ９８／３１６７４号の例７に記載のように製造する。

【０１５４】 Ｉ：（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−ス ピロ−１′−シクロペンタン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ −２Ｈ−フタラジン−１−オン ＷＯ９９／３１０９０号の例４に記載のように製造する。

【０１５５】 Ｊ：４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン ＥＰ０９３４９３３号の例Ｂに記載のように製造する。

【０１５６】 Ｋ：４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダ ジン−１−オン ＥＰ０１６３９６５号の例４に記載のように製造する。

【０１５７】 Ｌ：（シス）−４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−ス ピロ−１′−シクロペンタン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル−４ａ，５， ８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン ＷＯ９９／３１０９０号の例１７に記載のように製造する。

【０１５８】 Ｍ：（シス）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛４−（２−ヒド ロキシエチル）フェニル｝−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラ ジン−１−オン ＷＯ９８／３１６７４号の例７０に記載のように製造する。

【０１５９】 Ｎ：（シス）−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テ トラヒドロ安息香酸 ＷＯ９８／３１６７４号に記載のように製造する。

【０１６０】 Ｏ：１−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−ブロモ−エタノ ン J.Keck, G.Krueger, K.Noll and H. Machleidt; Arzneim.-Forsch.(Drug Res.
) 22, 861-869(1972)に記載のように製造する。

【０１６１】 Ｐ：（シス）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テ トラヒドロ安息香酸 化合物Ｎについて記載したのと類似に製造する。

【０１６２】 商業的利用性 β−交感神経興奮薬（β２−アドレナリン受容体アゴニスト）は気管支喘息を
有する患者における気管支痙攣の急性の緩和のために有利な薬剤を表す（Nelson
HS, β-Adrenergic bronchodilators. The New England of Medicine 333: 499
-506, 1995）。気道におけるβ−交感神経興奮薬の主要な作用は気道平滑筋の弛
緩であるが、炎症細胞（例えばマスト細胞、好酸球、好中球、マクロファージ及
びＴ−リンパ細胞）に対するインビトロでの阻害作用が報告されている（Barnes
PJ, Effect of beta-agonists on inflammatory cells. Journal of Allergy a
nd Clinical Immunology 104: S10-S17, 1999）。インビトロでの炎症細胞に対
する阻害作用にもかかわらず、β−交感神経興奮薬は喘息の慢性的な炎症を低減
することは明確ではない。β−交感神経興奮薬の作用の脱感作は気道平滑筋細胞
でよりも炎症細胞において容易に認められ、この矛盾の原因となることがある。
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）によるｃＡＭＰの加速された分解はこの種
の脱感作のための説明であるといえる（Giembycz MA, Phosphodiesterase 4 and
tolerance to β2-adrenoceptor agonists in asthma. TIPS 17: 331-336, 199
6）。従って１分子のＰＤＥ４活性阻害及びβ２−アドレナリン受容体の活性化
の組合せの作用はインビボでのβ２−アドレナリン受容体へのトレランスの発生
をうち消すと言われている。更に、かかる組合せ作用様式を有する分子はＰＤＥ
４インヒビターのよく知られた抗炎症能力を持続させ（Torphy TJ, Phosphodies
terase isozymes-molecular targets for novel antiasthma agents. Am J Resp
ir Crit Care Med 157: 351-370, 1998）、又はＰＤＥ４阻害成分をβ２−アド
レナリン受容体アゴニスト成分によってＰＤＥ４インヒビターがその作用のため
の付加的なｃＡＭＰトリガーを必要とする条件下に（より）効果的にしさえもす
る。後者の可能性のための一例は、補体Ｃ５ａによる刺激の後にＰＤＥ４インヒ
ビター単独に応答しないが、ＰＤＥ４インヒビター及びβ２−アドレナリン受容
体アゴニスト、例えばサルブタモールの組合わせ使用によって高度な相乗様式に
おいて阻害されるヒトの好酸球である（Hatzelmann A, Tenor H and Schudt C,
Differential effects of non-selective and selective phosphodiesterase in
hibitors on human eosinophil function. Brit J Pharmacol 114: 821-831, 19
95）。

【０１６３】 本発明による化合物は商業的に利用可能にする有用な薬理学的特性を有する。
β２−アドレナリン受容体アゴニスト活性と組み合わせて選択的なＰＤＥ４阻害
を提供する化合物として、これらは一方で気管支治療薬（拡張を原因とするが、
その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため）として
、他方では、特に疾患、特に例えば気道、皮膚、中枢神経系、腸管、眼及び関節
の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタ
ミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン
及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−
インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死
因子（ＴＮＦ）又は酸素ラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。

【０１６４】 ＰＤＥ４阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学及び、例
えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる治療薬において使用できる：
種々の原因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ
）による急性および慢性の（特に炎症性およびアレルギー誘発性）気道障害、皮
膚病（特に増殖性、炎症性およびアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性）、中毒
性湿疹およびアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、
日焼け、肛門性器領域の心因性痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテ
マトーデス、ろ胞性および広範囲の膿皮症、内因性および外因性座瘡、酒土性座
瘡および他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、ＴＮＦおよびロイ
コトリエンの過剰放出に基づく障害、例えば関節性の障害（リウマチ様関節炎、
リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節の症状）、免疫系の障害（ＡＩ
ＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状［敗血
症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックシ
ョック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）］、ならびに胃腸領域にお
ける全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）、上部気道（咽頭、鼻）領域
および隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性および／または慢性の免疫不全
性反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻
炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ、さらにはＰＤＥ阻害
剤によって治療することができる心臓疾患、例えば心不全、またはＰＤＥ阻害剤
の組織弛緩作用から治療することができる疾患、例えば、***機能不全または腎
臓結石に関連する腎臓および尿管の疝痛の治療および予防のために使用されても
よい。さらには、本発明による化合物は、尿崩症および脳代謝の障害に関連する
疾患、例えば脳性の老化、老人性痴呆（アルツハイマー痴呆症）、多発梗塞性痴
呆またはＣＮＳの交代性疾患、例えばうつ症または動脈硬化性痴呆。

【０１６５】 本発明の更なる対象は、前記の疾患の１つを患うヒトを含むホニュウ動物の治
療方法である。該方法はら患したホニュウ動物に治療的に有効かつ薬理学的に認
容性の量の１種以上の本発明による化合物を投与することを含む。

【０１６６】 本発明は更に前記の疾患の１つを患うヒトを含むホニュウ動物の治療における
使用のための本発明による化合物に関する。該方法はら患したホニュウ動物に治
療的に有効かつ薬理学的に認容性の量の１種以上の本発明による化合物を投与す
ることを含む。

【０１６７】 更に本発明は疾患、特に前記の疾患の治療及び／又は予防における使用のため
の本発明による化合物に関する。

【０１６８】 同様に本発明は前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される薬剤の製
造のための本発明による化合物の使用に関する。

【０１６９】 前記の疾患の治療及び／又は予防のための本発明による１種以上の化合物を含
有する薬剤は更に本発明の対象である。

【０１７０】 本発明の更なる対象は慣用の二次包装、薬剤を含有する一次包装（例えば吸入
器又はブリスタパック）及び場合により添付文書、タイプ４の環状ヌクレオチド
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）に対するアンタゴニスト作用及びタイプ４の
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ及びβ２−アドレナリン受容体に結びつ
く疾患の症候の緩和をもたらすβ２−アドレナリン受容体に対するアゴニスト作
用を同時に示す薬剤、その際、二次包装及び／又は市販製品の添付文書にはタイ
プ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ及びβ２−アドレナリン受容体に
結びつく疾患の予防又は治療のための薬剤の適性が示されている、並びに本発明
による１種以上の式Ｉの化合物を含有する薬剤からなる市販製品である。

【０１７１】 該薬剤は自体公知であり、かつ当業者に公知の方法によって製造される。薬剤
としては本発明による化合物（＝活性化合物）はそれ自体でも、又は有利には適
当な製薬学的な賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、坐
剤、パッチ剤、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で、活性化合物含量、有利に
は０．１〜９５％で使用される。

【０１７２】 当業者はその専門知識に基づいて所望の医薬品製剤のために適当な賦形剤をよ
く知っている。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤及び他の活性化合物ビヒクルに加え
て、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤、透過促進剤又は錯
形成剤を使用してよい。

【０１７３】 気道の疾患の治療のために、本発明による化合物を有利には吸入によって投与
する。

【０１７４】 固体、液体又は混合組成における０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直
径を有するエーロゾル粒子は、本発明の化合物を吸入によって投与する場合に使
用される。エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴
霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルか
らの微粉化活性物質を使用して噴射剤を使用せずに行うことができる。

【０１７５】 使用される吸入系に依存して、吸入調製物は活性物質の他に更に所望の賦形剤
、例えば噴射剤（例えば計量供給吸入器におけるフレオン）、界面活性剤、乳化
剤、安定化剤、保存剤、矯味剤又は増量剤（例えば粉末吸入器におけるラクトー
ス）を含有する。

【０１７６】 吸入の目的のために、種々の装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有す
るエーロゾルを発生させ、かつ患者に高度に適合された方法で投与できる。アダ
プタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ^（Ｒ） 、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ^（Ｒ））並びに計量吸入器のための、特に粉末吸入
器の分野の自動スプレーバーストシャッタ（automatic sprayburst shutter）（
Ａｕｔｏｈａｌｅｒ^（Ｒ））の他に、種々の技術的ソリューション（例えばＤｉ
ｓｋｈａｌｅｒ^（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ^（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ^（Ｒ） 又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が存在し、それを用いて活性物
質の最適な投与を達成できる。

【０１７７】 皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当
な薬剤の形で使用する。該薬剤の製造のために本発明による化合物（＝活性化合
物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤
を得る。挙げられる適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー
剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤
である。

【０１７８】 本発明による薬剤は自体公知の方法によって製造される。活性化合物の投与は
ＰＤＥインヒビターについて慣用の規模のオーダーで行われる。従って皮膚病の
治療のための局所適用形（例えば軟膏）は活性化合物を、例えば０．１〜９９％
の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．１〜３
ｍｇである。全身治療（p.o.又はi.v.）の場合には１日あたり１キログラムに０
．０３〜３ｍｇである。

【０１７９】 生物学的調査 細胞レベルでの化合物の組合せ活性（ＰＤＥ４阻害及びβ２−アドレナリン受
容体闘争性）の調査において、炎症細胞の活性は特に重要である。例として、補
体Ｃ５ａに誘発される好酸性顆粒球のスーパーオキシド産生が記載され、これは
ルミノールで増強される化学発光として測定できる（Hatzelmann A, Tenor H an
d Schudt C, Differential effects of non-selective and selective phosphod
iesterase inhibitors on human eosinophil function. Brit J Pharmacol 114:
821-831, 1995）。この試験設定においてＰＤＥ４インヒビターはそれ自体によ
って、β２−アドレナリン受容体が同時に刺激されなければ非効率的である。

【０１８０】 セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免
疫適格細胞の阻害に関してよく知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始
及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（H Tenor and C Schudt, in "
Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacolog
y", Academic Press, 1996）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもた
らし、従って細胞活性の阻害をもたらす（JE Souness et al., Immunopharmacol
ogy 47: 127-162, 2000）。種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４イ
ンヒビターの抗炎症能力は記載されている（MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1
997）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々
の前炎症反応を測定できる。例は好中性（C Schudt et al., Arch Pharmacol 34
4: 682-690, 1991）又は好酸性（A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114:
821-831, 1995）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで
増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫
瘍壊死因子−αの合成として測定できる（Gantner et al., Brit J Pharmacol 1
21: 221-231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999）。
更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のような
Ｔ細胞応答の阻害から明らかである（DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-
973, 1999）。前記の前炎症メディエータの分泌を阻害する物質はＰＤＥ４を阻
害する物質である。ＰＤＥ４阻害成分を有する化合物の抗炎症作用はβ２−アド
レナリン受容体アゴニスト成分によって相加相乗的に増強されることがある。

【０１８１】 ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法 ＰＤＥ４活性をＴｈｏｍｐｓｏｎ他（Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979）
に記載のようにして幾つかの変更を加えて（Bauer and Schwabe, Naunyn-Schmie
deberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980）測定した。２００μｌの最終ア
ッセイ容量（９６ウェルマイクロタイタープレート）で、アッセイ混合物は２０
ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．５μＭのｃＡＭ
Ｐ、［^３Ｈ］ｃＡＭＰ（約３００００ｃｐｍ／アッセイ）、試験化合物及びＳｃ
ｈｕｄｔ他（Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）に
よって記載されるようにＰＤＥ４活性を主に有するヒトの好中球からのアリコー
トのサイトゾルを含有していた；ＰＤＥ３特異的インヒビターのモタピゾン（１
μＭ）を血小板の混合から派生してＰＤＥ３活性を抑制するように含有していた
。

【０１８２】 例１〜１９（の幾つか）のために、化合物のストック溶液（２ミリモル／ｌ）
をＤＭＳＯ中で調製し、かつ前記のトリスＨＣｌバッファー中で１：１００（v/
v)で希釈した；適当な希釈をアッセイ中で１：２（v/v）に希釈された１％（v/v
）ＤＭＳＯ／トリスＨＣｌ中で調製して、ＰＤＥ活性に影響がない０．５％（v/
v）のＤＭＳＯ濃度の最終濃度でインヒビターを得た。

【０１８３】 化合物の可溶性に関する問題を最小限にするために、例２０から出発して化合
物の連続的な希釈を直接ＤＭＳＯ中で調製し、かつ更にアッセイにおいて１：１
００（v/v）に希釈して、ＰＤＥ４活性に僅かに影響があるにすぎない１％（v/v
）のＤＭＳＯ濃度の最終濃度でインヒビターを得た。

【０１８４】 ３７℃で５分間のプレインキュベーションの後に、反応を基質（ｃＡＭＰ）の
添加によって開始し、かつアッセイを更に３７℃で１５分間インキュベートした
。５０μｌの０．２ＮのＨＣｌを添加して反応を停止し、かつアッセイを氷上に
約１０分間静置する。２５μｇの５′−ヌクレオチダーゼ（ガラガラヘビのヘビ
毒）との３７℃での１０分間のインキュベーションの後に、アッセイをＱＡＥセ
ファデックスＡ−２５（１ｍｌの床容量）に負荷した。カラムを２ｍｌの３０ｍ
Ｍのギ酸アンモニウム（ｐＨ６．０）で溶出させ、かつ溶出物を放射活性に関し
て計数した。結果をブランク値（変性されたタンパク質の存在下に測定した）に
ついて較正し、これは全放射活性の５％未満であった。加水分解された環状ヌク
レオチドの量は本来の基質濃度の３０％を超過しなかった。本発明による化合物
に関するＰＤＥ４活性の阻害についてのＩＣ_５０値を非線形回帰によって濃度−
阻害曲線から測定した。

【０１８５】 本発明による化合物について測定されたＰＤＥ４阻害値［−ｌｏｇＩＣ_５０（
モル／ｌ）としての阻害濃度］は以下の表Ａの通りであり、該表において化合物
の番号は例の番号に相当する。

【０１８６】 ｂ）単離されたモルモットの気管におけるβ２−アドレナリン受容体アゴニス ト活性 雄のモルモット（３５０〜４５０ｇ）を頭部への激しい打撃及び全採血によっ
て屠殺し、次いで気管を取り除いた。粘着組織を取り除いた後に、気管を単環に
切断し、これらを互いにつなぎ合わせ、６つ以下の４環〜５環の鎖を形成して、
これらを以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ １１８、ＫＣｌ ５．２、ＣａＣｌ_２
１．９、ＭｇＳＯ_４ ０．５６、ＮａＨ_２ＰＯ_４ ０．８、ＮａＨＣＯ_３ ２５．
０及びグルコース １１．１のクレブスバッファーを含有する１０ｍｌの器官浴
中で懸濁し、３７℃に保持し、かつ連続的に９５％のＯ_２及び５％のＣＯ_２の混
合物で曝気した。鎖の末端を組織浴の底部につなぎ合わせ、かつ強制排気交換器
（Type K-30, Hugo Sachs Elektronik, Germany）に等尺性張力変化の記録のた
めに接続し、かつ次いで１．５〜２ｇの張力下においた。６０分間の平衡期間の
間に、その期間中に調製物を繰り返し洗浄し、自然収縮が平坦になり、各気管調
製物を３×１０^{- ７}ＭのＲＰ７３４０１でＰＤＥ４の全阻害のために前処理し、
これにより最大の３０〜４０％の組織の弛緩が引き起こされた（Harris et al.,
1989, JPET 251: 199-206）。ＲＰ７３４０１に対する弛緩反応の安定化の後に
、試薬を累積（３倍）させて投与し、その際、各濃度を収縮反応がプラトーに達
するまで次のより高い濃度の添加の前に気管と接触させる。最大弛緩が生じる試
薬投与の終わりにおいて、組織（１０^{- ６}Ｍの（−）−イソプレナリンの付加的
な投与による各試験薬についての対照試験において検査する）、高濃度のβ−ア
ドレナリン受容体アンタゴニスト、ｄｌ−ソタロール（３〜６×１０^{- ４}Ｍ）を
添加して、試験化合物への気管の弛緩反応がβ_２−アドレナリン受容体刺激によ
るものなのかを評価した。ｄｌ−ソタロールはほぼ完全に試験化合物への弛緩増
幅を反転させ、かつそのβ_２−アドレナリン受容体アゴニスト特性のための証拠
とされた。試験化合物への弛緩反応はＲＰ７３４０１（０％）によって達成され
る弛緩反応とｄｌ−ソタロール投与（１００％）の前に得られる最大弛緩の間で
測定されるパーセントとして表現された。試験化合物による組織の半最大弛緩に
関するＥＣ_５０値は１２〜１６の個々の濃度−反応曲線から図式的に記入された
。こうして得られた−ｌｏｇＥＣ_５０値（モル／ｌ）は試験化合物のβ_２−アド
レナリン受容体アゴニスト活性のための尺度とされる。

【０１８７】 本発明による化合物についての−ｌｏｇＥＣ_５０値（モル／ｌ）は以下の表Ａ
の通りであり、該表においては化合物の番号は実施例の番号に相当する。

【０１８８】 ｃ）ヒトの好酸球におけるＣ５ａ刺激された化学発光の阻害 好酸球を実質的に他に記載されるように精製した（Hatzelmann A, Tenor H an
d Schudt C, Differential effects of non-selective and selective phosphod
iesterase inhibitors on human eosinophil functions. Brit J Pharmacol 114
: 821-831, 1995）。簡単に、全顆粒細胞をまず血液から（０．３％w/vのクエン
酸ナトリウムで抗凝集した）デキストラン沈降、Ｆｉｃｏｌｌ Ｐａｑｕｅ上で
の遠心分離及び残留赤血球の低張溶解によって精製した。好酸球フラクションの
更なる精製のために、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ（Bergisch-Gladbach, Ge
rmany）からの磁気細胞分離（magnetic cell separation）（ＭＡＣＳ）システ
ムを適用した。好酸球を好中球から抗ＣＤ１６マイクロビーズを用いて２段階法
でＤ−分離カラム及びＢＳ分離カラム（形式的にＢ_２分離カラムと呼ばれる）を
使用してネガティブセレクションによって分離した。この方法によって＞９９％
の純度及び＞９７％の生存度を有するヒトの好酸球が得られた。

【０１８９】 化学発光（ＣＬ）アッセイを実質的に記載のように行った（Hatzelmann et al
., 1995）。簡単に、測定は１ｍＭのＣａＣｌ_２、１ｍｇ／ｍｌのグルコース、
０．０５％（w/v）ＢＳＡ、１０μＭのルミノール及び４μＭのマイクロペルオ
キシダーゼ（全ての値はアッセイにおける最終濃度に相当する）を１０^６細胞／
ｍｌの細胞濃度で０．５ｍｌの全容量において含有する“ＣＬバッファー”（１
４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０ｍＭのＨＥＰ
ＥＳ、ｐＨ７．４）中で行われる。細胞懸濁液（ルミノール及びマイクロペルオ
キシダーゼを含有する）のアリコート（０．４ｍｌ）をインヒビター（０．０５
ｍｌ）の存在又は不在下に３７℃で５分間プレインキュベートした。インヒビタ
ーのストック溶液（１０ｍＭ）をＤＭＳＯ中で製造し、かつＣＬバッファー中で
１：１００（v/v）で希釈し；引き続き希釈を１％のＤＭＳＯ／ＣＬバッファー
にして僅かにＣＬ応答に影響を及ぼすにすぎない０．１％（v/v）のＤＭＳＯ濃
度でアッセイにおける最終薬剤濃度を達成した。細胞のプレインキュベーション
の間の更なる添加物（０．０１ｍｌ）としてサルブタモール（１００ｎＭの最終
濃度、ほとんどＣＬ応答に影響を及ぼさない）は付加的なｃＡＭＰトリガーとし
て含まれていた。プレインキュベーションの後に、アッセイをＢｅｒｔｈｏｌｄ
（Wildbad, Germany）からの“Ｍｕｌｔｉ-Ｂｉｏｌｕｍａｔ ＬＢ ９５０５Ｃ
”に移し、かつ０．０５ｍｌのＣ５ａ（ＣＬバッファー中に溶解される；１００
ｎＭの最終濃度）の添加によって刺激した。ＣＬを１分間（Ｃ５ａ）連続的に記
録し、かつＡＵＣ（曲線下面積）を計算した。これらの条件下での化合物による
ＣＬの阻害は−ｌｏｇＩＣ_３０（モル／ｌ）として与えられる。

【０１９０】 本発明による化合物によるＣＬの阻害［−ｌｏｇＩＣ_３０（モル／ｌ）として
］は以下の表Ａの通りであり、該表においては化合物の番号は実施例の番号に相
当する。

【０１９１】 第Ａ表：

【０１９２】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 15/08 15/08 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 25/26 25/26 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/00 37/00 37/04 37/04 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 237/32 Ｃ０７Ｄ 237/32 401/04 401/04 405/04 405/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＯ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ダニエラ ブントシュー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ライン グートシュトラーセ 17 (72)発明者 マンフリート エルツェ ドイツ連邦共和国 コンスタンツ シュッ ツェンシュトラーセ 20 (72)発明者 イヴォンヌ エム ファン デア ラーン オランダ国 ライトスフェンダム スハフ トストラート 73 (72)発明者 ヘンドリク ティメルマン オランダ国 ウーフストヘースト ウィッ テンバッハウェク 73 (72)発明者 ヨハネス クリスティアーンス オランダ国 ユトレヒト ゼフェンワウデ ン 233 (72)発明者 パウルス ブルンデル オランダ国 アメルスフォールト マティ アス ウィトホースストラート 20 (72)発明者 ヘールト ステルク オランダ国 ユトレヒト スタットホウダ ースラーン 38 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC28 CC76 DD10 DD28 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC41 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA34 ZA36 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZB05 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、 Ａｒ_１はＲ1及びＲ2によって置換された式（Ｉａ）のフェニル基又はＲ3、Ｒ4及
   びＲ5によって置換された式（Ｉｂ）のジヒドロベンゾフラニル基： 【化２】 を表し、その際、 Ｒ1はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又は完全に又は主にフ
   ッ素によって置換されているＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、 Ｒ2はヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロ
   アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は主にフッ素
   によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、 Ｒ3はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−
   シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜
   Ｃ_４−アルコキシであり、 Ｒ4はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、かつ Ｒ5は水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであるか、又は Ｒ4及びＲ5が一緒になって、そこに結合する２つの炭素原子を伴って、酸素又は
   硫黄によって中断されていてよいスピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素
   環を形成し、 Ｒ6及びＲ7は互いに無関係に水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルを表すか、又はＲ6
   及びＲ7は一緒になって、そこに結合する２つの炭素原子を伴って、 【化３】 から選択される基を形成し、 Ａは−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−又は−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｚ−Ｃ_ｎ Ｈ_２ｎ−を表し、その際、 Ｘは結合、−Ｏ−（酸素）、−Ｓ−（硫黄）、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（
   Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、−
   ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を
   表し、 Ｙは結合、フェニレン、Ｃ_４〜Ｃ_８−シクロアルキレン又はアザシクロアルキレ
   ンを表し、 Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ
   −、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を表し、 ｍは０〜４の整数であり、 ｎは１〜４の整数であり、 Ｒ8は水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、 Ａｒ_２は８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イル基又はＲ9、Ｒ1
   0及びＲ11によって置換されたフェニル基を表し、その際、 Ｒ9は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ウレイド［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−
   ＮＨ_２］、ホルミルアミノ［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカル
   ボニルアミノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルオキシ、トリルカル
   ボニルオキシ［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３］、ヒドロキシメチル、Ｃ_１ 〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アル
   コキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホ
   ニルメチル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、 Ｒ10は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリルカ
   ルボニルオキシ［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３］、ヒドロキシメチル又は
   Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシであり、 Ｒ11は水素又はハロゲンである］で表される化合物並びにこれらの化合物の塩。
2. 【請求項２】 Ａｒ_１がＲ1及びＲ2によって置換された式（Ｉａ）のフェニ
   ル基又はＲ3、Ｒ4及びＲ5によって置換された式（Ｉｂ）のジヒドロベンゾフラ
   ニル基 【化４】 を表し、Ｒ1がＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又は完全に又は主にフッ素によって置換
   されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ2がＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜
   Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又
   は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ3がＣ_１〜
   Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキ
   ルメトキシ、又は完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコ
   キシであり、Ｒ4はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、かつＲ5は水素又はＣ_１〜Ｃ_４ −アルキルであるか、又はＲ4及びＲ5が一緒になって、そこに結合する２つの炭
   素原子を伴ってスピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロ
   フラン又はテトラヒドロピラン環を形成し、Ｒ6及びＲ7が互いに無関係に水素又
   はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルを表すか、又はＲ6及びＲ7が一緒になって、そこに結合
   する２つの炭素原子を伴って、 【化５】 から選択される基を形成し、かつ Ａが−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−であり、その際、Ｘが結合を表し、Ｙ
   が結合を表し、ｍが１〜４の整数であり、かつｎが１〜４の整数であるか、又は
   Ｘが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ
   −もしくは−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を表し、Ｙが１，４−フェニレン、１，３−フェ
   ニレン、１，４−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン又は１，３−シ
   クロペンチレンを表し、ｍが０〜４の整数であり、ｎが１〜４の整数であるか、
   又はＸが結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−
   Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を表し、Ｙが４，１−ピペリジニレンを表し、ｍが０であり、
   かつｎが１〜４の整数であるか、又はＸが結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−
   、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を表し、Ｙが１，４−ピペラ
   ジニレンを表し、ｍが１〜４の整数であり、ｎが１〜４の整数であるか、又は Ａが−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｚ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−であり、その際、Ｘが結合、−Ｃ
   （Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を表し、
   Ｙが４，１−ピペリジニレンを表し、Ｚが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_２ −又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、ｍが１〜４の整数であり、かつｎが１〜４の
   整数であるか、又はＸが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−
   、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくは−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を表し、Ｙが１，４−フェニ
   レン、１，３−フェニレン、１，４−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシ
   レン又は１，３−シクロペンチレンを表し、Ｚが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（
   Ｏ）_２−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、ｍが１〜４の整数であり、ｎが１〜４
   の整数であり、 Ｒ8が水素、メチル又はエチルであり、Ａｒ_２が８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリ
   ン−２−オン−５−イル基又はＲ9、Ｒ10及びＲ11によって置換されたフェニル
   基を表し、その際、Ｒ9が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ウレイド［
   −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２］、ホルミルアミノ［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｃ_１〜
   Ｃ_４−アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニル
   オキシ、トリルカルボニルオキシ［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３］、ヒド
   ロキシメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル
   、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４ −アルキルスルホニルメチル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アル
   キルであり、Ｒ10は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチ
   ル、トリルカルボニルオキシ［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３］、ヒドロキ
   シメチル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシであり、Ｒ11が水素又はハ
   ロゲンである、請求項１記載の式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩。
3. 【請求項３】 Ａｒ_１がＲ1及びＲ2によって置換された式（Ｉａ）のフェニ
   ル基又はＲ3、Ｒ4及びＲ5によって置換された式（Ｉｂ）のジヒドロベンゾフラ
   ニル基 【化６】 を表し、その際、Ｒ1がＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ又は完全に又は主にフッ素によ
   って置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ2がＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ
   、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメトキシ、又は
   完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ3
   がＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ又は完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜
   Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ4がメチルであり、かつＲ5が水素であるか、又はＲ
   4及びＲ5が一緒になって、そこに結合する２つの炭素原子を伴ってスピロ結合し
   たシクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、Ｒ6及びＲ7が一緒になって、
   そこに結合する２つの炭素原子を伴って、 【化７】 から選択される基を形成し、かつ Ａが−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−であり、その際、Ｘが結合を表し、Ｙ
   が結合を表し、ｍが１〜４の整数であり、かつｎが１〜４の整数であるか、又は
   Ｘが結合を表し、Ｙが結合を表し、ｍが１〜４の整数であり、かつｎが１〜４の
   整数であるか、又はＸが結合、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、Ｙが１，
   ４−フェニレン又は１，４−シクロヘキシレンを表し、ｍが０〜４の整数であり
   、かつｎが１〜４の整数であるか、又はＸが結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２ −又は−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を表し、Ｙが４，１−ピペリジニレンを表し、ｍは０
   であり、かつｎは１〜４の整数であるか、又は Ａが−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｚ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−であり、その際、Ｘが結合又は−
   Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｙが４，１−ピペリジニレンを表し、Ｚが結合、−Ｓ−又は
   −Ｓ（Ｏ）_２−を表し、ｍが１〜４の整数であり、かつｎが１〜４の整数である
   か、又はＸが結合、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、Ｙが１，４−フェニ
   レン又は１，４−シクロヘキシレンを表し、Ｚが結合を表し、ｍが１〜４の整数
   であり、かつｎが１〜４の整数であり、 Ｒ8が水素であり、Ａｒ_２が８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−
   イル基又はＲ9、Ｒ10及びＲ11によって置換されたフェニル基を表し、その際、
   Ｒ9は水素、ヒドロキシル又はアミノであり、Ｒ10が水素、ハロゲン、シアノ、
   トリフルオロメチル又はヒドロキシメチルであり、Ｒ11が水素又はハロゲンであ
   る、請求項１記載の式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩。
4. 【請求項４】 Ａｒ_１がＲ1及びＲ2によって置換された式（Ｉａ）のフェニ
   ル基又はＲ3、Ｒ4及びＲ5によって置換された式（Ｉｂ）のジヒドロベンゾフラ
   ニル基： 【化８】 を表し、その際、Ｒ1がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ2がメトキシ又はエトキ
   シであり、Ｒ3がメトキシであり、Ｒ4及びＲ5が一緒になって、そこに結合する
   ２つの炭素原子を伴って、スピロ結合したシクロペンタン環を形成し、Ｒ6及び
   Ｒ7が一緒になって、そこに結合する２つの炭素原子を伴って、 【化９】 から選択される基を形成し、かつ Ａが−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−であり、その際、Ｘが結合を表し、Ｙ
   が結合を表し、ｍが１〜４の整数であり、かつｎが１〜４の整数であるか、又は
   Ｘが結合、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、Ｙが１，４−フェニレンを表
   し、ｍが０〜１の整数であり、かつｎが１〜４の整数であるか、又はＸが結合、
   −Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−又は−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−を表し、Ｙが４，１−ピ
   ペリジニレンを表し、ｍが０であり、かつｎが１〜４の整数であるか、又は Ａが−Ｙ−Ｘ−Ｃ_ｍＨ_２ｍ−Ｚ−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−であり、その際、Ｘが結合又は−
   Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｙが４，１−ピペリジニレンを表し、Ｚが結合、−Ｓ−又は
   −Ｓ（Ｏ）_２−を表し、ｍが２又は３であり、かつｎが２又は３であり、 Ｒ8が水素であり、Ａｒ_２がフェニル、４−アミノ−３−クロロ−５−シアノフ
   ェニル、４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒド
   ロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、４−アミノ−３−シアノフェニル又は
   ４−アミノ−３，５−ジクロロフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物及
   びこれらの化合物の塩。
5. 【請求項５】 Ａｒ_１がＲ1及びＲ2によって置換された式（Ｉａ）のフェニ
   ル基又はＲ3、Ｒ4及びＲ5によって置換された式（Ｉｂ）のジヒドロベンゾフラ
   ニル基： 【化１０】 を表し、その際、Ｒ1がヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルコキシ又は
   完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ2
   がヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアル
   コキシ、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又は主にフッ素によ
   って置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ3がＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ
   、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメトキシ、又は
   完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ4
   がＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、かつＲ5が水素又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルであ
   るか、又はＲ4及びＲ5が一緒になって、そこに結合する２つの炭素原子を伴って
   、酸素又は硫黄原子によって中断されていてよいスピロ結合した５員、６員又は
   ７員の炭化水素環を形成し、Ｒ6及びＲ7が互いに無関係に水素又はＣ_１〜Ｃ_４−
   アルキルを表すか、又はＲ6及びＲ7が一緒になって、そこに結合する２つの炭素
   原子を伴って、 【化１１】 から選択される基を形成し、Ａが−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｙ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−であ
   り、その際、Ｘが結合、−Ｏ−（酸素）、−Ｓ−（硫黄）、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ
   ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表し、Ｙが結合、フ
   ェニレン、Ｃ_４〜Ｃ_８−シクロアルキレン又はアザシクロアルキレンを表し、ｍ
   が０〜４の整数であり、ｎが１〜４の整数であり、Ｒ8が水素又はＣ_１〜Ｃ_４−
   アルキルであり、Ａｒ_２が８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン−５−イ
   ル基又はＲ9、Ｒ10及びＲ11によって置換されたフェニル基を表し、その際、 Ｒ9が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ウレイド［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−
   ＮＨ_２］、ホルミルアミノ［−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ］、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカル
   ボニルアミノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルオキシ、トリルカル
   ボニルオキシ［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３］、ヒドロキシメチル、Ｃ_１ 〜Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アル
   コキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルスルホ
   ニルメチル又はＣ_１〜Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ10が
   水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリルカルボニ
   ルオキシ［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３］、ヒドロキシメチル又はＣ_１〜
   Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシであり、Ｒ11が水素又はハロゲンである、請求
   項１記載の式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩。
6. 【請求項６】 Ａｒ_１がＲ1及びＲ2によって置換された式（Ｉａ）のフェニ
   ル基又はＲ3、Ｒ4及びＲ5によって置換された式（Ｉｂ）のジヒドロベンゾフラ
   ニル基： 【化１２】 を表し、Ｒ1がＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ又は完全に又は主にフッ素によって置換
   されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ2がＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_３〜
   Ｃ_５−シクロアルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルメトキシ、又は完全に又
   は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜Ｃ_２−アルコキシであり、Ｒ3がＣ_１〜
   Ｃ_２−アルコキシ又は完全に又は主にフッ素によって置換されたＣ_１〜Ｃ_２−ア
   ルコキシであり、Ｒ4がメチルであり、かつＲ5が水素であるか、又はＲ4及びＲ5
   が一緒になって、そこに結合する２つの炭素原子を伴って、スピロ結合したシク
   ロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、Ｒ6及びＲ7が一緒になって、そこに
   結合する２つの炭素原子を伴って、 【化１３】 から選択される基を形成し、 Ａが−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｙ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、その際、Ｘが結合又は−
   Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｙが結合、１，４−フェニレン、１，４−シクロヘキシレン
   又は４，１−ピペリジニレンを表し、ｍが０〜４の整数であり、ｎが１〜４の整
   数であり、Ｒ8が水素であり、Ａｒ_２が８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−
   オン−５−イル基又はＲ9、Ｒ10及びＲ11によって置換されたフェニル基を表し
   、その際、Ｒ9が水素、ヒドロキシル又はアミノであり、Ｒ10が水素、ハロゲン
   、シアノ、トリフルオロメチル又はヒドロキシメチルであり、Ｒ11が水素又はハ
   ロゲンである、請求項１記載の式Ｉの化合物及びこれらの化合物の塩。
7. 【請求項７】 Ａｒ_１がＲ1及びＲ2によって置換された式（Ｉａ）のフェニ
   ル基又はＲ3、Ｒ4及びＲ5によって置換された式（Ｉｂ）のジヒドロベンゾフラ
   ニル： 【化１４】 を表し、その際、Ｒ1がメトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、Ｒ2
   がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ3がメトキシであり、Ｒ4及びＲ5が一緒にな
   って、そこに結合する２つの炭素原子を伴って、スピロ結合したシクロペンタン
   環を形成し、Ｒ6及びＲ7が一緒になって、そこに結合する２つの炭素原子を伴っ
   て、 【化１５】 から選択される基を形成し、 Ａが−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｙ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、その際、Ｘが結合を表し
   、Ｙが結合又は１，４−フェニレンを表し、ｍが０〜４の整数であり、ｎが１〜
   ４の整数であり、Ｒ8が水素であり、Ａｒ_２がフェニル、４−アミノ−３−クロ
   ロ−５−シアノフェニル、４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル、
   ４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、４−アミノ−３−シアノフェ
   ニル又は４−アミノ−３，５−ジクロロフェニルである、請求項１記載の式Ｉの
   化合物及びこれらの化合物の塩。
8. 【請求項８】 請求項１記載の１種以上の式Ｉの化合物を、有用な医薬品助
   剤及び／又は賦形剤と一緒に含有する薬剤。
9. 【請求項９】 病気の治療での使用のための、請求項１記載の式Ｉの化合物
   。
10. 【請求項１０】 気道疾患の治療のための薬剤の製造のための、請求項１記
    載の式Ｉの化合物の使用。