CZ2000285A3 - Indolové nebo 2,3-dihydroindolové deriváty - Google Patents
Indolové nebo 2,3-dihydroindolové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000285A3 CZ2000285A3 CZ2000285A CZ2000285A CZ2000285A3 CZ 2000285 A3 CZ2000285 A3 CZ 2000285A3 CZ 2000285 A CZ2000285 A CZ 2000285A CZ 2000285 A CZ2000285 A CZ 2000285A CZ 2000285 A3 CZ2000285 A3 CZ 2000285A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- indole
- ethyl
- piperazin
- chloro
- benzodioxan
- Prior art date
Links
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical class C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- -1 hydroxy , formyl Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- QCGARPXKMBPGDL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCN1C2=CC=CC=C2C=C1 QCGARPXKMBPGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVFKAHQWVQWKPU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]indol-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)C)C=C1CCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 IVFKAHQWVQWKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGXHXBSJXFFUKH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydroindole Chemical compound C1CN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CCN1CCC(C1=CC=CC=C11)CN1CC1=CC=CC=C1 VGXHXBSJXFFUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMNZIQXVNSZAAM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzofuran-7-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC2=C1OC=C2 BMNZIQXVNSZAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEOHNZGZRBLBEE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzofuran-7-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]-6-chloro-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC2=C1OC=C2 ZEOHNZGZRBLBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNGNXSZCIGMUOJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-5-bromo-1h-indole Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC=C1CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC2=C1OC=C2 KNGNXSZCIGMUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBTDKQMYLVNDQY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC2=C1OC=C2 LBTDKQMYLVNDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAPCMQKVBJVLBV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C(CC1)=CCN1CCC1=CNC2=CC=C(F)C=C21 IAPCMQKVBJVLBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZYKALMYACWGICJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methyl-2,3-dihydroindole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)CC1CCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 ZYKALMYACWGICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKXNHYROCOIFSB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC1=CNC2=CC=CC=C12 JKXNHYROCOIFSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVVIMHDAWGWHSW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2-methyl-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC1=C(C)NC2=CC=CC=C21 DVVIMHDAWGWHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YAWBAPAQBPHYTI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-fluoro-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC1CNC2=CC=C(F)C=C21 YAWBAPAQBPHYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKHHVISOMOASKT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-methyl-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC1=CNC2=CC=C(C)C=C21 OKHHVISOMOASKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QEWACROIUAUOPN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-methyl-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC1=CNC2=CC(C)=CC=C21 QEWACROIUAUOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GQFCOTAIGJVEEU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound S1CCSC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC1=CNC2=CC=C(F)C=C21 GQFCOTAIGJVEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCAHSIJMFBBUAR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(5-chloro-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCN(CC3)C=3C=C(Cl)C=C4CC(OC4=3)(C)C)=CNC2=C1 XCAHSIJMFBBUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZLKJFICLUKLTQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC1=CNC2=C1C(Cl)=CC=C2 IZLKJFICLUKLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SILHGCIEDCKVDB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC1=CNC2=CC=C(Cl)C=C21 SILHGCIEDCKVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPEPBFPVMUHHCJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C(CC1)CCN1CCC1=CNC2=CC=C(Cl)C=C21 LPEPBFPVMUHHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYUAJXMNWXTCJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC=C1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1OCC2 BMYUAJXMNWXTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCCTXGKACVOXQW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCN1C=CC2=CC=C(Cl)C=C21 DCCTXGKACVOXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MRCCJKYODWCEKI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(CCN3CCN(CC3)C=3C=CC=C4CC(OC4=3)(C)C)=CNC2=C1 MRCCJKYODWCEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GYEPJTOCGOLUMW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(CCN3CCC(CC3)C=3C=CC=C4CC(OC4=3)(C)C)=CNC2=C1 GYEPJTOCGOLUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCSOSOJRZLWBHX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 ZCSOSOJRZLWBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULIJRSSTHDAVSM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC2=C1OCC2 ULIJRSSTHDAVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWVSTOSGKRUMLP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[2-[4-(6-chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-8-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(CCN3CCN(CC3)C=3C=C(Cl)C=C4CCC(OC4=3)(C)C)=CNC2=C1 HWVSTOSGKRUMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JAQSSFCSXWMBLE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[2-[4-(6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC(Cl)=C2N(CC1)CCN1CCC1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 JAQSSFCSXWMBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- KRJUFHLSRSVBPO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-fluoroindole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCN1C2=CC=C(F)C=C2C=C1 KRJUFHLSRSVBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RNOOBPKDDXVVSN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]indole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1OCC2 RNOOBPKDDXVVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXQJQZOSVMJABL-UHFFFAOYSA-N 1-bromoindole Chemical compound C1=CC=C2N(Br)C=CC2=C1 MXQJQZOSVMJABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZCFIGHALGNGLH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-prop-2-ynylindole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC#C)C=C1CCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 BZCFIGHALGNGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NCVSGEWRPWTQLP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2C1CCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 NCVSGEWRPWTQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDEJBPOKDDCNEC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-methoxy-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC1=CNC2=CC=C(OC)C=C21 LDEJBPOKDDCNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUCINGHJBLPJNE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC1=CNC2=CC=C(Br)C=C21 PUCINGHJBLPJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WBWRALWPFSWLSM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC1CNC2=CC=C(Cl)C=C21 WBWRALWPFSWLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBBNKVQKQQNAHF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[2-[4-(2,2,5-trimethyl-3h-1-benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(CCN3CCC(CC3)C=3C=4OC(C)(C)CC=4C=C(C=3)C)=CNC2=C1 NBBNKVQKQQNAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LXFGWNGEPQNAST-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(CCN3CC=C(CC3)C=3C=CC=C4CC(OC4=3)(C)C)=CNC2=C1 LXFGWNGEPQNAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRBDZBGYRLKOKG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodithiin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound S1CCSC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 GRBDZBGYRLKOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMXOSLZVTWTRKN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[2-[4-(5-chloro-3,3-dimethyl-2h-1-benzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2C(CCN3CCN(CC3)C3=CC(Cl)=CC4=C3OCC4(C)C)=CNC2=C1 AMXOSLZVTWTRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 abstract description 4
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- WVLHGCRWEHCIOT-UHFFFAOYSA-N eltoprazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 WVLHGCRWEHCIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTLAICDKHHQUGC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-1h-indole Chemical class C1=CC=C2C(CCBr)=CNC2=C1 NTLAICDKHHQUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002348 5-ht neuron Anatomy 0.000 description 2
- ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROIMMGSEUXWCR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C(CC1)CCN1CCC1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 OROIMMGSEUXWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N indole-1-acetic acid Chemical class C1=CC=C2N(CC(=O)O)C=CC2=C1 WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MCFIEQYAXXMIII-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;6-chloro-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.ClC1=CC=C2C(CCN3CCN(CC3)C=3C=CC=C4CC(OC4=3)(C)C)=CNC2=C1 MCFIEQYAXXMIII-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXCKFALEDFFAD-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-1h-indol-3-yl)-2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1C(=O)C(=O)C1=CNC2=CC=C(Cl)C=C21 JKXCKFALEDFFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYWJHOJMCOIVNS-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-7-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1OC=C2 YYWJHOJMCOIVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XATYIBVSSKQMDX-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-7-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1SC=C2 XATYIBVSSKQMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKEJVFGHHNKBBH-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]indole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCC)C=C1CCN1CCN(C=2C=3OCCOC=3C=CC=2)CC1 GKEJVFGHHNKBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZOPRMWFYVGPAI-UHFFFAOYSA-N 1-chloroindole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)C=CC2=C1 QZOPRMWFYVGPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDDVZKGPWBEDX-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 WPDDVZKGPWBEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKLUPUZMZMEOL-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 USKLUPUZMZMEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMLRSJNZORFCBD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-amine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N DMLRSJNZORFCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHHZGSLXPQGPJL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-amine Chemical compound NC1=CC=CC2=C1OCC2 UHHZGSLXPQGPJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIOHVHJNFQYADX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1-benzofuran-7-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C)OC2=C1N HIOHVHJNFQYADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNSNOSVGJPSHX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-1h-indol-3-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)C(=O)Cl)=CNC2=C1 GRNSNOSVGJPSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBDLTHSAXDDMCO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1h-indol-3-yl)-1-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1C(=O)CC1=CNC2=CC(Cl)=CC=C21 UBDLTHSAXDDMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJVTNQWFSAWSK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1h-indol-3-yl)acetic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 KKJVTNQWFSAWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- UNPRDCDXJOUBJW-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromen-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CCSC2=C1 UNPRDCDXJOUBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVHDSAZNCOURRO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1,3-benzodioxol-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chloro-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1OCO2 DVHDSAZNCOURRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQJMKSUQNUFCCR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzofuran-7-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]-5-bromo-1h-indole Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC2=C1OC=C2 VQJMKSUQNUFCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUDPELVOOCGQF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chloro-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1OC=C2 ATUDPELVOOCGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGSXTFHOBYGPSP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-6-chloro-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC2=C1OC=C2 MGSXTFHOBYGPSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYWYFKVSXFZHGS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC1=CNC2=C1C(C)=CC=C2 DYWYFKVSXFZHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKWRPOSGVSFULF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C(CC1)CCN1CCC1=CNC2=CC=C(F)C=C21 MKWRPOSGVSFULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSQTLWIXMAILY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1OCC2 KZSQTLWIXMAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPORGFRCKHCFQ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=3OC=CC=3C=CC=2)=C1 CQPORGFRCKHCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPPMKTVBKSEOIM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=12OC(C)(C)CC2=CC=CC=1C1=CCNCC1 KPPMKTVBKSEOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABYJMBGIZWRFMR-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C=12OCCC2=CC=CC=1C1=CCNCC1 ABYJMBGIZWRFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=C1 MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUMCJVKPGBQJKZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2h-1-benzofuran Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)(C)COC2=C1 BUMCJVKPGBQJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGUDEPCSOKTMRK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2h-1-benzofuran-7-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C(N)C2=C1C(C)(C)CO2 AGUDEPCSOKTMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMVXGOVHNPBQW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-ethylindole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CC)C=CC2=C1 XIMVXGOVHNPBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXXGDRJULOVWAJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,2-dimethylchromen-8-amine Chemical compound NC1=CC(=CC=2C=CC(OC=21)(C)C)Cl SXXGDRJULOVWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POHWVMUYMAAFBQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,2-dimethylchromene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 POHWVMUYMAAFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMEVRDXFYDICMO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCC1=CC2=CC=C(Cl)C=C2N1 MMEVRDXFYDICMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DORRXAUDHUGMOX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]-1h-indole;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC2=C1OCC2 DORRXAUDHUGMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMHXTCDGTUFAST-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[2-[4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1OCC2 FMHXTCDGTUFAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000822895 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical group [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical class C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001966 cerebroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000003975 dentin desensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000695 effect on serotonin Effects 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical class CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001609 raphe nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká nových indolových a 2,3dihydroindolových derivátů, které jsou silnými inhibitory zpětného příjmu serotoninu, farmaceutických prostředků s obsahem těchto sloučenin a jejich použití pro léčení poruch nebo onemocnění, které reagují na inhibici zpětného příjmu serotoninu. Sloučeniny podle vynálezu také mají antagonistický účinek na 5-HT1A receptory a jsou považovány za zvláště užitečné pro léčení deprese.
Dosavadní stav techniky
Selektivní inhibitory zpětného příjmu serotoninu (nebo 5-HTj (SSRI) jako jsou fluoxetin, paroxetin, sertralin, fluvoxamin a citalopram znamenají hlavní krok kupředu při léčení deprese, protože mají nižší a méně vážné vedlejší účinky ve srovnání s první generací antidepresivních látek (tricyklické látky a neselektivní inhibitory MAO). Vedlejší účinky spojené s první generací antidepresivních látek jsou takové, že je u některých pacientů nutno přestat tyto látky používat.
Látky SSRI a všechny další v současnosti dostupné antidepresivní látky mají vážnou nevýhodu v tom, že pro dosažení terapeutického účinku je nutné několikatýdenní léčení. Pozdní nástup (· účinku je významný problém,, zvláště při léčení pacientů s vážnou depresí a sebevražednými sklony. Navíc jeden ze tří pacientů na látky SSRI vůbec nereaguje.
Elektrofyziologické experimenty na krysách ukázaly, že akutní podávání látek SSRI snižuje schopnost odpovědět na podráždění (firing activity) 5-HT neuronů dorzálního podvojného jádra (raphe nucleus) v mozku hlodavců, zatímco delší léčení látkami SSRI vede k • · · · ♦* ····
- 2 normalizaci schopnosti odpovědi na podráždění 5-HT neuronů (Arborelius, L. a další, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.,
1995, 352, 157; Gartside, S. E. a další, Br. J. Pharmacol., 1995, 115,
1064; Chaput, Y. a další, Naunyn-Schmíedeberg's Arch. Pharmacol.,
1986, 33, 342).
Jl·
Dále bylo ukázáno, že zotavení schopnosti odpovědi na podráždění 5-HT neuronů je spojeno s desenzitizací somatodendritických 5-HT-ia autoreceptorů (Le Poul, E. a další, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 1995, 352, 141; Invernizzi, ío R. a další, Eur. J. Pharmacol., 1994, 260, 243).
Bylo tedy navrhováno, že současné podávání látek SSRI a prostředku způsobujícího rychlou desenzitizací inhibice zpětnovazebného mechanismu zprostředkovaného 5-HT-ia receptorem by vedlo k rychlému nástupu antidepresivního účinku (Artigas, F. a ís další, Trends Neurosci., 1996, 19, 378; De Vry, J., a další, Drug News
Perspec., 1996, 9, 270).
Efekt kombinovaného podání sloučeniny, která inhibuje zpětný příjem serotoninu a antagonisty 5-HT-ia receptoru byl vyhodnocován v několika studiích (Innis, R. B. a další, Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, str. 195 - 204 a Gartside, S. E., Br. J. Pharmacol., 1995, 115, str. 1064 - 1070, Blier, P. a další, Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15, 220). V těchto studiích bylo zjištěno, že látky s antagonistickým účinkem na 5-HTiA receptor inhibují pokles schopnosti reagovat na podráždění způsobený akutním podáváním inhibitorů zpětného příjmu serotoninu.
Navíc bylo v klinických pokusech vyhodnocováno léčení kombinací pindololu (dobře známý receptor 5-HTia a antagonista βadrenoceptoru) a látek SSRI. Během jednoho týdne bylo hlášeno významné zlepšení nálady pacientů. Navíc bylo zjištěno, že kombinované podání pindololu a SSRI má dobrý vliv na pacienty, kteří
3o nereagovali na léčení v současnosti dostupnými antidepresivními látkami (Artigas F. a další, Arch. Gen. Psychiatry, 1994, 51. str. 248 - 3 251 a Blier, P. a další, J. Clin. Psychopharmacol, 1995, 15, str. 217 222).
····
Bylo podáno několik patentových přihlášek, které pokrývají použití kombinace antagonisty 5HT1A a inhibitoru zpětného příjmu serotoninu pro léčení deprese (viz EP-A2-687 472 a EP-A2-714 663).
V EP-A1-529 462 se popisují některé 1,4-benzodioxanové deriváty obecného vzorce
kde B znamená případně substituovanou indol-3-ylovou skupinu a Q je CnH2n, kde n je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6.' Uvádí se, že tyto sloučeniny jsou agonisty serotoninu a antagonisty serotoninu stejně jako inhibitory zpětného příjmu serotoninu. a že jsou použitelné jako anxiolytické, antidepresivní, antipsychotické, antihypertenzivní a cerebroprotektivní látky.
V US patentu No. 5,200,948 popisují Perregaard a další příbuzné indoly, indazoly, 2-indolony a jejich 2,3-dihydroderiváty vzorce
• · · ·
- 4 kde X je -CH-, -CH2-, -NH- nebo -CO-; a Ar je ···· / \
K f
VHJn kde Y je O nebo S, Z je O, S nebo -CH2-, a n je 1, 2 nebo 3. Tyto sloučeniny jsou cenné ligandy receptoru 5-HTiaío Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout sloučeniny se silným inhibičním účinkem na zpětný příjem serotoninu a zároveň antagonistickými účinky na receptory 5-HT1A. Tyto sloučeniny mohou být použitelné jako léky s rychlým nástupem účinku pro léčení afektivních poruch, jako je deprese.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutického prostředku, který obsahuje výše uvedené sloučeniny jako účinné složky.
Vynález tedy mj. zahrnuje následující látky jednotlivě nebo 20 v kombinaci:
Indol nebo 2,3-dihydroindolový derivát vzorce
- 5 jakýkoliv z jeho enantiomerů nebo jakoukoliv jejich směs, nebo jejich adiční sůl s kyselinou, kde
X je-0-,-S-nebo-CR4R5-; a
Y je -CRSR7-, -CRsR7-CR8R9-, nebo -CR6=CR7-; nebo 5 X a Y spolu tvoří skupinu -CR4=CR5-, nebo -CR4=CR5-CR6R7-;
Z je -O- nebo -S-;
W je N, C nebo CH.
A znamená skupinu zvolenou ze skupiny vzorce (il), (III) a (IV)
kde tečkované čáry znamenají případnou vazbu;
R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 * * 20 * * * * 25jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, alkoxy, hydroxy, formyl, acyl, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkoxykarbonylamino, aminokarbonylamino, alkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino, nitro, kyano a aryl nebo arylalkyl, kde aryl může být substituovaný skupinou halogen, trifluormethyl, alkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, nitro a kyano;
R4, R5, R6, R7, R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku a alkyl; a
R11 je zvolena ze skupiny atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, acyl a formyl.
• · • 999
- 6 ·· ·· • · 9 · • » · ♦ • 9 · · • 9 9 9 • · 99
V jednom provedení vynálezu skupina Z znamená -O- a jiné substituenty jsou jak definováno výše.
V dalším provedení vynálezu skupina Z je -S- a další substituenty jsou jak definováno výše.
Ve třetím provedení vynálezu skupina A znamená skupinu vzorce (II) a další substituenty jsou jak definováno výše.
Ve čtvrtém provedení vynálezu A znamená skupinu vzorce (III) a další substituenty jsou jak definováno výše.
V pátém provedení vynálezu A znamená skupinu vzorce (IV) ío a další substituenty jsou jak je definováno výše.
Ve zvláštním provedení vynálezu skupina A znamená skupinu vzorce (II) a Z je -O, A je skupina vzorce (III) a Z je -0-, A znamená skupinu vzorce (IV) a Z je -0-, A znamená skupinu vzorce (II) a Z je -S-, A znamená skupinu vzorce (III) a Z je -S-, nebo A znamená skupinu vzorce (IV) a Z je -S-.
V dalším provedení vynálezu jsou R4, R5, R6, R7, R8 a R9 zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo methyl.
Příklady sloučenin podle vynálezu jsou:
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor-1/7-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-brom-1/7-indol, 3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-2-methyl-1 /7-indol, 6-chlor-3-[2-[4-(2,2,5-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperidin-125 yl]ethyl]-1 /7-indol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y l]ethy I]-4-ch lor-1 /7-indol, 6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperidin-1yl]ethyl]-1/7-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,2,3,630 tetrahydro-1 -py ridy Ijethy I]-1 /7-indol, • · · · • · · ·
-73-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-fluor-1 H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-methoxy-1 H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-methyl-1 H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-methyl-1 /-/-indol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-ylJethyl]-1 H-indol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol, 3-[2- [4-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1yl]ethyl]-1 H-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)io piperazin-1 -yl]ethyl]-1 H-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(6-chlor-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-8yl)p iperazin-1 yl]ethyl]-1 H-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1yl]ethyí]-1 H-indoí,
3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-4-methyl-1 H-indol,
3-[2-[4-(7-chlor-1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-6-chlor-1 Hindol,
2- [2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y l]ethy l]-6-ch lo r-1 H-indol, 1_[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor-1 H-indol, , 2o 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chlor-2,3dihydroindol,
6-chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1Hindol, r 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-1 -pyridyl]ethyl]-625 chlor-1 H-indol,
3- [2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-1 -yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1 -y Ijethy l]-6-ch to r-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperazin-1 -yi]ethyl]-6-chJor-1 H-indol, a 3-[2-[4-(1,3-benzodioxolan-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(6-chlor-1,4-benzodioxan-5-yl)piperazín-1-yl]ethyl]-1Hindol,
9 99 ·· 9999 • · · • · ·
5- chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)píperazín-1 -yl]ethytj-1 /7indol,
3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-fluor-1Hindol,
3-[2-[4-(benzothiofen-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-brom-1 H-indol, 3-{2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-1-yl]ethyl}-6-chlor-1 H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-5ío chlor-1 H-indol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-5fluor-1 H-indol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-5-chlor-1 H-indol,
3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-1 -yl]ethy l]-5-f I u o r-1 H-indol,
6- chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin1-yl]ethyl]-1 H-indol,
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -yl]ethyl]-6-chlor1 H-indol,
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-5-brom1H-indol,
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -yl]ethyl]-5-fluor1 H-indol,
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol,
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-5-fluor-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-5-brom-1 H-indol, 1-acetyl-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3dihydro-1 H-indol,
-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y I]ethy l]-5-f I uor-1 H-indol,
1 -[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol,
1-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1 H-indol, 1-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1 H-indol, ···· • · · ·
- 9 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl)-2,3-dihydro-1Hindol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro-5-fluor1H-indol,
3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y l)ethy I]-5-ch I o r-2,3-d i hyd ro1H-indol,
3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-butyl-1 H-indol,
-allyl-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl-1 H-indol, 3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-1 -propargyl-1 Hio indol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro-1methyl-1 H-indol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-benzyl-2,3dihydro-1 H-indol,
1 -a I ly I-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y l]ethy l]-2,3-d i hyd ro1 H-indol,
1-acetyl-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzo-1,4-dithian-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzo-1,4-d ith i an-5-y I) p i perazin-1 -y l]ethy l]-6-ch lo r-1 H-indol,
2o 3-[2-[4-(benzo-1,4-d ithian-5-yI)piperazin-1 -yl]ethyl]-5-fIuor-1 H-indol,
3-[2-[4-(benzo-1 -thia-4-oxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethylj-5-chlor-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzo-1-thia-4-oxan-5-yl)piperazln-1-yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol, a
3-[2-[4-(benzo-1 -thia-4-oxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-5-fluor-1 H-indol, nebo jejich adiční soli s kyselinou.
Vynález se týká také farmaceutického prostředku s obsahem sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného nosiče nebo řediva.
V dalším provedení se vynález týká použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění
9 9 • 999 reagujícího na inhibicí zpětného příjmu serotoninu a antagonistické účinky na 5-HT1A receptory.
Vynález se týká zvláště použití sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení afektivních onemocnění jako je deprese, psychóza, úzkostné poruchy včetně obecně úzkostných poruch, panických poruch a obsesivních nutkavých poruch.
V ještě dalším provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení poruchy nebo onemocnění živočicha včetně člověka, které w reagují na inhibicí zpětného příjmu serotoninu a antagonistické účinky na 5-HT-ia receptory, který zahrnuje podávání živočichovi včetně člověka terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Vynález se zvláště týká způsobů léčení afektivních poruch, jako is je deprese, psychóza, úzkostné poruchy včetně obecně úzkostné poruchy, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou živočichovi včetně člověka v případě potřeby.
Díky kombinaci antagonistického účinku na 5-HT1A receptory a inhibičního účinku na zpětný příjem serotoninu jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné zvláště jako farmaceutické prostředky pro léčení deprese s rychlým nástupem působení.
Sloučeniny mohou být také použitelné pro léčení deprese u pacientů, kteří jsou rezistentní na léčení v současnosti dostupných antidepresivních látek.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou považovány za zvláště užitečné při léčení deprese, které vyžaduje rychlý nástup antidepresivního účinku nebo deprese, která je rezistentní na jiné antidepresivní látky.
• 4 · · >
·· 44 ··· • 4
- 11 Termín halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Alkyl znamená přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, včetně například skupin: methyl, ethyl, propyl, izopropyl a butyl.
Alkenyl znamená řetězec obsahující 2 až 4 atomy uhlíku obsahující dvojnou vazbu, včetně například skupin ethenyl, 1-,2propenyl, 2-,3-propenyl atd.
Alkinyl znamená řetězec obsahující 2 až 4 atomy uhlíku obsahující trojnou vazbu, včetně například skupin ethinyl, 1-,2io propinyl, 2-,3-propinyl atd.
Cykloalkyl znamená cyklický alkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, včetně skupin cyklopropyl, cyklobutyl atd.
Alkoxy je -O-alkyl, kde alkyl je jak definováno výše.
Acyl znamená -CO-alkyl, kde alkyl je jak definováno výše.
Alkylamino znamená -NH-alkyl, a dialkylamino znamená -N(alkyl)2, kde alkyl je jak definováno výše.
Acylamino znamená -NH-acyl, kde acyl je jak definováno výše.
Alkoxykarbonylamino znamená alkyl-O-CO-ΝΗ-, kde alkyl je jak definováno výše.
2o Alkylaminokarbonylamino znamená alkyl-NH-CO-NH-, kde alkyl je jak definováno výše.
Dialkylaminokarbonylamino znamená (alkyl)2-NH-CO-NH-, kde alkyl je jak definováno výše.
Aryl znamená aromatický kruh jako je fenyl nebo naftyl.
Arylalkyl znamená aryl-alkylovou skupinu, kde aryl a alkyl jsou jak definováno výše.
Příklady adičních solí s organickými kyselinami podle vynálezu jsou soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, »··♦ • · · ·
- 12 ·· ·· • · · · • · · · • ♦ · · • ♦ · · *· ♦· jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, stejně jako 8-halotheofyliny, například 8bromtheofylin. Příklady adičních solí s anorganickými kyselinami podle vynálezu jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou. Adiční ío soli s kyselinami podle vynálezu jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné soli vytvořené s netoxickými kyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu mohou dále existovat v nesolvatované stejně jako v solvatované formě s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda, ethanol apod. Obecně jsou pro účely předkládaného vynálezu považovány solvatované formy za ekvivalentní nesolvatovaným formám.
Některé ze sloučenin podle předkládaného vynálezu obsahují chirální centra a tyto sloučeniny existují ve formě izomerů (tj. enantiomerů). Vynález zahrnuje všechny tyto izomery a jejich směsi, včetně racemických směsí.
Racemické formy mohou být rozděleny na optické antipody známými způsoby, například separací jejich diastereomerních solí opticky aktivní kyselinou a uvolněním opticky aktivní aminové sloučeniny působením báze. Další způsob dělení racemátů na optické antipody je založen na chromatografií na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou tak být rozděleny na své optické antipody, například frakční krystalizaci dnebo l-(tartrátových, mandlátových nebo kafrsulfonátových) solí. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také rozděleny vytvořením diastereomerních derivátů.
Φ·φφ • ΦΦΦ
- 13 • * φ · • · φ φ • φ φ « • · φ φ *♦ φφ
Další způsoby dělení optických izomerů známých odborníkům v oboru mohou být také použity, jako například metody diskutované v J. Jaques, A. Collet a S. Wilen v Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley a Sons, New York (1981).
Opticky aktivní sloučeniny mohou být také připraveny z opticky aktivních výchozích látek.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny jedním z následujících způsobů, které zahrnují kroky:
a) redukují se karbonylové skupiny sloučeniny vzorce
kde R1-R3, R12, R14-R17, X, Y, Z, W, a tečkovaná čára mají stejný význam jak bylo uvedeno výše;
b) alkyluje se amin vzorce
(Ví) kde R1-R3, X, Y, Z, W, a tečkovaná čára mají stejný význam jak 25 bylo uvedeno výše, činidlem vzorce G-CH2CH2-A, kde A je jak definováno výše a G znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je halogen, mesylát nebo tosylát;
··*· ·· ···· ·«
- 14 c) provede se redukční alkylace aminu vzorce » · · < ·· ·* • · · * · « ♦ * · ··
kde R1-R3, X, Y, Z, W, a tečkovaná čára mají stejný význam jak bylo uvedeno výše, činidlem vzorce B-CH2-A, kde A je jak definováno výše a B je buď skupina aldehydu nebo karboxylové kyseliny;
d) redukuje se dvojná vazba indolů vzorce
(VB) kde R1-R3, X, Y, Z, W a tečkovaná čára mají stejný význam jak bylo uvedeno výše a A' znamená skupinu vzorce (II), (III) nebo (IV) jako výše, ve které tečkovaná čára znamená vazbu, pro získání odpovídajících 2,3-dihydroindolových derivátů;
e) provede se redukce dvojné vazby tetrahydropyridinů vzorce
(VIII)
- 15 ·· ···· » »«»» ϊ · » · • ··· , .
ί · · · · • φ φ β '·« ·»· »»’ ·, • .*· ·« , * · · · ί ϊ · * · • · · · * kde R1-R3, A, X, Υ, a Z jsou jak definováno výše, pro získání odpovídajících piperidinových derivátů;
f) na sloučeninu obecného vzorce (I), kde Y je -CR6=CR7-, nebo kde X a Y spolu tvoří skupinu -CR4=CR5-, nebo -CR4=CR5-CR6R7, se působí redukčním činidlem pro redukci dvojné vazby za získání odpovídajícího redukovaného kruhového systému;
g) provede se redukční odstranění jednoho nebo více substituentů R1-R3 nebo R12-R17 ve sloučenině obecného vzorce (I), ve které jsou jeden nebo více substituentů zvoleny ze skupiny chlor, brom nebo jod;
h) provede se dialkylace aminu vzorce
nh2 (IX) kde R1-R3, X, Y a Z jsou jak definováno výše, činidlem vzorce
G \ A (X) kde A je jak definováno výše a G znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je halogen, mesylát nebo tosyiát;
i) provede se dialkylace aminu vzorce (XI)
- 16 ·· ···· » ··*· ·· · · • ··· · e • · · · · * · 4 4 Λ ··· 444 44 ·· 4« • · · 4 • * · 4 • · · · • · · · *· 4· kde A je jak definováno výše činidlem vzorce
(XH) kde R1-R3, X, Y, Z a W je jak definováno výše a G znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako halogen, mesylát nebo tosylát; nebo ío j) provede se alkylace nebo acylace atomu dusíku indolu ve sloučeninách vzorce
W' N— (CH2)2-A (ΧΠΙ) kde R1-R3, X, Y, Z, W, a tečkovaná čára mají stejný význam jak bylo uvedeno výše a A znamená skupinu zvolenou ze skupiny vzorce (III) nebo (IV) jak bylo uvedeno výše, kde R11 je atom vodíku, s alkylačními nebo acylačními činidly vzorce R11-G, kde G je vhodná odštěpitelná skupina jako halogen, mesylát nebo tosylát a R je jak definováno výše, ale ne atom vodíku;
přičemž poté se sloučeniny vzorce (I) izolují ve formě volné báze 25 nebo jejich adiční soli s kyselinou.
Redukce způsobem a) se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti lithiumaluminiumhydridu při teplotě varu pod zpětným • ···· ·· φφφφ φ φ φφφ φ φ · * · · · φφφφ ·· · φφφφ • ΦΦΦ · ··· ΦΦΦ
Φ Φ φφφφ φφφφ
ΦΦΦ φφφ ΦΦ ΦΦ φφ φφ
- 17 chladičem. Výchozí sloučeniny vzorce (V) se obecně připravují z činidel vzorce (VI), 1,3-nesubstituovaných indolů a oxalylchloridu jak bude popsáno v následujících příkladech.
Alkylace způsobem b) se pohodlně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je alkohol nebo keton s vhodnou teplotou varu, s výhodou v přítomnosti báze (uhličitan draselný nebo triethylamin) při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Arylpiperazinové deriváty vzorce (VI) se pohodlně připravují z odpovídajícího arylaminu způsobem popsaným v Martin a další, J. ío Med. Chem., 1989, 32, 1052, nebo způsobem popsaným v Kruše a další, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303. Výchozí arylaminy jsou buď komerčně dostupné nebo jsou podrobně popsány v literatuře.
Aryltetrahydropyridinové deriváty vzorce (VI) jsou známy z literatury, viz US patent No. 2,891,066; McElvain a další, J. Amer.
Chem. Soc., 1959, 72, 3134. Odpovídající arylbromid se vhodně lithiuje BuLi s následným přidáním 1-benzyl-4-piperidonu. Následné působení kyselinou poskytne N-benzyl-aryltetrahydropyridin. Benzylová skupina může být odstraněna katalytickou hydrogenací nebo působením například ethylchloroformátu za získání odpovídajícího ethylkarbamátu s následnou kyselou nebo alkalickou hydrolýzou. Výchozí arylbromidy jsou buď komerčně dostupné nebo jsou dobře popsány v literatuře..
Činidla vzorce G-CH2CH2-A jsou buď komerčně dostupná nebo mohou být vyrobena způsoby popsanými v literatuře, například z odpovídajícího derivátu kyseliny octové redukcí na 2-hydroxyethylový derivát a přeměnou hydroxylové skupiny na skupinu G známými způsoby.
Redukční alkylace podle způsobu c) se provádí standardními způsoby popsanými v literatuře. Reakci je možno provádět ve dvou krocích, například reakcí sloučeniny (VI) a činidla vzorce B-CH2-A standardními způsoby přes chlorid karboxylové kyseliny nebo použitím
vazebných činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid s následnou redukcí získaného amidu lithiumaluminiumhydridem. Reakce také může být prováděna standardním způsobem v jednom reaktoru. Karboxylové kyseliny nebo aldehydy vzorce B-CH2-A jsou buď komerčně dostupné nebo se popisují v literatuře.
Redukce dvojné vazby indolu způsobem d) se pohodlně provádí působením diboranu nebo diboranového prekurzoru jako je komplex s trimethylaminem nebo dimethylsulfidem v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan při teplotě od 0 °C do teploty varu pod zpětným chladičem s následnou kysele katalyzovanou hydrolýzou meziproduktu boranového derivátu. Redukce může být alternativně prováděna působením kyanoborohydridu sodného v kyselině trifluoroctové.
Redukce dvojných vazeb způsoby e) a f) se nejvhodněji provádí hydrogenací v alkoholu v přítomnosti katalyzátoru ušlechtilého kovu, jako například platiny nebo paladia.
Odstranění halogenových substituentů způsobem g) se pohodlně provádí katalytickou hydrogenací v alkoholu v přítomnosti paladiového katalyzátoru nebo působením mravenčanu amonného v alkoholu při zvýšených teplotách v přítomnosti paladiového katalyzátoru.
Dialkylace aminů způsoby h) a i) se nejvhodněji provádí při zvýšených teplotách v inertním rozpouštědle, jako je například chlorbenzen, toluen, N-methylpyrrolidon, dimethylformamíd nebo acetonitril. Reakci je možno provádět v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný nebo triethylamin. Výchozí látky pro způsoby h) a i) jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny z komerčně dostupných látek běžnými způsoby.
N-alkylace podle způsobu j) se provádí v inertním rozpouštědle jako je např. alkohol nebo keton při zvýšených teplotách v přítomnosti báze, jako je například uhličitan draselný nebo triethylamin při teplotě ·· 9 99 9
9 99 9
9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9 9 9
- 19 varu pod zpětným chladičem. Alternativně je možno použít činidla s přenosem fází.
Vynález bude dále ilustrován následujícími příklady. Tyto příklady však nemají být považovány za omezující.
Příklady provedení vynálezu
Halogen-, methyl- nebo methoxysubstituované indoly používané jak je popsáno v příkladu 1 jsou komerčně dostupné.
Substituované kyseliny 2-(1-indolyl)octové používané jak je 10 popsáno v příkladu 3 se připravují z odpovídajícího substituovaného indolu a ethylbromacetátu běžnými způsoby.
Substituované 3-(2-bromethyl)indoly používané jak je popsáno v příkladu 2 se připravují z odpovídajícího esteru kyseliny 2-(1indolyl)octové redukcí na alkohol lithiumaluminiumhydridem a následným působením směsí tetrabrommethan/trifenylfosfin způsoby známými z literatury.
Arylpiperaziny používané jak je popsáno v příkladech 1, 2 a 3 se připravují z odpovídajícího arylaminu způsobem popsaným v Martin a další, J. Med. Chem., 32 (1989) 1052, nebo způsobem popsaným v Kruše a další, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 107 (1988) 303.
Výchozí arylaminy jsou buď komerčně dostupné nebo jsou popsány v následující literatuře:
Syntéza 5-amino-1,4-benzodioxanu se popisuje v Dauksas a další, Zh. Org. Khim. 3 (1967) 1121. Odpovídající chlorované deriváty se připravují podobným způsobem.
Syntéza 7-amino-2,3-dihydrobenzofuranu se popisuje v US patentové přihlášce No. 4302592.
- 20 • · φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Syntéza 7-amino-benzofuranu se popisuje v Van Wijngaarden a další, J. Med. Chem. 31 (1988) 1934.
Syntéza 7-amino-benzo[b]thiofenu se popisuje v Boswell a další, J. Heterocycl. Chem. 5 (1968) 69.
7-amino-2,3-dimethylbenzofuran a odpovídající 5-chlor- a 5methylderiváty se připravují podle německé zveřejněné přihlášky DE 3526510.
4-aminobenzothiopyran byl vyroben podle evropské patentové přihlášky EP 79683.
ío 8-amino-6-chlor-2,2-dimethylbenzopyran byl vyroben běžnou nitrací 6-chlor-2,2-dimethylbenzopyranu (vyrobeného podle Bolzoni a další, Angew. Chem. 90 (1978)727-) s následnou redukcí získaného 8nitroderivátu. Podobným způsobem byl získán 7-amino-5-chlor-3,3dimethylbenzofuran z 5-chlor-3,3-dimethylbenzofuranu (vyrobeného podle evropské patentové přihlášky EP 7719 800206). Odpovídající dechlorované deriváty byly získány působením plynného vodíku v přítomnosti katalyzátoru ušlechtilého kovu podle standardních postupů.
Aryltetrahydropyridinové deriváty jsou známé z literatury (viz US patent No. 2,891,066 nebo McElvain a další, J. Amer. Chem. Soc. 72 (1959) 3134). Nejpohodlněji se odpovídající arylbromid lithiuje BuLi s následným přidáním 1-benzyl-4-piperidonu. Potom se na směs působí minerální kyselinou nebo kyselinou trifluoroctovou za získání N-benzyl-aryltetrahydropyridinu. Benzylová skupina může být odstraněna katalytickou hydrogenací nebo působením například ethylchloroformátu na odpovídající ethylkarbamát s následnou kyselou nebo alkalickou hydrolýzou. Odpovídající piperidinové deriváty mohou být získány redukčním odstraněním dvojné vazby tetrahydropyridinového kruhu. Všechny tyto postupy jsou odborníkům v oboru dobře známy. Výchozí arylbromidy jsou látky dobře popsané v literatuře. Tímto způsobem byly získány 4-(1,4-benzodioxan-5-yl)• ···· ·· ···· φφ φφ • · · φ · · φφφφ φφφφ e · · · · · · φ φφφφ ······ φ φ φφφφ φφφφ φφ φ φφφ ΦΦ φφ ·φ φφ
- 21 1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-yl)1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,2,3,6tetrahydropyridin, 4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin a odpovídající piperidiny.
Teploty tání byly určovány na přístroji Buchi SMP-20 a jsou nekorigované. Hmotnostní spektra byla získána na systému Quattro MS-MS systém firmy VG Biotech, Fisons Instruments. Systém MS byl připojen na modulární systém HPLC HP 1050. Pomocí autosampleru byl zaváděn objem 20 - 50 pl vzorku (10 pg/ml) rozpuštěného ve směsi ío 1 % kyseliny octové ve směsi acetonitril/voda 1:1 při průtoku 30 μΙ/min do elektrorozprašovacího zdroje. Spektra byla získána při dvou standardních nastaveních podmínek měření. Jedno nastavení bylo použito pro získání informace o molekulové hmotnosti (MH+) (21 eV) a druhé nastavení pro indukci fragmentačních obrazů (70 eV).
Pozadí bylo odečteno. Relativní intenzity iontů se získávají z fragmentačních obrazů. Jestliže pro molekulový iont (MH+) nebyla indikována žádná intenzita, tento iont byl přítomen pouze za podmínek prvního nastavení podmínek měření. 1H NMR spektra byla zaznamenávána u všech nových sloučenin při 250 MHz na přístroji
Bruker AC 250 nebo při 500 MHz na přístroji Bruker DRX 500. Jako rozpouštědla byly použity deuterovaný chloroform (99,8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D). TMS byl použit jako vnitřní referenční standard. Chemické posuvy jsou vyjádřeny jako hodnoty ppm. Pro multiplicitu signálu NMR se používají následující zkratky: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dvojitý dublet, dt=dvojitý triplet, dq=dvojitý kvartet, tt=trojitý triplet, m=multiplet. Signály NMR odpovídající kyselým protonům se obvykle vynechávají. Obsah vody v krystalických sloučeninách byl určován titrací podle Karl Fischera. Standardní podmínky zpracování se týkají extrakce uvedeným organickým rozpouštědlem z příslušných vodných roztoků, sušení spojených organických extraktů (bezvodý MgSO4 nebo Na2SO4), filtrace a odpaření rozpouštědla ve vakuu. Pro • ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· 9 9 9 9 9
9999 99 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ···· ····
9 99 9 99 9 9 9 9 9 9
-22chromatografii na koloně byl použit silikagel Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM.
Příklad 1
3-í2-f4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-vnethvn-5-chlor-1H-indol oxalát, 1a
Roztok 5-chlorindolu (5,0 g) v diethyletheru (130 ml) byl ochlazen na 0 °C v atmosféře dusíku a potom byl po kapkách přidáván roztok oxalylchloridu (4,6 g) v diethyletheru (20 ml). Po míchání ío 16 hod byl krystalický produkt 2-(5-chlor-1H-indol-3-yl)-2oxoacetylchlorid oddělen filtrací (7,2 g).
Roztok tohoto produktu (2,0 g) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) byl po kapkách přidán ke směsi 1-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazinu (1,2 g) a triethylaminu (7,5 ml) v tetrahydrofuranu (75 ml) při pokojové teplotě. Směs byla míchána 16 hod s následnou filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu za poskytnutí surového 3-[2-[4(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]-1,2-dioxoethyl]-5-chlor-1H-indolu jako pevné látky. Tento produkt byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (25 ml) a po kapkách přidán k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (2,1 g) v tetrahydrofuranu při pokojové teplotě v atmosféře dusíku. Po vaření pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hod byla reakce zastavena vodným roztokem hydroxidu sodného a potom bylo provedeno standardní zpracování ethylacetátem. Získaný olej byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent: heptan/ethanol/ethylacetát/25 triethylamin 15:2:2: 1). Oxalátová sůl byla získána z acetonového roztoku přídavkem kyseliny šťavelové a rekrystalizaci ze směsi methanol/tetrahydrofuran (1 : 5) za poskytnutí 0,8 g 1a. Teplota tání: 224 - 28 °C. 1H NMR (DMSO-de): 3,05 (t, 2H); 3,10-3,50 (m, 10H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,10 (d,
1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 9 %), 233 (100 %), 221 (29 %), 218 (19 %),178 (59 %).
···· φ ·
- 23 • φ · · ·· ··
Následující sloučeniny byly připraveny analogickým způsobem:
3-[2-f4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -vnethvn-5-brom-1 H-indol oxalát, 1b, teplota tání 236 - 40 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 3,10 (t, 2H);
3,15-3,45 (m, 10H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 11,20 (s, 1H). MS m/z (%): 444 (MH+, 5 %), 442 (5 %), 233 (80 %), 224 (21 %), 222 (22 %), 221 (25 %), 218 (23 %),190 (19 %), 70 (100 %).
ío 3-[2-[4-(1.4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vl1ethvn-2-methyl-1 H-indol oxalát, 1c, teplota tání 205 - 8 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H); 2,95-3,15 (m, 4H); 3,15-3,45 (m, 8H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H), 6,95 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,50 (d,1H); 10,85 (s, 1H). MS m/z (%): 378 (MH+, 5 %), 233 (9 %), 221 (7 %), 218 (5 %), 158 (100 %).
6-chlor-3-f2-f4-(2,2,5-trimethyl-2,3-dihvdrobenzofuran-7-vl)piperidin-1yHethylHH-indolfumarát, 1d, teplota tání 232 - 37 °C. 1H NMR (DMSO-d6):1,40 (s, 6H); 1,65-1,85 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 2,30 (t, 2H);
2,60 (t, 2H); 2,70-2,85 (m, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,10-3,30 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1 H); 6,80 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+, 11 %), 258 (100 %), 178 (14 %), 70 (41 %).
• ···· «· ···· ·· 99 «·· · · 9 · 9 9 · • 9 99 9 9 · 9 9 9 9 • 9 · 9 9 9·9 99 <
9 9999 9999 • 99999 99 99 99 99
- 24 3-í2-f4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vlIethylI-4-chlor-1 H-indol oxalát, 1e, teplota tání 210 - 18 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 3,10-3,50 (m,
12H); 4,10-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 11,40 (s, 1H). MS m/z (%): s 398 (MH+, 10 %), 233 (100 %), 221 (47 %), 218 (18 %), 180 (25 %),
178 (84 %).
6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethvl-2,3-dihydrobenzofuran-7-vl)piperidin-1yHethvn-1 H-indoloxalát, 1f, teplota tání 190 - 93 °C. 1H NMR (DMSOw d6):1,40 (s, 6H); 1,75-1,95 (m, 4H), 2,50-2,70 (m, 2H); 2,70-2,80 (m,
1H); 2,85-3,05 (m, 6H); 3,25-3,40 (m, 2H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (d, 1H);
6,95-7,10 (m, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,00 (s,
1H). MS m/z (%): 409 (MH+, 6 %), 244 (100 %), 232 (9 %), 178 (16 %).
6-chlor-3-í2-í4-(2,2-dimethyl-2,3-dihvdrohvdrobenzofuran-7-vl)-1,2,3l6tetrahydro-1-pyridvnethyl]-1 H-indoloxalát, 1g, teplota tání 200 - 4 °C.
1H NMR (DMSO-d6):1,40 (s, 6H); 2,70-2,80 (m, 2H); 3,00 (s, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,35-3,50 (m, 2H); 3,85-4,00 (m, 2H); 6,35 (s,
1H); 6,85 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s,
1H); 7,60 (d, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z (%): 407 (MH+, 2 %), 207 (8 %), 180 (33 %), 178 (100 %).
3-Γ2-Γ4-0,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-vnethvn-5-fluor-1 H-indol 25 oxalát, 1h, teplota tání 224 - 26 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 3,10 (t, 2H);
3,10-3,50 (m, 10H); 4,15-4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,30-7,50 (m, 2H); 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+, 9 %), 233 (78 %), 221 (30 %), 218 (22 %), 190 (20 %), 162 (97 %), 70 (100 %).
···· ·· ···· ·· ··
- 25 • ·· 9 9 9 4 4 4 · • · · · · « · «· · 4 4 4 · 4 ···· • 44 ·· ·· ·* ·«
3-[2-f4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vl1ethyl1-5-methoxv-1 H-indol hemioxalát, 1i, teplota tání 189 - 96 °C. 1H NMR (DMSO-de): 3,00 (t, 2H); 3,05-3,30 (m, 10H); 3,80 (s, 3H); 4,15-4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,70-6,80 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,25 (d,
1H); 10,70 (s, 1H). MS m/z (%): 394 (MH+, 7 %), 233 (79 %), 218 (21 %), 190 (21 %), 174 (61 %), 70 (100 %).
3-[2-[4-( 1.4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -vUethyn-5-methyl-1 H-indol hemifumarát, li, teplota tání 147 - 54 °C. 1H NMR (DMSO-de): 2,40 (s, ío 3H); 2,60-2,80 (m, 6H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 4H); 4,15-4,30 (m,
4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H); 6,90 (d, 1H);
7,10 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 10,65 (s, 1H).
3-f2-f4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yHethyn-6-methyl-1 H-indol hemifumarát, 1 k, teplota tání 204 - 7 °C. 1H NMR (DMSO-de): 2,35 (s, 3H); 2,60-2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 4H); 4,10-4,30 (m, 4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 10,60 (s, 1H).
6-chlor-3-r2-[4-(7-chlor-1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yllethyll-1 Hindol oxalát,11, teplota tání 237 - 38 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 3,00-3,15 (m, 2H); 3,15-3,40 (m, 10H); 4,20 (s, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 432 (MH+, 3 %), 267 (42 %), 252 (12 %), 224 (10 %), 178 (27 %), 70 (100 %).
6-chlor-3-[2-F4-(6-chlor-1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-vnethvn-1 Hindoloxalát, 1m, teplota tání 216 - 17 °C. 1H NMR (DMSO-de): 2,60 (t, ?H); 2,85 (t, 2H); 3,10 (b, 4H); 3,30 (s, 4H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,15 so (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, • · ♦· · • 9 9 9 9
999 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
999 999 99 99
- 26 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 432 (MH+, 2 %), 267 (47 %), 252 (16 %), 224 (16 %), 178 (30 %), 70 (100 %).
*· ····
99 • · 9 9
9 9 9
9 9 · • 9 · «
99
5- chlor-3-f2-[4-(2l3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-vl1ethvl1-1 H5 indoloxalát, 1n, teplota tání 134 - 38 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,652,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00-3,25 (m, 6H); 4,50 (t, 2H); 6,60 (s,
1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,25 (s, 1H);
7,35 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+), 217 (39 %), 205 (17 %), 178 (38 %), 143 (11 %), 70 (100 %).
6- chlor-3-[2-í4-(2,3-dihvdrobenzofuran-7-vl)piperazin-1-vl1ethvn-1Hindoloxalát, 1o, teplota tání 205 - 7 °C. 1H NMR (DMSO-de): 2,60-2,75 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 4,50 (t, 2H); 6,60 (s, 1H);
6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 is (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%); 382 (MH+), 217 (33 %), 202 (18 %) 70 (100 %).
3-í2-[4-(2,3-dihvdrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-vnethvn-5-fluor-1Hindoloxalát, 1p, teplota tání 145 - 49 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,6520 2,85 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 4,50 (t, 2H); 6,60 (s,
1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,25 (s, 1H);
7,25-7,35 (m, 2H);10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 366 (MH+, 4 %), 217 (31 %), 205 (18 %), 174 (16 %),162 (81 %) 70 (100 %).
44 4 • 4« »« 4444 ····
- 27 44 ··
4f 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4 »4 44
3-f2-f4-(benzothÍofen-7-yl)piperazin-1-yPethyí1-5-chlor-1H-indoloxalát.
IS, teplota tání 175,2 - 176,6 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 3,10 (m, 2H),
3,26 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 6H), 7,05 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,33 (s,
1H), 7,40-7,37 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,76 s (d, 1H). MS m/z 398,1 (MH+, 1,1 % (37CI)), 396,1 (MH+, 2,8 % (35Cl)),
230,9 (1005), 177,8 (58 %), 69,8 (50,8 %).
3-f2-f4-(benzothiopyran-8-vl)piperazin-1-ynethvn-5-chlor-1 H-indol, 1r, teplota tání 152 - 153 °C. 1H NMR (CDCI3): 2,08 (m, 2H), 2,75 (m, 6H), ío 2,83 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,99-6,94 (m,
2H), 7,08 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,00 (s, 1H). MS m/z 412,3 (MH+,100 % (35CI)), 414,5 (MH+, 63 % (37CI)), 247,1 (23,7 %).
3-[2-f4-(benzothiopvran-8-yl)piperazin-1-vl1ethvn-5-brom-1 H-indol, 1s, teplota tání 166 - 167 °C. 1H NMR (CDCI3): 2,04 (m, 2H), 2,75 (m, 6H),
2.82 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 6,81 (d, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MS m/z 458,4 (MH+, 21,7 % (81Br), 456,3 (MH+, 23,9 % (79Br), 232,0 (58,7 %), 143,1 (100 %).
3-[2-f4-(benzothiopvran-8-vl)piperazin-1-vHethyl1-6-chlor-1 H-indol, 11.
teplota tání 178 - 179 °C. 1H NMR (CDC!3): 2,07 (m, 2H), 2,75 (m, 6H),
2.83 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 6,98-6,92 (m,
2H), 7,04 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,95 (s, 1H).
MS m/z 412,3 (MH+, 31,8 % (35CI)), 247,3 (81,8 %), 232,0 (63,9 %), 178,1 (63,6 %), 143,1 (100 %).
3-[2-f4-(benzofuran-7-yl)piperazin-1-vnethvl1-6-chlor-1 H-indol, 1u, teplota tání 202 - 4 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,65-2,85 (m, 6H); 2,90 (t • · · · ♦ ·« «· Φ » · · 9 · φ 9
999 99 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Φ · 9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 99 99 99
- 28 2H); 3,20-3,40 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05-7,30 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,95 (d, 1H);
11,00 (s, 1H). MS m/z (%): 380 (MH+, 4 %), 215 (100 %), 200 (12 %),
178 (36 %), 172 (20 %).
3-Γ2-Γ4-(1,4-benzodioxan-5-yl)-1,2,3.6-tetrahvdropyridin-1-yllethyn-6chlor-1 H-indoloxalát, 1v, teplota tání 240 - 47 °C. 1H NMR (DMSO-d&):
2,70 (s, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,20-3,70 (m, 4H); 3,80 (s, 2H); 4,25 (s, 4H);
5,85 (s, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,80 (d, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 ío (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 395 (MH+, 1 %), 178 (100 %).
6-chlor-3-í2-f4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-vl)-1,2,3,6-tetrahvdropvridinl-vllethyll-l H-indoloxalát, 1x, teplota tání 211 - 14 °C. 1H NMR 15 (DMSO-de): 2,75 (s, 2H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,20 (t, 2H), 3,25-3,50 (m,
4H); 3,85 (s, 2H); 4,55 (t, 2H); 6,30 (s, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,00 (d, 1H);
7.10 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (d, 1H);
11.10 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 3 %), 178 (100 %).
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1 ^.S^-tetrahydropyridin-l-ylIethylI-e-chlor1H-indolhemifumarát, 1y, teplota tání 214 - 20 °C. 1H NMR (DMSOd6): 2,65 (s, 2H); 2,75-2,85 (m, 4H); 2,90-3,00 (m, 2H); 3,10-3,50 (m, 3H); 6,55 (s, 2H); 6,90-7,00 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 3H); 7,35 (s, 1H); 7,50-7,60 (m, 2H); 8,00 (s, 1H); 10,90 (s, 1H). MS m/z (%): 377 (MH+,
25 %), 178 (73 %),143 (22 %).
3-|'2-f4-(benzofuran-7-vl)-1,2,3,6-tetrahydropvridin-1-vnethyll-5-brom1 H-indoloxalát, 1z, teplota tání 185 - 94 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,90 (s, 2H); 3,10-3,20 (m, 2H); 3,25-3,55 (m, 4H); 3,95 (s, 2H); 6,60 (s, so 1H); 7,00 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,20-7,45 (m, 4H); 7,60 (d, 1H); 7,80 ·· ·· « · · · · • · · 9 • 99 9 9 9 « 9 9 · · ·· 99
- 29 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 11,20 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+ (s1Br),
%), 421 (MH+ (79Br), 20 %), 224 (70 %), 222 (72 %), 143 (33 %).
*· ···· • * ·· · • · ♦ · · ♦ ··· β · • · · · · * · · ·
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropvridin-1-vHethvH-5-fluor5 1H-indolhemioxalát, 1aa, teplota tání 176 - 79 °C. 1H NMR (DMSO-de): 2,75 (s, 2H); 2,90-3,25 (m, 6H); 3,65 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,85-6,95 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,20-7,40 (m, 5H); 7,60 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 11,00 (s, 1H). MS m/z (%): 361 (MH+, 12 %), 162 (100 %), 115 (13 %).
ío 3-í2-[4-(benzofuran-7-vl)piperidin-1-vnethvn-6-chlor-1 H-indolhemifumarát, 1bb, teplota tání 245 - 50 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,85-2,00 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 3,05 (tt, 1H); 3,25 (d, 2H); 6,55 (s, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,15-7,25 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 5 %), 214 (10 %), 178 (20 %), 143 (100 %).
3-[2-[4-(benzofuran-7-vl’)piperidin-1-vl1ethvn-5-fluor-1H-indoloxalát,
1cc, teplota tání 191-94 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,05-2,25 (m, 4H); 3,05-3,20 (m, 4H); 3,20-4,40 (m, 3H); 3,60 - 3,70 (m, 2H); 6,90-7,00 (m, 2H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,35-7,45 (m, 3H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s,
1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z (%): 363 (MH+, 5 %), 214 (9 %), 161 (10 %), 143 (24 %).
44 ♦ 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 · 4 4
4 4 4 4 ·* 44 44
- 30 4444 •.
♦ 44
4444
3-r2-[4-(benzofu ran-7-yl)piperidin-1-vHethvn-5-brom-1 H-indoloxalát, dd, teplota tání 153 - 57 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,05-2,20 (m, 4H);
3,05-3,20 (m, 4H); 3,20-3,40 (m, 3H); 3,70 (d, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,157,25 (m, 3H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,00 (s, s 1H); 11,20 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+, 36 %), 224 (27 %), 202 (45 %), 143 (27 %), 117 (18 %).
Příklad 2
3-[2-f4-(1 ^-benzodioxan-S-vDpiperazin-l-vllethyll-IH-indolhemiio fumarát, 2a
Směs 3-(2-bromethyl)-1H-indolu (1,5 g), 1-(1,4-benzdioxan-5yl)piperazinu (1,2 g), uhličitanu draselného (1,9 g) a jodidu draselného (0,1 g) v methylizobutylketonu (100 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 16 hod. Standardní zpracování s použitím ethylacetátu poskytlo olej, který byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent: heptan/ethano/ethylacetát/triethylamin 15 : 2 : 2 : 1). Fumarátová sůl byla získána z ethanolového roztoku přídavkem kyseliny fumarové. Rekrystalizace z ethanolu poskytla hemifumarát 2a (0,9 g). Teplota tání: 204 - 7 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,60-2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H);
2,95-3,10 (m, 4H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,75 (s, 1H). MS m/z (%): 364 (MH+, 5 %), 233 (57 %), 218 (21 %), 190 (19 %), 144 (54 %), 70 (100 %).
• * · 4
4 4 4
4 4 ·
4 4 4
44
• | • 4 · · |
4 4 | 4 |
• | ··« |
4 | 4 |
4 | 4 |
·· 4444
1-acetyl-3-f2-f4-(1,4-benzodioxan-4-vl)piperazin-1-vnethvn-2,3dihydro-1 H-indol, 2b, teplota tání 119 - 20 °C. 1H NMR (DMSO-d6) 1,90 (d, 1H); 2,20 (s, 4H); 2,95-3,30 (m, 11H); 3,40-3,50 (m, 1H); 3,75-3,85 (m, 1H); 4,20-4,30 (m, 4H); 6,45 (dd, 1H); 6,55 (dd, 1H);
s 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 8,05 (d, 1H). MS m/z (%): 408 (MH+, 54 %), 233 (17 %), 178 (100 %), 119 (20 %).
Příklad 3
3-f2-f4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl1ethvn-6-chlor-1 H-indol ío hemifumarát, 3a
Směs kyseliny 2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)octové (2,0 g), 1-(1,4benzodioxan-5-yl)piperazinu (3,6 g), A/,A/-dicyklohexylkarbodiimidu (2,4 g) a 4-dimethylaminopyridinu (0,2 g) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) byla míchána 16 hod při pokojové teplotě v atmosféře dusíku.
Filtrace a standardní zpracování s použitím methylenchloridu poskytlo olej, který byl čištěn bleskovou chromatografii (eluent:
ethylacetát/heptan/methanol 16:3:1 za získání 3-[2-[4-(1,4benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl]-6-chlor-1H-indolu jako oleje (2,0 g).
2o Tento olej byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (25 ml) a po kapkách přidán k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,9 g) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) při pokojové teplotě, a potom byla směs vařena pod zpětným chladičem 3 hod. Reakce byla ukončena 2 M vodným hydroxideem sodným a standardní zpracování poskytlo volnou bázi sloučeniny 3a jako olej (1,9 g). Hemifumarátová sůl, 3a (1,0 g), byla získána z ethanolového roztoku přidáním kyseliny fumarové. Teplota tání: 215 - 16 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,60-2,85 (m, 6H); 2,85-2,95 (m, 2H); 2,95-3,10 (m, 4H); 4,10-4,30 (m, 4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+,10 %), 234 (13 %), 233 (100 %), 178 (12 %).
• | 9999 |
9 9 | 9 |
9 | |
9 | 9 |
9 | 9 |
·» 999« • ♦ · · ♦ 9 9 • · ♦ · · · » • * · ··· 9 9 « • · · · 9 9 9 9
9» ·· »· »9
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
3-f2-f4-(5-chlor-2,2-dimethvl-2,3-dihvdrobenzofuran-7-yl)piperazin-1vllethvn-1 H-indol hemifumarát, 3b, teplota tání 210 - 12 °C. 1H NMR 5 (DMSO-d6): 1,40 (s, 6H); 2,55-2,75 (m, 6H); 2,80-3,00 (m, 4H); 3,053,20 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,70 (s, 1H). MS m/z (%): 410 (MH+, 18 %), 281 (32 %), 279 (100 %), 144 (39 %).
ío 6-chlor-3-f2-í4-(5-chlor-3,3-dimethvl-2,3-dihydrobenzofuran-7-vl)piperazin-1-vl1ethvn-1 H-indol hemifumarát, 3c, teplota tání 130 32 °C. 1H NMR (DMSO-de): 1,25 (s, 6H); 2,55-2,70 (m, 6H); 2,85 (t, 2H); 3,00-3,20 (m, 4H); 4,25 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (s,
1H). MS m/z (%): 446 (8 %), 444 (MH+, 11 %), 281 (34 %), 280 (16 %), 279 (100 %), 178 (15 %).
6-chlor-3-f2-[4-(6-chlor-2,2-dimethyl-3,4-dihvdro-2H-1-benzopyran-8yl)piperazin-1vl1ethyl1-1 H-indol fumarát, 3d, teplota tání 224 - 25 °C.
1H NMR (DMSO-de): 1,30 (s, 6H); 1,70 (t, 2H); 2,60-2,75 (m, 8H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 458 (MH+, 11 %), 295 (32 %), 293 (100 %), 259 (11 %), 178 (14 %).
6-chlor-3-í2-[4-(2,2-dimethvl-2,3-dihvdrobenzofuran-7-yl)piperazin-1vPethylH H-indol fumarát, 3e, teplota tání 165 - 67 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,40 (s, 6H); 2,65-2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 2,95 (s, 2H); 3,00-3,20 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,70 (t, 1H); 6,75 (d,
1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H). MS m/z (%):
φ· φφ φ φφφφ
Φ · φ φ φ
Φ · Φ Φ · · « φφφφ ·« φφ φφ
- 33 410 (ΜΗ+, 6 %), 245 (67 %), 209 (39 %), 178 (8 %), 127 (51 %), 45 (100%).
Φ φφφφ φ· * · φ
Φ ΦΦΦ · 9
Φ Φ Φ Φ ·
Φ ΦΦΦ φφφ φφφ tr
-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -vnethvU-6-chlor-1 H-indol s oxaláť, 3f, teplota tání 234 - 35 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,85 (s, 4H);
2,95-3,15 (m, 6H); 4,15-4,30 (m, 4H); 4,40 (t, 2H); 6,45-6,55 (m, 3H); 6,70 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,70 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 45 %), 218 (100 %), 178 (50 %).
ío 1 -Í2-Í4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -vnethyl1-5-chlor-1 H-indol oxalát, 3g, teplota tání 234 - 35 °C . 1H NMR (DMSO-d6): 2,85 (s, 4H);
2.95- 3,15 (m, 6H); 4,15-4,30 (m, 4H); 4,45 (t, 2H); 6,40-6,50 (m, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H). MS m/z (%): 398 (MH+; 44 %), 218 (100 %), 178 (62 %).
1-[2-f4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-vl1ethvn-5-fluor-1 H-indol oxalát, 3h, teplota tání 230 - 31 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,90 (s, 4H);
2.95- 3,20 (m, 6H); 4,15-4,30 (m, 4H); 4,45 (t, 2H); 6,40-6,50 (m, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,5020 7,55 (m, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+, ?), 218 (63 %), 162 (100 %).
1-[2-f4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vnethvn-1 H-indol oxalát, 3i, teplota tání 225 - 29 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,95 (s, 4H); 3,05-3,20 (m, 6H); 4,10-4,30 (m, 4H); 4,45 (t, 2H); 6,40-6,50 (m, 2H); 6,55 (d,
1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,55 (t, 2H). MS m/z (%):
364 (MH+, 100 %), 218 (85 %), 146 (80 %).
1-f2-f4-(2,3-dihvdrobenzofuran-7-vl)piperazin-1-vnethyll-1 H-indol oxalát, 3j, teplota tání 223 - 26 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,85 (s, 4H);
···· ··· ·· ···»
3,00 (t, 2H); 3,05-3,20 (m, 6H); 4,40 (t, 2H); 4,50 (t, 2H); 6,45 (d, 1H);
6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (dd, 2H). MS m/z (%): 348 (MH+, 38 %), 231 (50 %), 201 (100 %), 174 (25 %), 162 (41 %), 146 (98 %).
Příklad 4
3-(2-(4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -vHethvH-2,3-dihydro-1 H-indol seskvioxalát, 4a
Roztok 2a (16 g) v kyselině trifluoroctové (200 ml) byl po ío částech ponechán reagovat s borohydridem sodným (2 x 2,9 g, interval 1,5 hod) při pokojové teplotě, s následným mícháním 2,5 hod při pokojové teplotě. Reakční směs byla vlita na led a zalkalizována vodným hydroxidem sodným a potom bylo provedeno standardní zpracování. Získaný olej byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent:
heptan/ethylacetát/ethanol/triethylamin 15 : 2: 2 : 1) za poskytnutí báze v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje (13,8 g). Oxalát uvedený v názvu byl získán z volné báze (1,4 g) jako krystalický materiál z ethanolu přídavkem kyseliny šťavelové (0,9 g). Teplota tání 145 - 50 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,75-1,85 (m, 1H); 2,05-2,15 (m,
1H); 2,95-3,30 (m, 12H); 3,60 (t, 1H); 4,20 (d, 4H); 6,50 (d, 2H); 6,60 (d, 2H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%): 366 (MH+, 10 %), 221 (10 %), 178 (14 %), 150 (20 %), 118 (100 %).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
3-|2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-vnethyll-2,3-dihydro-5-fluor1 H-indol hemioxalát, 4b, teplota tání 201 - 5 °C. 1H NMR (DMSOd6):1,60-1,80 (m, 1H); 1,95-2,10 (m, 1H); 2,60-3,30 (m, 12H); 3,35 (t, 1H); 4,20 (d, 4H); 6,35-6,55 (m, 3H); 6,15-6,25 (m, 2H); 6,90 (d, 1H). MS m/z (%): 384 (MH+, 32 %), 178 (28 %), 150 (12 %), 136 (100 %).
99 9
9
9
- 35 ·· 9 9 9 9 9 9
3-í2-[4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vnethvn-5-chlor-2,3-dihydro1H-indol oxalát, 4c, teplota tání 153 - 57 °C. 1H NMR (DMSO-d6):
1,70-1,85 (m, 1H); 2,05-2,20 (m, 1H); 2,85-3,05 (m, 2H); 3,05-3,35 (m,
10H); 3,60 (t, 2H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,45-6,60 (m, 3H); 6,75 (t, 1H); s 6,95 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%): 400 (MH+, 39 %), 178 (39 %),
152 (100 %).
3-f2-f4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-v,nethyn-6-chlor-2,3-dihvdro1H-indol oxalát, 4d, teplota tání 185 - 88 °C. 1H NMR (DMSO-de): ío 1,75-1,85 (m, 1H); 2,00-2,10 (m, 1H); 2,90-3,30 (m, 12H); 3,60 (t, 1H);
4,15-4,30 (m, 4H); 6,45 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (t, 2H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (d, 1H). MS m/z (%): 400 (MH+, 14 %), 221 (52 %), 180 (22 %), 152 (100 %).
Příklad 5
3-f2-f4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vnethvH-1-butyl-1H-indol oxalát, 5a
Roztok 2a (1,0 g) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi hydridu sodného (60 % v minerálním oleji,
0,14 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) při pokojové teplotě. Po 30 min míchání byl po kapkách přidán roztok 1-brombutanu (0,85 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Míchání po dobu 1 hod s následujícím standardním zpracováním s použitím ethylacetátu poskytlo olej, který byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent: heptan/ethylacetát/25 triethylamin 15:3:2). Získaný olej byl převeden na v názvu uvedenou oxalátovou sůl (0,7 g) z acetonu přidáním kyseliny šťavelové. Teplota tání 168 - 74 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 0,90 (t, 3H); 1,25 (qv, 2H); 1,70 (qv, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,15-3,40 (m, 8H); 4,10 (t, 2H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,55 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (t, 1H);
• ···· · · · · · · ·· • · · · · · · • ·
- 36 7,25 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (d, 1H). MS m/z (%): 420 (MH+, 33 %),
233 (39 %), 200 (100 %), 158 (36 %).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
s 1-allyl-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-v0piperazin-1-vl1ethvl1-1 H-indol oxalát, 5b, teplota tání 187- 90 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 3,05 (t, 2H); 3,10-3,40 (m, 10H); 4,20 (d, 4H); 4,75 (d, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,90-6,05 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H). MS m/z (%):
ío 404 (MH+, 38 %), 233 (38 %),184 (43 %),120 (29 %).
3-[2-Γ4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vnethvn-1-propargyl-1 H-indol oxalát, 5c, teplota tání 168 - 72 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 3,00-3,30 (m, 12H); 3,40 (t, 1H); 4,25 (d, 4H); 5,05 (d, 2H); 6,50 (d, 2H); 6,55 (d,
1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,65 (d, 1H).
MS m/z (%): 402 (MH+, 52 %), 233 (50 %), 182 (57 %), 167 (100 %).
Příklad 6
3-Γ2-ί4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vnethvl]-2,3-dihvdro-120 methyl-1N-indol oxalát, 6a
Roztok 4a (1,5 g) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi hydridu sodného (60 % v minerálním oleji, 0,21 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) při pokojové teplotě. Po 30 min míchání byl po kapkách přidán roztok jodmethanu (0,75 g) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml). Míchání 1 hod s následným zpracováním s použitím ethylacetátu poskytlo olej, který byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent: heptan/ethylacetát/triethylamin 15:3: 2). Získaný olej byl převeden na v názvu uvedenou oxalátovou sůl (0,3 g) z acetonu přídavkem kyseliny šťavelové. Teplota tání 155 - 65 °C. so 1H NMR (DMSO-de) 1,75-1,85 (m, 1H); 2,05-2,15 (m, 1H); 2,70 (s, ··· ·· · ···· • · · · · · · · ·· · • · · φ φ ······ • φ ···· ····
Φ·· φφφ ·Φ ·· ·· ··
- 37 3H); 2,90-3,25 (m, 12H); 3,40 (t, 1H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,45-6,55 (m,
3H); 6,65 (t, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%):
380 (MH+, 4 %), 178 (4 %), 132 (53 %).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
3-f2-f4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-vllethvn-1-benzvl-2,3dihydro-1 H-indol oxalát, 6b, teplota tání 158 - 65 °C. 1H NMR (DMSOde): 1,75-1,85 (m, 1H); 2,10-2,20 (m, 1H); 2,90-3,30 (m, 12H); 3,45 (t, 1H); 4,15-4,25 (m, 5H); 4,35 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,65io 6,70 (m, 2H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,35 (s, 4H). MS m/z (%): 456 (MH+, 19 %), 236 (25 %), 178 (100 %), 130 (11 %).
1-allvl-3-f2-f4-(1,4-benzodioxan-5-vl)piperazin-1-vnethvH-2,3-dihydro15 1 H-indol oxalát, 6c, teplota tání 133 - 36 °C. 1H NMR (DMSO-d6):
1,75-1,85 (m, 1H); 2,10-2,20 (m, 1H); 2,95-3,35 (m, 12H); 3,50 (t, 1H); 3,65 (dd, 1H); 3,75 (dd, 1H); 4,25 (d, 4H); 5,15 (d, 1H); 5,30 (d, 1H); 5,85-5,95 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 2H); 6,65 (t, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%): 406 (MH+, 15 %), 178 (178 %),
158 (24 %), 130 (31 %), 117 (20 %).
Příklad 7
1-acetyl-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-vnethvl1-1 H-indol oxalát, 7a
Směs 2a (2,0 g), hydrogensíranu tetrabutylamonného (0,2 g), hydroxidu sodného (1,0 g), a methylenchloridu (40 ml) byla míchána 10 min a potom byl po kapkách přidán roztok acetylchloridu (0,97 g) v methylenchloridu při pokojové teplotě. Po 1 hod míchání byla přidána voda a bylo provedeno standardní zpracování. Získaný olej byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent: heptan/ethylacetát/ethanol/9 9 • 9
9 9
- 38 tríethylamin 17 : 1 : 1) za získání žlutého oleje, který byl převeden na oxalátovou sůl uvedenou v názvu (0,75 g) z acetonu přídavkem kyseliny šťavelové. Teplota tání 199 - 202 °C. 1H NMR (DMSO-d6):
2,65 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,15 (s, 10H); 4,20 (d, 2H); 4,25 (d, 2H);
6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,70 (d,
1H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (d, 1H). MS m/z (%): 406 (MH+, 28 %), 233 (44 %), 218 (39 %), 144 (100 %).
9 9 9 9
99
Farmakologické testy
Afinita sloučenin podle vynálezu k receptorům 5-HTia byla zjišťována měřením inhibice vazby radioaktivního ligandu na receptory 5-HTia jak se popisuje v následujícím testu:
Inhibice vazby 3H-5-CT na lidské receptory 5-HT-ia
Tímto způsobem se in vitro zjišťuje inhibice vazby agonisty 5HT,a 3H-5 -karboxamidotryptaminu (3H-5-CT) na klonované lidské receptory 5-HT1A, které jsou stabilně exprimovány v transfekovaných buňkách HeLa (HA7) (Fargin, A. a další, J. Biol. Chem., 1989, 264, 14848) testovanými léčivy. Test byl prováděn jako modifikace metody popsané v Harrington, M. A. a další, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098. Lidské receptory 5-HTu (40 pg homogenátu buněk) byly inkubovány 15 min při 37 °C v 50 mM pufru Tris při pH 7,7 v přítomnosti 3H-5-CT. Nespecifická vazba byla určena přidáním 10 μΜ metergolinu. Reakce byla ukončena rychlou filtrací přes filtry Unifilter GF/B na zařízení Tomtec Cell Harvester. Radioaktivita filtrů byla měřena v čítači Packard Top Counter. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 1:
• · · ·
4 • 4 4 4
4 · ·
- 39 4 4 4 4 4 • 4 4
4 4 4
4 4 • 4 · 4 ··
Sloučenina No. | Inhibice vazby 3H-5-CT IC50 (nM) |
1a | 17 |
1b | 7,2 |
1c | 2,5 |
1e | 55 |
1e | 11 |
1f | 6,1 |
ig | 2,8 |
1h | 4,6 |
1i | 6,9 |
1j | 14 |
1k | 2,0 |
11 | 12 |
1m | 99 |
1n | 8,2 |
2a | 2,9 |
2b | 13 |
1v | 0,81 |
3a | 1,2 |
3b | 3,6 |
3d | 21 |
4d | 14 |
Pindolol* | 100 |
• ·· ····« • · · · · * ···· ··· · · · · ·· · • · · ♦ · · · · · ··· ··,.·· ·· ··
- 40 Tabulka 1 * referenční sloučenina
Sloučeniny podle vynálezu byly také testovány na jejich vliv na zpětný příjem serotoninu následujícím testem:
Inhibice příjmu 3H-5-HT do synaptozomů krysího mozku
Použitím této metody se určuje schopnost léčiv inhibovat akumulaci 3H-5-HT do úplných synaptozomů krysího mozku in vitro. Test byl prováděn podle popisu v Hyttel, J., Psychopharmacology, ío 1978,60, 13. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 2:
Sloučenina No. | Inhibice zpětného příjmu serotoninu IC50 (nM) |
1a | 5,0 |
1b | 2,8 |
1c | 45 |
1d | 36 |
1e | 0,25 |
1f | 5,9 |
Ig | 3,8 |
1h | 1,7 |
1i | 6,8 |
1j | 3,5 |
1k | 18 |
11 | 7,7 |
1m | 57 |
4 44» · » • 44 44 4 »444
44*4 44 4 4444
444 4 4·4 44 4
-41 44 »4 ·· 4»
1n | 2,1 |
1v | 0,85 |
2a | 3,5 |
2b | 12 |
3a | 5,3 |
3b | 8,3 |
3d | 15 |
4d | 4,3 |
Paroxetin* | 0,29 |
Tabulka 2 *referenční sloučenina
Antagonistický účinek na 5-HT-ia některých sloučenin podle vynálezu byl odhadován in vitro na klonovaných receptorech 5-HT-ia stabilně exprimovaných v transfekovaných buňkách HeLa (HA7). V tomto testu se určuje antagonistický účinek na 5-HTia měřením schopnosti sloučenin antagonizovat akumulací cAMP v 5-HT indukovanou forskolinem. Test byl prováděn jako modifikace způsobu popsaného v Pauwels, P. J. a další, Biochem. Pharmacol., 1993, 45, ío 375. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 3:
Sloučenina No. | Antagonistický účinek na inhibici akumulace cAMP indukovanou forskolinem IC50 (nM) |
1a | 2900 |
1b | 5000 |
1e | 2400 |
• · · • · φ
-42 • ·
1f | 1800 |
ig | 1800 |
1h | 280 |
1i | 620 |
1j | 980 |
1k | 580 |
1n | 1900 |
1o | 3200 |
1t | 5900 |
1u | 2000 |
1v | 3300 |
1x | 3000 |
2a | 160 |
2b | 250 |
3a | 500 |
3c | 2600 |
3d | 2300 |
4d | 890 |
6a | 100 |
Pindolol* | 270 |
Tabulka 3: *referenční sloučenina
Některé ze sloučenin podle vynálezu byly také testovány na jejich účinek in vivo na receptory 5-HTia testem popsaným v Sánchez, 5 C. a další, Eur. J. Pharmacol., 1996, 395, str. 245. V tomto testu se ·♦·* ·· ···· ·· ·» • ·· *»*·» ·♦* ·· * ·»»· ··· · ··· · 9 ·
-43 určují antagonistické účinky testovaných sloučenin měřením schopnosti testovaných sloučenin inhibovat 5-HT syndrom indukovaný 5-MeO-DMT.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají cenné účinky jako inhibitory zpětného příjmu serotoninu a mají antagonistické účinky na 5-HT-ia receptory. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu považovány za použitelné při léčení onemocnění a stavů reagujících na inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistický účinek u 5-HTia receptorů. Onemocnění reagující na inhibici zpětného příjmu serotoninu jsou v oboru dobře známa a patří sem afektivní poruchy jako je deprese, psychóza, úzkostné poruchy včetně obecně úzkostných poruch, panická porucha, obsesivní nutkavé poruchy atd.
Jak bylo vysvětleno výše, antagonistický účinek na 5-HT1A receptory sloučenin podle vynálezu bude působit proti negativnímu zpětnovazebnému mechanismu indukovanému inhibici zpětného příjmu serotoninu a proto se očekává, že bude zlepšovat účinek inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu na zpětný příjem serotoninu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou proto považovány za zvláště užitečné jako léčiva pro léčení deprese s rychlým nástupem působení. Sloučeniny také mohou být použitelné pro léčení depresí, které nereagují na běžně dostupné látky SSRI.
Farmaceuticky prostředek
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být vyráběny běžnými v oboru známými způsoby. Například tablety mohou být vyráběny mícháním aktivní složky s obvyklými pomocnými látkami a/nebo ředivy a následným lisováním směsi na běžném tabletovacím stroji. Příklady adjuvantních látek nebo řediv zahrnují: kukuřičný škrob, bramborový škrob, talek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy • · ·· • · · · 9 • « «··« « · « · «4···· · · · · · · · 4
- 44 apod. Mohou být použity jakékoliv jiné pomocné látky nebo aditiva, které se pro tyto účely obvykle používají, jako jsou barviva, ochucující látky, ochranné látky apod. za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.
Roztoky pro injekce mohou být vyráběny rozpouštěním účinné složky a možných aditivních látek v části rozpouštědla pro injekce, s výhodou sterilní vody, nastavením objemu roztoku na požadovaný objem, sterilizací roztoku a plněním do vhodných ampulí nebo lahviček. Jako vhodná aditiva běžně používaná v oboru mohou být přidány látky upravující osmotický tlak, ochranné látky, antioxidanty apod.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu nebo látky vyráběné podle předkládaného vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv vhodným způsobem, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů apod. nebo parenterálně ve formě roztoků pro injekce. Pro výrobu těchto prostředků mohou být použity v oboru dobře známé způsoby a lze použít jakýchkoliv v oboru obvykle používaných aditiv, jako jsou farmaceuticky přijatelné nosiče, řediva, pomocné látky a další.
Sloučeniny podle vynálezu se běžně podávají v jednotkové dávkovači formě, která uvedené sloučeniny obsahuje v množství přibližně 0,01 až 1000 mg. Celková denní dávka je obvykle v rozmezí přibližně 0,05 až 500 mg a nejvýhodněji přibližně 0,1 až 50 mg účinné sloučeniny podle vynálezu.
Claims (17)
1. Indolové nebo 2,3-dihydroindolové deriváty vzorce:
(i) ío a jakékoli jejich enantiomery nebo jejich směsi nebo jejich adiční soli s kyselinami, kde X je -0-, -S- nebo -CR4R5-; a
Y je -CRSR7-, -CR6R7-CR8R9-, nebo -CR6=CR7-; nebo X a Y spolu tvoří skupinu -CR4=CR5-, nebo -CR4=CR5-CR6R7-;
15 Z je-O-nebo-S-;
W je N, C nebo CH;
A znamená skupinu zvolenou ze skupiny vzorce (II), (III) a (IV) (Ί) (III) (IV) kde tečkované čáry znamenají případnou vazbu;
R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 jsou každá nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, alkoxy, hydroxy, formyl, acyl, amino,
- 46 • ·· · • Μ φ
φ ·· φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkoxykarbonylamino, aminokarbonylamino, alkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino, nitro a kyano;
R4, R5, R6, R7, R8 a R9 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny 5 atom vodíku a alkyl; a
R11 je zvolena ze skupiny atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, acyl a formyl.
2. Sloučeniny podle nároku 1, kde skupina Z znamená -O-.
o
3. Sloučeniny podle nároku 1, kde skupina Z znamená -S-.
4. Sloučeniny podle nároku 1, kde skupina A je skupina vzorce (II).
5. Sloučeniny podle nároku 1, kde skupina A je skupina vzorce (NI).
6. Sloučeniny podle nároku 1, kde skupina A je skupina vzorce o (IV).
Sloučeniny podle nároku 2, kde skupina A je skupina vzorce (II).
Sloučeniny podle nároku 2, kde skupina A je skupina vzorce (III).
99 99
9 · · • * ·
9 9 9
9 9 9
99 99
9 9
9 9 9
9 9
- 47 ·*·· • · · ♦ ·· 9 9 • · · ·
9 9 9
9. Sloučeniny podle nároku 2, kde skupina A je skupina vzorce (IV).
10. Sloučeniny podle nároku 3, kde skupina A je skupina vzorce s (ll)·
11. Sloučeniny podle nároku 3, kde skupina A je skupina vzorce (III) .
ío
12. Sloučeniny podle nároku 3, kde skupina A je skupina vzorce (IV) .
13. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 12, kde skupina R4, R5, R6, R7, R8 a R9 je zvolena ze skupiny atom vodíku nebo
15 methyl.
14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y l]ethy l]-5-ch lor-1Hindol,
20 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-brom-1/-/indol,
3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y Ijethy l]-2-methy I-1Hindol,
6-chlor-3-[2-[4-(2,2,5-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7?5 yl)piperidin-1 -yl]ethyl]-1 H-indol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-4-chlor-1Hindol, ·· ··«·
6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7yl)piperidin-1-yl]ethyl]-1 H-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl]ethyl]-1 H-indol,
3-[2-[4-(1,4-benzodíoxan-5-yl)piperazin-1 -y í]ethy l]-5-f I uo r-1Hindol,
3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-methoxy1 H-indol,
3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1 H-indol,
3-[2-[4-(1,4~benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethylj-6-chlor-1Hindol,
3-[2-[4-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1 H-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7y l)-piperazin-1 -yljethyl]-1 H-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(6-chlor-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-8-yl)piperazin-1yl]ethyl]-1 H-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-1 H-indol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y IJethy l]-5-methy I-1Hindol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-methyl-1Hindol,
6-chlor-3-[2-[4-(6-chlor-1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 yl]ethyl]-1 H-indol,
5-chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1yl]ethyl]-1 H-indol, • · • · • · ♦ · ·
-49 3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-5-fluor1H-indol,
3-[2-[4-(benzothiofen-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor-1 H-indol,
3-[2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor-1H5 indol,
3-[2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-5-brom-1 Hindol,
3-{2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-1 -y l]ethy l}-6-ch lo r-1Hindol, ío 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1y Ijethy l]-5-ch lor-1 H-indol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1y Ijethy l]-5-f luor-1 H-indol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-1 -yl] ethyl]-6-ch lo r-1H15 indol,
3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-1 -y Ijethy l]-5-ch lor-1Hindol,
3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-1 -yl]ethyl]-5-fluor-1 Hindol,
20 6-chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-1 -yl]ethyl]-1 H-indol,
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -yl]ethyl]-6chlor-1 H-indol,
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahyd ropyridin-1 -yl]ethyl]-525 brom-1 H-indol,
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-5fluor-1 H-indol,
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol,
999 ·
999 • 9 9 ·
99 ·· • 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
99 99
9 9
- 50 10
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-5-fluor-1 H-indol,
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-5-brom-1 H-indol,
1-acetyi-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3dihydro-1 H-indol,
1 -(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-fluor-1Hindol,
1-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-chlor-1Hindol,
1-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1 H-indol,
1-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1Hindol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro1 H-indol,
3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro5-fluor-1 H-indol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor-2,3dihydro-1 H-indol,.
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-1 -butyl-1 Hindol,
1 -allyl-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl-1 Hindol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-propargyl1 H-indol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,3-dihydro1-methyl-1 H-indol,
3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -y l]ethy I]-1 -benzyl-2,3dihydro-1 H-indol, * φ · « « φ φ «··· • Φ φ φ · · ·
ΦΦΦ· φ φ φ · < φφφφ φφφ φ · ΦΦ·· ···· φφφφφφ φφ «φ «· ··
- 51 1-allyl-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethylj-2,3dihydro-1 H-indol,
1 -acety I-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl] ethyl]-1Hindol,
5 3-[2-[4-(benzo-1,4-d ith i a n-5-y I) p i perazi n-1 -y Ijethy l]-5-ch lor-1Hindol,
3-[2-[4-(benzo-1,4-dithian-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-ch!or-1Hindol,
3-[2-[4-(benzo-1,4-dithian-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-5-fluor-1 Hio indol,
3-[2-[4-(benzo-1-thia-4-oxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-chlor1H-indol,
3-[2-[4-(benzo-1-thia-4-oxan-5-yl)piperazln-1-yl]ethyl]-6-chlor1 H-indol, a
15 3-[2-[4-(benzo-1-thia-4-oxan-5-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-fluor1H-indol, nebo jejich adiční soli s kyselinou.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím,
20 že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 14 nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředivo.
16. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14 nebo její
25 farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění reagujících na inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistický účinek na 5-HT1A receptory.
·· 44 • 4 4 4 9
4 9 4 4 4
9 9 4 4 9 9
9 9 9 9 4
49 44 44
- 52 »» »···
17. Použití sloučeniny podle nároku 16, kde farmaceutický prostředek je pro léčení afektivních poruch včetně deprese, psychózy, úzkostných poruch včetně obecně úzkostné poruchy,
5 panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy.
18. Způsob léčení poruchy nebo onemocnění živočicha včetně člověka reagujícího na inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistický účinek na 5-HT-ia receptory, který zahrnuje ío podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14 nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou tomuto živočichu včetně člověka.
19. Způsob léčení podle nároku 18, kde léčenou poruchou jsou
15 afektivní poruchy včetně deprese, psychózy, úzkostných poruch včetně obecně úzkostné poruchy, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5371397P | 1997-07-25 | 1997-07-25 | |
DK89297 | 1997-07-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2000285A3 true CZ2000285A3 (cs) | 2000-06-14 |
CZ295937B6 CZ295937B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=26064857
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2000285A CZ295937B6 (cs) | 1997-07-25 | 1998-07-20 | Indolové nebo 2,3-dihydroindolové deriváty |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6476035B1 (cs) |
EP (1) | EP1007523B9 (cs) |
JP (1) | JP2003524571A (cs) |
KR (1) | KR100545329B1 (cs) |
AT (1) | ATE252575T1 (cs) |
AU (1) | AU736596B2 (cs) |
BG (1) | BG64904B1 (cs) |
CA (1) | CA2297825C (cs) |
CZ (1) | CZ295937B6 (cs) |
DE (1) | DE69819173T2 (cs) |
ES (1) | ES2206963T3 (cs) |
HU (1) | HU225101B1 (cs) |
NZ (1) | NZ502252A (cs) |
PT (1) | PT1007523E (cs) |
WO (1) | WO1999005140A1 (cs) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19730989A1 (de) * | 1997-07-18 | 1999-01-21 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-Derivate |
EP1146045A1 (en) * | 1998-06-30 | 2001-10-17 | Eli Lilly And Company | Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems |
AR019178A1 (es) | 1998-06-30 | 2001-12-26 | Lilly Co Eli | Compuestos de 7-(benzo(b)tiofeno, furan e indolpiridil o tetrahidropiridilo), efectivos sobre sistemas relacionados con la serotonina, composicionesfarmaceuticas formuladas con dichos compuestos; compuestos intermediarios utiles para preparar dichos compuestos de tiofeno, furan e indolpiridilo otetr |
DE60021194T2 (de) * | 1999-08-23 | 2005-12-22 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Phenylpiperazin-derivate als inhibitoren der serotonin-wiederaufnahme |
US6664274B1 (en) | 1999-09-29 | 2003-12-16 | Eli Lilly And Company | Piperidine derivatives as serotonine reuptake inhibitors |
JP2003510322A (ja) * | 1999-09-29 | 2003-03-18 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 再取り込みインヒビターとしてのピペリジン誘導体 |
WO2002048105A2 (en) | 2000-11-16 | 2002-06-20 | Wyeth | Aryloxy piperidinyl derivatives for the treatment of depression |
IL156595A0 (en) | 2001-01-16 | 2004-01-04 | Astrazeneca Ab | Therapeutic heterocyclic compounds |
AR032712A1 (es) | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
US6656950B2 (en) | 2001-04-25 | 2003-12-02 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine |
US7208495B2 (en) | 2001-07-05 | 2007-04-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzo-fused 5-membered hetrocycle compounds, process for preparation of the same, and use thereof |
WO2003007956A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
AU2003233231B2 (en) * | 2002-05-13 | 2009-02-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzoxazine derivatives as 5-HT6 modulators and uses thereof |
DE10326940A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
DE10326939A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
JP2008523028A (ja) * | 2004-12-07 | 2008-07-03 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ | ドーパミン−d2受容体に関する親和力およびセロトニン再吸収部位の組み合わせを有するベンズジオキサンピペラジン誘導体 |
US7371769B2 (en) | 2004-12-07 | 2008-05-13 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites |
US20060122247A1 (en) | 2004-12-08 | 2006-06-08 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Aryloxyethylamine and phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition |
DE102004063797A1 (de) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Schwarz Pharma Ag | Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide |
MX2008000984A (es) * | 2005-07-22 | 2008-04-04 | Progenics Pharm Inc | Metodos para reducir la carga viral en pacientes infectados con vih-1. |
GT200600414A (es) * | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sal de glucuranato de compuesto de piperazine | |
TW200901974A (en) * | 2007-01-16 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Compounds, compositions, and methods of making and using them |
EA201171020A1 (ru) | 2009-03-10 | 2012-03-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Производные бензофурана |
US8367676B2 (en) * | 2009-06-30 | 2013-02-05 | Astrazeneca Ab | 2-carboxamide-7-piperazinyl-benzofuran derivatives 774 |
CN103380129B (zh) | 2010-12-20 | 2016-04-20 | 阿克图拉姆生命科学股份公司 | 2-甲酰胺-4-哌嗪基-苯并呋喃衍生物 |
PL395469A1 (pl) | 2011-06-29 | 2013-01-07 | Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego |
WO2014123766A1 (en) * | 2013-02-05 | 2014-08-14 | 3M Innovative Properties Company | Graphic article |
EP3027607B1 (en) | 2013-07-29 | 2020-08-26 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
WO2016192657A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
WO2023201421A1 (en) * | 2022-04-19 | 2023-10-26 | Mindset Pharma Inc. | Indoline derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3412097A (en) * | 1964-09-07 | 1968-11-19 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Indole derivatives |
US5200948A (en) * | 1988-02-05 | 1993-04-06 | Tandy Corporation | Recording method and apparatus |
GB8830312D0 (en) * | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
DE4127849A1 (de) | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Merck Patent Gmbh | Benzodioxanderivate |
FR2692264B1 (fr) * | 1992-06-12 | 1994-08-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
DE4414113A1 (de) | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Merck Patent Gmbh | 3-Indolylpiperidine |
CA2134038C (en) * | 1994-06-16 | 1997-06-03 | David Taiwai Wong | Potentiation of drug response |
EP0714663A3 (en) * | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
JP2001506657A (ja) * | 1996-12-20 | 2001-05-22 | ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ | インダン−又はジヒドロインドール誘導体 |
AR022303A1 (es) * | 1999-01-22 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion |
-
1998
- 1998-07-20 CA CA002297825A patent/CA2297825C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-20 KR KR1020007000802A patent/KR100545329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-20 HU HU0002830A patent/HU225101B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-20 AT AT98936270T patent/ATE252575T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-20 JP JP2000504136A patent/JP2003524571A/ja active Pending
- 1998-07-20 NZ NZ502252A patent/NZ502252A/en unknown
- 1998-07-20 ES ES98936270T patent/ES2206963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-20 EP EP98936270A patent/EP1007523B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-20 PT PT98936270T patent/PT1007523E/pt unknown
- 1998-07-20 WO PCT/DK1998/000336 patent/WO1999005140A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-20 AU AU85340/98A patent/AU736596B2/en not_active Ceased
- 1998-07-20 DE DE69819173T patent/DE69819173T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-20 CZ CZ2000285A patent/CZ295937B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-25 US US09/491,204 patent/US6476035B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 BG BG104148A patent/BG64904B1/bg unknown
-
2002
- 2002-08-16 US US10/223,046 patent/US6727263B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69819173D1 (de) | 2003-11-27 |
WO1999005140A1 (en) | 1999-02-04 |
BG64904B1 (bg) | 2006-08-31 |
EP1007523B9 (en) | 2004-09-08 |
ATE252575T1 (de) | 2003-11-15 |
NZ502252A (en) | 2001-09-28 |
CZ295937B6 (cs) | 2005-12-14 |
DE69819173T2 (de) | 2004-04-15 |
HUP0002830A2 (hu) | 2001-09-28 |
US6476035B1 (en) | 2002-11-05 |
AU736596B2 (en) | 2001-08-02 |
AU8534098A (en) | 1999-02-16 |
KR100545329B1 (ko) | 2006-01-24 |
ES2206963T3 (es) | 2004-05-16 |
BG104148A (en) | 2001-05-31 |
PT1007523E (pt) | 2004-02-27 |
CA2297825C (en) | 2006-03-14 |
HU225101B1 (en) | 2006-06-28 |
KR20010022229A (ko) | 2001-03-15 |
EP1007523A1 (en) | 2000-06-14 |
HUP0002830A3 (en) | 2001-10-29 |
JP2003524571A (ja) | 2003-08-19 |
US6727263B2 (en) | 2004-04-27 |
US20030018050A1 (en) | 2003-01-23 |
EP1007523B1 (en) | 2003-10-22 |
CA2297825A1 (en) | 1999-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1007523B1 (en) | Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use | |
US6596722B2 (en) | Piperidine, tetrahydropyridine and piperazine derivatives, their preparation and use | |
AU765317B2 (en) | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use | |
US6391882B1 (en) | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatitives, their preparation and use | |
SK284866B6 (sk) | Indolové alebo 2,3-dihydroindolové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
MXPA00000700A (en) | Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use | |
MXPA00012609A (en) | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090720 |