JP2003530394A - ５’−アセチルスタブジンの調製プロセス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般にはスタブジン（Ｄ４Ｔ）として知られている、抗ウイルス作用を有する活性素である２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジンの調製に有用な中間体である５’−アセチルスタブジンを調製するためのプロセスに関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、一般にはスタブジン（Ｄ４Ｔ）として知られている、抗ウイルス作
用を有する活性物質である２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジンの
調製に有用な中間体である５’−アセチルスタブジンを調製する方法に関するも
のである。

【０００２】 （本発明の技術分野） スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）を調製する方法は、例えばＥＰ−Ａ−０
３４０ ７７８号、ＥＰ−Ａ−０ ４９３ ６０２号、ＥＰ−Ａ−０ ５０１
５１１号、ＷＯ ９２／０９５９９号、ＥＰ−Ａ−０ ３３４ ３６８号、ＥＰ
−Ａ−０ ５１９ ４６４号、ＥＰ−Ａ−０ ６５３ ４３５号、ＥＰ−Ａ−０ ６５３ ４３６号、及びＥＰ−Ａ−０ ７３５ ０４４号や、Ｍａｎｓｕｒｉ
らによるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９、５４、４７８０−４７８５、及びＣ
ｌａｓｓｏｎらによるＡｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ３６、１９８２、２
５１で報告されている方法等、文献に多くのものが記載されている。これらのう
ち、ＥＰ−Ａ−０ ３３４ ３６８号や、Ｍａｎｓｕｒｉら、及びＣｌａｓｓｏ
ｎらは、５’−アセチルスタブジンの脱アセチル化によるスタブジンの調製につ
いて記載している；より詳細には、ＥＰ−Ａ−０ ３３４ ３６８号とＭａｎｓ
ｕｒｉらの両者は、以下に与えられている反応図式に従って、還元剤としての亜
鉛と活性化剤としての銅の存在下における２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’
，５’−ジアセチル−５−メチルウリジン（Ａ）の還元的脱離により、５’−ア
セチルスタブジン（Ｂ）を調製する方法について記載している：

【０００３】

【化１】 次いで、５’−アセチルスタブジンは、メタノール中におけるナトリウムメト
キシドを用いる加水分解により、最終生成物に転化される。Ｃｌａｓｓｏｎらの
文献に記載されている合成図式もこれと実質的に同じであり、唯一の相違点は、
上述の還元的脱離反応が、還元剤としての亜鉛と活性化剤としての酢酸の存在下
において行われることである。

【０００４】 しかし、以上で説明した２つの合成プロセスは、特にその還元的脱離反応が並
みの収率しかもたらさず、それ故、工業的レベルでは適用しがたいという理由か
ら、比較的不満足なものである；従って、本発明の目的は、当技術分野において
既知のプロセスで得られる収率よりも高い収率で２’−デオキシ−２’−ブロモ
−３’，５’−ジアセチル−５−メチルウリジンを還元的に脱離することができ
るプロセスを見出すことである。

【０００５】 （本発明の説明） 今や、上記で説明されたプロセスで得られる収率よりも実質的に高い収率で５
’−アセチルスタブジンを調製することを可能にするプロセスが見出され、これ
が本発明の主題を構成している；このプロセスによれば、２’−デオキシ−２’
−ブロモ−３’，５’−ジアセチル−５−メチルウリジンは、活性化剤としての
アンモニウム塩またはホスホニウム塩と組み合わせた還元剤としての亜鉛の存在
下における還元的脱離により、５’−アセチルスタブジンに転化される。

【０００６】 様々なアンモニウム塩のうち、特に好適なものは、ハロゲン化物及び硫酸塩で
ある；それらのハロゲン化物のうち、本発明を実施する上での使用が最も指示さ
れるものは、トリブチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、塩化アンモニ
ウム、トリブチルアミン臭化水素酸塩、トリエチルアミン臭化水素酸塩、及び／
又は臭化アンモニウムから選択されるハロゲン化物である。

【０００７】 上述のホスホニウム塩のうち、好適なものはハロゲン化物であり、特には、例
えばトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩等の臭化物である。

【０００８】 以下の実施例から分かるように、亜鉛は、一般的には１当量から４当量までの
範囲の量、好適には１．５当量から２．４当量までの範囲の量で使用され、一方
、アンモニウム塩は、０．２当量から２当量までの範囲の量、好適には０．５当
量から１．５当量までの範囲の量で使用される。但し、それらの実施例は、純粋
に本発明の例証であると考えるべきであり、本発明を何ら限定するものではない
ことを理解すべきである。

【０００９】 本発明によるプロセスは、アルコール、エーテル、エステル、または双極性非
プロトン性溶媒等の、還元的脱離で使用される通常の有機溶媒中で実施すること
ができる；これらのうち、好適な溶媒は、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ等の双極
性非プロトン性溶媒、及び、例えばＴＨＦ等のエーテル系溶媒、またはそれらの
混合物である。

【００１０】 本発明の好適な実施態様では、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、またはＴＨＦ、あるいはそ
れらの混合物中における２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−ジアセチ
ル−５−メチルウリジンの２０℃の溶液に、１．５−２．４当量の亜鉛粉末が加
えられる。その反応混合物を約１０分間攪拌しながら放置し、その後、０．５−
１．５当量のアンモニウム塩、好適にはトリブチルアミン塩酸塩、トリエチルア
ミン塩酸塩、塩化アンモニウム、トリブチルアミン臭化水素酸塩、トリエチルア
ミン臭化水素酸塩、または臭化アンモニウムが加えられる；次いで、その系を、
反応が完了するまで、約２時間、３０℃で反応させたまま放置する。

【００１１】 添付の実施例から分かるように、本発明によるプロセスは、先行技術において
既知のプロセスで得られる収率と比べて著しく高い収率での５’−アセチルスタ
ブジンの製造を可能にする；詳細には、８６から９０ｇの２’−デオキシ−２’
−ブロモ−３’，５’−ジアセチル−５−メチルウリジンを用いて実行したとき
には５６から６７％の収率で５’−アセチルスタブジンが得られ、そして、約１
０ｇの開始材料を用いて実行したときには７０％より高い収率で５’−アセチル
スタブジンを得ることができる；それとは対照的に、ＥＰ−Ａ−０ ３３４ ３
６８号や、Ｍａｎｓｕｒｉら、及びＣｌａｓｓｏｎらの文献に記載されているプ
ロセスは、実質的にそれより少ない開始量、換言すれば大体１．６−２ｇのオー
ダーの２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−ジアセチル−５−メチルウ
リジンを用いて実行したときに４４−５２％の収率をもたらす。

【００１２】 本発明のプロセスにより得られる５’−アセチルスタブジンは、次いで、当技
術分野において既知の様々なプロセス、例えばＥＰ−Ａ−０ ３３４ ３６８号
や、Ｍａｎｓｕｒｉら及びＣｌａｓｓｏｎらの文献に開示されているプロセス等
により、スタブジンに転化することができ、従って、それらのプロセスも、２’
−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−ジアセチル−５−メチルウリジンの調
製に関しての本説明に含まれるものと解釈すべきである。

【００１３】 実施例１ ２０℃のＤＭＦ（９９８ｍｌ）中における２’−デオキシ−２’−ブロモ−３
’，５’−ジアセチル−５−メチルウリジン（９０．８ｇ）の溶液に、亜鉛粉末
（３５２ｇ）を加える。その反応混合物を１０分間攪拌しながら放置する。その
後、塩化アンモニウム（１３．１ｇ）を加える。すると発熱反応が起こり、その
温度は自然に３５から４０℃に上昇し、その系を３０℃で反応させたまま放置す
る。その固形物を濾過して取り除き、そして、６０から６５℃においてＤＭＦを
真空下で蒸発させて取り除くことにより、濃密なオイルが得られる。この材料を
テトラヒドロフラン（７００ｍｌ）中に溶解し、２時間攪拌する。その沈殿物を
濾過して取り除き、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で洗浄する。そのように
して得られた溶液を乾燥状態になるまで蒸発させ、そのようにして得られた固形
物をイソプロパノール（４５０ｍｌ）中に溶解し、イソプロパノールの沸点まで
加熱して、蒸留によりそのヘッドフラクションを取り除きながら、還流させる。
その混合物を２０から２５℃までゆっくりと冷却し、この温度で３時間攪拌しな
がら放置する。そのようにして得られた固形物を濾過して取り除き、イソプロパ
ノール（５０ｍｌ）で洗浄する。そのようにして得られた湿性固形物を熱いイソ
プロパノール中に再溶解し、木炭で脱色し、濾過し、ゆっくりと冷却させたまま
放置し、２０から２５℃で結晶化させる。その固形物を濾過して取り除き、イソ
プロパノールで洗浄し、６０℃において真空下で乾燥させることにより、３４．
２ｇのアセチルスタブジンが得られる（理論値に対する相対的な収率＝５７．３
％）。

【００１４】 実施例２ ２０℃のＤＭＦ（９４６ｍｌ）中における２’−デオキシ−２’−ブロモ−３
’，５’−ジアセチル−５−メチルウリジン（８６ｇ）の溶液に、亜鉛粉末（２
０．８ｇ）を加える。その反応混合物を１０分間攪拌しながら放置する。その後
、トリエチルアミン塩酸塩（１４．６ｇ）を加える。すると発熱反応が起こり、
その温度は自然に３５から４０℃に上昇し、その系を３０℃で反応させたまま放
置する。その固形物を濾過して取り除き、そして、６０から６５℃においてＤＭ
Ｆを真空下で蒸発させて取り除くことにより、濃密なオイルが得られる。この材
料をテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）中に溶解し、２時間攪拌する。その沈殿
物を濾過して取り除き、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で洗浄する。そのよ
うにして得られた溶液を乾燥状態になるまで蒸発させ、そのようにして得られた
固形物をイソプロパノール（２００ｍｌ）中に再溶解し、この溶液を真空下で蒸
発させる。その残分をイソプロパノール（４００ｍｌ）中に溶解し、イソプロパ
ノールの沸点まで加熱して、蒸留によりそのヘッドフラクションを取り除きなが
ら、還流させる。その混合物を２０から２５℃までゆっくりと冷却し、この温度
で３時間攪拌しながら放置する。そのようにして得られた固形物を濾過して取り
除き、イソプロパノール（７５ｍｌ）で洗浄する。そのようにして得られた湿性
固形物を熱いイソプロパノール中に再溶解し、木炭で脱色し、熱いうちに濾過し
、ゆっくりと冷却させたまま放置し、２０から２５℃で結晶化させる。その固形
物を濾過して取り除き、イソプロパノールで洗浄し、６０℃において真空下で乾
燥させることにより、３３．８ｇのアセチルスタブジンが得られる（理論値に対
する相対的な収率＝６０％）。

【００１５】 実施例３ ２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−ジアセチル−５−メチルウリジ
ン（８６ｇ）を２０±５℃のＴＨＦ（１ｌ）中に溶解し、その後、亜鉛粉末（２
８．８ｇ）を加える。その反応混合物を１５分間攪拌しながら放置する。ＴＨＦ
（２９０ｍｌ）中に溶解したトリブチルアミン塩酸塩（７０．６ｇ）をできるだ
け迅速に加える。すると発熱反応が起こる。反応が完了するまで、その反応混合
物を３０℃で攪拌し、次いで、２０℃まで冷却し、この温度で２時間攪拌し、そ
の後、得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅを通じて濾過し、ＴＨＦ（１００ｍｌ）で
洗浄する。そのようにして得られた溶液を４０℃において真空下で蒸発させる。
そのようにして得られた固形物をイソプロパノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、
４０℃において真空下で濃縮する。この操作を更なるイソプロパノール（１５０
ｍｌ）を用いて繰り返す。そのようにして得られた残分をイソプロパノール（４
００ｍｌ）中に溶解し、完全に溶解するまで加熱して還流させる。この溶液を２
０℃までゆっくりと冷却し、この温度で３時間攪拌しながら放置する。その固形
物を濾過して取り除き、イソプロパノール（７０ｍｌ）で洗浄する。そのように
して得られた湿性固形物を高温のイソプロパノール中に再溶解し、２０から２５
℃までゆっくりと冷却させたまま放置し、この温度で攪拌する。その固形物を濾
過して取り除き、イソプロパノール（７０ｍｌ）で洗浄し、５０℃において真空
下で乾燥させることにより、３１．８ｇのアセチルスタブジンが得られる（理論
値に対する相対的な収率＝５６．３％）。

【００１６】 実施例４ ２０℃のＴＨＦ（１．４ｌ）とＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中における２’−デオキ
シ−２’−ブロモ−３’，５’−ジアセチル−５−メチルウリジン（１００ｇ）
の溶液に、亜鉛粉末（３２．３ｇ）を加える。その反応混合物を１０分間攪拌し
ながら放置する。その後、塩酸トリブチルアミン（７８．４ｇ）を加える。する
と発熱反応が起こり、その温度は自然に３５から４０℃に上昇し、反応が完了す
るまで、その系を３０℃で反応させたまま放置する。その固形物を濾過して取り
除き、そして、６０から６５℃においてＴＨＦを真空下で蒸発させて取り除くこ
とにより、濃密なオイルが得られる。そのようにして得られた残分をイソプロパ
ノール（２×１５０ｍｌ）中に溶解し、この溶液を真空下で蒸発させる。その残
分をイソプロパノール（４６５ｍｌ）中に溶解し、その溶液を還流させる。その
混合物を２０から２５℃までゆっくりと冷却し、この温度で３時間攪拌しながら
放置する。そのようにして得られた固形物を濾過して取り除き、イソプロパノー
ル（１００ｍｌ）で洗浄する。そのようにして得られた湿性固形物を熱いイソプ
ロパノール中に再溶解し、木炭で脱色し、熱いうちに濾過し、ゆっくりと冷却さ
せたまま放置し、２０から２５℃で結晶化させる。その固形物を濾過して取り除
き、イソプロパノール（１００ｍｌ）で洗浄し、６０℃において真空下で乾燥さ
せることにより、４１．０ｇのアセチルスタブジンが得られる（理論値に対する
相対的な収率＝６５．４％）。

【００１７】 実施例５ ２０℃のＴＨＦ（１．４ｌ）とＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中における２’−デオキ
シ−２’−ブロモ−３’，５’−ジアセチル−５−メチルウリジン（１００ｇ）
の溶液に、亜鉛粉末（３２．３ｇ）を加える。その反応混合物を１０分間攪拌し
ながら放置する。その後、トリブチルアミン臭化水素酸塩（９８．５ｇ）を加え
る。すると発熱反応が起こり、その温度は自然に３５から４０℃に上昇し、反応
が完了するまで、その系を３０℃で反応させたまま放置する。その固形物を濾過
して取り除き、そして、６０から６５℃においてＴＨＦを真空下で蒸発させて取
り除くことにより、濃密なオイルが得られる。そのようにして得られた残分をイ
ソプロパノール（２×１５０ｍｌ）中に溶解し、この溶液を真空下で蒸発させる
。その残分をイソプロパノール（４６５ｍｌ）中に溶解し、その溶液を還流させ
る。その混合物を２０から２５℃までゆっくりと冷却し、この温度で３時間攪拌
しながら放置する。そのようにして得られた固形物を濾過して取り除き、イソプ
ロパノール（１００ｍｌ）で洗浄する。そのようにして得られた湿性固形物を熱
いプロパノール中に再溶解し、木炭で脱色し、熱いうちに濾過し、ゆっくりと冷
却させたまま放置し、２０から２５℃で３時間結晶化させる。その固形物を濾過
して取り除き、イソプロパノール（１００ｍｌ）で洗浄し、６０℃において真空
下で乾燥させることにより、４２．１ｇのアセチルスタブジンが得られる（理論
値に対する相対的な収率＝６７％）。

【００１８】 実施例６ 上述の酸性活性化剤が２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−ジアセチ
ル−５−メチルウリジンの還元的脱離反応の収率に及ぼし得る影響を確かめるた
め、亜鉛／トリエチルアミン塩酸塩の存在下における反応を、亜鉛／トリフルオ
ロ酢酸の存在下において実施される同様な反応と比較した；トリフルオロ酢酸は
、５．１ｇ／１１０ｍｌの濃度における塩酸トリエチルアミン（ｐＨ５．６±０
．２）の水溶液中で測定されるｐＨを最小化するような濃度で使用した。

【００１９】 塩酸トリエチルアミンを用いる反応 ２０℃のＤＭＦ（１１０ｍｌ）中における２’−デオキシ−２’−ブロモ−３
’，５’−ジアセチル−５−メチルウリジン（１０ｇ）の溶液に、亜鉛粉末（３
．２ｇ）を加える。その反応混合物を１０分間攪拌しながら放置する。その後、
トリエチルアミン塩酸塩（５．１ｇ）を加える。すると発熱反応が起こり、その
温度は自然に３５から４０℃に上昇する。この混合物を３時間、３０℃で反応さ
せたまま放置する。３時間経過時に、２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５
’−ジアセチル−５−メチルウリジンの５’−アセチルスタブジンへの転化をＨ
ＰＬＣで評価した。ＨＰＬＣ分析（面積百分率）：２’−デオキシ−２’−ブロ
モ−３’，５’−ジアセチル−５−メチルウリジン（開始材料）＜０．５％、ア
セチルスタブジン７８．７％。ＨＰＬＣタイターで決定された転化収率＝７３％
。

【００２０】 トリフルオロ酢酸を用いる反応 ２０℃のジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）中における２’−デオキシ−２
’−ブロモ−３’，５’−ジアセチル−５−メチルウリジン（１０ｇ）の溶液に
、亜鉛粉末（３．２ｇ）を加える。その反応混合物を１０分間攪拌しながら放置
する。その後、トリフルオロ酢酸を加える（ジメチルホルムアミド中における１
ｍｌの０．００３％トリフルオロ酢酸溶液）。そのトリフルオロ酢酸の量は、前
記の実験で説明された条件下においてトリエチルアミン塩酸塩によりもたらされ
る算出ｐＨを再現するのに必要な量である。その反応混合物を１５分間攪拌する
も、何ら温度の上昇は観測されない。次いで、その反応混合物を３時間、３０−
３５℃に加熱する。３時間経過時に、２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５
’−ジアセチル−５−メチルウリジンの５’−アセチルスタブジンへの転化をＨ
ＰＬＣで評価したところ、２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−ジアセ
チル−５−メチルウリジンの５’−アセチルスタブジンへの転化は全く起こって
いないことが判明した（その反応混合物のＨＰＬＣ分析：アセチルスタブジン検
出不能）。

【００２１】 結論 亜鉛／トリエチルアミン塩酸塩の存在下において実施された反応での収率（７
３％）と、亜鉛／トリフルオロ酢酸の存在下において実施された反応での収率（
生成物の形成なし）とを比較することにより容易に分かるように、反応媒質の酸
性度は、２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−ジアセチル−５−メチル
ウリジンの還元的脱離反応を活性化することに関して重要な役割を演じていない
、と合理的に結論付けすることができよう。

【００２２】 実施例７ ２０℃のＴＨＦ（１４２ｍｌ）とＤＭＳＯ（８ｍｌ）中における２’−デオキ
シ−２’−ブロモ−３’，５’−ジアセチル−５−メチルウリジン（１０ｇ）の
溶液に、亜鉛粉末（３．２ｇ）を加える。その反応混合物を１０分間攪拌する。
その後、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（１２．１ｇ）を加える。すると
発熱反応が起こり、その温度は自然に３５から４０℃に上昇し、反応が完了する
まで、その系を３０℃で反応させたまま放置する。３時間経過後、２’−デオキ
シ−２’−ブロモ−３’，５’−ジアセチル−５−メチルウリジンの５’−アセ
チルスタブジンへの転化をＨＰＬＣで評価した。ＨＰＬＣタイターで決定された
転化収率＝６５％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベラーテイ，マウリツイオ イタリー国、イ−27030・メツツアーナ・ ラバツトーネ、ビア・マルコーニ、83 (72)発明者 ペトルチアーニ，ルイジ イタリー国、イ−ガララーテ、ビア・カン トウ、９ Ｆターム(参考） 4C057 BB06 DD01 LL14 4H039 CA42 CG90

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ある活性化剤と組み合わせた還元剤としての亜鉛の存在下に
   おいて２’−デオキシ−２’−ブロモ−３’，５’−ジアセチル−５−メチルウ
   リジンが５’−アセチルスタブジンへ転化される、５’−アセチルスタブジンを
   調製するための方法において、前記活性化剤がアンモニウム塩及び／又はホスホ
   ニウム塩であることを特徴とする調製方法。
2. 【請求項２】 前記アンモニウム塩がハロゲン化物及び／又は硫酸塩である
   ことを特徴とする、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 前記ハロゲン化アンモニウムが塩化物及び／又は臭化物であ
   ることを特徴とする、請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 前記アンモニウム塩が、トリブチルアミン塩酸塩、トリエチ
   ルアミン塩酸塩、塩化アンモニウム、トリブチルアミン臭化水素酸塩、トリエチ
   ルアミン臭化水素酸塩、及び／又は臭化アンモニウムから選択されることを特徴
   とする、請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 前記ホスホニウム塩がハロゲン化物、好適には臭化物である
   ことを特徴とする、請求項１記載の方法。
6. 【請求項６】 前記臭化ホスホニウムがトリフェニルホスフィン臭化水素酸
   塩であることを特徴とする、請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】 亜鉛が１当量から４当量までの範囲の量で存在し、前記アン
   モニウム塩が０．２当量から２当量までの範囲の量で存在することを特徴とする
   、請求項１記載の方法。
8. 【請求項８】 亜鉛が１．５当量から２．４当量までの範囲の量で存在し、
   前記アンモニウム塩が０．５当量から１．５当量までの範囲の量で存在すること
   を特徴とする、請求項７記載の方法。
9. 【請求項９】 当該プロセスが、双極性非プロトン性溶媒もしくはエーテル
   系溶媒、またはそれらの混合物中において実施されることを特徴とする、請求項
   １記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記双極性非プロトン性溶媒が、ＤＭＦ及び／又はＤＭＳ
    Ｏから選択されることを特徴とする、請求項９記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記エーテル系溶媒がＴＨＦであることを特徴とする、請
    求項９記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記溶媒が、ＴＨＦ／ＤＭＦまたはＴＨＦ／ＤＭＳＯの混
    合物であることを特徴とする、請求項９記載の方法。
13. 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれか一項に記載される方法を含む、
    スタブジンを調製するための方法。