JP2003530393A - 化学化合物 - Google Patents

化学化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は式(Ｉ)の化合物： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、薬効を有するピペリジン誘導体に、そのような誘導体の製造方法に
、そのような誘導体を含む医薬組成物におよびそのような誘導体の療法有効剤と
しての使用に関する。
【０００２】 薬効のあるピペリジン誘導体は、ＷＯ９９／３８５１４、ＷＯ９９／０４７９
４およびＷＯ００／３５８７７に開示されている。
【０００３】 ケモカインは、広範な種類の細胞によって遊離され、マクロファージ、Ｔ細胞
、好酸球、塩基球および好中球を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインであ
って、そしてまた免疫系細胞の成熟にも役割を果たしている。ケモカインは、喘
息およびアレルギー疾患、ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬
化症のような自己免疫性病態を含む種々の疾患および障害における免疫および炎
症応答に重要な役割を果たしている。これら低分子の分泌性分子は、保存された
４個のシステインモチーフで特徴づけられる近年増加しつつある８−１４ｋＤa
蛋白スーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴ある構
造モチーフＣys−Ｘ−Ｃys(Ｃ−Ｘ−Ｃ、もしくはα)およびＣys−Ｃys(Ｃ−Ｃ
、もしくはβ)を示す２つの主なグループに分類される。これらは、ＮＨ末端近
傍の一対のシステイン残基の間の１個のアミノ酸挿入および配列類似性に基づい
て区別される。
【０００４】 Ｃ−Ｘ−Ｃ型ケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活
性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のようないくつかの強力な化学誘引物質および好中
球活性化因子を含む。
【０００５】 Ｃ−Ｃ型ケモカインは、ヒト単球走化性タンパク１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ
−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(活性化時被調節性、正常T細胞発現・分
泌因子)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク１αおよび１β(Ｍ
ＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような単球およびリンパ球に対する強力な化
学誘引物質で好中球には誘引活性を有しないものを含む。
【０００６】 幾つかの研究は、ケモカインの作用がＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣ
Ｒ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣ
Ｒ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と呼
称される受容体を含む、Ｇ−タンパク共役受容体のサブファミリーによって仲介
されることを示している。これらの受容体を修飾する物質は上述のような障害お
よび疾患の治療に有用と思われるので、これらの受容体は医薬品開発の良い標的
となる。
【０００７】 ヒスタミンは塩基性アミン、２−(４−イミダゾリル)−エチルアミンであり、
そしてヒスチジン脱炭酸酵素によりヒスチジンから生成する。ヒスタミンは身体
の殆どの細胞に見出されるが、肺臓、皮膚および消化管内に高濃度に存在する。
細胞レベルでは、肥満細胞および好塩基球のような炎症性細胞が大量のヒスタミ
ンを貯蔵している。肥満細胞および好塩基球の脱顆粒および続いて起こるヒスタ
ミンの遊離がアレルギーの過程の臨床症状の原因となる基本的なメカニズムであ
ることが認識されている。ヒスタミンは、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３型の３つの主要
な型を有する、特異的Ｇ−タンパク共役ヒスタミン受容体に作用することによっ
てその作用を発揮する。ヒスタミンＨ１アンタゴニストは、アレルギー性疾患、
特に鼻炎および蕁麻疹の患者の治療に用いられる医薬品の最も大きなグループを
成している。Ｈ１アンタゴニストは、例えば後毛細管小静脈の平滑筋に対するヒ
スタミンの作用をブロックし、その結果、静脈透過性、滲出および浮腫の減少を
もたらすことによりアレルギー性応答を調節するのに有用である。アンタゴニス
トはまた、Ｃ型侵害受容性神経線維上のＨ１受容体に対するヒスタミンの作用を
ブロックし、その結果、痒みおよびくしゃみを減少させる。
【０００８】 ウイルス感染が肺の炎症を惹き起こすことが知られている。感冒が気道粘膜へ
のエオタキシン放出を増加させることが実験的に示されている。鼻の中にエオタ
キシンを点滴注入することにより感冒の徴候および症状の一部を再現することが
できる(Ｇreiff Ｌ et al Ａllergy (1999) 54(11) 1204-8 [実験的な感冒はア
トピー性の個人におけるエオタキシンの粘膜放出を増加する]およびＫawaguchi
Ｍ et al Ｉnt. Ａrch．Ａllergy Ｉmmunol. (2000) 122 S1 44 [Ａ型ウィルス
感染後、正常な気道の上皮細胞によるエオタキシンの発現]を参照)。
【０００９】 本発明は式(Ｉ)の化合物を提供するが：
【化１１】 式中： ｑ、ｓおよびｔは、独立して、０もしくは１であり； ｎおよびｒは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５であり； ｍおよびｐは、独立して、０、１もしくは２であり； ＸはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＮＲ３７であり；もし
ｍおよびｐが共に１であるならば、ＸはＣＨ２ではなく； ＹはＮＨＲ２もしくはＯＨであり； ＴはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＣＨ２であり； Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールもしくは複素環であり； Ｒ２およびＲ４７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール(Ｃ１−４)
アルキルもしくはＣＯ(Ｃ１−６アルキル)であり； Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル{ハロゲン、ＣＯ２Ｒ４もしくはフタルイミドにより
任意に置換された}、ＣＲ３ａＲ３ｂＲ３ｃ、Ｃ２−４アルケニル{アリールもし
くは複素環により任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルキル{Ｃ１−４アルキ
ル、アリールもしくはオキソにより任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルケ
ニル{オキソ、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールにより任意に置換された}、ア
リール、複素環、チオアリールもしくはチオ複素環であり； Ｒ３ａは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ３−７シクロ
アルキルであり；Ｒ３ｂはアリール、複素環、Ｓ(Ｏ)２アリールもしくはＳ(Ｏ)２ 複素環であり；およびＲ３ｃはＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒ
ドロキシ、複素環(Ｃ１−４アルキル)もしくはアリールであり； そこでは、特に述べない限り、前述のアリールおよび複素環部分は：ハロゲン、
ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル{それ自身、ハロゲン、ＯＣ(Ｏ
)Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４８、フェニル(それ自身、ハロゲン(１つもし
くは２つの塩素またはフッ素原子のような)、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３
８もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ３９Ｒ４０により任意に置換された)、ナフチルオキシ(そ
れ自身、ハロゲンもしくはＣ２−６アルケニルにより任意に置換された)、Ｃ３
−１０シクロアルキル(それ自身、Ｃ１−４アルキルもしくはオキソにより任意
に置換された)またはＮＲ４１Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオレン−９−イル)により任
意に置換された}、ＮＲ４１Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオレン−９−イル)、Ｃ１−６
アルコキシ{それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−６ア
ルキル)、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６もしくはフェニル(それ自身、ハロゲンもしく
はＮＯ２により任意に置換された)により任意に置換された}、Ｃ１−６アルキル
チオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｎ
Ｒ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｓ(
Ｏ)ｄＲ１５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５、フェニル{そ
れ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、
Ｃ１−６アルコキシ(それ自身、ハロゲン、ＯＨもしくはピリジニルにより任意
に置換された)、フェニル(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハ
ロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキ
シにより任意に置換された)または複素環(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１− ６ ハロアルコキシにより任意に置換された)により任意に置換された}、複素環{
それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル(それ自身、ハロゲ
ン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコ
キシもしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)または複素環(そ
れ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、
Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)
により任意に置換された}、フェノキシ{それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル
、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロア
ルコキシ、フェニル(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロア
ルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシに
より任意に置換された)または複素環(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハ
ロアルコキシにより任意に置換された)により任意に置換された}、ＳＣＮ、ＣＮ
、ＳＯ３Ｈ(もしくはそのアルカリ金属塩)、メチレンジオキシまたはジフルオロ
メチレンジオキシにより任意に置換されるが；アリールがフェニルであるときに
は、隣接する置換基は結合して、それらが結合するフェニル環とともに、ジヒド
ロフェナントレン部分を形成してもよく； ｄは０、１もしくは２であり； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１ ４ 、Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立し
て、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１− ６ ハロアルコキシにより任意に置換された)または複素環(それ自身、ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ
もしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)であり； Ｒ１５、Ｒ３８、Ｒ４５およびＲ４８は、独立して、Ｃ１−６アルキル(ハロゲ
ン、ヒドロキシもしくはＣ３−１０シクロアルキルにより任意に置換された)、
Ｃ３−６アルケニル、アリール(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１
−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロア
ルコキシにより任意に置換された)または複素環(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくは
Ｃ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)であり； またはそのＮ-オキシド；またはその薬学的に許容される塩；またははその溶媒
和物を提供するが；ただし： ｍおよびｐが共に１であり、ｎ、ｑおよびｒが全て０であり、ＴおよびＸが共に
Ｓ(Ｏ)２であり、そしてＲ１がメトキシフェニルであるときには、Ｒ３はプロピ
ルではなく；ｍ、ｐ、ｑおよびｒが全て０であり、ｎが０であり、ＹがＮＨ２で
あり、ＴがＣＯであり、そしてＲ１Ｘが(ＣＨ３)２Ｎであるときには、Ｒ３は３
,５−ジブロモ−４−アミノフェニル、１−メチルインドール−３−イルもしく
は１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)インドール−３−イルではなく；ならび
にｍおよびｐが共に１であり、ｎ、ｑおよびｒが全て０であり、ＴがＣＯであり
、ＸがＮＨであり、そしてＲ１が３−(４−フルオロベンジル)イミダゾール−２
−イルであるときには、Ｒ３は４−フルオロフェニルではない。
【００１０】 本発明の或る化合物は、異なる異性体形(エナンチオマー、ジアステレオマー
、幾何異性体もしくは互変異性体のような)で存在し得る。本発明は、そのよう
な異性体およびあらゆる比率におけるそれらの混合物の全てをカバーする。
【００１１】 適切な塩としては、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、二
酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタ
ンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩が挙げられ
る。付加塩の他の一例は硫酸塩である。
【００１２】 この発明の化合物は溶媒和物(水和物のような)として存在し得るが、本発明は
そのような溶媒和物を全てカバーする。
【００１３】 ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。 アルキルの基および部分は、直鎖もしくは枝分れの鎖であり、そして、例えば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルで
ある。 アルケニル基は、例えば、ビニルもしくはアリルである。
【００１４】 シクロアルキルは、単環式、二環式もしくは三環式であり、例えば、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルもしくはカンホリルで
ある。シクロアルキル環は、任意にベンゼン環と縮合する(例えば、ビシクロ[４
.２.０]オクタ−１,３,５−トリエニルもしくはインダニル環系を形成する)。
【００１５】 シクロアルケニルは特に単環であり、例えば、シクロペンテニルもしくはシク
ロヘキセニルである。 アリールは、好ましくはフェニルもしくはナフチルである。
【００１６】 複素環は、任意に一つもしくはそれ以上の他の環と縮合した芳香族もしくは非
芳香族の、５員環もしくは６員環であり、窒素、酸素および硫黄よりなる群から
選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子；またはそのＮ−オキシドまたはそのＳ−
オキシドもしくはＳ−ジオキシドを含む。複素環は、例えば、フリル、チエニル
(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チア
ゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、ピリジニル(例えば、６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリ
ジニルにおける)、ピリミジニル、インドリル、２,３−ジヒドロインドリル、ベ
ンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られる)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾ
チエニルもしくはベンゾチオフェニルとしても知られる)、２,３−ジヒドロベン
ゾ[ｂ]チエニル(例えば、１−ジオキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニルに
おける)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル(例えば、１Ｈ−ベンゾチアゾール−２-オンイル
における)、２,３−ジヒドロベンゾチアゾリル(例えば、２,３−ジヒドロベンゾ
チアゾール−２-オン-イルにおける)、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミ
ダゾピリジニル(イミダゾ[１,２ａ]ピリジニルのような)、チエノ[３,２−ｂ]ピ
リジン−６−イル、１,２,３−ベンゾキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジ
アゾリルとしても知られる)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザ
ン(２,１,３−ベンゾキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ジヒ
ドロ−１−ベンゾピリリューミル(例えば、クマリニルもしくはクロモニルにお
ける)、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル(例えば、２−ジオキ
ソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニルにおける)、ピラゾロピ
リジン(例えば、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、プリン(例えば、３,
７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン−８−イルにおける)、キノリニル、イソ
キノリニル(例えば、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−イルにおける)、ナフチリ
ジニル(例えば、[１,６]ナフチリジニルもしくは[１,８]ナフチリジニルまたは
１Ｈ−[１,８]ナフチリジン−４−オン−イルにおける)、ベンゾチアジニル(例
えば、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−イルにおける)、ベンゾ[ｄ]イ
ミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−２−イルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾ
チエニルとしても知られる)；またはそのＮ−オキシドまたはそのＳ−オキシド
もしくはＳ−ジオキシドである。
【００１７】 この発明の一つの態様において、複素環は、任意に一つもしくはそれ以上の他
の環と縮合した芳香族もしくは非芳香族の、５員環もしくは６員環であり、窒素
、酸素および硫黄よりなる群から選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子を含む。
複素環は、例えば、フリル、チエニル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール、２,
１,３−ベンゾキサジアゾール、キノキサリン、 ジヒドロ−１−ベンゾピリリュ
ーム(例えば、クマリンもしくはクロモン)、ピペリジン、モルホリン、ピロール
、インドール、２,３−ジヒドロインドール、キノリン、チアゾール、ピラゾー
ル、イソキサゾール、イミダゾール、ピリジン、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾ
ール、ピリミジンもしくはジベンゾチオフェンである。
【００１８】 更なる態様において、複素環は、任意に一つもしくはそれ以上の他の環と縮合
した芳香族もしくは非芳香族の、５員環もしくは６員環であり、窒素、酸素およ
び硫黄よりなる群から選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子；またはそのＮ−オ
キシドまたはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドを含む。複素環は、例え
ば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、２,５−ジ
ヒドロピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イ
ミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、インド
リル、２,３−ジヒドロインドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知
られる)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルもしくはベンゾチオフェニルとし
ても知られる)、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニル(例えば、１−ジオキソ−
２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニル)、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾチアゾリ
ル(例えば、２,３−ジヒドロベンゾチアゾール−２-オニル)、１,２,３−ベンゾ
チアジアゾリル、１,２,３−ベンゾキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジア
ゾリルとしても知られる)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(
２,１,３−ベンゾキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ジヒド
ロ−１−ベンゾピリリューミル(例えば、クマリニルもしくはクロモニル)、３,
４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル(例えば、２−ジオキソ−３,４
−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル)、キノリニル、イソキノリニルま
たはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られる)；またはそのＮ
−オキシドまたはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。
【００１９】 式(I)の化合物のＮ−オキシドは、例えば、１−オキシ−[１,４']ビピペリジ
ニル−１'−イル化合物である。
【００２０】 もう一つの態様において、本発明は式(Ｉ')の化合物を提供するが：
【化１２】 式中：ｑは、０もしくは１であり；ｎおよびｒは、独立して、０、１、２、３、
４もしくは５であり；ｍおよびｐは、独立して、０、１もしくは２であり；Ｘは
ＣＨ２、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＮＲ３７であり；もしｍおよ
びｐが共に１であるならば、ＸはＣＨ２ではなく；ＹはＮＨＲ２もしくはＯＨで
あり；ＴはＣＯ、Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＣＨ２であり；Ｒ１は水素、Ｃ１− ６ アルキル、アリールもしくは複素環であり；Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル
、アリール(Ｃ１−４)アルキルもしくはＣＯ(Ｃ１−６アルキル)であり；Ｒ３は
、Ｃ１−６アルキル{ハロゲン、ＣＯ２Ｒ４もしくはフタルイミドにより任意に
置換された}、Ｃ３−７シクロアルキル{Ｃ１−４アルキルもしくはオキソにより
任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルケニル{Ｃ１−６アルキルもしくはアリ
ールにより任意に置換された}、アリールまたは複素環であり；そこでは、特に
述べない限り、前述のアリールおよび複素環の部分は：ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、
ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル{それ自身、ハロゲン、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６ア
ルキル、フェニル(それ自身、ハロゲン(１つもしくは２つの塩素またはフッ素原
子のような)、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３８もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ３９Ｒ４
０により任意に置換された)、ナフチルオキシ(それ自身、ハロゲンもしくはＣ２ −６ アルケニルにより任意に置換された)、またはＮＲ４１Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フル
オレン−９−イル)により任意に置換された}、ＮＲ４１Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオ
レン−９−イル)、Ｃ１−６アルコキシ{それ自身、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ５ Ｒ６もしくはフェニル(それ自身、ハロゲンもしくはＮＯ２により任意に置換
された)により任意に置換された}、Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ、Ｃ３−7シ
クロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１ ２ Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)ｄＲ１５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＲ４４ Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５、フェニル{それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６
ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２もしくはＣ１−６アルコキシ(それ自身、ハロゲン
、ＯＨもしくはピリジニルにより任意に置換された)により任意に置換された)、
複素環(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ
、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置
換された)、フェノキシ(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロ
アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシ
により任意に置換された)、ＳＣＮ、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ(もしくはそのアルカリ金属
塩)またはメチレンジオキシにより任意に置換されるが；アリールがフェニルで
あるときには、隣接する置換基は結合して、それらが結合するフェニル環ととも
に、ジヒドロフェナントレン部分を形成してもよく；ｄは０、１もしくは２であ
り；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、
Ｒ１４、Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独
立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリール(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−
６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしく
はＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)であり；Ｒ１５、Ｒ３８、
Ｒ４５およびＲ４８は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはアリール(それ自身
、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１− ６ アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)；また
はその薬学的に許容される塩；またはその溶媒和物を提供するが；ただし：ｍお
よびｐが共に１であり、ｎ、ｑおよびｒが全て０であり、ＴおよびＸが共にＳＯ２ であり、そしてＲ１がメトキシフェニルであるときには、Ｒ３はプロピルでは
なく；ｍ、ｐ、ｑおよびｒが全て０であり、ｎが０であり、ＹがＮＨ２であり、
ＴがＣＯであり、そしてＲ１Ｘが(ＣＨ３)２Ｎであるときには、Ｒ３は３,５−
ジブロモ−４−アミノフェニル、１−メチルインドール−３−イルもしくは１−
(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)インドール−３−イルではなく；ならびにｍお
よびｐが共に１であり、ｎ、ｑおよびｒが全て０であり、ＴがＣＯであり、Ｘが
ＮＨであり、そしてＲ１が３−(４−フルオロベンジル)イミダゾール−２−イル
であるときには、Ｒ３は４−フルオロフェニルではない。
【００２１】 更なる態様において、本発明は式(Ｉ)の化合物、式中：ｑ、ｓおよびｔは、独
立して０もしくは１であり；ｎおよびｒは、独立して、０、１、２、３、４もし
くは５であり；ｍおよびｐは、独立して、０、１もしくは２であり；ＸはＣＨ２ 、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＮＲ３７であり；もしｍおよびｐ
が共に１であるならば、ＸはＣＨ２ではなく；ＹはＮＨＲ２もしくはＯＨであり
；ＴはＣＯ、Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＣＨ２であり；Ｒ１は水素、Ｃ１−６ア
ルキル、アリールもしくは複素環であり；Ｒ２およびＲ４７は、独立して、水素
、Ｃ１−６アルキル、アリール(Ｃ１−４)アルキルもしくはＣＯ(Ｃ１−６アル
キル)であり;Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル{ハロゲン、ＣＯ２Ｒ４もしくはフタル
イミドにより任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルキル{Ｃ１−４アルキルも
しくはオキソにより任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルケニル{オキソ、Ｃ１−６ アルキルもしくはアリールにより任意に置換された}、アリール、複素環
であり；そこでは、特に述べない限り、前述のアリールおよび複素環の部分は：
ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル{それ自身、ハロゲ
ン、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、フェニル(それ自身、ハロゲン(１つもしくは２
つの塩素またはフッ素原子のような)、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３８もし
くはＣ(Ｏ)ＮＲ３９Ｒ４０により任意に置換された)、ナフチルオキシ(それ自身
、ハロゲンもしくはＣ２−６アルケニルにより任意に置換された)、Ｃ３−１０
シクロアルキル(それ自身、Ｃ１−４アルキルもしくはオキソにより任意に置換
された)またはＮＲ４１Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオレン−９−イル)により任意に置
換された)、ＮＲ４１Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオレン−９−イル)、Ｃ１−６アルコ
キシ(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−６アルキル
)、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６もしくはフェニル(それ自身、ハロゲンもしくはＮＯ２ により任意に置換された)により任意に置換された)、Ｃ１−６アルキルチオ、
Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ３−10シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(
Ｏ)Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)ｄＲ
１５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５、フェニル(それ自身
、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２もしくは
Ｃ１−６アルコキシ(それ自身、ハロゲン、ＯＨもしくはピリジニルにより任意
に置換された)により任意に置換された、複素環(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくは
Ｃ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)、フェノキシ(それ自身、ハロ
ゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アル
コキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)、ＳＣＮ、Ｃ
Ｎ、ＳＯ３Ｈ(もしくはそのアルカリ金属塩)またはメチレンジオキシにより任意
に置換されるが；アリールがフェニルであるときには、隣接する置換基は結合し
て、それらが結合するフェニル環とともに、ジヒドロフェナントレン部分を形成
してもよく；ｄは０、１もしくは２であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ 、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４ １ 、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは
アリール(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ
Ｎ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に
置換された)であり；Ｒ１５、Ｒ３８、Ｒ４５およびＲ４８は、独立して、Ｃ１
−６アルキル(ハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ３−１０シクロアルキルにより
任意に置換された)またはアリール(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロ
アルコキシにより任意に置換された)であり；またはその薬学的に許容される塩
；またはその溶媒和物を提供するが；ただし：ｍおよびｐが共に１であり、ｎ、
ｑおよびｒが全て０であり、ＴおよびＸが共にＳＯ２であり、そしてＲ１がメト
キシフェニルであるときには、Ｒ３はプロピルではなく；ｍ、ｐ、ｑおよびｒが
全て０であり、ｎが０であり、ＹがＮＨ２であり、ＴがＣＯであり、そしてＲ１ Ｘが(ＣＨ３)２Ｎであるときには、Ｒ３は３,５−ジブロモ−４−アミノフェニ
ル、１−メチルインドール−３−イルもしくは１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル)インドール−３−イルではなく；ならびにｍおよびｐが共に１であり、ｎ
、ｑおよびｒが全て０であり、ＴがＣＯであり、ＸがＮＨであり、そしてＲ１が
３−(４−フルオロベンジル)イミダゾール−２−イルであるときには、Ｒ３は４
−フルオロフェニルではない；を提供する。
【００２２】 もう一つの態様において、可変要素ｍおよびｐは、ｍ＋ｐが０、１もしくは２
(例えば、１もしくは２)であるようなものである。
【００２３】 更なる態様において、ｎは０もしくは１である。 なお更なる態様において、ｑおよびｒは共に０である。 もう一つの態様において、ｎ、ｑおよびｒは全て０である。 もう一つの態様において、ｍ、ｐおよびｔは全て１である。 更なる態様において、ｓは０である。
【００２４】 もう一つの態様において、ｓは１である。更なる態様において、ｑは１である
。なお更なる態様において、ｎ＋ｒは２以上と等しい(例えば、ｎ＋ｒは２、３
、４もしくは５と等しい)。
【００２５】 もう一つの態様において、ｔ＋ｍ＋ｐは３と等しくない(例えば、ｔ＋ｍ＋ｐ
は２と等しい)。 なお更なる態様において、ＸはでＯある。
【００２６】 もう一つの態様において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、任意に置換した
(上のように)アリールもしくは任意に置換した(上のように)単環の複素環である
。もう一つの態様において、Ｒ１は、一つもしくはそれ以上のフッ素、塩素、Ｃ１−４ アルキル(特にメチル)もしくはＣ１−４アルコキシ(特にメトキシ)で置換
されたフェニルである。 なおもう一つの態様において、Ｒ１はシクロアルキルで置換されたフェニルで
ある。
【００２７】 更なる態様において、Ｒ１は、ハロゲン(特にフッ素もしくは塩素)、Ｃ１−４ アルキル(特にメチル)またはＣ１−４アルコキシ(特にメトキシ)で任意に置換さ
れた(例えば、一つ、二つもしくは三つ)フェニルである。なお更なる態様におい
て、Ｒ１は、一つ、二つもしくは三つのフッ素、塩素もしくはメトキシで置換さ
れたフェニルである。 もう一つの態様において、Ｒ１は、下記のＦ法に例示されている置換フェニル
基の一つである。
【００２８】 更なる態様において、Ｔは、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＣＨ２である。なお更
なる態様において、ＴはＣ(Ｏ)である。もう一つの態様において、ＴはＳ(Ｏ)２ もしくはＣＨ２である。
【００２９】 もう一つの態様において、Ｒ３はアリールもしくは複素環であり、そのどちら
かが上述のように任意に置換されている。 更なる態様において、Ｒ３は未置換のフェニル、モノ置換のフェニルもしくは
モノ置換の複素環であり、その置換基は上述のものから選択される。 なお更なる態様において、Ｒ３はオキソ置換の複素環であり、当該複素環は上
述のものから選択された、一つもしくはそれ以上の置換基で任意に更に置換され
る。
【００３０】 もう一つの態様において、Ｒ３は、上述のように任意に置換された二環式の複
素環である。二環式の複素環は、任意に一つもしくはそれ以上の他の環と縮合し
た芳香族もしくは非芳香族の、５員環もしくは６員環であり、窒素、酸素および
硫黄よりなる群から選ばれた少なくとも一つのヘテロ原子；またはそのＮ−オキ
シドまたはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドを含む。二環式の複素環は
、例えば、インドリル、２,３−ジヒドロインドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾ
フリルとしても知られる)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルもしくはベンゾ
チオフェニルとしても知られる)、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニル(例えば
、１−ジオキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニルにおける)、インダゾリル
、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル(例えば、１Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−イルにおける)、２,３−
ジヒドロベンゾチアゾリル(例えば、２,３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−オ
ン−イルにおける)、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(イ
ミダゾ[１,２ａ]ピリジニルのような)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル
、１,２,３−ベンゾキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしても
知られる)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベン
ゾキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ジヒドロ−１−ベンゾ
ピリリューミル(例えば、クマリニルもしくはクロモニルにおける)、３,４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル(例えば、２−ジオキソ−３,４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニルにおける)、ピラゾロピリジン(例えば、
１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、プリン(例えば、３,７−ジヒドロ−プ
リン−２,６−ジオン−８−イルにおける)、キノリニル、イソキノリニル(例え
ば、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−イルにおける)、ナフチリジニル(例えば、
[１,６]ナフチリジニルもしくは[１,８]ナフチリジニルまたは１Ｈ−[１,８]ナ
フチリジン−４−オン−イルにおける)またはベンゾチアジニル(例えば、４Ｈ−
ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−イルにおける)；またはそのＮ−オキシドま
たはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。
【００３１】 なおもう一つの態様において、Ｒ３は：Ｃ１−６アルキル{ハロゲン、ＣＯ２
Ｒ16もしくはフタルイミドにより任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルキル{
オキソにより任意に置換された}、フェニル{ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６ア
ルキル(それ自身、ナフチルオキシ(それ自身、ハロゲンもしくはアルケニルによ
り任意に置換された)またはＮＲ１７Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオレン−９−イル)に
より任意に置換された)、Ｃ１−６アルコキシ(それ自身、ＣＯ２Ｒ１８、ＮＲ１ ９ Ｒ２０またはフェニル(それ自身、ハロゲンもしくはＮＯ２により任意に置換
された)により任意に置換された)、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキ
ル、ＯＣＦ３、ニトロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＲ２３Ｃ
(Ｏ)Ｒ２４、ＣＯ２Ｒ２５、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２６Ｒ２７、Ｓ(Ｏ)２Ｒ２８、フェニル
(それ自身、ＮＯ２またはアルコキシ(それ自身、ＯＨもしくはピリジニルにより
任意に置換された)により任意に置換された)、フェノキシ、ＳＣＮ、ＣＮ、ＳＯ３ Ｈ(もしくはそのアルカリ金属塩)またはメチレンジオキシにより任意に置換さ
れ、または隣接する置換基は、ジヒドロフェナントレン部分を形成してもよい}
、ナフチル{ＮＲ２９Ｒ３０もしくはＯＨにより任意に置換された}、複素環{ハ
ロゲン、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル(それ自身、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アル
キル、フェニル(それ自身、ハロゲンもしくはアルキルにより任意に置換された)
により任意に置換された)、アルコキシ、ＣＦ３、チオアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ３１
、ＣＯ２Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、フェノキシ、フェニルにより任意に置
換された}または窒素含有複素環であり; Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３ ４ は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルであり; Ｒ２８はＣ１−６アルキルであり;またはその薬学的に許容される塩である。
【００３２】 もう一つの態様において、Ｒ３はフェニルもしくは複素環であり、そのどちら
かが：ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(そ
れ自身、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニル)、Ｃ１−４アルコキ
シ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ４６(そこではｋは、０、１もしくは２(好ましくは２)であり；
そしてＲ４６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シ
クロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(シクロプロピルメチルのような)もしくはフェ
ニルである)により任意に置換された)、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２ 、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−
４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２である。
【００３３】 一つの態様において、可変要素のＲ３は、ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリル、
チオフェニルもしくはフェニルであり得るが；そのフェニルおよびチオフェニル
環は：ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(そ
れ自身、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニル)、Ｃ１−４アルコキ
シ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ４６(そこではｋは、０、１もしくは２(好ましくは２)であり；
そしてＲ４６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シ
クロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(シクロプロピルメチルのような)もしくはフェ
ニルである)により任意に置換された)、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２ 、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−
４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２であり得る。
【００３４】 もう一つの態様において、可変要素のＲ３は、ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリ
ルまたはフェニル(ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４
アルキル(それ自身、Ｓ(Ｏ)２フェニルにより任意に置換された)、Ｃ１−４アル
コキシ、Ｓ(Ｏ)ｋＲ４６(そこではｋは、０、１もしくは２であり；そしてＲ４
６は、Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルである)またはＣ１−４ハロアルキル
チオ：により任意に置換された)であり得る。
【００３５】 なお更なる態様において、本発明は式(Ｉa")の化合物を提供するが：
【化１３】 式中： Ｔは、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＣＨ２であり； ｎは、０、１、２、３、４ もしくは５であり； ｍおよびｐは、独立して、０、１もしくは２(しかし特に、共に１である)であり
； Ｒ５０は、水素、シアノ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４ハ
ロアルキル)、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４
アルコキシまたはフェニル(一つもしくは二つのハロゲン原子により、または一
つのＣ(Ｏ)ＮＲ１２'Ｒ１３'、ＮＲ９'Ｃ(Ｏ)Ｒ１０'、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５'、Ｓ(Ｏ
)２ＮＲ４２Ｒ４３もしくはＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５基により任意に置換された)
であり; Ｒ５１および Ｒ５２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしく
はＣ１−４アルコキシであり; Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル{ハロゲン、ＣＯ２Ｒ４もしくはフタルイミドにより
任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルキル{Ｃ１−４アルキルもしくはオキソ
により任意に置換された}、アリール、複素環であり； そこでは、特に述べない限り、前述のアリールおよび複素環の部分は：ハロゲン
、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル(それ自身、ハロゲン、ＯＣ(
Ｏ)Ｃ１−６アルキル、フェニル(それ自身、ハロゲンもしくはＣ１−６アルキル
により任意に置換された)、ナフチルオキシ(それ自身、ハロゲンもしくはＣ２− ６ アルケニルにより任意に置換された)またはＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオレン
−９−イル)により任意に置換された)、Ｃ１−６アルコキシ(それ自身、ハロゲ
ン、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６もしくはフェニル(それ自身、ハロゲンもしくはＮ
Ｏ２により任意に置換された)により任意に置換された)、Ｃ１−６アルキルチオ
、ニトロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＯ２ Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)2Ｒ１５、フェニル(それ
自身、ＮＯ２もしくはＣ１−６アルコキシ(それ自身、ＯＨもしくはピリジニル
により任意に置換された)により任意に置換された)、フェノキシ、ＳＣＮ、ＣＮ
、ＳＯ３Ｈ(もしくはそのアルカリ金属塩)またはメチレンジオキシにより任意に
置換されるが；アリールがフェニルであるときには、隣接する置換基は結合して
、それらが結合するフェニル環とともに、ジヒドロフェナントレン部分を形成し
てもよく； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９'、Ｒ１０、Ｒ１０'、Ｒ１１、Ｒ１ ２ 、Ｒ１２'、Ｒ１３、Ｒ１３'、Ｒ１４、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立
して、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルであり； Ｒ１５、Ｒ１５'およびＲ４５は、独立して、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニ
ルであり； またはその薬学的に許容される塩である。
【００３６】 更なる態様において、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、独立して、水素、ハロ
ゲン(特にフッ素もしくは塩素)、Ｃ１−４アルキル(特にメチル)もしくはＣ１− ４ アルコキシ(特にメトキシ)である。
【００３７】 なお更なる態様において、本発明は式(Ｉａ)の化合物を提供するが：
【化１４】 式中： Ｔは、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＣＨ２であり； ｎは、０、１、２、３、４ もしくは５であり； ｍおよびｐは、独立して、０、１もしくは２(しかし特に、共に１である)であり
； Ｒ３５は、水素、シアノ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４ハ
ロアルキル)、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４
アルコキシまたはフェニル(一つもしくは二つのハロゲン原子により、または一
つのＣ(Ｏ)ＮＲ１２'Ｒ１３'、ＮＲ９'Ｃ(Ｏ)Ｒ１０'、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５'、Ｓ(Ｏ
)２ＮＲ４２Ｒ４３もしくはＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５基により任意に置換された)
であり； Ｒ３６は、水素、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルであり； Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル{ハロゲン、ＣＯ２Ｒ４もしくはフタルイミドにより
任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルキル{Ｃ１−４アルキルもしくはオキソ
により任意に置換された}、アリール、複素環であり； そこでは、特に述べない限り、前述のアリールおよび複素環の部分は：ハロゲン
、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル(それ自身、ハロゲン、ＯＣ(
Ｏ)Ｃ１−６アルキル、フェニル(それ自身、ハロゲンもしくはＣ１−６アルキル
により任意に置換された)、ナフチルオキシ(それ自身、ハロゲンもしくはＣ２− ６ アルケニルにより任意に置換された)またはＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオレン
−９−イル)により任意に置換された)、Ｃ１−６アルコキシ(それ自身、ハロゲ
ン、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６もしくはフェニル(それ自身、ハロゲンもしくはＮ
Ｏ２により任意に置換された)により任意に置換された)、Ｃ１−６アルキルチオ
、ニトロ、Ｃ３−7シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＯ２
Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)2Ｒ１５、フェニル(それ
自身、ＮＯ２もしくはＣ１−６アルコキシ(それ自身、ＯＨもしくはピリジニル
により任意に置換された)、フェノキシ、ＳＣＮ、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ(もしくはその
アルカリ金属塩)またはメチレンジオキシにより任意に置換されるが；アリール
がフェニルであるときには、隣接する置換基は結合して、それらが結合するフェ
ニル環とともに、ジヒドロフェナントレン部分を形成してもよく； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９'、Ｒ１０、Ｒ１０'、Ｒ１１、Ｒ１ ２ 、Ｒ１２'、Ｒ１３、Ｒ１３'、Ｒ１４、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立
して、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルであり； Ｒ１５、Ｒ１５'およびＲ４５は、独立して、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニ
ルであり； またはその薬学的に許容される塩である。
【００３８】 もう一つの態様において、本発明は式(Ｉa')の化合物を提供するが：
【化１５】 式中： Ｔは、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＣＨ２であり； ｎは、０、１、２、３、４ もしくは５であり； ｍおよびｐは、独立して、０、１もしくは２(しかし特に、共に１である)であり
； Ｒ３５は、水素、シアノ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４ハ
ロアルキル)、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４
アルコキシまたはフェニル(一つもしくは二つのハロゲン原子により、または一
つのＣ(Ｏ)ＮＲ１２'Ｒ１３'、ＮＲ９'Ｃ(Ｏ)Ｒ１０'、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５'、Ｓ(Ｏ
)２ＮＲ４２Ｒ４３もしくはＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５基により任意に置換された)
であり； Ｒ３６は、水素、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルであり； Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル{ハロゲン、ＣＯ２Ｒ４もしくはフタルイミドにより
任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルキル{Ｃ１−４アルキルもしくはオキソ
により任意に置換された}、アリール、複素環であり； そこでは、特に述べない限り、前述のアリールおよび複素環の部分は：ハロゲン
、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル(それ自身、ハロゲン、ＯＣ(
Ｏ)Ｃ１−６アルキル、フェニル(それ自身、ハロゲンもしくはＣ１−６アルキル
により任意に置換された)、ナフチルオキシ(それ自身、ハロゲンもしくはＣ２− ６ アルケニルにより任意に置換された)またはＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオレン
−９−イル)により任意に置換された)、Ｃ１−６アルコキシ(それ自身、ハロゲ
ン、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６もしくはフェニル(それ自身、ハロゲンもしくはＮ
Ｏ２により任意に置換された)により任意に置換された)、Ｃ１−６アルキルチオ
、ニトロ、Ｃ３−7シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＯ２
Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)2Ｒ１５、フェニル(それ
自身、ＮＯ２もしくはＣ１−６アルコキシ(それ自身、ＯＨもしくはピリジニル
により任意に置換された)、フェノキシ、ＳＣＮ、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ(もしくはその
アルカリ金属塩)またはメチレンジオキシにより任意に置換されるが；アリール
がフェニルであるときには、隣接する置換基は結合して、それらが結合するフェ
ニル環とともに、ジヒドロフェナントレン部分を形成してもよく； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９'、Ｒ１０、Ｒ１０'、Ｒ１１、Ｒ１ ２ 、Ｒ１２'、Ｒ１３、Ｒ１３'、Ｒ１４、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立
して、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルであり； Ｒ１５、Ｒ１５'およびＲ４５は、独立して、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニ
ルであり； またはその薬学的に許容される塩である。
【００３９】 更なる態様において、Ｒ３は、オキソ、ハロゲンもしくはＣ１−６アルキルに
より任意に置換された複素環(チエニル、イソキサゾリルもしくはインドリル、
またはナフチリジニル、イミダゾピリジニルもしくはイソキノリニルのような)
である。
【００４０】 なおもう一つの態様において、本発明は式(Ｉａ)の化合物を提供するが： 式中： Ｔは、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＣＨ２であり； ｎは、０、１、２、３、４ もしくは５であり； ｍおよびｐは、独立して、０、１もしくは２(しかし特に、共に１である)であり
； Ｒ３５は、水素、ハロゲン、またはフェニル(一つもしくは二つのハロゲン原子
により、または一つのＣ(Ｏ)ＮＲ１２'Ｒ１３'、ＮＲ９'Ｃ(Ｏ)Ｒ１０'、Ｓ(Ｏ)２ Ｒ１５'、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４３もしくはＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５基により
任意に置換された)であり； Ｒ３６は、水素もしくはハロゲンであり； Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル{ハロゲン、ＣＯ２Ｒ４もしくはフタルイミドにより
任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルキル{Ｃ１−４アルキルもしくはオキソ
により任意に置換された}、アリール、複素環であり； そこでは、特に述べない限り、前述のアリールおよび複素環の部分は：ハロゲン
、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル(それ自身、ハロゲン、ＯＣ(
Ｏ)Ｃ１−６アルキル、フェニル(それ自身、ハロゲンもしくはＣ１−６アルキル
により任意に置換された)、ナフチルオキシ(それ自身、ハロゲンもしくはＣ２− ６ アルケニルにより任意に置換された)またはＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオレン
−９−イル)により任意に置換された)、Ｃ１−６アルコキシ(それ自身、ハロゲ
ン、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６もしくはフェニル(それ自身、ハロゲンもしくはＮ
Ｏ２により任意に置換された)により任意に置換された)、Ｃ１−６アルキルチオ
、ニトロ、Ｃ３−7シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＯ２
Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)2Ｒ１５、フェニル(それ
自身、ＮＯ２もしくはＣ１−６アルコキシ(それ自身、ＯＨもしくはピリジニル
により任意に置換された)、フェノキシ、ＳＣＮ、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ(もしくはその
アルカリ金属塩)またはメチレンジオキシにより任意に置換されるが；アリール
がフェニルであるときには、隣接する置換基は結合して、それらが結合するフェ
ニル環とともに、ジヒドロフェナントレン部分を形成してもよく； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９'、Ｒ１０、Ｒ１０'、Ｒ１１、Ｒ１ ２ 、Ｒ１２'、Ｒ１３、Ｒ１３'、Ｒ１４、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立
して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり； Ｒ１５、Ｒ１５'およびＲ４５は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはアリール
であり； またはその薬学的に許容される塩である。
【００４１】 更なる態様において、Ｒ３５およびＲ３６は、独立して、水素、ハロゲン(特
にフッ素もしくは塩素)、Ｃ１−４アルキル(特にメチル)もしくはＣ１−４アル
コキシ(特にメトキシ)である。もう一つの態様において、Ｒ３５およびＲ３６は
、共に塩素もしくは共にフッ素であるが、特にそれらが付いているフェニル環上
で、３,４位に配置される。
【００４２】 更なる態様において、本発明は式(Ｉｂ)の化合物を提供するが：
【化１６】 式中、Ｔ、ｎおよびＲ３は上で定義した通りである。
【００４３】 なお更なる態様において、本発明は式(Ｉｃ)の化合物を提供するが：
【化１７】 式中、Ｔ、ｍ、ｐおよびＲ３は上で定義した通りである。
【００４４】 もう一つの態様において、本発明は式(Ｉｄ)の化合物を提供するが：
【化１８】 式中、Ｒ３は上で定義した通りである。
【００４５】 なおもう一つの態様において、本発明は式(Ｉｅ)の化合物を提供するが：
【化１９】 式中、Ｒ１、ｔ、ｓおよびＲ３は上で定義した通りである。
【００４６】 更なる態様において、本発明は式(Ｉｆ)の化合物を提供するが：
【化２０】 式中、Ｒ１、ｎ、ｔ、ｓおよびＲ３は上で定義した通りである。
【００４７】 なお更なる態様において、本発明は式(Ｉｇ)の化合物を提供するが：
【化２１】 式中、Ｒ１、ＸおよびＲ３は上で定義した通りである。
【００４８】 式中でｓが１である、式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＩ)の化合物：
【化２２】 を式(ＩＩＩ)の化合物：
【化２３】 と結合させることにより作製され得るが、式中、Ｌは適切な脱離基であり、そし
て可変要素のＹおよびＴは、反応中は技術上公知である標準的な保護基により任
意に保護されそして別の工程でもしくは反応の後処理中に脱保護される。例えば
： ・Ｔがカルボニルであるときには、ＬはＯＨであり得、そして結合は結合剤(ヘ
キサフルオロリン酸ブロモ−トリスピロリジノ−ホスフォニウム(ＰＹＢＲＯＰ[
登録商標]として知られる)、オキサリルルクロリド、塩化チオニルもしくはＮ,
Ｎ'−カルボニルジイミダゾールのような、または当業者に知られた他の結合剤)
の存在下に行い得る；または、 ・Ｔがスルホニルであるときには、Ｌは塩素であり得、そして結合は適切な塩基
(炭酸カリウムのような)の存在下に適切な溶媒(アセトンのような)中で行い得る
。
【００４９】 式中でｓが１であり、Ｒ４７が水素であり、そしてＴがＣＯである式(I)の化
合物は、式中でｍおよびｐが共に１である式(ＩＩ)の化合物を、イソシアン酸エ
ステルＯ=Ｃ=Ｎ−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＨ２)ｒ−Ｒ３を持つ式の芳香族のイソシアン
酸エステルと反応させることにより作製し得る。
【００５０】 式(ＩＩ)の化合物は、式(ＩＶ)の化合物：
【化２４】 を、例えば、トリフルオロ酢酸を適切な溶媒(ジクロロメタンのような)中で使用
するか、もしくは塩化水素源を適切な溶媒(ジオキサンのような)中で使用して脱
保護することにより作製し得る。
【００５１】 式中でＸがＯである式(ＩＶ)の化合物は、式(Ｖ)の化合物：
【化２５】 を式(ＶＩ)の化合物：
【化２６】 とＮaＢＨ(ＯＡc)３および酢酸の存在下に反応させることにより作製し得る。
【００５２】 式中でＸがＣＯもしくはＣＨ２である式(ＩＶ)の化合物は、式(ＶＩＩ)の化合
物：
【化２７】 を酸化もしくは還元することにより作製し得る。
【００５３】 式(ＶＩＩ)の化合物は、式(ＶＩＩＩ)の化合物：
【化２８】 を式(ＶＩ)の化合物とＮaＢＨ(ＯＡc)３および酢酸の存在下に反応させることに
より作製し得る。式(ＶＩＩＩ)の化合物は、式(ＩＸ)の化合物：
【化２９】 を還元することにより作製し得る。
【００５４】 式中でＸが ＮＲ３７である式(Ｉ)の化合物は、式(Ｘ)の化合物：
【化３０】 を式(ＸＩ)の化合物：
【化３１】 とＮaＢＨ(ＯＡc)３および酢酸の存在下に反応させることにより作製し得る。式
(Ｘ)の化合物は、ＮＨＲ１Ｒ３７を式(ＸＩＩ)の化合物：
【化３２】 とＮaＢＨ(ＯＡc)３および酢酸の存在下に反応させた後、ピペリジン窒素を{例
えば、トリフルオロ酢酸を適切な溶媒(ジクロロメタンのような)中で使用するか
、もしくは塩化水素源を適切な溶媒(ジオキサンのような)中で使用して}脱保護
することにより作製し得る。
【００５５】 これに代えて、式中でｓ、ｎ、ｑおよびｒが全て０であり、ＴがＣＯである式
(Ｉ)の化合物は、式(ＸＩＩＩ)の化合物：
【化３３】 を酸Ｒ３ＣＯ２Ｈと反応させることにより作製し得る。式(ＸＩＩＩ)の化合物は
、式中でＬ* はＢＯＣもしくはベンジル基である式(ＸＩＶ)の化合物：
【化３４】 を脱保護することにより作製し得る。式(ＸＩＶ)の化合物は、式(ＸＶ)の化合物
：
【化３５】 の存在下にＦＲ１上でフッ素置換反応を行うことにより作製し得る。式(ＸＶ)の
化合物は、式(ＸＶＩ)の化合物を式(ＸＶＩＩ)の化合物：
【化３６】 と結合させることにより作製し得る。
【００５６】 これに代えて、式中でｓ、ｎ、ｑおよびｒが全て０であり、ＴがＣＯである式
(Ｉ)の化合物は、式(ＸＶＩＩＩ)の化合物：
【化３７】 の存在下にＦＲ１上でフッ素置換反応を行うことにより作製し得るが、ただしＲ４７ は水素ではない。
【００５７】 式(ＸＶＩＩＩ)の化合物は、式(ＸＩＸ)の化合物：
【化３８】 を適当な酸無水物(式中でアルキルは、例えば、メチル、エチルもしくはイソ−
ブチルである、式Ｒ３Ｃ(Ｏ)ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)の酸無水物のような)
と反応させることにより作製し得る。(ＸＩＸ)の化合物は、式(ＸＶ)の化合物を
脱保護することにより作製し得る。
【００５８】 これに代えて、式(Ｉ)の化合物は、式(ＸＸ)の化合物：
【化３９】 を式(ＸＸＩ)のアミン：
【化４０】 と適切な条件下に還元的アミノ化をさせることにより作製し得る。 さらに、式(Ｉ)の化合物は、上述のルート、技術上記載されている方法もしく
は下記で説明される実施例の適応により作製し得る。
【００５９】 式(Ｖ)、(ＶＩ)、(ＩＸ)、(ＸＩ)、(ＸＩＩ)、(ＸＶＩ)および(ＸＶＩＩ)の化
合物は、技術上記載されている方法を使用するか適応することにより作製し得る
。 もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)(上で定義するような)、(Ｉ')、(
Ｉａ")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)および(Ｉ
ｇ)の化合物を作製する方法を提供する。
【００６０】 ここで定義する式(ＩＩ)、(ＩＶ)、(ＸＩＩＩ)、(ＸＩＶ)および(ＸＶＩＩ)の
中間体は新規であり、そしてこれらおよびこれらの作製方法は、この発明のさら
なる特色として提供される。
【００６１】 式(Ｉｂ)の化合物の例を下記の表Ｉに列記する。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【００６２】 式(Ｉｃ)の化合物の例を下記の表ＩＩに列記する。
【表２６】
【００６３】 式(Ｉｄ)の化合物の例を下記の表ＩＩＩに列記する。
【表２７】
【００６４】 式(Ｉｆ)の化合物の例を下記の表ＩＶに列記する。
【化４１】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【００６５】 式(Ｉｇ)の化合物の例を下記の表Ｖに列記する。
【表４２】
【００６６】 式(Ｉ)の化合物：
【化４２】 式中： ｑ、ｓおよびｔは、独立して、０もしくは１であり； ｎおよびｒは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５であり； ｍおよびｐは、独立して、０、１もしくは２であり； ＸはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＮＲ３７であり； ＹはＮＨＲ２もしくはＯＨであり； ＴはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＣＨ２であり； Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールもしくは複素環であり； Ｒ２およびＲ４７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール(Ｃ１−４)
アルキルもしくはＣＯ(Ｃ１−６アルキル)であり； Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル{ハロゲン、ＣＯ２Ｒ４もしくはフタルイミドにより
任意に置換された}、ＣＲ３ａＲ３ｂＲ３ｃ、Ｃ２−４アルケニル{アリールもし
くは複素環により任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルキル{Ｃ１−４アルキ
ル、アリールもしくはオキソにより任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルケ
ニル{オキソ、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールにより任意に置換された}、ア
リール、複素環、チオアリールもしくはチオ複素環であり； Ｒ３ａは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ３−７シクロ
アルキルであり；Ｒ３ｂはアリール、複素環、Ｓ(Ｏ)２アリールもしくはＳ(Ｏ)２ 複素環であり；およびＲ３ｃはＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒ
ドロキシ、複素環(Ｃ１−４アルキル)もしくはアリールであり； そこでは、特に述べない限り、前述のアリールおよび複素環部分は：ハロゲン、
ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル{それ自身、ハロゲン、ＯＣ(Ｏ
)Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４８、フェニル(それ自身、ハロゲン(１つもし
くは２つの塩素またはフッ素原子のような)、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３
８もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ３９Ｒ４０により任意に置換された)、ナフチルオキシ(そ
れ自身、ハロゲンもしくはＣ２−６アルケニルにより任意に置換された)、Ｃ３
−１０シクロアルキル(それ自身、Ｃ１−４アルキルもしくはオキソにより任意
に置換された)またはＮＲ４１Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオレン−９−イル)により任
意に置換された}、ＮＲ４１Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオレン−９−イル)、Ｃ１−６
アルコキシ{それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−６ア
ルキル)、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６もしくはフェニル(それ自身、ハロゲンもしく
はＮＯ２により任意に置換された)により任意に置換された}、Ｃ１−６アルキル
チオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｎ
Ｒ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｓ(
Ｏ)ｄＲ１５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５、フェニル{そ
れ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、
Ｃ１−６アルコキシ(それ自身、ハロゲン、ＯＨもしくはピリジニルにより任意
に置換された)、フェニル(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハ
ロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキ
シにより任意に置換された)または複素環(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１− ６ ハロアルコキシにより任意に置換された)により任意に置換された}、複素環{
それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル(それ自身、ハロゲ
ン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコ
キシもしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)または複素環(そ
れ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、
Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)
により任意に置換された}、フェノキシ{それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル
、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロア
ルコキシ、フェニル(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロア
ルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシに
より任意に置換された)または複素環(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハ
ロアルコキシにより任意に置換された)により任意に置換された}、ＳＣＮ、ＣＮ
、ＳＯ３Ｈ(もしくはそのアルカリ金属塩)、メチレンジオキシまたはジフルオロ
メチレンジオキシにより任意に置換されるが；アリールがフェニルであるときに
は、隣接する置換基は結合して、それらが結合するフェニル環とともに、ジヒド
ロフェナントレン部分を形成してもよく； ｄは０、１もしくは２であり； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１ ４ 、Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立し
て、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１− ６ ハロアルコキシにより任意に置換された)または複素環(それ自身、ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ
もしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)であり； Ｒ１５、Ｒ３８、Ｒ４５およびＲ４８は、独立して、Ｃ１−６アルキル(ハロゲ
ン、ヒドロキシもしくはＣ３−１０シクロアルキルにより任意に置換された)、
Ｃ３−６アルケニル、アリール(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１
−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロア
ルコキシにより任意に置換された)または複素環(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくは
Ｃ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)であり； またはそのＮ-オキシド；またはその薬学的に許容される塩；またははその溶媒
和物である化合物は； 医薬品として、特にケモカイン受容体(殊にＣＣＲ３)の活性修飾剤としての活性
を有し、そして自己免疫性、炎症性、増殖性もしくは過増殖性疾患、または免疫
学的に仲介される疾患(移植臓器もしくは組織の拒絶および後天性免疫不全症候
群(ＡＩＤＳ)を含む)の治療に用い得る。
【００６７】 一つの態様において、これらの状態の例は： (１)(気道)気道閉塞性疾患で次のものを含む：(不可逆性ＣＯＰＤのような)慢性
閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；｛気管支、アレルギー性、内因性、外因性もしくは塵
埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発型喘息もしくは気道過敏症)の
ような}喘息；(好酸球増加性気管支炎のような)気管支炎；急性、アレルギー性
、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしく
は薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、膜性鼻炎、偽膜性鼻炎もしくは
腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)もしくは血管運動神経性鼻炎を
含む季節性鼻炎；類肉腫症；農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ症；肺線維症、
特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態に伴う慢性咳嗽の治療または医原
性誘発性咳嗽； (２)(骨および間接)リウマチ性関節症、感染性関節症、自己免疫性関節症、およ
び(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎もしくはライター病のような)血清陰性脊椎関節
症を含む関節症、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症； (３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎もしくはその他の湿疹
性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、水疱性表皮剥離症
、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎性紅斑、皮膚好酸球増多症、ブドウ膜炎、円形脱
毛症または春季結膜炎： (４)(消化管)小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病
、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸疾患または腸より離れた部位に作用を示す食物関連
性アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎もしくは湿疹)； (５)(同種移植拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺臓、骨髄、皮膚もしくは
網膜の移植後の急性および慢性の拒絶反応；または慢性の移植片対宿主病；およ
び／または (６)(その他の組織もしくは疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム
性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、(紅斑性狼瘡もしくは全身性
狼瘡のような)狼瘡疾患、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ
型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、(らい腫らい
のような)ハンセン病、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病ま
たは月経周期不順である。
【００６８】 もう一つの態様において、これらの状態の例は： (１)(気道)気道閉塞性疾患で次のものを含む：(不可逆性ＣＯＰＤのような)慢性
閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；｛気管支、アレルギー性、内因性、外因性もしくは塵
埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発型喘息もしくは気道過敏症)の
ような}喘息；(好酸球増加性気管支炎のような)気管支炎；急性、アレルギー性
、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしく
は薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、膜性鼻炎、偽膜性鼻炎もしくは
腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)もしくは血管運動神経性鼻炎を
含む季節性鼻炎；類肉腫症；農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ症；肺線維症、
特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態に伴う慢性咳嗽の治療または医原
性誘発性咳嗽； (２)(骨および間接)リウマチ性関節症、感染性関節症、自己免疫性関節症、およ
び(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎もしくはライター病のような)血清陰性脊椎関節
症を含む関節症、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症； (３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎もしくはその他の湿疹
性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、水疱性表皮剥離症
、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎性紅斑、皮膚好酸球増多症、ブドウ膜炎、円形脱
毛症または春季結膜炎： (４)(消化管)小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病
、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸疾患または腸より離れた部位に作用を示す食物関連
性アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎もしくは湿疹)； (５)(同種移植拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺臓、骨髄、皮膚もしくは
網膜の移植後の急性および慢性の拒絶反応；または慢性の移植片対宿主病；およ
び／または (６)(その他の組織もしくは疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム
性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、(紅斑性狼瘡もしくは全身性
狼瘡のような)狼瘡疾患、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ
型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、(らい腫らい
のような)ハンセン病、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病ま
たは月経周期不順である。
【００６９】 更なる態様において、これらの状態の例は： (１)(気道)気道閉塞性疾患で次のものを含む：(不可逆性ＣＯＰＤのような)慢性
閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；｛気管支、アレルギー性、内因性、外因性もしくは塵
埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発型喘息もしくは気道過敏症)の
ような}喘息；(好酸球増加性気管支炎のような)気管支炎；急性、アレルギー性
、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしく
は薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、膜性鼻炎、偽膜性鼻炎もしくは
腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)もしくは血管運動神経性鼻炎を
含む季節性鼻炎；類肉腫症；農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ症；肺線維症、
特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態に伴う慢性咳嗽の治療または医原
性誘発性咳嗽； (２)(骨および関節)リウマチ性関節症、感染性関節症、自己免疫性関節症、およ
び(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎もしくはライター病のような)血清陰性脊椎関節
症を含む関節症、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症； (３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎もしくはその他の湿疹
性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、水疱性表皮剥離症
、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎性紅斑、皮膚好酸球増多症、ブドウ膜炎、円形脱
毛症または春季結膜炎： (４)(消化管)小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病
、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸疾患または腸より離れた部位に作用を示す食物関連
性アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎もしくは湿疹)； (５)(同種移植拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺臓、骨髄、皮膚もしくは
網膜の移植後の急性および慢性の拒絶反応；または慢性の移植片対宿主病；およ
び／または (６)(その他の組織もしくは疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム
性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、(紅斑性狼瘡もしくは全身性
狼瘡のような)狼瘡疾患、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ
型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、(らい腫らい
のような)ハンセン病、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病ま
たは月経周期不順である。
【００７０】 式(Ｉ)(ここで随所に定義される)、(Ｉ')、(Ｉａ")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ
)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)もしくは(Ｉｇ)の化合物、またはその薬学
的に許容される塩またはその溶媒和物は、またＨ１アンタゴニストであり、そし
てアレルギー性障害の治療に使用し得る。
【００７１】 式(Ｉ)(ここで随所に定義される)、(Ｉ')、(Ｉａ")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ
)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)もしくは(Ｉｇ)の化合物、またはその薬学
的に許容される塩またはその溶媒和物は、一般にかぜと呼ばれるものの症状およ
び／もしくは診断(例えば、感冒もしくはインフルエンザまたは他の関連する呼
吸性のウィルス感染の症状および／もしくは診断)をコントロールするために使
用し得る。
【００７２】 かくして、更なる態様において、本発明は、ケモカイン受容体(特にＣＣＲ３)
活性およびＨ１アンタゴニストの両方の活性修飾剤である、式(Ｉ)(ここで随所
に定義される)、(Ｉ')、(Ｉａ")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、
(Ｉｅ)、(Ｉｆ)もしくは(Ｉｇ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩また
はその溶媒和物を提供する。
【００７３】 この発明の更なる特色に従って、療法(予防を含む)による温血動物(ヒトのよ
うな)の治療方法に用いられる、式(Ｉ)(ここで随所に定義される)、(Ｉ')、(Ｉ
ａ")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)もしくは(Ｉ
ｇ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を提供する
。
【００７４】 この発明の更なる特色に従って、そのような治療を必要とする、ヒトのような
温血動物において、ケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ３受容体活性)を修飾する
方法を提供するが、その方法は当該動物に、式(Ｉ)(ここで随所に定義される)、
(Ｉ')、(Ｉａ")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)
もしくは(Ｉｇ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物
の有効量を投与することから成る。
【００７５】 この発明の更なる特色に従って、そのような治療を必要とする、ヒトのような
温血動物において、Ｈ１に拮抗する方法を提供するが、その方法は当該動物に、
式(Ｉ)(ここで随所に定義される)、(Ｉ')、(Ｉａ")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)
、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)もしくは(Ｉｇ)の化合物、またはその薬学的
に許容される塩またはその溶媒和物の有効量を投与することから成る。
【００７６】 この発明はまた、医薬品として使用するための、式(Ｉ)(ここで随所に定義さ
れる)、(Ｉ')、(Ｉａ")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、
(Ｉｆ)もしくは(Ｉｇ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその溶
媒和物を提供する。
【００７７】 もう一つの態様において、この発明は、療法(例えば、ヒトのような温血動物
において、ケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ３受容体活性)を修飾するかもしく
はＨ１に拮抗するかまたは両方)に用いるための医薬品の製造における、式(Ｉ)(
ここで随所に定義される)、(Ｉ')、(Ｉａ")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)
、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)もしくは(Ｉｇ)の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
【００７８】 更なる態様において、本発明は、療法(例えば、ヒトのような温血動物におい
て、ケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ３受容体活性)を修飾するかもしくはＨ１
に拮抗するかまたは両方)に用いるための医薬品の製造における、式(Ｉ)、ここ
で式中：ｑ、ｓおよびｔは、独立して０もしくは１であり；ｎおよびｒは、独立
して、０、１、２、３、４もしくは５であり；ｍおよびｐは、独立して、０、１
もしくは２であり；ＸはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＮ
Ｒ３７であり；ＹはＮＨＲ２もしくはＯＨであり；ＴはＣＯ、Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)２ もしくはＣＨ２であり；Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールもしくは複素
環であり；Ｒ２およびＲ４７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール
(Ｃ１−４)アルキルもしくはＣＯ(Ｃ１−６アルキル)であり;Ｒ３は、Ｃ１−６
アルキル{ハロゲン、ＣＯ２Ｒ４もしくはフタルイミドにより任意に置換された}
、Ｃ３−７シクロアルキル{Ｃ１−４アルキルもしくはオキソにより任意に置換
された}、Ｃ３−７シクロアルケニル{オキソ、Ｃ１−６アルキルもしくはアリー
ルにより任意に置換された}、アリール、複素環であり；そこでは、特に述べな
い限り、前述のアリールおよび複素環の部分は：ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２ 、オキソ、Ｃ１−６アルキル(それ自身、ハロゲン、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル
、フェニル(それ自身、ハロゲン(１つもしくは２つの塩素またはフッ素原子のよ
うな)、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３８もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ３９Ｒ４０によ
り任意に置換された)、ナフチルオキシ(それ自身、ハロゲンもしくはＣ２−６ア
ルケニルにより任意に置換された)、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自身、Ｃ１ −４ アルキルもしくはオキソにより任意に置換された)またはＮＲ４１Ｃ(Ｏ)Ｏ
ＣＨ２(フルオレン−９−イル)により任意に置換された)、ＮＲ４１Ｃ(Ｏ)ＯＣ
Ｈ２(フルオレン−９−イル)、Ｃ１−６アルコキシ(それ自身、ハロゲン、Ｃ１
−６アルコキシ、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６もし
くはフェニル(それ自身、ハロゲンもしくはＮＯ２により任意に置換された)によ
り任意に置換された)、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ
３−10シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ(
Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)ｄＲ１５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４３
、ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５、フェニル(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル
、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２もしくはＣ１−６アルコキシ(それ自身
、ハロゲン、ＯＨもしくはピリジニルにより任意に置換された)により任意に置
換された)、複素環(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアル
キル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシによ
り任意に置換された)、フェノキシ(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロ
アルコキシにより任意に置換された)、ＳＣＮ、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ(もしくはそのア
ルカリ金属塩)またはメチレンジオキシにより任意に置換されるが；アリールが
フェニルであるときには、隣接する置換基は結合して、それらが結合するフェニ
ル環とともに、ジヒドロフェナントレン部分を形成してもよく；ｄは０、１もし
くは２であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２ 、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４ は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリール(それ自身、ハロゲ
ン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコ
キシもしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)であり；Ｒ１５
、Ｒ３８、Ｒ４５およびＲ４８は、独立して、Ｃ１−６アルキル(ハロゲン、ヒ
ドロキシもしくはＣ３−１０シクロアルキルにより任意に置換された)またはア
リール(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ
、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置
換された)であり；またはその薬学的に許容される塩；またはその溶媒和物であ
る；化合物の使用を提供する。
【００７９】 もう一つの態様において、療法(例えば、ヒトのような温血動物において、ケ
モカイン受容体活性(特にＣＣＲ３受容体活性)を修飾するかもしくはＨ１に拮抗
するかまたは両方)に用いるための医薬品の製造における、式(Ｉ')：
【化４３】 ここで、式中：ｑは、０もしくは１であり；ｎおよびｒは、独立して、０、１、
２、３、４もしくは５であり；ｍおよびｐは、独立して、０、１もしくは２であ
り；ＸはＣＨ２、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＮＲ３７であり；も
しｍおよびｐが共に１であるならば、ＸはＣＨ２ではなく；ＹはＮＨＲ２もしく
はＯＨであり；ＴはＣＯ、Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＣＨ２であり；Ｒ１は水素
、Ｃ１−６アルキル、アリールもしくは複素環であり；Ｒ２は、水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール(Ｃ１−４)アルキルもしくはＣＯ(Ｃ１−６アルキル)であり
；Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル{ハロゲン、ＣＯ２Ｒ４もしくはフタルイミドによ
り任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルキル{Ｃ１−４アルキルもしくはオキ
ソにより任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルケニル{Ｃ１−６アルキルもし
くはアリールにより任意に置換された}、アリールまたは複素環であり；そこで
は、特に述べない限り、前述の アリールおよび複素環の部分は：ハロゲン、Ｏ
Ｈ、ＳＨ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル(それ自身、ハロゲン、ＯＣ(Ｏ)
Ｃ１−６アルキル、フェニル(それ自身、ハロゲン(１つもしくは２つの塩素また
はフッ素原子のような)、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３８もしくはＣ(Ｏ)Ｎ
Ｒ３９Ｒ４０により任意に置換された)、ナフチルオキシ(それ自身、ハロゲンも
しくはＣ２−６アルケニルにより任意に置換された)、またはＮＲ４１Ｃ(Ｏ)Ｏ
ＣＨ２(フルオレン−９−イル)により任意に置換された)、ＮＲ４１Ｃ(Ｏ)ＯＣ
Ｈ２(フルオレン−９−イル)、Ｃ１−６アルコキシ(それ自身、ハロゲン、ＣＯ
２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６もしくはフェニル(それ自身、ハロゲンもしくはＮＯ２によ
り任意に置換された)により任意に置換された)、Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ
、Ｃ３−7シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、
Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)ｄＲ１５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４ ３ 、ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５、フェニル(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２もしくはＣ１−６アルコキシ(それ自
身、ハロゲン、ＯＨもしくはピリジニルにより任意に置換された)により任意に
置換された)、複素環(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロア
ルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシに
より任意に置換された)、フェノキシ(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハ
ロアルコキシにより任意に置換された)、ＳＣＮ、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ(もしくはその
アルカリ金属塩)またはメチレンジオキシにより任意に置換されるが；アリール
がフェニルであるときには、隣接する置換基は結合して、それらが結合するフェ
ニル環とともに、ジヒドロフェナントレン部分を形成してもよく；ｄは０、１も
しくは２であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１ ２ 、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３および
Ｒ４４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリール(それ自身、ハロ
ゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アル
コキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)であり；Ｒ１
５、Ｒ３８、Ｒ４５およびＲ４８は、独立して、Ｃ１−６アルキルまたはアリー
ル(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換さ
れた)；またはその薬学的に許容される塩；またはその溶媒和物；の化合物の使
用を提供する。
【００８０】 この発明はさらに、ヒトのような温血動物において、 (１)(気道)気道閉塞性疾患で次のものを含む：(不可逆性ＣＯＰＤのような)慢性
閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；｛気管支、アレルギー性、内因性、外因性もしくは塵
埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発型喘息もしくは気道過敏症)の
ような}喘息；(好酸球増加性気管支炎のような)気管支炎；急性、アレルギー性
、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしく
は薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、膜性鼻炎、偽膜性鼻炎もしくは
腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)もしくは血管運動神経性鼻炎を
含む季節性鼻炎；類肉腫症；農夫肺および関連疾患；鼻ポリープ症；肺線維症、
特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態に伴う慢性咳嗽の治療または医原
性誘発性咳嗽； (２)(骨および関節)リウマチ性関節症、感染性関節症、自己免疫性関節症、およ
び(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎もしくはライター病のような)血清陰性脊椎関節
症を含む関節症、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症； (３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎もしくはその他の湿疹
性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、水疱性表皮剥離症
、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎性紅斑、皮膚好酸球増多症、ブドウ膜炎、円形脱
毛症または春季結膜炎： (４)(消化管)小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病
、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸疾患または腸より離れた部位に作用を示す食物関連
性アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎もしくは湿疹)； (５)(同種移植拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺臓、骨髄、皮膚もしくは
網膜の移植後の急性および慢性の拒絶反応；または慢性の移植片対宿主病；およ
び／または (６)(その他の組織もしくは疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム
性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、(紅斑性狼瘡もしくは全身性
狼瘡のような)狼瘡疾患、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ
型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、(らい腫らい
のような)ハンセン病、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病ま
たは月経周期不順； の治療に用いるための医薬品の製造における、式(Ｉ)(ここで随所に定義される)
、(Ｉ')、(Ｉａ")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ
)もしくは(Ｉｇ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和
物の使用を提供する。
【００８１】 更なる態様において、式(Ｉ)(ここで随所に定義される)、(Ｉ')、(Ｉａ")、(
Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)もしくは(Ｉｇ)の化
合物、またはその薬学的に許容される塩は、｛気管支、アレルギー性、内因性、
外因性もしくは塵埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発型喘息もし
くは気道過敏症)のような}喘息；(好酸球増加性気管支炎のような)気管支炎；急
性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、
乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、膜性鼻炎、偽
膜性鼻炎もしくは腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)もしくは血管
運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎の治療に有用である。
【００８２】 なお更なる態様において、式(Ｉ)の化合物(ここで随所に定義される)、(Ｉ')
、(Ｉａ")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)もしく
は(Ｉｇ)、またはその薬学的に許容される塩は、喘息の治療に有用である。。
【００８３】 この発明はまた、一般にかぜと呼ばれるものの症状および／もしくは診断(例
えば、感冒もしくはインフルエンザまたは他の関連する呼吸性のウィルス感染の
症状および／もしくは診断)の処置に用いるための医薬品の製造における、式(Ｉ
)(ここで随所に定義される)、(Ｉ')、(Ｉａ")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)、(Ｉ
ｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)もしくは(Ｉｇ)の化合物、またはその薬学的に許
容される塩、の使用を提供する。
【００８４】 本発明はまた、喘息もしくは鼻炎に用いるための医薬品の製造における、式(
Ｉ)(ここで随所に定義される)、(Ｉ')、(Ｉａ")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)、(
Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)もしくは(Ｉｇ)の化合物、またはその薬学的に
許容される塩、の使用を提供する。
【００８５】 本発明はさらに、ヒトのような温血動物において、ケモカイン仲介疾患状態(
特にＣＣＲ３仲介疾患状態、特に喘息)もしくはＨ１仲介疾患状態(アレルギー性
疾患のような)を治療する方法を提供するが、この方法は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉ
ａ")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)もしくは(Ｉ
ｇ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の有効量をその
ような治療を必要とする哺乳動物に投与することから成る。
【００８６】 本発明はまた、ヒトのような温血動物において、かぜの症状および／もしくは
診断(例えば、感冒もしくはインフルエンザまたは他の関連する呼吸性のウィル
ス感染の症状および／もしくは診断)の処置する方法を提供するが、この方法は
、式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉａ")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ
)、(Ｉｆ)もしくは(Ｉｇ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶
媒和物の有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物に投与することから成る
。
【００８７】 この発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、特に
ケモカイン受容体(例えばＣＣＲ３受容体)活性の修飾もしくはＨ１の拮抗におい
て、ヒトのような温血動物の療法処置に使用するためには、当該成分を医薬組成
物のような標準的な薬学的実施法に従って普通に調剤する。
【００８８】 本発明はさらに、ヒトのような温血動物において、ケモカイン仲介疾患状態(
特にＣＣＲ３仲介疾患状態、特に喘息)を治療する方法を提供するが、この方法
は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉａ")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉ
ｅ)、(Ｉｆ)もしくは(Ｉｇ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または
溶媒和物の有効量をそのような治療を必要とする哺乳動物に投与することから成
る。
【００８９】 この発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を、特に
ケモカイン受容体(例えばＣＣＲ３受容体)活性の修飾において、ヒトのような温
血動物の療法処置に使用するためには、当該成分を医薬組成物のような標準的な
薬学的実施法に従って普通に調剤する。
【００９０】 それ故にもう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉａ")、(Ｉ
ａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)もしくは(Ｉｇ)の化合
物、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物(有効成分)、および薬
学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供す
る。更なる態様において、本発明は、有効成分を薬学的に許容されるアジュバン
ト、賦形剤もしくは担体と混合することより成る、当該組成物の作製方法を提供
する。投与の様式次第で、医薬組成物は、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)
、さらに好ましくは０.０５〜８０％ｗ、なおさらに好ましくは０.１０〜７０％
ｗ、なおもさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの有効成分を含むであろうが、
全ての重量パーセントは組成物の全量に基づいている。
【００９１】 この発明の医薬組成物は、治療が望まれる疾患状態に応じる標準方式で、例え
ば、局所(肺および／もしくは気管もしくは皮膚へのような)、経口、直腸もしく
は注射の投与により投与してもよい。これらの目的のために、この発明の化合物
は、技術上公知である手段により、例えば、エアゾール剤、乾燥粉末製剤、錠剤
、カプセル剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤、水性もしくは油性の液剤もしくは懸
濁剤、(脂質)乳剤、分散散剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、滴剤および無菌注射
用の水性もしくは油性液剤の剤型に製剤化してもよい。
【００９２】 この発明の適切な医薬組成物は、０.１ｍｇ〜１ｇの有効成分を含む、例えば
錠剤もしくはカプセルのようなユニット製剤で、経口投与に適切なものである。 もう一つの態様において、この発明の医薬組成物は、静脈内、皮下もしくは筋
肉内の注射に適切なものである。
【００９３】 それぞれの患者は、例えば、好ましくはこの発明の０.１ｍｇ／ｋｇから２０
ｍｇ／ｋｇの範囲において、０.０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの化合物
の静脈内、皮下もしくは筋肉内の投与量を受領し得るが、この組成物は１日に１
〜４回投与される。静脈内、皮下および筋肉内の投与量は大量注射の手段により
で与えてもよい。これに代えて、静脈内の投与量は一定時間内での連続点滴によ
りで与えてもよい。これに代えて、それぞれの患者は、一日注射投与量にほぼ同
等である、一日経口投与量を受けてもよいが、この組成物は１日に１〜４回投与
される。
【００９４】 以下に、人に療法的もしくは予防的に使用するための、式(Ｉ)、(Ｉ')、(Ｉａ
")、(Ｉａ)、(Ｉａ')、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)もしくは(Ｉｇ
)の化合物またはその薬学的に許容される塩(以後、化合物Ｘ)を含む医薬製剤を
例示する：
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【００９５】 緩衝液、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールも
しくはエタノールのような薬学的に許容される共溶媒またはヒドロキシ−プロピ
ルβ−シクロデキストリンのような複合剤を、製剤化を手助けするために使用し
てもよい。
【００９６】 上の製剤は、薬学的技術上周知の従来の操作により得てもよい。錠剤(ａ)−(
ｃ)を従来の手段によりエントリックコーティングをして、例えば酢酸フタール
酸セルロースのコーティングを施してもよい。
【００９７】 ここで、この発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、そこでは別記
しない限り： (ｉ)記載されているときには、１Ｈ ＮＭＲデータは、別記しない限り、主な特
徴的プロトンに対してはデルタ値の形で、内部標準としてのテトラメチルシラン
(ＴＭＳ)を規準とする百万分率(ｐｐｍ)で、重水素化したＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ
３ＳＯＣＤ３)もしくはＣＤＣl３を溶媒として用いて３００ＭＨzもしくは４０
０ＭＨzにおいて引用し測定する； (ｉｉ)質量スペクトル(ＭＳ)は、直接露出プローブを用いる化学イオン化(ＣＩ)
様式で７０電子ボルトの電子エネルギーで測定した；そこでは、表示されたイオ
ン化は電子衝撃(ＥＩ)もしくは高速原子衝撃(ＦＡＢ)により生起され；そこでは
、ｍ／ｚの値が得られ、一般的に親質量を示すイオンのみが報告され、そして引
用される質量イオンは、別記しない限り、正質量イオンの(Ｍ＋Ｈ)+である； (ｉｉｉ)実施例の主題および副題の化合物ならびに方法は、Ｂeilstein informa
tionssysteme ＧmbＨからのＡＵＴＯＮＯＭプログラムを用いて命名した； (ｉｖ)別記しない限り、逆相ＨＰＬＣは、Ｓymmetry，ＮovaＰakもしくはＥx−
Ｔerra逆相シリカカラムを用いて施行し；そして (ｖ)以下の略号を使用した：
【表４８】
【００９８】 実施例１ この実施例は４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジンの作製を例示する
。 ａ工程：４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル アゾジカルボン酸ジエチル(４１.０ｍｌ)を０℃でトリフェニルホスフィン(６
２.９ｇ)のテトラヒドロフラン(８００ｍｌ)溶液に加えた。１５分後、３,４−
ジクロロフェノール(３９.１ｇ)を加え、さらに１５分後テトラヒドロフラン(４
００ｍｌ)中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸(４
８.３ｇ)を３０分かけて滴下した。溶液を室温で１６時間撹拌し、少量になるま
で濃縮した。クトマログラフィー(酢酸エチル：イソヘキサン９５：５)により精
製して、副題の化合物をオイル(６１.３ｇ)として得た。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：２４６(Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ)
【００９９】 ｂ工程：４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン ａ工程からの生成物をジクロロメタン(６００ｍｌ)中に溶解し、トリフルオロ
酢酸(３００ｍｌ)を加えた。室温で２４時間後、溶液を蒸発させ、得られたガム
をエーテル下にすりつぶして副題の生成物を固体(３６.６ｇ)として得た。遊離
の塩基をＮaＯＨ(２Ｍ)水溶液の添加および酢酸エチルでの抽出後、溶媒の蒸発
により遊離させ、主題の化合物をガム(２５ｇ)として得た。1 H NMR:δ(CDCl3)1.77 (1H, br s), 2.05-2.26 (4H, m), 3.20-3.49 (4H, m), 4
.61 (1H, s), 6.69-7.52 (3H, m).
【０１００】 実施例２ この実施例は、酢酸[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリ
ジニル−１'−イル]−(３−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン(表Ｉ中の
化合物２８１の酢酸塩)の作製を例示する。 ａ工程：４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン(１.５ｇ)を１,２−ジクロロエ
タン(２１ｍｌ)中に溶解した。１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン(１.２１ｇ)に続け
てＮaＢＨ(ＯＡc)３(１.８１ｇ)および酢酸(０.３７ｇ)を加えた。室温で１８時
間後、ＮaＯＨ(１Ｍ)水溶液およびジエチルエーテルを加えた。生成物をジエチ
ルエーテルで抽出し、合併した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥しそして濃縮した
。シリカクトマログラフィー(ジクロロメタン：メタノール ９２：８)により精
製して、副題の生成物(１.９７ｇ)を得た。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：４２９(Ｍ＋Ｈ)
【０１０１】 ｂ工程：４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジン ａ工程の生成物をジクロロメタン(３０ｍｌ)中に溶解し，トリフルオロ酢酸(
１５ｍｌ)を加えた。室温で４時間後，溶液を蒸発させ、得られたガムをエーテ
ル下にすりつぶして副題の生成物のトリフルオロ酢酸塩を固体(１.１５ｇ)とし
て得た。遊離の塩基をＮaＯＨ(２Ｍ)水溶液の添加により遊離させ，酢酸エチル
で抽出後，溶媒の蒸発により主題の化合物をガム(０.６８ｇ)として得た。1 H NMR: δ(CDCl3) 1.38-1.51 (2H, m), 1.74-2.02 (6H, m), 2.38-2.50 (3H, m
), 2.56-2.61 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.14-3.18 (2H, m), 4.22-4.28 (1
H, m), 6.73-7.32 (3H, m)。
【０１０２】 ｃ工程：酢酸[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−
１'−イル]−(３−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン ｂ工程の生成物(０.１５ｇ)をＴＨＦ(４ｍｌ)中に溶解し、ヘキサフルオロリ
ン酸ブロモ−トリスピロリジノ−ホスホニウム(ＰＹＢＲＯＰ[登録商標]; ０.２
３５ｇ)、３−メチルスルホニル安息香酸(０.０９１ｇ)およびＮ,Ｎ−ジ−イソ
−プロピルエチルアミン(０.２３８ｍｌ)を加えた。室温で１８時間後、酢酸エ
チルおよびＮaＨＣＯ３水溶液を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合併し
た有機抽出物をＮa２ＳＯ４で乾燥しそして濃縮した。逆相ＨＰＬＣ(グラジエン
ト溶離系(４５％ＭeＣＮ／ＮＨ４ＯＡc水溶液(０.１％)〜９５％ＭeＣＮ／／Ｎ
Ｈ４ＯＡc水溶液(０.１％)を使って)により精製して、主題の化合物(０.０９５
ｇ)を得た。1 H NMR: δ(DMSO-D6) 1.44-1.94 (8H, m), 2.37-2.77 (5H, m), 3.07-3.55 (6H,
m), 4.40 (1H, m), 4.50-4.53 (1H, m), 6.96-8.02 (7H, m)。 融点：６０−６１℃でガムとなる。 遊離の塩基の融点：１５４℃。
【０１０３】 実施例３ この実施例は、酢酸(４−アミノ−３−メトキシ−フェニル)−[４−(３,４−
ジクロロフェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−メタノン(表Ｉの
化合物２８２)の作製を例示する。 この化合物は、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸を用いて実施例２、ｃ工程
の方法により作製し、主題の化合物を固体(０.０１６ｇ)として得た。1 H NMR: δ(DMSO-D6) 1.32-2.01 (8H, m), 2.28-2.88 (5H, m), 3.32 (4H, br s
), 3.77 (3H , s), 4.13 (2H, br s), 4.39-4.44 (1H, m), 6.59-7.50 (6H, m)
。 融点：１７１℃ でガムとなる。
【０１０４】 実施例４ この実施例は、(４−アミノ−３−メトキシ−フェニル)−{３−[４−(３,４−
ジフルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−ピロリジン−１−イル}−
メタノン(表ＩＩ中の化合物４)の作製を例示する。 ａ工程：４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル この化合物は、３,４−ジフルオロフェノールを用いて実施例１、ａ工程の方
法に従って作製し、この化合物をオイル(５.４ｇ)として得た。 ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：２１３(Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ)
【０１０５】 ｂ工程：４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン この化合物は、実施例１、ｂ工程の方法に従って作製し、この化合物を微黄色
のオイル(３ｇ)として得た。 ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：２１４(＋Ｈ)
【０１０６】 ｃ工程：３−[４−(３,４−ジフルオロ−フェノキシ)ピペリジン−１−イル]−
ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ｂ工程の生成物(０.５ｇ)を１,２−ジクロロエタン(７ｍｌ)中に溶解した。３
−オキソ−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.４３ｇ)に続けてＮa
ＢＨ(ＯＡc)３(０.７ｇ)および酢酸(０.０８ｇ)を加えた。室温で２４時間後、
ＮaＯＨ(１Ｍ)水溶液およびジエチルエーテルを加えた。生成物をジエチルエー
テルで抽出し、合併した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥しそして濃縮した。シリ
カクトマログラフィー(１００％酢酸エチル)により精製して、副題の生成物(０.
7７ｇ)を得た。 ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：３８３(Ｍ＋Ｈ)
【０１０７】 ｄ工程：３,４−ジフルオロフェニル１−(３−ピロリジニル)−４−ピペリジニ
ルエーテル ｃ工程の生成物をジオキサン(１０ｍｌ)中に溶解し、ＨＣl(６Ｎ)(１０ｍｌ)
を加え、そして反応液を３時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させ、ＮaＯＨ(２Ｍ)
水溶液を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合併した有機抽出物をＮa２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、そして濃縮して副題の生成物をオイル(０.５４ｇ)として得た。
1H NMR: δ(CDCl3) 1.60-2.39 (9H, m), 2.70-3.13 (6H, m), 4.19-4.22 (1H, m
), 6.58-7.52 (3H, m)。
【０１０８】 ｅ工程：(４−アミノ−３−メトキシ−フェニル)−{３−[４−(３,４−ジフルオ
ロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−ピロリジン−１−イル}−メタノン この化合物は、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸を用いて実施例２、ｃ工程
の方法により作製し、主題の化合物を固体(０.１５１ｇ)として得た。1 H NMR: δ(CDCl3) 1.95-2.43 (5H, m), 2.69-2.81 (3H, m), 3.42-3.91 (10H,
m), 4.19-4.23 (1H, m), 6.56-7.25 (6H, m)。 融点：１３８−１３９℃。
【０１０９】 実施例５ この実施例は、(４−アミノ−３−メトキシ−フェニル)−[４−(３,４−ジフ
ルオロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−メタノン(表ＩＩ
中の化合物１)の作製を例示する。 ａ工程：４−(３,４−ジフルオロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル この化合物は、４−(３,４−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン用いて実施例
２、ａ工程の方法により作製し、主題の化合物を固体(０.４８ｇ)として得た。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３９７(Ｍ＋Ｈ)
【０１１０】 ｂ工程：４−(３,４−ジフルオロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル この化合物は、実施例２、ｂ工程の方法により作製し、主題の化合物を固体(
０.３６ｇ)として得た。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：２９７(Ｍ＋Ｈ)
【０１１１】 ｃ工程：(４−アミノ−３−メトキシ−フェニル)−[４−(３,４−ジフルオロ−
フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−メタノン この化合物は、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸を用いて実施例２、ｃ工程
の方法により作製し、主題の化合物をガム(０.１３３ｇ)として得た。1 H NMR: δ(CDCl3) 1.50-1.60 (2H, m), 1.85-1.93 (4H, m), 2.04-2.08 (2H, m
), 2.58-2.62 (2H, m), 2.69-2.75 (1H, m), 2.86-2.90 (4H, m), 3.86 (3H, s
), 3.86 (2H, m), 4.25-4.30 (1H, m), 6.50-6.61 (1H, m), 6.65 (1H, dd), 6.
70-6.75 (1H, m), 6.85 (1H, dt), 94 (1H, s), 7.01-7.09 (1H, m)。
【０１１２】 実施例６ この実施例は、(４−アミノ−３−メトキシ−フェニル)−[４−(３,４−ジフ
ルオロ−フェノキシ)−[１,３']ビピペリジニル−１'−イル]−メタノン(表ＩＩ
中の化合物２)の作製を例示する。 ａ工程：４−(３,４−ジフルオロ−フェノキシ)−[１,３']ビピペリジニル−１'
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル この化合物は、３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステルを用いて実施例２、ａ工程の方法により作製し、副題の化合物を固体(０.
９４６ｇ)として得た。 ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)：３９７(Ｍ＋Ｈ)
【０１１３】 ｂ工程：４−(３,４−ジフルオロ−フェノキシ)−[１,３']ビピペリジニル この化合物は、実施例２、ｂ工程の方法により作製し、副題の化合物を固体(
０.７０６ｇ)として得た。 ＭＳ：ＥＳＩ(＋ｖｅ)：２９７(Ｍ＋Ｈ)
【０１１４】 ｃ工程：(４−アミノ−３−メトキシ−フェニル)−[４−(３,４−ジフルオロ−
フェノキシ)−[１,３']ビピペリジニル−１'−イル]−メタノン この化合物は、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸を用いて実施例２、ｃ工程
と同じ方法により作製し、主題の化合物をガム(０.０７０ｇ)として得た。1 H NMR: δ(CDCl3) 1.41-1.67 (4H, m), 1.73-1.80 (2H, m), 1.86-2.00 (2H, m
), 2.44 (3H, m), 3.00-3.13 (2H, m), 2.79-2.91 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.9
7-4.01 (1H, d), 4.14-4.17 (1H, d), 4.32 (1H, 七重線), 4.89 (2H, s), 6.67
(1H, d), 6.75-6.79 (1H, m), 6.80 (1H, dd), 6.87 (1H, s), 6.98-7.06 (1H,
m), 7.27 (1H, q)。
【０１１５】 実施例７ この実施例は、４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−１'−(５−ピリジン−
２−イル−チオフェン−２−スルホニル)−[１,４']ビピペリジニル(表Ｉ中の化
合物２８０)の作製を例示する。 実施例２、ｂ工程の生成物(０.２ｇ)をアセトン(４ｍｌ)中に溶解した。炭酸
カリウム[Ｈ２Ｏ(１.２ｍｌ)中に溶解した０.１３４ｇ]に続いて、５−ピリジン
−２−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリド(０.１６８ｇ)を加え、そし
て反応液を１時間攪拌した。それから水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した
。合併した有機抽出物をＮa２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ(グラジ
エント溶離系(２５％ＭeＣＮ／ＮＨ４ＯＡc水溶液(０.１％)〜９５％ＭeＣＮ／
／ＮＨ４ＯＡc水溶液(０.１％)を使って)により精製して、主題の化合物を固体(
０.０７７ｇ)として得た。1 H NMR: δ(DMSO-D6) 1.45-1.58 (4H, m), 1.79-1.90 (4H, m), 2.28-2.46 (5H,
m), 2.66-2.73 (2H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 4.35-4.43 (1H, m), 6.93-8.60
(9H, m)。 融点：１３９−１４０℃。
【０１１６】 実施例８ この実施例は、４−(３,４−ジフルオロ−フェノキシ)−１'−(５−ピリジン
−２−イル−チオフェン−２−スルホニル)−[１,４']ビピペリジニル(表ＩＩ中
の化合物３)の作製を例示する。 この化合物は、実施例５、ｂ工程の生成物を用いて実施例７の方法により作製
し、主題の化合物を固体(０.０９５ｇ)として得た。1 H NMR: δ(CDCl3) 1.67-1.80 (4H, m), 1.87-2.01 (1H, t), 2.30 (1H, t), 2.
39-2.50 (2H, m), 2.74-2.78 (2H, m), 3.89 (2H, d), 4.16-4.20 (1H, m), 6.5
6-6.60 (1H, m), 6.67-6.63 (1H, m), 7.03 (1H, q), 7.26 (1H, t), 7.52 (1H,
d), 7.53 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.76 (1H, dt), 8.60 (1H, d)。 融点：１２８−１２９℃。
【０１１７】 実施例９ この実施例は、[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニ
ル−１'−イル]−(２−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン(表Ｉ中の化合
物２９３)の作製を例示する。 １工程：４−ヒドロキシ−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステルの作製 テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(１５００ｍｌ)中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−ピペリドン(２００ｇ、１.０１モル)に４−ヒドロキシピペリジン(
７８.１ｇ、０.７７モル)を加えた。得られたスラリーを３０分間攪拌してから
、反応混合液を氷水で冷却し、そして、酢酸(４７ｍｌ)を加えると(発熱)、沈澱
を生成した。スラリーを室温に暖めてから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム(２３６ｇ、１.１２モル)を添加し、それをＴＨＦ(５００ｍｌ)で洗浄した
。得られたスラリーを室温で一夜攪拌した。反応混合液に水(２０００ｍｌ)を加
えて溶液にした。それから、この溶液をジエチルエーテル(３x１８００ｍｌ)で
抽出した。水層を１０％ＮaＯＨ水溶液(９５０ｍｌ)で塩基性とし、ジクロロメ
タン(ＤＣＭ)(３×１５００ｍｌ)で抽出した。合併したＤＣＭ層を乾燥し(Ｍｇ
ＳＯ４)、ろ過し、溶媒を留去して、副題の化合物を黄色の粘性オイル(１７７ｇ
、８１％；ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)２８５)として得た。
【０１１８】 ２工程：４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの作製 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド (１３９.０ｇ、１.２４モル)のＴＨＦ(５００
ｍｌ)中の溶液に１工程の生成物(１７６.２ｇ、０.６２モル)のＴＨＦ(１０００
ｍｌ)中の溶液を加えた。反応混合液を１０分間攪拌してから、３,４ ジクロロ
フルオロベンゼン(１２２.８ｇ、０.７４モル)を加えると、液はその後に退色す
る緑色を呈した。それから、反応混合液を還流下に９０分間加熱した。それから
、反応混合液を室温に冷却してから、飽和ＮaＨＣＯ３(１６００ｍｌ)を添加し
た。二層を分離し、有機層を濃縮するとオレンジ色の半個体が得られた。この固
体をＤＣＭ(１５００ｍｌ)中に溶解し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、そして溶
媒を留去した。得られた固体にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(ＭＴＢＥ)(５
４ｍｌ)およびイソヘキサン(１０００ｍｌ)を加えて得たスラリーを一夜攪拌し
た。それから、スラリーをろ過し、固体をイソヘキサン(２００ｍｌ)で洗浄し、
５０℃で減圧乾燥して副題の化合物(２１１.６ｇ、８０％；ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)４２
９)を青白い粉末を得た。
【０１１９】 ３工程：４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４']ビピペリジンの作製 ２工程の生成物(１０.１５ｇ、２３.６ミリモル)をジクロロメタン(１５０ｍ
ｌ)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(４０ml、５１９ミリモル)を加え、そして得
られた溶液を攪拌した。９０分後、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸をロ
ータリーエバポレーターで留去した。得られたオイルを酢酸エチル(１００ｍｌ)
および２ＭのＮaＯＨ水溶液(１００ｍｌ)の間に分配した。二層を分離し、有機
層を１０％クエン酸水溶液(１００ｍｌ)で抽出した。二層を分離し、そして水層
を２ＭのＮaＯＨ水溶液で塩基性とし、酢酸エチル(２００ｍｌ)で抽出した。有
機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、そして溶媒を留去して、副題の生成物を青
白いオイルとして得たが、それは放置すると固化した(４.６２ｇ、５９％; ＭＳ
：(Ｍ＋Ｈ)３２９)。
【０１２０】 ４工程：[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'
−イル]−(２−メタンスルホニル−フェニル)−メタノンの作製 オキサリルルクロリド(５５ml、０.６３モル)をＤＭＦ(０.５ｍｌ)を含むＤＣ
Ｍ (５５０ｍｌ)中の２−メタンスルホニル−安息香酸(７.１ｇ、０.０３６モル
)の攪拌した懸濁液中に１０分間かけて滴下した。それから、その溶液を室温で
２時間攪拌した。それから、この溶液を蒸発させて得た固体をジクロロメタン中
に再溶解し、再び蒸発させて黄色の固体を得た。この固体の酸塩化物をＤＣＭ(
２７５ｍｌ)中に溶解し、そして、３工程の生成物(１１.０ｇ、０.０３３モル)
およびトリエチルアミン(１５.４ml、０.１１モル)のジクロロメタン(１２５ｍ
ｌ)中の攪拌した溶液中に１０分間かけて加えた。得られた溶液を室温で１６時
間攪拌した。それから、その溶液を、水(５００ｍｌ)、１ＭのＮaＯＨ水溶液(５
００ｍｌ)および水(２×５００ｍｌ)で洗浄した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)
、ろ過し、そして溶媒を留去して、微黄色のフォームを得た。このフォームをジ
エチルエーテルですりつぶして、標題の化合物(１２.９６ｇ、７６％)を得た。
融点：１４１℃。1 H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.63 (1H, m), 1.72-2.04 (6H, m), 2.42-2
.68 (2H, m), 2.73-2.92 (3H, m), 3.00-3.08 (1H, m), 3.23 (1H, s), 3.28 (2
H, s), 3.34-3.40 (1H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.62-4.6
8 (1H, m), 4.80-4.86 (1H, m), 6.72-6.76 (1H, m), 6.97-7.00 (1H, m), 7.28
-7.32 (1H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 7.64-7.70 (1H, m),
8.05-8.10 (1H, m)。
【０１２１】 実施例１０ この実施例は、[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニ
ル−１'−イル]−(３−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン(表Ｉ中の化合
物２８１)の作製を例示する。 オキサリルルクロリド(３０ｍｌ、０.３５モル)をＤＭＦ(０.３ｍｌ)を含むＤ
ＣＭ (３００ｍｌ)中の３−メタンスルホニル−安息香酸(６ｇ、０.０３モル)の
攪拌した懸濁液中に１０分間かけて滴下した。それから、その溶液を室温で４時
間攪拌した。それから、この溶液を高度真空下に蒸発させて得た固体をジクロロ
メタン中に再溶解し、再び蒸発させて黄色の固体を得た。この固体の酸塩化物を
ＤＣＭ(１００ｍｌ)中に溶解し、そして、実施例９の３工程の生成物(９.３ｇ、
０.０２８モル)およびトリエチルアミン(８.４ml、０.０６モル)のジクロロメタ
ン(１００ｍｌ)中の攪拌した溶液中に１０分間かけて加えた。得られた溶液を室
温で３時間攪拌した。それから、その溶液を、水(１００ｍｌ)、１ＭのＮaＯＨ
水溶液(２×１００ｍｌ)および水(２×１００ｍｌ)で洗浄した。有機層を乾燥し
(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、そして溶媒を留去して、微黄色のフォームを得た。この
フォームをメタノール(１００ｍｌ)中に溶解し、結晶化させた。結晶をろ過し、
メタノールで洗浄し、それから乾燥して、標題の化合物(１２.２ｇ、８４％)を
得た。 融点：１５７℃。1 H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 1.40-1.65 (2H, m), 1.75-1.85 (3H, m), 1.93-2.
03 (3H, m), 2.42-2.51 (2H, m), 2.58 (1H, tt), 2.74-2.91 (3H, m), 3.00-3.
14 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.62-3.76 (1H, m), 4.27 (1H, 七重線), 4.69-4.8
0 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.69
(1H, dt),7.97-7.98 (1H, m), 8.00 (1H, dt)。
【０１２２】 この塩酸塩(融点：１５９℃)は、表Ｉの化合物２８１およびＨＣlのエタノー
ル中の澄明な溶液を蒸発乾固することにより作製した。
【０１２３】 実施例１１ この実施例は、[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニ
ル−１'−イル]−(２−メタンスルホニル−チオフェン−５−イル)−メタノン(
表Ｉの化合物３３２)の作製を例示する。 オキサリルルクロリド(３０ｍｌ、０.３７モル)をＤＭＦ(０.３ｍｌ)を含むＤ
ＣＭ (３００ｍｌ)中の５−メタンスルホニル−安息香酸(６.６４ｇ、０.０３２
モル)の攪拌した懸濁液中に１０分間かけて滴下した。それから、その溶液を室
温で２時間攪拌した。それから、この溶液を蒸発させて得た固体をジクロロメタ
ン中に再溶解し、再び蒸発させて黄色の固体を得た。この固体の酸塩化物をＤＣ
Ｍ(１５０ｍｌ)中に溶解し、そして、実施例９の３工程の生成物(１０ｇ、０.０
３モル)およびトリエチルアミン(９ｍｌ、０.０６５モル)のジクロロメタン(３
００ｍｌ)中の攪拌した溶液中に１０分間かけて加えた。得られた溶液を室温で
２時間攪拌した。それから、その溶液を、水(１００ｍｌ)、１ＭのＮaＯＨ水溶
液(２×１００ｍｌ)および水(３００ｍｌ)で洗浄した。有機層を乾燥し(ＭｇＳ
Ｏ４)、ろ過し、そして溶媒を留去して、オレンジ色のフォームを得た。この固
体をジクロロメタン(２００ｍｌ)中に溶解し、そして酢酸エチルに次いでアセト
ンを溶離液として用いるクトマログラフィーにより精製した。精製した物質をア
セトンからイソヘキサンの添加により沈澱化させた。結晶をろ過し、イソヘキサ
ンで洗浄し、それから乾燥して、標題の化合物(１１.５ｇ、７４％)を得た。 融点：１５３−１５４℃。1 H NMR (399.98 MHz, DMSO-D6) δ 1.42-1.48 (2H, m), 1.56-1.62 (2H, m), 1.
77-1.84 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.37-2.43 (2H, m), 2.56-2.63 (2H, m)
, 2.75-2.80 (2H, m), 2.89-3.14 (2H, m), 3.29-3.32 (1H, m), 3.41 (3H, s),
4.41-4.45 (1H, m), 6.98 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.49 (2H, q), 7.77 (1H,
d)。
【０１２４】 実施例１２ この実施例は、[４−(４−クロロ−２−メチル−フェノキシ)−[１,４']ビピ
ペリジニル−１'−イル]−(３−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン(表Ｉ
Ｖの化合物１)の作製を例示する。 ４−(２−メチル−４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン(０.８７ミリモル)
および１−(３−メタンスルホニル−ベンゾイル)−ピペリジン−４−オン(０.９
２５ミリモル)のＮＭＰ(５ｍｌ)および氷酢酸(１ミリモル)中の溶液を室温で１
時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２ミリモル)を加えた
。得られた混合液をＲＴで２４時間攪拌し、シリカ(２ｇ)上で蒸発させ、そして
Ｍega Ｂond溶出カーとリッジ(シリカ１０ｇ)上に置いた。生成物をＤＣＭ／Ｍe
ＯＨ混液で溶出させてからさらに、Ｓymmetryカラム上でＭeＯＨ／ＴＦＡ水溶液
のグラジエントによる逆相分取クロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃ
中に溶解させて、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥
し、そして蒸発することにより遊離の塩基を分離して、生成物を白色の固体(０.
０４７ｇ；ｍ．ｐｔ.：８３−８４℃)として得た。1 H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 1.2-2.8 (bm, 14H), 2.15 (s, 3H), 3.1 (bm, 1H
), 3.25 (s, 3H), 3.5 (bm, 1H), 4.4 (bm, 1H), 4.5(bm, 1H), 7.0 (d, 1H),
7.12 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 8.0 (dd, 1H)。
【０１２５】 実施例１３ この実施例は、ジトリフルオロ酢酸(４−アミノ−３−メトキシ−フェニル)−
[４−(４−クロロ−２−メチル−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−
イル]−メタノン(表ＩＶの化合物２３)の作製を例示する。 ４−(４−クロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン(０.８７ミリモル)
および１−(４−ニトロ−３−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−４−オン(
０.９２５ミリモル)のＮＭＰ(５ｍｌ)および氷酢酸(１ミリモル)中の溶液をＲＴ
で１時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２ミリモル)を加
えた。得られた混合液をＲＴで２４時間攪拌し、シリカ(２ｇ)上で蒸発させ、そ
してＭega Ｂond溶出カートリッジ(シリカ１０ｇ)上に置いた。生成物をＤＣＭ
／ＭeＯＨ混液で溶出させてからさらに、ＳＣＸにより精製し、生成物をＭeＯＨ
中の１０％ＮＨ３水で溶出した。このニトロ化合物をＴＨＦ(１０ｍｌ)中に溶解
し、そしてＰeteric装置の中で１０％Ｐd／炭素上３気圧で水素添加した。混合
液をろ過し、そしてろ液を蒸発させ、それから、残渣をＳymmetryカラムを使用
し、ＭeＯＨ／水性ＴＦＡ混液で溶出するＲＰＨＰＬＣにより精製した。適切な
ＨＰＬＣ溶出分を蒸発して、生成物をトリフルオロ酢酸塩(０.０４６ｇ；ｍ．ｐ
ｔ.：８４−８５℃)として分離した。1 H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 1.4-2.4 (m, 13H), 2.9 (m, 2H), 3.15(M, 2H),
3.4 (m, 1H), 3.55(M, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.2 (bs, 2H), 4.55 および 4.8 (2b
m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.0-7.22 (m, 2H), 7.25
(s, 1H), 9.5 (bm, 1H)。
【０１２６】 実施例１４ この実施例は、トリフルオロ酢酸２−[１'−(３−メタンスルホニル−ベンゾ
イル)−[１,４']ビピペリジニル４−イルオキシ]−５−トリフルオロメチル−ベ
ンゾニトリル (表ＩＶの化合物２９１)の作製を例示する。 Ｅ法の生成物(１８３ｍｇ、０.５ミリモル)をＤＭＳＯ (２ｍｌ)中に溶解し、
不活性な雰囲気下に水素化ナトリウム(２２ｍｇ：１当量の６０％)と反応させた
。混合液をＲＴで１時間攪拌後、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベン
ゾニトリル(１当量)を加えた。ＲＴで２４時間攪拌後、反応混合液を酸性(氷酢
酸)にし、ろ過した。ろ液をＲＰＨＰＬＣ(ＭeＯＨ／水性ＴＦＡ、Ｓymmetryカラ
ム)により精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩(０.０６ｇ；ｍ．ｐｔ．：１
１０−１１１℃)として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 1.0-3.8 (m, 20 H), 4.5-5.3 (m, 2H), 7.5 (d,
1H), 7.75(M, 3H), 8.02 (m, 2H)。
【０１２７】 実施例１５ この実施例は、トリフルオロ酢酸(３−メタンスルホニル−フェニル)−[４−(
６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル
]−メタノン(表ＩＶの化合物２９２)の作製を例示する。 Ｅ法の生成物(１ミリモル)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２ミリモル
)を乾燥したＴＨＦ(２０ｍｌ)中で一緒にＲＴで攪拌した。1０分後、２−フルオ
ロ−６−メチル−ピリジン(１ミリモル)を加え、そして反応混合液を還流下に一
夜攪拌した。反応混合液を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(３×５０ｍｌ)中に
抽出した。合併した抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をＲＰＨＰ
ＬＣ(ＭeＯＨ／水性ＴＦＡ、Ｓymmetryカラム)により精製して、生成物をトリフ
ルオロ酢酸塩(０.０３ｇ；ｍ．ｐｔ.：６１−６２℃)として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 1.6-3.8 (m, 15H), 2.4 (s, 3H), 3.3 (s, 3H),
4.5 -5.4 (m, 3H), 6.6 (m, 1H), 6.02 (dd, 1H), 7.6 (q, 1H), 7.82 (m, 2H),
7.95 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 9.7 (bs, 1H)。
【０１２８】 実施例１６ この実施例は、Ｎ−{３−[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビ
ピペリジニル−１'−カルボニル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(表Ｉの化
合物５８３)の作製を例示する。 ピリジン(２mＬ)中の(３−アミノ−フェニル)−[４−(３,４−ジクロロ−フェ
ノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−メタノン(０.１３３ｇ)にメタ
ンスルホニルクロリド(０.０２４ｍｌ)を加え、そして反応液を５分間攪拌した
。溶媒を蒸発させ、水(０.５mＬ)を加え、そして溶媒を再蒸発させた。ＲＰＨＰ
ＬＣ(グラジエント溶離系(２５％ＭeＣＮ／ＮＨ４ＯＡc水溶液(０.１％)〜９５
％ＭeＣＮ／／ＮＨ４ＯＡc水溶液(０.１％)を使って)により精製して、主題の化
合物(０.０５０ｇ；ｍ．ｐｔ.：９４−９５℃)を得た。1 H NMR (399.978 MHz, CDCl3) δ 1.59-2.09 (8H, m), 2.22 (2H, br s), 2.54-
2.60 (1H, m), 2.81 (2H, br s), 3.02 (5H, br s), 3.51-3.75 (1H, br m), 4
.25-4.28(1H, m), 4.29 (1H, br s), 6.70-7.52 (8H, m)。
【０１２９】 実施例１７ この実施例は、Ｎ−{２−[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビ
ピペリジニル−１'−カルボニル]−フェニル}−メタンスルホンアミド(表Ｉの化
合物５８７)の作製を例示する。 (２−アミノ−フェニル)−[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビ
ピペリジニル−１'−イル]−メタノン(０.２ｇ)のピリジン(２ｍｌ)中の溶液に
０℃でメタンスルホニルクロリド(０.０３９ｍｌ)を加えた。混合液を室温に暖
め，そしてピリジンを留去した。残渣を水と共沸させ，そして生成物をＲＰＨＰ
ＬＣ(Ｓymmetryカラム、２５％〜９５％ＭeＣＮ／０.１％ＮＨ４ＯＡc水溶液で
６分間をかけて２０ｍｌ／分で溶出する)により精製して、生成物を無色の固体(
０.０９ｇ)として得た。1 H NMR: (399.978 MHz, CDCl3) δ 1.49-1.69 (5H, m), 1.77-1.84 (2H, m), 1.
87-1.94 (1H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.43-2.50 (2H, m), 2.59 (1H, tt), 2.
78-2.84 (2H, m), 2.87-3.03 (1H, m), 3.08 (3H, s), 3.17 (1H, 六重線), 4.2
7 (1H, 七重線), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.15 (1H, td), 7.24 (1H, d)
, 7.31 (1H, d), 7.43 (1H, td), 7.62 (1H, d)。
【０１３０】 実施例１８ この実施例は、[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニ
ル−１'−イル]−(１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル)−メタ
ノン塩酸塩 (表Ｉの化合物５９２)の作製を例示する。 表Ｉの化合物４７１(０.１７ｇ)のジメチルホルムアミド(３ｍｌ)中の溶液に
、０℃で窒素雰囲気下において、水素化ナトリウム(６０％油性懸濁物０.０１４
ｇ)を加えた。混合液を５分間攪拌してから、メタンスルホニルクロリド(ジメチ
ルホルムアミド１ｍｌ中で０.０２７ｍｌ)を加え、そしてそれから、混合物を１
２時間かけて室温に暖めた。反応混合液をジクロロメタン(１０ｍｌ)および水(
１０ｍｌ)の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、そして溶媒
を留去した。残渣をＲＰＨＰＬＣ(Ｓymmetry、２５％〜９５％ＭeＣＮ／０.１％
ＮＨ４ＯＡc水溶液、６分間、２０ｍｌ／分、２２０ｎｍ)により精製して，無色
の固体(０.０６２ｇ；ｍ．ｐｔ.：１７３−１７５℃)を得た。1 H NMR: (299.944 MHz, DMSO-D6) δ 1.72-1.87 (2H, m), 2.01-2.34 (5H, m),
2.48-2.55 (1H, m), 2.98-3.13 (2H, m), 3.13-3.27 (2H, m), 3.39-3.47 (2H,
m), 3.53-3.62 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.35-4.58 (1H, m), 4.65-4.76 (1H, m
), 7.12 (1H, dd), 7.39-7.48 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.61 (1H, t), 7.79 (1
H, d), 7.88 (1H, s), 7.95 (1H, d)。
【０１３１】 実施例１９ この実施例は、１−[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリ
ジニル−１'−イル]−２−フェニル−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−１
−オン(表Ｉの化合物５９５)の作製を例示する。 表Ｉの化合物５７５(０.１７８ｇ)に６Ｎ塩酸(５ｍｌ)を加えて，室温で２４
時間攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、そして反応混合液を酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出液を合併し、水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、そして
蒸発させて、白色の固体を得た。逆相ＨＰＬＣ(グラジエント溶離系(２５％Ｍe
ＣＮ／ＮＨ４ＯＡc水溶液(０.１％)〜９５％ＭeＣＮ／／ＮＨ４ＯＡc水溶液(０.
１％)を使って)により精製を行った(どんな過剰のＮＨ４ＯＡcも、化合物を酢酸
エチル中に溶解し、ＮaＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、次いで有機層をＭｇＳＯ
４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させることにより除去した)。主題の化合物は白
色の固体(０.０８７ｇ)であった。1 H NMR (399.98 MHz, DMSO-D6) δ 1.20-1.95 (9H, m), 2.10-2.53 (9H, m), 2.
59-2.65 (2H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 2.89-3.12 (4H, m), 4.02-4.47 (4H, m)
, 6.89-7.00 (1H, m), 7.16-7.32 (6H, m), 7.44-7.52 (1H, m)。
【０１３２】 実施例２０ この実施例は、[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−１−オキシ−[１,４']
ビピペリジニル−１'−イル]−(３−メタンスルホニル−フェニル)−メタノンの
作製を例示する。 ジクロロメタン(５ｍｌ)中の実施例１０の生成物(０.１００ｇ)をｍ−クロロ
過安息香酸(０.０４３ｇ)と反応させ、反応液を室温で０.５時間攪拌した。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そして反応混合液をジクロロメタンで抽出し
た。合併した有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、そして蒸発させて
、褐色のフォームを得た。ＲＰＨＰＬＣ(グラジエント溶離系(２５％ＭeＣＮ／
ＮＨ４ＯＡc水溶液(０.１％)〜９５％ＭeＣＮ／／ＮＨ４ＯＡc水溶液(０.１％)
を使って)により精製して、主題の化合物を白色の固体(０.０２１ｇ)として得た
。1 H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 1.70-2.91 (15H, m), 3.24-3.44 (3H, m),
3.55-3.68 (1H, m), 4.55-4.76 (2H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.29-7.33 (1H,
m), 7.53 (1H, dd), 7.71-7.79 (2H, m), 7.93 (1H, s), 7.99-8.05 (1H, m)。
【０１３３】 実施例２１ この実施例は、[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニ
ル−１'−イル]−フェニル−メタノン(表ＩＩの化合物１)の作製を例示する。 ４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジン(０.１ｇ、実施
例２のｂ工程を参照)のジクロロメタン(５ｍｌ)およびトリエチルアミン(０.２
ｍｌ)中の溶液に、塩化ベンゾイル(０.０４５ｍｌ)を加え、そして反応混合液を
２時間攪拌した。混合液を水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、そして溶
媒を蒸発させて、ガムを得た。ＲＰＨＰＬＣ[(５０％ＭeＣＮ／０.１％ＮＨ４Ｏ
Ａc水溶液)溶出系を使って、どんな過剰のＮＨ４ＯＡcも、化合物を酢酸エチル
中に溶解し、ＮaＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾
燥し、そして溶媒を蒸発させることにより除去した]による精製および得られた
生成物をジエチルエーテルですりつぶすことにより、得た固体をろ過し、乾燥し
て、標題の化合物(０.１２０ｇ；ｍ．ｐｔ.：１２２℃)を得た。1 H NMR (299.944MHz CDCl3) δ 1.42-1.62 (2H, m), 1.78-1.82 (3H, m), 1.95-
2.01 (3H, m), 2.39-2.69 (3H, m), 2.69-3.09 (4H, m), 3.63-3.95 (1H, m), 4
.24-4.29 (1H, m), 4.62-4.89 (1H, m), 6.73-6.77 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.
26-7.29 (1H, m), 7.39 (5H, s)。
【０１３４】 実施例２２ この実施例は、[４−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[１,４']ビピ
ペリジニル−１'−イル]−(４−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン(表Ｖ
の化合物４)の作製を例示する。 １工程：４−(３,４−ジクロロ−フェニルスルファニル)−ピペリジン−１−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル(１１.１８ｇ)および３,４−ジクロロチオフェノール(６.１５ｍｌ)を
アセトニトリル(２００ｍｌ)中で一緒に攪拌し、そして炭酸カリウム(８.８６ｇ
)を加えた。混合液を還流下に１８時間加熱した後、水を加え、そして得られた
混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液をで水で洗浄し、乾燥し(Ｍｇ
ＳＯ４)、そして蒸発させて、副題の化合物(１４.５８ｇ)を得た。1 H NMR (299.944MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.49-1.62 (2H, m), 1.87-1.96
(2H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 3.91-4.01 (2H, m), 7.21-
7.57 (3H, m)。
【０１３５】 ２工程：４−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−１−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １工程からの生成物(１ｇ)およびｍ−クロロ過安息香酸(１.１９ｇ)をジクロ
ロメタン(１０ｍｌ)中周囲温度で１８時間攪拌した。水(５ｍｌ)中のメタ重亜硫
酸ナトリウム(１.１９ｇ)を加え、攪拌を０.５時間継続した後、反応混合液をジ
クロロメタンで抽出した。合併した有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、そして蒸発させて、副題の化合物(０.３４ｇ)を得
た。1 H NMR (399.978MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.56-1.65 (2H, m), 1.94-2.00
(2H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 4.21-4.30 (2H, m), 7.66-
7.70 (2H, m), 7.93-7.98 (1H, m)。
【０１３６】 ３工程：４−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン ２工程の生成物を実施例１のｂ工程の操作に従って脱保護した。1 H NMR (299.944 MHz, CDCl3) δ 1.64-1.71 (2H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.5
5-2.64 (2H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 3.19-3.27 (2H, m), 7.66-7.71 (2H, m),
7.92-7.98 (1H, m)。
【０１３７】 ４工程：４−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[１,４']ビピペリジニ
ル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３工程の生成物を実施例２のａ工程の操作に従って４−オキソ−ピペリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの還元的アミノ化に使用した。
【０１３８】 ５工程：４−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[１,４']ビピペリジニ
ル ４工程の生成物を実施例２のｂ工程の操作に従って脱保護した。1 H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 1.22-1.61 (7H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 2
.09-2.16 (1H, m), 2.25-2.45 (3H, m), 2.87-2.98 (4H, m), 3.35-3.43 (1H, m
), 7.81 (1H, dd), 7.96 (1H, d), 8.05 (1H, d)。
【０１３９】 ６工程：[４−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[１,４']ビピペリジニ
ル−１'−イル]−(４−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン ５工程の生成物を実施例２のｃ工程の操作に従って４−メタンスルホニル−安
息香酸と結合させた。1 H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 1.34-1.62 (5H, m), 1.70-1.85 (4H, m), 2
.13 (3H, t), 2.72-3.04 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.37-3.48 (1H, m), 4.44-4.
52 (1H, m), 7.63 (2H, d), 7.81 (1H, dd), 7.95-8.00 (3H, m), 8.06 (1H, d)
。
【０１４０】 [４−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−[１,４']ビピペリジニル−１
'−イル]−フェニル−メタノン(表Ｖの化合物５) ５工程の生成物を実施例２の
ｃ工程の操作に従って安息香酸と結合させた。1 H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 1.31-1.69 (5H, m), 1.82 (3H, d), 2.15 (
2H, d), 2.69-2.75 (1H, m), 2.90-2.97 (4H, m), 3.33-3.43 (1H, m), 3.48-3.
63 (1H, m), 4.42-4.53 (1H, m), 7.39 (5H, dt), 7.81 (1H, dd), 7.96 (1H, d
), 8.06 (1H, d)。
【０１４１】 実施例２３ この実施例は、３−[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリ
ジニル−１'−カルボニル]−１−エチル−７−メチル−１Ｈ−[１,８]ナフチリ
ジン−４−オン(表Ｉの化合物５３４)の作製を例示する。 ４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジン(０.２ｇ、実施
例２のｂ工程を参照)をジクロロメタン(５ｍｌ)中に溶解し、ヘキサフルオロリ
ン酸ブロモ−トリスピロリジノ−ホスホニウム(ＰＹＢＲＯＰ[登録商標];０.４
２５ｇ)、１−エチル−７−メチル−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−[１,８]ナ
フチリジン−３−カルボン酸(０.１５５ｇ)およびトリエチルアミン(０.２５４
ｍｌ)を加えた。室温で１６時間後、ジクロロメタンおよびＮaＨＣＯ３水溶液を
加えた。生成物をジクロロメタンで抽出し、合併した有機抽出液を水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。ＲＰＨＰＬＣ(グラジエント溶離系(４５
％ＭeＣＮ／ＮＨ４ＯＡc水溶液(０.１％)〜９５％ＭeＣＮ／／ＮＨ４ＯＡc水溶
液(０.１％)を使って)(どんな過剰のＮＨ４ＯＡcも、化合物を酢酸エチル中に溶
解し、ＮaＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、
そして溶媒を蒸発させることにより除去した)により精製して主題の化合物(０.
１８４ｇ；ｍ．ｐｔ.：１８９−１９０℃) ＭＳ：ＡＰＣＩ+(Ｍ＋Ｈ) ５４３1 H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 1.37 (3H, t), 1.47- 1.69 (5H, m), 1.78-
1.84 (1H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.36-2.41 (2H, m), 2.49-2.56 (1H, m), 2
.66 (3H, s), 2.70-2.79 (3H, m), 2.95-3.04 (1H, m), 3.52-3.59 (1H, m), 4.
38-4.57 (4H, m), 6.95-6.99 (1H, m), 7.22-7.24 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m)
, 7.46-7.51 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.43-8.45 (1H, m)。
【０１４２】 実施例２４ この実施例は、４−[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリ
ジニル−１'−カルボニル]−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(表Ｉの化合物５７
２)の作製を例示する。 ４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジン(０.２ｇ、実施
例２のｂ工程を参照)をジクロロメタン(５ｍｌ)中に溶解し、ヘキサフルオロリ
ン酸ブロモ−トリスピロリジノ−ホスホニウム(ＰＹＢＲＯＰ[登録商標];０.４
２５ｇ)、１−オキソ−１,２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸(０.１
２６ｇ)およびトリエチルアミン(０.２５４ｍｌ)を加えた。室温で１６時間後、
ジクロロメタンおよびＮaＨＣＯ３水溶液を加えた。生成物をジクロロメタンで
抽出し、合併した有機抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し
た。ＲＰＨＰＬＣ(グラジエント溶離系(４５％ＭeＣＮ／ＮＨ４ＯＡc水溶液(０.
１％)〜９５％ＭeＣＮ／／ＮＨ４ＯＡc水溶液(０.１％)を使って)(どんな過剰の
ＮＨ４ＯＡcも、化合物を酢酸エチル中に溶解し、ＮaＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄
し、次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させることにより除
去した)により精製して主題の化合物(０.１５３ｇ)を得た。 ＭＳ：ＡＰＣＩ+(Ｍ＋Ｈ) ５００1 H NMR (299.944 MHz CDCl3) δ 1.37-1.66 (2H, m), 1.73-1.88 (3H, m), 1.9
3-2.05 (3H, m), 2.41-2.51 (2H, m), 2.52-2.63 (1H, m), 2.75-2.86 (2H, m),
2.86-3.09 (2H, m), 3.71-3.90 (1H, m), 4.23-4.32 (1H, m), 4.77-4.93 (1H,
m), 6.75 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.27-7.32 (3H, m), 7.54-7.67 (1H, m),
7.57 (1H, t), 7.74 (1H, t), 8.46 (1H, d)。
【０１４３】 実施例２５ この実施例は、[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニ
ル−１'−イル]−(６−フルオロ−イミダゾ[１,２−a]ピリジン−２−イル)−メ
タノン(表Ｉの化合物５７９)の作製を例示する。 ａ工程：６−フルオロ−イミダゾ[１,２−a]ピリジン−２−カルボン酸エチルエ
ステル ２−アミノ−５−フルオロピリジン(１.１２ｇ)のジエチルエーテル(２５ｍｌ
)中の溶液にブロモピルビン酸エチル(１.２５ｍｌ)を加え、混合液を１時間攪拌
した。得られた固体をろ去し、エタノールに懸濁させ、そして還流下に４時間加
熱した。溶媒を留去し、そして残渣を酢酸エチル(１００ｍｌ)および炭酸水素ナ
トリウム水溶液(１００ｍｌ)の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸マ
グネシウム)、そして溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル：ヘキサン(３：１)で
溶出するフラッシュクトマログラフィー(シリカ)により精製して、副題の化合物
を無色の固体(１.１２ｇ)として得た。 ＭＳ：ＥＳ+(Ｍ＋Ｈ) ２０９1 H NMR (399.98 MHz, CDCl3) δ 1.44 (3H, t), 4.46 (2H, q), 7.19 (1H, ddd)
, 7.68 (1H, dd), 8.07-8.09 (1H, m), 8.19 (1H, s)。
【０１４４】 ｂ工程：６−フルオロ−イミダゾ[１,２−a]ピリジン−２−カルボン酸 ６−フルオロ−イミダゾ[１,２−a]ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
(１ｇ)の４ＮのＨＣl中の溶液を４時間還流した。溶媒を蒸発させて、副題の化
合物を白色の固体(０.８６ｇ)として得た。 ＭＳ： ＥＳ+(Ｍ＋Ｈ) １８１１ Ｈ ＮＭＲ (３９９.９８ ＭＨz、ＤＭＳＯ−Ｄ６) δ ７.８１−７.８９ (２
Ｈ,m)、８.７１ (１Ｈ,s)、９.０３ (１Ｈ,s)。
【０１４５】 ｃ工程：[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'
−イル]−(６−フルオロ−イミダゾ[１,２−a]ピリジン−２−イル)−メタノン ４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジン(０.２ｇ、実施
例２のｂ工程を参照)をジクロロメタン(５ｍｌ)中に溶解し、ヘキサフルオロリ
ン酸ブロモ−トリスピロリジノ−ホスホニウム(ＰＹＢＲＯＰ[登録商標];０.４
２５ｇ)、６−フルオロ−イミダゾ[１,２−a]ピリジン−２−カルボン酸(０.１
２６ｇ)およびトリエチルアミン(０.２５４ｍｌ)を加えた。室温で１６時間後、
ジクロロメタンおよびＮaＨＣＯ３水溶液を加えた。生成物をジクロロメタンで
抽出し、合併した有機抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し
た。逆相ＨＰＬＣ(グラジエント溶離系(４５％ＭeＣＮ／ＮＨ４ＯＡc水溶液(０.
１％)〜９５％ＭeＣＮ／／ＮＨ４ＯＡc水溶液(０.１％)を使って)(どんな過剰の
ＮＨ４ＯＡcも、化合物を酢酸エチル中に溶解し、ＮaＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄
し、次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を蒸発させることにより除
去した)により精製して主題の化合物(０.１０４ｇ)を得た。 ＭＳ：ＡＰＣＩ+(Ｍ＋Ｈ) ４９１1 H NMR (399.978MHz,CDCl3) δ 1.61 (1H, qd), 1.75-2.02 (7H, m), 2.42-2.51
(2H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 2.75-2.86 (3H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 4.23-
4.29 (1H, m), 4.76-4.85 (1H, m), 5.23-5.32 (1H, m), 6.75 (1H, dd), 6.99
(1H, d), 7.16 (1H, ddd), 7.30 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 8.07 (2H, s)。
【０１４６】 実施例２６ この実施例は、４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニ
ル−１'−カルボン酸フェニルアミド(表ＩＶの化合物３０９)の作製を例示する
。 イソシアン酸フェニル(０.０７８ｍｌ)を４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)
−[１,４']ビピペリジン(０.２ｇ、実施例２のｂ工程を参照)のジクロロメタン(
５ｍｌ)中の溶液に加えた。混合液を２３℃で１６時間攪拌した。得られた沈澱
をろ過し、ジクロロメタン(２×５ｍｌ)で洗浄してから、アセトニトリルから結
晶化して、主題の化合物を固体(０.２g；融点：２１５−２１６℃)として得た。
1H NMR (DMSO-D6) δ 1.35 (2H, qd), 1.53-1.62 (2H, m), 1.72-1.78 (2H, m),
1.89-1.96 (2H, m), 2.36-2.42 (2H, m), 2.44-2.52 (1H, m), 2.72-2.78 (4H,
m), 4.15 (2H, d), 4.39-4.45 (1H, m), 6.91 (1H, tt), 6.98 (1H, dd), 7.19
-7.23 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.43-7.46 (2H, m), 7.49 (1H, d), 8.46 (1H,
s)。
【０１４７】 ４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボ
チオ酸フェニルアミドは、実施例２６の技法を用い、イソチオシアン酸フェニル
を使用して作製した(融点：１６２−１６３℃)。1 H NMR: (DMSO-d6) δ 1.39-1.49 (2H, m), 1.53-1.62 (2H, m), 1.79 (2H, d),
1.89-1.96 (2H, m), 2.39 (2H, t), 2.54-2.63 (1H, m), 2.73-2.80 (2H, m),
3.04 (2H, t), 4.39-4.46 (1H, m), 4.72 (2H, d), 6.98 (1H, dd), 7.06-7.10
(1H, m), 7.23-7.30 (5H, m), 7.49 (1H, d), 9.24 (1H, s)。
【０１４８】 実施例２７ この実施例は、４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニ
ル−１'−カルボン酸(３−メタンスルホニル−フェニル)−アミド(表ＩＶの化合
物５４)の作製を例示する。 過酸化水素(１００μｌ、３０％)を表ＩＶの化合物３１２(０.１３ｇ)のトリ
フルオロ酢酸(１ｍｌ)中の冷却した(０℃)溶液に加えた。混合液を周辺温度にし
てさらに１時間攪拌した。溶液に水(５ｍｌ)を加えて反応を止め、２Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液でｐＨ１１に塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機溶液
を分離し、水(２×５ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、ろ過し、そしてろ液
を蒸発させて、ガムを得た。このガムをアセトニトリル中に溶解しそして、アセ
トニトリル／０.１％酢酸アンモニウム水溶液(１：１)で溶出するＲＰＨＰＬＣ
(Ｎova Ｐakカラム)により精製した。必要とする溶出分を蒸発させてから、凍結
乾燥させて、主題の化合物を無色の粉末(０.０３ｇ)として得た。1 H NMR (DMSO-D6) δ 1.31-1.42 (2H, m), 1.53-1.62 (2H, m), 1.77 (2H, d),
1.89-1.96 (2H, m), 2.36-2.43 (3H, m), 2.74-2.82 (4H, m), 3.16 (3H, s), 4
.18 (2H, d), 4.42 (1H, 七重線), 6.98 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.44-7.52 (
3H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 8.09 (1H, t), 8.90 (1H, s)。
【０１４９】 選択されたプロトンＮＭＲデータおよび／もしくは融点を特定の付け加えた化
合物について下の表ＶＩおよびＶＩＩに示す。
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【表５３】
【表５４】
【表５５】
【表５６】
【表５７】
【表５８】
【表５９】
【表６０】
【表６１】
【表６２】
【表６３】
【表６４】
【表６５】
【表６６】
【表６７】
【表６８】
【表６９】
【表７０】
【表７１】
【０１５０】
【表７２】
【表７３】
【表７４】
【表７５】
【表７６】
【表７７】
【表７８】
【表７９】
【表８０】
【表８１】
【表８２】
【表８３】
【表８４】
【表８５】
【表８６】
【表８７】
【表８８】
【表８９】
【表９０】
【表９１】
【表９２】
【表９３】
【表９４】
【表９５】
【表９６】
【表９７】
【表９８】
【表９９】
【表１００】
【表１０１】
【表１０２】
【０１５１】 ここで、特定の中間体の作製を示す。 Ａ法 １−(３−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾイル)−ピペリジン−４−オン ＣＤＩ(９ｇ)を、ＴＨＦ(２００ｍｌ)中、ＲＴで攪拌している３−メトキシ−
４−ニトロ安息香酸(１０ｇ)の溶液に加えた。１時間後、４−ピペリドン塩酸塩
(６.９ｇ)およびトリエチルアミン(７.８ｍｌ)を加え、そして混合液を一夜攪拌
した。この混合液を酢酸エチルで希釈し、順次２ＮのＨＣl(１００ｍｌ)、飽和
ＮaＨＣＯ３溶液(２００ｍｌ)および飽和食塩水(２００ｍｌ)で洗浄した。有機
層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、そして蒸発させて得られた残渣をカラムクトマログラ
フィー(シリカ、ＭeＯＨおよびジクロロメタンの混液)により精製して、生成物
を黄色の固体(８.５ｇ；ＭＳ：ＡＰＣＩ+(Ｍ＋Ｈ) ２７９)として得た。
【０１５２】 Ｂ法 １−(３−メタンスルホニル−ベンゾイル)−ピペリジン−４−オン ＰＹＢＲＯＰ[登録商標](１７.３ｇ)を、３−メタンスルホニル安息香酸(７.
３５ｇ)、４−ピペリドン塩酸塩(５ｇ)およびＨunig塩基 (２５ｍｌ)のジクロロ
メタン(２５０ｍｌ)中の攪拌した混合液にＲＴで攪拌しながら加えた。ここで得
た混合液を一夜攪拌してから、飽和ＮaＨＣＯ３溶液(２００ｍｌ)に引き続き飽
和食塩水(２００ｍｌ)で洗浄した。有機層を蒸発させ、そして得られた残渣をカ
ラムクトマログラフィー(シリカ、１：１酢酸エチル：ジクロロメタン)により精
製して、生成物を濃密なオイル(９.６ｇ；ＭＳ：ＡＰＣＩ+(Ｍ＋Ｈ) ２８２)と
して得た。
【０１５３】 Ｃ法 １−(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾール−５−カルボニル)−ピペリジン−４−オ
ン ＣＤＩ(９ｇ)を、ＴＨＦ(１００ｍｌ)中、ＲＴで攪拌しているベンゾ[１,２,
３]チアジアゾール−５−カルボン酸(５ｇ)の溶液に加えた。１時間後、４−ピ
ペリドン塩酸塩(３.７ｇ)およびトリエチルアミン(４.３ｍｌ)を加え、そして混
合液を一夜攪拌した。得られた混合液を酢酸エチルで希釈し、順次２ＭのＨＣl(
１００ｍｌ)、飽和ＮaＨＣＯ３溶液(２００ｍｌ)および飽和食塩水(２００ｍｌ)
で洗浄した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、そして蒸発させて得られた残渣をカ
ラムクトマログラフィー(シリカ、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混液で溶
出して)により精製して、生成物を黄色のオイル(２.１ｇ；ＭＳ：ＡＰＣＩ+(Ｍ
＋Ｈ) ２６２)として得た。
【０１５４】 Ｄ法 [１,４']ビピペリジニル−４−オール ４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０ｇ)
および４−ヒドロキシピペリジン(６.７ｇ)をジクロロエタン(２００ｍｌ)中で
酢酸(４ｍｌ)と一緒にＲＴで３０分間攪拌した。それから、トリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム(２３ｇ)を加え、そして混合液をＲＴで一夜攪拌した。混合
液を蒸発乾固させ、それから、残渣を水にとり、ジエチルエーテル(３×２００
ｍｌ)で抽出し、水層をｐＨ９−１０に塩基性化し、そしてジクロロメタン(３×
２００ｍｌ) で抽出した。ジクロロメタン抽出液を合併し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)
、それから蒸発させてオイル(１９ｇ；実施例９、１工程の化合物と同一)を得た
。このオイルをメタノール(３００ｍｌ)中に溶解し、そして濃塩酸(５ｍｌ)を加
えた。混合液を一夜攪拌してから、蒸発乾固させて、主題の化合物を塩酸塩(１
５ｇ)として得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 1.6-2.4 (m, 9H), 2.8-3.5(M, 8H), 3.62 (m, 1H
), 3.95 (s, 1H), 9.29 および 9.059 (bs, 2H), 10.9および11.09 (bs, 1H)。
【０１５５】 Ｅ法 (４−ヒドロキシ−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル)−(３−メタンスルホニ
ル−フェニル)−メタノン ＰＹＢＲＯＰ[登録商標](２５.３ｇ)を、３−メタンスルホニル安息香酸(１０
ｇ)、[１,４']ビピペリジニル−４−オール二塩酸塩(１３ｇ、Ｄ法参照)および
Ｈunig塩基(３４ｍｌ)のジクロロメタン(５００ｍｌ)中で攪拌した溶液に加えた
。得られた混合液を室温で一夜攪拌してから、飽和ＮaＨＣＯ３溶液(３００ｍｌ
)に次いで飽和食塩水(３００ｍｌ)で洗浄した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、
それから蒸発させて、油性の残渣を得た。カラムクトマログラフィー(シリカ、
ＤＣＭ中２０％ メタノール)により生成物を白色の固体(１６ｇ；ＭＳ：ＡＰＣ
Ｉ+(Ｍ＋Ｈ) ３６７)として得た。
【０１５６】 Ｆ法 ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン ＤＥＡＤ(０.４３ｍｌ)をトリフェニルホスフィン(０.７２ｇ)、３−クロロ−
４−フルオロフェノール(０.４０３ｇ)および４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５ｇ)のＴＨＦ中での溶液にＲＴで
加えた。得られた混合液を一夜攪拌し、ジオキサン中のＨＣl(４Ｍ、２ｍｌ)を
加え、そして混合液をＲＴで一夜攪拌した。それから、この混合液を蒸発乾固さ
せ、そしてトリエチルアミン(５ｍｌ)を加えた。混合液を蒸発させ、そして残渣
をメタノール(１０ｍｌ)中に溶解し、ＳＣＸカートリッジ(Ｖarian、１０ｇ、Ｉ
nternational Ｓorbent Ｔechnology Ｉsolute[登録商標]Ｆlash ＳＣＸ−２か
ら購入できるＳＣＸカートリッジ)上に置き、そして最初はメタノールでそれか
らメタノール中の１０％ＮＨ３で溶出した。塩基性の溶出分を合併し、蒸発させ
て、生成物をオイル(０.６ｇ)として得た。1 H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 1.34-1.46 (2H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 2
.53-2.59 (2H, m), 2.87-2.96 (2H, m), 3.22-3.39 (1H, m), 4.39 (1H, 七重線
), 6.92-6.98 (1H, m), 7.17-7.20 (1H, m), 7.30 (1H, t)。
【０１５７】 以下の中間体をＦ法と同様な方法で作製した：
【表１０３】
【表１０４】
【０１５８】 Ｇ法 ４−アミノ−３−エトキシ−安息香酸 水酸化カリウム(０.２７８ｇ)を３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸(０.４ｇ)
のエタノール(７ｍｌ)中の溶液に加え、そして反応液を電子レンジ(３００Ｗ、
１００℃)で５分間加熱した。反応混合液を２ＮのＨＣlを用いて酸性化し、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を合併し、水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、そして
蒸発させて、３−エトキシ−４−ニトロ−安息香酸(０.３２５ｇ)を得た。
【０１５９】 ３−エトキシ−４−ニトロ安息香酸(０.３１ｇ)を水素(１バール)雰囲気下で
５％パラジウム／活性炭上で３時間水素化した。反応混合液をろ過し、そしてろ
液を蒸発させて、生成物をベージュ色の固体(０.２４５ｇ；ＭＳ：ＥＳ− (Ｍ−
Ｈ) １８０)として得た。
【０１６０】 Ｈ法 ３,４−ビス−メタンスルホニル−安息香酸 ＤＭＳＯ中の３−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(０.５ｇ)にＮaＳＯ２Ｍeを加えた。反応混合液を１００℃で２４時間加熱した
。水、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混液(１：１：１)を加え、そして得
られた混合液をジエチルエーテル／酢酸エチル(１：１)で抽出した。有機抽出物 を合併し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して得た残渣をクトマログラフィ
ー(８０％ 酢酸エチル／２０％ ヘキサンを用いる)により精製して、３,４−ビ
ス−メタンスルホニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３６６mｇ)を得た
。1 H NMR (399.98 MHz、DMSO-D6) 1.59 (9H, s), 3.50 (3H, s) 3.52 (3H, s), 8.3
7-8.65 (3H, m)。
【０１６１】 ジクロロメタン中の３,４−ビス−メタンスルホニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル(０.３６６ｇ)にトリフルオロ酢酸を加え、そして反応混合液を３
時間攪拌した。混合液を蒸発させ、そして残渣をジエチルエーテルと共にすりあ
わせて、主題の化合物(０.２９ｇ；ＭＳ：ＡＰＣＩ+(Ｍ＋Ｈ) ２７９)を得た。
【０１６２】 Ｉ法 ４−カルバモイル−５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸 ＴＨＦ／Ｈ２０(３：１；１６ｍｌ)中の４−シアノ−５−メタンスルホニル−
チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(０.５ｇ)にＬiＯＨ (０.１０２ｇ) を加えた。塩酸(２Ｍ)を加え、そして得られた混合液を酢酸エチルで抽出した
。抽出液を合併し、そして溶媒を蒸発させて、４−シアノ−５−メタンスルホニ
ル−チオフェン−２−カルボン酸および主題の化合物の混合物を得た。この混合
物は、さらに精製しないで使用した。1 H NMR (299.944 MHz, DMSO-D6) δ 3.62 (3H, s), 7.99 (1H, s)。
【０１６３】 Ｊ法 ３−(２−メチル−プロパン−１−スルホニル)−安息香酸 ３−スルホ−安息香酸(１ｇ)および炭酸カリウム(１.２ｇ)のジメチルアセト
アミド(１０ｍｌ)中の懸濁液にヨウ化イソ−ブチル(０.６５ｍｌ)を加えた. 混
合液を電子レンジ(６００Ｗ)により１５０℃で１５分間加熱した。反応混合液を
水(１００ｍｌ)および酢酸エチル(１００ｍｌ)の間に分配した。水層を分離し、
ＨＣl(２Ｎ)でｐＨ１に酸性化し、そして酢酸エチル(１００ｍｌ)で抽出した。
抽出液を蒸発させて得た残渣をフラッシュクトマログラフィー(酢酸エチル：ヘ
キサン：酢酸、２９：７０：１で溶出するＢiotage１２Ｓ)により精製して、主
題の生成物を白色の固体(０.３４ｇ)として得た。1 H NMR: (399.98 MHz, DMSO-D6) δ 0.98 (6H, d), 2.03 (1H, 七重線), 3.29 (
2H, d), 7.81 (1H, t), 8.16 (1H, ddd), 8.27 (1H, dt), 8.38 (1H, t).
【０１６４】 ３−シクロプロピルメタンスルホニル−安息香酸をＪ法に記載の方法と同様な
方法により作製した。ＭＳ：(Ｍ−Ｈ)２３９；1 H NMR: (DMSO-d6) δ 0.06-0.10 (2H, m), 0.40-0.45 (2H, m), 0.82-0.89 (1H
, m), 3.34 (2H, d), 7.80 (1H, t), 8.14 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.39 (1H,
s)。
【０１６５】 Ｋ法 ３−(２−メトキシ−エトキシ)−安息香酸メチルエステル ３−ヒドロキシ安息香酸メチル(５.７ｇ)および２−ブロモエチルメチルエー
テル(５.２ｇ)のジメチルホルムアミド(１００ｍｌ)中の溶液に炭酸セシウム(２
４.３ｇ)を加えた。反応混合液を１２時間攪拌した。それから、その混合液を酢
酸エチル(４００ｍｌ)および水(４００ｍｌ)の間に分配した。有機層を分離し、
乾燥し(ＭｇＳＯ４)、そして溶媒を減圧下にを留去した。残渣をフラッシュクト
マログラフィー(イソヘキサンに次いでＭeＯＨ：ジクロロメタン、２：９８で溶
出するＢiotage１２Ｍ)により精製して、生成物を無色のオイル(５.３ｇ)として
得た。1 H NMR: (CDCl3) δ 3.44 (3H, s), 3.75 (2H, t), 3.89 (3H, s), 4.15 (2H, t
), 7.13 (1H, ddd), 7.32 (1H, t), 7.57 (1H, dd), 7.62 (1H, dt)。
【０１６６】 ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−安息香酸メチルエステルはＫ法
に記載の方法と同様な方法により作製することができる：1 H NMR: (299.944 MHz CDCl3) 1.49 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.
13-7.68 (4H, m)。
【０１６７】 Ｌ法 ３−(２−メトキシ−エトキシ)−安息香酸 ３−(２−メトキシ−エトキシ)−安息香酸メチルエステル(５.３ｇ)のテトラ
ヒドロフラン(２００ｍｌ)中の懸濁液に水酸化リチウム一水和物(５.３ｇ)を加
え、ひき続き水を均一な溶液が得られるまで加えた。反応混合液を１２時間攪拌
し、酸性化し、そして酢酸エチル(２００ｍｌ)および水(２００ｍｌ)の間に分配
した。有機層を分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、そして溶媒を減圧下に留去して、
無色の固体(３.６ｇ)を得た。1 H NMR: (DMSO-D6) δ 3.31 (3H, s), 3.67 (2H, t), 4.14 (2H, t), 7.20 (1H,
ddd), 7.41 (1H, t), 7.44 (1H, dd), 7.53 (1H, dt)。
【０１６８】 ３−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ)−安息香酸はＬ法
に記載の方法と同様な方法により作製することができる。
【０１６９】 ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−安息香酸はＬ法に記載の方法と
同様な方法により作製することができる：1 H NMR (299.944 MHz, DMSO-D6) δ 2.51 (9H, s), 4.74 (2H, s), 7.18 (1H, d
q), 7.38 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, dt), 13.03 (1H, s)。
【０１７０】 Ｍ法 ４−(２−カルボキシ−２−フェニル−エチル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル イソ−プロパノール(５００ｍｌ)中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル(１７.４３ｇ)および２−フェニルアクリル酸(１８ｇ)を還流下
に４日間加熱した。得られた沈澱をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして
真空で乾燥して、主題の化合物を白色の固体(１７ｇ；ＭＳ：ＡＰＣＩ+(Ｍ＋Ｈ) ３３５)として得た。
【０１７１】 Ｎ法 ５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル(
０.４９ｇ)のＴＨＦ(１２mＬ)および水(４ｍｌ)中の溶液にＬiＯＨ(０.０９８ｇ
)を加えた。反応混合液を２時間攪拌させた。酢酸を加え、そして生成物をジク
ロロメタンで抽出した。有機抽出物を合併し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、そしてろ液を蒸発させて、主題の化合物を固体と(０.１１０ｇ)して得た。
1H NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 3.18 (3H, s), 7.32-7.33 (1H, m), 7.61-7
.64 (1H, m), 7.73-7.77 (1H, m), 8.30-8.31 (1H, m)。
【０１７２】 Ｏ法 ５−メチル−イミダゾ[１,２−a]ピリジン−２−カルボン酸は、６−フルオロ
−イミダゾ[１,２−a]ピリジン−２−カルボン酸(実施例２５参照)と同様な方法
で市販の５−メチル−１,８a−ジヒドロ−イミダゾ[１,２−a]ピリジン−２−カ
ルボン酸エチルエステルを用いて作製した。６−メチル−イミダゾ[１,２−a]ピ
リジン−２−カルボン酸および６−メチル−イミダゾ[１,２−a]ピリジン−２−
カルボン酸エチルエステルは、上述の６−フルオロ−イミダゾ[１,２−a]ピリジ
ン−２−カルボン酸およびそのエステルと同様な方法で作製した。
【０１７３】 Ｐ法 ４−メチル−１,１,３−トリオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１l６−ベン
ゾ[１,４]チアジン−６−カルボン酸の作製 １工程：４−メチル−１,１,３−トリオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１l６ −ベンゾ[１,４]チアジン−６−カルボン酸メチルエステルの作製
【化４４】 ４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−
６−カルボン酸メチルエステル(１ｇ)のジクロロメタン(２５ｍｌ)中の溶液に３
２％ 過酢酸を１０分間かけて滴下した。反応混合液を室温で４８時間攪拌して
から、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水で一回、亜硫酸ナトリウム水溶液
で二回、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で一回洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、副題の化合物を固体(
１.０１２ｇ)として得た。1 H NMR (399.978 MHz, CDCl3) δ 3.58 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.27 (2H, s),
7.96-7.99 (2H, m), 8.04-8.06 (1H, m).
【０１７４】 ２工程：４−メチル−１,１,３−トリオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１l６ −ベンゾ[１,４]チアジン−６−カルボン酸 ４−メチル−１,１,３−トリオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１l６−ベ
ンゾ[１,４]チアジン−６−カルボン酸メチルエステル(１ｇ、１工程から)のＭe
ＯＨ(７ｍｌ)中の溶液へ水酸化ナトリウム(０.６ｇ)の水(５ｍｌ)中の溶液を滴
下した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、水で希釈し、氷／水浴中で冷却した
。ＨＣl(１Ｎ)でゆっくりとｐＨ２に酸性化して得られた沈澱をろ過により分離
して標題の化合物(０.５９５ｇ)を固体として得た。1 H NMR (399.978MHz, DMSO-D6) δ 3.49 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.90-8.03 (3
H, m)。
【０１７５】 Ｑ法 ４−(４−メタンスルホニル−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニルの作製 ａ工程：４−(４−メタンスルホニル−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−
１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−(４−メタンスルホニル−フェノキシ)−ピペリジン(０.７ｇ)をＴＨＦ(５
ｍｌ)および１,２−ジクロロエタン(１０ｍｌ)中で１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン
(０.７１ｇ)と共に溶解した溶液にＮaＢＨ(ＯＡc)３(０.９２６ｇ)および酢酸(
０.１８ｇ)を加えた。ＲＴで１６時間後、ＮaＯＨ(１Ｍ)水溶液およびジクロロ
メタンを加え、そして混合液をジクロロメタンで抽出した。合併した有機抽出物
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して得た残渣をクトマロ
グラフィー(ジクロロメタン：メタノール、９０：１０)により精製して、副題の
生成物(１.１ｇ；ＭＳ：ＡＰＣＩ+(Ｍ＋Ｈ) ４３９)を得た。
【０１７６】 ｂ工程：４−(４−メタンスルホニル−フェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル ａ工程の生成物をジクロロメタン(２０ｍｌ)中に溶解し、そしてトリフルオロ
酢酸(５ｍｌ)を加えた。室温で１６時間後、溶液を蒸発させて、主題の化合物を
ＴＦＡ塩として得た。遊離の塩基(０.７ｇ；オイル；ＭＳ：ＡＰＣＩ+(Ｍ＋Ｈ) ３３９)は、ＮaＯＨ(１Ｍ)水溶液の添加およびジクロロメタンでの抽出に続く
溶媒の蒸発によって得られた。
【０１７７】 ３−メタンスルホニル−５−ニトロ−安息香酸および３−シアノ−５−メタン
スルホニル−安息香酸は、ＥＰ−Ａ１−５５６６７４に記載の方法に従って作製
することができる。 ２−アミノ−５−ＭeＳＯ２−安息香酸は、Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. (1953) 18 1380
に記載の方法に従って作製することができる。 ３−エタンスルホニル−安息香酸は、Ｊ. Ｃhem. Ｓoc. 1946, 763に記載の方
法に従って作製することができる。 ３−メチルスルファモイル−安息香酸 および３−ジメチルスルファモイル−
安息香酸は、ＤＥ２１３３０３８に記載の方法に従って作製することができる。
３−メチルスルファモイル−安息香酸の1H NMR: (399.98 MHz, DMSO-D6) δ 7.4
2 (3H, d), 7.63 (1H, q), 7.76 (1H, t), 8.01 (1H, m), 8.18 (1H, dt), 8.31
(1H, t), 13.48 (1H, s)。
【０１７８】 その他の中間体は、文献の方法によりもしくは文献の方法の適応により、また
は市販で入手できる。例えば： ・(２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタンカルボン酸、
２−{１−[塩化スルホニル]−エチル}−イソインドール−１,３−ジオンおよび(
１,３−ジメチル−３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン−８−イル)メタン
カルボン酸は、Ｓalor (Ａldrich Ｃhemical Ｃompany Ｉnc 1001 Ｗest Ｓaint
Ｐaul Ａvenue Ｍilwaukee, ＷＩ 53233 ＵＳＡ)から入手できる； ・[４−アミノ−５−(イソ−プロピル−スルホニル)−チオフェン−３−イル]カ
ルボン酸、[３−メチル−５−(４−メチル−[１,２,３]チアジアゾール−５−イ
ル)−イソキサゾール−４−イル]カルボン酸、３−シアノ−４−(ピロール−１
−イル)−チオフェン−５−イル)カルボン酸、４−イソプロピルスルファニル−
１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−カルボン酸および
１−シクロプロピル−５−メトキシ−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−３−カルボン酸、塩化(５−(イソキサゾール−３−イル)−チオフェ
ン−２−イル)スルホニル、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−
イルメタナール、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタナールおよび１
−(４−クロロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタナールは、Ｍaybr
idge Ｃhemical Ｃompany Ｌtd.; Ｔrevillett，Ｔintagel, Ｃornwall ＰＬ３
４ ０ＨＷ, ＵＫから入手できる； ・(５−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル)カルボン酸は、Ｍaybr
idge Ｃhemical Ｃompany Ｌtd.から入手できるエステルを上述の詳細のように
加水分解して得られる； ・(４−クロロ−５−メチル−３−ニトロ−ピラゾール−１−イル)メタンカルボ
ン酸、(５−メチル−３,４−ジニトロ−ピラゾール−１−イル)メタンカルボン
酸および(２,４−ジニトロ−イミダゾール−１−イル)メタンカルボン酸は、Ａ
ＳＩＮＥＸ Ｌtd., ６ Ｓchukinskaya ulitsa, Ｍoscow 123182, Ｒussiaから入
手できる； ・(６−(イミダゾール−１−イル)−ピリジン−３−イル)カルボン酸および２−
メチル−２−([１,２,４]トリアゾール−１−イル)−プロパン酸は、Ｂionet Ｒ
esearch Ｌtd., ３ Ｈighfield Ｉndustrial Ｅstate, Ｃamelford, Ｃornwall
ＰＬ３２ ９ＱＺ, ＵＫから入手できる；ならびに、 ・(２−メチル−[１,８]ナフチリジン−３−イル)カルボン酸、(２−メチル−[
１,６]ナフチリジン−３−イル)カルボン酸および(５−トリフルオロメチル−チ
エノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−メタンカルボン酸は、Ｐeakdale Ｆine
Ｃhemicals Ｌtd., ７ Ｂrookfield Ｉndustrial Ｅstate, Ｇlossop, Ｄerbysh
ire, ＳＫ１３ ６ＬＱ, ＵＫから入手できる。
【０１７９】 実施例２８ 薬理学的解析：カルシウム流入[Ｃa ２+]iアッセイ ヒト好酸球 ＥＤＴＡで凝血を阻止した末梢血から既に記載の方法(Ｈansel et al．，Ｊ．
Ｉmmunol．Ｍethods，1991，145，105-110)によりヒト好酸球を単離した。細胞
を再懸濁(５x１０６ｍｌ−１)して、低カリウム溶液(ＬＫＳ；ＮaＣl １１８ｍ
Ｍ、ＭｇＳＯ４ ０.８ｍＭ、グルコース５.５ｍＭ、Ｎa２ＣＯ３ ８.５ｍＭ
、ＫＣl ５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ、ＣaＣl２ １.８ｍＭ、ＢＳＡ ０.
１％、ｐＨ ７.４)中５μＭ ＦＬＵＯ−３／ＡＭ＋Ｐluronic Ｆ１２７ ２.
２μｌ／ｍｌ(Molecular Probes)を室温で1時間負荷した。負荷後、細胞を２０
０ｇで５分間遠心し、ＬＫＳに再懸濁して２.５×１０６ｍｌ−１とした。それ
から、細胞を９６穴のＦＬＩＰrプレート(５μＭフィブロネクチンと共に２時間
前処理したＢecton Ｄickinson製のポリ−Ｄ−リジンプレート)に２５μｌ／穴
の液量で移しこんだ。プレートを２００ｇで５分間遠心し、細胞をＬＫＳ(２０
０μｌ；室温)で洗滌した。
【０１８０】 実施例の化合物を予めＤＭＳＯに溶解し、０.１％(v／v)ＤＭＳＯの最終濃度
になるように加えた。アッセイは、Ａ５０ 濃度のエオタキシンの添加によって
開始し、ｆｌｕｏ−３の蛍光(ｌＥｘ＝４９０ｎｍおよびｌＥｍ＝５２０ｎｍ)の
一過性の上昇をＦＬＩＰＲ(Ｆluorometric Ｉmaging Ｐlate Ｒeader，Ｍolecul
ar Ｄevices，Ｓunnyvale，Ｕ.Ｓ.Ａ.)を用いてモニターした。
【０１８１】 ヒト好酸球の走化性 ヒト好酸球は、ＥＤＴＡで凝血を阻止した末梢血から既に記載の方法(Ｈansel
et al., Ｊ. Ｉmmunol. Ｍethods, 1991，145，105-110)により単離した。細胞
を２００ＩＵ／ｍｌペニシリン、２００μg／ｍｌ硫酸ストレプトマイシンおよ
び１０％ＨＩＦＣＳを含有するＲＰＭＩ中で１０×１０６ｍｌ−１として室温で
再懸濁した。
【０１８２】 好酸球(７００μｌ)をビークルもしくは化合物(１０％ＤＭＳＯ中要求される
最終濃度の１００×)のいずれか７μｌと３７℃でプレインキュベートした。ケ
モタキシスプレート(ＣhemoＴx、孔径３μｍ、Ｎeuroprobe)を、実施例に従って
特定濃度の化合物を含有する、特定濃度(０.１〜１００ｎＭ)のエオタキシンも
しくは溶媒の２８μｌをケモタキシスプレートの下側の穴に添加することにより
負荷した。それから、フィルターを穴の上に被せ、好酸球懸濁液２５μｌをフィ
ルターの上に添加した。９５％空気／５％ＣＯ２の雰囲気で加湿したインキュベ
ーター中でプレートを３７℃で１時間インキュベートしてケモタキシスを起こさ
せた。
【０１８３】 移動しなかった細胞を含有する培地を、フィルター上から注意深く吸引して除
去した。フィルターを５ｍＭＥＤＴＡを含有するリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)
で一回洗滌して、付着している細胞を全て除いた。フィルターを通過して移動し
た細胞を遠心分離して(３００×ｇで室温５分間)ペレットにし、そしてフィルタ
ーを取り除いて、上清を９６穴プレート(Ｃostar)の各穴に移した。ペレットに
した細胞を０.５％Ｔｒｉｔｏｎ×１００を含有するＰＢＳを加えて溶解し、引
き続いて凍結融解を二回繰り返した。それから、細胞可溶化物を上清に添加した
。移動した好酸球数は、Ｓtrath et al.，Ｊ. Ｉmmunol. Ｍethods，1985，83，
209の方法に従って上清中の好酸球の過酸化酵素活性を測定することにより定量
した。
【０１８４】 実施例の化合物はエオタキシン仲介性ヒト好酸球走化性のアンタゴニストであ
ることが見出された。
【０１８５】 実施例２９ 摘出モルモット気管 (例えば、Ｈarrison，Ｒ. Ｗ. Ｓ., Ｃarswell, Ｈ. & Ｙoung, Ｊ. Ｍ．(198
4) Ｅuropean Ｊ.Ｐharmacol., 106, 405-409を参照) 雄性アルビノDunkin-Hartleyモルモット(２５０ｇ)を頚椎脱臼により屠殺し、
気管全部を取り出した。付着する結合組織を取り除いた後、気管をそれぞれ気管
軟骨３本ずつを含む巾で６個のリング状のセグメントに切り、それから下記組成
(ｍＭ)のKrebs-Henseleit溶液を含有する２０ｍｌのオルガン浴中に吊り下げた
：ＮaＣl １１７.６、ＮaＨ２ＰＯ４ ０.９、ＮaＨＣＯ３ ２５.０、ＭｇＳ
Ｏ４ １.２、ＫＣl ５.４、ＣaＣl２ ２.６およびグルコース１１.１。緩衝
液は３７℃に維持し、酸素中５％ ＣＯ２を含む混合気で通気した。インドメタ
シン(２.８μＭ)をKrebs溶液に添加して、シクロオキシゲナーゼ産物の合成によ
る平滑筋の緊張の発生を防止した。２個の平行なタングステンの針金のフックを
一つはOrmed社等尺性張力トランスデューサに、他の一つはオルガン浴中の固定
した支持装置に取り付け、その間に気管のリングを吊り下げた。等尺性張力の変
化を２−チャンネルSekonic平床式チャートレコーダで記録した。
【０１８６】 実験のプロトコール 各実験の初めに、１ｇの力を組織に負荷しては元に戻す操作を、安定的な静止
張力が達成されるまで６０分間の平衡期間をかけて行った。それから、各々の組
織について０.５ｌｏｇ１０刻みの累積的ヒスタミン濃度降下(Ｅ／[Ａ])曲線を
作成した。それから、この組織を洗滌し、約３０分後に被検化合物もしくはビー
クル(２０％ＤＭＳＯ)を添加した。６０分間のインキュベーション後、ヒスタミ
ンについて二度目のＥ／[Ａ]曲線を作成した。 収縮応答を最初の曲線の最大値に対する百分率として記録した。
【０１８７】 データ解析 被検化合物の非存在下および存在下におけるヒスタミンの力価(ｐ[Ａ５０]値)
を推定する目的で、実験で得たＥ／[Ａ]曲線を解析した。引き続いて、被検化合
物の親和性(ｐＡ２)の値を次式を用いて計算した： ｌｏｇ(ｒ−１)＝ｌｏｇ[Ｂ]＋ｐＡ２ 式中、ｒ＝被検化合物の存在下の[Ａ]５０／アンタゴニストの非存在下の[Ａ]５ ０ であり、[Ｂ]は被検化合物の濃度である。実施例の化合物はＨ１アンタゴニス
トであることが判明した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/498 Ａ６１Ｋ 31/498 ４Ｃ０６５ 31/506 31/506 ４Ｃ０７１ 31/519 31/519 ４Ｃ０８６ 31/5377 31/5377 ４Ｃ２０４ 31/538 31/538 31/5415 31/5415 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/02 1/02 1/04 1/04 3/04 3/04 3/10 3/10 5/16 5/16 7/06 7/06 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 11/08 11/08 11/14 11/14 17/00 17/00 17/06 17/06 17/14 17/14 19/02 19/02 19/08 19/08 21/04 21/04 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/08 31/08 31/18 31/18 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 211/46 211/46 211/58 211/58 211/74 211/74 279/16 279/16 295/20 295/20 Ａ 333/40 333/40 401/04 401/04 401/14 401/14 409/14 409/14 413/12 413/12 413/14 413/14 417/06 417/06 417/14 417/14 471/04 １０８ 471/04 １０８Ａ １０８Ｑ １１４ １１４Ａ 487/04 １４４ 487/04 １４４ 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (31)優先権主張番号 ０００３６６４−０ (32)優先日 平成12年10月11日(2000．10．11) (33)優先権主張国 スウェーデン（ＳＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アーロン・リグビー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド (72)発明者 ヒテシュ・サンガニー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド (72)発明者 ブライアン・スプリングソープ イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド Ｆターム(参考） 4C023 HA06 4C036 AA02 AA07 AA11 AA15 AA17 4C050 AA01 BB05 CC08 DD10 EE03 FF10 GG01 HH04 4C054 AA02 CC01 CC03 CC04 DD01 EE01 FF23 FF25 FF30 4C063 AA01 AA03 AA05 BB02 BB04 BB08 CC10 CC14 CC51 CC54 CC62 CC67 CC92 DD03 DD06 DD10 EE01 EE05 4C065 AA03 AA04 BB06 BB09 CC01 DD02 EE02 HH02 JJ01 KK01 KK08 LL08 PP13 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 DD14 EE13 FF06 GG02 JJ05 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC28 BC30 BC35 BC38 BC42 BC50 BC52 BC61 BC73 BC84 BC85 BC89 CB05 CB09 CB26 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA16 ZA33 ZA34 ZA36 ZA45 ZA55 ZA59 ZA61 ZA62 ZA66 ZA67 ZA89 ZA92 ZA94 ZA96 ZB07 ZB08 ZB13 ZB15 ZB33 ZC42 ZC55 4C204 BB04 CB03 DB25 EB02 FB01 GB30

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)の化合物であって： 【化１】 式中： ｑ、ｓおよびｔは、独立して、０もしくは１であり； ｎおよびｒは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５であり； ｍおよびｐは、独立して、０、１もしくは２であり； ＸはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＮＲ３７であり；もし
    ｍおよびｐが共に１であるならば、ＸはＣＨ２ではなく； ＹはＮＨＲ２もしくはＯＨであり； ＴはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＣＨ２であり； Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールもしくは複素環であり； Ｒ２およびＲ４７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール(Ｃ１−４)
    アルキルもしくはＣＯ(Ｃ１−６アルキル)であり； Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル{ハロゲン、ＣＯ２Ｒ４もしくはフタルイミドにより
    任意に置換された}、ＣＲ３ａＲ３ｂＲ３ｃ、Ｃ２−４アルケニル{アリールもし
    くは複素環により任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルキル{Ｃ１−４アルキ
    ル、アリールもしくはオキソにより任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルケ
    ニル{オキソ、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールにより任意に置換された}、ア
    リール、複素環、チオアリールもしくはチオ複素環であり； Ｒ３ａは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ３−７シクロ
    アルキルであり；Ｒ３ｂはアリール、複素環、Ｓ(Ｏ)２アリールもしくはＳ(Ｏ)２ 複素環であり；およびＲ３ｃはＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒ
    ドロキシ、複素環(Ｃ１−４アルキル)もしくはアリールであり； そこでは、特に述べない限り、前述のアリールおよび複素環部分は：ハロゲン、
    ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル{それ自身、ハロゲン、ＯＣ(Ｏ
    )Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４８、フェニル(それ自身、ハロゲン(１つもし
    くは２つの塩素またはフッ素原子のような)、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３
    ８もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ３９Ｒ４０により任意に置換された)、ナフチルオキシ(そ
    れ自身、ハロゲンもしくはＣ２−６アルケニルにより任意に置換された)、Ｃ３
    −１０シクロアルキル(それ自身、Ｃ１−４アルキルもしくはオキソにより任意
    に置換された)またはＮＲ４１Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオレン−９−イル)により任
    意に置換された}、ＮＲ４１Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオレン−９−イル)、Ｃ１−６
    アルコキシ{それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−６ア
    ルキル)、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６もしくはフェニル(それ自身、ハロゲンもしく
    はＮＯ２により任意に置換された)により任意に置換された}、Ｃ１−６アルキル
    チオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｎ
    Ｒ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｓ(
    Ｏ)ｄＲ１５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５、フェニル{そ
    れ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、
    Ｃ１−６アルコキシ(それ自身、ハロゲン、ＯＨもしくはピリジニルにより任意
    に置換された)、フェニル(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハ
    ロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキ
    シにより任意に置換された)または複素環(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキ
    ル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１− ６ ハロアルコキシにより任意に置換された)により任意に置換された}、複素環{
    それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル(それ自身、ハロゲ
    ン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコ
    キシもしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)または複素環(そ
    れ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、
    Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)
    により任意に置換された}、フェノキシ{それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル
    、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロア
    ルコキシ、フェニル(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロア
    ルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシに
    より任意に置換された)または複素環(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、
    Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハ
    ロアルコキシにより任意に置換された)により任意に置換された}、ＳＣＮ、ＣＮ
    、ＳＯ３Ｈ(もしくはそのアルカリ金属塩)、メチレンジオキシまたはジフルオロ
    メチレンジオキシにより任意に置換されるが；アリールがフェニルであるときに
    は、隣接する置換基は結合して、それらが結合するフェニル環とともに、ジヒド
    ロフェナントレン部分を形成してもよく； ｄは０、１もしくは２であり； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１ ４ 、Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立し
    て、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキ
    ル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１− ６ ハロアルコキシにより任意に置換された)または複素環(それ自身、ハロゲン、
    Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ
    もしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)であり； Ｒ１５、Ｒ３８、Ｒ４５およびＲ４８は、独立して、Ｃ１−６アルキル(ハロゲ
    ン、ヒドロキシもしくはＣ３−１０シクロアルキルにより任意に置換された)、
    Ｃ３−６アルケニル、アリール(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１
    −６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロア
    ルコキシにより任意に置換された)または複素環(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくは
    Ｃ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)であり； またはそのＮ-オキシド；またはその薬学的に許容される塩；またははその溶媒
    和物を提供するが；ただし： ｍおよびｐが共に１であり、ｎ、ｑおよびｒが全て０であり、ＴおよびＸが共に
    Ｓ(Ｏ)２であり、そしてＲ１がメトキシフェニルであるときには、Ｒ３はプロピ
    ルではなく；ｍ、ｐ、ｑおよびｒが全て０であり、ｎが０であり、ＹがＮＨ２で
    あり、ＴがＣＯであり、そしてＲ１Ｘが(ＣＨ３)２Ｎであるときには、Ｒ３は３
    ,５−ジブロモ−４−アミノフェニル、１−メチルインドール−３−イルもしく
    は１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)インドール−３−イルではなく；ならび
    にｍおよびｐが共に１であり、ｎ、ｑおよびｒが全て０であり、ＴがＣＯであり
    、ＸがＮＨであり、そしてＲ１が３−(４−フルオロベンジル)イミダゾール−２
    −イルであるときには、Ｒ３は４−フルオロフェニルではない、化合物。
  2. 【請求項２】 アリールがフェニルもしくはナフチルである、請求項１に記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１もしくは２に記載の化合物であって、複素環が、フ
    リル、チエニル、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、ピラゾリ
    ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニ
    ル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、２,３−ジヒドロインドリル、ベ
    ンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、２,３−ジヒドロベンゾ[b]チエニル、イン
    ダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベ
    ンゾチアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジ
    アゾリル、イミダゾ[１,２a]ピリジニル、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イ
    ル、１,２,３−ベンゾキサジアゾリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベン
    ゾフラザン、キノキサリニル、ジヒドロ−１−ベンゾピリリューミル、３,４−
    ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル、ピラゾロピリジン、プリン、キノ
    リニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾ[d]イミ
    ダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−２−イルもしくはジベンゾチオフェニル；または
    そのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである、化
    合物。
  4. 【請求項４】 可変要素ｍおよびｐは、ｍ＋ｐが０、１もしくは２であるよ
    うな、請求項１、２もしくは３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｎが０もしくは１である、請求項１〜４のいずれか１項に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｑおよびｒが共に０である、請求項１〜５のいずれか１項に
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ｍ、ｐおよびｔが全て１である、請求項１〜６のいずれか１
    項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ｓが０である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｘが０である請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１が、一つもしくはそれ以上のフッ素、塩素、Ｃ１−４ アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されたフェニルである、請求項１〜
    ９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 式(Ｉａ")の化合物であって： 【化２】 式中： Ｔは、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＣＨ２であり； ｎは、０、１、２、３、４ もしくは５であり； ｍおよびｐは、独立して、０、１もしくは２(しかし特に、共に１である)であり
    ； Ｒ５０は、水素、シアノ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４ハ
    ロアルキル)、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４
    アルコキシまたはフェニル(一つもしくは二つのハロゲン原子により、または一
    つのＣ(Ｏ)ＮＲ１２'Ｒ１３'、ＮＲ９'Ｃ(Ｏ)Ｒ１０'、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５'、Ｓ(Ｏ
    )２ＮＲ４２Ｒ４３もしくはＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５基により任意に置換された)
    であり; Ｒ５１および Ｒ５２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしく
    はＣ１−４アルコキシであり; Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル{ハロゲン、ＣＯ２Ｒ４もしくはフタルイミドにより
    任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルキル{Ｃ１−４アルキルもしくはオキソ
    により任意に置換された}、アリール、複素環であり； そこでは、特に述べない限り、前述のアリールおよび複素環の部分は：ハロゲン
    、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル(それ自身、ハロゲン、ＯＣ(
    Ｏ)Ｃ１−６アルキル、フェニル(それ自身、ハロゲンもしくはＣ１−６アルキル
    により任意に置換された)、ナフチルオキシ(それ自身、ハロゲンもしくはＣ２− ６ アルケニルにより任意に置換された)またはＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオレン
    −９−イル)により任意に置換された)、Ｃ１−６アルコキシ(それ自身、ハロゲ
    ン、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６もしくはフェニル(それ自身、ハロゲンもしくはＮ
    Ｏ２により任意に置換された)により任意に置換された)、Ｃ１−６アルキルチオ
    、ニトロ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＯ２ Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)2Ｒ１５、フェニル(それ
    自身、ＮＯ２もしくはＣ１−６アルコキシ(それ自身、ＯＨもしくはピリジニル
    により任意に置換された)により任意に置換された)、フェノキシ、ＳＣＮ、ＣＮ
    、ＳＯ３Ｈ(もしくはそのアルカリ金属塩)またはメチレンジオキシにより任意に
    置換されるが；アリールがフェニルであるときには、隣接する置換基は結合して
    、それらが結合するフェニル環とともに、ジヒドロフェナントレン部分を形成し
    てもよく； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９'、Ｒ１０、Ｒ１０'、Ｒ１１、Ｒ１ ２ 、Ｒ１２'、Ｒ１３、Ｒ１３'、Ｒ１４、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立
    して、水素、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルであり； Ｒ１５、Ｒ１５'およびＲ４５は、独立して、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニ
    ルであり； またはその薬学的に許容される塩である、化合物。
  12. 【請求項１２】 ＴがＣ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＣＨ２である、請求項１〜
    １１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 式(Ｉｆ)の化合物であって： 【化３】 式中、Ｒ１、ｎ、ｔ、ｓおよびＲ３は請求項１で定義されている、化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物であって、
    Ｒ３はでアリールもしくはヘテロアリールあり、そのどちらかが請求項１に記載
    されているように任意に置換されている化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    Ｒ３はフェニルもしくは複素環であり、そのどちらかが：ハロゲン、ヒドロキシ
    、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル(それ自身、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４ア
    ルキル)、Ｓ(Ｏ)２フェニルにより任意に置換された)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ
    (Ｏ)ｋＲ４６(そこではｋは、０、１もしくは２であり；そしてＲ４６は、Ｃ１
    −４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−
    ４アルキル)もしくはフェニルである)、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２ 、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−
    ４アルキル)またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２で任意に置換されている、
    化合物。
  16. 【請求項１６】 ｍおよびｐが共に１である、請求項１１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ｎが０もしくは１である、請求項１１もしくは請求項１３
    に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ１が、一つもしくはそれ以上のフッ素、塩素、Ｃ１−４ アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで置換されたフェニルである、請求項１３
    に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ｓが０でありそしてｔが１である、請求項１３に記載の化
    合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載された式(Ｉ)の化合物を作製する方法であ
    って、 ａ)Ｒ４７が水素でないときには、式(ＩＩ)の化合物： 【化４】 を式(ＩＩＩ)の化合物： 【化５】 式中、Ｌは適切な脱離基であり、そして可変要素のＹおよびＴは反応中は任意に
    保護されている、と結合させる； ｂ)ｓが１であり、Ｒ４７が水素であり、そしてＴがＣＯであるときには、式(Ｉ
    Ｉ)の化合物： 【化６】 をイソシアン酸エステルＯ=Ｃ=Ｎ−(ＣＨ２)ｎ−(ＣＨ２)ｒ−Ｒ３;と反応させ
    る； ｃ)式(ＸＸ)の化合物： 【化７】 を式(ＸＸＩ)のアミン： 【化８】 と還元的にアミノ化させる；または ｄ)Ｒ４７が水素でないならば、式(ＸＶＩＩＩ)の化合物の存在下に： 【化９】 Ｆ−Ｒ１上でフッ素置換反応を行うことより成る、方法。
  21. 【請求項２１】 式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または
    その溶媒和物、および薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体を
    含む医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 医薬品として使用されるための、請求項１に記載されてい
    る式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載されている式(Ｉ)の化合物、またはその薬
    学的に許容される塩またはその溶媒和物の、療法に用いる医薬品の製造における
    使用。
  24. 【請求項２４】 式(Ｉ)の化合物： 【化１０】 式中： ｑ、ｓおよびｔは、独立して、０もしくは１であり； ｎおよびｒは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５であり； ｍおよびｐは、独立して、０、１もしくは２であり； ＸはＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＮＲ３７であり；もし
    ｍおよびｐが共に１であるならば、ＸはＣＨ２ではなく； ＹはＮＨＲ２もしくはＯＨであり； ＴはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)２もしくはＣＨ２であり； Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、アリールもしくは複素環であり； Ｒ２およびＲ４７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール(Ｃ１−４)
    アルキルもしくはＣＯ(Ｃ１−６アルキル)であり； Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル{ハロゲン、ＣＯ２Ｒ４もしくはフタルイミドにより
    任意に置換された}、ＣＲ３ａＲ３ｂＲ３ｃ、Ｃ２−４アルケニル{アリールもし
    くは複素環により任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルキル{Ｃ１−４アルキ
    ル、アリールもしくはオキソにより任意に置換された}、Ｃ３−７シクロアルケ
    ニル{オキソ、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールにより任意に置換された}、ア
    リール、複素環、チオアリールもしくはチオ複素環であり； Ｒ３ａは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ３−７シクロ
    アルキルであり；Ｒ３ｂはアリール、複素環、Ｓ(Ｏ)２アリールもしくはＳ(Ｏ)２ 複素環であり；およびＲ３ｃはＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒ
    ドロキシ、複素環(Ｃ１−４アルキル)もしくはアリールであり； そこでは、特に述べない限り、前述のアリールおよび複素環部分は：ハロゲン、
    ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル{それ自身、ハロゲン、ＯＣ(Ｏ
    )Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４８、フェニル(それ自身、ハロゲン(１つもし
    くは２つの塩素またはフッ素原子のような)、Ｃ１−６アルキル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３
    ８もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ３９Ｒ４０により任意に置換された)、ナフチルオキシ(そ
    れ自身、ハロゲンもしくはＣ２−６アルケニルにより任意に置換された)、Ｃ３
    −１０シクロアルキル(それ自身、Ｃ１−４アルキルもしくはオキソにより任意
    に置換された)またはＮＲ４１Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオレン−９−イル)により任
    意に置換された}、ＮＲ４１Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２(フルオレン−９−イル)、Ｃ１−６
    アルコキシ{それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−６ア
    ルキル)、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６もしくはフェニル(それ自身、ハロゲンもしく
    はＮＯ２により任意に置換された)により任意に置換された}、Ｃ１−６アルキル
    チオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＮＲ７Ｒ８、Ｎ
    Ｒ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｓ(
    Ｏ)ｄＲ１５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４２Ｒ４３、ＮＲ４４Ｓ(Ｏ)２Ｒ４５、フェニル{そ
    れ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、
    Ｃ１−６アルコキシ(それ自身、ハロゲン、ＯＨもしくはピリジニルにより任意
    に置換された)、フェニル(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハ
    ロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキ
    シにより任意に置換された)または複素環(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキ
    ル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１− ６ ハロアルコキシにより任意に置換された)により任意に置換された}、複素環{
    それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル(それ自身、ハロゲ
    ン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコ
    キシもしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)または複素環(そ
    れ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、
    Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)
    により任意に置換された}、フェノキシ{それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル
    、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロア
    ルコキシ、フェニル(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロア
    ルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロアルコキシに
    より任意に置換された)または複素環(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、
    Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハ
    ロアルコキシにより任意に置換された)により任意に置換された}、ＳＣＮ、ＣＮ
    、ＳＯ３Ｈ(もしくはそのアルカリ金属塩)、メチレンジオキシまたはジフルオロ
    メチレンジオキシにより任意に置換されるが；アリールがフェニルであるときに
    は、隣接する置換基は結合して、それらが結合するフェニル環とともに、ジヒド
    ロフェナントレン部分を形成してもよく； ｄは０、１もしくは２であり； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１ ４ 、Ｒ３７、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、独立し
    て、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキ
    ル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１− ６ ハロアルコキシにより任意に置換された)または複素環(それ自身、ハロゲン、
    Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ
    もしくはＣ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)であり； Ｒ１５、Ｒ３８、Ｒ４５およびＲ４８は、独立して、Ｃ１−６アルキル(ハロゲ
    ン、ヒドロキシもしくはＣ３−１０シクロアルキルにより任意に置換された)、
    Ｃ３−６アルケニル、アリール(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１
    −６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６ハロア
    ルコキシにより任意に置換された)または複素環(それ自身、ハロゲン、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシもしくは
    Ｃ１−６ハロアルコキシにより任意に置換された)であり； またはそのＮ-オキシド；またはその薬学的に許容される塩；またははその溶媒
    和物である化合物の、温血動物においてケモカイン受容体活性もしくはＨ１拮抗
    活性の修飾に用いるための医薬品の製造における使用。
  25. 【請求項２５】 ケモカイン受容体活性およびＨ１アンタゴニストの両方の
    活性修飾剤である、請求項２４に定義されている式(Ｉ)の化合物。
  26. 【請求項２６】 請求項２４に定義されている式(Ｉ)の化合物の有効量を患
    者に投与することより成る、ＣＣＲ３仲介疾患状態を治療する方法。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2004052862A1 (ja) * 2002-12-10 2006-04-13 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP2007520556A (ja) * 2004-02-05 2007-07-26 シェーリング　コーポレイション Ｃｃｒ３アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体
JP2008509183A (ja) * 2004-08-10 2008-03-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｃｃｒ３阻害活性を有するピペラジン誘導体
JP2008525397A (ja) * 2004-12-24 2008-07-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｃｃｒ２ｂアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物
JP2008531575A (ja) * 2005-02-23 2008-08-14 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターのインヒビターとして有用なピペリジニルピペラジン誘導体
JP2008531566A (ja) * 2005-02-23 2008-08-14 シェーリング コーポレイション ケモカイン受容体のインヒビターとして有用なピペリジニルピペリジン誘導体
WO2008108309A1 (ja) * 2007-03-02 2008-09-12 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 縮環ピリジン誘導体
JP2010531835A (ja) * 2007-07-02 2010-09-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしてのイミダゾール誘導体

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
BR0210733A (pt) 2001-07-02 2004-07-20 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina de utilidade úteis como moduladores da atividade do receptor de quimocina
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0124020D0 (en) * 2001-10-05 2001-11-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2243776A1 (en) * 2001-10-12 2010-10-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine H3 receptor
AU2002363236A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US6949590B2 (en) * 2002-01-10 2005-09-27 University Of Washington Hydrogels formed by non-covalent linkages
TW200303304A (en) * 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7183276B2 (en) 2002-02-28 2007-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azole compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0406778A (pt) 2003-01-17 2006-01-17 Warner Lambert Co Antagonistas de receptores de androgênio
US20040192738A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)propyl] benzamide, its use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising it
SE0300850D0 (sv) * 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JPWO2004092136A1 (ja) * 2003-04-18 2006-07-06 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその用途
SE0301368D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1633737A1 (en) * 2003-06-13 2006-03-15 Schering Aktiengesellschaft Quinolyl amide derivatives as ccr-5 antagonists
EP1638939A2 (en) * 2003-06-24 2006-03-29 Neurosearch A/S Aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP1642898B1 (en) * 2003-06-27 2013-03-27 Msd K.K. Heteroaryloxy nitrogenous saturated heterocyclic derivative
CA2532800C (en) 2003-07-23 2013-06-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0400208D0 (sv) 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2390057T3 (es) * 2004-04-20 2012-11-06 Amgen Inc. Arilsulfonilamidas y usos como hidroxiesteroide deshidrogenasa
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
KR100896546B1 (ko) * 2004-08-10 2009-05-07 노파르티스 아게 Ｃｃｒ３ 억제 활성을 갖는 피페라진 유도체
GB0510143D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
US7868005B2 (en) * 2005-02-16 2011-01-11 Schering Corporation Pyrazinyl substituted piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
TW200722419A (en) * 2005-05-27 2007-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006126948A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Astrazeneca Ab Piperidines for the treatment of chemokine mediated diseases
AU2006264043B2 (en) 2005-06-28 2012-04-26 Sanofi-Aventis Isoquinoline derivatives as inhibitors of Rho-kinase
RU2008105987A (ru) 2005-07-21 2009-08-27 Астразенека Аб (Se) Новые пиперидиновые производные
RS52241B (en) 2005-07-26 2012-10-31 Sanofi CYCLOHEXYLAMINE ISOHINOLONE DERIVATIVES AS RHO-KINASE INHIBITORS
CN101228149B (zh) 2005-07-26 2013-01-02 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为Rho-激酶抑制剂的哌啶基取代的异喹啉酮衍生物
EA019983B1 (ru) 2005-10-07 2014-07-30 Экселиксис, Инк. Ингибиторы mek и способы их применения
WO2007073432A2 (en) * 2005-10-11 2007-06-28 Chemocentryx, Inc. Piperidine derivatives and methods of use
WO2007076318A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Camphor-derived cxcr3 antagonists
US7645773B2 (en) 2006-01-18 2010-01-12 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazoles as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2007116313A2 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
US8649933B2 (en) 2006-11-07 2014-02-11 Smartdrive Systems Inc. Power management systems for automotive video event recorders
CA2669917A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Dawn M. George Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists
CA2671982C (en) 2006-12-14 2016-01-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
NZ577980A (en) 2006-12-27 2012-01-12 Sanofi Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinolone derivatives
WO2008077550A1 (en) 2006-12-27 2008-07-03 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
CN101611012B (zh) 2006-12-27 2012-11-14 塞诺菲-安万特股份有限公司 环烷基胺取代的异喹啉衍生物
CA2673918C (en) 2006-12-27 2015-02-17 Sanofi-Aventis Substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
CA2673921C (en) 2006-12-27 2015-10-20 Sanofi-Aventis New substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
AU2007338412B2 (en) 2006-12-27 2013-03-14 Sanofi-Aventis Cycloalkylamine substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives
CA2685029A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Avalon Pharmaceuticals Multi-ring compounds and uses thereof
JP2010540584A (ja) 2007-10-01 2010-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｃｒ受容体アンタゴニストとしてのｎ−複素環ビアリールカルボキサミド類
PL2303846T3 (pl) 2008-06-24 2015-10-30 Sanofi Sa Podstawione izochinoliny i izochinolinony jako inhibitory kinazy Rho
DK2313374T3 (da) 2008-06-24 2013-12-16 Sanofi Sa 6-substituerede isoquinoliner og isoquinolinoner
NZ590067A (en) 2008-06-24 2012-09-28 Sanofi Aventis Bi-and polycyclic substituted isoquinoline and isoquinolinone derivatives as rho kinase inhibitors
HUP0800478A2 (en) * 2008-07-31 2010-03-01 Sanofi Aventis Substituted pyrrolidinyl-[1,3]thiazolo[4,5-b]pyridin derivatives as ccr3 receptor ligands
CN102369186B (zh) * 2009-04-02 2014-07-09 默克专利有限公司 作为自分泌运动因子抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物
US8278302B2 (en) * 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
RU2011147200A (ru) 2009-04-22 2013-05-27 Янссен Фармацевтика Нв Азетидинилдиамиды в качестве ингибиторов моноациглицерин-липазы
US8435977B2 (en) 2009-04-22 2013-05-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
UY32940A (es) 2009-10-27 2011-05-31 Bayer Cropscience Ag Amidas sustituidas con halogenoalquilo como insecticidas y acaricidas
US8356975B2 (en) * 2010-03-23 2013-01-22 United Technologies Corporation Gas turbine engine with non-axisymmetric surface contoured vane platform
JP2013536852A (ja) 2010-09-03 2013-09-26 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としてのジ−アゼチジニルジアミド
US8637498B2 (en) 2010-09-27 2014-01-28 Janssen Pharmaceutica, Nv Oxopiperazine-azetidine amides and oxodiazepine-azetidine amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
KR20130140020A (ko) 2010-10-22 2013-12-23 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 억제제로서의 아미노-피롤리딘-아제티딘 다이아미드
US8513423B2 (en) 2010-10-22 2013-08-20 Janssen Pharmaceutica, Nv Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
SI2909188T1 (en) 2012-10-12 2018-07-31 Exelixis, Inc. A novel process for the manufacture of compounds for use in the treatment of cancer
KR102300576B1 (ko) 2013-09-10 2021-09-08 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 절단된 선종성 결장 폴립증 (ａｐｃ) 단백질을 타겟화하는 치료제
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4505915A (en) * 1979-05-29 1985-03-19 Merck & Co., Inc. 6-N-Heterocyclyl penicillins
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5696267A (en) * 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
ATE227708T1 (de) 1996-07-10 2002-11-15 Schering Corp 1,4-disubstituierte piperdine als muskarin- antagonisten
EP0821954A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
CA2263167C (en) * 1996-08-15 2006-02-14 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
BR9712023A (pt) * 1996-09-10 1999-08-31 Thomae Gmbh Dr K Aminoácidos derivados, medicamentos contendo esses compostos e processos para a sua preparação.
EP1003514A4 (en) 1997-07-25 2000-10-11 Merck & Co Inc CYCLIC AMINE MODULATORS OF CHEMOKIN RECEPTORS
TWI245763B (en) * 1998-04-02 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Biocidal benzylbiphenyl derivatives
MY133108A (en) 1998-06-30 2007-10-31 Schering Corp Muscarinic antagonists
US6066636A (en) 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
AU2056800A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6387930B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
NZ514675A (en) 1999-05-04 2004-05-28 Schering Corp Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6294554B1 (en) * 1999-09-22 2001-09-25 Schering Corporation Muscarinic antagonists
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
BR0210733A (pt) * 2001-07-02 2004-07-20 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina de utilidade úteis como moduladores da atividade do receptor de quimocina
GB0117899D0 (en) * 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0120461D0 (en) * 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) * 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300850D0 (sv) * 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) * 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301368D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7517013B1 (en) * 2008-01-31 2009-04-14 Dd&G Holdings 1, Llc Combination cooling pad for a vehicle seat and cooled, dual-configuration bag

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2004052862A1 (ja) * 2002-12-10 2006-04-13 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP4666256B2 (ja) * 2002-12-10 2011-04-06 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP2007520556A (ja) * 2004-02-05 2007-07-26 シェーリング　コーポレイション Ｃｃｒ３アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体
JP2008509183A (ja) * 2004-08-10 2008-03-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｃｃｒ３阻害活性を有するピペラジン誘導体
JP2008525397A (ja) * 2004-12-24 2008-07-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｃｃｒ２ｂアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物
JP2012214507A (ja) * 2004-12-24 2012-11-08 Astrazeneca Ab Ｃｃｒ２ｂアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物
JP2008531575A (ja) * 2005-02-23 2008-08-14 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターのインヒビターとして有用なピペリジニルピペラジン誘導体
JP2008531566A (ja) * 2005-02-23 2008-08-14 シェーリング コーポレイション ケモカイン受容体のインヒビターとして有用なピペリジニルピペリジン誘導体
JP4769257B2 (ja) * 2005-02-23 2011-09-07 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターのインヒビターとして有用なピペリジニルピペラジン誘導体
JP4822367B2 (ja) * 2005-02-23 2011-11-24 シェーリング コーポレイション ケモカイン受容体のインヒビターとして有用なピペリジニルピペリジン誘導体
WO2008108309A1 (ja) * 2007-03-02 2008-09-12 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 縮環ピリジン誘導体
JP2010531835A (ja) * 2007-07-02 2010-09-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしてのイミダゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
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US7238811B2 (en) 2007-07-03
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EP1274701A1 (en) 2003-01-15
AU2001246997B2 (en) 2007-03-29
ATE298748T1 (de) 2005-07-15

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