JP2012532125A - 2−カルボキサミド−7−ピペラジニル−ベンゾフラン誘導体774 - Google Patents
2−カルボキサミド−7−ピペラジニル−ベンゾフラン誘導体774 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
Description
この発明は、新規な化合物、前記化合物を含む医薬組成物、及び治療における前記化合物の使用に関する。更にこの発明は、前記化合物の製造方法及びその製造において有用な中間体に関する。
セロトニン(5−ヒドロキシ−トリプタミン,5−HT)受容体は、多くの生理作用、並びにうつ病、全般性不安障害、摂食障害、パニック障害、睡眠障害、攻撃性(aggression)、認知症及び他の認知機能不全を含むがそれだけには限らない病的な障害において重要な役割を演じている。更に、セロトニンは、胃腸障害、心血管調節、運動障害、内分泌障害、血管痙攣、及び性機能障害に関与している。この5−HT受容体は、体の全域に分布しており、少なくとも14種類の異なったサブタイプに分類することができる(非特許文献1)。様々なサブタイプが病理生理学的状態の多くにおいてセロトニンの作用に関与している。受容体の5−HT1ファミリーは、セロトニンに対する高親和性を有しており、そして5種類の関連受容体から成っている。このファミリーには、5−HT1A、5−HT1B及び5−HT1D受容体サブタイプが含まれている。
この発明の目的は、デュアル5−HT受容体結合作用を有する新規な化合物、すなわち、5−HT1A及び5−HT1B受容体に結合し、従ってセロトニンの作用をモジュレート(modulate)し、それによってまたアセチルコリンのレベル、及び/又はグルタマート、セロトニン、ノルアドレナリン及びそれらの代謝物などの他の神経伝達物質の作用レベルも増大させる化合物を提供することにある。
R1は、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、上記において、前記のヘテロアリール又はヘテロシクリルは、場合により、C1-4アルキル、ハロゲン、CF3、CN、C1-4アルコキシ、C(O)C1-4アルキル、NC1-4アルキルC(O)C1-4アルキル、NHC(O)C1-4アルキル、C(O)HN(C1-4アルキル)及びC(O)N(C1-4アルキル)2から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることもあり;
R2は、C1-4アルキル、ヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、カルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、カルボシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アリールであり、上記で前記の基において、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はカルボシクリルモイエティは、場合により、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C(O)C1-4アルキル、C0-4アルキルSO2C1-4アルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びC1-4アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素又はC1-4アルキルであり、
又は
R2及びR3は、窒素原子と一緒になって、炭素又は窒素から選択される4、5又は6個の環形成原子を含む飽和環系を形成していてもよく、そして上記において前記の環系は、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ、O−ヘテロアリールから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることもあり;
R4は、水素、ハロゲン、メチル又はメトキシである]
の化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
R2は、C1-4アルキル、ヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、カルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、カルボシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アリールであり、上記において、前記の基、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はカルボシクリルモイエティは、場合により、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C(O)C1-4アルキル、C0-4アルキルSO2C1-4アルキル、CN、ヒドロキシ、及びC1-4アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素又はC1-4アルキルであり、
又は
R2及びR3は、窒素原子と一緒になって、炭素又は窒素から選択される4、5又は6個の環形成原子を含む飽和環系を形成していてもよく、そして上記において、前記の環系は、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ、並びにO−ヘテロアリールから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることもあり;
R4は、水素、ハロゲン、又はメトキシであり;
又は
その製薬学的に許容される塩である。
R2は、C1-4アルキル、ヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテ
ロアリール、カルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、カルボシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アリール及びヘテロシクリル−O−ヘテロアリールであり、上記において前記の基、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はカルボシクリルモイエティは、場合により、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C(O)C1-4アルキル、C0-4アルキルSO2C1-4アルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びC1-4アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素又はC1-4アルキルであり、
又は
R2及びR3は、窒素原子と一緒になって、炭素又は窒素から選択される4、5又は6個の環形成原子を含む飽和環系を形成していてもよく;
R4は水素であり、
又は
その製薬学的に許容される塩である。
R1はピリジン−2−イルであり;
R2及びR3は、C1-4アルキルであり;
R4は水素であり、
又は
その製薬学的に許容される塩である。
7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(4−モルホリノフェニル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−フェニルピペリジン−4−イル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−2−イル)エチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(4−シアノベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−メチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
アゼチジン−1−イル(7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタノン;
(7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン;
N−(4−(メチルスルホニルメチル)ベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシフェネチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−メチル−N−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−メチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(3−シアノベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
(7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)(4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
N−(1−(3−メトキシピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−メチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
(7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)(3−(ピリジン−3−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)メタノン;
7−(4−(2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N,N−ジメチル−7−(4−(2−(5−メチルピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(4−シアノピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N,N−ジメチル−7−(4−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(5−アセチルピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(5−アセトアミドピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド;
アゼチジン−1−イル(7−(4−(2−(6−メトキシピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタノン;
7−(4−(2−(6−メトキシピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(3−メトキシ−2−ピリジル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド;
1−(5−(2−(4−(2−(アゼチジン−1−カルボニル)ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)インドリン−1−イル)エタノン;
5−フルオロ−N,N−ジメチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(1−アセチルインドリン−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド;
5−メトキシ−N,N−ジメチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド及び
4−ブロモ−N,N−ジメチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
である化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
最終生成物の製造
変化するR1〜R4は、すべて、別途言及しない限り、上記の式(I)の化合物の場合の定義と同様である。
32, 6789)手段。
スキーム中で述べられている出発物質は、商業上入手可能であるか、又は公知の物質から標準的な方法によって製造される。
式(VIII)のピペラジンモイエティは、スキーム7中に概説されているように製造することができる。式(XVI)の保護されたピペラジン(Pg=保護基)は、公知化合物であるか、あるいは当技術分野の当業者によって容易に製造することができる、式(XIII)のモノ保護された(mono−protected)ピペラジンから出発して、スキーム2の式(I)の化合物の場合に、上記に述べられている3つの異なる方法で製造することができる。
この発明は更に、上記に定義された式(I)の化合物の製造の際の新規な中間体及びこうした中間体の使用に関する。
R2は、C1-4アルキル、ヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、カルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、カルボシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アリールであり、上記において、前記の基、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はカルボシクリルモイエティは、場合により、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C(O)C1-4アルキル、C0-4アルキルSO2C1-4アルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びC1-4アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素又はC1-4アルキルであり、
又は
R2及びR3は、窒素原子と一緒になって、炭素又は窒素から選択される4、5又は6個の環形成原子を含む飽和環系を形成していてもよく、そして上記において、前記の環系は、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ、O−ヘテロアリールから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることもあり;
R4は、水素、ハロゲン、メチル又はメトキシである]の化合物である。
本発明は更に、下記の非限定的実施例によって説明される。
7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.55−8.61 (m, 2 H), 8.03 (br. s., 1 H), 7.68−7.75 (m, 1 H), 7.61−7.67 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.23−7.30 (m, 3 H), 7.21 (t, 1 H), 7.13−7.18 (m, 1 H), 6.87−6.93 (m, 1 H), 4.80 (d, 2 H), 3.45 (br. s., 4 H), 3.11 (br. s., 2 H), 2.81−3.00 (m, 6 H)。
MS (ES+) m/z 442.3 (M+H)+。
エチル 7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキシラート
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.53−8.59 (m, 1 H), 7.59−7.66 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.18−7.26 (m, 3 H), 7.12−7.18 (m, 1 H), 6.88 (dt, 1 H), 4.43 (q, 2 H), 3.46 (br. s., 4 H), 3.08 (br. s., 2 H), 2.72−3.00 (m, 6 H), 1.42 (t, 3 H)。
MS (ES+) m/z 380.2 (M+H)+。
リチウム 7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 352.2 (M+H)+。
N−(4−モルホリノフェニル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.57 (dt, 1 H), 8.13 (br. s., 1 H), 7.57−7.67 (m, 3 H), 7.56 (s, 1 H), 7.29−7.35 (m, 1 H), 7.21−7.27 (m, 3 H), 7.13−7.19 (m, 1 H), 6.91−6.99 (m, 3 H), 3.84−3.94 (m, 4 H), 3.41 (br. s., 3 H), 3.14−3.22 (m, 4 H), 3.09 (br. s., 2 H), 2.81−2.99 (m, 6 H)。
MS (ES+) m/z 512.3 (M+H)+。
N−(1−フェニルピペリジン−4−イル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.55−8.58 (m, 1 H), 7.64 (ddd, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.27−7.32 (m, 6 H), 7.20−7.26 (m, 2 H), 7.13−7.18 (m, 1 H), 6.99 (dd, 2 H), 6.90−6.95 (m, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 6.44 (br. s., 1 H), 4.16−4.26 (m, 1 H), 3.67−3.74 (m, 2 H), 3.38 (br. s., 4 H), 3.07 (br. s., 2 H), 2.94−3.02 (m, 2 H), 2.78−2.94 (m, 6 H), 2.14−2.23 (m, 2 H), 1.68−1.83 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 510.4 (M+H)+。
N−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
MS (ES+) m/z 519.3 (M+H)+。
N−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.56 (d, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.23−7.26 (m, 2 H), 7.11−7.22 (m, 3 H), 6.93 (s, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 4.58 (d, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.41 (br. s., 4 H), 3.12 (br. s., 2 H), 2.78−3.02 (m, 6 H)。
MS (ES+) m/z 445.3 (M+H)+。
N−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.53−8.59 (m, 1 H), 7.63 (tt, 1 H), 7.44−7.49 (m, 1 H), 7.19−7.33 (m, 3 H), 7.12−7.18 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 6.32−6.41 (m, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.18−4.30 (m, 1 H), 3.87 (d, 1 H), 3.37 (br. s., 4 H), 3.25 (t, 1 H), 3.08 (br. s., 2 H), 2.88−2.98 (m, 2 H), 2.74−2.88 (m, 5 H), 2.12−2.23 (m, 4 H), 2.09 (d, 1 H), 1.42−1.56 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 476.1 (M+H)+。
N−(1−(ピリジン−2−イル)エチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.56−8.60 (m, 2 H), 8.38 (d, 1 H), 7.71 (td, 1 H), 7.64 (td, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.31 (dt, 1 H), 7.14−7.28 (m, 5 H), 6.88 (dt, 1 H), 5.31 (五重線, 1 H), 3.39−3.53 (m, 4 H), 3.09−3.16 (m, 2 H), 2.87−3.00 (m, 6 H), 1.62 (d, 3 H)。
MS (ES+) m/z 456.3 (M+H)+。
N−(1−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.48 (ddd, 1 H), 8.19 (dd, 1 H), 7.62−7.71 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.23−7.30 (m, 2 H), 7.20 (t, 1 H), 7.16 (ddd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.88−6.94 (m, 2 H), 4.05−4.18 (m, 1 H), 3.76−3.85 (m, 2 H), 3.27−3.35 (m, 4 H), 2.91−3.01 (m, 4 H), 2.77−2.83 (m, 2 H), 2.70−2.77 (m, 4 H), 1.99−2.07 (m, 2 H), 1.79−1.91 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 545.3 (M+H)+。
N−(4−シアノベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.48 (ddd, 1 H), 7.85 (t, 1 H), 7.67−7.72 (m, 2 H), 7.65 (td, 1 H), 7.50−7.56 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.24−7.29 (m, 2 H), 7.20 (t, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 4.64 (d, 2 H), 3.30−3.32 (m, 4 H), 2.94−2.98 (m, 2 H), 2.76−2.79 (m, 2 H), 2.70−2.72 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 467 (M+H)+。
N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.45−8.50 (m, 1 H), 7.67−7.74 (m, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.23−7.30 (m, 2 H), 7.20 (d, 1 H), 7.12−7.18 (m, 1 H), 6.83−6.92 (m, 3 H), 6.77−6.82 (m, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 4.48 (d, 2 H), 3.25−3.36 (m, 4 H), 2.97 (t, 2 H), 2.78 (t, 2 H), 2.67−2.75 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 486 (M+H)+。
N,N−ジメチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3, 55℃) δ ppm 8.47−8.50 (m, 1 H), 7.65−7.69 (m, 1 H), 7.28 (dt, 1 H), 7.24−7.27 (m, 2 H), 7.16−7.22 (m, 2 H), 6.88 (dt, 1 H), 3.34 (br. s., 4 H), 3.29 (s, 3 H), 2.98−3.08 (m, 5 H), 2.68−2.98 (m, 6 H)。
MS (ES+) m/z 378.8 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.47 (1H, d); 7.54 (1H, dt), 7.25 (1H, s), 7.17−7.05 (4H, m), 6.76 (1H, d), 3.34−3.30 (7H, m), 3.08 (3H, br s), 3.01−2.97 (2H, m), 2.82−2.78 (2H, m), 2.72 (4H, t)。
7−ブロモ−N,N−ジメチル−ベンゾフラン−2−カルボキサミド
DMF(60ml)中の3−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(5g,24.87mmol)、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(3.33ml,32.34mmol)及び炭酸カリウム(6.88g,49.75mmol)の混合物を、1時間、加熱・還流した。この固形物をろ別し、ろ液を濃縮した。この残留物を酢酸エチル中に加え、そして飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。層分離し、そしてこの水層を酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。有機層を集め、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、表題化合物(6.63g,99%)が粗生成物として得られ、これを次の反応にそれ自体を使用した。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.69 (dd, 1 H) 7.60 (dd, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.23 (t, 1 H) 3.28 (br. s., 3 H) 3.06 (br. s., 3 H)。
MS (ES+) m/z 270.0 (M+H)+。
1−[2−(2−ピリジル)エチル]ピペラジン
N−メチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.47−8.51 (m, 1 H), 7.66 (td, 1 H),
7.33 (s, 1 H), 7.27−7.30 (m, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.14−7.22 (m, 3 H), 6.89 (dd, 1 H), 3.33 (br. s., 4 H), 2.97−3.04 (m, 2 H), 2.90 (d, 3 H), 2.70−2.88 (m, 6 H)。
MS (ES+) m/z 365.2 (M+H)+。
N−シクロプロピル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.49 (dt, 1 H), 7.66 (td, 1 H), 7.34
(s, 1 H), 7.26−7.30 (m, 1 H), 7.22−7.25 (m, 1 H), 7.14−7.21 (m, 3 H), 6.89 (dd, 1 H), 3.27−3.32 (m, 4 H), 2.96−3.00 (m, 2 H), 2.77−2.85 (m, 3 H), 2.70−2.74 (m, 4 H), 0.76−0.81 (m, 2 H), 0.64−0.69 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 391.2 (M+H)+。
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.47−8.51 (m, 1 H), 7.66 (td, 1 H),
7.46 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.28 (dt, 1 H), 7.24−7.27 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.14−7.18 (m, 1 H), 6.89−6.92 (m, 1 H), 4.33−4.43 (m, 1 H), 3.29−3.34 (m, 4 H), 2.94−3.04 (m, 4 H), 2.78−2.90 (m, 4 H), 2.72−2.76 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 441.3 (M+H)+。
アゼチジン−1−イル(7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタノン
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.48 (ddd, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.26−7.29 (m, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.14−7.21 (m, 2 H), 6.87 (dd, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 3.25−3.31 (m, 4 H), 2.94−2.99 (m, 2 H), 2.76−2.81 (m, 2 H), 2.68−2.73 (m, 4 H), 2.34−2.44 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 391.0 (M+H)+。
(7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.47−8.50 (m, 1 H), 7.65 (td, 1 H),
7.33 (s, 1 H), 7.28 (dt, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.16 (ddd, 1
H), 6.87 (dd, 1 H), 3.91 (t, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 3.28−3.33 (m, 4 H), 2.95−3.00 (m, 2 H), 2.77−2.81 (m, 2 H), 2.69−2.73 (m, 4 H), 1.97−2.04 (m, 2 H), 1.86−1.93 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 405.3 (M+H)+。
リチウム 7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキシラート[(0.040g,0.11mmol)×24(0.960g)]を乾燥DMF(19.2mL)中に懸濁し、TSTU(1.01g)、引き続いてトリエチルアミン(0.94mL)を加えた。この反応物を15分間撹拌し、その後反応溶液を分割し、そして24の異なったアミンに加えた(各アミンを、あらかじめ200μLの乾燥DMFに溶解し、そしてそれらの塩酸塩にそれぞれのウェル(well)中でトリエチルアミンを追加して加えた)。このプレートを室温で終夜振とうした。残留物を48ウェルマイクロタイタープレートろ過し、そしてこのフィルターウェルを250μLの乾燥DMFで洗浄した。次いでこのプレートを分取HPLCによって精製した。こうした反応のうち21の生成物を実施例17〜37中に記載した。
N−(4−(メチルスルホニルメチル)ベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.47−8.49 (m, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.37−7.44 (m, 5 H), 7.24−7.29 (m, 2 H), 7.20 (t, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 4.61 (d, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 3.29−3.34 (m, 4 H), 2.97 (t, 2 H), 2.76−2.81 (m, 5 H), 2.70−2.74 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 533.3 (M+H)+。
N−(3−メトキシフェネチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.49 (ddd, 1 H), 7.66 (td, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.28−7.31 (m, 1 H), 7.21−7.25 (m, 2 H), 7.15−7.21 (m, 3 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.83−6.87 (m, 2 H), 6.78−6.81 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.63 (q, 2 H), 3.25−3.30 (m, 4 H)。
MS (ES+) 485.4 m/z (M+H)+。
N−メチル−N−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, アセトニトリル−d3 55℃) δ ppm 8.49 (d, 1 H), 7.87−7.90 (m,
2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.63−7.67 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.22−7.25 (m, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 4.95 (br. s., 2 H), 3.21 (br. s., 7 H), 3.06 (s, 3 H), 2.91−2.96 (m, 2 H), 2.70−2.78 (m, 2 H), 2.53 (br. s., 4 H)。
MS (ES+) m/z 533.3 (M+H)+。
N−((6−シアノピリジン−3−イル)メチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.72 (d, 1 H), 8.48 (ddd, 1 H), 7.93
(dd, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.24−7.29 (m, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 7.16 (ddd, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 4.66 (d, 2 H), 3.30−3.34 (m, 4 H), 2.95−2.99 (m, 2 H), 2.77−2.81 (m, 2 H), 2.70−2.74 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 467.3 (M+H)+。
N−メチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, アセトニトリル−d3 55℃) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H),
8.49 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.33−7.37 (m, 2 H), 7.23−7.28 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 7.13−7.17 (m, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 4.84 (br. s., 2 H), 3.09−3.32 (m, 7 H), 2.95 (t, 2 H), 2.72−2.80 (m, 2 H), 2.56 (br. s., 4 H)。
MS (ES+) m/z 456.3 (M+H)+。
N−(3−シアノベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.47−8.49 (m, 1 H), 7.80 (t, 1 H), 7.72−7.74 (m, 1 H), 7.61−7.70 (m, 3 H), 7.51 (t, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.24−7.29 (m, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 4.61 (d, 2 H), 3.30−3.34 (m, 4 H), 2.95−2.99 (m, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 2.70−2.74 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 466.3 (M+H)+。
(7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)(4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.46−8.51 (m, 1 H), 7.65 (td, 1 H),
7.29 (s, 1 H), 7.26−7.29 (m, 1 H), 7.24−7.26 (m, 1 H), 7.18−7.23 (m, 2 H), 7.15 (ddd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 3.92 (br. s., 4 H), 3.56−3.60 (m, 4 H), 3.28−3.33 (m, 4 H), 2.95−3.00 (m, 2 H), 2.78−2.82 (m, 2 H), 2.70−2.74 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 503.3 (M+H)+。
N−(1−(3−メトキシピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.49 (ddd, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.26−7.29 (m, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.14−7.18 (m, 2 H), 7.03 (d, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 4.04−4.13 (m, 1 H), 3.94−4.00 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.29−3.33 (m, 4 H), 2.95−3.00 (m, 2 H), 2.86−2.93 (m, 2 H), 2.77−2.82 (m, 2 H), 2.71−2.74 (m, 4 H), 1.96−2.02 (m, 2 H), 1.74−1.83 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 541.4 (M+H)+。
N−メチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, アセトニトリル−d3 55℃) δ ppm 8.57 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H),
7.73−7.79 (m, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.25−7.29 (m, 2 H), 7.14−7.24 (m, 3 H), 6.85 (d, 1 H), 4.94 (br. s., 2 H), 3.22 (br. s., 7 H), 2.95 (t, 2 H), 2.72−2.80 (m, 2 H), 2.56 (br. s., 4 H)。
MS (ES+) m/z 456.3 (M+H)+。
N−(3−メトキシベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.48 (ddd, 1 H), 7.70 (t, 1 H), 7.65
(td, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.24−7.29 (m, 3 H), 7.20 (t, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H), 6.93−6.97 (m, 2 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 4.56 (d, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.29−3.34 (m, 4 H), 2.95−2.99 (m, 2 H), 2.76−2.81 (m, 2 H), 2.70−2.74 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+。
N−(1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.48 (ddd, 1 H), 8.45 (ddd, 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.61−7.67 (m, 2 H), 7.44 (dt, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.26−7.29 (m, 2 H), 7.22 (t, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H), 7.12 (ddd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 3.32−3.36 (m, 4 H), 2.95−3.00 (m, 2 H), 2.77−2.81 (m, 2 H), 2.71−2.75 (m, 4 H), 1.63−1.66 (m, 2 H), 1.37−1.40 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 468.3 (M+H)+。
N−(4−メトキシベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.48 (ddd, 1 H), 7.63−7.69 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.29−7.32 (m, 2 H), 7.26−7.29 (m, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H), 6.88−6.92 (m, 3 H), 4.51 (d, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.29−3.33 (m, 4 H), 2.95−2.99 (m, 2 H), 2.77−2.81 (m, 2 H), 2.70−2.73 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+。
N−(2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.54 (d, 1 H), 8.50 (ddd, 1 H), 7.66
(td, 1 H), 7.56 (t, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.27−7.30 (m, 1 H), 7.22−7.25 (m, 1 H), 7.13−7.21 (m, 3 H), 6.89 (dd, 1 H), 3.83 (q, 2 H), 3.27−3.31 (m, 4 H), 3.15 (t, 2 H), 2.96−3.01 (m, 2 H), 2.79−2.83 (m, 2 H), 2.69−2.73 (m, 4 H), 2.46 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+。
N−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.49 (ddd, 1 H), 8.09 (br. s., 1 H),
7.66 (td, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.28−7.31 (m, 1 H), 7.23−7.25 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.16 (ddd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.60 (q, 2 H), 3.32−3.37 (m, 4 H), 2.97−3.02 (m, 2 H), 2.80−2.85 (m, 2 H), 2.73−2.79 (m, 6 H)。
MS (ES+) m/z 459.4 (M+H)+。
7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.49 (ddd, 1 H), 7.66 (td, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.23−7.25 (m, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.16 (ddd 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 3.87−3.92 (m, 2 H), 3.30−3.36 (m, 6 H), 3.28 (t, 2 H), 2.96−3.00 (m, 2 H), 2.78−2.82 (m, 2 H), 2.72−2.75 (m, 4 H), 1.82−1.91 (m, 1 H), 1.61−1.67 (m, 2 H), 1.23−1.33 (m, 2 H)。
MS (ES+) m/z 449.4 (M+H)+。
N−(1−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.48 (ddd, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.38 (br. s., 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.16 (ddd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.30−6.31 (m, 1 H), 5.40−5.47 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.27−3.32 (m, 4 H), 2.94−3.00 (m, 2 H), 2.76−2.81 (m, 2 H), 2.68−2.73 (m, 4 H), 1.61 (d, 3 H)。
MS (ES+) m/z 459.4 (M+H)+。
N−(1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.51 (d, 1 H), 8.48 (ddd, 1 H), 7.63−7.69 (m, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.26−7.29 (m, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.14−7.22 (m, 3 H), 6.90 (dd, 1 H), 5.22 (五重線, 1 H), 3.29−3.34 (m, 4 H), 2.95−3.00 (m, 2 H), 2.77−2.82 (m, 2 H), 2.70−2.75 (m, 4 H), 2.47 (s, 3 H), 1.60 (d, 3 H)。
MS (ES+) m/z 470.4 (M+H)+。
N−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.66 (s, 2 H), 8.48 (ddd, 1 H), 7.76
(t, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.26−7.29 (m, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.16 (ddd, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 4.53 (d, 2 H), 3.29−3.34 (m, 4 H), 2.95−3.00 (m, 2 H), 2.77−2.81 (m, 2 H), 2.70−2.74 (m, 4 H), 2.62 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 457.3 (M+H)+。
7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) 8.56 (ddd, 1 H), 8.49 (ddd, 1 H), 8.02 (br.
s., 1 H), 7.74 (td, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.36−7.39 (m, 1 H), 7.24−7.30 (m, 3 H), 7.21 (t, 1 H), 7.16 (ddd, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 4.69 (d, 2 H), 3.32−3.36 (m, 4 H), 2.96−3.01 (m, 2 H), 2.79−2.83 (m, 2 H), 2.73−2.77 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 442.3 (M+H)+。
(7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)(3−(ピリジン−3−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)メタノン
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.50 (ddd, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.23
(dd, 1 H), 7.67 (td, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.32−7.35 (m, 1 H), 7.28−7.30 (m, 1
H), 7.24−7.27 (m, 1 H), 7.18−7.24 (m, 2 H), 7.17 (ddd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 5.16−5.21 (m, 1 H), 5.05−5.11 (m, 1 H), 4.54−4.64 (m, 2 H), 4.12−4.18 (m, 1 H), 3.20−3.31 (m, 4 H), 2.93−2.99 (m, 2 H), 2.74−2.79 (m, 2 H), 2.63 (d, 4 H)。
MS (ES+) m/z 484.3 (M+H)+。
N−(3−ヒドロキシベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.47−8.50 (m, 1 H), 7.63−7.70 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.24−7.29 (m, 2 H), 7.14−7.22 (m, 3 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.85−6.87 (m, 1 H), 6.81−6.83 (m, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 4.52 (d, 2 H), 3.29−3.34 (m, 4 H), 2.95−3.00 (m, 2 H), 2.76−2.82 (m, 2 H), 2.70−2.74 (m, 4 H)。OHは見られない。
MS (ES+) m/z 457.3 (M+H)+。
7−(4−(2−(1−アセチルインドリン−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.00 (d, 1 H), 7.23−7.25 (m, 2 H), 7.20 (t, 1 H), 7.11 (br. s., 1 H), 7.01−7.05 (m, 1 H), 6.86−6.89 (m, 1 H), 4.06 (t, 2 H), 3.23−3.36 (m, 7 H), 3.14 (t, 2 H), 3.07 (br. s., 3 H), 2.74−2.79 (m, 2 H), 2.67−2.72 (m, 4 H), 2.59−2.64 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 461.3 (M+H)+。
1−(5−(2−ブロモエチル)インドリン−1−イル)エタノン/1−(5−(2−クロロエチル)インドリン−1−イル)エタノン
tert−ブチル 4−(2−(1−アセチルインドリン−5−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.97 (d, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 4.04 (t, 2 H), 3.30−3.38 (m, 4 H), 3.12 (t, 2 H), 2.66−2.73 (m, 2 H), 2.48−2.55 (m, 2 H), 2.35−2.42 (m, 4 H), 2.12 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H)。
MS (ES+) m/z 374.3 (M+H)+。
1−(5−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)インドリン−1−イル)エタノン
MS (ES+) m/z 274.2 (M+H)+。
エチル 7−(4−(2−(1−アセチルインドリン−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキシラート
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.99 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.27−7.30 (m, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 4.37
(q, 2 H), 4.05 (t, 2 H), 3.28−3.36 (m, 4 H), 3.14 (t, 2 H), 2.74−2.80 (m, 2 H), 2.67−2.74 (m, 4 H), 2.59−2.65 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.37 (t, 3 H)。
MS (ES+) m/z 462.3 (M+H)+。
リチウム 7−(4−(2−(1−アセチルインドリン−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキシラート
MS (ES+) m/z 434.2 (M+H)+。
7−(4−(2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.29 (d, 1 H), 7.22−7.25 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.2
2−3.36 (m, 7 H), 3.06 (br. s., 3 H), 2.88−2.93 (m, 2 H), 2.75−2.79 (m, 2 H), 2.67−2.72 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 409 (M+H)+。
4−メトキシ−2−ビニルピリジン
MS (ES+) m/z 136 (M+H)+。
7−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸エチルエステル
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.47 (s, 1 H), 7.16−7.39 (m, 7 H), 6.83−6.86 (m, 1 H), 4.40 (q, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.38−3.42 (m, 4 H), 2.70−2.74 (m, 4 H), 1.40 (t, 3 H)。
7−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.32−7.39 (m, 4 H), 7.25−7.30 (m, 1 H), 7.22−7.25 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 3.22−3.36 (m, 7 H), 3.05 (br. s., 3 H), 2.60−2.66 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 364 (M+H)+。
N,N−ジメチル−7−(ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.22−7.26 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 3.30 (br. s., 3 H), 3.19−3.25 (m, 4 H), 3.07 (br. s., 3 H), 2.95−3.01 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 274 (M+H)+。
N,N−ジメチル−7−(4−(2−(5−メチルピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.23−8.25 (m, 1 H), 7.38 (dd, 1 H),
7.14−7.16 (m, 2 H), 7.10 (t, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 3.17−3.26 (m, 7 H), 2.97 (br. s., 3 H), 2.81−2.86 (m, 2 H), 2.65−2.70 (m, 2 H), 2.58−2.64 (m, 4 H), 2.19 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 393 (M+H)+。
5−メチル−2−ビニルピリジン
MS (ES+) m/z 120 (M+H)+。
7−(4−(2−(4−シアノピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.69 (dd, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.22−7.26 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 3.21−3.37 (m, 7 H), 2.99−3.13 (m, 5 H), 2.80 (t, 2 H), 2.65−2.72 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 404 (M+H)+。
実施例41a
2−ビニルイソニコチノニトリル
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.75 (dd, 1 H), 7.53−7.58 (m, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.33 (dd, 1 H), 5.65 (dd, 1 H)。
MS (ES+) m/z 131 (M+H)+。
N,N−ジメチル−7−(4−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.90 (t, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.22−7.26 (m, 2 H), 7.16−7.21 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 3.25−3.34 (m, 7 H), 3.06 (t, 5 H), 2.78−2.84 (m, 2 H), 2.68−2.73 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 447 (M+H)+。
2−(トリフルオロメチル)−6−ビニルピリジン
MS (ES+) m/z 174 (M+H)+。
7−(4−(2−(5−アセチルピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 9.05 (d, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.22−7.26 (m, 2 H), 7.16−7.22 (m, 1 H), 6.83−6.89 (m, 1 H), 3.25−3.33 (m, 7 H), 3.05 (t, 5 H), 2.79−2.85 (m, 2 H), 2.68−2.73 (m, 4 H), 2.58 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 421 (M+H)+。
1−(6−ビニルピリジン−3−イル)エタノン
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 9.12 (d, 1 H), 8.20 (dd, 1 H), 7.44 (d,
1 H), 6.88 (dd, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.65 (d, 1 H), 2.64 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 148 (M+H)+。
7−(4−(2−(5−アセトアミドピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.56 (d, 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.16−7.26 (m, 4 H), 6.84−6.89 (m, 1 H), 3.25−3.33 (m, 5 H), 3.06 (br. s., 2 H), 2.90−2.95 (m, 2 H), 2.72−2.78 (m, 2 H), 2.66−2.71 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 2.05−2.07 (m, 3 H)。
MS (ES+) m/z 436 (M+H)+。
実施例44a
N−(6−ビニルピリジン−3−イル)アセトアミド
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.60 (d, 1 H), 8.44 (br. s., 1 H), 8.01
(dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.10 (dd, 1 H), 5.36 (dd, 1 H), 2.08 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 163 (M+H)+。
アゼチジン−1−イル(7−(4−(2−(6−メトキシピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタノン
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.51−7.57 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.22−7.25 (m, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 4.62 (t, 2 H), 4.11 (t, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.23−3.31 (m, 4 H), 2.85−2.90 (m, 2 H), 2.76−2.82 (m, 2 H), 2.66−2.72 (m, 4 H), 2.38 (t, 2 H)。
MS (ES+) m/z 221 (M+H)+。
2−メトキシ−6−ビニルピリジン
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.48−7.57 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.30 (dd, 1 H), 5.42 (dd, 1 H), 3.97 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 136 (M+H)+。
アゼチジン−1−イル(7−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタノン
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.33−7.45 (m, 5 H), 7.28−7.33 (m, 1 H), 7.24−7.27 (m, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 4.67 (t, 2 H), 4.26 (t, 2 H), 3.62 (br. s., 2 H), 3.37 (br. s., 4 H), 2.70 (br. s., 4 H), 2.45 (五重線, 2 H)。
MS (ES+) m/z 376 (M+H)+。
アゼチジン−1−イル(7−(ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタノン
1H NMR (500 MHz, メチルアルコール−d4) δ ppm 7.43 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.23
(t, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.74 (t, 2 H), 4.24 (t, 2 H), 3.32−3.35 (m, 4 H), 3.10−3.14 (m, 4 H), 2.48 (dt, 2 H)。
MS (ES+) m/z 286 (M+H)+。
7−(4−(2−(6−メトキシピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.55 (dd, 1 H), 7.22−7.26 (m, 2 H),
7.19 (t, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.23−3.36 (m, 7 H), 3.06 (br. s., 3 H), 2.85−2.91 (m, 2 H), 2.77−2.82 (m, 2 H), 2.67−2.73 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 409 (M+H)+。
ジエチル 2−(6−メトキシピリジン−2−イル)マロナート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.60 (dd, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.68−6.73 (m, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.22−4.31 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 1.29 (t, 6 H)。
MS (ES+) m/z 268 (M+H)+。
エチル 2−(6−メトキシピリジン−2−イル)アセタート
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.54 (t, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 4.20 (q, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 1.28 (t, 3 H)。
MS (ES+) m/z 196 (M+H)+。
2−(6−メトキシピリジン−2−イル)エタノール
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.53−7.60 (m, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 3.98−4.04 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.99 (t, 2 H)。MS (ES+) m/z 154 (M+H)+。
2−(6−メトキシピリジン−2−イル)エチル 4−メチルベンゼンスルホナート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.63−7.69 (m, 2 H), 7.55 (t, 1 H), 7.23−7.31 (m, 2 H), 6.78 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.46 (t, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.09 (t, 2 H), 2.44 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 308 (M+H)+。
7−(4−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.38 (d, 1 H), 7.44 (td, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.22−7.26 (m, 2 H), 7.16−7.21 (m, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 3.24−3.35 (m, 7 H), 3.06 (br. s., 3 H), 2.76 (t, 2 H), 2.97 (t, 2 H), 2.67−2.72 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 397 (M+H)+。
ジエチル 2−(5−フルオロピリジン−2−イル)マロナート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.43 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 4.20−4.31 (m, 4 H), 1.29 (t, 6 H)。
MS (ES+) m/z 256 (M+H)+。
エチル 2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.43 (d, 1 H), 7.39−7.47 (m, 1 H), 7.32−7.38 (m, 1 H), 4.20 (q, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 1.28 (t, 3 H)。
MS (ES+) m/z 184 (M+H)+。
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エタノール
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.39 (d, 1 H), 7.42 (td, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 4.03 (t, 2 H), 3.06 (t, 2 H)。
MS (ES+) m/z 142 (M+H)+。
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル 4−メチルベンゼンスルホナート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.27 (d, 1 H), 7.65−7.71 (m, 2 H), 7.28−7.38 (m, 3 H), 7.18 (dd, 1 H), 4.42 (t, 2 H), 3.13 (t, 2 H), 2.45 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 296 (M+H)+。
7−(4−(2−(3−メトキシ−2−ピリジル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.05 (dd, 1 H), 7.22−7.27 (m, 3 H),
7.14−7.21 (m, 2 H), 6.86 (dd, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.21−3.37 (m, 7 H), 3.06 (br. s., 3 H), 2.93−3.02 (m, 2 H), 2.65−2.78 (m, 6 H)。
MS (ES+) m/z 397 (M+H)+。
ジエチル 2−(3−メトキシピリジン−2−イル)マロナート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.18 (dd, 1 H), 7.20−7.25 (m, 1 H), 7.15−7.19 (m, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.27 (q, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 1.27 (t, 6 H)。
MS (ES+) m/z 268 (M+H)+。
エチル 2−(3−メトキシピリジン−2−イル)アセタート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.15 (dd, 1 H), 7.18−7.22 (m, 1 H), 7.13−7.14 (m, 1 H), 4.18 (q, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H)。
MS (ES+) m/z 196 (M+H)+。
2−(3−メトキシピリジン−2−イル)エタノール
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.08 (dd, 1 H), 7.09−7.19 (m, 2 H), 4.05 (t, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.02 (t, 2 H)。
MS (ES+) m/z 154 (M+H)+。
2−(3−メトキシピリジン−2−イル)エチル 4−メチルベンゼンスルホナート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.03 (dd, 1 H), 7.74 (d, 2 H), 7.30 (d,
2 H), 7.12−7.16 (m, 1 H), 7.06−7.11 (m, 1 H), 4.45 (t, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.21 (t, 2 H), 2.44 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 308 (M+H)+。
1−(5−(2−(4−(2−(アゼチジン−1−カルボニル)ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)インドリン−1−イル)エタノン
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.99 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.23−7.26 (m, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.85−6.90 (m, 1 H),
4.63 (t, 2 H), 4.12 (t, 2 H), 4.02−4.08 (m, 2 H), 3.26−3.34 (m, 4 H), 3.14 (t, 2 H), 2.76 (t, 2 H), 2.65−2.72 (m, 4 H), 2.58−2.63 (m, 2 H), 2.38 (dt, 2 H), 2.13 (s, 3 H)。
MS (ES+) m/z 473 (M+H)+。
1−(1−アセチルインドリン−5−イル)−2−ブロモ−エタノン
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.27 (d, 1 H), 7.83−7.88 (m, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.14 (t, 2 H), 3.27 (t, 2H ), 2.27 (s, 3 H)。
1−(5−(2−ブロモエチル)インドリン−1−イル)エタノン
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 8.14 (d, 1 H), 7.01−7.05 (m, 2 H), 4.06 (t, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.19 (t, 2 H), 3.11 (t, 2 H), 2.22 (s, 3 H)。
5−フルオロ−N,N−ジメチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.48 (ddd, 1 H), 7.65 (td, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.16 (ddd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 3.30−3.37 (m, 4 H), 3.27 (br. s., 3 H), 3.05 (br. s., 3 H), 2.96 (t, 2 H), 2.74−2.82 (m, 2 H), 2.65−2.72 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 397 (M+H)+。
3−ブロモ−5−フルオロ−2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 9.82 (s, 1H), 7.55−7.62 (m, 1H), 7.21−7.32 (m, 1H)。
7−ブロモ−5−フルオロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, メチルアルコール−d4) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.47−7.54 (m, 2H)。
エチル 7−ブロモ−5−フルオロ−ベンゾフラン−2−カルボキシラート
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.54 (s, 1H), 7.39−7.42 (m, 1H), 7.29−7.32 (m, 1H), 4.45 (q, 2H), 1.43 (t, 3H)。
エチル−7−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−5−フルオロベンゾフラン−2−カルボキシラート
1H NMR (400 MHz, メチルアルコール−d4) δ ppm 7.51−7.63 (m, 6H), 7.03−7.08 (m,
1H), 6.79−6.84 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.21−3.70 (m, 8H), 1.40 (t, 3H)。
リチウム 7−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−5−フルオロベンゾフラン−2−カルボキシラート
酸のMS (ES+) m/z 355 (M+H)+。
7−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.34−7.41 (m, 4 H), 7.27−7.34 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.34−3.40 (m, 4 H), 3.28 (br. s., 3 H), 3.07 (br. s., 3 H), 2.62−2.67 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 382 (M+H)+。
5−フルオロ−N,N−ジメチル−7−(ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 7.20 (s, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 3.22−3.31 (m, 7 H), 2.94−2.99 (m, 4 H), 3.05 (br. s., 3 H)。ピペラジンのNHは見られなかった。
MS (ES+) m/z 292 (M+H)+。
7−(4−(2−(1−アセチルインドリン−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.02 (d, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 4.08 (t, 2 H), 3.35−3.41 (m, 4 H), 3.30 (br. s., 3 H), 3.17 (t, 2 H), 3.08 (br. s., 3 H), 2.79 (t, 2 H), 2.67−2.73 (m, 4 H), 2.60−2.67 (m, 2 H), 2.17 (br. s., 3 H)。
MS m/z 479 (M+H)+。
5−メトキシ−N,N−ジメチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.46−8.50 (m, 1 H), 7.64 (td, 1 H),
7.25 (d, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.20−3.35 (m, 7 H), 3.04 (br. s., 3 H), 2.95 (t, 2 H), 2.73−2.79 (m, 2 H), 2.64−2.70 (m, 4 H)。
MS (ES+) 409 (M+H)+。
3−ブロモ−2−ヒドロキシ−5−メトキシベンズアルデヒド
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 11.13 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 7.43 (d,
1 H), 7.04 (d, 1 H), 3.83 (s, 3 H)。
MS (ES−) 229, 231 (M−H)-。
7−ブロモ−5−メトキシ−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.37 (s, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.41 (br. s., 3 H), 3.16 (br. s., 3 H)。
MS (ES+) 298, 300 (M+H)+。
4−ブロモ−N,N−ジメチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル−d3) δ ppm 8.46−8.51 (m, 1 H), 7.65 (td, 1 H),
7.35 (d, 1 H), 7.24−7.29 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.13−7.18 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 3.21−3.34 (m, 7 H), 3.06 (br. s., 3 H), 2.93−2.99 (m, 2 H), 2.75−2.82 (m, 2 H), 2.65−2.73 (m, 4 H)。
MS (ES+) m/z 457, 459 (M+H)+。
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Merck TLC−プレート(シリカゲル 60 F254)で行ない、そして紫外線でスポットを視覚化した。ストレート相(straight phase)フラッシュカラムクロマトグラフィー精製は、シリカゲル上、マニュアルで行なうか、又は指定された溶媒系を用いる順相フラッシュカラムRediSep(TM)を用いてCombi Flash(登録商標)Companion(TM)で行なった。
・移動相A:5%メタノール中の10mM 酢酸アンモニウム(水溶液)、そして移動相B:メタノール
又は
・移動相A:5%アセトニトリル中の10mM 酢酸アンモニウム(水溶液)、そして移動相B:アセトニトリル。
100%A〜100%Bの直線グラジエントを通例、適用した。
・移動相A:水/アセトニトリル(95:5)中の0.1M 酢酸アンモニウム(水溶液)、そして移動相B:アセトニトリル
又は
・移動相A:水/メタノール(95:5)中の0.1M 酢酸アンモニウム(水溶液)、そして移動相B:メタノール。
この発明の一局面によって、5−HT1A及び5−HT1B受容体に関連する状態を予防及び/又は処置する際に使用するための、実質的に純粋でかつ単離された形での遊離塩基としての式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる医薬製剤が提供される。
この発明で定義された式(I)の化合物は、5−HT1A及び5−HT1B受容体に結合し、そしてセロトニンの作用をモジュレートし、それによってまた、アセチルコリン及び/又はグルタマート(glutamate)のレベルを増加させるのによく適していることが判明している。従って、この発明の前記化合物は、5−HT1A及び5−HT1B受容体によって介在される5−HTシグナリングの障害に関連する状態の予防及び/又は処置に有用であると予想される。すなわち、化合物は、こうした予防及び/又は処置が必要であるヒトを含む哺乳類のアセチルコリン、グルタマート、セロトニンのレベルの増加をもたらすのに使用されうる。
(a)第一の治療剤が、(a)5−HT1A及び5−HT1B受容体モジュレーターであり、そして(b)第二の治療剤がラトレピルジン(latrepiridine)である。
(a)第一の治療剤が、(a)N,N−ジメチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドであり、そして(b)第二の治療剤がラトレピルジンである。
(a)第一の治療剤が、(a)N,N−ジメチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドであり、そして(b)第二の治療剤がドネペジルである。
(a)第一の治療剤が、(a)N,N−ジメチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドであり、そして(b)第二の治療剤がメマンチンである。
(a)第一の治療剤が、(a)N,N−ジメチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドであり、そして(b)第二の治療剤がリバスチグミンである。
(a)第一の治療剤が、(a)N,N−ジメチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドであり、そして(b)第二の治療剤がガランタミンである。
この発明の化合物の5−HT1A及び5−HT1B受容体に対する親和性を測定するのに使用されたアッセイは、J. Recept Signal Transduct. Res. 22:483−495 (2002) 及び Naunyn−Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 356 : 328−334 (1997)に記載されており、本明細書中に引用によって組み込まれる。こうしたアッセイは若干の修正をして使用した:
Jerning E., Rosqvist S., Mohell N. (2002) NAD−299 antagonises 5−HT−stimulated
and Spiperone−inhibited [35S]GTPγS binding in cloned 5−HT1A receptors. Recept Signal Transduct Res 22:483−495。
Domenech T., Beleta J., Palacios J.M. (1997) Characterization of human serotonin
1D and 1B receptors using [3H]−GR−125743, a novel radiolabelled serotonin 5HT1D/1B receptor antagonist. Naunyn−Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 356:328−334。
Claims (41)
- 式(I):
R1は、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、上記において、前記のヘテロアリール又はヘテロシクリルは、場合により、C1-4アルキル、ハロゲン、CF3、CN、C1-4アルコキシ、C(O)C1-4アルキル、NC1-4アルキルC(O)C1-4アルキル、NHC(O)C1-4アルキル、C(O)HN(C1-4アルキル)及びC(O)N(C1-4アルキル)2から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることもあり;
R2は、C1-4アルキル、ヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、カルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、カルボシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アリールであり、上記において、前記の基において、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はカルボシクリルモイエティは、場合により、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C(O)C1-4アルキル、C0-4アルキルSO2C1-4アルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びC1-4アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素又はC1-4アルキルであるか、
又は
R2及びR3は、窒素原子と一緒になって、炭素又は窒素から選択される4、5又は6個の環形成原子を含む飽和環系を形成していてもよく、そして上記において、前記の環系は、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ、O−ヘテロアリールから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることもあり;
R4は、水素、ハロゲン、メチル又はメトキシである]
の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R1がヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 前記のヘテロアリールがピリジニルである、請求項2に記載の化合物。
- 前記のヘテロアリールがインドリルである、請求項2に記載の化合物。
- R2及びR3が、窒素原子と一緒になってアゼチジンを形成してもよい、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、場合により、C1-4アルキル、ハロゲン、CF3、CN、C1-4アルコキシ、C(O)C1-4アルキル、NHC(O)C1-4アルキル、C(O)HN(C1-4アルキル)及びC(O)N(C1-4アルキル)2から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることもある、ピリジン−2−イルであり;
R2は、C1-4アルキル、ヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、カルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロ
アリール、アリール−ヘテロシクリル、カルボシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アリールであり、上記において、前記の基、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はカルボシクリルモイエティは、場合により、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C(O)C1-4アルキル、C0-4アルキルSO2C1-4アルキル、CN、ヒドロキシ、及びC1-4アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素又はC1-4アルキルであるか、
又は
R2及びR3は、窒素原子と一緒になって、炭素又は窒素原子から選択される4、5又は6個の環形成原子を含む飽和環系を形成していてもよく、そして上記において、前記の環系は、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ及びO−ヘテロアリールから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることもあり;
R4は、水素、ハロゲン、又はメトキシである、
請求項1に記載の式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R1が、場合により、C1-4アルキル、ハロゲン、CF3、CN、C1-4アルコキシ、C(O)C1-4アルキル及びNHC(O)C1-4アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることもある、ピリジン−2−イルである、
請求項6に記載の式(I)の化合物。 - R4が水素である、請求項6または7に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項6〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がC1-4アルキルヘテロアリールである、請求項6〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記のヘテロアリールが、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はベンゾジオキソリルである、請求項10に記載の化合物。
- R2がC1-4アルキルアリールである、請求項6〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記のアリールがフェニルである、請求項12に記載の化合物。
- R2又はR3の少なくとも1つが、C1-4アルキルである、請求項6〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R2及びR3が、C1-4アルキルである、請求項14に記載の化合物。
- R1は、ピリジン−2−イルであり;
R2は、C1-4アルキル、ヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、カルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、カルボシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アリール及びヘテロシクリル−O−ヘテロアリールであり、上記において、前記の基、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はカルボシクリルモイエティは、場合により、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C(O)C1-4アルキル、C0-4アルキルSO2C1-4アルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びC1-4アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素又はC1-4アルキルであるか、
又は
R2及びR3は、窒素原子と一緒になって、炭素又は窒素から選択される4、5又は6個の環形成原子を含む飽和環系を形成し;
R4は、水素である、
請求項6に記載の式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R3が水素である、請求項16に記載の化合物。
- R2がC1-4アルキルヘテロアリールである、請求項16に記載の化合物。
- 前記のヘテロアリールが、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はベンゾジオキソリルである、請求項18に記載の化合物。
- R2がC1-4アルキルアリールである、請求項16に記載の化合物。
- 前記のアリールがフェニルである、請求項20に記載の化合物。
- R2又はR3の少なくとも1つが、C1-4アルキルである、請求項16〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- R2及びR3が、C1-4アルキルである、請求項16及び18〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、水素又はC1-4アルキルであり、そしてR3がC1-4アルキルである、請求項16に記載の式(I)の化合物。
- R1がピリジン−2−イルであり;
R2及びR3が、C1-4アルキルであり;
R4が水素である、
請求項16に記載の式(I)の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。 - N,N−ジメチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドである、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
- 実質的に結晶形態のN,N−ジメチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドである、化合物。
- XRDPでの゜2θ(Cu Kα)値が5.48及び9.36であることによって特徴付けられる、請求項27に記載の化合物。
- 7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(4−モルホリノフェニル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−フェニルピペリジン−4−イル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−2−イル)エチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(4−シアノベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−メチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
アゼチジン−1−イル(7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタノン;
(7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン;
N−(4−(メチルスルホニルメチル)ベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシフェネチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−メチル−N−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−((6−シアノピリジン−3−イル)メチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−メチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(3−シアノベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
(7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)(4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
N−(1−(3−メトキシピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−メチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(3−メトキシベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(4−メトキシベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(2−(4−メチルピリミジン−2−イル)エチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)エチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−(1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
(7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)(3−(ピリジン−3−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)メタノン;
N−(3−ヒドロキシベンジル)−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N,N−ジメチル−7−(4−(2−(5−メチルピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(4−シアノピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド;
N,N−ジメチル−7−(4−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(5−アセチルピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(5−アセトアミドピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド;
アゼチジン−1−イル(7−(4−(2−(6−メトキシピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタノン;
7−(4−(2−(6−メトキシピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(3−メトキシ−2−ピリジル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド;
1−(5−(2−(4−(2−(アゼチジン−1−カルボニル)ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)インドリン−1−イル)エタノン;
5−フルオロ−N,N−ジメチル−7−(4−(2−ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
7−(4−(2−(1−アセチルインドリン−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−5−フルオロ−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミド;
5−メトキシ−N,N−ジメチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド及び
4−ブロモ−N,N−ジメチル−7−(4−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 7−(4−(2−(1−アセチルインドリン−5−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルベンゾフラン−2−カルボキサミドである、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
- 活性成分として、治療的に有効な量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を、製薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と共に含んでなる、医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
- 認知症;下記のものを含んで、初老期認知症(早期発症型アルツハイマー病);老人性認知症(アルツハイマー型認知症);アルツハイマー病(AD);家族性アルツハイマー病;早期アルツハイマー病;軽度〜中等度アルツハイマー型認知症;アルツハイマー病疾患進行の遅延;アルツハイマー病、軽度認知障害(MCI)に関連する神経変性;健忘型軽度認知障害(aMCI);加齢関連性記憶障害(AAMI);レビー小体型認知症;脳血管性認知症(VD);HIV認知症;AIDS認知症複合;エイズ−神経学的合併症;前頭側頭型認知症(FTD);パーキンソン型前頭側頭認知症(FTDP);ボクシング認知症;感染性物質又は代謝障害による認知症;変性由来の認知症;多発梗塞性認知症;記憶喪失;パーキンソン病における認知障害;多発性硬化症における認知障害;化学療法に関連する認知障害;統合失調症の認知障害(CDS);統合失調症を含む***情動性障害;加齢関連認知機能低下(ARCD);認知症を伴わない認知障害(CIND);脳卒中又は脳虚血から発生する認知障害;先天性及び/又は発達障害;進行性核上性麻痺(PSP);筋萎縮性側索硬化症(ALS);大脳皮質基底核変性症(CBD);外傷性脳損傷(TBI);脳炎後パーキンソニズム;ピック病;ニーマン・ピック病;ダウン症候群;ハンチントン病;クロイツフェルト−ヤコブ病;プリオン病;多発性硬化症(MS);運動ニューロン病(MND);パーキンソン病(PD);β−アミロイドアンギオパチー;脳アミロイドアンギオパチー;トリヌクレオチド反復障害;脊髄性筋萎縮症;フリードライヒ運動失調症;視神経脊髄炎;多系統萎縮症;伝達性海綿状脳症;注意欠陥障害(ADD);注意欠陥・多動性障害(ADHD);急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害(BD);うつ病、大うつ病、気分障害(安定化)、ディスチミアを含む大うつ病性障害(MDD);失認症;失語症;失行症;感情鈍麻などの、認知障害、又は認知欠如を伴う症状を処置する際に使用するための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
- アルツハイマー病を処置する際に使用するための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
- 急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害(BD);うつ病、大うつ病及び気分障害(安定化)を含む大うつ病性障害(MDD)を処置する際に使用するための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
- 認知症;下記のものを含んで、初老期認知症(早期発症型アルツハイマー病)を含む;老人性認知症(アルツハイマー型認知症);アルツハイマー病(AD);家族性アルツハイマー病;早期アルツハイマー病;軽度〜中等度アルツハイマー型認知症;アルツハイマー病疾患進行の遅延;アルツハイマー病、軽度認知障害(MCI)に関連する神経変性;健忘型軽度認知障害(aMCI);加齢関連性記憶障害(AAMI);レビー小体型認知症;脳血管性認知症(VD);HIV認知症;AIDS認知症複合;エイズ−神経学的合併症;前頭側頭型認知症(FTD);パーキンソン型前頭側頭認知症(FTDP);ボクシング認知症;感染性物質又は代謝障害による認知症;変性由来の認知症;多発梗塞性認知症;記憶喪失;パーキンソン病における認知障害;多発性硬化症における認知障害;化学療法に関連する認知障害;統合失調症の認知障害(CDS);統合失調症を含む***情動性障害;加齢関連認知機能低下(ARCD);認知症を伴わない認知障害(CIND);脳卒中又は脳虚血から発生する認知障害;先天性及び/又は発達障害;進行性核上性麻痺(PSP);筋萎縮性側索硬化症(ALS);大脳皮質基底核変性症(CBD);外傷性脳損傷(TBI);脳炎後パーキンソニズム;ピック病;ニーマン・ピック病;ダウン症候群;ハンチントン病;クロイツフェルト−ヤコブ病;プリオン病;多発性硬化症(MS);運動ニューロン病(MND);パーキンソン病(PD);β−アミロイドアンギオパチー;脳アミロイドアンギオパチー;トリヌクレオチド反復障害;脊髄性筋萎縮症;フリードライヒ運動失調症;視神経脊髄炎;多系統萎縮症;伝達性海綿状脳症;注意欠陥障害(ADD);注意欠陥・多動性障害(ADHD);急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害(BD);うつ病、大うつ病、気分障害(安定化)、ディスチミアを含む大うつ病性障害(MDD);失認症;失語症;失行症;感情鈍麻などの、認知障害、又は認知欠如を伴う症状を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、上記方法。
- アルツハイマー病を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、上記方法。
- 急性躁病、双極性うつ病、双極性維持を含む双極性障害(BD);うつ病、大うつ病及び気分障害(安定化)を含む大うつ病性障害(MDD)を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、上記方法。
- 式(VII):
R2は、C1-4アルキル、ヘテロシクリル、C1-4アルキルアリール、C1-4アルキルヘテロアリール、カルボシクリル、C1-4アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、アリール−ヘテロシクリル、カルボシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリル−アリールであり、上記において、前記の基、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はカルボシクリルモイエティは、場合により、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C(O)C1-4アルキル、C0-4アルキルSO2C1-4アルキル、シアノ、ヒドロキシ、及びC1-4アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素又はC1-4アルキルであるか、
又は
R2及びR3は、窒素原子と一緒になって、炭素又は窒素から選択される4、5又は6個の環形成原子を含む飽和環系を形成していてもよく、そして上記において、前記の環系は、場合により、ハロゲン、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ、O−ヘテロアリールから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることもあり;
R4は、水素、ハロゲン、メチル又はメトキシである]
による化合物。 - R2が、水素又はC1-4アルキルであり;R3がC1-4アルキルであり、そしてR4が水素である、請求項39に記載の化合物。
- 7−ブロモ−N,N−ジメチル−ベンゾフラン−2−カルボキサミドである化合物。
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