CZ295937B6 - Indolové nebo 2,3-dihydroindolové deriváty - Google Patents
Indolové nebo 2,3-dihydroindolové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295937B6 CZ295937B6 CZ2000285A CZ2000285A CZ295937B6 CZ 295937 B6 CZ295937 B6 CZ 295937B6 CZ 2000285 A CZ2000285 A CZ 2000285A CZ 2000285 A CZ2000285 A CZ 2000285A CZ 295937 B6 CZ295937 B6 CZ 295937B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- indole
- ethyl
- piperazin
- chloro
- benzodioxan
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Indolové a 2,3-dihydroindolové deriváty vzorce I, jejich enantiomery nebo jakákoliv jejich směs nebo jejich adiční soli s kyselinou, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení poruch nebo onemocnění reagujících na inhibici zpětného příjmu serotoninu, zvláště deprese.
Description
Předkládaný vynález se týká nových indolových a 2,3-dihydroindolových derivátů, které jsou silnými inhibitory zpětného příjmu serotoninu, farmaceutických prostředků s obsahem těchto sloučenin a jejich použití pro léčení poruch nebo onemocnění, které reagují na inhibici zpětného příjmu serotoninu. Sloučeniny podle vynálezu také mají antagonistický účinek na 5-HT1A receptory a jsou považovány za zvláště užitečné pro léčení deprese.
Dosavadní stav techniky
Selektivní inhibitory zpětného příjmu serotoninu (nebo 5-HT) (SSRI) jako jsou fluoxetin, paroxetin, sertralin, fluvoxamin a citalopram znamenají hlavní krok kupředu při léčení deprese, protože mají nižší a méně vážné vedlejší účinky ve srovnání s první generací antidepresivních látek (tricyklické látky a neselektivní inhibitory MAO). Vedlejší účinky spojené s první generací antidepresivních látek jsou takové, že je u některých pacientů nutno přestat tyto látky používat.
Látky SSRI a všechny další v současnosti dostupné antidepresivní látky mají vážnou nevýhodu v tom, že pro dosažení terapeutického účinku je nutné několikatýdenní léčení. Pozdní nástup účinku je významný problém, zvláště při léčení pacientů s vážnou depresí a sebevražednými sklony. Navíc jeden ze tří pacientů na látky SSRI vůbec nereaguje.
Elektrofyziologické experimenty na krysách ukázaly, že akutní podávání látek SSRI snižuje schopnost odpovědět na podráždění (firing activity) 5-HT neuronů dorzálního podvojného jádra (raphe nucleus) v mozku hlodavců, zatímco delší léčení látkami SSRI vede k normalizaci schopnosti odpovědí na podráždění 5-HT neuronů (Arborelius, L. a další, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1995, 352, 157; Gartside, S. E. a další, Br. J. Pharmacol., 1995, 115, 1064; Chaput, Y. a další, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1986, 33, 342).
Dále bylo ukázáno, že zotavení schopnosti odpovědi na podráždění 5-HT neuronů je spojeno s desenzitizací somatodendritických 5-HT1A autoreceptorů (Le Poul, E. a další, Naunyn-Schmiedeberg'sArch. Pharmacol, 1995,352,141; Invemizzi, R. a další, Eur. J. Pharmacol., 1994,260,243).
Bylo tedy navrhováno, že současné podávání látek SSRI a prostředku způsobujícího rychlou desenzitizací inhibice zpětnovazebného mechanizmu zprostředkovaného 5-HTiA receptorem by vedlo k rychlému nástupu antidepresivního účinku (Artigas, F. a další, Trends Neurosci., 1996, 19, 378; De Vry, J., a další, Drug News Perspec., 1996, 9, 270).
Efekt kombinovaného podání sloučeniny, která inhibuje zpětný příjem serotoninu a antagonisty 5-HT|A receptoru byl vyhodnocován v několika studiích (Innis, R. B. a další, Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, str. 195- 204 a Gartside, S. E., Br. J. Pharmacol., 1995, 115, str. 1064- 1070, Blier, P. a další, Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15, 220). V těchto studiích bylo zjištěno, že látky s antagonistickým účinkem na 5-HTiA receptor inhibují pokles schopnosti reagovat na podráždění způsobený akutním podáváním inhibitorů zpětného příjmu serotoninu.
Navíc bylo v klinických pokusech vyhodnocováno léčení kombinací pindololu (dobře známý receptor 5-HT]A a antagonista β-adrenoceptoru) a látek SSRI. Během jednoho týdne bylo hlášeno významné zlepšení nálady pacientů. Navíc bylo zjištěno, že kombinované podání pindololu a SSRI má dobrý vliv na pacienty, kteří nereagovali na léčení v současnosti dostupnými antidepresivními látkami (Artigas F. a další, Arch. Gen. Psychiatry,1994, 51, str. 248-251 a Blier, P. a další,/. Clin. Psychopharmacol, 1995, 15, str. 217-222).
-1 CZ 295937 B6
Bylo podáno několik patentových přihlášek, které pokrývají použití kombinace antagonisty 5HTia a inhibitoru zpětného příjmu serotoninu pro léčení deprese (viz EP-A2-687 472 a EP-A2-714 663).
V EP-A1-529 462 se popisují některé 1,4-benzodioxanové deriváty obecného vzorce
kde B znamená případně substituovanou indol-3-ylovou skupinu a Q je CnH2n, kde n je 1, 2, 3,4, 5 nebo 6. Uvádí se, že tyto sloučeniny jsou agonisty serotoninu a antagonisty serotoninu stejně jako inhibitory zpětného příjmu serotoninu a že jsou použitelné jako anxiolytické, antidepresivní, antipsychotické, antihypertenzivní a cerebroprotektivní látky.
V patentu US 5 002 948 popisují Perregaard a další příbuzné indoly, indazoly, 2-indolony a
kde Y je O nebo S, Z je O, S nebo -CH2-, a n je 1,2 nebo 3.
Tyto sloučeniny jsou cenné ligandy receptoru 5-HTiA.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout sloučeniny se silným inhibičním účinkem na zpětný příjem serotoninu a zároveň antagonistickými účinky na receptory 5-HT1A. Tyto sloučeniny mohou být použitelné jako léky s rychlým nástupem účinku pro léčení afektivních poruch, jako je deprese.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutického prostředku, který obsahuje výše uvedené sloučeniny jako účinné složky.
Vynález tedy mj. zahrnuje následující látky jednotlivě nebo v kombinaci:
Indol nebo 2,3-dihydroindolový derivát vzorce
-2CZ 295937 B6
jakýkoliv z jeho enantiomerů nebo jakoukoliv jejich směs, nebo jejich adiční sůl s kyselinou, kde X je -O-, -S- nebo -CR4R5-; a
Y je -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9-, nebo -CR6=CR7-; nebo
X a Y spolu tvoří skupinu -CR4=CR5-, nebo -CR4=CR5-CR6R7-;
Z je-O-nebo-S-;
W jeN, CneboCH.
A znamená skupinu zvolenou ze skupiny vzorce II, III a IV
kde tečkované čáry znamenají případnou vazbu;
R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 jsou každá nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, Ci_4 alkyl, C2.4 alkenyl, C2^ alkynyl, C3..,7 cykloalkyl, Ci. 4 alkoxy, hydroxy, formyl, CO-C]_4 alkyl, amino, Ci_4 alkylamino, (C14)2 dialkylamino, CO-CW alkylamino, Ci_4 alkoxykarbonylamino, aminokarbonylamino, Cw alkylaminokarbonylamino, (Cw)2 dialkylaminokarbonylamino, nitro a kyano;
R4, R5, R6, R7, R8 a R9 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku a Cw alkyl; a
R11 je zvolena ze skupiny atom vodíku, Cj_4 alkyl, C2_4 alkenyl, C2 4 alkynyl, C3_7 cykloalkyl, fenyl, naftyl, fenyl, C,_4 alkyl, naftyl C,^ alkyl, CO-CI4 alkyl a formyl.
V jednom provedení vynálezu skupina Z znamená -O- a jiné substituenty jsou jak definováno výše.
V dalším provedení vynálezu skupina Z je -S- a další substituenty jsou jak definováno výše.
Ve třetím provedení vynálezu skupina A znamená skupinu vzorce II a další substituenty jsou jak definováno výše.
Ve čtvrtém provedení vynálezu A znamená skupinu vzorce III a další substituenty jsou jak definováno výše.
V pátém provedení vynálezu A znamená skupinu vzorce IV a další substituenty jsou jak je definováno výše.
-3CZ 295937 B6
Ve zvláštním provedení vynálezu skupina A znamená skupinu vzorce II a Z je -O, A je skupina vzorce III a Z je -0-, A znamená skupinu vzorce IV a Z je -O-, A znamená skupinu vzorce II a Z je -S-, A znamená skupinu vzorce III a Z je -S-, nebo A znamená skupinu vzorce IV a Z je -S-.
V dalším provedení vynálezu jsou R4, R5, R6, R7, R8 a R9 zvoleny ze skupiny atom vodíku nebo methyl.
Příklady sloučenin podle vynálezu jsou:
3-(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-chlor-l.ř/-indol,
3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-brom-17/'-indol,
3-(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-2-methyl-lZZ-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(2,2,5-trimethyl-2,3-dihydrobenzofiiran-7-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-17ř-indol,
3—[2—[4—(1,4—benzodioxan-5-yl)piperazin-I-yl]ethyl]-4-chlor-l/7--indol,
6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-l//-indol, 6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl]ethyl]-177-indol,
3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-fluor-l/ř-indol, 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-methoxy-l//-indol,
3-(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-methyl-17/-indol,
3-(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-methyl-177-indol,
3—[2—[4—(1,4—benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-l//-indol,
3-(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-chlor-177-indol,
3-[2-[4-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-l//'-indol, 6-chlor-3-[2-[4-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]1/7-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(6-chlor-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-277-l-benzopyran-8-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-l£/-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-17/-indol, 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-4-methyl-lH-indol, 3-[2-[4-(7-chlor-1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl] ethyl]-6-chlor- 1 //-indol,
2- (2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-chlor-l//-indol,
1-(2-(4-(1,4—benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-chlor-l//-indol,
3- (2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-chlor-2,3-dihydroindol, 6-chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-l/f-indol,
3-(2-(4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)-l ,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl]ethyl]-6-chlor-l//-indol, 3-(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-6-chlor-l//-indol, 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-chlor-l//-indol, 3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-1 -yl] ethyl]-6-chlor-1 //-indol, 3-[2-[4-(l,3-benzodioxolan-4-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-6-chlor-l//-indol, 6-chlor-3-[2-[4-(6-chlor-l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-177-indol, 5-chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-l//-indol, 3-(2-(4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-fluor-l/Z-indol,
-4CZ 295937 B6
3-(2-[4-(benzothiofen-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-chlor-lH-indol, 3-[2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-chlor-lH-indol, 3-[2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-brom-lH-indol, 3-{2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-l-yl]ethyl}-6-chlor-lH-indol, 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]ethyl]-5-chlor-lH-indol, 3-(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]ethyl]-5-fluor-lH-indol, 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-6-chlor-lH-indol,
3-[2- [4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-5-chlor-l H-indol, 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-5-fluor-lH-indol, 6-chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]ethyl]-lH-indol, 3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1 -yl] ethyl]-6-chlor-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]ethyl]-5-brom-lH-indol, 3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]ethyl]-5-fluor-lH-indol, 3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-l -yl] ethyl]-6-chlor-l H-indol, 3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-1 -yl] ethyl]-5-fluor-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-5-brom-lH-indol, l-acetyl-3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-4-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-2,3-dihydro-lH-indol, l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-fluor-lH-indol,
1—[2—[4—(1,4—benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-chlor-lH-indol, l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-lH-indol l-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-lH-indol, 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl)-2,3-dihydro-lH-indol, 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-2,3-dihydro-5-fluor-lH-indol, 3-(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-chlor-2,3-dihydro-lH-indol, 3—[2—[4—(1,4—benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-l-butyl-lH-indol, l-allyl-3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl-lH-indol, 3-(2-(4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl] ethyl]-1 -propargyl-1 H-indol, 3-(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-2,3-dihydro-l-methyl-lH-indol, 3-[2-[4-(l,4-benzodíoxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-l-benzyl-2,3-dihydro-lH-indol, l-allyl-3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-2,3-dihydro-lH-indol, 1 -acetyl-3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l —yl ] ethyl ]—1 H-indol, 3-[2-[4-(benzo-l,4-dithian-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-chlor-lH-indol, 3-[2-[4-(benzo-l,4-dithian-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-chlor-lH-indol, 3-[2-[4-(benzo-1,4-dithian-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-5-fluor-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzo-1 -thia-4-oxan-5-yl)piperazin-1 -yl] ethyl]-5-chlor-1 H-indol, 3-[2-[4-(benzo-l-thia-4-oxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-chlor-lH-indol, a 3-[2-[4-(benzo-1 -thia-4-oxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-5-fluor-1 H-indol, nebo jejich adiční soli s kyselinou.
-5CZ 295937 B6
Vynález se týká také farmaceutického prostředku s obsahem sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného nosiče nebo řediva.
V dalším provedení se vynález týká použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění reagujícího na inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistické účinky na 5-HTiA receptoiy.
Vynález se týká zvláště použití sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení afektivních onemocnění jako je deprese, psychóza, úzkostné poruchy včetně obecně úzkostných poruch, panických poruch a obsesivních nutkavých poruch.
V ještě dalším provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení poruchy nebo onemocnění živočicha včetně člověka, které reagují na inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistické účinky na 5-HIjA receptory, který zahrnuje podávání živočichovi včetně člověka terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Vynález se zvláště týká způsobů léčení afektivních poruch, jako je deprese, psychóza, úzkostné poruchy včetně obecně úzkostné poruchy, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou živočichovi včetně člověka v případě potřeby.
Díky kombinaci antagonistického účinku na 5-HT]A receptory a inhibičního účinku na zpětný příjem serotoninu jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné zvláště jako farmaceutické prostředky pro léčení deprese s rychlým nástupem působení.
Sloučeniny mohou být také použitelné pro léčení deprese u pacientů, kteří jsou rezistentní na léčení v současnosti dostupných antidepresivních látek.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou považovány za zvláště užitečné při léčení deprese, které vyžaduje rychlý nástup antidepresivního účinku nebo deprese, která je rezistentní na jiné antidepresivní látky.
Termín halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Alkyl znamená přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, včetně například skupin: methyl, ethyl, propyl, izopropyl a butyl.
Alkenyl znamená řetězec obsahující 2 až 4 atomy uhlíku obsahující dvojnou vazbu, včetně například skupin ethenyl, 1-,2-propenyl, 2-,3-propenyl atd.
Alkynyl znamená řetězec obsahující 2 až 4 atomy uhlíku obsahující trojnou vazbu, včetně například skupin ethynyl, 1-,2-propynyl, 2-,3-propynyl atd.
Cykloalkyl znamená cyklický alkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, včetně skupin cyklopropyl, cyklobutyl atd.
Alkoxy je -O-alkyl, kde alkyl je jak definováno výše.
Acyl znamená -CO-alkyl, kde alkyl je jak definováno výše.
Alkylamino znamená -NH-alkyl, a dialkylamino znamená -N-(alkyl)2, kde alkyl je jak definováno výše.
Acylamino znamená -NH-acyl, kde acyl je jak definováno výše.
-6CZ 295937 B6
Alkoxykarbonylamino znamená alkyl-O-CO-NH, kde alkyl je jak definováno výše.
Alkylaminokarbonylamino znamená alkyl-NH-CO-NH-, kde alkyl je jak definováno výše.
Dialkylaminokarbonylamino znamená (alkyl)2-NH-CO-NH- kde alkyl je jak definováno výše.
Aryl znamená aromatický kruh jako je fenyl nebo naftyl.
Arylalkyl znamená aryl-alkylovou skupinu, kde aryl a alkyl jsou jak definováno výše.
Příklady adičních solí s organickými kyselinami podle vynálezu jsou soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, ůzs-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, 72-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, stejně jako 8-halotheofyliny, například 8-bromtheofylin. Příklady adičních solí s anorganickými kyselinami podle vynálezu jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou. Adiční soli s kyselinami podle vynálezu jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné soli vytvořené snetoxickými kyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu mohou dále existovat v nesolvatované stejně jako v solvatované formě s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda, ethanol apod. Obecně jsou pro účely předkládaného vynálezu považovány solvatované formy za ekvivalentní nesolvatovaným formám.
Některé ze sloučenin podle předkládaného vynálezu obsahují chirální centra a tyto sloučeniny existují ve formě izomerů (tj. enantiomerů). Vynález zahrnuje všechny tyto izomery a jejich směsi, včetně racemických směsí.
Racemické formy mohou být rozděleny na optické antipody známými způsoby, například separací jejich diastereomerních solí opticky aktivní kyselinou a uvolněním opticky aktivní aminové sloučeniny působením báze. Další způsob dělení racemátů na optické antipody je založen na chromatografii na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou tak být rozděleny na své optické antipody, například frakční krystalizací d- nebo I-(tartrátových, mandlátových nebo kafrsulfonátových) solí. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také rozděleny vytvořením diastereomerních derivátů.
Další způsoby dělení optických izomerů známých odborníkům v oboru mohou být také použity, jako například metody diskutované v J. Jaques, A. Collet a S. Wilen v „Enantiomers, Racemates, and Resolutions“, John Wiley a Sons, New York (1981).
Opticky aktivní sloučeniny mohou být také připraveny z opticky aktivních výchozích látek.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny jedním z následujících způsobů, které zahrnují kroky:
a) redukují se karbonylové skupiny sloučeniny vzorce V v
-7CZ 295937 B6 kde R'-R3, R12, RI4-R17, X, Y, Z, W, a tečkovaná čára mají stejný význam jak bylo uvedeno výše;
b) alkyluje se amin vzorce VI
(Vi) z kde R'-R3, X, Y, Z, W, a tečkovaná čára mají stejný význam jak bylo uvedeno výše, činidlem obecného vzorce
G-CH2CH2-A, kde A je jak definováno výše a G znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je halogen, mesylát nebo tosylát;
c) provede se redukční alkylace aminu vzorce VI
kde R’-R3, X, Y, Z, W a tečkovaná čára mají stejný význam jak bylo uvedeno výše, činidlem obecného vzorce
B-CH2-A, kde A je jak definováno výše a B je buď skupina aldehydu nebo karboxylové kyseliny;
d) redukuje se dvojná vazba indolů vzorce VII
í (VH), kde R’-R3, X, Y, Z, W a tečkovaná čára mají stejný význam jak bylo uvedeno výše a A znamená skupinu vzorce II, III nebo IV jako výše, ve které tečkovaná čára znamená vazbu, pro získání odpovídajících 2,3-dihydroindolových derivátů;
e) provede se redukce dvojné vazby tetrahydropyridinů vzorce VIII
-8CZ 295937 B6
(V1l!)z kde R’-R3, A, X, Y, a Z jsou jak definováno výše, pro získání odpovídajících piperidinových derivátů;
f) na sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je -CR6=CR7-, nebo kde X a Y spolu tvoří skupinu —CR4=CR5—, nebo -CR4-CR5-CR6R7, se působí redukčním činidlem pro redukci dvojné vazby za získání odpovídajícího redukovaného kruhového systému;
g) provede se redukční odstranění jednoho nebo více substituentů R'-R3 nebo Rl2-R17 ve sloučenině obecného vzorce I, ve které jsou jeden nebo více substituentů zvoleny ze skupiny chlor, brom nebo jod;
h) provede se dialkylace aminu vzorce IX
(IX), kde R’-R3, X, Y a Z jsou jak definováno výše, činidlem vzorce X
(X) , kde A je jak definováno výše a G znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je halogen, mesylát nebo tosylát;
i) provede se dialkylace aminu vzorce XI (XI) , kde A je jak definováno výše činidlem vzorce XII
-9CZ 295937 B6
(XH) , kde R'-R3, X, Y, Z a W je jak definováno výše a G znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, jako halogen, mesylát nebo tosylát;
nebo
j) provede se alkylace nebo acylace atomu dusíku indolu ve sloučeninách vzorce XIII
(XIII), kde R’-R3, X, Y, Z, W, a tečkovaná čára mají stejný význam jak bylo uvedeno výše a A znamená skupinu zvolenou ze skupiny vzorce III nebo IV jak bylo uvedeno výše, kde R11 je atom vodíku, s alkylačními nebo acylačními činidly vzorce
Rn-G, kde G je vhodná odštěpitelná skupina jako halogen, mesylát nebo tosylát a R11 je jak definováno výše, ale ne atom vodíku;
přičemž poté se sloučeniny vzorce I izolují ve formě volné báze nebo jejich adiční soli s kyselinou.
Redukce způsobem a) se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti lithiumaluminiumhydridu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Výchozí sloučeniny vzorce V se obecně připravují z činidel vzorce VI, 1,3-nesubstituovaných indolů a oxalylchloridu jak bude popsáno v následujících příkladech.
Alkylace způsobem b) se podobně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je alkohol nebo keton s vhodnou teplotou varu, s výhodou v přítomnosti báze (uhličitan draselný nebo triethylamin) při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Arylpiperazinové deriváty vzorce VI se pohodlně připravují z odpovídajícího arylaminu způsobem popsaným v Martin a další, J. Med. Chem., 1989, 32, 1052, nebo způsobem popsaným v Kruše a další, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303. Výchozí arylaminy jsou buď komerčně dostupné nebojsou podrobně popsány v literatuře.
Aryltetrahydropyridinové deriváty vzorce VI jsou známy z literatury, viz patent US 2 891 066; McElvain a další, J. Amer. Chem. Soc., 1959, 72, 3134. Odpovídající arylbromid se vhodně
-10CZ 295937 B6 lithiuje BuLi s následným přidáním l-benzyl-4-piperidonu. Následné působení kyselinou poskytne N-benzyl-aryltetrahydropyridin. Benzylová skupina může být odstraněna katalytickou hydrogenací nebo působením například ethylchloroformátu za získání odpovídajícího ethylkarbamátu s následnou kyselou nebo alkalickou hydrolýzou. Výchozí arylbromidy jsou buď komerčně dostupné nebojsou dobře popsány v literatuře.
Činidla vzorce G-CH2CH2-A jsou buď komerčně dostupná nebo mohou být vyrobena způsoby popsanými v literatuře, například z odpovídajícího derivátu kyseliny octové redukcí na 2-hydroxyethylový derivát a přeměnou hydroxylové skupiny na skupinu G známými způsoby.
Redukční alkylace podle způsobu c) se provádí standardními způsoby popsanými v literatuře. Reakci je možno provádět ve dvou krocích, například reakcí sloučeniny VI a činidla vzorce B-CH2-A standardními způsoby přes chlorid karboxylové kyseliny nebo použitím vazebných činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid s následnou redukcí získaného amidu lithiumaluminiumhydridem. Reakce také může být prováděna standardním způsobem v jednom reaktoru. Karboxylové kyseliny nebo aldehydy vzorce B-CH2-A jsou buď komerčně dostupné nebo se popisují v literatuře.
Redukce dvojné vazby indolu způsobem d) se pohodlně provádí působením diboranu nebo diboraného prekurzoru jako je komplex s trimethylaminem nebo dimethylsulfidem v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan při teplotě od 0 °C do teploty varu pod zpětným chladičem s následnou kysele katalyzovanou hydrolýzou meziproduktu boranového derivátu. Redukce může být alternativně prováděna působením kyanoborohydridu sodného v kyselině trifluoroctové.
Redukce dvojných vazeb způsoby e) a f) se nejvhodněji provádí hydrogenací v alkoholu v přítomnosti katalyzátoru ušlechtilého kovu, jako například platiny nebo palladia.
Odstranění halogenových substituentů způsobem g) se pohodlně provádí katalytickou hydrogenací v alkoholu v přítomnosti palladiového katalyzátoru nebo působením mravenčanu amonného v alkoholu při zvýšených teplotách v přítomnosti palladiového katalyzátoru.
Dialkylace aminů způsoby h) a i) se nejvhodněji provádí při zvýšených teplotách v inertním rozpouštědle, jako je například chlorbenzen, toluen, N-methylpyrrolidon, dimethylformamid nebo acetonitril. Reakci je možno provádět v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný nebo triethylamin. Výchozí látky pro způsoby h) a i) jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny z komerčně dostupných látek běžnými způsoby.
N-alkylace podle způsobuj) se provádí v inertním rozpouštědle jako je např. alkohol nebo keton při zvýšených teplotách v přítomnosti báze, jako je například uhličitan draselný nebo triethylamin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Alternativně je možno použít činidla s přenosem fází.
Vynález bude dále ilustrován následujícími příklady. Tyto příklady však nemají být považovány za omezující.
Příklady provedení vynálezu
Halogen-, methyl- nebo methoxysubstituované indoly používané, jak je popsáno v příkladu 1, jsou komerčně dostupné.
Substituované kyseliny 2-(l-indolyl)octové používané jak je popsáno v příkladu 3 se připravují z odpovídajícího substituovaného indolu a ethylbromacetátu běžnými způsoby.
-11 CZ 295937 B6
Substituované 3-(2-bromethyl)indoly používané jak je popsáno v příkladu 2 se připravují z odpovídajícího esteru kyseliny 2-(l-indolyl)octové redukcí na alkohol lithiumaluminiumhydridem a následným působením směsi tetrabrommethan/trifenylfosfín způsoby známými zliteratury.
Arylpiperaziny používané jak je popsáno v příkladech 1, 2 a 3 se připravují zodpovídajícího arylaminu způsobem popsaným v Martin a další, J. Med. Chem., 32 (1989) 1052, nebo způsobem popsaným v Kruše a další, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 107 (1988) 303.
Výchozí arylaminy jsou buď komerčně dostupné nebojsou popsány v následující literatuře:
Syntéza 5-amino-l,4-benzodioxanu se popisuje vDauksas a další, Zh. Org. Khim. 3 (1967) 1121. Odpovídající chlorované deriváty se připravují podobným způsobem.
Syntéza 7-amino-2,3-dihydrobenzofuranu se popisuje v patentu US 4 302 592.
Syntéza 7-aminobenzofuranu se popisuje v Van Wijngaarden a další, J. Med. Chem. 31 (1988) 1934.
Syntéza 7-aminobenzo[b]thiofenu se popisuje v Boswell a další, J. Heterocycl. Chem. 5 (1968) 69.
7- Amino-2,3-dimethylbenzofuran a odpovídající 5-chlor- a 5-methylderiváty se připravují podle německé zveřejněné přihlášky DE 3526510.
4—Aminobenzothiopyran byl vyroben podle evropské patentové přihlášky EP79 683.
8- Amino-6-chlor-2,2-dimethylbenzopyran byl vyroben běžnou nitrací 6-chlor-2,2-dimethylbenzopyranu (vyrobeného podle Bolzoni a další, Angew. Chem. 90 (1978)727-) s následnou redukcí získaného 8-nitroderivátu. Podobným způsobem byl získán 7-amino-5-chlor-3,3-dimethylbenzofuran z 5-chlor-3,3-dimethylbenzofuranu (vyrobeného podle evropské patentové přihlášky EP 7719 800206). Odpovídající dechlorované deriváty byly získány působením plynného vodíku v přítomnosti katalyzátoru ušlechtilého kovu podle standardních postupů.
Aryltetrahydropyridinové deriváty jsou známé z literatura (viz patent US 2 891 066 nebo McElvain a další, J. Amer. Chem. Soc. 72 (1959) 3134). Nejpohodlněji se odpovídající arylbromid lithiuje BuLi s následným přidáním l-benzyl-4-piperidonu. Potom se na směs působí minerální kyselinou nebo kyselinou triíluoroctovou za získání N-benzyl-aryltetrahydropyridinu. Benzylová skupina může být odstraněna katalytickou hydrogenací nebo působením například ethylchlorformátu na odpovídající ethylkarbamát s následnou kyselou nebo alkalickou hydrolýzou. Odpovídající piperidinové deriváty mohou být získány redukčním odstraněním dvojné vazby tetrahydropyridinového kruhu. Všechny tyto postupy jsou odborníkům v oboru dobře známy. Výchozí arylbromidy jsou látky dobře popsané v literatuře. Tímto způsobem byly získány 4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-
7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, 4(benzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, a odpovídající piperidiny.
Teploty tání byly určovány na přístroji Bůchi SMP-20 a jsou nekorigované. Hmotnostní spektra byla získána na systému Quattro MS-MS systém firmy VG Biotech, Fisons Instruments. Systém MS byl připojen na modulární systém HPLC HP 1050. Pomocí autosampleru byl zaváděn objem 20 - 50 μΐ vzorku (10 μβ/ml) rozpuštěného ve směsi 1 % kyseliny octové ve směsi acetonitril/voda 1 : 1 při průtoku 30 μΐ/min do elektrorozprašovacího zdroje. Spektra byla získána při dvou standardních nastaveních podmínek měření. Jedno nastavení bylo použito pro získání informace o molekulové hmotnosti (MH+) (21 eV) a druhé nastavení pro indukci fragmentačních obrazů (70 eV). Pozadí bylo odečteno. Relativní intenzity iontů se získávají z fragmentačních obrazů. Jestliže pro molekulový ion (MH+) nebyla indikována žádná intenzita, tento ion byl přítomen pouze za podmínek prvního nastavení podmínek měření. 1H NMR spektra byla zaznamenávána
- 12CZ 295937 B6 u všech nových sloučenin při 250 MHz na přístroji Bruker AC 250 nebo při 500 MHz na přístroji Bruker DRX 500. Jako rozpouštědla byly použity deuterovaný chloroform (99,8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D). TMS byl použit jako vnitřní referenční standard. Chemické posuvy jsou vyjádřeny jako hodnoty ppm. Pro multiplicitu signálu NMR se používají následující zkratky: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dvojitý dublet, dt=dvojitý triplet, dq=dvojitý kvartet, tt=trojitý triplet, m=multiplet. Signály NMR odpovídající kyselým protonům se obvykle vynechávají. Obsah vody v krystalických sloučeninách byl určován tritací podle Karl Fischera. Standardní podmínky zpracování se týkají extrakce uvedeným organickým rozpouštědlem z příslušných vodných roztoků, sušení spojených organických extraktů (bezvodý MgSO4 nebo Na2SO4), filtrace a odpaření rozpouštědla ve vakuu. Pro chromatografíí na koloně byl použit silikagel Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM.
Příklad 1
3-[2-[4-(l,4-Benzodioxan-5-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-5-chlor-lH-indol oxalát, la
Roztok 5-chlorindolu (5,0 g) v diethyletheru (130 ml) byl ochlazen na 0 °C v atmosféře dusíku a potom byl po kapkách přidáván roztok oxalylchloridu (4,6 g) v diethyletheru (20 ml). Po míchání 16 hod byl krystalický produkt 2-(5-chlor-17ř-indol-3-yl)-2-oxoacetylchlorid oddělen filtrací (7,2 g).
Roztok tohoto produktu (2,0 g) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) byl po kapkách přidán ke směsi l-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazinu (1,2 g) a triethylaminu (7,5 ml) v tetrahydrofuranu (75 ml) při teplotě místnosti. Směs byla míchána 16 hod s následnou filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu za poskytnutí surového 3-[2-[4—(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]-
I, 2-dioxoethyl]-5-chlor-lH-indolu jako pevné látky. Tento produkt byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (25 ml) a po kapkách přidán k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (2,1 g) v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Po vaření pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hod byla reakce zastavena vodným roztokem hydroxidu sodného a potom bylo provedeno standardní zpracování ethylacetátem. Získaný olej byl čištěn bleskovou chromatografíí (eluent: heptan/ethanol/ethylacetát/triethylamin 15:2:2: 1). Oxalátová sůl byla získána z acetonového roztoku přídavkem kyseliny šťavelové a rekrystalizací ze směsi methanol/tetrahydrofuran (1:5) za poskytnutí 0,8 g la. Teplota tání: 224 - 28 °C. *H NMR (DMSO-d6): 3,05 - 3,50 (m, 10H);
4,15 - 4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 9 %), 233 (100 %), 221 (29 %), 218 (19 %), 178 (59 %).
Následující sloučeniny byly připraveny analogickým způsobem:
3-[2-[4-(l,4—benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-brom-lH-indol oxalát, lb, teplota tání 236 - 40 °C. 'HNMR (DMSO-d6): 3,10 (t, 2H); 3,15 - 3,45 (m, 10H); 4,15 - 4,30 (m, 4H);
6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,80 (s, 1H);
II, 20 (s, 1H). MS m/z (%): 444 (MH+, 5 %), 442 (5 %), 233 (80 %), 224 (21 %), 222 (22 %), 221 (25 %), 218 (23 %), 190 (19 %), 70 (100 %).
3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-2-methyl-lH-indol oxalát, lc, teplota tání 205 - 8 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H); 2,95 - 3,15 (m, 4H); 3,15 - 3,45 (m, 8H);
4,15 - 4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H), 6,95 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,85 (s, 1H). MS m/z (%): 378 (MH+, 5 %), 233 (9 %), 221 (7 %), 218 (5 %), 158 (100 %).
6-chlor-3-[2-[4-(2,2,5-trimethyl-2,3-dihydrobenzoforan-7-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-lH-indolfumarát, ld, teplota tání 232 - 37 °C. *H NMR (DMSO-d6): 1,40 (s, 6H); 1,65 - 1,85 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 2,30 (t, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,70 - 2,85 (m, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,10 - 3,30 (m, 2H);
6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1 H); 6,80 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H);
10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+, 11 %), 258 (100 %), 178 (14 %), 70 (41 %).
-13CZ 295937 B6
3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]—4-chlor-lH-indol oxalát, le, teplota tání 210-18 °C. *H NMR (DMSO-d6): 3,10 - 3,50 (m, 12H); 4,10 - 4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,30 - 7,40 (m, 2H); 11,40 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 10 %), 233 (100 %), 221 (47 %), 218 (18 %), 180 (25 %), 178 (84 %).
6-chlor-3-[2-[4—(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-lH-indoloxalát, lf, teplota tání 190 - 93 °C. 'H NMR (DMSO-d6): 1,40 (s, 6H); 1,75- 1,95 (m, 4H),
2,50 - 2,70 (m, 2H); 2,70 - 2,80 (m, 1H); 2,85 - 3,05 (m, 6H); 3,25 - 3,40 (m, 2H); 6,75 (t, 1H);
6.95 (d, 1H); 6,95 - 7,10 (m, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,00 (s, 1H). MS m/z (%): 409 (MH+, 6 %), 244 (100 %), 232 (9 %), 178 (16 %).
6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrohydrobenzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl]ethyl]-lH-indoloxalát, lg, teplota tání 200 - 4 °C. 'H NMR (DMSO-dé): 1,40 (s, 6H); 2,70- 2,80 (m, 2H); 3,00 (s, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,35 - 3,50 (m, 2H); 3,85 - 4,00 (m, 2H); 6,35 (s, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05 - 7,15 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s, 1H);
7,60 (d, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z (%): 407 (MH+, 2 %), 207 (8 %), 180 (33 %), 178 (100 %).
3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5~yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-fluor-lH-indol oxalát, lh, teplota tání 224 - 26 °C. ‘H NMR (DMSO-d6): 3,10 (t, 2H); 3,10 - 3,50 (m, 10H); 4,15 - 4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,30 - 7,50 (m, 2H); 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+, 9 %), 233 (78 %), 221 (30 %), 218 (22 %), 190 (20 %), 162 (97 %), 70 (100%).
3-[2-[4—(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-methoxy-lH-indol hemioxalát, li, teplota tání 189-96 °C. *H NMR (DMSO-d6): 3,00 (t, 2H); 3,05 - 3,30 (m, 10H); 3,80 (s, 3H);
4,15 - 4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,70 - 6,80 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 10,70 (s, 1H). MS m/z (%): 394 (MH+, 7 %), 233 (79 %), 218 (21 %), 190 (21 %), 174 (61 %), 70 (100 %).
3-(2-(4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl] ethyl]-5-methyl-1 H-indol hemifumarát, 1 j, teplota tání 147 - 54 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 2,40 (s, 3H); 2,60 - 2,80 (m, 6H); 2,85 (t, 2H);
2.95 - 3,15 (m, 4H); 4,15 - 4,30 (m, 4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H);
6,90 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 10,65 (s, 1H).
3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-methyl-lH-indol hemifumarát, lk, teplota tání 204 - 7 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H); 2,60 - 2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H);
2,95 - 3,15 (m, 4H); 4,10 - 4,30 (m, 4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H);
6,80 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 10,60 (s, 1H).
6-chlor-3-[2-[4-(7-chlor-l,4—benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-lH-indoloxalát, 11, teplota tání 237 - 38 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 3,00 - 3,15 (m, 2H); 3,15 - 3,40 (m, 10H); 4,20 (s, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 432 (MH+, 3 %), 2676 (42 %), 252 (12 %), 224 (10 %), 178 (27 %), 70 (100 %).
6-ehlor-3-[2-[4-(6-chlor-l ,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-lH-indoloxalát, lm, teplota tání 216 - 17 °C. ‘H NMR (DMSO-d6): 2,60 (t, ?H); 2,85 (t, 2H); 3,10 (b, 4H); 3,30 (s, 4H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,15 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H), MS m/z (%): 432 (MH+, 2 %), 267 (47 %), 252 (16 %), 224 (16 %), 178 (30 %), 70(100%).
5-chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-lH-indoloxalát, ln, teplota tání 134 - 38 °C. 'HNMR(DMSO-d6): 2,65 - 2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00- 3,25 (m, 6H); 4,50 (t, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,25
-14CZ 295937 B6 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+), 217 (39 %), 205 (17 %), 178 (38 %), 143 (11 %), 70 (100 %).
6-chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-lH-indoloxalát, 1 o, teplota tání 205 - 7 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 2,60 - 2,75 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00 - 3,20 (m, 6H); 4,50 (t, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+), 217 (33 %), 202 (18%), 70(100%).
3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-fluor-lH-indoloxalát, lp, teplota tání 145 - 49 °C. 'H NMR (DMSO-d6): 2,65- 2,85 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00- 3,20 (m, 6H); 4,50 (t, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,25 - 7,35 (m, 2H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 366 (MH+, 4 %), 217 (31 %), 205 (18 %), 174 (16 %), 162 (81 %), 70 (100 %).
3-[2-[4-(benzothiofen-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-chlor-lH-indoloxalát, lq, teplota tání 175,2 - 176,6 °C. Ή NMR (DMSO-de): 3,10 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,38 - 3,36 (m, 6H), 7,05 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,40-7,37 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,76 (d, 1H). MS m/z 398,1 (MH+, 1,1% (37C1)), 396,1 (MH+, 2,8 % (35C1)), 230,9 (1005), 177,8 (58 %), 69,8 (50,8 %).
3-[2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-chlor-lH-indol, lr, teplota tání 152 153 °C. ’H NMR (CDC13): 2,08 (m, 2H), 2,75 (m, 6H), 2,83 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,05 (m, 2H),
6.80 (d, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,00 (s, 1H). MS m/z 412,3 (MH+, 100 % (35C1)), 414,5 (MH+, 63 % (37C1)), 247,1 (23,7 %).
3-[2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-brom-lH-mdol, ls, teplota tání 166 167 °C. *H NMR (CDC13): 2,04 (m, 2H), 2,75 (m, 6H), 2,82 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,05 (m, 4H),
6.81 (d, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MS m/z 458,4 (MH+, 21,7 % (81Br), 456,3 (MH+, 23,9 % (79Br), 232,0 (58,7 %), 143,1 (100 %).
3-[2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-chlor-lH-indol, lt, teplota tání 178 179 °C. *H NMR (CDC13): 2,07 (m, 2H), 2,75 (m, 6H), 2,83 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,95 (s, 1H). MS m/z 412,3 (MH+, 31,8 % (35C1)), 247,3 (81,8 %), 232,0 (63,9 %), 178,1 (63,6 %), 143,1 (100 %).
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-chlor-lH-indol, lu, teplota tání 202-4 °C. 'H NMR (DMSO-d6): 2,65 - 2,85 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,20 - 3,40 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05 - 7,30 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 11,00 (s, 1H). MS m/z (%): 380 (MH+, 4 %), 215 (100 %), 200 (12 %), 178 (36 %), 172 (20 %).
3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]ethyl]-6-chlor-lH-indoloxalát, lv, teplota tání 240- 47 °C. ‘H NMR (DMSO-d6): 2,70 (s, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,20 - 3,70 (m, 4H); 3,80 (s, 2H); 4,25 (s, 4H); 5,85 (s, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,80 (d, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 395 (MH+, 1 %), 178 (100 %).
6-chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]ethyl]-lH-indoloxalát, lx, teplota tání 211 - 14 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 2,75 (s, 2H); 3,05 - 3,15 (m, 2H); 3,20 (t, 2H); 3,25 - 3,50 (m, 4H), 3,85 (s, 2H); 4,55 (t, 2H); 6,30 (s, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 3 %), 178 (100 %).
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]ethyl]-6-chlor-lH-indolhemifumarát, ly, teplota tání 214 - 20 °C. ’H NMR (DMSO-d6): 2,65 (s, 2H); 2,75 - 2,85 (m, 4H); 2,90
-15 CZ 295937 B6
3,00 (m, 2H); 3,10 - 3,50 (m, 3H); 6,55 (s, 2H); 6,90 - 7,00 (m, 2H); 7,15 - 7,30 (m, 3H); 7,35 (s, 1H); 7,50-7,60 (m, 2H); 8,00 (s, 1H); 10,90 (s, 1H). MS m/z (%): 377 (MH+, 25 %), 178 (73 %), 143 (22 %).
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]ethyl]-5-brom-lH-indoloxalát, lz, teplota tání 185 - 94 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 2,90 (s, 2H); 3,10 - 3,20 (m, 2H); 3,25 - 3,55 (m, 4H); 3,95 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,20 - 7,45 (m, 4H); 7,60 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 11,20 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+ (8iBr), 22 %), 421 (MH+ (79Br), 20 %), 224 (70 %), 222 (72 %), 143 (33 %).
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]ethyl]-5-fluor-lH-indolhemioxalát, laa, teplota tání 176- 79 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 2,75 (s, 2H); 2,90 - 3,25 (m, 6H); 3,65 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,85 - 6,95 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,20 - 7,40 (m, 5H); 7,60 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 11,00 (s, 1H). MS m/z (%): 361 (MH+, 12 %), 162 (100 %), 115 (13 %).
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-6-chlor-lH-indolhemifumarát, lbb, teplota tání 245- 50 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 1,85 - 2,00 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 3,05 (tt, 1H); 3,25 (d, 2H); 6,55 (s, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,15 - 7,25 (m, 3H); 7,40 (s, 1H);
7,50 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 5 %), 214 (10 %), 178 (20 %), 143 (100 %).
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-5-fluor-lH-indoloxalát, lcc, teplota tání 191
- 94 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 2,05 - 2,25 (m, 4H); 3,05 - 3,20 (m, 4H); 3,20 - 4,40 (m, 3H);
3,60 - 3,70 (m, 2H); 6,90 - 7,00 (m, 2H); 7,15 - 7,25 (m, 2H); 7,35 - 7,45 (m, 3H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z (%): 363 (MH+, 5 %), 214 (9 %), 161 (10 %), 143 (24 %).
3-[2-[4—(benzofuran-7-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-5-brom-lH-indoloxalát, ldd, teplota tání 153
- 57 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 2,05 - 2,20 (m, 4H); 3,05 - 3,20 (m, 4H); 3,20 - 3,40 (m, 3H);
3,70 (d, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,15 - 7,25 (m, 3H); 7,30 - 7,40 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 11,20 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+, 36 %), 224 (27 %), 202 (45 %), 143 (27 %), 117(18%).
Příklad 2 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-lH-indolhemifumarát, 2a
Směs 3-(2-bromethyl)-lH-indolu (1,5 g) l-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazinu (1,2 g), uhličitanu draselného (1,9 g) a jodidu draselného (0,1 g) v methylizobutylketonu (100 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 16 hod. Standardní zpracování s použitím ethylacetátu poskytlo olej, který byl čištěn bleskovou chromatografíí (eluent heptan/ethanol/ethylacetát/triethylamin 15:2: 2:1). Fumarátová sůl byla získána z ethanolového roztoku přídavkem kyseliny fumarové. Rekrystalizace z ethanolu poskytla hemifumarát 2a (0,9 g). Teplota tání: 204 - 7 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 2,60 - 2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 2,95 - 3,10 (M, 4H); 4,15 - 4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,75 (s, 1H). MS m/z (%): 364 (MH+, 5 %), 233 (57 %), 218 (21 %), 190 (19 %), 144 (54 %), 70 (100 %).
l-acetyl-3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-4-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-2,3-dihydro-lH-indol, 2b, teplota tání 119-20 °C. 'H NMR (DMSO-d6): 1,90 (d, 1H); 2,20 (s, 4H); 2,95 - 3,30 (m, 11H); 3,40 - 3,50 (m, 1H); 3,75 - 3,85 (m, 1H); 4,20 - 4,30 (m, 4H); 6,45 (dd, 1H); 6,55 (dd, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 8,05 (d, 1H). MS m/z (%): 408 (MH+, 54 %), 233 (17 %), 178 (100 %), 119 (20 %).
Příklad 3
3—[2—[4—(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazm-l-yl]ethyl]-6-chlor-lH-indol hemifumarát, 3a
-16CZ 295937 B6
Směs kyseliny 2-(6-chlor-lH-indol-3-yl)octové (2,0 g), l-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazinu (3,6 g), A/A-dicyklohexylkarbodiímidu (2,4 g) a 4-dimethylaminopyridinu (0,2 g) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) byla míchána 16 hod při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Filtrace a standardní zpracování s použitím methylenchíoridu poskytlo olej, který byl čištěn bleskovou chromatografíí (eluent: ethylacetát/heptan/methanol 16 : 3 : 1 za získání 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]-2-oxoethyl]-6-chlor-lH-indolu jako oleje (2,0 g).
Tento olej byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (25 ml) a po kapkách přidán k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,9 g) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) při teplotě místnosti, a potom byla směs vařena pod zpětným chladičem 3 hod. Reakce byla ukončena 2 M vodným hydroxidem sodným a standardní zpracování poskytlo volnou bázi sloučeniny 3a jako olej (1,9 g). Hemifumarátová sůl, 3a (1,0 g), byla získána z ethanolového roztoku přidáním kyseliny fumarové. Teplota tání: 215 - 16 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 2,60 - 2,85 (m, 6H); 2,85 - 2,95 (m, 2H); 2,95 - 3,10 (m, 4H); 4,10 - 4,30 (m, 4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 10 %), 234 (13 %), 233 (100 %), 178 (12 %).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
3-[2-[4-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-lH-indol hemifumarát, 3b, teplota tání 210- 12 °C. NMR (DMSO-d6): 1,40 (s, 6H); 2,55- 2,75 (m, 6H); 2,80 - 3,00 (m, 4H); 3,05 - 3,20 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,70 (s, 1H). MS m/z (%): 410 (MH+, 18 %), 281 (32 %), 279 (100 %), 144 (39 %).
6-chlor-3-[2-[4-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]ΙΗ-indol hemifumarát, 3c, teplota tání 130 - 32 °C. *H NMR (DMSO-d6): 1,25 (s, 6H); 2,55 - 2,70 (m, 6H); 2,85 (t, 2H); 3,00 - 3,20 (m, 4H); 4,25 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (s, 1H). MS m/z (%): 446 (8 %), 444 (MH+, 11 %), 281 (34 %), 280 (16 %), 279 (100 %), 178 (15 %).
6-chlor-3-[2-[4-(6-chlor-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-8-yl)piperazin-lyl]ethyl]-lH-indol fumarát, 3d, teplota tání 224 - 25 °C. *H NMR (DMSO-d6): 1,30 (s, 6H);
1.70 (t, 2H); 2,60 - 2,75 (m, 8H); 2,90 (t, 2H); 2,95 - 3,10 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H);
6.70 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 458 (MH+, 11 %), 295 (32 %), 293 (100 %), 259 (11 %), 178 (14 %).
6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-lH-indol fumarát, 3e, teplota tání 165 -67 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 1,40 (s, 6H); 2,65 - 2,80 (m, 6H);
2,90 (t, 2H); 2,95 (s, 2H); 3,00 - 3,20 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,70 (t, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H). MS m/z (%): 410 (MH+, 6 %), 245 (67 %), 209 (39 %), 178 (8 %), 127 (51 %), 45 (100 %).
l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-chlor-lH-indol oxalát, 3f, teplota tání 234 - 35 °C. lH NMR (DMSO-d6): 2,85 (s, 4H); 2,95 - 3,15 (m, 6H); 4,15 - 4,30 (m, 4H); 4,40 (t, 2H); 6,45 - 6,55 (m, 3H); 6,70 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,70 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 45 %), 218 (100 %), 178 (50 %).
l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-chlor-lH-indol oxalát, 3g, teplota tání 234 - 35 °C. ’H NMR (DMSO-d6): 2,85 (s, 4H); 2,95 - 3,15 (m, 6H); 4,15 - 4,30 (m, 4H); 4,45 (t, 2H); 6,40 - 6,50 (m, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,55 - 7,65 (m, 2H). MS m/z (%): 398 (MH+; 44 %), 218 (100 %), 178 (62 %).
-17CZ 295937 B6
1-(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-fluor-lH-indol oxalát, 3h, teplota tání 230- 31 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 2,90 (s, 4H); 2,95 - 3,20 (m, 6H); 4,15 - 4,30 (m, 4H); 4,45 (t, 2H); 6,40 - 6,50 (m, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H);
7.50 - 7,55 (m, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+, ?), 218 (63 %), 162 (100 %).
1-(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-lH-indol oxalát, 3i, teplota tání 225 29 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 2,95 (s, 4H); 3,05 - 3,20 (m, 6H); 4,10 - 4,30 (m, 4H); 4,45 (t, 2H); 6,40-6,50 (m, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,55 (t, 2H). MS m/z (%): 364 (MH+, 100 %), 218 (85 %), 146 (80 %).
1-(2-(4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-ΙΗ-indol oxalát, 3j, teplota tání 223 - 26 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 2,85 (s, 4H); 3,00 (t, 2H); 3,05 - 3,20 (m, 6H); 4,40 (t, 2H);
4.50 (t, 2H); 6,45 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (dd, 2H). MS m/z (%): 348 (MH+, 38 %), 231 (50 %), 201 (100 %), 174 (25 %), 162 (41 %), 146 (98 %).
Příklad 4
3-(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-2,3-dihydro-lH-indol seskvioxalát, 4a
Roztok 2a (16 g) v kyselině trifluoroctové (200 ml) byl po částech ponechán reagovat sborohydridem sodným (2 x 2,9 g, interval 1,5 hod) při teplotě místnosti, s následným mícháním 2,5 hod při teplotě místnosti. Reakční směs byla vlita na led a zalkalizována vodným hydroxidem sodným a potom bylo provedeno standardní zpracování. Získaný olej byl čištěn bleskovou chromatografií (eluent: heptan/ethylacetát/ethanol/triethylamin 15 : 2 : 2 : 1) za poskytnutí báze v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje (13,8 g). Oxalát uvedený v názvu byl získán z volné báze (1,4 g) jako krystalický materiál z ethanolu přídavkem kyseliny šťavelové (0,9 g). Teplota tání 145 - 50 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 1,75 - 1,85 (m, 1H); 2,05 - 2,15 (m, 1H);
2,95 -3,30 (m, 12H); 3,60 (t, 1H); 4,20 (d, 4H); 6,50 (d, 2H); 6,60 (d, 2H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%): 366 (MH+, 10 %), 221 (10 %), 178 (14 %), 150 (20 %), 118 (100%).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
3-(2-(4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-2,3-dihydro-5-fluor-lH-indol hemioxalát, 4b, teplota tání 201 - 5 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 1,60 - 1,80 (m, 1H); 1,95-2,10 (m, 1H); 2,60 - 3,30 (m, 12H); 3,35 (t, 1H); 4,20 (d, 4H); 6,35 - 6,55 (m, 3H); 6,15 - 6,25 (m, 2H);
6.90 (d, 1H). MS m/z (%): 384 (MH+, 32 %), 178 (28 %), 150 (12 %), 136 (100 %).
3-(2-(4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-chlor-2,3-dihydro-lH-indol oxalát, 4c, teplota tání 153 - 57 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 1,70- 1,85 (m, 1H); 2,05- 2,20 (m, 1H); 2,85-3,05 (m, 2H); 3,05 - 3,35 (m, 10H); 3,60 (t, 2H); 4,15 - 4,30 (m, 4H); 6,45- 6,60 (m, 3H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%): 400 (MH+, 39 %), 178 (39 %), 152(100%).
3-(2-(4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-chlor-2,3-dihydro-lH-mdol oxalát, 4d, teplota tání 185 - 88 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 1,75 - 1,85 (m, 1H); 2,00 - 2,10 (m, 1H);
2.90 - 3,30 (m, 12H); 3,60 (t, 1H); 4,15 - 4,30 (m, 4H); 6,45 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (t, 2H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (d, 1H). MS m/z (%): 400 (MH+, 14 %), 221 (52 %), 180 (22 %), 152 (100 %).
Příklad 5
3-(2-(4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-l-butyl-lH-indol oxalát, 5a
Roztok 2a (1,0 g) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi hydridu sodného (60 % v minerálním oleji, 0,14 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) při teplotě místnosti. Po
- 18CZ 295937 B6 min míchání byl po kapkách přidán roztok 1-brombutanu (0,85 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Míchání po dobu 1 hod s následujícím standardním zpracováním s použitím ethylacetátu poskytlo olej, který byl čištěn bleskovou chromatografíí (eluent: heptan/ethylacetát/triethylamin 15 : 3 : 2). Získaný olej byl převeden na v názvu uvedenou oxalátovou sůl (0,7 g) z acetonu přidáním kyseliny šťavelové. Teplota tání 168 - 74 °C. ]H NMR (DMSO-d6): 0,90 (t, 3H); 1,25 (qv, 2H); 1,70 (qv, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,15 - 3,40 (m, 8H); 4,10 (t, 2H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,55 (d, 1H); 6,60 (d,lH); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (d, 1H). MS m/z (%): 420 (MH+, 33 %), 233 (39 %), 200 (100 %), 158 (36 %).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
l-allyl-3-[2-[4—(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-lH-indol oxalát, 5b, teplota tání 187 - 90 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 3,05 (t, 2H); 3,10 - 3,40 (m, 10H); 4,20 (d, 4H); 4,75 (d, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,90-6,05 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H). MS m/z (%): 404 (MH+, 38 %), 233 (38 %), 184 (43 %), 120 (29 %).
3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-l-propargyl-lH-indol oxalát, 5c, teplota tání 168 - 72 °C. 'HNMR(DMSO-d6): 3,00- 3,30 (m, 12H); 3,40 (t, 1H); 4,25 (d, 4H); 5,05 (d, 2H); 6,50 (d, 2H); 6,55 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,65 (d, 1H). MS m/z (%): 402 (MH+, 52 %), 233 (50 %), 182 (57 %), 167 (100 %).
Příklad 6
3-[2- [4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-2,3-dihydro-l-methyl-lN-indol oxalát, 6a
Roztok 4a (1,5 g) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi hydridu sodného (60 % v minerálním oleji, 0,21 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) při teplotě místnosti. Po 30 min míchání byl po kapkách přidán roztok jodmethanu (0,75 g) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml). Míchání 1 hod s následným zpracováním s použitím ethylacetátu poskytlo olej, který byl čištěn bleskovou chromatografíí (eluent: heptan/ethylacetát/triethylamin 15 : 3 : 2). Získaný olej byl převede na v názvu uvedenou oxalátovou sůl (0,3 g) z acetonu přídavkem kyseliny šťavelové. Teplota tání 155 - 65 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 1,75 - 1,85 (m, 1H); 2,05 - 2,15 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,90 - 3,25 (m, 12H); 3,40 (t, 1H); 4,15 - 4,30 (m, 4H); 6,45 - 6,55 (m, 3H); 6,65 (t, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%): 380 (MH+, 4 %), 178 (4 %), 132 (53 %).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
3—[2—[4—(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-l-benzyl-2,3-dihydro-l H-indol oxalát, 6b, teplota tání 158- 65 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 1,75 - 1,85 (m, 1H); 2,10-2,20 (m, 1H);
2,90 - 3,30 (m, 12H); 3,45 (t, 1H); 4,15 - 4,25 (m, 5H); 4,35 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,65- 6,70 (m, 2H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,35 (s, 4H). MS m/z (%): 456 (MH+, 19 %), 236 (25 %), 178 (100 %), 130 (11 %).
1—allyl—3—[2—[4—(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-2,3-dihydro-lH-indol oxalát, 6c, teplota tání 133 - 36 °C. ‘H NMR (DMSO-d6): 1,75 - 1,85 (m, 1H); 2,10 - 2,20 (m, 1H); 2,95 3,35 (m, 12H); 3,50 (t, 1H); 3,65 (dd, 1H); 3,75 (dd, 1H); 4,25 (d, 4H); 5,15 (d, 1H); 5,30 (d, 1H); 5,85 - 5,95 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 2H); 6,65 (t, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%): 406 (MH+, 15 %), 178 (178 %), 158 (24 %), 130 (31 %), 117 (20 %).
Příklad 7 l-acetyl-3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-l H-indol oxalát, 7a
Směs 2a (2,0 g), hydrogensíranu tetrabutylamonného (0,2 g), hydroxidu sodného (1,0 g), a methylenchloridu (40 ml) byla míchána 10 min a potom byl po kapkách přidán roztok acetyl-19CZ 295937 B6 chloridu (0,97 g) v methylenchloridu při teplotě místnosti. Po 1 hod míchání byla přidána voda a bylo provedeno standardní zpracování. Získaný olej byl čištěn bleskovou chromatografíí (eluent: heptan/ethylacetát/ethanol/triethylamin 17 : 1 : 1) za získání žlutého oleje, který byl převede na oxalátovou sůl uvedenou v názvu (0,75 g) z acetonu přídavkem kyseliny šťavelové. Teplota tání 5 199 - 202 °C. Ή NMR (DMSO-d6): 2,65 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,15 (s, 10H); 4,20 (d, 2H); 4,25 (d, 2H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,30 - 7,40 (m, 2H); 7,70 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (d, 1H). MS m/z (%): 406 (MH+, 28 %), 233 (44 %), 218 (39 %), 144 (100 %).
Farmakologické testy io Afinita sloučenin podle vynálezu k receptorům 5-HT1A byla zjišťována měřením inhibice vazby radioaktivního ligandu na receptory 5-HTiA jak se popisuje v následujícím testu:
Inhibice vazby 3H-5-CT na lidské receptory 5-HTiA
Tímto způsobem se in vitro zjišťuje inhibice vazby agonisty 5-HTiA 3H-5-karboxamidotrypta15 minu (3H-5-CT) na klonované lidské receptory 5-HT1A, které jsou stabilně exprimovány v transfekovaných buňkách HeLa (HA7) (Fargin, A. a další, J. Biol. Chem., 1989, 264, 14848) testovanými léčivy. Test byl prováděn jako modifikace metody popsané v Harrington, M. A. a další, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098. Lidské receptory 5-HT]A (40 pg homogenátu buněk) byly inkubovány 15 min při 37 °C v 50 mM pufru Tris při pH 7,7 v přítomnosti 20 3H-5-CT. Nespecifická vazba byla určena přidáním 10 μΜ metergolinu. Reakce byla ukončena rychlou filtrací přes filtry Unifilter GF/B na zařízení Tomtec Cell Harvester. Radioaktivita filtrů byla měřena v čítači Packard Top Counter. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 1:
Sloučenina č. | Inhibice vazby 3H-5-CTIC50 (nM) |
la | 17 |
lb | 7,2 |
lc | 2,5 |
le | 55 |
le | 11 |
lf | 6,1 |
ig | 2,8 |
lh | 4,6 |
li | 6,9 |
Ij | 14 |
lk | 2,0 |
11 | 12 |
lm | 99 |
ln | 8,2 |
2a | 2,9 |
2b | 13 |
lv | 0,81 |
3a | 1,2 |
3b | 3,6 |
3d | 21 |
4d | 14 |
Pindolol* | 100 |
Tabulka 1 *referenční sloučenina
Sloučeniny podle vynálezu byly také testovány na jejich vliv na zpětný příjem serotoninu následujícím testem:
-20CZ 295937 B6
Inhibice příjmu 3H-5-HT do synaptozomů krysího mozku
Použitím této metody se určuje schopnost léčiv inhibovat akumulaci 3H-5-HT do úplných synaptozomů krysího mozku in vitro. Test byl prováděn podle popisu v Hyttel, J., Psychopharmacology, 1978, 60, 13. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 2:
Sloučenina č. | Inhibice vazby 3H-5-CTIC50 (nM) |
la | 5,0 |
lb | 2,8 |
lc | 45 |
ld | 36 |
le | 0,25 |
lf | 5,9 |
ig | 3,8 |
lh | 1,7 |
li | 6,8 |
ij | 3,5 |
lk | 18 |
11 | 7,7 |
lm | 57 |
ln | 2,1 |
lv | 0,85 |
2a | 3,5 |
2b | 12 |
3a | 5,3 |
3b | 8,3 |
3d | 15 |
4d | 4,3 |
Paroxetin* | 0,29 |
Tabulka 2 *referenční sloučenina
Antagonistický účinek na 5-HT]A některých sloučenin podle vynálezu byl odhadován in vitro na klonovaných receptorech 5-HT1A stabilně exprimovaných v transfekovaných buňkách HeLa ίο (HA7). V tomto testu se určuje antagonistický účinek na 5-HT1A měřením schopnosti sloučenin antagonizovat akumulaci cAMP v 5-HT indukovanou forskolinem. Test byl prováděn jako modifikace způsobu popsaného v Pauwels, P. J. a další, Biochem. Pharmacol., 1993, 45, 375. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 3:
Sloučenina č. | Inhibice vazby 3H-5-CTIC50 (nM) |
la | 2900 |
lb | 5000 |
le | 2400 |
lf | 1800 |
ig | 1800 |
lh | 280 |
li | 620 |
ij | 980 |
lk | 580 |
ln | 1900 |
lo | 3200 |
lt | 5900 |
lu | 2000 |
lv | 3300 |
-21 CZ 295937 B6
lx | 3000 |
2a | 160 |
2b | 250 |
3a | 500 |
3c | 2600 |
3d | 2300 |
4d | 890 |
6a | 100 |
Pindolol’ | 270 |
Tabulka 3: *referenční sloučenina
Některé ze sloučenin podle vynálezu byly také testovány na jejich účinek in vivo na receptory 5-HT1A testem popsaným v Sánchez, C. a další, Eur. J. Pharmacol., 1996, 395, str. 245. V tomto testu se určují antagonistické účinky testovaných sloučenin měřením schopnosti testovaných sloučenin inhibovat 5-HT syndrom indukovaný 5-MeO-DMT.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají cenné účinky jako inhibitory zpětného příjmu serotoninu a mají antagonistické účinky na 5-ΗΤ)Α receptory. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu považovány za použitelné při léčení onemocnění a stavů reagujících na inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistický účinek u 5-HTjA receptorů. Onemocnění reagující na inhibici zpětného příjmu serotoninu jsou v oboru dobře známa a patří sem afektivní poruchy jako je deprese, psychóza, úzkostné poruchy včetně obecně úzkostných poruch, panická porucha, obsesivní nutkavé poruchy atd.
Jak bylo vysvětleno výše, antagonistický účinek na 5-HT]A receptory sloučenin podle vynálezu bude působit proti negativnímu zpětnovazebnému mechanizmu indukovanému inhibicí zpětného příjmu serotoninu a proto se očekává, že bude zlepšovat účinek inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu na zpětný příjem serotoninu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou proto považovány za zvláště užitečné jako léčiva pro léčení deprese s rychlým nástupem působení. Sloučeniny také mohou být použitelné pro léčení depresí, které nereagují na běžně dostupné látky SSRI.
Farmaceutický prostředek
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být vyráběny běžnými v oboru známými způsoby. Například tablety mohou být vyráběny mícháním aktivní složky s obvyklými pomocnými látkami a/nebo ředivy a následným lisováním směsi na běžném tabletovacím stroji. Příklady adjuvantních látek nebo řediv zahrnují: kukuřičný škrob, bramborový škrob, talek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy apod. Mohou být použity jakékoliv jiné pomocné látky nebo aditiva, které se pro tyto účely obvykle používají, jako jsou barviva, ochucující látky, ochranné látky apod. za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.
Roztoky pro injekce mohou být vyráběny rozpouštěním účinné složky a možnýchaditivních látek v části rozpouštědla pro injekce, s výhodou sterilní vody, nastavením objemu roztoku na požadovaný objem, sterilizací roztoku a plněním do vhodných ampulí nebo lahviček. Jako vhodná aditiva běžně používaná v oboru mohou být přidány látky upravující osmotický tlak, ochranné látky, antioxidanty apod.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu nebo látky vyráběné podle předkládaného vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv vhodným způsobem, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů apod. nebo parenterálně ve formě roztoků pro injekce. Pro výrobu těchto prostředků mohou být použity v oboru dobře známé způsoby a lze použít jakýchkoliv v oboru obvykle používaných aditiv, jako jsou farmaceuticky přijatelné nosiče, řediva, pomocné látky a další.
-22CZ 295937 B6
Sloučeniny podle vynálezu se běžně podávají v jednotkové dávkovači formě, která uvedené sloučeniny obsahuje v množství přibližně 0,01 až 1000 mg. Celková denní dávka je obvykle v rozmezí přibližně 0,05 až 500 mg a nejvýhodněji přibližně 0,1 až 50 mg účinné sloučeniny podle vynálezu.
Claims (17)
1. Indolové nebo 2,3-dihydroindolové deriváty vzorce:
kde
X je -O-, -S- nebo -CR4R5-; a
Y je -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9-, nebo -CR6=CR7-; nebo
X a Y spolu tvoří skupinu -CR4=CR5-, nebo -CR4=CR5-CR6R7-;
Z je -O- nebo -S-;
W jeN, CneboCH.
A znamená skupinu zvolenou ze skupiny vzorce II, III a TV kde tečkované čáry znamenají případnou vazbu;
R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 jsou každá nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, Ci_4 alkyl, C2.^ alkenyl, C2^ alkynyl, C3_7 cykloalkyl, Ct^ alkoxy, hydroxy, formyl, CO-C[„4 alkyl, amino, Cb4 alkylamino, (CI 4)2 dialkylamino, CO-C]_4 alkylamino, Ci_4 alkoxykarbonylamino, aminokarbonylamino, Ci_4 alkylaminokarbonylamino, (C]^)2 dialkylaminokarbonylamino, nitro a kyano;
R4, R5, R6, R7, R8 a R9 jsou vždy nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku a Q_4 alkyl; a
R11 je zvolena ze skupiny atom vodíku, Cb4 alkyl, C2_4 alkenyl, alkynyl, C3._7 cykloalkyl, fenyl, naftyl, fenyl, Cw alkyl, naftyl Cb4 alkyl, CO-C|_4 alkyl a formyl, a jakékoli jejich enantiomery nebo jejich směsi nebo jejich adiční soli s kyselinami.
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde skupina Z znamená -O-.
-23CZ 295937 B6
3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde skupina Z znamená -S-.
4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde skupina A je skupina vzorce II.
5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde skupina A je skupina vzorce III.
6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde skupina A je skupina vzorce IV.
7. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde skupina A je skupina vzorce II.
8. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde skupina A je skupina vzorce III.
9. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde skupina A je skupina vzorce IV.
10. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde skupina A je skupina vzorce II.
11. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde skupina A je skupina vzorce III.
12. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde skupina A je skupina vzorce IV.
13. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 12 obecného vzorce I, kde skupina R4, R5, R6, R7, R8 a R9 je zvolena ze skupiny atom vodíku nebo methyl.
14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l -yl] ethyl]-5-chlor-l //-indol,
3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-brom-l//-indol,
3—[2—[4—(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl] ethyl]-2-methyl- 1/7-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(2,2,5-trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-l//-indol,
3-[2- [4-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl] ethyl]-4-chlor-1 //-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-l//-indol, 6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl]ethyl]-l//-indol,
3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-fluor-l//-indol,
3—[2—[4—( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl] ethyl]-5-methoxy-1 //-indol,
3—[2—[4—(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl] ethyl]-1 //-indol,
3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-chlor-l//-indol, 3-[2-[4-(5-chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-l//-indol, 6-chlor-3-[2-[4-(5-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]l//-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(6-chlor-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2//-l-benzopyran-8-yl)piperazin-4-yl]ethyl]-l//-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-l//-indol, 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-methyl-l//-indol,
3—[2—[4—(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl] ethyl]-6-methyl-1 //-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(6-chlor-l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-l//-indol,
5-chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-l//-indol,
-24CZ 295937 B6
3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-fluor-12/-indol,
3-[2-[4-(benzothiofen-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-chlor-lH-indol,
3-[2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-chlor-lH-mdol,
3-[2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-brom-lH-indol,
5 3-{2-[4-(benzothiopyran-8-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-chlor-lH-indol, 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]ethyl]-5-chlor-lH-indol, 3—[2—[4—(1,4-benzodioxan-5-yl)-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]ethyl]-5-fluor-l H-indol, 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-6-chlor-lH-indol,
3—[2—[4—(1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-1 -yl] ethyl]-5-chlor-1 H-indol,
1 o 3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-5-yl)piperidin-1 -yl]ethyl]-5-fluor-1 H-indol,
6-chlor-3-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]ethyl]-lH-indol,
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]ethyl]-6-chlor-lH-indol,
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]ethyl]-5-brom-lH-indol,
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl]ethyl]-5-fluor-lH-indol,
15 3-[2-[4—(benzofuran-7-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-6-chlor-lH-indol,
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-5-fluor-lH-indol,
3-[2-[4-(benzofuran-7-yl)piperidin-l-yl]ethyl]-5-brom-lH-indol,
1 -acetyl-3-[2-[4-( 1,4-benzodioxan-4-yl)piperazin-1 -yl] ethyl]-2,3-dihydro-l H-indol, l-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-fluor-lH-indol,
20 1—[2—[4—(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-6-chlor-lH-indol,
1—[2—[4—(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-lH-indol l-[2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-lH-indol, 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-2,3-dihydro-lH-indol, 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-2,3-dihydro-5-fluor-lH-indol,
25 3—[2—[4—(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l -yl] ethyl]-5-chlor-2,3-dihydro-1 H-indol,
3—[2—[4—(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 —yl ] ethyl]-1 -butyl-1 H-indol, l-allyl-3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl-lH-indol,
3—[2—[ 4—(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-1 -yl] ethyl]-1 -propargyl-1 H-indol, 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-2,3-dihydro-l-methyl-lH-indol,
30 3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-l-benzyl-2,3-dihydro-lH-indol, l-allyl-3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-2,3-dihydro-lH-indol, l-acetyl-3-[2-[4-(l,4-benzodioxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-lH-indol,
3-[2-[4-(benzo-1,4-dithian-5-yl)piperazin-1 -yl] ethyl]-5-chlor-1 H-indol,
3-[2-[4-(benzo-1,4-dithian-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol,
35 3-[2-[4-(benzo-l,4-dithian-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-fluor-lH-indol,
3-[2-[4-(benzo-1 -thia-4-oxan-5-yl)piperazin-l -yl] ethyl]-5-chlor-1 H-indol,
3-[2-[4-(benzo-1 -thia-4-oxan-5-yl)piperazin-1 -yl]ethyl]-6-chlor-1 H-indol, a
3-[2-[4~(benzo-l-thia-4-oxan-5-yl)piperazin-l-yl]ethyl]-5-fluor-lH-indol, nebo jejich adiční soli s kyselinou.
-25CZ 295937 B6
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 14 nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředivo.
5
16. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 14 nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění reagujících na inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistický účinek 5-HT]A receptorů.
17. Použití sloučeniny podle nároku 16, kde farmaceutický prostředek je pro léčení afektivních 10 poruch včetně deprese, psychózy, úzkostných poruch včetně obecně úzkostné poruchy, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5371397P | 1997-07-25 | 1997-07-25 | |
DK89297 | 1997-07-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2000285A3 CZ2000285A3 (cs) | 2000-06-14 |
CZ295937B6 true CZ295937B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=26064857
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2000285A CZ295937B6 (cs) | 1997-07-25 | 1998-07-20 | Indolové nebo 2,3-dihydroindolové deriváty |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6476035B1 (cs) |
EP (1) | EP1007523B9 (cs) |
JP (1) | JP2003524571A (cs) |
KR (1) | KR100545329B1 (cs) |
AT (1) | ATE252575T1 (cs) |
AU (1) | AU736596B2 (cs) |
BG (1) | BG64904B1 (cs) |
CA (1) | CA2297825C (cs) |
CZ (1) | CZ295937B6 (cs) |
DE (1) | DE69819173T2 (cs) |
ES (1) | ES2206963T3 (cs) |
HU (1) | HU225101B1 (cs) |
NZ (1) | NZ502252A (cs) |
PT (1) | PT1007523E (cs) |
WO (1) | WO1999005140A1 (cs) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19730989A1 (de) * | 1997-07-18 | 1999-01-21 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-Derivate |
EP1146045A1 (en) * | 1998-06-30 | 2001-10-17 | Eli Lilly And Company | Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems |
AR019178A1 (es) | 1998-06-30 | 2001-12-26 | Lilly Co Eli | Compuestos de 7-(benzo(b)tiofeno, furan e indolpiridil o tetrahidropiridilo), efectivos sobre sistemas relacionados con la serotonina, composicionesfarmaceuticas formuladas con dichos compuestos; compuestos intermediarios utiles para preparar dichos compuestos de tiofeno, furan e indolpiridilo otetr |
DE60021194T2 (de) * | 1999-08-23 | 2005-12-22 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Phenylpiperazin-derivate als inhibitoren der serotonin-wiederaufnahme |
US6664274B1 (en) | 1999-09-29 | 2003-12-16 | Eli Lilly And Company | Piperidine derivatives as serotonine reuptake inhibitors |
JP2003510322A (ja) * | 1999-09-29 | 2003-03-18 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 再取り込みインヒビターとしてのピペリジン誘導体 |
WO2002048105A2 (en) | 2000-11-16 | 2002-06-20 | Wyeth | Aryloxy piperidinyl derivatives for the treatment of depression |
IL156595A0 (en) | 2001-01-16 | 2004-01-04 | Astrazeneca Ab | Therapeutic heterocyclic compounds |
AR032712A1 (es) | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
US6656950B2 (en) | 2001-04-25 | 2003-12-02 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine |
US7208495B2 (en) | 2001-07-05 | 2007-04-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzo-fused 5-membered hetrocycle compounds, process for preparation of the same, and use thereof |
WO2003007956A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
AU2003233231B2 (en) * | 2002-05-13 | 2009-02-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzoxazine derivatives as 5-HT6 modulators and uses thereof |
DE10326940A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
DE10326939A1 (de) * | 2003-06-16 | 2005-01-05 | Merck Patent Gmbh | Indol-Derivate |
JP2008523028A (ja) * | 2004-12-07 | 2008-07-03 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ | ドーパミン−d2受容体に関する親和力およびセロトニン再吸収部位の組み合わせを有するベンズジオキサンピペラジン誘導体 |
US7371769B2 (en) | 2004-12-07 | 2008-05-13 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites |
US20060122247A1 (en) | 2004-12-08 | 2006-06-08 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Aryloxyethylamine and phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition |
DE102004063797A1 (de) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Schwarz Pharma Ag | Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide |
MX2008000984A (es) * | 2005-07-22 | 2008-04-04 | Progenics Pharm Inc | Metodos para reducir la carga viral en pacientes infectados con vih-1. |
GT200600414A (es) * | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sal de glucuranato de compuesto de piperazine | |
TW200901974A (en) * | 2007-01-16 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Compounds, compositions, and methods of making and using them |
EA201171020A1 (ru) | 2009-03-10 | 2012-03-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Производные бензофурана |
US8367676B2 (en) * | 2009-06-30 | 2013-02-05 | Astrazeneca Ab | 2-carboxamide-7-piperazinyl-benzofuran derivatives 774 |
CN103380129B (zh) | 2010-12-20 | 2016-04-20 | 阿克图拉姆生命科学股份公司 | 2-甲酰胺-4-哌嗪基-苯并呋喃衍生物 |
PL395469A1 (pl) | 2011-06-29 | 2013-01-07 | Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego |
WO2014123766A1 (en) * | 2013-02-05 | 2014-08-14 | 3M Innovative Properties Company | Graphic article |
EP3027607B1 (en) | 2013-07-29 | 2020-08-26 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
WO2016192657A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
WO2023201421A1 (en) * | 2022-04-19 | 2023-10-26 | Mindset Pharma Inc. | Indoline derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3412097A (en) * | 1964-09-07 | 1968-11-19 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Indole derivatives |
US5200948A (en) * | 1988-02-05 | 1993-04-06 | Tandy Corporation | Recording method and apparatus |
GB8830312D0 (en) * | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
DE4127849A1 (de) | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Merck Patent Gmbh | Benzodioxanderivate |
FR2692264B1 (fr) * | 1992-06-12 | 1994-08-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
DE4414113A1 (de) | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Merck Patent Gmbh | 3-Indolylpiperidine |
CA2134038C (en) * | 1994-06-16 | 1997-06-03 | David Taiwai Wong | Potentiation of drug response |
EP0714663A3 (en) * | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
JP2001506657A (ja) * | 1996-12-20 | 2001-05-22 | ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ | インダン−又はジヒドロインドール誘導体 |
AR022303A1 (es) * | 1999-01-22 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion |
-
1998
- 1998-07-20 CA CA002297825A patent/CA2297825C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-20 KR KR1020007000802A patent/KR100545329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-20 HU HU0002830A patent/HU225101B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-20 AT AT98936270T patent/ATE252575T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-20 JP JP2000504136A patent/JP2003524571A/ja active Pending
- 1998-07-20 NZ NZ502252A patent/NZ502252A/en unknown
- 1998-07-20 ES ES98936270T patent/ES2206963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-20 EP EP98936270A patent/EP1007523B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-20 PT PT98936270T patent/PT1007523E/pt unknown
- 1998-07-20 WO PCT/DK1998/000336 patent/WO1999005140A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-20 AU AU85340/98A patent/AU736596B2/en not_active Ceased
- 1998-07-20 DE DE69819173T patent/DE69819173T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-20 CZ CZ2000285A patent/CZ295937B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-25 US US09/491,204 patent/US6476035B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 BG BG104148A patent/BG64904B1/bg unknown
-
2002
- 2002-08-16 US US10/223,046 patent/US6727263B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69819173D1 (de) | 2003-11-27 |
WO1999005140A1 (en) | 1999-02-04 |
BG64904B1 (bg) | 2006-08-31 |
EP1007523B9 (en) | 2004-09-08 |
ATE252575T1 (de) | 2003-11-15 |
NZ502252A (en) | 2001-09-28 |
DE69819173T2 (de) | 2004-04-15 |
HUP0002830A2 (hu) | 2001-09-28 |
US6476035B1 (en) | 2002-11-05 |
AU736596B2 (en) | 2001-08-02 |
AU8534098A (en) | 1999-02-16 |
KR100545329B1 (ko) | 2006-01-24 |
ES2206963T3 (es) | 2004-05-16 |
BG104148A (en) | 2001-05-31 |
PT1007523E (pt) | 2004-02-27 |
CA2297825C (en) | 2006-03-14 |
HU225101B1 (en) | 2006-06-28 |
KR20010022229A (ko) | 2001-03-15 |
EP1007523A1 (en) | 2000-06-14 |
HUP0002830A3 (en) | 2001-10-29 |
JP2003524571A (ja) | 2003-08-19 |
CZ2000285A3 (cs) | 2000-06-14 |
US6727263B2 (en) | 2004-04-27 |
US20030018050A1 (en) | 2003-01-23 |
EP1007523B1 (en) | 2003-10-22 |
CA2297825A1 (en) | 1999-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1007523B1 (en) | Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use | |
US6596722B2 (en) | Piperidine, tetrahydropyridine and piperazine derivatives, their preparation and use | |
AU765317B2 (en) | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use | |
US6391882B1 (en) | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatitives, their preparation and use | |
EA001890B1 (ru) | Производные индола и 2,3-дигидроиндола, их применение, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
MXPA00000700A (en) | Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use | |
MXPA00012609A (en) | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090720 |