JP2010531835A - Ｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしてのイミダゾール誘導体 - Google Patents

Ｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしてのイミダゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）、［式中、（Ｉａ）、ｍ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、明細書及び特許請求の範囲に定義されている］で示される新規なイミダゾール誘導体、及びその生理学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、ＣＣＲ−２受容体、ＣＣＲ−５受容体及び／又はＣＣＲ−３受容体のアンタゴニストであり、並びに医薬として使用される。

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2010531835
［式中、
Figure 2010531835
は、１又は２個の環原子が窒素原子であり、残りの環原子が炭素原子である、４〜８個の環原子の非芳香族単環式基であるヘテロシクリルであり、
Ｅは、Ｎ又はＣＨであり（ただし、Ｒ１又はＲ２は、Ｈと置き換わることにより、Ｃに結合することができる）；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ又は場合により置換されているヘテロシクリルであり（ただし、Ｒ１及びＲ２の一方は水素ではない）；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、トリメチルシラニルＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、トリメチルシラニルＣ２−６アルケニル、トリメチルシラニルＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル−メトキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ７は、環炭素原子に結合している場合、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニルもしくはＣ１−６アルキルスルホニル、又はＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基により場合により置換されているアミノであり；
環窒素原子に結合している場合、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルもしくは場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリルもしくは場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり；
ただし、
Figure 2010531835
は、直接カルボニル基又はヘテロ原子に結合していない、少なくとも１個の窒素原子を含み；
Figure 2010531835
は、直接ヘテロ原子に結合している、窒素原子を含まない］で示される新規なイミダゾール誘導体、又はプロドラッグ、あるいはその薬学的に許容しうる塩に関する。
好ましくは、ＥはＣＨである。ただし、Ｒ１又はＲ２は、Ｈと置き換わることにより、Ｃに結合することができ、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシである。
更に、本発明は、上記に記載された化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬製剤、医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ２受容体（ケモカイン受容体２／単球走化性タンパク質１受容体）アンタゴニストであり、更にまたＣＣＲ５受容体（ケモカイン受容体５）及び／又はＣＣＲ３受容体（ケモカイン受容体３）アンタゴニストでもある。ケモカインは、白血球の化学誘引物質として機能する、微小な分泌型炎症誘発性サイトカインのファミリーである。これらは、炎症性シグナルに対する応答として、血管床から周囲組織への白血球の輸送を促進する。走化作用は、Ｃａ流出の増大、ｃＡＭＰ産生の阻害、細胞骨格の再編成、インテグリン及び細胞運動プロセスの活性化、及び接着タンパク質の発現の増加を伴うシグナル経路を開始することにより、ケモカインが受容体（ＧＰＣＲ）に結合して開始される。
炎症誘発性ケモカインは、アテローム硬化症、ならびに、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、移植拒絶反応、及び腎症と末梢血管疾患に対して特定の顕著な影響を有する虚血再灌流外傷などの炎症性要素を有する他の重大な疾患の発生に関与していると考えられている。単球走化性タンパク質１は、これらの疾患における、単球上及び幾つかのＴリンパ球上のＣＣＲ２受容体を介した、主要な刺激されたケモカイン媒介性炎症プロセスであると考えられている。更に、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２は、代謝症候群の、肥満及び糖尿病のより重篤な段階への進行に関連しているとして議論がなされている。
ＣＣＲ２はまた、宿主細胞へのウイルス進入の共受容体としての役割を有するＣＣＲ５とのヘテロ二量体形成によりＨＩＶ感染、したがって自己免疫疾患の推移と関連付けられている。
したがって、ＣＣＲ２は、末梢血管疾患の処置のための、より具体的には重症虚血肢を有する患者の処置のための新規な医薬の標的となりうる。更に、研究結果及びこの適応症のための新規なＣＣＲ２医薬の開発経験は、アテローム硬化症の処置のための追加の開発を推進しうる。野生型又は、アポＥ−／−もしくはＬＤＬ−Ｒ−／−バックグラウンドのＭＣＰ−１及びＣＣＲ２ノックアウトマウスの動物モデルより非常に多くの情報が得られ、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路が単球／マクロファージの動員のため、そして内膜の過形成及びアテローム硬化性病変の形成及び安定性のためにも不可欠であることを示している。更に、数多くの報告が、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路が、障害後のヒトと、及び血管床におけるものを含む種々の炎症性プロセスとに関与していることを記載している。
本発明は、ＣＣＲ２受容体アンタゴニストであって、ＣＣＲ３及びＣＣＲ５に対してもいくらかのアンタゴニスト活性を有する、式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
他に示さない限り、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味と範囲を説明及び定義するために、以下の定義が規定される。
用語「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、ハロ−アルキル基においては、塩素及びフッ素が好ましく、ハロ−アリール部分については、臭素及びヨウ素が好ましい。
用語「Ｃ１−６アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖もしくは直鎖状一価アルキル基を意味する。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基により例示される。Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルキルがより好ましい。
用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個以上、好ましくは１個のヒドロキシ基により置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
用語「ハロＣ１−６アルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロゲン原子により置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
用語「Ｃ１−６アルキレン」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜６個の炭素原子の分岐鎖もしくは直鎖状飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、テトラメチルエチレンを意味する。
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、３〜７個の環炭素の飽和一価単環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、Ｃ１−６アルキルである）を意味する。
用語「ハロＣ１−６アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１個以上、好ましくは１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルコキシを意味する。
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、２〜６個の炭素原子を有する炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖状炭化水素残基を意味する。この用語は更に、エテニル、２−プロペニルなどの基により例示される。
用語「ヒドロキシＣ２−６アルケニル」又は「Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル」は、それぞれ、１個以上、好ましくは１もしくは２個のヒドロキシ基又はＣ１−６アルコキシ基により置換されているＣ２−６アルケニルを意味する。最も好ましいのは、ヒドロキシＣ３−６アルケニル及びＣ１−６アルコキシＣ３−６アルケニル基である。
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、２〜６個の炭素原子を有する炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖状炭化水素残基を意味する。この用語は更に、エチニル、２−プロピニルなどの基により例示される。
用語「ヒドロキシＣ２−６アルキニル」又は「Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル」は、それぞれ、１個以上、好ましくは１もしくは２個のヒドロキシ基又はＣ１−６アルコキシ基により置換されているＣ２−６アルキニルを意味する。最も好ましいのは、ヒドロキシＣ３−６アルキニル及びＣ１−６アルコキシＣ３−６アルキニル基である。
用語「アシル」は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである）を意味する。
用語「ヘテロアルキル」は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
用語「ヘテロアルコキシ」は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により置換されているＣ１−６アルコキシを意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、１〜３個の環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）より独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４〜７個の環原子の非芳香族単環式基を意味する。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子がＣである、５又は６個の環原子の芳香族単環式基を意味する。
用語「場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル」は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及び−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルを意味する。
用語「場合により置換されているフェニル」は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及び−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているフェニルを意味する。
用語「場合により置換されているヘテロシクリル」は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及び−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを意味する。
用語「場合により置換されているヘテロアリール」は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及び−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロアリールを意味する。
用語「Ｃ１−６アルキルスルホニル」、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」及び「Ｃ１−６アルキルチオ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、それぞれ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ−を意味する。
定義が上記に示された化学基についての好ましい基は、実施例に具体的に例示されているものである。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、生理学的に適合しうる鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜流酸又はリン酸との塩；あるいは有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、このような塩を表す。
「任意の」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が発生してもよいが、必ずしも起こる必要が無く、その記載にはその事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とが含まれることを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で置換されているアリール基」は、アルキルが存在してもよいが、必ずしも存在する必要がなく、この記載には、アリール基がアルキル基で置換されている状況とアリール基がアルキル基で置換されていない状況とが含まれる。
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬組成物を調製するのに有用な、一般的に安全で、非毒性で、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでない賦形剤を意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学的使用においても許容しうる賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容しうる賦形剤」は、１種及び１種を超えるそのような賦形剤の両方を含む。
分子式が同じであるが、原子の結合の性質や配列、又は原子の空間的な配置が異なる化合物を、「異性体」と称する。原子の空間的な配置が異なる異性体を、「立体異性体」と称する。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」と称し、互いに重ね合わせることのできない鏡像であるものを、「鏡像異性体」と称する。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴づけられ、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ−及びＳ−配置の規則により記載されるか、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）示される様態により特徴づけられる。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、又はその混合物として存在することができる。等しい分量の鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を有することができる。他に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲中の特定の化合物の記載又は命名は、個々のエピマー及びその混合物と同様に、個々の鏡像異性体及びその混合物（ラセミもしくは他の混合物）の両方を含むことを意図している。立体化学の決定法及び立体異性体の分離法は、本技術分野において周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第４章における考察を参照）。
上記に本発明の最も広い定義を記載したが、特定の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
ｉ）式（Ｉ）の化合物において、
Figure 2010531835
は、好ましくはピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル又は［１，４］ジアゼパン−１−イル、より好ましくはピペリジン−１−イルである。
ii）式（Ｉ）の化合物において、ｍは好ましくは１である。
iii）式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７は、好ましくはヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ又は場合により置換されているヘテロシクリル、より好ましくは場合により置換されているヘテロシクリル、特にピロリジン−１−イル又は２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルである。
iv）式（Ｉ）の化合物において、
Figure 2010531835
は、好ましくは４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル又は４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルである。
ｖ）式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１及びＲ２は、好ましくは水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシであり、他方は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシである。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２の一方は水素であり、他方は、ｎ−ヘキシルなどのＣ１−６アルキル、トリフルオロメチルなどのハロＣ１−６アルキル、又はトリフルオロメトキシなどのハロＣ１−６アルコキシである。
vi）式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、独立して、水素又はＣ１−６アルコキシであり、より好ましくは、Ｒ３及びＲ４は両方とも水素である。
vii）式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５は、好ましくはＣ１−６アルキルであり、より好ましくはメチルである。
viii）式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、好ましくは水素、Ｃ１−６アルキル、トリメチルシラニルＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、トリメチルシラニルＣ２−６アルケニル、トリメチルシラニルＣ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているフェニル−メトキシ−Ｃ１−６アルキルであり、より好ましくは水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニルもしくはＣ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、トリメチルシラニルＣ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６メトキシ−Ｃ１−６アルキルであり、よりいっそう好ましくは、Ｒ６は、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、シアノ又は場合により置換されているヘテロアリールであり、特に、Ｒ６は、ピリジニル、ピリミジニル、ヨード、エチニル又はシアノである。
ix）好ましい本発明の化合物は、以下：
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−エチニル−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
１−メチル−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、
［３−メチル−５−ピリジン−４−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン又は
［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［３−メチル−５−ピリジン−４−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
［３−シクロプロピル−５−ピリミジン−５−イル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［３−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［３−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
［３−シクロプロピル−５−ピリミジン−５−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［３−シクロプロピル−５−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［３−シクロプロピル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［３−シクロプロピル−５−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［３−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン又は
［３−シクロプロピル−５−ピリミジン−５−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンである、式（Ｉ）の化合物である。
一般合成手順
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で既知の方法により、以下に示す方法により、実施例に示す方法により、又は同等の方法により製造することができる。個々の反応工程の適切な反応条件は、当業者に既知である。出発物質は、市販されているか、既知であるか、あるいは以下に示す方法により又は実施例に記載の方法により、又は当技術分野で既知の方法により調製することができる。
一般式（Ｉ）の化合物の合成は、スキーム４、スキーム５及びスキーム６に記載される。スキーム１〜３は、中間体の合成を記載する。
アルデヒド１（スキーム１）は既知であるか、又は当技術分野で既知の方法により調製することができ、例えば、アルキ−１−イニル基に等しい置換基を有するアルデヒドを、ブロモ又はヨード官能基を有するアルデヒドから、薗頭反応条件下でのアルキ−１−インとの反応：室温〜約１００℃で、ピペリジン中のヨウ化銅（Ｉ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）で処理することにより調製することができる。場合により、アルデヒド１に存在する任意の置換基を、合成の任意の工程において、例えば、二重又は三重結合の単結合への水素化により改変することができる。次に、イミダゾール２を、好ましくは約０℃で、メタノール中のグリオキサール水溶液及び水酸化アンモニウム水溶液で処理することにより、アルデヒド１から形成することができる（工程ａ）。
Figure 2010531835
（スキーム１において、Ｈａｌ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義である。Ｒは、Ｃ１−６アルキルである。）
イミダゾール２又は４のジハロイミダゾール３又は５へのジハロゲン化を、例えば、エタノール中のヨウ素及び硫酸銀を用い、ほぼ室温で、又はアセトニトリルなどの溶媒中のＮ−クロロスクシンイミドを用い、約５０℃の温度で［Pringle, W. C.; Peterson, J. M.; Xie, L.; Ge, P.; Gao, Y.; Ochterski, J. W.; Lan, J. PCT Int. Appl. (2006) WO 2006089076 A2］、又はクロロホルムなどの溶媒中の臭素を用い、好ましくは室温で実施することができる（工程ｂ）。イミダゾール２又は３のＮ−アルキル化を、例えば、ハロゲン化アルキル又はアルキルアルカン−又はアリールスルホン酸塩を用い、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムなどの塩基を利用し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、好ましくは０℃〜約１４０℃で（使用するアルキル化剤の反応性による）実施し、Ｎ−アルキルイミダゾール４又は５を得ることができる（工程ｃ）。代替的には、置換イミダゾール４を、グリオキサール水溶液及び水酸化アンモニウム水溶液又は酢酸アンモニウム、塩化アンモニウムもしくは炭酸アンモニウムのいずれか及び第一級アミンを用い、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、約０℃〜溶媒の還流温度の温度範囲で処理することにより、アルデヒド１から直接調製することができる［Matsuoka, Y.; Ishida, Y.; Sasaki, D.; Saigo, K. Tetrahedron (2006), 62(34), 8199-8206］（工程ｄ）。
Ｎ−ビニルイミダゾール６を、イミダゾール３を、１，２−ジブロモエタン及び５０％ＮａＯＨ、テトラブチルアンモニウムブロミドと、好ましくは還流条件下で［Seley, K. L.; Januszczyk, P.; Hagos, A.; Zhang, L.; Dransfield, D. T. J. Med. Chem. 2000, 43, 4877-4883］、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のトルエン−４−スルホン酸２−クロロ−エチルエステルと、炭酸カリウムの存在下、好ましくは約１２０℃で反応させることにより調製することができる（アルキル化に続く脱離）（工程ｅ）。次に、Ｎ−ビニルイミダゾール６のシクロプロパン化を、例えば、ジエチル亜鉛及びクロロ−ヨード−メタン又はジ−ヨード−メタンと、好ましくはジクロロエタンなどの溶媒、又はジクロロエタンとジメトキシエタンの溶媒混合物中、−１５℃〜室温の温度範囲で実施することができる［Maligres, P. E.; Waters, M. M.; Lee, J.; Reamer, R. A.; Askin, D.; Ashwood, M. S.; Cameron, M. J. Org. Chem. 2002, 67, 1093-1101 and Vu, T. C.; Brzozowski, D. B.; Fox, R.; Godfrey, J. D., Jr.; Hanson, R. L.; Kolotuchin, S. V.; Mazzullo, J. A., Jr.; Patel, R. N.; Wang, J.; Wong, K.; Yu, J.; Zhu, J.; Magnin, D. R.; Augeri, D. J.; Hamann, L. G. PCT Int. Appl. (2004), WO 2004052850 A2と同様にして］（工程ｇ）。ジハロ−イミダゾール５又は７を、ｎ−ブチルリチウム（好ましくは−７８℃で）又はアルキルGrignard試薬（好ましくは−５０℃〜室温）のいずれかを用い、テトラヒドロフランなどの溶媒中で処理して、置換されたイミダゾール窒素原子に隣接するイミダゾール炭素原子に金属原子を有する金属化中間体を得る［Butz, R. H. J.; Lindell, S. D. Synthesis and Chemistry of 4,5-Dimagnesioimidazole Dianions. J. Org. Chem. 2002, 67, 2699-2701］。次に、そのような中間体は、炭酸ジアルキル又は二酸化炭素と反応させたとき、リチオ化の場合、−７８℃〜室温の温度で、あるいはイミダゾールマグネシウム付加物の場合、−５０℃〜室温又は高温で、それぞれ付加物８又は９を形成する（工程ｆ）。次に、エステル８を、例えば、テトラヒドロフラン／メタノール／水中、室温又は高温で、水酸化リチウムを使用することにより鹸化して、酸９を得ることができる（工程ｈ）。
Figure 2010531835
（スキーム２中、Ｈａｌ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義である。）
スキーム1に記載の合成と代替的には、ジハロアリールイミダゾール５を、トリハロイミダゾール１２及びアリールボロン酸誘導体１１（Ｒiは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲｉは、一緒になって、Ｃ１−６アルキレン基を形成する）ならびにテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）などの触媒から、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びその混合物などの溶媒、ならびに水性又は非水性塩基中、好ましくは８０℃〜１００℃の温度範囲で、例えば、［Pringle, W. C.; Peterson, J. M.; Xie, L.; Ge, P.; Gao, Y.; Ochterski, J. W.; Lan, J. PCT Int. Appl. (2006) WO 2006089076 A2］に記載されているように調製することができる（工程ａ）。
Figure 2010531835
（スキーム３中、Ｈａｌ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記と同義である。Ｒiiは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はヘテロアルキルである。）
ジハロイミダゾール５を、各々リチウム又はマグネシウム金属化誘導体に変換することができる（スキーム１中の化合物５及び７について記載したとおり）。次に、そのような中間体は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させたとき、リチオ化の場合、−７８℃〜室温の温度で、あるいはイミダゾールマグネシウム付加物の場合、−５０℃〜室温又は高温で、アルデヒド２２を形成する（工程ａ）。アルデヒド２２（好ましくは、塩素又は臭素と等しいハロゲンを有するアルデヒド２２を使用）を、ナトリウムもしくはカリウムアルコラート又は水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、アルコールを用い、約８０℃〜約１４０℃の温度範囲で処理して、エーテル化合物２３を得る［Kleemann, H-W.; Lang, H. J.; Schwark, J-R.; Petry, S.; Weichert, A. Ger. Offen. (2000), DE 19832428 A1］（工程ｂ）。次に、アルデヒド２３を、例えば、２−メチル−２−ブテンの存在下、好ましくは室温で、tert−ブタノール／水２：１中の亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム−二水和物を用い、あるいはアセトニトリル／水中の硝酸銀、水酸化ナトリウムを用い、あるいはメタノール／酢酸中の酸化マンガン（IV）、シアン化ナトリウムを用い、酸２４に酸化して、メチルエステルを得ることができ、続いて鹸化することができる（工程ｃ）。
Figure 2010531835
（スキーム４中、
Figure 2010531835
、ｍ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前記と同義である。
Figure 2010531835
はヘテロシクリルであり、これは、４〜８個の環原子（ここで、２個の環原子は窒素原子であり、残りの環原子は炭素原子である。）の非芳香族単環式基である。ＲiiiとＲivは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又は場合により置換されているヘテロシクリルであるか、あるいは
Figure 2010531835
は、場合により置換されているヘテロシクリルである。
Figure 2010531835
は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルもしくは場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリルもしくは場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。）
第二級アミン（III）（スキーム４）は既知であり、当技術分野において既知の方法又は実施例に記載の方法により調製することができるか、あるいは、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はボラン−ピリジン錯体を試薬として使用し、酢酸、及びトリエチルアミンなどの強塩基の存在下、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、ほぼ室温で、例えば、第二級アミン３２を用いたケトン３１の還元的アミノ化又はケトン３５を用いた第二級アミン３４の還元的アミノ化により調製することができる（工程ａ）。そのような還元的アミノ化により、Ｂｏｃ−保護付加物３３又は３６がもたらされ、続いてそれを、トリフルオロ酢酸と共に更なる溶媒又はアルコール性塩化水素を場合により用いる、十分に確立した手順により脱保護して、第二級アミン（III）を得る（工程ｂ）。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、トリエチルアミンの使用、あるいはイミダゾールカルボン酸（II）を最初にアセトニトリル中の２−クロロ−４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン及びＮ−メチルモルホリンと反応させ、次に第二級アミン（III）を加える（０℃〜室温）などのカップリング方法により、イミダゾールカルボン酸（II）を、第二級アミン（III）とカップリングさせることができる（工程ｃ）。
Figure 2010531835
（スキーム５中、
Figure 2010531835
、ｍ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前記と同義である。Ｒviiは、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、場合により置換されているベンジルオキシメチル、場合により置換されているベンジルオキシメチル−Ｃ１−４アルキル（ここで、ヘテロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により置換されているＣ１−４アルキルを意味する）である。)
置換イミダゾール（Ｉ）、４３、４５及び４６（スキーム５）は、当技術分野で周知の方法により、ハロイミダゾール４１から調製することができる。ボロン酸４２を用いた、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムなどの触媒の存在下、及びリン酸カリウムなどの塩基の存在下、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、好ましくは約７０℃〜約１３０℃の温度範囲での鈴木カップリングにより、イミダゾール（Ｉ）（Ｒiは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲiは、一緒になって、Ｃ１−６アルキレン基を形成する）を得る（工程ａ）。シアン化亜鉛を用いた、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、好ましくは１３０℃〜１５０℃の温度範囲でのカップリングにより、シアノイミダゾール４３を得る（工程ｂ）。末端アセチレン官能基を含有する試薬４４を用いた、ヨウ化銅（Ｉ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム，テトラブチルアンモニウムヨージド及びトリエチルアミンの存在下、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、好ましくは５０℃〜８０℃の温度範囲での薗頭カップリングにより、アセチレン置換基を有するイミダゾール４５を得る（工程ｃ）。アセチレン置換基中の三重結合は、場合により、例えば、触媒としてＰｔＯ２を使用する水素化により、単結合に還元することができる（工程ｄ）。場合により、Ｒviiは、更に改変することができ、例えば、ベンジルエーテル官能基と結合させるために、ヒドロキシル官能基を有するＲvii部分を、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、好ましくは０℃〜５０℃の温度範囲で、ベンジルハロゲン化物と反応させることができる。
Figure 2010531835
（スキーム６中、
Figure 2010531835
、ｍ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前記と同義である。ＲviiiはＣ１−４アルキルであり、Ｒixは、ハロゲン、イミダゾール−１イル又は−Ｏ−（ピロリジン−２，５−ジオン−１イル）である。）
代替的には、置換されているイミダゾール（Ｉ）は、スキーム６に記述された反応順により調製することができる。グリシンエステル５１を、ジクロロメタンなどの溶媒中、飽和炭酸水素ナトリウム溶液などの塩基の存在下、好ましくは室温で、酸塩化物５２と反応させて、アシルグリシン化合物５３を得る（工程ａ）。−７８℃〜−３０℃の温度で、ヘキサメチルジシラジドリチウムと反応させることにより場合により得られるアシルグリシン化合物５３のエノラートを、好ましくは−３０℃〜室温の温度範囲で、活性化酸誘導体５４と縮合させて、中間体５５を得ることができる（工程ｂ）。中間体５５を、約１１０℃の温度で、トリフルオロ酢酸アンモニウムと反応させて、イミダゾールエステル５６を形成する（工程ｃ）。例えば、エタノール中の水酸化ナトリウムを用いた、還流下でのイミダゾールエステル５６の鹸化により、酸（II）を得て（工程ｄ）、それを、スキーム４に記載されたとおりアミン（III）とカップリングさせて、アミド（Ｉ）を得ることができる（工程ｃ）。
スキーム１〜６に明示的に記載された反応工程に加えて、場合により十分に確立した合成構造の改変を、任意の置換基で、記載された合成の任意の段階、例えば、保護基の導入及び除去の段階で実施することができる。
上記のとおり、式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ２受容体アンタゴニストであり、ＣＣＲ３及びＣＣＲ５に対してもいくらかのアンタゴニスト活性を有する。したがって、これらの化合物は、ＣＣＲ２刺激の遮断により、種々の白血球群の遊走を阻害する。このため、これらは、炎症性及び／又はアレルギー性疾患、例えば、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、及び／又は、糖尿病／ＣＬＩにおける火傷／潰瘍、ならびに喘息の治療及び／又は予防のために使用することができる。
炎症性疾患、特に末梢動脈閉塞性疾患又はアテローム血栓症の予防及び／又は治療が、好ましい適応症である。
本発明は、したがって、上記に定義された化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
本発明は、同様に、治療上活性な物質として、特に炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防のための治療的上活性な物質として、特に末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、糖尿病／ＣＬＩにおける火傷／潰瘍、及び喘息の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、上記に記載された化合物を包含する。
本発明はまた、炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療的及び／又は予防的処置用の、特に末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、糖尿病／ＣＬＩにおける火傷／潰瘍、及び喘息の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の調製のための、上記の化合物の使用にも関する。そのような医薬は、上記に記載された化合物を含む。
本発明はまた、中間体を製造する方法と同様に、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法及び中間体にも関する。
本発明の化合物によるＣＣＲ２受容体アンタゴニスト活性は、以下のアッセイにより実証することができる。
受容体結合アッセイ
結合アッセイは、ヒトＣＣＲ２Ｂを安定に過剰発現しているＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Euroscreen）の膜で行った。
細胞を１０mM Ｔｒｉｓ pH７．４、１mM ＥＤＴＡ、０．０５mMベンズアミジン、ロイペプチン６mg／Ｌ中でホモジナイズし、細片を１０００ｇで分離することにより膜を調製した。次に膜を、５０mM Ｔｒｉｓ pH７．４、ＭｇＣｌ２ １０mM、ＥＧＴＡ １mM、グリセロール１０％、ベンズアミジン０．０５mM、ロイペプチン６mg／l中、１０００００ｇで単離した。
結合には、５０mM ＨＥＰＥＳ pH７．２、１mM ＣａＣｌ２、５mM ＭｇＣｌ２、０．５％ ＢＳＡ、０．０１％ ＮａＮ３中の種々の濃度のＣＣＲ２アンタゴニスト化合物を、１００pM １２５Ｉ−ＭＣＰ−１（PerkinElmer，２２００Ci／mmol）と共に、約５fMolのＣＣＲ２膜に加え、室温で一時間インキュベートした。非特異的な対照については、５７．７nM ＭＣＰ−１（R & D Systems又はRocheにおいて調製）を加えた。膜をＧＦ／Ｂ（ガラス繊維フィルター；PerkinElmer）プレートを通して採取し、０．３％ポリエチレンイミン、０．２％ＢＳＡにより平衡化させ、空気乾燥させ、トップカウンター（NXT Packard）により計数して結合を決定した。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものとして定義され、典型的には全結合の約９０〜９５％を示す。アンタゴニスト活性は、特異的結合を５０％阻害するために必要な阻害剤の濃度（ＩＣ５０）として表される。
カルシウム動員アッセイ
ヒトケモカイン受容体２アイソフォームＢを安定に過剰発現しているＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Euroscreenより）を、５％ＦＢＳ、１００U／mlペニシリン、１００μg／mlストレプトマイシン、４００μg／ml G418及び５μg／mlプロマイシンを補充したNutient Hams F12培地中で培養した。
アッセイのため、細胞を３８４ウェルの黒色クリア平底ポリスチレンプレート（Costar）中で、５％ ＣＯ２下、３７℃で一晩成長させた。ＤＭＥＭ、２０mM Ｈｅｐｅｓ、２．５mMプロベネシド、０．１％ＢＳＡ（ＤＭＥＭアッセイ緩衝液）で洗浄した後、細胞に、同一のＤＭＥＭアッセイ緩衝液中の４μM Ｆｌｕｏ−４を３０℃で２時間装填した。過剰量の染料を除去して、細胞をＤＭＥＭアッセイ緩衝液で洗浄した。３８４−ウェル化合物プレートを、種々の濃度の試験化合物を含むか又は含まないＤＭＥＭアッセイ緩衝液／０．５％ ＤＭＳＯを用いて調製した。通常、化合物はアゴニスト及びアンタゴニスト活性について試験した。
試験化合物をアッセイプレートに添加し、アゴニスト活性を、８０秒間、ＦＬＩＰＲ（４８８nm励起；５１０〜５７０nm発光；Molecular Devices）を用い、蛍光として観測した。２０〜３０分間３０℃においてインキュベーションした後、２０nM ＭＣＰ−１（R & D; Roche）を添加し、再び蛍光を８０秒間監視した。細胞内カルシウムの増加は、アゴニストへ暴露した後の最大蛍光から、暴露前の基底蛍光を差し引いたものとして報告された。アンタゴニスト活性は、特異的カルシウム増加を５０％阻害するために必要な阻害剤濃度として表される。
一般式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ２について、０．１nM〜１０μM、好ましくは１nM〜１．５μMのＩＣ５０値を、Ｃａ動員アッセイ又は受容体結合アッセイにおいて示す。以下の表は、本発明の幾つかの選択された化合物について、カルシウム動員アッセイにおいて測定した値を示す。
Figure 2010531835
式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、直腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射液もしくは懸濁剤又は注入用液剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。好ましくは、経口投与である。
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤にする、当業者に周知であろう方法で実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液体ポリオールである（ただし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、有効成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の投薬量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更することができ、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日投薬量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１つ又は幾つかの１日投薬量単位、例えば、１〜３の投薬量単位で投与することが可能である。
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
実施例
略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝ジ−ｉ−ブチルアルミニウムヒドリド、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、Huenig塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝ホウ水素化リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ＝定量
概説
全ての反応はアルゴン下で実施された。
中間体１
２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Ａ） ３−ヘキサ−１−イニル−ベンズアルデヒド
ピペリジン１５０ml中の３−ブロモ−ベンズアルデヒド１０．０ｇ（５４．０５mmol）の溶液を、ヨウ化銅（Ｉ）１．０２９ｇ（５．４０mmol）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム６．２４６ｇ（５．４０mmol）で室温にて処理し、混合物を次に６０℃まで温めた。１０分後、ピペリジン１５０ml中のヘキサ−１−イン９．３０ml＝６．６６ｇ（８１．０７mmol）の溶液を一滴ずつ１時間の間加えた。３０分後、油浴温度を着実に８０℃に上げた。次に反応混合物を８０℃で１５時間撹拌し、その後、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、残留物を砕氷に注ぎ、ＨＣｌ（３７％）でｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：０〜９７：３）により精製して、標記化合物８．７８ｇ（８７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：１８６．２（Ｍ＋）
Ｂ） ２−（３−ヘキサ−１−イニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
ＭｅＯＨ ２００ml中の３−ヘキサ−１−イニル−ベンズアルデヒド８．６０ｇ（４６．１７mmol）の溶液を、水酸化アンモニウム（水中２５％）６０．４７ml＝５５．０２ｇ（３９２．５mmol）で処理し、０℃に冷却した。次に、グリオキサール溶液（水中４０％）３４．２９ml＝４３．５５ｇ（３００mmol）を、この混合物に０℃〜８℃で一滴ずつ加えた。次に、反応物を０℃で６８時間保持し、その後砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで４回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９６：４）により精製して、標記化合物５．３３ｇ（５１％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：２２５．２（ＭＨ＋）。
Ｃ） ２−（３−ヘキシル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
ＭｅＯＨ １４０ml中の２−（３−ヘキサ−１−イニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール６．１５ｇ（２７．４mmol）の溶液を、Ｐｄ−Ｃ（１０％）１．４６ｇ（１．４mmol）で処理し、Ｈ２（１bar）で室温にて１時間水素化した。濾過により触媒を除去した後、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９８：２）により精製して、標記化合物５．９２ｇ（９５％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：２２９．２（ＭＨ＋）。
Ｄ） ２−（３−ヘキシル−フェニル）−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール
ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ ２５０ml中の２−（３−ヘキシル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール５．６０ｇ（２４．５２mmol）の溶液を、硫酸銀８．２６５ｇ（２６．２４mmol）で処理し、続いてヨウ素１３．０７２ｇ（５１．５mmol）を２２℃〜２５℃で少しずつ加えた。１時間後、反応混合物の色が暗褐色から黄色に変わるまで、チオ硫酸ナトリウム溶液（水中０．１モル）約６mlを加えた。次に混合物を砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物８．４５ｇ（７２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４８０．９（ＭＨ＋）。
Ｅ） ２−（３−ヘキシル−フェニル）−４，５−ジヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
ＤＭＦ １５０ml中の２−（３−ヘキシル−フェニル）−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール８．４５ｇ（１７．６mmol）の溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中分散５５％）０．８０６ｇ（１８．５mmol）で０℃にて処理し、１５分後、ＤＭＦ ２５ml中のヨードメタン１．５２ml＝３．４７ｇ（２４．２mmol）の溶液を０℃で一滴ずつ加えた。２時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：０〜４：１）により精製して、標記化合物７．５２ｇ（８７％）を明赤色の油状物として得た。ＭＳ：４９５．１（ＭＨ＋）。
Ｆ） ２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ １５０ml中の２−（３−ヘキシル−フェニル）−４，５−ジヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール７．２７ｇ（１４．７mmol）の溶液を、−７５℃に冷却し、次に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ｎ−ヘキサン中１．６モル）１１．９５ml（１９．１mmol）を−７０℃未満で一滴ずつ加えた。３０分後、反応混合物を過剰量の固体の二酸化炭素で処理し、その後、室温に温めた。次に砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜４：１）により精製して、標記化合物２．９７ｇ（４９％）を明赤色の油状物として得た。ＭＳ：４１１．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
中間体２
（（Ｒ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩
Ａ） ４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＥｔＯＨ ６０．０ml中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５．９８ｇ（３０．０mmol）及び（Ｒ）−（−）−ピロリジン−２−イル−メタノール３．５５ml＝３．６４ｇ（３６．０mmol）の溶液を、１，２−ジクロロエタン６０．０mlで、続いて、ボラン−ピリジン錯体（８モル）４．５０ml（３６mmol）で処理した。次に、酢酸４．４６ml＝４．６８ｇ（７８．０mmol）をこの溶液に加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、次に炭酸ナトリウム溶液でｐＨを９〜１０に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜８：２）により精製して、標記化合物７．６９ｇ（９０％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２８５．１（ＭＨ＋）。
Ｂ） （（Ｒ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩
ＥｔＯＨ ２００ml中の４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８．８０ｇ（３０．９mmol）の溶液を、１，４−ジオキサン（４モル）中の塩酸１５．５ml（６２．０mmol）で室温にて処理し、混合物を１００℃まで加熱した。２時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ及びＥｔ２Ｏから再結晶化して、標記化合物６．５３ｇ（８２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：１８５．１（ＭＨ＋）。
中間体３
１−シクロプロピルメチル−４，５−ジヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
ＤＭＦ ５０ml中の４，５−ジヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール３．７１２ｇ（８．０mmol）［中間体１Ｂ及び１Ｄに関して記載された手順と同様にして、ｉ）３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールに変換すること、ii）２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをヨウ素化して、４，５−ジヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得ることにより調製した］、ヨウ化カリウム０．２６６ｇ（１．６mmol）及び炭酸カリウム３．３１７ｇ（２４mmol）の懸濁液を、１−（ブロモメチル）シクロプロパン０．９５ml＝１．３５ｇ（１０．０mmol）で室温にて処理し、次に反応混合物を１２０℃まで温めた。３時間後、それを砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：０〜４：１）により精製して、標記化合物２．６３ｇ（６３％）を明赤色の油状物として得た。ＭＳ：５１８．７（ＭＨ＋）。
中間体４
１−シクロプロピル−４，５−ジヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
Ａ） １−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
シクロプロピルアミン８．１７ml＝６．６２ｇ（１１３．６mmol）及び酢酸アンモニウム８．９０ｇ（１１３．６mmol）を、ＭｅＯＨ ６０ml中の３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド６．８０ｇ（３７．９mmol）の溶液に加え、反応混合物を０℃に冷却した。撹拌しながら、グリオキサール溶液（水中４０％）９．５９ml＝１６．４９ｇ（１１３．６mmol）を加え、次に反応物を５０℃まで温めた。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物を水及びＥｔ２Ｏに溶解した。反応混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物１．９６ｇ（２１％）を明赤色の油状物として得た。ＭＳ：２５３．１（ＭＨ＋）。
Ｂ） １−シクロプロピル−４，５−ジヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
ＥｔＯＨ １００ml中の１−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール２．４５ｇ（９．７１mmol）の溶液を、硫酸銀３．２７ｇ（１０．３９mmol）で処理し、続いてヨウ素５．１８ｇ（２０．４mmol）を少量ずつ２２℃〜２５℃で加えた。３時間後、反応混合物の色が暗褐色から黄色に変わるまで、チオ硫酸ナトリウム溶液（水中０．１モル）約１２mlを加えた。次に混合物を砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜８５：５）により精製して、標記化合物１．９６ｇ（４０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：５０４．９（ＭＨ＋）。
中間体５
４，５−ジブロモ−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
ＣＨＣｌ３ ３００ml中の２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（実施例１９）９．４０ｇ（４１．２mmol）の懸濁液に、ＣＨＣｌ３（１００ml）中の臭素４．２３ml＝１３．１７ｇ（８２．４mmol）の溶液を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物７．６０ｇ（４８％）を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：３８４．８（ＭＨ＋、２Ｂｒ、最小質量ピーク）。
中間体６
安息香酸（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イルメチルエステル
Ａ） ４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＥｔＯＨ １００．０ml中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１０．０ｇ（５０．２mmol）及び（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２−イル−メタノール６．００ml＝６．１５ｇ（６０．２mmol）の溶液を、１，２−ジクロロエタン１００．０ml、続いてボラン−ピリジン錯体（８モル）７．５３ml（６０．２mmol）で処理した。次に、酢酸７．４６ml＝７．８４ｇ（１３０．５mmol）をこの溶液に加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、次に、炭酸ナトリウム溶液でｐＨを９〜１０に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９：１）により精製して、標記化合物１０．４ｇ（７３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２８５．１（ＭＨ＋）。
Ｂ） ４−（（Ｓ）−２−ベンゾイルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．３５ｇ（１１．８mmol）を、ＴＨＦ ５５mlに室温で溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中５５％）０．５７ｇ（１３．０mmol）で処理した。塩化ベンゾイル１．６８ml＝２．０３ｇ（１４．１mmol）を一滴ずつ加え、２時間撹拌し続けた。次に、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９５：５）により精製して、標記化合物２．８０ｇ（６１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３８９．３（ＭＨ＋）。
Ｃ）安息香酸（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イルメチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ８０ml中の４−（（Ｓ）−２−ベンゾイルオキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．７８ｇ（７．２mmol）の溶液に、ＴＦＡ（水中９０％）５．８３mlを一滴ずつ加えた。１６時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、次に、炭酸ナトリウム溶液でｐＨを９〜１０に調整し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３を用いて飽和）及びＭｅＯＨ １：０〜９：１］により精製して、標記化合物１．９６ｇ（９５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２８９．１（ＭＨ＋）。
中間体７
３−シクロプロピル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Ａ） シクロプロピルアミノ−酢酸エチルエステル
ＥｔＯＨ ５０ml中のシクロプロピルアミン１０ｇ（０．１８mol）の溶液に、ブロモ酢酸エチル７ｇ（０．０４mol）を加え、反応物を１時間撹拌した。次に反応物を蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物６ｇ（定量）を無色の油状物として得た。ＭＳ：１４４．１（ＭＨ＋）。
Ｂ） ［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ml及び飽和炭酸水素ナトリウム２５ml中のシクロプロピルアミノ酢酸エチルエステル４．９ｇ（３４mmol）の激しく撹拌した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２ １０ml中の４−（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゾイル８．４ｇ（３７mmol）の溶液を加え、反応物を１時間撹拌した。次に有機相を、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：９〜３：７］により精製して、標記化合物８．９ｇ（８０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３３２．１（ＭＨ＋）。
Ｃ） ２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−オキソ−酪酸エチルエステル
リチウムヘキサメチルジシリルアジド６．６ml（ＴＨＦ中１M、７mmol）の−７８℃に冷却した溶液に、ＴＨＦ １０ml中の［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステル２．０ｇ（６mmol）の溶液をアルゴン下、滴下した。混合物を１時間撹拌した後で、無水酢酸０．７ｇを加え、混合物を室温になるにまかせた。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：９〜３：７］により精製して、標記化合物０．３ｇ（１３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３７４．２（ＭＨ＋）。
Ｄ） ３−シクロプロピル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ ５ml中の２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−オキソ−酪酸エチルエステル０．１５ｇ（０．４mmol）に、トリフルオロ酢酸アンモニウム０．２ｇ（１．５mmol）を加えた。ＭｅＯＨを蒸発させ、残留物を１１０℃に４時間加熱した。冷却した残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３：７〜１：１］により精製して、標記化合物０．１ｇ（７３％）を無色の固体として得た。ＭＳ：３５５．２（ＭＨ＋）。
Ｅ） ３−シクロプロピル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ ３ml中の３−シクロプロピル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル０．１ｇ（０．３mmol）に、６M水酸化ナトリウム溶液６１μl（０．４mmol）を加え、混合物を６時間加熱還流した。次に溶媒を蒸発させ、１M塩酸溶液を加え、得られた沈殿物を濾過により単離して、標記化合物０．０６ｇ（６２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３２７．１（ＭＨ＋）。
中間体８
３−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩
Ａ） ２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル
リチウムヘキサメチルジシリルアジド１２．７ml（ＴＨＦ中１M、１３mmol）の−７８℃に冷却した溶液に、ＴＨＦ ２０ml中の［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（中間体７Ｂ）３．８ｇ（１２mmol）の溶液をアルゴン下、滴下した。混合物を−３０℃にして、１時間撹拌した。それとは別に、ニコチン酸０．６ｇ（５mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２ １０ml中の１，１−カルボニルジイミダゾール０．８ｇ（５mmol）に加え、混合物を１時間撹拌して、その後、濃縮乾固した。粗残留物をＴＨＦ １０mlにアルゴン下、再溶解し、−３０℃に冷却した。次に中間体７Ｂ（上記記載）のエノラート溶液を、カニューレにより粗イミダゾリド溶液に加え、混合物を室温にした。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１］により精製して、標記化合物１．２ｇ（５８％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：４３７．２（ＭＨ＋）。
Ｂ） ３−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ １０ml中の２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸エチルエステル１．２ｇ（３mmol）に、トリフルオロ酢酸アンモニウム１．４ｇ（１１mmol）を加えた。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留物を１１０℃に４時間加熱した。冷却した残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３：７〜１：１］により精製して、標記化合物０．９ｇ（８０％）を無色の固体として得た。ＭＳ：４１８．２（ＭＨ＋）。
Ｃ） ３−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩
ＥｔＯＨ ５ml中の３−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル０．９ｇ（２mmol）に、６M水酸化ナトリウム溶液０．４ml（２mmol）を加え、混合物を６時間加熱還流した。次に溶媒を蒸発させて、標記化合物１．０ｇ（定量）を白色の固体として得た。ＭＳ：３９０．１（ＭＨ＋）。
中間体９
３−シクロプロピル−５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Ａ） ３−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体８Ａと同様にして、［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（中間体７Ｂ）を６−（ベンジルオキシ）ニコチン酸と反応させて、標記化合物の無色の油状物（１．５ｇ、６２％）を調製した。ＭＳ：５４３．２（ＭＨ＋）。
Ｂ） ３−シクロプロピル−５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ ５ml中の３−（６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル１．４ｇ（３mmol）に、トリフルオロ酢酸アンモニウム１．４ｇ（１０mmol）を加えた。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留物を１１０℃に１６時間加熱した。冷却した残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗残留物をＥｔＯＨ １０mlに再溶解し、スパチュラで充分量の１０％パラジウム担持活性炭を加え、混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。次に混合物をHyfloで濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ４：９６〜１：９］により精製して、標記化合物０．８ｇ（７０％）を無色の固体として得た。ＭＳ：４３４．２（ＭＨ＋）。
Ｃ） ３−シクロプロピル−５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ ３ml中の３−シクロプロピル−５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル０．８ｇ（１．８mmol）に、６M水酸化ナトリウム溶液０．６ml（３．８mmol）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。次に溶媒を蒸発させ、１M塩酸溶液を加え、得られた沈殿物を濾過により単離して、標記化合物０．７ｇ（９４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４０６．１（ＭＨ＋）。
中間体１０
３−シクロプロピル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩
Ａ） ２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体８Ａと同様にして、［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（中間体７Ｂ）を２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（Arukwe, J.; Undheim, K. Acta Chem. Scand. Ser. B; 1986; 764-767）と反応させて、標記化合物の無色の油状物（０．７ｇ、３２％）を調製した。ＭＳ：４８４．２（ＭＨ＋）。
Ｂ） ３−シクロプロピル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
中間体８Ｂと全く同様にして、２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから、トリフルオロ酢酸アンモニウムとの反応により、標記化合物を調整した。ＭＳ：４６５．１（ＭＨ＋）。
Ｃ） ３−シクロプロピル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩
実施例８Ｃと同様にして、３−シクロプロピル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ：４３７．１（ＭＨ＋）。
中間体１１
［３−シクロプロピル−５−（６−ジベンジルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Ａ） ２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−（６−ジベンジルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体８Ａと同様にして、［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（中間体７Ｂ）を６−ジベンジルアミノ−ニコチン酸（Aminopyridines. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1979), JP54041881）と反応させて、標記化合物の無色の油状物（０．７ｇ、３２％）を調製した。ＭＳ：６３２．３（ＭＨ＋）。
Ｂ） ３−シクロプロピル−５−（６−ジベンジルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
中間体８Ｂと全く同様にして、２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−（６−ジベンジルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから、トリフルオロ酢酸アンモニウムとの反応により、標記化合物を調製した。ＭＳ：６１３．２（ＭＨ＋）。
Ｃ） ３−シクロプロピル−５−（６−ジベンジルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩
中間体８Ｃに関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−（６−ジベンジルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ：５８５．２（ＭＨ＋）。
Ｄ） ［３−シクロプロピル−５−（６−ジベンジルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ＤＭＦ １ml中の３−シクロプロピル−５−（６−ジベンジルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩０．１２ｇ（０．２mmol）及び４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン０．０３ｇ（０．２mmol）の溶液に、トリエチルアミン８３μl（０．６mmol）及びＨＡＴＵ０．０８ｇ（０．２mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、その後、それを蒸発乾固し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ５：９５］により精製して、標記化合物０．１ｇ（７９％）を無色の固体として得た。ＭＳ：７２１．３（ＭＨ＋）。
中間体１２
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Ａ） １−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ １５ml中のメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシラート１．３ｇ（１０mmol）に、炭酸カリウム２．８ｇ（２０mmol）及び臭化ベンジル１．９ｇ（１１mmol）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、その後、それを濾過して、蒸発乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：２］により精製して、標記化合物１．２ｇ（５５％）を無色の固体として得た。ＭＳ：２１８．０（ＭＨ＋）。
Ｂ） １−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ １０ml中の１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル１．２ｇ（６mmol）に、６M水酸化ナトリウム溶液１．４ml（８mmol）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、その後、それを濃縮し、次に、１M塩酸溶液を加え、得られた沈殿物を濾過して、標記化合物１．１ｇ（９９％）を得た。ＭＳ：２０４．１（ＭＨ＋）。
Ｃ） ３−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体８Ａと同様にして、［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（中間体７Ｂ）を１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸と反応させて、標記化合物の無色の油状物（１．１ｇ、５０％）を調製した。ＭＳ：５１７．２（ＭＨ＋）。
Ｄ） ５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
中間体８Ｂと全く同様にして、３−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから、トリフルオロ酢酸アンモニウムと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ：４９８．２（ＭＨ＋）。
Ｅ） ５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
標記化合物を、中間体９Ｃと同様にして、５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ：４６８．２（Ｍ−Ｈ−）
Ｆ） ［５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、中間体１１Ｄと同様にして、５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から調製した。ＭＳ：６０６．２（ＭＨ＋）。
中間体１３
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Ａ） ３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体８Ａと同様にして、［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（中間体７Ｂ）を１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（Kalla R. V.; Elzein E.; Perry T.; Li X.; Palle V.; Varkhedkar V.; Gimbel A.; Maa T.; Zeng D.; Zablocki J. Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(12), 3682-92）と反応させることにより、標記化合物の無色の油状物（０．９ｇ、４１％）を調製した。ＭＳ：５１６．１（ＭＨ＋）。
Ｂ） ５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
中間体８Ｂと全く同様にして、３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから、トリフルオロ酢酸アンモニウムと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ：４９７．２（ＭＨ＋）。
Ｃ） ５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
標記化合物を、中間体９Ｃと同様にして、５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ：４６９．１（ＭＨ＋）。
Ｄ） ５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、中間体１１Ｄと同様にして、５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から調製した。ＭＳ：６０５．３（ＭＨ＋）。
中間体１４
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Ａ） １−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
標記化合物を、中間体１２Ｂと同様にして、１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Kacprzak, K. Synlett (2005), (6), 943-946）から調製した。ＭＳ：２０４．１（ＭＨ＋）。
Ｂ） ３−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
中間体８Ａと同様にして、［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（中間体７Ｂ）を１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸と反応させて、標記化合物の無色の油状物（０．６ｇ、２７％）を調製した。ＭＳ：５１７．１（ＭＨ＋）。
Ｃ） ５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
中間体８Ｂと全く同様にして、３−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから、トリフルオロ酢酸アンモニウムと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ：４９８．１（ＭＨ＋）。
Ｄ） ５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
標記化合物を、中間体９Ｃと同様にして、５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ：４７０．１（ＭＨ＋）。
Ｅ） ［５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、中間体１１Ｄと同様にして、５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸から調製した。ＭＳ：６０６．２（ＭＨ＋）。
中間体１５
３−シクロプロピル−５−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Ａ） （tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−酢酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ml中のシクロプロピルアミノ−酢酸エチルエステル（中間体７Ａ）５．５ｇ（３８mmol）に、Ｂｏｃ無水物８．０ｇ（３８mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルプラグ濾過（溶離剤 ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン １：１）により精製して、標記化合物８．８ｇ（９４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２４４．１（ＭＨ＋）。
Ｂ） ２−（tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
リチウムヘキサメチルジシリルアジド６３ml（ＴＨＦ中１M、６３mmol）の−７８℃に冷却した溶液に、ＴＨＦ １０ml中の（tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−酢酸エチルエステル７．３ｇ（３０mmol）の溶液をアルゴン下、滴下した。混合物を−４０℃にして、１時間撹拌した。次に塩化アセチル２．３ml（３０mmol）を加え、混合物を１時間かけて室温にし、その後、反応物を１０％クエン酸溶液の添加によりクエンチした。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：９〜２：８］により精製して、出発物質が部分的に混入している標記化合物５．８ｇ（６７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２８６．１（ＭＨ＋）。
Ｃ） ２−シクロプロピルアミノ−３−オキソ−酪酸エチルエステル塩酸塩
２−（tert−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−３−オキソ−酪酸エチルエステル６．４ｇ（２３mmol）にジオキサン中の４M塩酸１０mlを加え、混合物を２時間撹拌した。次にジエチルエーテルを加え、生成物３．５ｇ（７０％）を濾過により単離した。ＭＳ：１８６．０（ＭＨ＋）。
Ｄ） ３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−安息香酸
標記化合物を、中間体１２Ｂと同様にして、３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル（Belfield, A. J.; Brown, G. R.; Foubister, A. J.; Ratcliffe, P. D. Tetrahedron (1999), 55(46), 13285-13300）から調製した。ＭＳ：２７４．０（Ｍ−Ｈ−）
Ｅ） ３−シクロプロピル−５−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２−シクロプロピルアミノ−３−オキソ−酪酸エチルエステル塩酸塩０．４ｇ（２mmol）、３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−安息香酸０．６ｇ（２mmol）、ＥＤＣＩ ０．４ｇ（２mmol）及びＨＯＢＴ ０．３ｇ（２mmol）に、ＤＭＦ ２ml及びトリエチルアミン０．６ml（４mmol）を加えた。混合物を３時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発により除去し、次に残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、１０％クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、再濃縮して、粗２−［シクロプロピル−（３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−３−オキソ−酪酸エチルエステル０．８ｇ（９３％）を得た。この物質をＥｔＯＨ ５mlに再溶解し、トリフルオロ酢酸アンモニウム１ｇ（８mmol）を加えた。溶媒を蒸発させ、残留物を１３０℃に１６時間加熱した。冷却した残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６：４］により精製して、標記化合物０．４ｇ（５５％）を無色の固体として得た。ＭＳ：４２４．２（ＭＨ＋）。
Ｆ） ３−シクロプロピル−５−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
標記化合物を、中間体９Ｃと同様にして、３−シクロプロピル−５−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ：３９６．２（ＭＨ＋）。
中間体１６
３−シクロプロピル−５−フラン−２−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Ａ） ３−シクロプロピル−５−フラン−２−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ １０．０ml中の［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（中間体７Ｂ）１．０７１ｇ（３．２３mmol）の溶液を、−７０℃に冷却したＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１M溶液、３．５mmol）３．５mlにアルゴン下、加えた。反応混合物を−７０℃で１０分間、−３０℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ １０．０ml中のフラン−２−カルボニルクロリド０．１６７ｇ（１．２８mmol）の溶液を−３０℃で滴下し、反応混合物を−３０℃で１時間撹拌し、次に２時間かけて室温にした。褐色の溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラインで洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン １：１）により精製して、［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステルと２−［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−フラン−２−イル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルの１：２の混合物０．３ｇを得た。この混合物（０．３０ｇ、最大０．４７mmol）及びトリフルオロ酢酸アンモニウム０．３６８ｇ（２．８１mmol）を、ＥｔＯＨ ５ml中、室温にて１０分間撹拌し、次に溶媒を蒸発させ、褐色の油状物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン １：４）に付して、標記化合物０．０９８ｇ（４９％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：４０７．２（ＭＨ＋）。
Ｂ） ３−シクロプロピル−５−フラン−２−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ ４ml、ＭｅＯＨ ２ml及びＨ２Ｏ ２ml中の３−シクロプロピル−５−フラン−２−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル０．０７６ｇ（１．８７mmol）及びＬｉＯＨ ０．０１３ｇ（５．４２mmol）の溶液を、８０℃で４．５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ ＫＨＳＯ４溶液及びブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物６９mg（９６％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：３７７．１（ＭＨ＋）。
中間体１７
５−メトキシ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Ａ） ５−ブロモ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ ２０ml中の５−ブロモ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例７２）１．８２６ｇ（５．０mmol）の撹拌した溶液を、炭酸カリウム２．０７３ｇ（１５．０mmol）で室温にて処理し、続いてヨードメタン０．６２ml＝１．４２ｇ（１０．０mmol）を加えた。７０時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２ １：０〜０：１）により精製して、標記化合物１．７７ｇ（９３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３７９．０（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
Ｂ） ［５−ブロモ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１モル）５．６２ml（５．６mmol）の溶液を、ＴＨＦ １００ml中の５−ブロモ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル３．５５ｇ（９．４mmol）の−７０℃に冷却した溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を０℃に温め、３０分後、−５０℃に冷却し、ｉ）ＥｔＯＡｃ、ii）Ｈ２Ｏ及びiii）ＨＣｌ（１N）を用いて加水分解した；室温に温めた後、それをＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜１：１）により精製して、標記化合物３．２５ｇ（９９％）を無色の固体として得た。ＭＳ：３５１．０（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
Ｃ） ５−ブロモ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
ＥｔＯＡｃ １２０ml中の［５−ブロモ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール２．８０ｇ（８．０mmol）の溶液を、酸化マンガン（ＩＶ）４．８５ｇ（５５．８mmol）で少しずつ処理した；反応混合物を室温で２時間、５０℃で５時間撹拌し、次にそれを室温に冷却し、濾過し（dicaliteを用いて）、溶媒を蒸発させ、標記化合物２．８１３ｇ（定量）を無色の油状物として得た。ＭＳ：３４９．０（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
Ｄ） ５−メトキシ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
ＭｅＯＨ ２５ml中の５−ブロモ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド１．００ｇ（２．９mmol）の溶液を、ナトリウムメトキシド−溶液（ＭｅＯＨ中５．４モル）３．２０ml（１７．３mmol）で処理し、次に還流下、４８時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、冷水及びＥｔＯＡｃを加え、次に混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１〜１：１）により精製して、標記化合物０．９２６ｇ（定量）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３０１．１（ＭＨ＋）。
Ｅ） ５−メトキシ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ ４０ml中の５−メトキシ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド０．３００ｇ（１．０mmol）の撹拌した溶液を、シアン化ナトリウム０．２５ｇ（５．０mmol）及びＡｃＯＨ ０．０９ml＝０．０９６ｇ（１．６mmol）で、続いて酸化マンガン（ＩＶ）２．０３ｇ（２１mmol）で処理した。反応混合物をの還流下、８時間撹拌し、次に室温に冷却し、濾過した；溶媒を蒸発により除去し、冷水及びＥｔＯＡｃを残留物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜４：１）により精製して、５−メトキシ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドと５−メトキシ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの約１：１の混合物０．２９ｇを得た。［ＭＳ：３３１．３（ＭＨ＋）］。
Ｆ） ５−メトキシ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）１０ml中の５−メトキシ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドと５−メトキシ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの混合物（約１：１）０．２７ｇの撹拌した溶液を、ＬｉＯＨ溶液（Ｈ２Ｏ中１．０モル）０．４９ml（０．５mmol）で処理し、混合物を室温で３４日間撹拌した。次にそれを砕氷に注ぎ、ＨＣｌ（１．０N）で酸性化し、ＭｅＣｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜４：１）により精製して、標記化合物０．０５６ｇ（２工程で約２２％）を得て、更に特性決定せずに使用した。
実施例１
（rac）−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン
Figure 2010531835
ＭｅＣＮ １０ml中の２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１）０．４１ｇ（１．０mmol）の溶液を、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン０．１９２ｇ（１．１mmol）で処理し、０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン０．３３ml＝０．３０ｇ（３．０mmol）を加え、撹拌を０℃でさらに２時間続けた。次に、ＭｅＣＮ ５ml中の（rac）−ジエチル−ピロリジン−３−イル−アミン０．１５９ｇ（１．１mmol）の溶液を加え、反応混合物を室温にした。室温で１８時間撹拌した後、それを砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜４：１）により精製して、標記化合物０．３９ｇ（７３％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：５３７．３（ＭＨ＋）。
実施例２
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１）７．２０ｇ（１７．５mmol）を、ＤＭＦ ２９０ml中に溶解し、ＨＡＴＵ ６．８４６ｇ（１７．５mmol）で処理した。Ｅｔ３Ｎ ７．３０ml＝５．３０ｇ（５２．４mmol）を加え、３０分後、ＤＭＦ ７０ml中の４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン２．７２ｇ（１７．５mmol）の溶液を加えた。１６時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９：１）により精製して、標記化合物８．６５ｇ（９０％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：５４９．３（ＭＨ＋）。
実施例３
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例１に関して記載された手順と同様にして、２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１）及び２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−エタノールから、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５３９．３（ＭＨ＋）。
実施例４
（rac）−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン
Figure 2010531835
ＭｅＯＨ １０ml中の（rac）−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（実施例１）０．２３０（０．４３mmol）の溶液を、Ｐｄ−Ｃ（１０％）０．０９１ｇ（０．１mmol）で処理し、次に反応混合物をＨ２（１bar）で室温にて２時間水素化した。触媒を濾過により除去した後、溶媒を完全に蒸発させて、標記化合物０．１７ｇ（９６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４１１．２（ＭＨ＋）。
実施例５
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例４に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）を水素化して、標記化合物を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：４２３．４（ＭＨ＋）。
実施例６
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４ジアゼパン−１−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例４に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン（実施例３）を水素化して、標記化合物を明褐色のガム状物として得た。ＭＳ：４１３．４（ＭＨ＋）。
実施例７
［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
ＤＭＦ １０ml中の［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）０．２７５ｇ（０．５０mmol）及び４−フルオロフェニルボロン酸０．１４０ｇ（１．０mmol）の溶液に、三塩基リン酸カリウム（水中２M）２．５０mlを一滴ずつ加え、続いてテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム０．０２９ｇ（０．０２５mmol）を加えた。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、その後、室温に冷却し、次に砕氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９：１）により精製して、標記化合物０．２０ｇ（７６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５１７．４（ＭＨ＋）。
実施例８
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）を、ピリジン−３−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５００．３（ＭＨ＋）。
実施例９
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）を、ピリジン−４−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５００．３（ＭＨ＋）。
実施例１０
４−［２−（３−ヘキシル−フェニル）−１−メチル−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−安息香酸メチルエステル
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）を、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸と反応させて、標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：５５７．３（ＭＨ＋）。
実施例１１
４−［２−（３−ヘキシル−フェニル）−１−メチル−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−安息香酸
Figure 2010531835
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）１０ml中の、４−［２−（３−ヘキシル−フェニル）−１−メチル−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−安息香酸メチルエステル（実施例１０）０．１５ｇ（０．２７mmol）の溶液に、水酸化リチウム溶液（水中１モル）０．６７ml（０．６７mmol）を一滴ずつ加え、反応混合物を５０℃に加熱した。１０時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を砕氷に注ぎ、ＨＣｌ（水中２５％）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノール ４：１で２回抽出した；有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９：１）により精製して、標記化合物を明褐色の固体０．１３ｇ（８９％）として得た。ＭＳ：５４１．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１２
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
ＤＭＦ １０ml中［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）０．５５ｇ（１．００mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）０．０５７ｇ（０．３mmol）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム０．１１７ｇ（０．１mmol）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム１．１３４ｇ（３．００mmol）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ ２．０２７ml＝１．４７１ｇ（１４．５mmol）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、トリメチルシリルアセチレン０．５７ml＝０．３９４ｇ（４．０mmol）を加え、反応物を７０℃まで１時間加熱し、その後、室温に冷却した。次に反応混合物を砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９：１）により精製して、標記化合物０．５２（１００％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：５１９．４（ＭＨ＋）。
実施例１３
［５−エチニル−２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（５：１）１０ml中の［２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１２）０．５２ｇ（１．００mmol）の溶液に、固体の炭酸カリウム０．２７７ｇ（２．０mmol）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次にそれを砕氷に注ぎ、ＨＣｌ（水中２５％）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９：１）により精製して、標記化合物０．２７ｇ（６０％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：４４７．４（ＭＨ＋）。
実施例１４
［５−エチル−２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
ＭｅＯＨ ５ml中の［５−エチニル−２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１３）０．１３ｇ（０．２９mmol）の溶液を、Ｐｄ−Ｃ（１０％）０．０３１ｇ（０．０３mmol）で処理し、次に反応混合物をＨ２（１bar）で室温にて２時間水素化した。濾過により触媒を除去した後、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜４：１）により精製して、標記化合物０．１２ｇ（９２％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４５１．１（ＭＨ＋）。
実施例１５
［５−シクロプロピル−２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
トルエン１０ml中の［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）０．２７５ｇ（０．５０mmol）、シクロプロピルボロン酸０．０８６ｇ（１．０mmol）及び三塩基リン酸カリウム０．５７３ｇ（２．７mmol）の懸濁液を、水０．３０mlで、続いてトリシクロヘキシルホスフィン０．０３１ｇ（０．１１mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０１２ｇ（０．０５５mmol）で処理した。この反応混合物を１００℃まで加熱し、この温度で１８時間撹拌し、その後、室温に冷却した。次に反応混合物を砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜４：１）により精製して、標記化合物０．０７７ｇ（３３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６３．４（ＭＨ＋）。
実施例１６
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）を、ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５０１．３（ＭＨ＋）。
実施例１７
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−５−ピリジン−２−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）を、ピリジン−２−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：５００．０（ＭＨ＋）。
実施例１８
２−（３−ヘキシル−フェニル）−１−メチル−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
Figure 2010531835
ＤＭＦ １０ml中の［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）０．２７５ｇ（０．５０mmol）の溶液を、シアン化亜鉛０．１１８ｇ（１．０mmol）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム０．０５８ｇ（０．０５mmol）で処理した。この反応混合物を１５０℃まで加熱し、この温度で８時間撹拌し、続いて室温に冷却した。次に、それを砕氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０〜９：１）により精製して、標記化合物０．１８ｇ（８１％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４４８．２（ＭＨ＋）。
実施例１９
［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
中間体１Ｂ、１Ｄ〜Ｆに関して記載された手順及び実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、下記：ｉ）３−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールに変換する；ii）２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをヨウ素化して、４，５−ジヨード−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得ること；iii）４，５−ジヨード−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをメチル化して、４，５−ジヨード−１−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得ること；iv）４，５−ジヨード−１−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをカルボキシル化して、５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得ること；ｖ）５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングすることにより、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：５４９．１（ＭＨ＋）。
実施例２０
［３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例４に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１９）を水素化して、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：４２３．２（ＭＨ＋）。
実施例２１
［３−メチル−５−ピリジン−３−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１９）を、ピリジン−３−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ：５００．１（ＭＨ＋）。
実施例２２
［３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１９）を、ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ：５０１．１（ＭＨ＋）。
実施例２３
［３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリメチルシラニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例１２に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１９）を、トリメチルシリルアセチレンと反応させて、標記化合物を暗褐色のガム状物として得た。ＭＳ：５１９．２（ＭＨ＋）。
実施例２４
［５−エチニル−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例１３に関して記載された手順と同様にして、［３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリメチルシラニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２３）を、炭酸カリウムと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ：４４７．２（ＭＨ＋）。
実施例２５
［５−エチル−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例１４に関して記載された手順と同様にして、［５−エチニル−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２４）を水素化して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４５１．２（ＭＨ＋）。
実施例２６
［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）を、６−クロロ−ピリジン−３−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：５３４．３（ＭＨ＋，１Ｃｌ）
実施例２７
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）を、２−メトキシ−ピリジン−４−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：５３０．３（ＭＨ＋）。
実施例２８
［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）を、２−クロロ−ピリジン−４−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：５３４．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）
実施例２９
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）を、６−メトキシ−ピリジン−３−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５３０．３（ＭＨ＋）。
実施例３０
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）を、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：５３１．５（ＭＨ＋）。
実施例３１
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例１２に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）を、プロパ−２−イン−１−オールと反応させて、標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：４７７．３（ＭＨ＋）。
実施例３２
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例１２に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２）を、３−メトキシ−プロピンと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４９１．４（ＭＨ＋）。
実施例３３
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例１４に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３１）を、触媒として酸化白金を使用して水素化し、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４８１．４（ＭＨ＋）。
実施例３４
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例１４に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３２）を、触媒として酸化白金を使用して水素化し、標記化合物を明黄色の油状物として標記化合物を得た。ＭＳ：４９５．４（ＭＨ＋）。
実施例３５
［５−［３−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−プロピル］−２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
ＤＭＦ ５．０ml中の［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３３）０．２００ｇ（０．４２mmol）及び４−フルオロベンジルブロミド０．１０７ml＝０．１６２ｇ（０．８３mmol）の溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中分散５５％）０．０３６ｇ（０．８３mmol）で室温にて処理した。１２５時間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２〜４：１）により精製して、標記化合物０．０６３ｇ（２６％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５８９．０（ＭＨ＋）。
実施例３６
［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
中間体１Ｂ、１Ｄ〜Ｆに関して記載された手順及び実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、下記：ｉ）３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールに変換すること；ii）２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをヨウ素化して、４，５−ジヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得ること；iii）４，５−ジヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをメチル化して、４，５−ジヨード−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得ること；iv）４，５−ジヨード−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをカルボキシル化して、５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得ること；ｖ）５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングすることにより、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：５３３．１（ＭＨ＋）。
実施例３７
［３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例４に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３６）を水素化して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４０７．３（ＭＨ＋）。
実施例３８
［３−メチル−５−ピリジン−３−イル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３６）を、ピリジン−３−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：４８４．４（ＭＨ＋）。
実施例３９
［３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３６）を、ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：４８５．３（ＭＨ＋）。
実施例４０
［３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−トリメチルシラニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例１２に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例３６）を、トリメチルシリルアセチレンと反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：５０３．３（ＭＨ＋）。
実施例４１
［５−エチニル−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例１３に関して記載された手順と同様にして、［３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−トリメチルシラニルエチニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４０）を、炭酸カリウムと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４３１．４（ＭＨ＋）。
実施例４２
［５−エチル−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例１４に関して記載された手順と同様にして、［５−エチニル−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）を触媒として酸化白金を使用して水素化し、標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４３５．３（ＭＨ＋）。
実施例４３
１−メチル−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
Figure 2010531835
実施例１８に関して記載された手順として同様に、［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１９）を、ＤＭＦ中のシアン化亜鉛及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ：４４８．２（ＭＨ＋）。
実施例４４
［３−メチル−５−ピリジン−４−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１９）を、ピリジン−４−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：５００．２（ＭＨ＋）。
実施例４５
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１）及び（（Ｒ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（中間体２）を使用して、標記化合物を明赤色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５７９．３（ＭＨ＋）。
実施例４６
［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例１９）及び（（Ｒ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（中間体２）を使用して、標記化合物を明赤色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５７９．３（ＭＨ＋）。
実施例４７
［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（実施例４６）を、ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５３１．３（ＭＨ＋）。
実施例４８
［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［３−メチル−５−ピリジン−４−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（実施例４６）を、ピリジン−４−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５３０．２（ＭＨ＋）。
実施例４９
［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［３−メチル−５−ピリジン−３−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（実施例４６）を、ピリジン−３−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：５３０．３（ＭＨ＋）。
実施例５０
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（実施例４５）を、ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５３１．３（ＭＨ＋）。
実施例５１
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（実施例４５）を、ピリジン−４−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５３０．２（ＭＨ＋）。
実施例５２
［２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（実施例４５）を、ピリジン−３−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：５３０．３（ＭＨ＋）。
実施例５３
［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例１９）及び（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩［（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２−イル−メタノールから出発し、（（Ｒ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（中間体２）に関して記載されたように調製した］から、標記化合物を褐色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５７９．１（ＭＨ＋）。
実施例５４
［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［３−メチル−５−ピリジン−４−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（実施例５３）を、ピリジン−４−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ：５３０．１（ＭＨ＋）。
実施例５５
［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（実施例５３）を、ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：５３１．１（ＭＨ＋）。
実施例５６
［３−シクロプロピルメチル−５−ヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
中間体１Ｆに関して記載された手順及び実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、下記：ｉ）１−シクロプロピルメチル−４，５−ジヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体３）をカルボキシル化して、３−シクロプロピルメチル−５−ヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得ること;ii）３−シクロプロピルメチル−５−ヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングすることにより、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５７３．２（ＭＨ＋）。
実施例５７
［３−シクロプロピルメチル−５−ピリジン−４−イル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［３−シクロプロピルメチル−５−ヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例５６）を、ピリジン−４−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５２４．５（ＭＨ＋）。
実施例５８
（４−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例３６）を、［１，４’］ビピペリジニル−４−オールとカップリングして、標記化合物を明赤色の固体として得た。ＭＳ：５６３．２（ＭＨ＋）。
実施例５９
（rac）−（３−ヒドロキシ−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル）−［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例３６）を、（rac）−［１，４’］ビピペリジニル−３−オールとカップリングして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５６３．２（ＭＨ＋）。
実施例６０
［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
中間体１Ｂ、１Ｄ〜Ｆに関して記載された手順及び実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、下記：ｉ）３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールに変換すること；ii）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをヨウ素化して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾールを得ること；iii）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾールをメチル化して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを得ること；iv）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールをカルボキシル化して、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得ること；ｖ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングすることにより、標記化合物を明褐色の無定形の固体として得た。ＭＳ：６０１．１（ＭＨ＋）。
実施例６１
［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例６０）を、ピリジン−４−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５５２．１（ＭＨ＋）。
実施例６２
［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例６０）を、ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：５５３．１（ＭＨ＋）。
実施例６３
［３−シクロプロピル−５−ヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
中間体１Ｆに関して記載された手順及び実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、下記：ｉ）１−シクロプロピル−４，５−ジヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体４）をカルボキシル化して、３−シクロプロピル−５−ヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得ること；ii）３−シクロプロピル−５−ヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングすることにより、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５５９．２（ＭＨ＋）。
実施例６４
［３−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［３−シクロプロピル−５−ヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例６３）を、ピリジン−４−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：５１０．３（ＭＨ＋）。
実施例６５
［３−シクロプロピル−５−ピリミジン−５−イル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［３−シクロプロピル−５−ヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例６３）を、ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５１１．２（ＭＨ＋）。
実施例６６
［５−ヨード−３−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
中間体１Ｂ、１Ｄ〜Ｆに関して記載された手順及び実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、下記：ｉ）４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールに変換すること；ii）２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをヨウ素化して、４，５−ジヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得ること；iii）４，５−ジヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをメチル化して、４，５−ジヨード−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得ること；iv）４，５−ジヨード−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをカルボキシル化して、５−ヨード−３−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得ること；ｖ）５−ヨード−３−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングすることにより、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５４９．３（ＭＨ＋）。
実施例６７
［３−メチル−５−ピリジン−４−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例６６）を、ピリジン−４−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：５００．２（ＭＨ＋）。
実施例６８
［３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様として、［５−ヨード−３−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例６６）を、ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５０１．１（ＭＨ＋）。
実施例６９
［３−エチル−５−ヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
中間体３、中間体１Ｆに関して記載された手順及び実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、下記：ｉ）４，５−ジヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをアルキル化して、１−エチル−４，５−ジヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得ること；ii）１−エチル−４，５−ジヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをカルボキシル化して、３−エチル−５−ヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得ること；iii）３−エチル−５−ヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングすることにより、標記化合物をオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ：５４７．１（ＭＨ＋）。
実施例７０
［３−エチル−５−ピリジン−４−イル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［３−エチル−５−ヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例６９）を、ピリジン−４−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４９８．１（ＭＨ＋）。
実施例７１
［３−エチル−５−ピリミジン−５−イル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［３−エチル−５−ヨード−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例６９）を、ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４９９．２（ＭＨ＋）。
実施例７２
［５−ブロモ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
中間体１Ｅと１Ｆに関して記載された手順及び実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、下記：ｉ）４，５−ジブロモ−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（中間体５）を、ヨウ化メチルを用いてアルキル化して、４，５−ジブロモ−１−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得ること；ii）４，５−ジブロモ−１−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをカルボキシル化して、５−ブロモ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得ること；iii）５−ブロモ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングすることにより、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５０１．０（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
実施例７３
［５−ブロモ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2010531835
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）１０ml中の、安息香酸（Ｓ）−１−｛１−［５−ブロモ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−２−イルメチルエステル［実施例２に関して記載された手順と同様にして、５−ブロモ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例７２）及び安息香酸（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イルメチルエステル（中間体６Ｃ）から調製した］０．１５ｇ（０．２４mmol）の溶液を、ＬｉＯＨ溶液（Ｈ２Ｏ中１．０モル）０．５９ml（０．５９mmol）で処理し、混合物を室温で２０時間撹拌した。次にそれを砕氷に注ぎ、ＨＣｌ（１．０N）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２〜４：１）により精製して、標記化合物０．１２８ｇ（定量）を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５３１．０（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
実施例７４
［５−クロロ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７、中間体１Ｆ及び実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、下記の反順：ｉ）２−ブロモ−４，５−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール［Ali, A.; Napolitano, J. M.; Deng, Q.; Lu, Z.; Sinclair, P. J.; Taylor, G. E.; Thompson, Ch. F.; Quraishi, N.; Smith, C. J.; Hunt, J. A.; Dowst, A. A.; Chen, Y-H.; Li, H. PCT Int. Appl. (2006), 288 pp., WO 2006014413 A1］を、３−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸と鈴木反応させて、４，５−ジクロロ−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得ること；ii）４，５−ジクロロ−１−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをカルボキシル化して、５−クロロ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得ること；iii）５−クロロ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングすることにより、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４４１．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）
実施例７５
［５−クロロ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例７３に関して記載された手順と同様にして、安息香酸（Ｓ）−１−｛１−［５−クロロ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ピロリジン−２−イルメチルエステル［実施例２に関するに関して記載された手順と同様にして、５−クロロ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例７４）及び安息香酸（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イルメチルエステル（中間体６Ｃ）から調製した］を、けん化して、標記化合物を無色の無定形の固形として得た。ＭＳ：４７１．２（ＭＨ＋，１Ｃｌ）
実施例７６
［３−シクロプロピル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体７）を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固形として得た。ＭＳ：４６３．３（ＭＨ＋）。
実施例７７
［３−シクロプロピル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体７）を（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩［（（Ｒ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（中間体２）に関して記載されたように調製したが、（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２−イル−メタノールから出発した］とカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４９３．３（ＭＨ＋）。
実施例７８
［３−シクロプロピル−５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体７の調製に関して記載された順と同様に調製したが、工程７Ｂで４−トリフルオロメトキシ−塩化ベンゾイルの代わりに３−トリフルオロメトキシ−塩化ベンゾイルを使用した）を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングして、標記化合物を無定形の固体として得た。ＭＳ：４６３．３（ＭＨ＋）。
実施例７９
［３−シクロプロピル−５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例７８参照）を（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩［（（Ｒ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（中間体２）に関して記載されたように調製したが、（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２−イル−メタノールから出発した］とカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４９３．３（ＭＨ＋）。
実施例８０
［３−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩（中間体８）を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５２６．４（ＭＨ＋）。
実施例８１
［３−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩（中間体８）を、（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩［（（Ｒ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（中間体２）に関して記載されたように調製したが、（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２−イル−メタノールから出発した］とカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５５６．４（ＭＨ＋）。
実施例８２
［３−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩（中間体８の調製に関して記載された順と同様に調製したが、工程８Ａで［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステルの代わりに［シクロプロピル−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを使用した）を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固形として得た。ＭＳ：５２６．４（ＭＨ＋）。
実施例８３
［３−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩（実施例８２参照）を、（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩［（（Ｒ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（中間体２）に関して記載されたように調製したが、（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２−イル−メタノールから出発した］とカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５５６．４（ＭＨ＋）。
実施例８４
［３−シクロプロピル−５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体９）を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５４２．４（ＭＨ＋）。
実施例８５
［３−シクロプロピル−５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体９）を（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩［（（Ｒ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（中間体２）に関して記載されたように調製したが、（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２−イル−メタノールから出発した］とカップリングして、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５７２．４（ＭＨ＋）。
実施例８６
［３−シクロプロピル−５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体９の調製に関する記載の順と同様に調製したが、工程９Ａで［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステルの代わりに［シクロプロピル−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを使用した）を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５４２．４（ＭＨ＋）。
実施例８７
［３−シクロプロピル−５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例８６参照）を（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩［（（Ｒ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（中間体２）に関して記載されたように調製したが、（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２−イル−メタノールから出発した］とカップリングして、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５７２．４（ＭＨ＋）。
実施例８８
［３−シクロプロピル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩（中間体１０）を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングして、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５７３．２（ＭＨ＋）。
実施例８９
［３−シクロプロピル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ナトリウム塩（中間体１０の調製に関する記載の順と同様に調製したが、工程１０Ａで［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステルの代わりに［シクロプロピル−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを使用した）を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングして、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５７３．２（ＭＨ＋）。
実施例９０
［３−シクロプロピル−５−ピリミジン−５−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
ＥｔＯＨ １ml中の［３−シクロプロピル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８８）０．０８ｇ（０．１４mmol）の溶液に、スパチュラで充分量のラネーニッケルを加えた。混合物を１５分間撹拌し、その後、反応物をHyfloで濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８：２］により精製して、標記化合物０．０３ｇ（３８％）を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５２７．２（ＭＨ＋）。
実施例９１
［３−シクロプロピル−５−ピリミジン−５−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例９０に関して記載された手順と同様にして、［３−シクロプロピル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８９）を、エタノール中のラネーニッケルで処理して、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５２７．２（ＭＨ＋）。
実施例９２
［５−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
［３−シクロプロピル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８８）０．０６ｇ（０．１mmol）を、ＤＭＡ １ml及びヒドラジン一水和物０．５mlに溶解した。混合物を１００℃に２４時間加熱し、その後、溶媒を蒸発させ、次にそれをＥｔＯＨに再溶解して、スパチュラで充分量のラネーニッケルを加えた。混合物を１時間撹拌し、その後、それをHyfloで濾過して、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８：２］により精製して、標記化合物０．０１ｇ（１７％）を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５４２．２（ＭＨ＋）。
実施例９３
［５−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
［３−シクロプロピル−５−（６−ジベンジルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体１１）０．２ｇ（０．２mmol）を、ＨＢｒ／酢酸３mlに溶解し、混合物を１００℃に２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８：２］により精製して、標記化合物０．０５ｇ（３９％）を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５４１．２（ＭＨ＋）。
実施例９４
［５−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−３−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例９３に関して記載された手順と同様にして、［３−シクロプロピル−５−（６−ジベンジルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体１１の調製に関して記載された順と同様に調製したが、工程１１Ａで［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステルの代わりに、［シクロプロピル−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを使用した）を、ＨＢｒ／酢酸と１００℃で反応させて、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５４１．２（ＭＨ＋）。
実施例９５
［３−シクロプロピル−５−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
ＭｅＯＨ １ml中の、［５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体１２）０．０７ｇ（０．１mmol）及びスパチュラで充分量の１０％パラジウム担持活性炭の溶液（２５％ ＨＣｌの数滴の添加により酸性化した）を、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。次に、混合物をHyfloで濾過し、濃縮して、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取った。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１〜８：２］により精製して、標記化合物０．０４ｇ（６４％）を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５１６．２（ＭＨ＋）。
実施例９６
［３−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
ＤＭＳＯ ０．５ml中の［３−シクロプロピル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８８）０．０６ｇ（０．１mmol）及び６M水酸化ナトリウム溶液０．１mlの溶液を、１００℃に３時間加熱した。Isolute SPE 103 カートリッジを使用してＤＭＳＯを除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物０．０１ｇ（２２％）を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５４３．２（ＭＨ＋）。
実施例９７
［３−シクロプロピル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例９５に関して記載された手順と同様にして、［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体１３）を、１０％パラジウム担持炭を用いて水素化して、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５１５．２（ＭＨ＋）。
実施例９８
［３−シクロプロピル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例９５に関して記載された手順と同様にして、［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体１３の調製に関して記載された順と同様に調製したが、工程１３Ａで［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステルの代わりに、［シクロプロピル−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを使用した）を、パラジウム担持炭１０％を用いて水素化して、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５１５．２（ＭＨ＋）。
実施例９９
［３−シクロプロピル−５−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例９５に関して記載された手順と同様にして、［５−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（中間体１４）を、１０％パラジウム担持炭を用いて水素化して、標記化合物無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５１６．２（ＭＨ＋）。
実施例１００
［３−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体９の調製に関して記載された順と同様に調製したが、工程９Ａで［シクロプロピル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステルの代わりに［シクロプロピル−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを、及び６−ベンジルオキシ−ニコチン酸の代わりに２−ベンジルオキシ−イソニコチン酸を使用した）を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングして、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５４２．２（ＭＨ＋）。
実施例１０１
［３−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体９の調製に関して記載された順と同様にして調製したが、工程９Ａで６−ベンジルオキシ−ニコチン酸の代わりに２−ベンジルオキシ−イソニコチン酸を使用した）を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングして、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５４２．２（ＭＨ＋）。
実施例１０２
［３−シクロプロピル−５−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１５）を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングして、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５３２．２（ＭＨ＋）。
実施例１０３
［３−シクロプロピル−５−フラン−２−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−５−フラン−２−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１６）を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングして、標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：５１５．３（ＭＨ＋）。
実施例１０４
［５−ヨード−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
中間体１Ｂ、１Ｄ〜Ｆに関して記載された手順及び実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、下記：ｉ）４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを、２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールに変換すること；ii）２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをヨウ素化して、４，５−ジヨード−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得ること；iii）４，５−ジヨード−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをメチル化して、４，５−ジヨード−１−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得ること；iv）４，５−ジヨード−１−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをカルボキシル化して、５−ヨード−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得ること；ｖ）５−ヨード−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングすることにより、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５３３．２（ＭＨ＋）。
実施例１０５
［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
中間体１Ｂ、１Ｄ〜Ｆ及び実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、下記：ｉ）３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドを、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールに変換すること；ii）２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをヨウ素化して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾールを得ること；iii）２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾールをメチル化して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを得ること；iv）２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４，５−ジヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールをカルボキシル化して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得ること；ｖ）２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングすることにより、標記化合物を明褐色の無定形の固体として得た。ＭＳ：５３３．１（ＭＨ＋，２Ｃｌ）
実施例１０６
［５−メトキシ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例２に関して記載された手順と同様にして、５−メトキシ−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体１７）を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングして、標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：４５３．３（ＭＨ＋）。
実施例１０７
［３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１０４）を、ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４８５．３（ＭＨ＋）。
実施例１０８
［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１０５）を、ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４８５．３（ＭＨ＋，２Ｃｌ）
実施例１０９
［３−メチル−５−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１０４）を、ピリジン−３−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４８４．３（ＭＨ＋）。
実施例１１０
［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−５−ピリジン−３−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１０５）を、ピリジン−３−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４８４．３（ＭＨ＋，２Ｃｌ）
実施例１１１
［５−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１０４）を、２−アミノ−ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４９９．７（ＭＨ＋）。
実施例１１２
［５−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１０４）を、６−アミノ−ピリジン−３−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４９９．２（ＭＨ＋）。
実施例１１３
［５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１０４）を、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−ボロン酸ピナコールエステルと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：５００．２（ＭＨ＋）。
実施例１１４
［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順として、［５−ヨード−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１０４）を、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５１５．３（ＭＨ＋）。
実施例１１５
［５−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
ＭｅＣｌ２ １０ml中の［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１１４）０．２５ｇ（０．４９mmol）の溶液を、０℃に冷却した；次に、三臭化ホウ素溶液（ＭｅＣｌ２中１．０モル）０．９７ml（１．０mmol）を加えて、反応混合物を室温まで温めた。３時間後、それを砕氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、次にＭｅＣｌ２で２回抽出した；有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物０．０８９ｇ（３７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：５０１．２（ＭＨ＋）。
実施例１１６
［５−ヨード−３−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
中間体１Ｂ、１Ｄ〜Ｆに関して記載された手順及び実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、下記：ｉ）６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルバルデヒドを、５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジンに変換すること；ii）５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジンをヨウ素化して、５−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジンを得ること；iii）５−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジンをメチル化して、５−（４，５−ジヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジンを得ること；iv）５−（４，５−ジヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジンをカルボキシル化して、５−ヨード−３−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得ること；ｖ）５−ヨード−３−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジンとカップリングすることにより、標記化合物をオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ：５３４．１（ＭＨ＋）。
実施例１１７
［３−メチル−５−ピリジン−３−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１１６）を、ピリジン−３−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４８５．４（ＭＨ＋）。
実施例１１８
［３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2010531835
実施例７に関して記載された手順と同様にして、［５−ヨード−３−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１１６）を、ピリミジン−５−イル−ボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：４８６．３（ＭＨ＋）。
実施例１１９
［３−シクロプロピル−５−ピリミジン−５−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
Figure 2010531835
実施例９０、中間体９Ｃ及び実施例２に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、下記：ｉ）３−シクロプロピル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体１０Ｂ）を、エタノール中のラネーニッケルを用いて処理して、３−シクロプロピル−５−ピリミジン−５−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得ること； ii）３−シクロプロピル−５−ピリミジン−５−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルをけん化して、３−シクロプロピル−５−ピリミジン−５−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得ること；iii）３−シクロプロピル−５−ピリミジン−５−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を、（（Ｓ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩［（（Ｒ）−１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−イル）−メタノール二塩酸塩（中間体２）に関して記載されたように調製したが、（Ｓ）−（−）−ピロリジン−２−イル−メタノールから出発した］とカップリングすることにより、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５５７．２（ＭＨ＋）。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
Figure 2010531835
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
Figure 2010531835
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
Figure 2010531835
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
Figure 2010531835
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
Figure 2010531835
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010531835
    ［式中、
    Figure 2010531835
    は、１又は２個の環原子が窒素原子であり、残りの環原子が炭素原子である、４〜８個の環原子の非芳香族単環式基であるヘテロシクリルであり、
    Ｅは、Ｎ又はＣＨであり（ただし、Ｒ１又はＲ２は、Ｈと置き換わることにより、Ｃに結合することができる）；
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ又は場合により置換されているヘテロシクリルであり（ただし、Ｒ１及びＲ２の一方は水素ではない）；
    Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ又はハロゲンであり；
    Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、トリメチルシラニルＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、トリメチルシラニルＣ２−６アルケニル、トリメチルシラニルＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル−メトキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
    ｍは、０、１、２、３又は４であり；
    Ｒ７は、環炭素原子に結合している場合、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニルもしくはＣ１−６アルキルスルホニル、又はＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル及び場合により置換されているヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基により場合により置換されているアミノであり；
    環窒素原子に結合している場合、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルもしくは場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリルもしくは場合により置換されているヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり；
    ただし、
    Figure 2010531835
    は、直接カルボニル基又はヘテロ原子に結合していない、少なくとも１個の窒素原子を含み；
    Figure 2010531835
    は、直接ヘテロ原子に結合している、窒素原子を含まない］で示される化合物、又はプロドラッグ、あるいはその薬学的に許容しうる塩
    ［ここで、他に示さない限り、
    用語「ヘテロシクリル」は、１〜３個の環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）より独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４〜７個の環原子の非芳香族単環式基を意味し；
    用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子がＣである、５又は６個の環原子の芳香族単環式基を意味し；
    用語「場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル」は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及び−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているＣ３−７シクロアルキルを意味し；
    用語「場合により置換されているフェニル」は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及び−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているフェニルを意味し；
    用語「場合により置換されているヘテロシクリル」は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及び−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを意味し；
    用語「場合により置換されているヘテロアリール」は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、カルボキシ、ホルミル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル及び−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロアリールを意味し；
    用語「ヘテロアルキル」は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により置換されているＣ１−６アルキルを意味し；
    用語「ヘテロアルコキシ」は、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、アシル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、アミノ及びモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノからなる群より独立して選択される１個以上の置換基により置換されているＣ１−６アルコキシを意味し；
    用語「アシル」は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである）を意味する］。
  2. ＥがＣＨである（ただし、Ｒ１又はＲ２は、Ｈと置き換わることにより、Ｃに結合することができ、かつＲ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシである）、請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 2010531835
    が、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル又は［１，４］ジアゼパン−１−イルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Figure 2010531835
    が、ピペリジン−１−イルである、請求項２に記載の化合物。
  5. ｍが１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ７が、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ又は場合により置換されているヘテロシクリルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ７が、場合により置換されているヘテロシクリルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ７が、ピロリジン−１−イル又は２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Figure 2010531835
    が、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル又は４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１及びＲ２の一方が、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシであり、他方が、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、他方が、ｎ−ヘキシル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素又はＣ１−６アルコキシである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ３及びＲ４が水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ５がメチルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ６が、水素、Ｃ１−６アルキル、トリメチルシラニルＣ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、トリメチルシラニルＣ２−６アルケニル、トリメチルシラニルＣ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているフェニル−メトキシ−Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ６が、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキニルもしくはＣ１−６アルコキシＣ２−６アルキニル、トリメチルシラニルＣ２−６アルキニル、場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６メトキシ−Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ６が、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、シアノ又は場合により置換されているヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ６が、ピリジニル、ピリミジニル、ヨード、エチニル又はシアノである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 化合物が、以下：
    ［２−（３−ヘキシル−フェニル）−３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［５−エチニル−３−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    １−メチル−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、
    ［３−メチル−５−ピリジン−４−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［２−（３−ヘキシル−フェニル）−５−ヨード−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
    ［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［５−ヨード−３−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
    ［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
    ［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−［３−メチル−５−ピリジン−４−イル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
    ［３−シクロプロピル−５−ピリミジン−５−イル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［３−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［３−シクロプロピル−５−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
    ［３−シクロプロピル−５−ピリミジン−５−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［５−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−３−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［３−シクロプロピル−５−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［３−シクロプロピル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［３−シクロプロピル−５−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ［３−シクロプロピル−５−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン又は
    ［３−シクロプロピル−５−ピリミジン−５−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンである、請求項１に記載の化合物。
  21. 式（Ｉ）：
    Figure 2010531835
    で示される化合物の製造方法であって、
    式（II）：
    Figure 2010531835
    で示される化合物を、式：
    Figure 2010531835
    ［式中、
    Figure 2010531835
    、ｍ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１に定義されたとおりである］で示される化合物と反応させる工程を含む方法。
  22. 請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
  23. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
  24. ＣＣＲ２受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３受容体アンタゴニスト又はＣＣＲ５受容体アンタゴニストにより処置しうる疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
  25. ＣＣＲ２受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３受容体アンタゴニスト又はＣＣＲ５受容体アンタゴニストにより処置しうる疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の調製のための、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物の使用。
  26. 疾患が、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流障害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、及び／又は糖尿病／ＣＬＩにおける火傷／潰瘍、あるいは喘息である、請求項２５に記載の使用。
  27. 特に、新規な化合物、中間体、医薬、使用及び方法に関して、本明細書で定義された発明。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014520826A (ja) * 2011-07-15 2014-08-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
JP2015526478A (ja) * 2012-08-24 2015-09-10 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティーオブ テキサス システム 疾患を治療するためのｈｉｆ活性の複素環式修飾物質

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7737145B2 (en) 2005-12-29 2010-06-15 Estrellita Pharmaceuticals, Llc Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
JP2011512359A (ja) 2008-02-14 2011-04-21 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニストとしての環式ジアリールエーテル化合物
US8426449B2 (en) 2008-04-02 2013-04-23 Panmira Pharmaceuticals, Llc Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
UY31956A (es) 2008-07-03 2010-01-29 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas de heteroalquilo de receptores de prostaglandina d2
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
PE20120061A1 (es) 2008-12-19 2012-02-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como antagonistas del receptor ccr2
BR112012015873B1 (pt) 2009-12-17 2021-06-01 Centrexion Therapeutics Corporation Antagonistas de receptores ccr2
AU2011203649A1 (en) 2010-01-06 2012-06-14 Brickell Biotech, Inc. DP2 antagonist and uses thereof
WO2011151251A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 antagonists
CA2852160A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
RU2686101C2 (ru) 2013-03-12 2019-04-24 Селтакссис, Инк. Способы ингибирования лейкотриен- а4-гидролазы
CA2906035A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
KR20150131211A (ko) 2013-03-14 2015-11-24 켈탁시스, 인코퍼레이티드 류코트라이엔 a4 가수분해효소의 저해제
BR112015022864A8 (pt) 2013-03-14 2019-11-26 Celtaxsys Inc composto, composição farmacêutica e uso dos mesmos
MX369804B (es) * 2013-06-12 2019-11-21 Kaken Pharma Co Ltd Derivado de 4-alquinil imidazol y medicamento que los comprende como ingrediente activo.
EP3110420B8 (en) 2014-02-25 2019-07-10 Board of Regents, The University of Texas System Salts of heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
BR112017028492B1 (pt) 2015-07-02 2023-12-26 Centrexion Therapeutics Corporation Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetra-hidro-piran-4- ilamino)piperidin-1-il) (5- metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil) tetra-hidro-2h-piran-2-il)metilamino)pirimidin-4-il) metanona, seu uso e seu método de preparação, e composição farmacêutica
CN105017046A (zh) * 2015-07-15 2015-11-04 上海博康精细化工有限公司 一种4-环丙胺基丁酸乙酯的制备方法
US11021514B2 (en) 2016-06-01 2021-06-01 Athira Pharma, Inc. Compounds
WO2018106959A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
EP3554541B1 (en) 2016-12-14 2023-06-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
US10898484B2 (en) 2018-05-31 2021-01-26 Celltaxis, Llc Method of reducing pulmonary exacerbations in respiratory disease patients
KR20210095165A (ko) 2018-11-19 2021-07-30 프로제너티, 인크. 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스
EP4309722A2 (en) 2019-12-13 2024-01-24 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003505383A (ja) * 1999-07-21 2003-02-12 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド 新規ジフェニル−ピペリジン誘導体
JP2003530393A (ja) * 2000-04-08 2003-10-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 化学化合物
US20040209921A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Gary Bridger CXCR4 chemokine receptor binding comounds
US20040248956A1 (en) * 2002-01-29 2004-12-09 Hagmann William K Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000816A1 (en) 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19832428A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10032568A1 (de) * 2000-07-05 2002-01-24 Nmi Univ Tuebingen Vorrichtung und Verfahren zum elektrischen Kontaktieren von in einer Flüssigkeit in Suspension befindlichen biologischen Zellen
JP2005507932A (ja) * 2001-10-12 2005-03-24 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 肥満の処置のためのフェニル置換５−員窒素含有複素環
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
WO2005080378A1 (ja) 2004-02-24 2005-09-01 Mitsubishi Pharma Corporation 縮合ピリダジン誘導体
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
WO2006089076A2 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Neurogen Corporation Thiazole amides, imidazole amides and related analogues

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003505383A (ja) * 1999-07-21 2003-02-12 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド 新規ジフェニル−ピペリジン誘導体
JP2003530393A (ja) * 2000-04-08 2003-10-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 化学化合物
US20040248956A1 (en) * 2002-01-29 2004-12-09 Hagmann William K Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US20040209921A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Gary Bridger CXCR4 chemokine receptor binding comounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014520826A (ja) * 2011-07-15 2014-08-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
JP2015526478A (ja) * 2012-08-24 2015-09-10 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティーオブ テキサス システム 疾患を治療するためのｈｉｆ活性の複素環式修飾物質

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