CZ2000285A3

CZ2000285A3 - Indolové nebo 2,3-dihydroindolové deriváty

Info

Publication number: CZ2000285A3
Application number: CZ2000285A
Authority: CZ
Inventors: Ejner Knud Moltzen; Jens Kristian Perregaard; Ivan Mikkelsen; Garrick Paul Smith
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1998-07-20
Publication date: 2000-06-14
Also published as: DE69819173D1; WO1999005140A1; BG64904B1; EP1007523B9; ATE252575T1; NZ502252A; CZ295937B6; DE69819173T2; HUP0002830A2; US6476035B1; AU736596B2; AU8534098A; KR100545329B1; ES2206963T3; BG104148A; PT1007523E; CA2297825C; HU225101B1; KR20010022229A; EP1007523A1

Description

Předkládaný vynález se týká nových indolových a 2,3dihydroindolových derivátů, které jsou silnými inhibitory zpětného příjmu serotoninu, farmaceutických prostředků s obsahem těchto sloučenin a jejich použití pro léčení poruch nebo onemocnění, které reagují na inhibici zpětného příjmu serotoninu. Sloučeniny podle vynálezu také mají antagonistický účinek na 5-HT_1A receptory a jsou považovány za zvláště užitečné pro léčení deprese.

Dosavadní stav techniky

Selektivní inhibitory zpětného příjmu serotoninu (nebo 5-HTj (SSRI) jako jsou fluoxetin, paroxetin, sertralin, fluvoxamin a citalopram znamenají hlavní krok kupředu při léčení deprese, protože mají nižší a méně vážné vedlejší účinky ve srovnání s první generací antidepresivních látek (tricyklické látky a neselektivní inhibitory MAO). Vedlejší účinky spojené s první generací antidepresivních látek jsou takové, že je u některých pacientů nutno přestat tyto látky používat.

Látky SSRI a všechny další v současnosti dostupné antidepresivní látky mají vážnou nevýhodu v tom, že pro dosažení terapeutického účinku je nutné několikatýdenní léčení. Pozdní nástup (· účinku je významný problém,, zvláště při léčení pacientů s vážnou depresí a sebevražednými sklony. Navíc jeden ze tří pacientů na látky SSRI vůbec nereaguje.

Elektrofyziologické experimenty na krysách ukázaly, že akutní podávání látek SSRI snižuje schopnost odpovědět na podráždění (firing activity) 5-HT neuronů dorzálního podvojného jádra (raphe nucleus) v mozku hlodavců, zatímco delší léčení látkami SSRI vede k • · · · ♦* ····

- 2 normalizaci schopnosti odpovědi na podráždění 5-HT neuronů (Arborelius, L. a další, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.,

1995, 352, 157; Gartside, S. E. a další, Br. J. Pharmacol., 1995, 115,

1064; Chaput, Y. a další, Naunyn-Schmíedeberg's Arch. Pharmacol.,

1986, 33, 342).

Jl·

Dále bylo ukázáno, že zotavení schopnosti odpovědi na podráždění 5-HT neuronů je spojeno s desenzitizací somatodendritických 5-HT-ia autoreceptorů (Le Poul, E. a další, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 1995, 352, 141; Invernizzi, ío R. a další, Eur. J. Pharmacol., 1994, 260, 243).

Bylo tedy navrhováno, že současné podávání látek SSRI a prostředku způsobujícího rychlou desenzitizací inhibice zpětnovazebného mechanismu zprostředkovaného 5-HT-ia receptorem by vedlo k rychlému nástupu antidepresivního účinku (Artigas, F. a ís další, Trends Neurosci., 1996, 19, 378; De Vry, J., a další, Drug News

Perspec., 1996, 9, 270).

Efekt kombinovaného podání sloučeniny, která inhibuje zpětný příjem serotoninu a antagonisty 5-HT-ia receptoru byl vyhodnocován v několika studiích (Innis, R. B. a další, Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, str. 195 - 204 a Gartside, S. E., Br. J. Pharmacol., 1995, 115, str. 1064 - 1070, Blier, P. a další, Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15, 220). V těchto studiích bylo zjištěno, že látky s antagonistickým účinkem na 5-HTi_A receptor inhibují pokles schopnosti reagovat na podráždění způsobený akutním podáváním inhibitorů zpětného příjmu serotoninu.

Navíc bylo v klinických pokusech vyhodnocováno léčení kombinací pindololu (dobře známý receptor 5-HTia a antagonista βadrenoceptoru) a látek SSRI. Během jednoho týdne bylo hlášeno významné zlepšení nálady pacientů. Navíc bylo zjištěno, že kombinované podání pindololu a SSRI má dobrý vliv na pacienty, kteří

3o nereagovali na léčení v současnosti dostupnými antidepresivními látkami (Artigas F. a další, Arch. Gen. Psychiatry, 1994, 51. str. 248 - 3 251 a Blier, P. a další, J. Clin. Psychopharmacol, 1995, 15, str. 217 222).

····

Bylo podáno několik patentových přihlášek, které pokrývají použití kombinace antagonisty 5HT_1A a inhibitoru zpětného příjmu serotoninu pro léčení deprese (viz EP-A2-687 472 a EP-A2-714 663).

V EP-A1-529 462 se popisují některé 1,4-benzodioxanové deriváty obecného vzorce

kde B znamená případně substituovanou indol-3-ylovou skupinu a Q je C_nH_2n, kde n je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6.' Uvádí se, že tyto sloučeniny jsou agonisty serotoninu a antagonisty serotoninu stejně jako inhibitory zpětného příjmu serotoninu. a že jsou použitelné jako anxiolytické, antidepresivní, antipsychotické, antihypertenzivní a cerebroprotektivní látky.

V US patentu No. 5,200,948 popisují Perregaard a další příbuzné indoly, indazoly, 2-indolony a jejich 2,3-dihydroderiváty vzorce

• · · ·

- 4 kde X je -CH-, -CH₂-, -NH- nebo -CO-; a Ar je ···· / \

K f

VHJn kde Y je O nebo S, Z je O, S nebo -CH₂-, a n je 1, 2 nebo 3. Tyto sloučeniny jsou cenné ligandy receptoru 5-HTiaío Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout sloučeniny se silným inhibičním účinkem na zpětný příjem serotoninu a zároveň antagonistickými účinky na receptory 5-HT_1A. Tyto sloučeniny mohou být použitelné jako léky s rychlým nástupem účinku pro léčení afektivních poruch, jako je deprese.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutického prostředku, který obsahuje výše uvedené sloučeniny jako účinné složky.

Vynález tedy mj. zahrnuje následující látky jednotlivě nebo 20 v kombinaci:

Indol nebo 2,3-dihydroindolový derivát vzorce

- 5 jakýkoliv z jeho enantiomerů nebo jakoukoliv jejich směs, nebo jejich adiční sůl s kyselinou, kde

X je-0-,-S-nebo-CR⁴R⁵-; a

Y je -CR^SR⁷-, -CR^sR⁷-CR⁸R⁹-, nebo -CR⁶=CR⁷-; nebo 5 X a Y spolu tvoří skupinu -CR⁴=CR⁵-, nebo -CR⁴=CR⁵-CR⁶R⁷-;

Z je -O- nebo -S-;

W je N, C nebo CH.

A znamená skupinu zvolenou ze skupiny vzorce (il), (III) a (IV)

kde tečkované čáry znamenají případnou vazbu;

R¹, R², R³, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ a R^{17 * * 20 * * * * 25}jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, alkoxy, hydroxy, formyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkoxykarbonylamino, aminokarbonylamino, alkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino, nitro, kyano a aryl nebo arylalkyl, kde aryl může být substituovaný skupinou halogen, trifluormethyl, alkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, nitro a kyano;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku a alkyl; a

R¹¹ je zvolena ze skupiny atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, acyl a formyl.

• · • 999

- 6 ·· ·· • · 9 · • » · ♦ • 9 · · • 9 9 9 • · 99

V jednom provedení vynálezu skupina Z znamená -O- a jiné substituenty jsou jak definováno výše.

V dalším provedení vynálezu skupina Z je -S- a další substituenty jsou jak definováno výše.

Ve třetím provedení vynálezu skupina A znamená skupinu vzorce (II) a další substituenty jsou jak definováno výše.

Ve čtvrtém provedení vynálezu A znamená skupinu vzorce (III) a další substituenty jsou jak definováno výše.

V pátém provedení vynálezu A znamená skupinu vzorce (IV) ío a další substituenty jsou jak je definováno výše.

Ve zvláštním provedení vynálezu skupina A znamená skupinu vzorce (II) a Z je -O, A je skupina vzorce (III) a Z je -0-, A znamená skupinu vzorce (IV) a Z je -0-, A znamená skupinu vzorce (II) a Z je -S-, A znamená skupinu vzorce (III) a Z je -S-, nebo A znamená skupinu vzorce (IV) a Z je -S-.

V dalším provedení vynálezu jsou R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo methyl.

Příklady sloučenin podle vynálezu jsou:

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor-1/7-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-brom-1/7-indol, 3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-2-methyl-1 /7-indol, 6-chlor-3-[2-[4-(2,2,5-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperidin-125 yl]ethyl]-1 /7-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y l]ethy I]-4-ch lor-1 /7-indol, 6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperidin-1yl]ethyl]-1/7-indol,

6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,2,3,630 tetrahydro-1 -py ridy Ijethy I]-1 /7-indol, • · · · • · · ·

-73-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-fluor-1 H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-methoxy-1 H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-methyl-1 H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-methyl-1 /-/-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-ylJethyl]-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol, 3-[2- [4-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1yl]ethyl]-1 H-indol,

6-chlor-3-[2-[4-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)io piperazin-1 -yl]ethyl]-1 H-indol,

6-chlor-3-[2-[4-(6-chlor-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-8yl)p iperazin-1 yl]ethyl]-1 H-indol,

6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1yl]ethyí]-1 H-indoí,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-4-methyl-1 H-indol,

3-[2-[4-(7-chlor-1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-6-chlor-1 Hindol,

2- [2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y l]ethy l]-6-ch lo r-1 H-indol, 1_[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor-1 H-indol, , 2o 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chlor-2,3dihydroindol,

6-chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1Hindol, ^r 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-1 -pyridyl]ethyl]-625 chlor-1 H-indol,

3- [2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-1 -yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1 -y Ijethy l]-6-ch to r-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperazin-1 -yi]ethyl]-6-chJor-1 H-indol, a 3-[2-[4-(1,3-benzodioxolan-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol,

6-chlor-3-[2-[4-(6-chlor-1,4-benzodioxan-5-yl)piperazín-1-yl]ethyl]-1Hindol,

9 99 ·· 9999 • · · • · ·

5- chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)píperazín-1 -yl]ethytj-1 /7indol,

3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-fluor-1Hindol,

3-[2-[4-(benzothiofen-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-brom-1 H-indol, 3-{2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-6-chlor-1 H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-5ío chlor-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-5fluor-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-5-chlor-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-1 -yl]ethy l]-5-f I u o r-1 H-indol,

6- chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin1-yl]ethyl]-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -yl]ethyl]-6-chlor1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-5-brom1H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -yl]ethyl]-5-fluor1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-5-fluor-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-5-brom-1 H-indol, 1-acetyl-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3dihydro-1 H-indol,

-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y I]ethy l]-5-f I uor-1 H-indol,

1 -[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol,

1-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1 H-indol, 1-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1 H-indol, ···· • · · ·

- 9 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl)-2,3-dihydro-1Hindol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro-5-fluor1H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y l)ethy I]-5-ch I o r-2,3-d i hyd ro1H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-butyl-1 H-indol,

-allyl-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl-1 H-indol, 3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-1 -propargyl-1 Hio indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro-1methyl-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-benzyl-2,3dihydro-1 H-indol,

1 -a I ly I-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y l]ethy l]-2,3-d i hyd ro1 H-indol,

1-acetyl-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzo-1,4-dithian-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzo-1,4-d ith i an-5-y I) p i perazin-1 -y l]ethy l]-6-ch lo r-1 H-indol,

2o 3-[2-[4-(benzo-1,4-d ithian-5-yI)piperazin-1 -yl]ethyl]-5-fIuor-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzo-1 -thia-4-oxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethylj-5-chlor-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzo-1-thia-4-oxan-5-yl)piperazln-1-yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol, a

3-[2-[4-(benzo-1 -thia-4-oxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-5-fluor-1 H-indol, nebo jejich adiční soli s kyselinou.

Vynález se týká také farmaceutického prostředku s obsahem sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného nosiče nebo řediva.

V dalším provedení se vynález týká použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění

9 9 • 999 reagujícího na inhibicí zpětného příjmu serotoninu a antagonistické účinky na 5-HT_1A receptory.

Vynález se týká zvláště použití sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení afektivních onemocnění jako je deprese, psychóza, úzkostné poruchy včetně obecně úzkostných poruch, panických poruch a obsesivních nutkavých poruch.

V ještě dalším provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení poruchy nebo onemocnění živočicha včetně člověka, které w reagují na inhibicí zpětného příjmu serotoninu a antagonistické účinky na 5-HT-ia receptory, který zahrnuje podávání živočichovi včetně člověka terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.

Vynález se zvláště týká způsobů léčení afektivních poruch, jako is je deprese, psychóza, úzkostné poruchy včetně obecně úzkostné poruchy, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou živočichovi včetně člověka v případě potřeby.

Díky kombinaci antagonistického účinku na 5-HT_1A receptory a inhibičního účinku na zpětný příjem serotoninu jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné zvláště jako farmaceutické prostředky pro léčení deprese s rychlým nástupem působení.

Sloučeniny mohou být také použitelné pro léčení deprese u pacientů, kteří jsou rezistentní na léčení v současnosti dostupných antidepresivních látek.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou považovány za zvláště užitečné při léčení deprese, které vyžaduje rychlý nástup antidepresivního účinku nebo deprese, která je rezistentní na jiné antidepresivní látky.

• 4 · · >

·· 44 ··· • 4

- 11 Termín halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Alkyl znamená přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, včetně například skupin: methyl, ethyl, propyl, izopropyl a butyl.

Alkenyl znamená řetězec obsahující 2 až 4 atomy uhlíku obsahující dvojnou vazbu, včetně například skupin ethenyl, 1-,2propenyl, 2-,3-propenyl atd.

Alkinyl znamená řetězec obsahující 2 až 4 atomy uhlíku obsahující trojnou vazbu, včetně například skupin ethinyl, 1-,2io propinyl, 2-,3-propinyl atd.

Cykloalkyl znamená cyklický alkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, včetně skupin cyklopropyl, cyklobutyl atd.

Alkoxy je -O-alkyl, kde alkyl je jak definováno výše.

Acyl znamená -CO-alkyl, kde alkyl je jak definováno výše.

Alkylamino znamená -NH-alkyl, a dialkylamino znamená -N(alkyl)₂, kde alkyl je jak definováno výše.

Acylamino znamená -NH-acyl, kde acyl je jak definováno výše.

Alkoxykarbonylamino znamená alkyl-O-CO-ΝΗ-, kde alkyl je jak definováno výše.

2o Alkylaminokarbonylamino znamená alkyl-NH-CO-NH-, kde alkyl je jak definováno výše.

Dialkylaminokarbonylamino znamená (alkyl)2-NH-CO-NH-, kde alkyl je jak definováno výše.

Aryl znamená aromatický kruh jako je fenyl nebo naftyl.

Arylalkyl znamená aryl-alkylovou skupinu, kde aryl a alkyl jsou jak definováno výše.

Příklady adičních solí s organickými kyselinami podle vynálezu jsou soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, »··♦ • · · ·

- 12 ·· ·· • · · · • · · · • ♦ · · • ♦ · · *· ♦· jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, stejně jako 8-halotheofyliny, například 8bromtheofylin. Příklady adičních solí s anorganickými kyselinami podle vynálezu jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou. Adiční ío soli s kyselinami podle vynálezu jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné soli vytvořené s netoxickými kyselinami.

Sloučeniny podle vynálezu mohou dále existovat v nesolvatované stejně jako v solvatované formě s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda, ethanol apod. Obecně jsou pro účely předkládaného vynálezu považovány solvatované formy za ekvivalentní nesolvatovaným formám.

Některé ze sloučenin podle předkládaného vynálezu obsahují chirální centra a tyto sloučeniny existují ve formě izomerů (tj. enantiomerů). Vynález zahrnuje všechny tyto izomery a jejich směsi, včetně racemických směsí.

Racemické formy mohou být rozděleny na optické antipody známými způsoby, například separací jejich diastereomerních solí opticky aktivní kyselinou a uvolněním opticky aktivní aminové sloučeniny působením báze. Další způsob dělení racemátů na optické antipody je založen na chromatografií na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou tak být rozděleny na své optické antipody, například frakční krystalizaci dnebo l-(tartrátových, mandlátových nebo kafrsulfonátových) solí. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také rozděleny vytvořením diastereomerních derivátů.

Φ·φφ • ΦΦΦ

- 13 • * φ · • · φ φ • φ φ « • · φ φ *♦ φφ

Další způsoby dělení optických izomerů známých odborníkům v oboru mohou být také použity, jako například metody diskutované v J. Jaques, A. Collet a S. Wilen v Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley a Sons, New York (1981).

Opticky aktivní sloučeniny mohou být také připraveny z opticky aktivních výchozích látek.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny jedním z následujících způsobů, které zahrnují kroky:

a) redukují se karbonylové skupiny sloučeniny vzorce

kde R¹-R³, R¹², R¹⁴-R¹⁷, X, Y, Z, W, a tečkovaná čára mají stejný význam jak bylo uvedeno výše;

b) alkyluje se amin vzorce

(Ví) kde R¹-R³, X, Y, Z, W, a tečkovaná čára mají stejný význam jak 25 bylo uvedeno výše, činidlem vzorce G-CH2CH2-A, kde A je jak definováno výše a G znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je halogen, mesylát nebo tosylát;

··*· ·· ···· ·«

- 14 c) provede se redukční alkylace aminu vzorce » · · < ·· ·* • · · * · « ♦ * · ··

kde R¹-R³, X, Y, Z, W, a tečkovaná čára mají stejný význam jak bylo uvedeno výše, činidlem vzorce B-CH₂-A, kde A je jak definováno výše a B je buď skupina aldehydu nebo karboxylové kyseliny;

d) redukuje se dvojná vazba indolů vzorce

(VB) kde R¹-R³, X, Y, Z, W a tečkovaná čára mají stejný význam jak bylo uvedeno výše a A' znamená skupinu vzorce (II), (III) nebo (IV) jako výše, ve které tečkovaná čára znamená vazbu, pro získání odpovídajících 2,3-dihydroindolových derivátů;

e) provede se redukce dvojné vazby tetrahydropyridinů vzorce

(VIII)

- 15 ·· ···· » »«»» ϊ · » · • ··· , .

ί · · · · • φ φ β '·« ·»· »»’ ·, • .*· ·« , * · · · ί ϊ · * · • · · · * kde R¹-R³, A, X, Υ, a Z jsou jak definováno výše, pro získání odpovídajících piperidinových derivátů;

f) na sloučeninu obecného vzorce (I), kde Y je -CR⁶=CR⁷-, nebo kde X a Y spolu tvoří skupinu -CR⁴=CR⁵-, nebo -CR⁴=CR⁵-CR⁶R⁷, se působí redukčním činidlem pro redukci dvojné vazby za získání odpovídajícího redukovaného kruhového systému;

g) provede se redukční odstranění jednoho nebo více substituentů R¹-R³ nebo R¹²-R¹⁷ ve sloučenině obecného vzorce (I), ve které jsou jeden nebo více substituentů zvoleny ze skupiny chlor, brom nebo jod;

h) provede se dialkylace aminu vzorce

nh₂ (IX) kde R¹-R³, X, Y a Z jsou jak definováno výše, činidlem vzorce

G \ A (X) kde A je jak definováno výše a G znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je halogen, mesylát nebo tosyiát;

i) provede se dialkylace aminu vzorce (XI)

- 16 ·· ···· » ··*· ·· · · • ··· · e • · · · · * · 4 4 Λ ··· 444 44 ·· 4« • · · 4 • * · 4 • · · · • · · · *· 4· kde A je jak definováno výše činidlem vzorce

(XH) kde R¹-R³, X, Y, Z a W je jak definováno výše a G znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako halogen, mesylát nebo tosylát; nebo ío j) provede se alkylace nebo acylace atomu dusíku indolu ve sloučeninách vzorce

W' N— (CH₂)₂-A (ΧΠΙ) kde R¹-R³, X, Y, Z, W, a tečkovaná čára mají stejný význam jak bylo uvedeno výše a A znamená skupinu zvolenou ze skupiny vzorce (III) nebo (IV) jak bylo uvedeno výše, kde R¹¹ je atom vodíku, s alkylačními nebo acylačními činidly vzorce R¹¹-G, kde G je vhodná odštěpitelná skupina jako halogen, mesylát nebo tosylát a R je jak definováno výše, ale ne atom vodíku;

přičemž poté se sloučeniny vzorce (I) izolují ve formě volné báze 25 nebo jejich adiční soli s kyselinou.

Redukce způsobem a) se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti lithiumaluminiumhydridu při teplotě varu pod zpětným • ···· ·· φφφφ φ φ φφφ φ φ · * · · · φφφφ ·· · φφφφ • ΦΦΦ · ··· ΦΦΦ

Φ Φ φφφφ φφφφ

ΦΦΦ φφφ ΦΦ ΦΦ φφ φφ

- 17 chladičem. Výchozí sloučeniny vzorce (V) se obecně připravují z činidel vzorce (VI), 1,3-nesubstituovaných indolů a oxalylchloridu jak bude popsáno v následujících příkladech.

Alkylace způsobem b) se pohodlně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je alkohol nebo keton s vhodnou teplotou varu, s výhodou v přítomnosti báze (uhličitan draselný nebo triethylamin) při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Arylpiperazinové deriváty vzorce (VI) se pohodlně připravují z odpovídajícího arylaminu způsobem popsaným v Martin a další, J. ío Med. Chem., 1989, 32, 1052, nebo způsobem popsaným v Kruše a další, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303. Výchozí arylaminy jsou buď komerčně dostupné nebo jsou podrobně popsány v literatuře.

Aryltetrahydropyridinové deriváty vzorce (VI) jsou známy z literatury, viz US patent No. 2,891,066; McElvain a další, J. Amer.

Chem. Soc., 1959, 72, 3134. Odpovídající arylbromid se vhodně lithiuje BuLi s následným přidáním 1-benzyl-4-piperidonu. Následné působení kyselinou poskytne N-benzyl-aryltetrahydropyridin. Benzylová skupina může být odstraněna katalytickou hydrogenací nebo působením například ethylchloroformátu za získání odpovídajícího ethylkarbamátu s následnou kyselou nebo alkalickou hydrolýzou. Výchozí arylbromidy jsou buď komerčně dostupné nebo jsou dobře popsány v literatuře..

Činidla vzorce G-CH2CH2-A jsou buď komerčně dostupná nebo mohou být vyrobena způsoby popsanými v literatuře, například z odpovídajícího derivátu kyseliny octové redukcí na 2-hydroxyethylový derivát a přeměnou hydroxylové skupiny na skupinu G známými způsoby.

Redukční alkylace podle způsobu c) se provádí standardními způsoby popsanými v literatuře. Reakci je možno provádět ve dvou krocích, například reakcí sloučeniny (VI) a činidla vzorce B-CH2-A standardními způsoby přes chlorid karboxylové kyseliny nebo použitím

vazebných činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid s následnou redukcí získaného amidu lithiumaluminiumhydridem. Reakce také může být prováděna standardním způsobem v jednom reaktoru. Karboxylové kyseliny nebo aldehydy vzorce B-CH2-A jsou buď komerčně dostupné nebo se popisují v literatuře.

Redukce dvojné vazby indolu způsobem d) se pohodlně provádí působením diboranu nebo diboranového prekurzoru jako je komplex s trimethylaminem nebo dimethylsulfidem v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan při teplotě od 0 °C do teploty varu pod zpětným chladičem s následnou kysele katalyzovanou hydrolýzou meziproduktu boranového derivátu. Redukce může být alternativně prováděna působením kyanoborohydridu sodného v kyselině trifluoroctové.

Redukce dvojných vazeb způsoby e) a f) se nejvhodněji provádí hydrogenací v alkoholu v přítomnosti katalyzátoru ušlechtilého kovu, jako například platiny nebo paladia.

Odstranění halogenových substituentů způsobem g) se pohodlně provádí katalytickou hydrogenací v alkoholu v přítomnosti paladiového katalyzátoru nebo působením mravenčanu amonného v alkoholu při zvýšených teplotách v přítomnosti paladiového katalyzátoru.

Dialkylace aminů způsoby h) a i) se nejvhodněji provádí při zvýšených teplotách v inertním rozpouštědle, jako je například chlorbenzen, toluen, N-methylpyrrolidon, dimethylformamíd nebo acetonitril. Reakci je možno provádět v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný nebo triethylamin. Výchozí látky pro způsoby h) a i) jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny z komerčně dostupných látek běžnými způsoby.

N-alkylace podle způsobu j) se provádí v inertním rozpouštědle jako je např. alkohol nebo keton při zvýšených teplotách v přítomnosti báze, jako je například uhličitan draselný nebo triethylamin při teplotě ·· 9 99 9

9 99 9

9 9

9 99 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 999 9 9 9 9 9 9 9 9

- 19 varu pod zpětným chladičem. Alternativně je možno použít činidla s přenosem fází.

Vynález bude dále ilustrován následujícími příklady. Tyto příklady však nemají být považovány za omezující.

Příklady provedení vynálezu

Halogen-, methyl- nebo methoxysubstituované indoly používané jak je popsáno v příkladu 1 jsou komerčně dostupné.

Substituované kyseliny 2-(1-indolyl)octové používané jak je 10 popsáno v příkladu 3 se připravují z odpovídajícího substituovaného indolu a ethylbromacetátu běžnými způsoby.

Substituované 3-(2-bromethyl)indoly používané jak je popsáno v příkladu 2 se připravují z odpovídajícího esteru kyseliny 2-(1indolyl)octové redukcí na alkohol lithiumaluminiumhydridem a následným působením směsí tetrabrommethan/trifenylfosfin způsoby známými z literatury.

Arylpiperaziny používané jak je popsáno v příkladech 1, 2 a 3 se připravují z odpovídajícího arylaminu způsobem popsaným v Martin a další, J. Med. Chem., 32 (1989) 1052, nebo způsobem popsaným v Kruše a další, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 107 (1988) 303.

Výchozí arylaminy jsou buď komerčně dostupné nebo jsou popsány v následující literatuře:

Syntéza 5-amino-1,4-benzodioxanu se popisuje v Dauksas a další, Zh. Org. Khim. 3 (1967) 1121. Odpovídající chlorované deriváty se připravují podobným způsobem.

Syntéza 7-amino-2,3-dihydrobenzofuranu se popisuje v US patentové přihlášce No. 4302592.

- 20 • · φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

Syntéza 7-amino-benzofuranu se popisuje v Van Wijngaarden a další, J. Med. Chem. 31 (1988) 1934.

Syntéza 7-amino-benzo[b]thiofenu se popisuje v Boswell a další, J. Heterocycl. Chem. 5 (1968) 69.

7-amino-2,3-dimethylbenzofuran a odpovídající 5-chlor- a 5methylderiváty se připravují podle německé zveřejněné přihlášky DE 3526510.

4-aminobenzothiopyran byl vyroben podle evropské patentové přihlášky EP 79683.

ío 8-amino-6-chlor-2,2-dimethylbenzopyran byl vyroben běžnou nitrací 6-chlor-2,2-dimethylbenzopyranu (vyrobeného podle Bolzoni a další, Angew. Chem. 90 (1978)727-) s následnou redukcí získaného 8nitroderivátu. Podobným způsobem byl získán 7-amino-5-chlor-3,3dimethylbenzofuran z 5-chlor-3,3-dimethylbenzofuranu (vyrobeného podle evropské patentové přihlášky EP 7719 800206). Odpovídající dechlorované deriváty byly získány působením plynného vodíku v přítomnosti katalyzátoru ušlechtilého kovu podle standardních postupů.

Aryltetrahydropyridinové deriváty jsou známé z literatury (viz US patent No. 2,891,066 nebo McElvain a další, J. Amer. Chem. Soc. 72 (1959) 3134). Nejpohodlněji se odpovídající arylbromid lithiuje BuLi s následným přidáním 1-benzyl-4-piperidonu. Potom se na směs působí minerální kyselinou nebo kyselinou trifluoroctovou za získání N-benzyl-aryltetrahydropyridinu. Benzylová skupina může být odstraněna katalytickou hydrogenací nebo působením například ethylchloroformátu na odpovídající ethylkarbamát s následnou kyselou nebo alkalickou hydrolýzou. Odpovídající piperidinové deriváty mohou být získány redukčním odstraněním dvojné vazby tetrahydropyridinového kruhu. Všechny tyto postupy jsou odborníkům v oboru dobře známy. Výchozí arylbromidy jsou látky dobře popsané v literatuře. Tímto způsobem byly získány 4-(1,4-benzodioxan-5-yl)• ···· ·· ···· φφ φφ • · · φ · · φφφφ φφφφ e · · · · · · φ φφφφ ······ φ φ φφφφ φφφφ φφ φ φφφ ΦΦ φφ ·φ φφ

- 21 1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,2,3,6tetrahydropyridin, 4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin a odpovídající piperidiny.

Teploty tání byly určovány na přístroji Buchi SMP-20 a jsou nekorigované. Hmotnostní spektra byla získána na systému Quattro MS-MS systém firmy VG Biotech, Fisons Instruments. Systém MS byl připojen na modulární systém HPLC HP 1050. Pomocí autosampleru byl zaváděn objem 20 - 50 pl vzorku (10 pg/ml) rozpuštěného ve směsi ío 1 % kyseliny octové ve směsi acetonitril/voda 1:1 při průtoku 30 μΙ/min do elektrorozprašovacího zdroje. Spektra byla získána při dvou standardních nastaveních podmínek měření. Jedno nastavení bylo použito pro získání informace o molekulové hmotnosti (MH+) (21 eV) a druhé nastavení pro indukci fragmentačních obrazů (70 eV).

Pozadí bylo odečteno. Relativní intenzity iontů se získávají z fragmentačních obrazů. Jestliže pro molekulový iont (MH+) nebyla indikována žádná intenzita, tento iont byl přítomen pouze za podmínek prvního nastavení podmínek měření. 1H NMR spektra byla zaznamenávána u všech nových sloučenin při 250 MHz na přístroji

Bruker AC 250 nebo při 500 MHz na přístroji Bruker DRX 500. Jako rozpouštědla byly použity deuterovaný chloroform (99,8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D). TMS byl použit jako vnitřní referenční standard. Chemické posuvy jsou vyjádřeny jako hodnoty ppm. Pro multiplicitu signálu NMR se používají následující zkratky: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dvojitý dublet, dt=dvojitý triplet, dq=dvojitý kvartet, tt=trojitý triplet, m=multiplet. Signály NMR odpovídající kyselým protonům se obvykle vynechávají. Obsah vody v krystalických sloučeninách byl určován titrací podle Karl Fischera. Standardní podmínky zpracování se týkají extrakce uvedeným organickým rozpouštědlem z příslušných vodných roztoků, sušení spojených organických extraktů (bezvodý MgSO₄ nebo Na₂SO₄), filtrace a odpaření rozpouštědla ve vakuu. Pro • ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· 9 9 9 9 9

9999 99 9 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ···· ····

9 99 9 99 9 9 9 9 9 9

-22chromatografii na koloně byl použit silikagel Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM.

Příklad 1

3-í2-f4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-vnethvn-5-chlor-1H-indol oxalát, 1a

Roztok 5-chlorindolu (5,0 g) v diethyletheru (130 ml) byl ochlazen na 0 °C v atmosféře dusíku a potom byl po kapkách přidáván roztok oxalylchloridu (4,6 g) v diethyletheru (20 ml). Po míchání ío 16 hod byl krystalický produkt 2-(5-chlor-1H-indol-3-yl)-2oxoacetylchlorid oddělen filtrací (7,2 g).

Roztok tohoto produktu (2,0 g) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) byl po kapkách přidán ke směsi 1-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazinu (1,2 g) a triethylaminu (7,5 ml) v tetrahydrofuranu (75 ml) při pokojové teplotě. Směs byla míchána 16 hod s následnou filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu za poskytnutí surového 3-[2-[4(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]-1,2-dioxoethyl]-5-chlor-1H-indolu jako pevné látky. Tento produkt byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (25 ml) a po kapkách přidán k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (2,1 g) v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě v atmosféře dusíku. Po vaření pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hod byla reakce zastavena vodným roztokem hydroxidu sodného a potom bylo provedeno standardní zpracování ethylacetátem. Získaný olej byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent: heptan/ethanol/ethylacetát/25 triethylamin 15:2:2: 1). Oxalátová sůl byla získána z acetonového roztoku přídavkem kyseliny šťavelové a rekrystalizaci ze směsi methanol/tetrahydrofuran (1 : 5) za poskytnutí 0,8 g 1a. Teplota tání: 224 - 28 °C. ¹H NMR (DMSO-de): 3,05 (t, 2H); 3,10-3,50 (m, 10H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,10 (d,

1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 9 %), 233 (100 %), 221 (29 %), 218 (19 %),178 (59 %).

···· φ ·

- 23 • φ · · ·· ··

Následující sloučeniny byly připraveny analogickým způsobem:

3-[2-f4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -vnethvn-5-brom-1 H-indol oxalát, 1b, teplota tání 236 - 40 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 3,10 (t, 2H);

3,15-3,45 (m, 10H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 11,20 (s, 1H). MS m/z (%): 444 (MH+, 5 %), 442 (5 %), 233 (80 %), 224 (21 %), 222 (22 %), 221 (25 %), 218 (23 %),190 (19 %), 70 (100 %).

ío 3-[2-[4-(1.4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vl1ethvn-2-methyl-1 H-indol oxalát, 1c, teplota tání 205 - 8 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,35 (s, 3H); 2,95-3,15 (m, 4H); 3,15-3,45 (m, 8H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H), 6,95 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,50 (d,1H); 10,85 (s, 1H). MS m/z (%): 378 (MH+, 5 %), 233 (9 %), 221 (7 %), 218 (5 %), 158 (100 %).

6-chlor-3-f2-f4-(2,2,5-trimethyl-2,3-dihvdrobenzofuran-7-vl)piperidin-1yHethylHH-indolfumarát, 1d, teplota tání 232 - 37 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆):1,40 (s, 6H); 1,65-1,85 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 2,30 (t, 2H);

2,60 (t, 2H); 2,70-2,85 (m, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,10-3,30 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1 H); 6,80 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+, 11 %), 258 (100 %), 178 (14 %), 70 (41 %).

• ···· «· ···· ·· 99 «·· · · 9 · 9 9 · • 9 99 9 9 · 9 9 9 9 • 9 · 9 9 9·9 99 <

9 9999 9999 • 99999 99 99 99 99

- 24 3-í2-f4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vlIethylI-4-chlor-1 H-indol oxalát, 1e, teplota tání 210 - 18 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 3,10-3,50 (m,

12H); 4,10-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 11,40 (s, 1H). MS m/z (%): s 398 (MH+, 10 %), 233 (100 %), 221 (47 %), 218 (18 %), 180 (25 %),

178 (84 %).

6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethvl-2,3-dihydrobenzofuran-7-vl)piperidin-1yHethvn-1 H-indoloxalát, 1f, teplota tání 190 - 93 °C. ¹H NMR (DMSOw d₆):1,40 (s, 6H); 1,75-1,95 (m, 4H), 2,50-2,70 (m, 2H); 2,70-2,80 (m,

1H); 2,85-3,05 (m, 6H); 3,25-3,40 (m, 2H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (d, 1H);

6,95-7,10 (m, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,00 (s,

1H). MS m/z (%): 409 (MH+, 6 %), 244 (100 %), 232 (9 %), 178 (16 %).

6-chlor-3-í2-í4-(2,2-dimethyl-2,3-dihvdrohvdrobenzofuran-7-vl)-1,2,3_l6tetrahydro-1-pyridvnethyl]-1 H-indoloxalát, 1g, teplota tání 200 - 4 °C.

¹H NMR (DMSO-d₆):1,40 (s, 6H); 2,70-2,80 (m, 2H); 3,00 (s, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,35-3,50 (m, 2H); 3,85-4,00 (m, 2H); 6,35 (s,

1H); 6,85 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s,

1H); 7,60 (d, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z (%): 407 (MH+, 2 %), 207 (8 %), 180 (33 %), 178 (100 %).

3-Γ2-Γ4-0,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-vnethvn-5-fluor-1 H-indol 25 oxalát, 1h, teplota tání 224 - 26 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 3,10 (t, 2H);

3,10-3,50 (m, 10H); 4,15-4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,30-7,50 (m, 2H); 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+, 9 %), 233 (78 %), 221 (30 %), 218 (22 %), 190 (20 %), 162 (97 %), 70 (100 %).

···· ·· ···· ·· ··

- 25 • ·· 9 9 9 4 4 4 · • · · · · « · «· · 4 4 4 · 4 ···· • 44 ·· ·· ·* ·«

3-[2-f4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vl1ethyl1-5-methoxv-1 H-indol hemioxalát, 1i, teplota tání 189 - 96 °C. ¹H NMR (DMSO-de): 3,00 (t, 2H); 3,05-3,30 (m, 10H); 3,80 (s, 3H); 4,15-4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,70-6,80 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,25 (d,

1H); 10,70 (s, 1H). MS m/z (%): 394 (MH+, 7 %), 233 (79 %), 218 (21 %), 190 (21 %), 174 (61 %), 70 (100 %).

3-[2-[4-( 1.4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -vUethyn-5-methyl-1 H-indol hemifumarát, li, teplota tání 147 - 54 °C. ¹H NMR (DMSO-de): 2,40 (s, ío 3H); 2,60-2,80 (m, 6H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 4H); 4,15-4,30 (m,

4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H); 6,90 (d, 1H);

7,10 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 10,65 (s, 1H).

3-f2-f4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yHethyn-6-methyl-1 H-indol hemifumarát, 1 k, teplota tání 204 - 7 °C. ¹H NMR (DMSO-de): 2,35 (s, 3H); 2,60-2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 4H); 4,10-4,30 (m, 4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 10,60 (s, 1H).

6-chlor-3-r2-[4-(7-chlor-1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yllethyll-1 Hindol oxalát,11, teplota tání 237 - 38 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 3,00-3,15 (m, 2H); 3,15-3,40 (m, 10H); 4,20 (s, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 432 (MH+, 3 %), 267 (42 %), 252 (12 %), 224 (10 %), 178 (27 %), 70 (100 %).

6-chlor-3-[2-F4-(6-chlor-1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-vnethvn-1 Hindoloxalát, 1m, teplota tání 216 - 17 °C. ¹H NMR (DMSO-de): 2,60 (t, ?H); 2,85 (t, 2H); 3,10 (b, 4H); 3,30 (s, 4H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,15 so (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, • · ♦· · • 9 9 9 9

999 9 9 9

9 9 9 9

999 999 99 99

- 26 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 432 (MH+, 2 %), 267 (47 %), 252 (16 %), 224 (16 %), 178 (30 %), 70 (100 %).

*· ····

99 • · 9 9

9 9 9

9 9 · • 9 · «

99

5- chlor-3-f2-[4-(2_l3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-vl1ethvl1-1 H5 indoloxalát, 1n, teplota tání 134 - 38 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,652,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00-3,25 (m, 6H); 4,50 (t, 2H); 6,60 (s,

1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,25 (s, 1H);

7,35 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+), 217 (39 %), 205 (17 %), 178 (38 %), 143 (11 %), 70 (100 %).

6- chlor-3-[2-í4-(2,3-dihvdrobenzofuran-7-vl)piperazin-1-vl1ethvn-1Hindoloxalát, 1o, teplota tání 205 - 7 °C. ¹H NMR (DMSO-de): 2,60-2,75 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 4,50 (t, 2H); 6,60 (s, 1H);

6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 is (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%); 382 (MH+), 217 (33 %), 202 (18 %) 70 (100 %).

3-í2-[4-(2,3-dihvdrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-vnethvn-5-fluor-1Hindoloxalát, 1p, teplota tání 145 - 49 °C. ¹H NMR (DMSO-d⁶): 2,6520 2,85 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 4,50 (t, 2H); 6,60 (s,

1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,25 (s, 1H);

7,25-7,35 (m, 2H);10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 366 (MH+, 4 %), 217 (31 %), 205 (18 %), 174 (16 %),162 (81 %) 70 (100 %).

44 4 • 4« »« 4444 ····

- 27 44 ··

4f 4

4 4 4

4 4 4 »4 44

3-f2-f4-(benzothÍofen-7-yl)piperazin-1-yPethyí1-5-chlor-1H-indoloxalát.

IS, teplota tání 175,2 - 176,6 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 3,10 (m, 2H),

3,26 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 6H), 7,05 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,33 (s,

1H), 7,40-7,37 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,76 s (d, 1H). MS m/z 398,1 (MH+, 1,1 % (³⁷CI)), 396,1 (MH+, 2,8 % (³⁵Cl)),

230,9 (1005), 177,8 (58 %), 69,8 (50,8 %).

3-f2-f4-(benzothiopyran-8-vl)piperazin-1-ynethvn-5-chlor-1 H-indol, 1r, teplota tání 152 - 153 °C. ¹H NMR (CDCI₃): 2,08 (m, 2H), 2,75 (m, 6H), ío 2,83 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,99-6,94 (m,

2H), 7,08 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,00 (s, 1H). MS m/z 412,3 (MH+,100 % (³⁵CI)), 414,5 (MH+, 63 % (³⁷CI)), 247,1 (23,7 %).

3-[2-f4-(benzothiopvran-8-yl)piperazin-1-vl1ethvn-5-brom-1 H-indol, 1s, teplota tání 166 - 167 °C. ¹H NMR (CDCI₃): 2,04 (m, 2H), 2,75 (m, 6H),

2.82 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 6,81 (d, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MS m/z 458,4 (MH+, 21,7 % (⁸¹Br), 456,3 (MH+, 23,9 % (⁷⁹Br), 232,0 (58,7 %), 143,1 (100 %).

3-[2-f4-(benzothiopvran-8-vl)piperazin-1-vHethyl1-6-chlor-1 H-indol, 11.

teplota tání 178 - 179 °C. ¹H NMR (CDC!₃): 2,07 (m, 2H), 2,75 (m, 6H),

2.83 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 6,98-6,92 (m,

2H), 7,04 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,95 (s, 1H).

MS m/z 412,3 (MH+, 31,8 % (³⁵CI)), 247,3 (81,8 %), 232,0 (63,9 %), 178,1 (63,6 %), 143,1 (100 %).

3-[2-f4-(benzofuran-7-yl)piperazin-1-vnethvl1-6-chlor-1 H-indol, 1u, teplota tání 202 - 4 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,65-2,85 (m, 6H); 2,90 (t • · · · ♦ ·« «· Φ » · · 9 · φ 9

999 99 9 9999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Φ · 9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 99 99 99

- 28 2H); 3,20-3,40 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05-7,30 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,95 (d, 1H);

11,00 (s, 1H). MS m/z (%): 380 (MH+, 4 %), 215 (100 %), 200 (12 %),

178 (36 %), 172 (20 %).

3-Γ2-Γ4-(1,4-benzodioxan-5-yl)-1,2,3.6-tetrahvdropyridin-1-yllethyn-6chlor-1 H-indoloxalát, 1v, teplota tání 240 - 47 °C. ¹H NMR (DMSO-d&):

2,70 (s, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,20-3,70 (m, 4H); 3,80 (s, 2H); 4,25 (s, 4H);

5,85 (s, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,80 (d, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 ío (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 395 (MH+, 1 %), 178 (100 %).

6-chlor-3-í2-f4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-vl)-1,2,3,6-tetrahvdropvridinl-vllethyll-l H-indoloxalát, 1x, teplota tání 211 - 14 °C. ¹H NMR 15 (DMSO-de): 2,75 (s, 2H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,20 (t, 2H), 3,25-3,50 (m,

4H); 3,85 (s, 2H); 4,55 (t, 2H); 6,30 (s, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,00 (d, 1H);

7.10 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (d, 1H);

11.10 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 3 %), 178 (100 %).

3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1 ^.S^-tetrahydropyridin-l-ylIethylI-e-chlor1H-indolhemifumarát, 1y, teplota tání 214 - 20 °C. ¹H NMR (DMSOd₆): 2,65 (s, 2H); 2,75-2,85 (m, 4H); 2,90-3,00 (m, 2H); 3,10-3,50 (m, 3H); 6,55 (s, 2H); 6,90-7,00 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 3H); 7,35 (s, 1H); 7,50-7,60 (m, 2H); 8,00 (s, 1H); 10,90 (s, 1H). MS m/z (%): 377 (MH+,

25 %), 178 (73 %),143 (22 %).

3-|'2-f4-(benzofuran-7-vl)-1,2,3,6-tetrahydropvridin-1-vnethyll-5-brom1 H-indoloxalát, 1z, teplota tání 185 - 94 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,90 (s, 2H); 3,10-3,20 (m, 2H); 3,25-3,55 (m, 4H); 3,95 (s, 2H); 6,60 (s, so 1H); 7,00 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,20-7,45 (m, 4H); 7,60 (d, 1H); 7,80 ·· ·· « · · · · • · · 9 • 99 9 9 9 « 9 9 · · ·· 99

- 29 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 11,20 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+ (^s1Br),

%), 421 (MH+ (⁷⁹Br), 20 %), 224 (70 %), 222 (72 %), 143 (33 %).

*· ···· • * ·· · • · ♦ · · ♦ ··· β · • · · · · * · · ·

3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropvridin-1-vHethvH-5-fluor5 1H-indolhemioxalát, 1aa, teplota tání 176 - 79 °C. ¹H NMR (DMSO-de): 2,75 (s, 2H); 2,90-3,25 (m, 6H); 3,65 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,85-6,95 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,20-7,40 (m, 5H); 7,60 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 11,00 (s, 1H). MS m/z (%): 361 (MH+, 12 %), 162 (100 %), 115 (13 %).

ío 3-í2-[4-(benzofuran-7-vl)piperidin-1-vnethvn-6-chlor-1 H-indolhemifumarát, 1bb, teplota tání 245 - 50 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 1,85-2,00 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 3,05 (tt, 1H); 3,25 (d, 2H); 6,55 (s, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,15-7,25 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 5 %), 214 (10 %), 178 (20 %), 143 (100 %).

3-[2-[4-(benzofuran-7-vl’)piperidin-1-vl1ethvn-5-fluor-1H-indoloxalát,

1cc, teplota tání 191-94 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,05-2,25 (m, 4H); 3,05-3,20 (m, 4H); 3,20-4,40 (m, 3H); 3,60 - 3,70 (m, 2H); 6,90-7,00 (m, 2H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,35-7,45 (m, 3H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s,

1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z (%): 363 (MH+, 5 %), 214 (9 %), 161 (10 %), 143 (24 %).

44 ♦ 4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 · 4 4

4 4 4 4 ·* 44 44

- 30 4444 •.

♦ 44

4444

3-r2-[4-(benzofu ran-7-yl)piperidin-1-vHethvn-5-brom-1 H-indoloxalát, dd, teplota tání 153 - 57 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,05-2,20 (m, 4H);

3,05-3,20 (m, 4H); 3,20-3,40 (m, 3H); 3,70 (d, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,157,25 (m, 3H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,00 (s, s 1H); 11,20 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+, 36 %), 224 (27 %), 202 (45 %), 143 (27 %), 117 (18 %).

Příklad 2

3-[2-f4-(1 ^-benzodioxan-S-vDpiperazin-l-vllethyll-IH-indolhemiio fumarát, 2a

Směs 3-(2-bromethyl)-1H-indolu (1,5 g), 1-(1,4-benzdioxan-5yl)piperazinu (1,2 g), uhličitanu draselného (1,9 g) a jodidu draselného (0,1 g) v methylizobutylketonu (100 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 16 hod. Standardní zpracování s použitím ethylacetátu poskytlo olej, který byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent: heptan/ethano/ethylacetát/triethylamin 15 : 2 : 2 : 1). Fumarátová sůl byla získána z ethanolového roztoku přídavkem kyseliny fumarové. Rekrystalizace z ethanolu poskytla hemifumarát 2a (0,9 g). Teplota tání: 204 - 7 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,60-2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H);

2,95-3,10 (m, 4H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,75 (s, 1H). MS m/z (%): 364 (MH+, 5 %), 233 (57 %), 218 (21 %), 190 (19 %), 144 (54 %), 70 (100 %).

• * · 4

4 4 4

4 4 ·

4 4 4

44

•	• 4 · ·
4 4	4
•	··«
4	4
4	4

·· 4444

1-acetyl-3-f2-f4-(1,4-benzodioxan-4-vl)piperazin-1-vnethvn-2,3dihydro-1 H-indol, 2b, teplota tání 119 - 20 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆) 1,90 (d, 1H); 2,20 (s, 4H); 2,95-3,30 (m, 11H); 3,40-3,50 (m, 1H); 3,75-3,85 (m, 1H); 4,20-4,30 (m, 4H); 6,45 (dd, 1H); 6,55 (dd, 1H);

s 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 8,05 (d, 1H). MS m/z (%): 408 (MH+, 54 %), 233 (17 %), 178 (100 %), 119 (20 %).

Příklad 3

3-f2-f4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl1ethvn-6-chlor-1 H-indol ío hemifumarát, 3a

Směs kyseliny 2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)octové (2,0 g), 1-(1,4benzodioxan-5-yl)piperazinu (3,6 g), A/,A/-dicyklohexylkarbodiimidu (2,4 g) a 4-dimethylaminopyridinu (0,2 g) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) byla míchána 16 hod při pokojové teplotě v atmosféře dusíku.

Filtrace a standardní zpracování s použitím methylenchloridu poskytlo olej, který byl čištěn bleskovou chromatografii (eluent:

ethylacetát/heptan/methanol 16:3:1 za získání 3-[2-[4-(1,4benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl]-6-chlor-1H-indolu jako oleje (2,0 g).

2o Tento olej byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (25 ml) a po kapkách přidán k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,9 g) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) při pokojové teplotě, a potom byla směs vařena pod zpětným chladičem 3 hod. Reakce byla ukončena 2 M vodným hydroxideem sodným a standardní zpracování poskytlo volnou bázi sloučeniny 3a jako olej (1,9 g). Hemifumarátová sůl, 3a (1,0 g), byla získána z ethanolového roztoku přidáním kyseliny fumarové. Teplota tání: 215 - 16 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,60-2,85 (m, 6H); 2,85-2,95 (m, 2H); 2,95-3,10 (m, 4H); 4,10-4,30 (m, 4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+,10 %), 234 (13 %), 233 (100 %), 178 (12 %).

•	9999
9 9	9
9
9	9
9	9

·» 999« • ♦ · · ♦ 9 9 • · ♦ · · · » • * · ··· 9 9 « • · · · 9 9 9 9

9» ·· »· »9

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

3-f2-f4-(5-chlor-2,2-dimethvl-2,3-dihvdrobenzofuran-7-yl)piperazin-1vllethvn-1 H-indol hemifumarát, 3b, teplota tání 210 - 12 °C. ¹H NMR 5 (DMSO-d₆): 1,40 (s, 6H); 2,55-2,75 (m, 6H); 2,80-3,00 (m, 4H); 3,053,20 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,70 (s, 1H). MS m/z (%): 410 (MH+, 18 %), 281 (32 %), 279 (100 %), 144 (39 %).

ío 6-chlor-3-f2-í4-(5-chlor-3,3-dimethvl-2,3-dihydrobenzofuran-7-vl)piperazin-1-vl1ethvn-1 H-indol hemifumarát, 3c, teplota tání 130 32 °C. ¹H NMR (DMSO-de): 1,25 (s, 6H); 2,55-2,70 (m, 6H); 2,85 (t, 2H); 3,00-3,20 (m, 4H); 4,25 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (s,

1H). MS m/z (%): 446 (8 %), 444 (MH+, 11 %), 281 (34 %), 280 (16 %), 279 (100 %), 178 (15 %).

6-chlor-3-f2-[4-(6-chlor-2,2-dimethyl-3,4-dihvdro-2H-1-benzopyran-8yl)piperazin-1vl1ethyl1-1 H-indol fumarát, 3d, teplota tání 224 - 25 °C.

¹H NMR (DMSO-de): 1,30 (s, 6H); 1,70 (t, 2H); 2,60-2,75 (m, 8H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 458 (MH+, 11 %), 295 (32 %), 293 (100 %), 259 (11 %), 178 (14 %).

6-chlor-3-í2-[4-(2,2-dimethvl-2,3-dihvdrobenzofuran-7-yl)piperazin-1vPethylH H-indol fumarát, 3e, teplota tání 165 - 67 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 1,40 (s, 6H); 2,65-2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 2,95 (s, 2H); 3,00-3,20 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,70 (t, 1H); 6,75 (d,

1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H). MS m/z (%):

φ· φφ φ φφφφ

Φ · φ φ φ

Φ · Φ Φ · · « φφφφ ·« φφ φφ

- 33 410 (ΜΗ+, 6 %), 245 (67 %), 209 (39 %), 178 (8 %), 127 (51 %), 45 (100%).

Φ φφφφ φ· * · φ

Φ ΦΦΦ · 9

Φ Φ Φ Φ ·

Φ ΦΦΦ φφφ φφφ tr

-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -vnethvU-6-chlor-1 H-indol s oxaláť, 3f, teplota tání 234 - 35 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,85 (s, 4H);

2,95-3,15 (m, 6H); 4,15-4,30 (m, 4H); 4,40 (t, 2H); 6,45-6,55 (m, 3H); 6,70 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,70 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 45 %), 218 (100 %), 178 (50 %).

ío 1 -Í2-Í4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -vnethyl1-5-chlor-1 H-indol oxalát, 3g, teplota tání 234 - 35 °C . ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,85 (s, 4H);

2.95- 3,15 (m, 6H); 4,15-4,30 (m, 4H); 4,45 (t, 2H); 6,40-6,50 (m, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H). MS m/z (%): 398 (MH+; 44 %), 218 (100 %), 178 (62 %).

1-[2-f4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-vl1ethvn-5-fluor-1 H-indol oxalát, 3h, teplota tání 230 - 31 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,90 (s, 4H);

2.95- 3,20 (m, 6H); 4,15-4,30 (m, 4H); 4,45 (t, 2H); 6,40-6,50 (m, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,5020 7,55 (m, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+, ?), 218 (63 %), 162 (100 %).

1-[2-f4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vnethvn-1 H-indol oxalát, 3i, teplota tání 225 - 29 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,95 (s, 4H); 3,05-3,20 (m, 6H); 4,10-4,30 (m, 4H); 4,45 (t, 2H); 6,40-6,50 (m, 2H); 6,55 (d,

1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,55 (t, 2H). MS m/z (%):

364 (MH+, 100 %), 218 (85 %), 146 (80 %).

1-f2-f4-(2,3-dihvdrobenzofuran-7-vl)piperazin-1-vnethyll-1 H-indol oxalát, 3j, teplota tání 223 - 26 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,85 (s, 4H);

···· ··· ·· ···»

3,00 (t, 2H); 3,05-3,20 (m, 6H); 4,40 (t, 2H); 4,50 (t, 2H); 6,45 (d, 1H);

6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (dd, 2H). MS m/z (%): 348 (MH+, 38 %), 231 (50 %), 201 (100 %), 174 (25 %), 162 (41 %), 146 (98 %).

Příklad 4

3-(2-(4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -vHethvH-2,3-dihydro-1 H-indol seskvioxalát, 4a

Roztok 2a (16 g) v kyselině trifluoroctové (200 ml) byl po ío částech ponechán reagovat s borohydridem sodným (2 x 2,9 g, interval 1,5 hod) při pokojové teplotě, s následným mícháním 2,5 hod při pokojové teplotě. Reakční směs byla vlita na led a zalkalizována vodným hydroxidem sodným a potom bylo provedeno standardní zpracování. Získaný olej byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent:

heptan/ethylacetát/ethanol/triethylamin 15 : 2: 2 : 1) za poskytnutí báze v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje (13,8 g). Oxalát uvedený v názvu byl získán z volné báze (1,4 g) jako krystalický materiál z ethanolu přídavkem kyseliny šťavelové (0,9 g). Teplota tání 145 - 50 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 1,75-1,85 (m, 1H); 2,05-2,15 (m,

1H); 2,95-3,30 (m, 12H); 3,60 (t, 1H); 4,20 (d, 4H); 6,50 (d, 2H); 6,60 (d, 2H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%): 366 (MH+, 10 %), 221 (10 %), 178 (14 %), 150 (20 %), 118 (100 %).

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

3-|2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-vnethyll-2,3-dihydro-5-fluor1 H-indol hemioxalát, 4b, teplota tání 201 - 5 °C. ¹H NMR (DMSOd₆):1,60-1,80 (m, 1H); 1,95-2,10 (m, 1H); 2,60-3,30 (m, 12H); 3,35 (t, 1H); 4,20 (d, 4H); 6,35-6,55 (m, 3H); 6,15-6,25 (m, 2H); 6,90 (d, 1H). MS m/z (%): 384 (MH+, 32 %), 178 (28 %), 150 (12 %), 136 (100 %).

99 9

9

- 35 ·· 9 9 9 9 9 9

3-í2-[4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vnethvn-5-chlor-2,3-dihydro1H-indol oxalát, 4c, teplota tání 153 - 57 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆):

1,70-1,85 (m, 1H); 2,05-2,20 (m, 1H); 2,85-3,05 (m, 2H); 3,05-3,35 (m,

10H); 3,60 (t, 2H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,45-6,60 (m, 3H); 6,75 (t, 1H); s 6,95 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%): 400 (MH+, 39 %), 178 (39 %),

152 (100 %).

3-f2-f4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-v^,nethyn-6-chlor-2,3-dihvdro1H-indol oxalát, 4d, teplota tání 185 - 88 °C. ¹H NMR (DMSO-de): ío 1,75-1,85 (m, 1H); 2,00-2,10 (m, 1H); 2,90-3,30 (m, 12H); 3,60 (t, 1H);

4,15-4,30 (m, 4H); 6,45 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (t, 2H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (d, 1H). MS m/z (%): 400 (MH+, 14 %), 221 (52 %), 180 (22 %), 152 (100 %).

Příklad 5

3-f2-f4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vnethvH-1-butyl-1H-indol oxalát, 5a

Roztok 2a (1,0 g) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi hydridu sodného (60 % v minerálním oleji,

0,14 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) při pokojové teplotě. Po 30 min míchání byl po kapkách přidán roztok 1-brombutanu (0,85 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Míchání po dobu 1 hod s následujícím standardním zpracováním s použitím ethylacetátu poskytlo olej, který byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent: heptan/ethylacetát/25 triethylamin 15:3:2). Získaný olej byl převeden na v názvu uvedenou oxalátovou sůl (0,7 g) z acetonu přidáním kyseliny šťavelové. Teplota tání 168 - 74 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 0,90 (t, 3H); 1,25 (qv, 2H); 1,70 (qv, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,15-3,40 (m, 8H); 4,10 (t, 2H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,55 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (t, 1H);

• ···· · · · · · · ·· • · · · · · · • ·

- 36 7,25 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (d, 1H). MS m/z (%): 420 (MH+, 33 %),

233 (39 %), 200 (100 %), 158 (36 %).

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

s 1-allyl-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-v0piperazin-1-vl1ethvl1-1 H-indol oxalát, 5b, teplota tání 187- 90 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 3,05 (t, 2H); 3,10-3,40 (m, 10H); 4,20 (d, 4H); 4,75 (d, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,90-6,05 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H). MS m/z (%):

ío 404 (MH+, 38 %), 233 (38 %),184 (43 %),120 (29 %).

3-[2-Γ4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vnethvn-1-propargyl-1 H-indol oxalát, 5c, teplota tání 168 - 72 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 3,00-3,30 (m, 12H); 3,40 (t, 1H); 4,25 (d, 4H); 5,05 (d, 2H); 6,50 (d, 2H); 6,55 (d,

1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,65 (d, 1H).

MS m/z (%): 402 (MH+, 52 %), 233 (50 %), 182 (57 %), 167 (100 %).

Příklad 6

3-Γ2-ί4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vnethvl]-2,3-dihvdro-120 methyl-1N-indol oxalát, 6a

Roztok 4a (1,5 g) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi hydridu sodného (60 % v minerálním oleji, 0,21 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) při pokojové teplotě. Po 30 min míchání byl po kapkách přidán roztok jodmethanu (0,75 g) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml). Míchání 1 hod s následným zpracováním s použitím ethylacetátu poskytlo olej, který byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent: heptan/ethylacetát/triethylamin 15:3: 2). Získaný olej byl převeden na v názvu uvedenou oxalátovou sůl (0,3 g) z acetonu přídavkem kyseliny šťavelové. Teplota tání 155 - 65 °C. so ¹H NMR (DMSO-de) 1,75-1,85 (m, 1H); 2,05-2,15 (m, 1H); 2,70 (s, ··· ·· · ···· • · · · · · · · ·· · • · · φ φ ······ • φ ···· ····

Φ·· φφφ ·Φ ·· ·· ··

- 37 3H); 2,90-3,25 (m, 12H); 3,40 (t, 1H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,45-6,55 (m,

3H); 6,65 (t, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%):

380 (MH+, 4 %), 178 (4 %), 132 (53 %).

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

3-f2-f4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-vllethvn-1-benzvl-2,3dihydro-1 H-indol oxalát, 6b, teplota tání 158 - 65 °C. ¹H NMR (DMSOde): 1,75-1,85 (m, 1H); 2,10-2,20 (m, 1H); 2,90-3,30 (m, 12H); 3,45 (t, 1H); 4,15-4,25 (m, 5H); 4,35 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,65io 6,70 (m, 2H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,35 (s, 4H). MS m/z (%): 456 (MH+, 19 %), 236 (25 %), 178 (100 %), 130 (11 %).

1-allvl-3-f2-f4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vnethvH-2,3-dihydro15 1 H-indol oxalát, 6c, teplota tání 133 - 36 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆):

1,75-1,85 (m, 1H); 2,10-2,20 (m, 1H); 2,95-3,35 (m, 12H); 3,50 (t, 1H); 3,65 (dd, 1H); 3,75 (dd, 1H); 4,25 (d, 4H); 5,15 (d, 1H); 5,30 (d, 1H); 5,85-5,95 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 2H); 6,65 (t, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%): 406 (MH+, 15 %), 178 (178 %),

158 (24 %), 130 (31 %), 117 (20 %).

Příklad 7

1-acetyl-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-vnethvl1-1 H-indol oxalát, 7a

Směs 2a (2,0 g), hydrogensíranu tetrabutylamonného (0,2 g), hydroxidu sodného (1,0 g), a methylenchloridu (40 ml) byla míchána 10 min a potom byl po kapkách přidán roztok acetylchloridu (0,97 g) v methylenchloridu při pokojové teplotě. Po 1 hod míchání byla přidána voda a bylo provedeno standardní zpracování. Získaný olej byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent: heptan/ethylacetát/ethanol/9 9 • 9

9 9

- 38 tríethylamin 17 : 1 : 1) za získání žlutého oleje, který byl převeden na oxalátovou sůl uvedenou v názvu (0,75 g) z acetonu přídavkem kyseliny šťavelové. Teplota tání 199 - 202 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆):

2,65 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,15 (s, 10H); 4,20 (d, 2H); 4,25 (d, 2H);

6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,70 (d,

1H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (d, 1H). MS m/z (%): 406 (MH+, 28 %), 233 (44 %), 218 (39 %), 144 (100 %).

9 9 9 9

99

Farmakologické testy

Afinita sloučenin podle vynálezu k receptorům 5-HTia byla zjišťována měřením inhibice vazby radioaktivního ligandu na receptory 5-HTia jak se popisuje v následujícím testu:

Inhibice vazby ³H-5-CT na lidské receptory 5-HT-ia

Tímto způsobem se in vitro zjišťuje inhibice vazby agonisty 5HT,a ³H-5 -karboxamidotryptaminu (³H-5-CT) na klonované lidské receptory 5-HT_1A, které jsou stabilně exprimovány v transfekovaných buňkách HeLa (HA7) (Fargin, A. a další, J. Biol. Chem., 1989, 264, 14848) testovanými léčivy. Test byl prováděn jako modifikace metody popsané v Harrington, M. A. a další, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098. Lidské receptory 5-HTu (40 pg homogenátu buněk) byly inkubovány 15 min při 37 °C v 50 mM pufru Tris při pH 7,7 v přítomnosti ³H-5-CT. Nespecifická vazba byla určena přidáním 10 μΜ metergolinu. Reakce byla ukončena rychlou filtrací přes filtry Unifilter GF/B na zařízení Tomtec Cell Harvester. Radioaktivita filtrů byla měřena v čítači Packard Top Counter. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 1:

• · · ·

4 • 4 4 4

4 · ·

- 39 4 4 4 4 4 • 4 4

4 4 4

4 4 • 4 · 4 ··

Sloučenina No.	Inhibice vazby ³H-5-CT IC50 (nM)
1a	17
1b	7,2
1c	2,5
1e	55
1e	11
1f	6,1
ig	2,8
1h	4,6
1i	6,9
1j	14
1k	2,0
11	12
1m	99
1n	8,2
2a	2,9
2b	13
1v	0,81
3a	1,2
3b	3,6
3d	21
4d	14
Pindolol*	100

• ·· ····« • · · · · * ···· ··· · · · · ·· · • · · ♦ · · · · · ··· ··,.·· ·· ··

- 40 Tabulka 1 * referenční sloučenina

Sloučeniny podle vynálezu byly také testovány na jejich vliv na zpětný příjem serotoninu následujícím testem:

Inhibice příjmu ³H-5-HT do synaptozomů krysího mozku

Použitím této metody se určuje schopnost léčiv inhibovat akumulaci ³H-5-HT do úplných synaptozomů krysího mozku in vitro. Test byl prováděn podle popisu v Hyttel, J., Psychopharmacology, ío 1978,60, 13. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 2:

Sloučenina No.	Inhibice zpětného příjmu serotoninu IC50 (nM)
1a	5,0
1b	2,8
1c	45
1d	36
1e	0,25
1f	5,9
Ig	3,8
1h	1,7
1i	6,8
1j	3,5
1k	18
11	7,7
1m	57

4 44» · » • 44 44 4 »444

44*4 44 4 4444

444 4 4·4 44 4

-41 44 »4 ·· 4»

1n	2,1
1v	0,85
2a	3,5
2b	12
3a	5,3
3b	8,3
3d	15
4d	4,3
Paroxetin*	0,29

Tabulka 2 *referenční sloučenina

Antagonistický účinek na 5-HT-ia některých sloučenin podle vynálezu byl odhadován in vitro na klonovaných receptorech 5-HT-ia stabilně exprimovaných v transfekovaných buňkách HeLa (HA7). V tomto testu se určuje antagonistický účinek na 5-HTia měřením schopnosti sloučenin antagonizovat akumulací cAMP v 5-HT indukovanou forskolinem. Test byl prováděn jako modifikace způsobu popsaného v Pauwels, P. J. a další, Biochem. Pharmacol., 1993, 45, ío 375. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 3:

Sloučenina No.	Antagonistický účinek na inhibici akumulace cAMP indukovanou forskolinem IC50 (nM)
1a	2900
1b	5000
1e	2400

• · · • · φ

-42 • ·

1f	1800
ig	1800
1h	280
1i	620
1j	980
1k	580
1n	1900
1o	3200
1t	5900
1u	2000
1v	3300
1x	3000
2a	160
2b	250
3a	500
3c	2600
3d	2300
4d	890
6a	100
Pindolol*	270

Tabulka 3: *referenční sloučenina

Některé ze sloučenin podle vynálezu byly také testovány na jejich účinek in vivo na receptory 5-HTia testem popsaným v Sánchez, 5 C. a další, Eur. J. Pharmacol., 1996, 395, str. 245. V tomto testu se ·♦·* ·· ···· ·· ·» • ·· *»*·» ·♦* ·· * ·»»· ··· · ··· · 9 ·

-43 určují antagonistické účinky testovaných sloučenin měřením schopnosti testovaných sloučenin inhibovat 5-HT syndrom indukovaný 5-MeO-DMT.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají cenné účinky jako inhibitory zpětného příjmu serotoninu a mají antagonistické účinky na 5-HT-ia receptory. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu považovány za použitelné při léčení onemocnění a stavů reagujících na inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistický účinek u 5-HTia receptorů. Onemocnění reagující na inhibici zpětného příjmu serotoninu jsou v oboru dobře známa a patří sem afektivní poruchy jako je deprese, psychóza, úzkostné poruchy včetně obecně úzkostných poruch, panická porucha, obsesivní nutkavé poruchy atd.

Jak bylo vysvětleno výše, antagonistický účinek na 5-HT_1Areceptory sloučenin podle vynálezu bude působit proti negativnímu zpětnovazebnému mechanismu indukovanému inhibici zpětného příjmu serotoninu a proto se očekává, že bude zlepšovat účinek inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu na zpětný příjem serotoninu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou proto považovány za zvláště užitečné jako léčiva pro léčení deprese s rychlým nástupem působení. Sloučeniny také mohou být použitelné pro léčení depresí, které nereagují na běžně dostupné látky SSRI.

Farmaceuticky prostředek

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být vyráběny běžnými v oboru známými způsoby. Například tablety mohou být vyráběny mícháním aktivní složky s obvyklými pomocnými látkami a/nebo ředivy a následným lisováním směsi na běžném tabletovacím stroji. Příklady adjuvantních látek nebo řediv zahrnují: kukuřičný škrob, bramborový škrob, talek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy • · ·· • · · · 9 • « «··« « · « · «4···· · · · · · · · 4

- 44 apod. Mohou být použity jakékoliv jiné pomocné látky nebo aditiva, které se pro tyto účely obvykle používají, jako jsou barviva, ochucující látky, ochranné látky apod. za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.

Roztoky pro injekce mohou být vyráběny rozpouštěním účinné složky a možných aditivních látek v části rozpouštědla pro injekce, s výhodou sterilní vody, nastavením objemu roztoku na požadovaný objem, sterilizací roztoku a plněním do vhodných ampulí nebo lahviček. Jako vhodná aditiva běžně používaná v oboru mohou být přidány látky upravující osmotický tlak, ochranné látky, antioxidanty apod.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu nebo látky vyráběné podle předkládaného vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv vhodným způsobem, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů apod. nebo parenterálně ve formě roztoků pro injekce. Pro výrobu těchto prostředků mohou být použity v oboru dobře známé způsoby a lze použít jakýchkoliv v oboru obvykle používaných aditiv, jako jsou farmaceuticky přijatelné nosiče, řediva, pomocné látky a další.

Sloučeniny podle vynálezu se běžně podávají v jednotkové dávkovači formě, která uvedené sloučeniny obsahuje v množství přibližně 0,01 až 1000 mg. Celková denní dávka je obvykle v rozmezí přibližně 0,05 až 500 mg a nejvýhodněji přibližně 0,1 až 50 mg účinné sloučeniny podle vynálezu.

Claims

1. Indolové nebo 2,3-dihydroindolové deriváty vzorce:

(i) ío a jakékoli jejich enantiomery nebo jejich směsi nebo jejich adiční soli s kyselinami, kde X je -0-, -S- nebo -CR⁴R⁵-; a

Y je -CR^SR⁷-, -CR⁶R⁷-CR⁸R⁹-, nebo -CR⁶=CR⁷-; nebo X a Y spolu tvoří skupinu -CR⁴=CR⁵-, nebo -CR⁴=CR⁵-CR⁶R⁷-;

15 Z je-O-nebo-S-;

W je N, C nebo CH;

A znamená skupinu zvolenou ze skupiny vzorce (II), (III) a (IV) (Ί) (III) (IV) kde tečkované čáry znamenají případnou vazbu;

R¹, R², R³, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ jsou každá nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, alkoxy, hydroxy, formyl, acyl, amino,

- 46 • ·· · • Μ φ

φ ·· φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkoxykarbonylamino, aminokarbonylamino, alkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino, nitro a kyano;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny 5 atom vodíku a alkyl; a

2. Sloučeniny podle nároku 1, kde skupina Z znamená -O-.

o

3. Sloučeniny podle nároku 1, kde skupina Z znamená -S-.

4. Sloučeniny podle nároku 1, kde skupina A je skupina vzorce (II).

5. Sloučeniny podle nároku 1, kde skupina A je skupina vzorce (NI).

6. Sloučeniny podle nároku 1, kde skupina A je skupina vzorce o (IV).

Sloučeniny podle nároku 2, kde skupina A je skupina vzorce (II).

Sloučeniny podle nároku 2, kde skupina A je skupina vzorce (III).

99 99

9 · · • * ·

9 9 9

99 99

9 9

9 9 9

9 9

- 47 ·*·· • · · ♦ ·· 9 9 • · · ·

9 9 9

9. Sloučeniny podle nároku 2, kde skupina A je skupina vzorce (IV).

10. Sloučeniny podle nároku 3, kde skupina A je skupina vzorce s (ll)·

11. Sloučeniny podle nároku 3, kde skupina A je skupina vzorce (III) .

ío

12. Sloučeniny podle nároku 3, kde skupina A je skupina vzorce (IV) .

13. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 12, kde skupina R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ je zvolena ze skupiny atom vodíku nebo

15 methyl.

14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y l]ethy l]-5-ch lor-1Hindol,

20 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-brom-1/-/indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y Ijethy l]-2-methy I-1Hindol,

6-chlor-3-[2-[4-(2,2,5-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7?5 yl)piperidin-1 -yl]ethyl]-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-4-chlor-1Hindol, ·· ··«·

6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7yl)piperidin-1-yl]ethyl]-1 H-indol,

6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl]ethyl]-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodíoxan-5-yl)piperazin-1 -y í]ethy l]-5-f I uo r-1Hindol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-methoxy1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4~benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethylj-6-chlor-1Hindol,

3-[2-[4-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1 H-indol,

6-chlor-3-[2-[4-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7y l)-piperazin-1 -yljethyl]-1 H-indol,

6-chlor-3-[2-[4-(6-chlor-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-8-yl)piperazin-1yl]ethyl]-1 H-indol,

6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y IJethy l]-5-methy I-1Hindol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-methyl-1Hindol,

6-chlor-3-[2-[4-(6-chlor-1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 yl]ethyl]-1 H-indol,

5-chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1yl]ethyl]-1 H-indol, • · • · • · ♦ · ·

-49 3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-5-fluor1H-indol,

3-[2-[4-(benzothiofen-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor-1H5 indol,

3-[2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-5-brom-1 Hindol,

3-{2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-1 -y l]ethy l}-6-ch lo r-1Hindol, ío 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1y Ijethy l]-5-ch lor-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1y Ijethy l]-5-f luor-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-1 -yl] ethyl]-6-ch lo r-1H15 indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-1 -y Ijethy l]-5-ch lor-1Hindol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-1 -yl]ethyl]-5-fluor-1 Hindol,

20 6-chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-1 -yl]ethyl]-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -yl]ethyl]-6chlor-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahyd ropyridin-1 -yl]ethyl]-525 brom-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-5fluor-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol,

999 ·

999 • 9 9 ·

99 ·· • 9 9 9

9 9 9 9

99 99

9 9

- 50 10

3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-5-fluor-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-5-brom-1 H-indol,

1-acetyi-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3dihydro-1 H-indol,

1 -(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-fluor-1Hindol,

1-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chlor-1Hindol,

1-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1 H-indol,

1-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1Hindol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro5-fluor-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor-2,3dihydro-1 H-indol,.

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-1 -butyl-1 Hindol,

1 -allyl-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl-1 Hindol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-propargyl1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro1-methyl-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y l]ethy I]-1 -benzyl-2,3dihydro-1 H-indol, * φ · « « φ φ «··· • Φ φ φ · · ·

ΦΦΦ· φ φ φ · < φφφφ φφφ φ · ΦΦ·· ···· φφφφφφ φφ «φ «· ··

- 51 1-allyl-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethylj-2,3dihydro-1 H-indol,

1 -acety I-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl] ethyl]-1Hindol,

5 3-[2-[4-(benzo-1,4-d ith i a n-5-y I) p i perazi n-1 -y Ijethy l]-5-ch lor-1Hindol,

3-[2-[4-(benzo-1,4-dithian-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-ch!or-1Hindol,

3-[2-[4-(benzo-1,4-dithian-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-5-fluor-1 Hio indol,

3-[2-[4-(benzo-1-thia-4-oxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor1H-indol,

3-[2-[4-(benzo-1-thia-4-oxan-5-yl)piperazln-1-yl]ethyl]-6-chlor1 H-indol, a

15 3-[2-[4-(benzo-1-thia-4-oxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-fluor1H-indol, nebo jejich adiční soli s kyselinou.

15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím,

20 že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 14 nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředivo.

16. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14 nebo její

25 farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění reagujících na inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistický účinek na 5-HT_1A receptory.

·· 44 • 4 4 4 9

4 9 4 4 4

9 9 4 4 9 9

9 9 9 9 4

49 44 44

- 52 »» »···

17. Použití sloučeniny podle nároku 16, kde farmaceutický prostředek je pro léčení afektivních poruch včetně deprese, psychózy, úzkostných poruch včetně obecně úzkostné poruchy,

5 panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy.

18. Způsob léčení poruchy nebo onemocnění živočicha včetně člověka reagujícího na inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistický účinek na 5-HT-ia receptory, který zahrnuje ío podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14 nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou tomuto živočichu včetně člověka.

19. Způsob léčení podle nároku 18, kde léčenou poruchou jsou

15 afektivní poruchy včetně deprese, psychózy, úzkostných poruch včetně obecně úzkostné poruchy, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy.