JP2003524010A - ピリジニルイミダゾール - Google Patents

ピリジニルイミダゾール

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JP2003524010A JP2001562538A JP2001562538A JP2003524010A JP 2003524010 A JP2003524010 A JP 2003524010A JP 2001562538 A JP2001562538 A JP 2001562538A JP 2001562538 A JP2001562538 A JP 2001562538A JP 2003524010 A JP2003524010 A JP 2003524010A
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マイケル・スチュアート・ハドリー
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フランク・ピーター・ハリントン
ジャグ・ポール・ヒーア
トーマス・ダニエル・ハイトマン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： 【化１】 （Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、種々の官能基を意味し、Ｘ１およびＸ２の１つはＮであり、他方はＮＲ１０である］で示される化合物およびその医薬上許容される塩およびその医薬としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明はＩ型またはアクチビン様キナーゼ（「ＡＬＫ」）−５受容体による形
質転換成長因子、（「ＴＧＦ」）−βシグナル化経路、特に、ｓｍａｄ２または
ｓｍａｄ３のリン酸化の阻害剤であるピリジニル置換イミダゾール、その調製法
および医薬でのその使用、特にこの経路により介される病状の治療および予防で
の使用に関する。
【０００２】 （従来技術） ＴＧＦ−β１は、単膜貫通型セリン／トレオニンキナーゼ受容体のファミリー
を介してシグナルを発する、ＴＧＦ−β、アクチビン、インヒビン、骨形成蛋白
およびミュラーリアン−阻害物質を含む、サイトカインのファミリーの始原型メ
ンバーである。これらの受容体は２つの群、Ｉ型またはアクチビン様キナーゼ（
ＡＬＫ）受容体およびＩＩ型受容体に分類される。ＡＬＫ受容体は、ＡＬＫ受容
体が（ａ）セリン／トレオニンに富む細胞内尾部を欠くこと、（ｂ）Ｉ型受容体
間で非常に相同的であるセリン／トレオニンキナーゼドメインを有すること、お
よび（ｃ）グリシンおよびセリン残基に富む領域を含むＧＳドメインと称される
共通配列モチーフを共有することにおいて、ＩＩ型受容体から区別される。ＧＳ
ドメインは、細胞内キナーゼドメインのアミノ末端にあり、ＩＩ型受容体による
活性化に関して臨界的である。いくつかの研究において、ＴＧＦシグナル化はＡ
ＬＫおよびＩＩ型受容体の両方を要することが明らかにされた。具体的には、Ｉ
Ｉ型受容体は、ＴＧＦ−β存在下、ＴＧＦ−β、ＡＬＫ５に関するＩ型受容体の
ＧＳドメインをリン酸化する。同様に、ＡＬＫ５は、２つのカルボキシ末端セリ
ンで、細胞質蛋白ｓｍａｄ２およびｓｍａｄ３をリン酸化する。一般に、多くの
種において、ＩＩ型受容体が細胞増殖を制御し、Ｉ型受容体がマトリックス生成
を制御すると考えられている。したがって、本発明の好ましい化合物は、これが
Ｉ型受容体を阻害し、したがって、マトリックス生成を阻害し、細胞増殖を媒介
するＩＩ型受容体を阻害しない点において選択的である。
【０００３】 ＴＧＦ−β１軸の活性化および細胞外マトリックスの拡張が、慢性腎臓疾患お
よび血管疾患の発病および進行に対する、初期の持続的寄与因子である。Border
W.A., Noble N.A., N. Engl. J. Med., Nov. 10, 1994; 331(19):1286-92参照
。さらに、ＴＧＦ−β１は、ＴＧＦ−β１受容体ＡＬＫ５によるｓｍａｄ３のリ
ン酸化の作用を介して、フィブロネクチンおよびプラスミノゲンアクチベーター
阻害剤−１、強膜沈降物の成分の形成において、一の役割を果たしている。Zhan
g Y., Feng X.H., Derynck R., Nature, Aug. 27, 1998; 394(6696):909-13; Us
ui T., Takase M., Kaji Y., Suzuki K., Ishida K., Tsuru T., Miyata K., Ka
wabata M., Yamashita H., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., Oct. 1998; 39(11
):1981-9参照。 腎臓および心血管系における進行性線維症は、苦痛および死亡の主な原因であ
り、ヘルスケアの費用に対する重要な一因である。ＴＧＦ−β１は、多くの腎臓
線維疾患に関連している。Border W.A., Noble N.A., N. Engl. J. Med., Nov 1
0, 1994; 331(19):1286-92参照。ＴＧＦ−β１は、急性および慢性糸球体腎炎（
Yoshioka K., Takemura T., Murakami K., Okada M., Hino S., Miyamoto H., M
aki S., Lab. Invest., Feb. 1993; 68(2):154-63）、糖尿病性ネフロパシー（Y
amamoto, T., Nakamura, T., Noble, N.A., Ruoslahti, E., Border, W.A., (19
93) PNAS 90:1814-1818）、同種移植拒絶反応、ＨＩＶネフロパシーおよびアン
ジオテンシン誘発ネフロパシー（Border W.A., Noble N.A., N. Engl. J. Med.,
Nov. 10, 1994; 331(19):1286-92）において増加する。これらの疾患において
、ＴＧＦ−β１の発現のレベルは、細胞外マトリックスの生成と一致する。３ラ
インの証拠はＴＧＦ−β１とマトリックスの生成との間の因果関係を示唆してい
る。第１に、細胞外マトリックス蛋白を産生し、インビトロで外因性ＴＧＦβ１
によりプロテアーゼ活性を阻害するように、正常な糸球体、メサンギウム細胞お
よび非腎臓細胞を誘発することができる。第２に、ＴＧＦ−β１に対する中和抗
体は、腎炎のラットにおいて、細胞外マトリックスの蓄積を防止できる。第３に
、ＴＧＦ−β１トランスジェニックマウスまたはインビボにおけるＴＧＦ−β１
遺伝子の正常なラット肝臓へのトランスフェクションは、糸球体硬化症の速やか
な発病をもたらした。Kopp J.B., Factor V.M., Mozes M., Nagy P., Sanderson
N., Bottinger E.P., Klotman P.E., Thorgeirsson S.S., Lab Invest, June 1
996; 74(6):991-1003参照。したがって、ＴＧＦ−β１活性を阻害することは、
慢性腎臓疾患における治療的介入として示される。
【０００４】 ＴＧＦ−β１およびその受容体は損傷した血管において増加し、バルーン血管
形成後の新内膜形成を示す。Saltis J., Agrotis A., Bobik A., Clin Exp Phar
macol Physiol, Mar. 1996; 23(3):193-200参照。加えて、ＴＧＦ−β１は、イ
ンビトロでの平滑筋細胞（「ＳＭＣ」）の移動の強力な刺激剤であり、動脈壁で
のＳＭＣの移動は動脈硬化症および再狭窄の病原の一因である。さらに、内皮細
胞生産物の総コレステロールに対する多変量分析において、ＴＧＦ−β受容体Ａ
ＬＫ５は総コレステロールと相関関係にある（Ｐ＜０．００１）Blann A.D., Wa
ng J.M., Wilson P.B., Kumar S., Atherosclerosis, Feb. 1996; 120(1-2):221
-6。さらに、ヒトアテローム動脈硬化性病変から由来のＳＭＣは、ＡＬＫ５／Ｔ
ＧＦ−βＩＩ型受容体比を増加させる。ＴＧＦ−β１は線維増殖性血管病変にお
いて過剰に発現するので、受容体変異細胞は、ゆっくりではあるが、制御されな
い形式で成長し、一方で細胞外マトリックス成分を過剰に生産する（McCaffrey
T.A., Consigli S., Du B., Falcone D.J., Sanborn T.A., Spokojny A.M., Bus
h H.L., Jr., J Clin Invest, Dec. 1995; 96(6):2667-75）。ＴＧＦ−β１は活
性なマトリックス合成が起るアテローム性動脈硬化病変にある非泡沫性マクロフ
ァージに対して免疫学的局在化に付された。このことは非泡沫性マクロファージ
がＴＧＦ−β依存機構を介してアテローム性動脈硬化を再構築することにおいて
マトリックス遺伝子の発現を調節することに関与している可能性のあることを示
唆する。したがって、ＡＬＫ５上のＴＧＦ−β１の作用を阻害することは、アテ
ローム性動脈硬化症および再狭窄において必要である。
【０００５】 また、ＴＧＦ−βは創傷修復において必要とされる。ＴＧＦ−β１に対する中
和抗体は、ＴＧＦ−β１シグナル化の阻害が、治癒過程の間、過度の傷跡の形成
を制限することによる障害後の回復機能において有用であることを説明するため
に多くの実験モデルで使用されてきた。例えば、ＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β
２に対する中和抗体は、ラットにおける単球およびマクロファージの数を少なく
させ、ならびに真皮フィブロネクチンおよびコラーゲン堆積を減少させることに
より、傷跡の形成を小さくし、新真皮の細胞構築を改善する（Shah M., J. Cell
. Sci., 1995, 108, 985-1002）。さらに、また、ＴＧＦ−β抗体は、ウサギの
角膜創傷の治癒を改善し（Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998, 17, 73
6-747）、ラットの胃潰瘍の創傷の治癒を促進する（Ernst H., Gut, 1996, 39,
172-17）。これらのデータは、ＴＧＦ−βの活性を制限することが、多くの組織
において有利であり、ＴＧＦ−βの慢性的な増加を伴ういずれかの疾患が、ｓｍ
ａｄ２およびｓｍａｄ３シグナル経路を阻害することにより有用であることを強
く示唆している。 また、ＴＧＦ−βは、腹膜癒着において必要とされる（Saed G.M.ら , Wound
Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510）。したがって、ＡＬＫ５
の阻害剤は、外科的手術後の腹膜および皮下線維癒着の予防に有益であるだろう
。
【０００６】 また、ＴＧＦβ１抗体は、ヌードマウスにおける移植腎臓腫瘍増殖を、抗血管
形成機構であると考えられる機構を通して防止する（Ananth Sら、 Journal Of
The American Society Of Nephrology Abstracts, 9: 433A(抜粋)）。腫瘍自体
はＴＧＦ−βに対して応答的でないが、周囲の組織が応答的であり、ＴＧＦ−β
分泌性腫瘍の血管新生により腫瘍増殖を支持する。したがって、ＴＧＦ−β経路
の拮抗作用は転移増殖を防止し、癌の負担を軽減する。 Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(6), 543は、胃のＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰアー
ゼの阻害剤として２−［５−（２−メチルフェニル）−２−プロピル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル］ピリジンを開示している。 ＤＥ２２２１５４６は抗炎症剤、鎮痛剤および抗発熱剤として以下の化合物を
開示している： ２−［２−（１，１−ジメチルエチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン、 ２−［２−（１，１−ジメチルエチル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル］ピリジン。 日本国特許第０９１２４６４０号は農薬として以下の化合物を開示している： ２−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル］ピリジン、 ２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル］ピリジン、 ２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル］ピリジン、 ２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル］ピリジン、 ２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル］ピリジン、 ２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル］ピリジン、 ２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−カルボキシアミド−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル］ピリジン。
【０００７】 意外にも、式（Ｉ）で示される一連の２−ピリジル置換イミダゾールが、ＡＬ
Ｋ５キナーゼ強力および選択的な非ペプチド阻害剤として機能をし、したがって
、種々のＡＬＫ５介在病状、例えば、慢性腎臓疾患、急性腎臓疾患、創傷治癒、
関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、鬱血性心不全、潰瘍、眼の疾患、隔膜創傷、糖尿
病性ネフロパシー、神経機能障害、アルツハイマー病、栄養状態、アテローム性
動脈硬化症、限定するものではないが、腹膜および皮下癒着、肺線維症および肝
臓線維症を含む線維症が主な原因であるいずれかの疾患、および再狭窄の治療お
よび予防に有用であることを見出された。
【０００８】 （発明の開示） 本発明により、式（Ｉ）
【化２】 （Ｉ）
【０００９】 ［式中、Ｒ１はナフチル、アントラセニル、またはハロゲン、Ｃ１−６アルコキ
シ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−（
ＣＨ２）ｍ−Ｐｈ、Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｐｈ、シアノ、フェニルおよびＣＯ２Ｒ
から成る群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていても
よいフェニルであり、ここにＲは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｍは０〜
３であり；またはＲ１は５〜７員の芳香族または非芳香族環と融合したフェニル
またはピリジルであり、ここに該環は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される
３つまでのヘテロ原子を含んでいてもよく、＝Ｏにより置換されていてもよい； Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、Ｃ１−６ハ
ロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたはＮＨ（ＣＨ２）ｎ−
Ｐｈであり、ここにｎは０〜３であり； Ｒ３はＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ
、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＨＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐＣＯＲ４、−（ＣＨ２） ｑ （ＯＲ６）２、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、
−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ
ＨＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＲ７または−（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｒ９を意
味し； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり； Ｒ６はＣ１−６アルキルであり； Ｒ７はＣ１−７アルキル、または置換されていてもよいアリール、ヘテロアリ
ール、アリールＣ１−６アルキルまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり
； Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびアリ
ールＣ１−６アルキルから選択される基であり； ｐは０〜４であり； ｑは１〜４であり； Ｘ１およびＸ２の１つはＮであり、もう一方はＮＲ１０であり； Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである] で示される化合物、 ただし、化合物は： ｉ） ２−［５−（２−メチルフェニル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル］ピリジン、 ｉｉ） ２−［２−（１，１−ジメチルエチル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン、 ｉｉｉ） ２−［２−（１，１−ジメチルエチル）−５−フェニル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル］ピリジン、 ｉｖ） ２−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル］ピリジン、 ｖ） ２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル］ピリジン、 ｖｉ） ２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル］ピリジン、 ｖｉｉ） ２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−アミノ−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル］ピリジン、 ｖｉｉｉ） ２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−イソプロピル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン、 ｉｘ） ２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−プロピル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル］ピリジンまたは ｘ） ２−［５−（３，５−ジメチル
フェニル）−２−カルボキシアミド−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン
を除く化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】 本明細書で使用されるように、式（Ｉ）の破線により示される二重結合は、本
発明の範囲内に含まれる化合物の可能性のある互変異性環形態を意味し、二重結
合は非置換の窒素であってもよい。 Ｒ１が置換されいてもよいナフチルまたはフェニルである化合物の群が好まし
い。好ましくは、Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオおよ
びフェニルから成る群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換さ
れていてもよいフェニルであり；より好ましくはＲ１はハロ、Ｃ１−６アルコキ
シ、Ｃ１−６アルキルチオおよびシアノから成る群から選択される１つまたはそ
れ以上の置換基により置換されていてもよいフェニルであるか；またはＲ１は５
〜７員の芳香族または非芳香族環と縮合するフェニルまたはピリジル（特にフェ
ニル）であり、この環は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでの
ヘテロ原子を含んでいてもよく、＝Ｏにより置換されいてもよく、例えばＲ１は
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニ
ル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，
５］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、［１，２，４］
トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，４
］オキサジニル−３−オンまたはベンゾキサゾリル−２−オンを意味する。
【００１１】 好ましくは、Ｒ２は水素以外の基である。Ｒ２が水素以外の基である場合、ピ
リジル環の窒素に対してオルト位に位置することが好ましい。 好ましくは、Ｒ３はＣ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＲ７、ここ
にＲ７はＣ１−７アルキルであり、または所望により置換されていてもよいアリ
ール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキルまたはへテロアリールＣ１− ６ アルキルである。 好ましくは、Ｘ１およびＸ２の１つはＮであり、もう一方はＮＲ１０であり、
ここにＲ１０は水素またはＣ１−６アルキルである。 Ｒ１０は、好ましくは水素である。 本発明の方法に使用される化合物は、好ましくは８００以下、より好ましくは
６００以下の分子量を有する。 記載できる本発明の特別な化合物は実施例において記載されているものを含む
。
【００１２】 適当には、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、限定するもの
ではないが、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素塩および硝酸塩
のような無機酸との塩、またはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸
塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩のよう
な有機酸との塩を含む。 本発明の化合物のいくつかは、水性および有機溶媒のような溶媒から結晶化ま
たは再結晶できる。このような場合、溶媒和物を形成できる。本発明は、水和物
を含む化学量論的溶媒和物、ならびに凍結乾燥のような工程により生成すること
ができる種々の量の水を含む化合物を範囲に含む。 式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、光学異性体の形態、例えばジアステレ
オ異性体および全ての割合での異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形態で存
在できる。本発明はこれらの全ての形態、特に純粋な異性体の形態を含む。異な
る異性体の形態は、慣用的な方法により他から１つを分離または除くことができ
るか、またはある種の異性体を慣用的な合成法または立体特異的もしくは不斉合
成により得ることができる。
【００１３】 式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物に使用することを目的とするので、
各々、好ましくは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％の純度、より適
当には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度、特に少な
くとも９８％の純度（％は基材重量に対する重量である）で提供されることは容
易に理解できるだろう。化合物の純粋でない調製物は医薬組成物に使用されるよ
り純粋な形態を調製するために使用でき；これら化合物の純度に劣る調製物は少
なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％の式
（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む。 本明細書で使用される「Ｃ１−６アルキル」および「Ｃ１−７アルキル」なる
用語は、それ自体またはより大きな基、例えばＣ１−６アルコキシの一部のどち
らであっても、各々１〜６および１〜７個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖基
を意味し、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む
。 Ｃ１−６ハロアルキル基は、１つまたはそれ以上のハロゲン原子を含み、特に
ＣＦ３を示すＣ１−６ハロアルキル基を含む。
【００１４】 本明細書で交互的に使用される「ハロ」および「ハロゲン」なる用語は、塩素
原子、フッ素原子、ヨウ素原子および臭素原子から誘導されるラジカルを意味す
る。 本明細書で使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」なる用語は、３〜７個の炭
素原子の環状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペ
ンチルおよびシクロヘキシルを含む。 本明細書で使用される「アリール」なる用語は、５〜１４員の置換または非置
換の芳香環（複数でも可）または二または三環系含む環系を意味し、限定するも
のではないがフェニルおよびナフチルを含む。
【００１５】 本明細書で使用される「ＡＬＫ５阻害剤」なる用語は、阻害性ｓｍａｄ、例え
ばｓｍａｄ６およびｓｍａｄ７以外の化合物を意味し、これはｐ３８またはＩＩ
型受容体よりも優先的にＡＬＫ５受容体を選択的に阻害する。
【００１６】 本明細書で使用される「ＡＬＫ５介在病状」なる用語はＡＬＫ５により介され
る（または調節される）いずれの病状、例えばＴＧＦ−１βシグナル化経路にお
けるｓｍａｄ２／３のリン酸化の阻害により調節される疾患を意味する。 本明細書で使用される「潰瘍」なる用語は、限定するものではないが、糖尿病
性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む。 式（Ｉ）で示される化合物は公知のまたは市販の出発物質から当該分野で公知
の方法により調製できる。出発物質が市販されていない場合、これらの合成法を
本明細書に記載するか、または当該分野で公知の方法により調製できる。
【００１７】 具体的には、Ｘ１およびＸ２の１つがＮＨである式（Ｉ）で示される化合物は
スキーム１に従って調製できる。ケトンをＤＭＳＯ中のＨＢｒでジケトンに酸化
できる。ついで、このジケトンを適当な置換アルデヒドまたは保護アルデヒド誘
導体および酢酸アンモニウムと縮合でき、ＷＯ９８／５６７８８に説明されてい
る方法に従ってイミダゾールを得る。別法として、ケトンをＨＣｌ中の硝酸ナト
リウムで処理することができ、α−オキシイミノケトンを得、ついでこれを適当
な置換アルデヒドまたは保護アルデヒド誘導体および酢酸アンモニウムと縮合さ
せることができ、Ｎ−ヒドロキシイミダゾールを得る。これのトリエチルホスフ
ィンとの処理により、米国特許第５，６５６，６４４号に説明されている方法に
従ってイミダゾールを得る。
【００１８】スキーム１
【化３】
【００１９】 また、Ｘ１およびＸ２の１つがＮＨである式（Ｉ）で示される化合物は、スキ
ーム２に従って調製できる。適当な臭化物はパラジウム触媒を使用してトリメチ
ルシリルアセチレンとカップリングする。トリメチルシリル基は、炭酸カリウム
で処理することにより除去でき、末端アセチレンは再びパラジウム触媒を使用し
て６−ブロモ−２−メチルピリジンとカップリングできる。ついで、アセチレン
はＤＭＳＯ中で塩化パラジウムを使用してジケトンに酸化できる。ついで、イミ
ダゾールの形成はスキーム１に記載のように適当なアルデヒドで行う。
【００２０】スキーム２
【化４】
【００２１】 イミダゾール窒素とＬが脱離基、例えばハロ、スルホナートまたはトリフラー
トである式Ｌ−Ｒ１０で示される化合物との非選択的なアルキル化（N. J. Live
rton ら; J. Med. Chem., 1999, 42, 2180-2190に説明されている方法の１つを
使用する）により、Ｘ１またはＸ２がＮＲ１０であり、ここにＲ１０が水素以外
である化合物の両方の異性体を得、異性体はクロマトグラフィー法により分離で
きる（スキーム３）。
【００２２】スキーム３
【化５】
【００２３】 Ｒ３が−ＣＨ２ＮＨＣＯＲ７である式（Ｉ）で示される化合物はスキーム４に
従って調製できる。適当なジオンは（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イ
ソインドール−２−イル）−アセトアルデヒドおよび酢酸アンモニウムと縮合し
、イミダゾールを形成する。この生成物をヒドラジンで処理して遊離アミンを脱
マスク化し、ついでこれを標準的なアミド結合形成条件を使用して、適当なカル
ボン酸とカップリングできる。
【００２４】スキーム４
【化６】
【００２５】 式（Ｉ）で示される化合物の合成の間、中間体化合物における不安定な官能基
、例えばヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護できる。種々の不安定な
官能基を保護することに関する包括的な記載および得られた保護誘導体を開裂す
る方法は、例えばProtective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene およ
びP.G.M. Wuts, (Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991）に記載
されている。 式（Ｉ）で示される化合物の調製法に関するさらなる詳細は実施例に見出され
る。 式（Ｉ）で示される化合物は単独または少なくとも２個、例えば５〜１０００
の化合物、より好ましくは１０〜１００の式（Ｉ）で示される化合物を含む化合
物ライブラリーとして調製できる。式（Ｉ）で示される化合物のライブラリーは
組み合わせ「分割および混合」法または液相または固相化学を使用する多平行合
成により調製でき、これらは当業者に公知の方法である。 したがって、本発明のさらなる態様により、少なくとも２つの式（Ｉ）で示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩を含む化合物ライブラリーを提供する
。
【００２６】 さらに、本発明は哺乳類のＡＬＫ５受容体により介される疾患の治療用の医薬
の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する、ただし、ｉ）〜ｘ
）またはその医薬上許容される塩を除く。 さらに本発明は哺乳類のＡＬＫ５受容体により介される疾患の治療方法であっ
て、このような治療を必要とする哺乳類に、治療的有効量の式（Ｉ）で示される
化合物、ただしｉ）〜ｘ）を除く、またはその医薬上許容される塩を投与するこ
とを特徴とする方法を提供する。 ＡＬＫ５介在病状は、限定するものではないが、慢性腎臓疾患、急性腎臓疾患
、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、鬱血性心不全、潰瘍、眼の疾患、隔
膜創傷、糖尿病性ネフロパシー、神経機能障害、アルツハイマー病、栄養状態、
アテローム性動脈硬化症、限定するものではないが、腹膜および皮下癒着、肺線
維症および肝臓線維症を含む線維症が主な原因であるいずれかの疾患、および再
狭窄を含む。 「治療」なる用語は、予防的または治療的な治療を意味する。
【００２７】 さらに、本発明は哺乳類におけるＴＧＦ−βシグナル経路の阻害方法、例えば
Ｉ型またはアクチビン様キナーゼＡＬＫ５受容体によるｓｍａｄ２またはｓｍａ
ｄ３のリン酸化の阻害方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に、治
療的有効量の式（Ｉ）で示される化合物、ただしｉ）〜ｘ）を除く、またはその
医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。 さらに、本発明は式（Ｉ）で示される化合物、ただしｉ）〜ｘ）を除く、また
はその医薬上許容される塩の、哺乳類のＴＧＦ−βシグナル経路を阻害する医薬
の製造における使用を提供する。 さらに、本発明は哺乳類のマトリックス形成の阻害法、例えばＩ型またはアク
チビン様キナーゼＡＬＫ５受容体によるｓｍａｄ２またはｓｍａｄ３のリン酸化
の阻害方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に、治療的有効量の式
（Ｉ）で示される化合物、ただしｉ）〜ｘ）を除く、またはその医薬上許容され
る塩を投与することを特徴とする方法を提供する。 さらに、本発明は式（Ｉ）で示される化合物、ただしｉ）〜ｘ）を除く、また
はその医薬上許容される塩の、哺乳類のマトリックス形成を阻害する医薬の製造
における使用を提供する。 式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、式（Ｉ）で示さ
れる化合物と、ただしｉ）〜ｘ）を除く、標準的な医薬担体または希釈剤とを、
当該分野でよく知られた従来の方法に従って組み合わせることにより慣用的な投
与形態で投与できる。これらの方法は混合、顆粒化および圧搾または望ましい処
方に適当な成分を溶解することを含む。
【００２８】 本発明のさらなる態様により、式（Ｉ）で示される化合物、ただしｉｖ）〜ｘ
）を除く、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または
希釈剤を含んで成る医薬組成物を提供する。 本発明の医薬組成物はいずれかの経路により投与するために処方でき、ヒトを
含む哺乳類への経口、局所または非経口投与に適した形態を含む。 組成物はいずれかの経路による投与用に処方できる。組成物は、錠剤、カプセ
ル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体調製物、例えば経口または滅菌
非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。 本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏およ
び眼または耳点滴、染み込み包帯およびエアロゾルとして提供でき、適当な従来
の添加剤、例えば保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒および軟膏ならびにクリー
ム中の軟化剤を含んでいてもよい。 また、処方は、対応する従来の担体、例えばクリームまたは軟膏基剤、および
ローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含んでいてもよい。この
ような担体は処方の約１％〜約９８％存在してもよい。より普通には、処方の約
８０％までで形成される。
【００２９】 経口投与用の錠剤およびカプセルは単位投与量形態であってもよく、従来の賦
形剤、例えば、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、
トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、ト
ウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは
シリカ；崩壊剤、例えばポテトデンプン；または許容される湿剤、例えばラウリ
ル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。錠剤は普通の薬務でよく知られた方法に
従ってコートできる。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳
濁液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水また
は適当なビヒクルで復元する乾燥生成物であってもよい。このような液体製剤は
従来の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グル
コースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルコール、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳濁化剤、例えば
レシチン、ソルビタンモノオレイン酸エステルまたはアカシア；非水性ビヒクル
（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、油性エステル、例えばグ
リセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えばメチ
ルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸および望ましい
場合、従来のフレーバーまたは着色剤を含んでいてもよい。
【００３０】 坐剤は従来の坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含んでい
てもよい。 非経口投与に関して、液体単位剤形を、化合物および滅菌ビヒクル、好ましく
は水を利用して調製する。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物はビヒ
クルに懸濁または溶解できる。溶液の調製において、化合物を注射用の水に溶解
し、滅菌濾過し、ついで適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールできる
。 有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような薬剤は、ビヒクルに溶解
できる。安定性の強化のため、組成物はバイアルに充填した後冷凍し、減圧下で
水を除去できる。ついで、凍結乾燥粉末はバイアル中にシールして、付属の注射
用の水のバイアルは使用前に液体に復元するために提供される。非経口懸濁液は
、化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌を濾過で行うことができ
ないことを除いて実質的に同様の方法で調製できる。化合物はエチレンオキシド
に曝すことにより滅菌でき、ついで、滅菌ビヒクル中に懸濁できる。有利には、
表面活性剤または湿剤を組成物中に、化合物の均一な分散を促進するために加え
る。
【００３１】 組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の
活性物質を含むことができる。組成物が投与単位である場合、各々の単位は、好
ましくは５０〜５００ｍｇの活性物質を含むだろう。成人の治療に使用される投
与量は投与の経路および回数に応じて、１日当たり好ましくは１００〜３０００
ｍｇの範囲、例えば１日当たり１５００ｍｇである。このような投与量は１日あ
たり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに対応する。適当には投与量は一日当たり５〜２０
ｍｇ／ｋｇである。 式（Ｉ）で示される化合物の、ただしｉ）〜ｘ）を除く、各々の投与量の最適
量および間隔は、治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位
、および特に治療する哺乳類により決定され、このような最適条件は従来の方法
により決定できることは当業者には明らかだろう。また、治療の最適過程、すな
わち、決められた日数の間、１日あたりに与えられる式（Ｉ）で示される化合物
の投与回数は、ただしｉ）〜ｘ）を除く、慣用的な治療過程決定試験を使用して
当業者により確認されることは当業者には明らかだろう。 式（Ｉ）で示される化合物、ただしｉ）〜ｘ）を除く、またはその医薬上許容
される塩を上記の投与量範囲で投与する場合、毒性効果を示さない。
【００３２】 全ての刊行物、限定するものではないが、本明細書に示された特許および特許
出願は、各々完全に出典明示して本明細書に組み入れる。 以下の実施例は単なる説明として解釈され、あらゆる点において本発明の範囲
を限定するものではない。実施例において、質量スペクトルは、化学イオン化法
（ＣＩ）でＨｉｔａｃｈｉ Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＲＭＵ−６Ｅ、または
エレクトロスプレー（ＥＳ）でＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ装置
を使用して行った。
【００３３】 実施例 記載１：１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（６−メチル−
ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジオン（Ｄ１）
【化７】 １−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（６−メチル−ピリジン
−２−イル）−エタノン（３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）（米国特許第３，９４０，４
８６号に記載の方法に従って調製した）をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）中
に溶解し、６０℃に加熱した。臭化水素（水中の４８％溶液１１．９ｍｌ）を滴
下し、反応物を６０℃で３時間撹拌した。冷却した反応物を水（１００ｍｌ）中
に注ぎ、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した。有機生成物を酢
酸エチル（３×１００ｍｌ）に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で乾燥す
るまで蒸発させた。標題化合物を溶出液として酢酸エチルを使用するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより単離した（２．３５ｇ、７４％）。 １ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（３Ｈ，ｓ）、６．０
８（２Ｈ，ｓ）、６．８６（１Ｈ，ｄ）、７．３７（１Ｈ，ｄ）、７．４２（１
Ｈ，ｄｄ）、７．４６（１Ｈ，ｄ）、７．７８（１Ｈ，ｄｔ）、７．９７（１Ｈ
，ｄ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：２７０（ＭＨ＋）
【００３４】 記載２：１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノキサリン−６−
イル−エタン−１，２−ジオン１−オキシム（Ｄ２）
【化８】 ２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１−キノキサリン−６−イル−エ
タノン（米国特許第３，９４０，４８６号に記載の方法に従って調製した）（３
．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を５Ｍの塩酸溶液に溶解し、硝酸ナトリウム（１．
０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および水（１０ｍｌ）の溶液で処理し、反応混合物を
激しく撹拌した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ついで塩化アンモニウ
ム（４０ｍｌ）でクエンチし、ｐＨを２Ｍの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に調
整した。有機生成物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ ４ ）し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。標題化合物を溶出液として石油エー
テルに対して同じ比の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより単離した（３．１ｇ、８３％）。；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：２９３（ＭＨ ＋ ）
【００３５】 記載３：１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−メトキシフェ
ニル）−エタン−１，２−ジオン（Ｄ３）
【化９】 ２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−
エタノン（１．７ｇ）（米国特許第３，９４０，４８６号に記載の方法に従って
調製した）をジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）中に溶解し、７０℃に加熱した
。４８％水性ＨＢｒ（７ｍｌ）を滴下し、さらに３時間加熱した。冷却して、混
合物を氷上に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有
機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して標題化合物を黄色油として
得た；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：２５６（ＭＨ＋）。
【００３６】 記載４：２−アミノ−５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチルピリジ
ン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール塩酸塩（Ｄ４）
【化１０】 実施例７１（２ｇ、６ｍｍｏｌ）を２ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）に溶解し
た。周囲温度で２時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮して黄色固体として標題
化合物を得た。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）３２５
【００３７】 記載５：Ｎ’−（５−ブロモ−２−アミノピリジン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（Ｄ５）
【化１１】 ５−ブロモ−２−アミノピリジン（９．８ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、１当量）を
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）および乾燥ジメチルホルムアミド酢酸ジメチル（２０ｍ
ｌ）中にアルゴン雰囲気下で溶解した。溶液を１３０℃で１６時間還流し、冷却
されるまで静置し、溶媒を除去した。得られた残渣を次の工程に精製なしに使用
した。 ｍ／ｚ［ＡＰＣＩＭＳ］：２２８．／２３０．［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３８】 記載６：６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｄ
６）
【化１２】 Ｄ５（１６．２ｇ、〜５６．６ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（９０ｍｌ）
およびピリジン（１０ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で溶解し、０℃に冷却した。
この溶液にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（７．３ｇ、７５．２ｍｍｏｌ
、１．３当量）を撹拌しながら加えて紫色の懸濁液を形成した。この溶液を室温
になるまで静置し１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（２００ｍｌ）中に懸濁し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し
た。ついで、有機層を水およびブライン（各々１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。最初２：１の４０〜６０℃の石油エーテル：酢
酸エチル〜１：１の４０〜６０℃の石油エーテル：酢酸エチルの勾配溶液で溶出
するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体（５ｇ、
４４．６％）として生成物を得た；１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
：７．６５（１Ｈ，ｄ）、７．６９（１Ｈ，ｄ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、８．
７７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ［ＡＰＣＩＭＳ］：１９８／２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３９】 記載７：６−トリメチルシラニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，
５−ａ］ピリジン（Ｄ７）
【化１３】 Ｄ６（５ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解し
、アルゴンを５分間溶液に通気した。この溶液にヨウ化銅（０．４６ｇ、２．５
３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（
０）（０．３６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびトリメチルシリル
アセチレン（７．１４ｍｌ、４．９６ｇｍ、５０．５２ｍｍｏｌ、２当量）を加
えた。ジイソプロピルアミン（６．７８ｍｌ、５．１ｇ、５０．５２ｍｍｏｌ、
２当量）を溶液に滴下し、得られた深赤色懸濁液をアルゴン雰囲気下２４時間撹
拌した。ついで、セライトを通して濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄し、溶媒を
除去した。ついで、残渣を水（２００ｍｌ）中に懸濁し、酢酸エチル（２×２０
０ｍｌ）で抽出し、有機層を合し、水およびブライン（各々１００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。３：１の４０〜６０℃石油エーテ
ル：酢酸エチルで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
淡黄色固体（２．９ｇ、５３．３％）として標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．２８（９Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄ）、
７．６９（１Ｈ，ｄ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ
［ＡＰＣＩＭＳ］：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４０】 記載８：６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（
Ｄ８）
【化１４】 Ｄ７（２．９ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール中に溶解し、こ
の溶液に炭酸カリウム（５．６ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。懸濁
液を２時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣を水（１００ｍｌ）中に懸濁し、酢酸
エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。ついで、有機層を合し、水およびブライ
ン（各々５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去して淡橙色固
体（１．８ｇ、９５％）を得、これを次の工程に精製せずに使用した。ｍ／ｚ［
ＡＰＣＩＭＳ］：１４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４１】 記載９：６−（６−メチルピリジン−２−イルエチニル）−［１，２，４］ト
リアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｄ９）
【化１５】 Ｄ８（１．８ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）およ
びＴＭＥＤＡ（５０ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で溶解した。この溶液にテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７２ｇ、０．６３ｍｍ
ｏｌ、０．０５当量）、ヨウ化銅（０．２４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．１当量
）および２−ブロモ−６−メチルピリジン（４．３２ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ、
２当量）を加えた。ついで、混合物を６０℃で５時間還流し、冷却されるまで静
置し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルおよび水（各々１００ｍｌ）中に懸濁
し、セライトで濾過し、さらに酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。水層をさ
らに酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を合した。有機溶液を水およびブ
ライン（各々１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。
酢酸エチルで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して淡黄
色固体（１ｇ、３４％）として標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ：２．６１（３Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｄ）、７．４０（１
Ｈ，ｄ）、７．６３（１Ｈ，ｔ）、７．６８（１Ｈ，ｄ）、７．７６（１Ｈ，ｄ
）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．８６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ［ＡＰＣＩＭＳ］：
２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４２】 記載１０：１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−［１，２，４］トリ
アゾロ［１，５ａ］ピリジン−６−イル−エタン−１，２−ジオン（Ｄ１０）
【化１６】 乾燥ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中のアセチレン（０．２００ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ
、１．０当量）および塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０１５ｇ、０．０８５ｍｍ
ｏｌ、０．１当量）の混合物を５時間１４０℃に加熱し、ついで室温に冷却した
。水および酢酸エチルを加え、全ての溶液をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過した。
層を分割し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合した有機相を水、ブライン
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮し、ついで５０％のペトロール−Ｅｔ
ＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して
、白色固体（０．０９０ｇ、４０％）として標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄ）、
７．８３（１Ｈ，ｄ）、７．８８（１Ｈ，ｄ）、８．０３（１Ｈ，ｄ）、８．１
３（１Ｈ，ｄ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）、９．１１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ［ＥＳ
ＭＳ］：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４３】 記載１１：２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシ−３−ニトロフ
ェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−メチルピリジン（Ｄ１１）
【化１７】 実施例１７（２．８８ｇ、９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１９ｍｌ）中に溶
解した。硝酸アンモニウム（１．１５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびトリフルオ
ロ酢酸無水物（４．０５ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間加熱
還流し、さらに硝酸アンモニウム（５７５ｍｇ，７．１ｍｍｏｌ）およびトリフ
ルオロ酢酸無水物（２．２０ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間
還流した後、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム
水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥
するまで蒸発して標題化合物（３．３ｇ）を得た。ｍ／ｚ［ＥＳＭＳ］：３６７
．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４４】 記載１２：２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−３−ニトロ
フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−メチルピリジン（Ｄ１２）
【化１８】 Ｄ１１（１．０７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し
た。塩化リチウム（３７０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰
囲気下一晩１６０℃に加熱した。冷却して全ての揮発性物質を減圧下で除去し、
残渣を塩化アンモニウムおよび酢酸エチル間で分配した。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物（１．０ｇ）を得た。ｍ／ｚ［ＥＳＭ
Ｓ］：３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４５】 記載１３：｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチルピリジン−２−
イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−ニトロフェノキシ｝−酢酸エチ
ルエステル
【化１９】 Ｄ１２（７７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解し
た。ブロモ酢酸エチル（４８６μｌ、４．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９
０６ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で６０℃で一晩
撹拌した。冷却して反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を
乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して残渣を２：１の酢酸エチル：ヘキサン
で溶出するカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物（４６５ｍｇ）を得た
。（４６５ｍｇ）ｍ／ｚ［ＥＳＭＳ］：４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４６】 実施例１：２−［５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−（１，
１−ジメトキシ−メチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−メチル−ピ
リジン
【化２０】 Ｄ１（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ
）中に溶解し、グリオキサル１，１−酢酸ジメチル（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ
ーテル中の４５％溶液２．６ｍｌ）で処理した。メタノール（１０ｍｌ）中の酢
酸アンモニウム（１．４９ｇ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物
のｐＨを飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した。反応混合物をジクロロメ
タン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）間で分配した。ジクロロメタン層を
分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で乾燥するまで蒸発して標題化合物（２
．４ｇ、９１％）を得た。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５
３（３Ｈ，ｓ）、３．４３（６Ｈ，ｓ）、５．５３（１Ｈ，ｓ）、５．９９（２
Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、７．１０−７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／ｚ（ＡＰＩ ＋ ）：３５４（ＭＨ＋）
【００４７】 実施例２：４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６−メチル
−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【化２１】 Ｄ１（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸エチル（トルエン中
の５０％溶液０．３４ｍｌ）から、実施例１の方法に従って調製した。溶出液と
して１：９：１９０のアンモニア：メタノール：ジクロロメタン溶液を使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標題化合物を単離した（０．０８９
ｇ、２３％）。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、６．０１（２Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０９−７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、ＮＨは観察されなたかった
；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３５２（ＭＨ＋）
【００４８】 実施例３：４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６−メチル
−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸アミド
【化２２】 実施例２（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解
した。アンモニアガスを飽和するまで溶液に通気した（１５分）。反応フラスコ
を固定し、室温で７日間静置し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。溶出液とし
て酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標題化合物
を単離した（０．０５３ｇ、２９％）。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ）δ：２．５５（３Ｈ，ｓ）、５．８５（１Ｈ，ブロード）、６．０２（３Ｈ，
ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、７．００−７．１２（３Ｈ，ｍ）、７．２８（１
Ｈ，ｄ）、７．４７（１Ｈ，ｔ）、１１．２５（１Ｈ，ブロード）；ｍ／ｚ（Ａ
ＰＩ＋）：３２３（ＭＨ＋）
【００４９】 実施例４：５−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６−
メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ペンタン酸
メチルエステル
【化２３】 Ｄ１（１．２４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５
０ｍｌ）中に溶解し、アジピン酸セミアルデヒドメチルエステル（１ｇ、６．９
ｍｍｏｌ）で処理した。メタノール（５０ｍｌ）中の酢酸アンモニウム（３．５
５ｇ）を加え、反応物を１８時間加熱還流した。冷却した反応物から減圧下で溶
媒を除去し、残渣を水酸化ナトリウム（水中の２Ｍの溶液５０ｍｌ）およびジク
ロロメタン（１００ｍｌ）間で分配した。ジクロロメタン層を分離し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を蒸発して乾燥させた。１：９：１９０のアンモニ
ア：メタノール：ジクロロメタン溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより標題化合物を単離した（１．１５ｇ、６３％）。１ＨＮＭＲ（２５
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．９０（４Ｈ，ｍ）、２．３０−２．
４０（２Ｈ，ｍ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、２．８０（２Ｈ、ブロード，Ｊ＝７
Ｈｚ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、５．９９（２Ｈ，ｓ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｓ）、７
．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１０．１７（１Ｈ，ブロード）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ ＋ ）：３９４（ＭＨ＋）
【００５０】 実施例５：５−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６−
メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ペンタン酸
アミド
【化２４】 実施例４（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）から実施例３の方法を使用して調製した。溶
出液として１：９：１９０のアンモニア：メタノール：ジクロロメタン溶液を使
用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５−［４−ベンゾ［１，３
］ジオキソール−５−イル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル］−ペンタン酸アミドを単離した（０．３２ｇ、３３％
）。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．７３（４Ｈ，
ｍ）、２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．７６（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ，ブロード）、５．９９（２Ｈ，ｓ）
、６．３２（１Ｈ，ブロード）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｓ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、ＮＨは観察できなかったｖｅｄ；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３７９（ＭＨ＋）
【００５１】 実施例６：４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６−メチル
−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２カルボキシアルデヒド
【化２５】 実施例１（０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を塩酸（水中の２Ｍ溶液２０ｍｌ）
に溶解し、３時間加熱還流した。冷却した溶液を飽和重炭酸ナトリウムで中和し
、生成物をジクロロメタン中に抽出した。ジクロロメタン溶液を乾燥（ＭｇＳＯ ４ ）し、減圧下で溶媒を蒸発することにより標題化合物を単離した（０．２２ｇ
、８４％）。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（３Ｈ，ｓ
）、６．０３（２Ｈ，ブロード）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０
３−７．１５（４Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、９．７６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３０８（
ＭＨ＋）
【００５２】 実施例７：３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６−
メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アクリロニ
トリル
【化２６】 実施例６（０．７６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）
中に溶解した。シアノメチルトリフェニルホスホニウムクロライド（０．８２６
ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、ついで、ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍ
ｌ、４８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ついで水
（２００ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）間で分割した。ジクロロメ
タン層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて乾燥し、溶出液と
して１：９：１９０のアンモニア：メタノール：ジクロロメタン溶液を使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、３−［４−ベンゾ［１，３］ジオ
キソール−５−イル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル］アクリロニトリル単離した（０．３３ｇ、４１％）。ｍ／ｚ
（ＡＰＩ＋）：３３１（ＭＨ＋）
【００５３】 実施例８：（Ｅ）−３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５
−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ア
クリルアミド
【化２７】 実施例７（０．２２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍ
ｌ）中に溶解し、水酸化カリウム（０．１１２ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。反
応混合物を１８時間加熱還流し、ついで溶媒を減圧下で除去した。溶出液として
酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標題化合物を
単離した（０．０３ｇ、１３％）。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
：２．６０（３Ｈ，ｓ）、５．６８（１Ｈ，ブロード）、５．９０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１３Ｈｚ）、５．９９（２Ｈ，ｓ）、６．２９（１Ｈ，ブロード）６．８３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、６．９７（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０−７．７２（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：
３４９（ＭＨ＋）
【００５４】 実施例９：２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−メチルピリジン
【化２８】 Ｄ１（２６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびピバルアルデヒド（１２９ｍｇ、１．
５ｍｍｏｌ）から、実施例４に記載のように調製し、白色泡沫体として単離し、
ついで溶出液として６０〜８０℃の石油エーテル中の酢酸エチルを使用するクロ
マトグラフィーに付して標題化合物を調製した（２８０ｍｇ、８３％）。：１Ｈ
ＮＭＲ（塩酸塩，２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ）、２．
４８（３Ｈ，ｓ）、５．７９（２Ｈ，ｓ）、６．６８６．７８（３Ｈ，ｍ）、７
．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７
５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３３６（ＭＨ＋）
【００５５】 実施例１０：６−［２−エチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−キノキサリン
【化２９】 Ｄ２（５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍｌ）中に溶解し、酢酸アンモ
ニウム（２．６４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（０．１
２ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で３０分間加熱した。冷却した
反応混合物のｐＨを２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で、０℃でｐＨ８に調整した
。有機生成物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し、減圧下で蒸発して乾燥した；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３３２（ＭＨ＋）。粗
２−エチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−４−キノキサリン−６
−イル−イミダゾール−１−オール（５１８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
中に溶解し、亜リン酸トリエチル（０．８３ｍｌ、４．６８ｍｍｏｌ）で処理し
、１３０℃で５時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、生成物を酢酸エチル（
１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）間で分配した。有機生成物を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、減圧下で蒸発して乾燥した。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶
出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標題化合物を精製した（３０
０ｍｇ、５６％）；１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、２．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３９−７．４８（
２Ｈ，ｍ）、８．１２（２Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．８２−８．８
５（２Ｈ，ｍ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３１６（ＭＨ ＋ ）。
【００５６】 実施例１１：６−［２−エチル−３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−
２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−キノキサリン
【化３０】 実施例１０（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した乾燥テトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ）中に溶解し、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウ
ム（０．３５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で１５分間撹拌し、
ついでヨウドメタン（３０μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
周囲温度で１時間撹拌し、ついで生成物を水で希釈し、ジクロロメタン（２×１
００ｍｌ）に抽出した。有機生成物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で乾燥する
まで蒸発した（５５ｍｇ、５２％）；１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ：１．２６−１．２９（３Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、７．７３（２Ｈ
，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ）、７．１７−７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．６３−７．６８（１Ｈ，ｍ
）、７．９２−７．９７（２Ｈ，ｍ）、８．７２（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ ＋ ）：３３０（ＭＨ＋）。
【００５７】 実施例１２：６−［２−イソプロピル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−キノキサリン
【化３１】 Ｄ２およびイソブチルアルデヒドから実施例１０の方法に従って調製した。１ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．４１（６Ｈ，ｍ）、
２．５０（３Ｈ，ｓ）、３．１８（１Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、７．３０−７．４５（２Ｈ，ｍ）、８．１３（２Ｈ，ｓ）、８．４０
（１Ｈ，ｓ）、８．８１−８．８４（２Ｈ，ｍ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ
／ｚ（ＡＰＩ＋）：３３０（ＭＨ＋）
【００５８】 実施例１３：６−［２−イソプロピル−３−メチル−５−（６−メチル−ピリ
ジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−キノキサリン
【化３２】 実施例１２から実施例１１の方法に従って調製した。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３１ (６H，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．１２（３Ｈ，ｓ
）、３．４２（３Ｈ，ｓ）、３．０２（１Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５Ｈｚ）、７．２８−７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．６５−７．６９（１Ｈ，ｍ）
、７．９２−７．９８（２Ｈ，ｍ）、８．７３（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋ ）：３３４（ＭＨ＋）
【００５９】 実施例１４：６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−キノキサリン
【化３３】 Ｄ２およびアセトアルデヒドから実施例１０の方法に従って調製した。１ＨＮ
ＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．６７（３Ｈ，ｓ）、２．８１（３Ｈ
，ｓ）、７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８６−８．００（２Ｈ，
ｍ）、８，２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ，ｓ）、８．
９９（２Ｈ，ｓ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３０２（Ｍ
Ｈ＋）
【００６０】 実施例１５：６−［２，３−ジメチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イ
ル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−キノキサリン
【化３４】 実施例１４から実施例１１の方法に従って調製した。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、３．５２
（３Ｈ，ｓ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｓ）
、７．３６−７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ）、８．１
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．８９（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：
３１６（ＭＨ＋）
【００６１】 実施例１６：６−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチル−ピリジン−２
−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−キノキサリン
【化３５】 Ｄ２およびピバルアルデヒドから実施例１０の方法に従って調製した。１ＨＮ
ＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ）、２．７８（３Ｈ
，ｓ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｓ）、７．
４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０９８．１８（２Ｈ，ｍ）、８．４０
（１Ｈ，ｓ）、８．８２８．８７（２Ｈ，ｍ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／
ｚ［ＥＳＭＳ］：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６２】 実施例１７：２−［ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ
−イミダゾール−４−イル］−６−メチルピリジン
【化３６】 Ｄ３およびピバルアルデヒドから実施例４の方法に従って調製した。１ＨＮＭ
Ｒ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ）、２．４２（３Ｈ，
ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、６．９１（３Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄ）、
７．４２（１Ｈ，ｔ）、７．５１（２Ｈ，ｍ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／
ｚ（ＡＰＩ＋）３２２（ＭＨ＋）
【００６３】 実施例１８：２−［メチル−５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル］−６−メチルピリジン
【化３７】 Ｄ３（２５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２
０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中に溶解した。アセトアルデヒド（２ｍｌ
）を加え、混合物を一晩加熱還流した。さらに、アセトアルデヒド（３×１ｍｌ
）を２、４および６時間で加えた。冷却して、反応混合物を酢酸エチルで希釈し
、続いて重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して茶色油を得、ジクロロメタン中の５％メ
タノールで溶出するシリカゲル乾燥フラッシュクロマトグラフィーに付し、淡黄
色油を得た。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ
）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、６．９２（３Ｈ，ｍ）、７
．２７（１Ｈ，ｄ）、７．３８（１Ｈ，ｔ）、７．５２（２Ｈ，ｍ）、ＮＨは観
察されなかった；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）３２２（ＭＨ＋）
【００６４】 実施例１９：７−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチルピリジン−２−
イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
−３−オン
【化３８】 乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＤ４（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ，、１．
０当量）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でクロロアセチルクロライド（１０
ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、７．５μｌ、１．１当量）を加えた。炭酸カリウム
（４６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、得られた混合物を室温
で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×
１０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を水およびブライン（各々２０ｍｌ）で洗浄し
、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。９：１のＣＨ２Ｃｌ２：Ｍｅ
ＯＨ＋１％Ｅｔ３Ｎで溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製して灰白色固体として標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ）、２．６７（３Ｈ，ｓ）、４．６３（
２Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｄ）、７．１１（１Ｈ，ｄ）、７．２２（１Ｈ，
ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｄ）、７．３７（１Ｈ，ｄ）、７．８０（１Ｈ，ｔ）、
１０．９８（１Ｈ，ブロード），ＮＨは観察されなかった；ｍ／ｚ［ＥＳＭＳ］
：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６５】 実施例２０：６−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチルピリジン−２−
イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン
【化３９】 無水ＤＭＦ（１．１ｍｌ）中のＤ４（４０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．０
当量）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０ｍｇ、０．１２３ｍｍ
ｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリエチルアミン
（５６ｍｇ、７７μｌ、５．０当量）を滴下した。得られた混合物を室温で１６
時間撹拌し、ついで、水（１０ｍｌ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１
０ｍｌ）で抽出し、有機溶液を水およびブライン（各々２０ｍｌ）で洗浄し、つ
いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。２５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯ
Ｈ＋１％Ｅｔ３Ｎで溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
精製して灰白色固体として標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤ ３ ＯＤ）δ：１．３４（９Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，
ｄ）、７．１１−７．０７（２Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｄ）、７．１８（１
Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｔ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／ｚ［ＥＳＭＳ
］：３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６６】 実施例２１：７−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチルピリジン−２−
イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［
１，４］オキサジン
【化４０】 無水ＴＨＦ（０．７５ｍｌ）中の実施例１９（１９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ
、１．０当量）の溶液にアルゴン雰囲気下、室温でＬｉＡｌＨ４溶液（エーテル
中の１Ｍ溶液２６２μｌ、２６２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。気泡を水素
の放出として観察し、得られた橙色の混合物を室温で５時間撹拌した。メタノー
ル（１ｍｌ）を加え、反応混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（３０ｍ
ｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と共に２時間激しく撹拌した。層を分離し、
有機層を水およびブライン（各々３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
溶媒を除去した。９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＋１％Ｅｔ３Ｎで溶出するシ
リカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として標
題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３３（９Ｈ
，ｓ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、３．２４（２Ｈ，ｔ）、４．０７（２Ｈ，ｔ）
、６．４８（１Ｈ，ｄ）、６．６８−６．６４（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，
ｄ）、７．０９（１Ｈ，ｄ）、７．４４（１Ｈ，ｔ）、ＮＨは観察できなかった
；ｍ／ｚ［ＥＳＭＳ］：３４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６７】 実施例２２：２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６
−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メチルアミ
ン
【化４１】 Ｄ１および（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イ
ル）−アセトアルデヒドから実施例４の方法に従って調製した２−［４−ベンゾ
［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル−メチル］−イソインドール−１，３−ジオン（
３ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、ヒドラジン一水和物（２ｍｌ）
で処理した。反応物を４時間加熱還流し、冷却し、アセトンで処理して、過剰の
ヒドラゾンでクエンチし、乾燥するまで蒸発した。ついで、残渣を２Ｍの塩酸中
に溶かし、ｐＨ８に中和し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、残渣を９０：９：１のジクロロメタン、メタ
ノール、０．８８アンモニアで溶出するシリカゲル乾燥フラッシュクロマトグラ
フィーに付し、灰白色固体として標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（３Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｓ）、５．９９（
２Ｈ，ｓ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．４
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）３
０９
【００６８】 実施例２３〜７０ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５ｍｌ中７００ｍｇ）および実施例２
２（３５ｍｌ中１．０７８ｇ）の貯蔵溶液をＤＭＦ中に調製した。過剰のＮ−シ
クロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−メチルポリスチレンをＲｏｂｂｉｎｓ Ｆｌ
ｅｘＣｈｅｍ反応ブロックに、浅い９６ウェルプレートを介して加えた。１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール溶液（３ｍｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を各々のウェ
ルに加え、ついで実施例２２（０．５ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。
ついで、酸（０．５ｍｌのＤＭＦ中０．１ｍｍｏｌ）を各々のウェルに加え、ブ
ロックをシールし、６０分間振動させた。ついで、樹脂結合イソシアネートを加
え、続けて１８時間振動させ、ついでアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｙｔｅ）Ｉ
ＲＡ−９３を添加し、さらに１８時間振動させた。ついで、各々のウェルを濾過
し、減圧下で濃縮して結合生成物を得た。
【００６９】
【表１】
【００７０】 実施例７１：６−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチル−ピリジン−２
−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンゾキサゾール
【化４２】 １−ベンゾオキサゾール−６−イル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）
−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（スキーム１に記載のオキシイミノ経路
を介して調製した）およびピバルアルデヒドから実施例１０の方法に従って調製
した。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ）、２
．４０（３Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８および１Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、１１．
０６（１Ｈ，ブロード）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／ｚ［ＡＰＩ］：３３３
．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７１】 実施例７２：６−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチルピリジン−２−
イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５
−ａ］ピリジン
【化４３】 １−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−［１，２，４］トリアゾロ［１
，５ａ］ピリジン−６−イル−エタン−１，２−ジオン（Ｄ１０）およびピバル
デヒドから実施例４の方法に従って調製した。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤ
Ｃｌ３）δ：１．３６（９Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、７．０２（１Ｈ，
ｄ）、７．１７（１Ｈ，ｄ）、７．５１（１Ｈ，ｔ）、７．７８（２Ｈ，ｓ）、
８．３８（１Ｈ，ｓ）、８．９１（１Ｈ，ｓ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／
ｚ［ＣＩＭＳ］：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７２】 実施例７３：６−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチルピリジン−２−
イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化４４】 無水１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）中の１−および３−ベンジル−５−［２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール（スキーム１に記載のジケトン経路を介して調製した）（１．５３ｇ
、３．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室
温でナトリウムナフタレニド（ＴＨＦ中の０．４Ｍ溶液９１ｍｌ、３６．３ｍｍ
ｏｌ、１０．０当量）を滴下した。得られた褐色混合物をアルゴン雰囲気下でさ
らに１６時間撹拌し、ついで空気に２０分間開放し、水および酢酸エチル間で分
配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、黄色固体に濃
縮した。固体を４０〜６０ペトロールでトリチュレーションしてナフタレンのほ
とんどを除去し、ついでＥｔＯＡｃ→２０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出するフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色固体（０．７８０ｇ、
６５％）として標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ
：１．４９（９Ｈ，ｓ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｄ）、７．
２３（１Ｈ，ｄ）、７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．４１（１Ｈ，ｄ）、７．６２（
１Ｈ，ブロード）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ブロード）、ＮＨ
は観察されなかった；ｍ／ｚ［ＥＳＭＳ］：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７３】 実施例７４：６−［２−イソプロピル−５−（６−メチルピリジン−２−イル
）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５
−ａ］ピリジン
【化４５】 Ｄ１０およびイソブチルアルデヒドから実施例４の方法に従って調製した。１ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（６Ｈ，ｄ）、２．４２（
３Ｈ，ｓ）、３．１２（１Ｈ，ｈ）、７．０１（１Ｈ，ｄ）、７．２２（１Ｈ，
ｄ）、７．４９（１Ｈ，ｔ）、７．７６（１Ｈ，ｄ）、７．８１（１Ｈ，ｄ）、
８．３６（１Ｈ，ｓ）、８．９１（１Ｈ，ｓ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／
ｚ［ＥＳＭＳ］：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７４】 実施例７５：５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチルピリジン−２−
イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾ
ール
【化４６】 １−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−２−（６−メチルピ
リジン−２−イル）−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（スキーム１に説明
した経路に従って調製した）およびピバルアルデヒドから、実施例１０の方法に
従って調製した。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（９Ｈ
，ｓ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｄ）、７．２７（１Ｈ，ｄ）
、７．４８（１Ｈ，ｔ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ）、
８．１１（１Ｈ，ｔ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／ｚ［ＡＰＣＩＭＳ］：３
３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，３３２．１［Ｍ−Ｈ］−
【００７５】 実施例７６：５−［２−メチル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１
Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール
【化４７】 １−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−２−（６−メチルピ
リジン−２−イル）−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（スキーム１で説明
した経路に従って調製した）およびアセトアルデヒドから実施例１０の方法に従
って調製した。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（３Ｈ，
ｓ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｄ）、７．３０（１Ｈ，ｄ）、
７．４９（１Ｈ，ｔ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ）、８
．１１（１Ｈ，ｓ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／ｚ［ＡＰＣＩＭＳ］：２９
２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，２９０．１［Ｍ−Ｈ］−
【００７６】 実施例７７：５−［２−イソプロピル−５−（６−メチルピリジン−２−イル
）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール
【化４８】 １−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−２−（６−メチルピ
リジン−２−イル）−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（スキーム１に説明
した経路に従って調製した）およびイソブチルアルデヒドから実施例１０の方法
に従って調製した。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（６
Ｈ，ｓ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、３．１２（１Ｈ，ｈ）、７．０４（１Ｈ，ｄ
）、７．２８（１Ｈ，ｄ）、７．４９（１Ｈ，ｔ）、７．７６（１Ｈ，ｄｄ）、
７．８３（１Ｈ，ｄｄ）、８．１１（１Ｈ，ｔ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ
／ｚ［ＡＰＣＩＭＳ］：３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３１８．１［Ｍ−Ｈ］−
【００７７】 実施例７８：２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−６−メチルピリジン
【化４９】 １−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２−（６−メチルピリジ
ン−２−イル）−エタン−１，２−ジオン（スキーム１に説明した経路に従って
調製した）およびピバルアルデヒドから実施例４の方法に従って調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ）、２．４８（３
Ｈ，ｓ）、３．２２（２Ｈ，ｔ）、４．６０（２Ｈ，ｔ）、６．７７（１Ｈ，ｄ
）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、７．２４（１Ｈ，ｄ）、７．３３（２Ｈ，ｍ）、７
．４８（１Ｈ，ｓ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／ｚ［ＡＰＣＩＭＳ］：３３
４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，３３２．２［Ｍ−Ｈ］−
【００７８】 実施例７９：５−［２−エチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンゾチアゾール
【化５０】 １−ベンゾチアゾール−５−イル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−
エタン−１，２−ジオン２−オキシム（スキーム１に説明した経路に従って調製
した）から実施例１０の方法に従って調製した。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．８３（２Ｈ
，ｑ）、６．９８（１Ｈ，ｄ）、７．２４−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．７７（
１Ｈ，ｄｄ）、７．９９（１Ｈ，ｄ）、８．３８（１Ｈ，ｄ）、９．０１（１Ｈ
，ｓ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３２１．１（ＭＨ＋）
【００７９】 実施例８０：５−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチル−ピリジン−２
−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾ
ール
【化５１】 １−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−２−（６−メチルピリ
ジン−２−イル）−エタン−１，２−ジオンオキシム（スキーム１に説明した経
路に従って調製した）およびピバルアルデヒドから実施例４の方法に従って調製
した。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（９Ｈ，ｓ）、２
．２４（３Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ）、７．２１（１Ｈ，ｄ）、７．３９
（１Ｈ，ｔ）、７．８５−７．９０（２Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、１１
．８０（１Ｈ，ブロード）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３５０．２（ＭＨ＋）
【００８０】 実施例８１：６−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチル−ピリジン−２
−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンゾチアゾール
【化５２】 １−ベンゾチアゾール−５−イル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−
エタン−１，２−ジオン２−オキシム（スキーム１に記載の方法に従って調製し
た）およびピバルアルデヒドから実施例１０記載の方法に従って調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．３８（３
Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝８．５および１．５Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８
．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、９．００（１Ｈ，ｓ）、１１．２９（１
，ブロード）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３４９．２（ＭＨ＋）
【００８１】 実施例８２：６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンゾチアゾール
【化５３】 １−ベンゾチアゾール−５−イル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）−
エタン−１，２−ジオン２−オキシム（スキーム１に説明した経路に従って調製
した）およびアセトアルデヒドから実施例１０の方法に従って調製した。１ＨＮ
ＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ）、２．５４（３Ｈ
，ｓ）、６．９７（１Ｈ，ｄ）、７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．４０（
１Ｈ，ｔ）、７．７７（１Ｈ，ｄｄ）、８．１２（１Ｈ，ｄ）、８．２７（１Ｈ
，ｄ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）
：３０７．１（ＭＨ＋）
【００８２】 実施例８３：５−［２−イソプロピル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール
【化５４】 １−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−２−（６−メチルピリ
ジン−２−イル）−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（スキーム１に説明し
た経路に従って調製した）およびイソブチルアルデヒドから調製した。１ＨＮＭ
Ｒ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｄ）、２．３７（３Ｈ，
ｓ）、３．０６−３．２３（１Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄ）、７．３１（１
Ｈ，ｄ，）、７．４７（１Ｈ，ｔ）、７．９２−８．０４（２Ｈ，ｍ）、８．２
７（１Ｈ，ｓ），１１．８９（１Ｈ，ブロード）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３３５
．４３（ＭＨ＋）
【００８３】 実施例８４：６−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール
【化５５】 １−ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル−２−（６−メチル−ピ
リジン−２−イル）−エタン−１，２−ジオン２−オキシム（スキーム１に説明
した経路に従って調製した）およびアセトアルデヒドから調製した。１ＨＮＭＲ
（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（３Ｈ，ｓ）、２．５７（３Ｈ，ｓ
）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２４−７．６５（１Ｈ，ｍ）、７
．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および１
Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３０８．１（ＭＨ＋）
【００８４】 実施例８５〜１２０ ２−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−キノキサリン−６−イル
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メチルアミンから実施例２３〜７０の方法
に従って調製した。
【００８５】
【表２】
【００８６】 実施例１２１〜１６５ ２−［４−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メチルアミンから実施例２３〜７０の方法
に従って調製した。
【表３】
【００８７】 実施例１６６：６−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチルピリジン−２
−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジ
ン−３−オン
【化５６】 Ｄ１３（１３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）中に溶解した。鉄の
粉末（３３９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間７０℃で激しく撹拌し
た。冷却して混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ついで
、溶液を蒸発させて乾燥し、残渣を重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチル間で分配
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発し、残渣を酢酸エチ
ル中の５％のメタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して標題化合
物を得た（７３ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）ＮＭＲの
タイムスケールでの回転が制限されているためにスペクトルは非常にブロードで
ある δ：１．３７（９Ｈ，ｓ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、４．５７（２Ｈ，ｓ
）、６．８０−７．３１および７．６３−７．５７（６Ｈ，ｍ）、１０．７０（
１Ｈ，ブロード）、１１．８０（１Ｈ，ブロード）；ｍ／ｚ［ＥＳＭＳ］：３６
３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】 実施例１６７：６−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチルピリジン−２
−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジ
ン
【化５７】 実施例１６６から実施例２１の方法に従って調製した。１ＨＮＭＲ（２５０Ｍ
Ｈｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）ＮＭＲのタイムスケールでの回転が制限されているため
にスペクトルは非常にブロードである δ：１．３３（９Ｈ，ｓ）、２．４３（
３Ｈ，ｓ）、３．２５（２Ｈ，ｔ）、４．１０（２Ｈ，ｔ）、６．８０−６．４
５（３Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄ）、７．０９（１Ｈ，ｄ）、７．５０−７
．４１（１Ｈ，ｍ）、ＮＨは観察されなかった；ｍ／ｚ［ＥＳＭＳ］：３４９．
３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】 実施例１６８：６−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチル−ピリジン−
２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−キノリン
【化５８】 １−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−キノリン−６−イル−エタン
−１，２−ジオン１−オキシム（スキーム１に説明した経路に従って調製した）
から調製した。１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，
ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．９２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９および２Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１
６−８．１８（２Ｈ，ｍ）、８．８８−８．９１（１Ｈ，ｍ）、１１．４１（１
Ｈ，ブロード）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３４３．３（ＭＨ＋）
【００９０】 生物学的データ 本発明の化合物の生物活性は以下のアッセイを使用して評価できる：
【００９１】 ｓｍａｄ３のＡＬＫ５キナーゼリン酸化の評価法 ベーシック・フラッシュ−プレート（ＮＥＮライフサイエンス）を、１５０ナ
ノグラムの融合蛋白グルタチオン−Ｓ−転移酵素−ｓｍａｄ３／１００マイクロ
リットルのコーティングバッファーを含有する１００マイクロリットルの０．１
モルの重炭酸ナトリウム（ｐＨ７．６）をピペット操作によりコートした。プレ
ートを覆い、室温で１０〜２４時間インキュベートした。ついで、プレートを２
００マイクロリットルのコーティングバッファー（０．１モルの重炭酸ナトリウ
ム）で２度洗浄し、２〜４時間風乾させた。 リン酸化反応のために、各々のウェルに、５０ミリモルのＨＥＰＥＳバッファ
ー（ｐＨ７．４）、５マイクロモルのＭｇＣｌ２；１マイクロモルのＣａＣｌ２ ；１マイクロモルのジチオスレイトール；１００マイクロモルのグアノシントリ
ホスフェート；０．５マイクロＣｉ／ウェルのガンマ３３Ｐ−アデノシントリホ
スフェート（ＮＥＮライフサイエンス）および４００ナノグラムのＡＬＫのキナ
ーゼドメインのＮ−末端で結合したグルタチオン−Ｓ−転移酵素の融合蛋白（Ｇ
ＳＴ−ＡＬＫ５）を含有する９０マイクロリッターを入れた。バックグラウンド
総数は、いずれのＧＳＴ−ＡＬＫ５も添加せずに測定した。ＡＬＫ５の阻害剤は
、種々の化合物の存在下で酵素の活性を測定することにより評価した。プレート
を３０℃で３時間インキュベートした。インキュベーション後、アッセイバッフ
ァーを吸引により除去し、ウェルをリン酸緩衝化生理食塩水中の１０ミリモルの
冷ピロリン酸ナトリウム２００マイクロリットルで３度洗浄した。最後の洗浄液
を吸引し、ブロットプレートを乾燥した。ついで、プレートをＰａｃｋａｒｄ
ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数した。
【００９２】 蛍光異方性キナーゼ結合アッセイ キナーゼ酵素、蛍光リガンドおよび可変濃度の試験化合物を、試験化合物の非
存在下で、蛍光リガンドが有意に（＞５０％）酵素結合し、十分な濃度（＞１０
ｘＫｉ）の強力な阻害剤の存在下で、非結合蛍光リガンドの異方性が結合値とあ
る程度異なるような条件下で熱力学的平衡に達するまで一緒にインキュベートす
る。 キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、≧１ｘＫｆである。必要とされる蛍光リ
ガンドの濃度は、使用される計測器および蛍光および物理化学特性に依存する。
使用される濃度は、キナーゼ酵素の濃度よりも低くなければならず、キナーゼ酵
素の濃度の半分よりも低いことが好ましい。典型的なプロトコルは： 全ての成分を最終組成が５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＣＨＡ
ＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５％のＤＭＳＯのバッファ
ーに溶かした。 ＡＬＫ５酵素濃度：４ｎＭ 蛍光リガンド濃度：１ｎＭ 試験化合物濃度：０．１ｎＭ〜１００μＭ 成分をＬＪＬ ＨＥ３８４型Ｂブラックマイクロタイタープレート中で、最終
容量１０μｌで、平衡に達するまで（５〜３０分）インキュベートした。 蛍光異方性はＬＪＬアクキュエストにて読み取った。 定義：Ｋｉ＝阻害剤結合に対する解離定数 Ｋｆ＝蛍光リガンド結合に対する解離定数 蛍光リガンドは以下の式：
【化５９】 であり、これは５−［２−（４−アミノメチルフェニル）−５−ピリジン−４−
イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−クロロフェノールおよびローダミ
ングリーンから誘導される。
【００９３】 マトリックスマーカーの阻害：ノーザンブロットプロトコル 酵素アッセイにおける活性を確認するデータが以下のように得られた。 Ａ４９８腎臓の上皮の癌細胞系をＡＴＣＣから得、１０％ウシ胎児血清、ペニ
シリン（５ユニット／ｍｌ）およびストレプトマイシン（５ｎｇ／ｍｌ）を捕捉
したＥＭＥＭ培地で成長させた。Ａ４９８細胞を１００ｍｍ皿中で略集密にまで
成長させ、２４時間血清飢餓させ、４時間化合物で予備処理し、ついで１０ｎｇ
／ｍｌのＴＧＦ−ベータ１（Ｒ＆Ｄシステム、Ｉｎｃ．、ミネアポリス ＭＮ）
を添加した。細胞をＴＧＦ−ベータｌに２４時間曝した。細胞性ＲＮＡを酸フェ
ノール／クロロホルム抽出法（ChomczynskiおよびSacchi、１９８７）で抽出し
た。１０マイクログラムの総ＲＮＡをアガロースゲル電気泳動により分割し、ナ
イロン膜（ＧｅｎｅＳｃｒｅｅｎ、ＮＥＮライフサイエンス、ボストン ＭＡ）
に移した。膜をフィブロネクチンｍＲＮＡについての３２Ｐ−標識化ｃＤＮＡプ
ローブ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ、Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）でプローブした。膜
をホスホルイメージングプレートに曝し、バンドを視覚化し、ＩｍａｇｅＱｕａ
ｎｔソフトウェア（Ｍｏｌｏｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ、サニーベール、Ｃ
Ａ）で定量化した。
【００９４】 マトリックスマーカーの阻害：ウエスタンブロットプロトコル 酵素アッセイにおける活性を確認するデータが以下のように得られた。 細胞をフラスコで略集密にまで成長させ、一晩飢餓させ、ＴＧＦ−ベータおよ
び化合物で処理した。細胞を氷冷リン酸緩衝化生理食塩水で処理した２４〜４８
時間後に洗浄し、ついで５００マイクロリッターの２×ローディングバッファー
をプレートに加え、細胞を削り取り、マイクロ遠心分離管に収集した。（２×ロ
ーディングバッファー：１００ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ６．８、４％のドデ
シル硫酸ナトリウム、０．２％のブロモフェノールブルー、２０％のグリセロー
ル、５％のベータ−メルカプト−エタノール）。細胞を管中で溶解し、攪拌した
。試料を１０分間煮沸した。２０マイクロリットルの試料を７．５％のポリアク
リルアミドゲル（ＢｉｏＲａｄ）上に充填し、電気泳動に付した。 ゲル中のサイズ分画化蛋白を半乾燥ブロッティングによりニトロセルロース膜
に移した。膜をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中の５％の粉末ミルクおよび
０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０で一夜４℃で遮断した。ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで３
度洗浄した後、膜を第１抗体と共に４時間室温でインキュベートした。ＰＢＳ／
Ｔｗｅｅｎで３度洗浄した後、膜を第２抗体と共に１時間室温でインキュベート
した。最後に、シグナルをＡｍｅｒｓｈａｍからのＥＣＬ検出キットで可視化し
た。 本発明の化合物は、一般に、０．０００１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０値を有
するＡＬＫ５受容体モジュレーター活性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 9/10 9/10 １０１ １０１ 13/12 13/12 17/02 17/02 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 25/28 25/28 27/02 27/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 413/14 413/14 417/14 417/14 471/04 １０１ 471/04 １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ララミー・メアリー・ギャスター イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、グラクソスミス クライン (72)発明者 マイケル・スチュアート・ハドリー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、グラクソスミス クライン (72)発明者 ジョン・デイビッド・ハーリング イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、グラクソスミス クライン (72)発明者 フランク・ピーター・ハリントン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、グラクソスミス クライン (72)発明者 ジャグ・ポール・ヒーア イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、グラクソスミス クライン (72)発明者 トーマス・ダニエル・ハイトマン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、グラクソスミス クライン (72)発明者 アンドリュー・ヘル・ペイン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、グラクソスミス クライン Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 BB01 BB09 CC25 CC34 CC52 CC54 CC58 CC67 CC81 CC92 DD12 DD14 DD25 EE01 4C065 AA03 BB03 CC01 DD03 EE02 HH05 JJ01 KK01 LL01 PP09 PP12 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC28 BC52 BC70 BC71 BC74 BC84 BC86 CB05 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA16 ZA33 ZA36 ZA40 ZA45 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB21 ZC02 ZC35

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （Ｉ） ［式中、Ｒ１はナフチル、アントラセニル、またはハロ、Ｃ１−６アルコキシ、
    Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−（ＣＨ ２ ）ｍ−Ｐｈ、Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｐｈ、シアノ、フェニルおよびＣＯ２Ｒから
    成る群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい
    フェニルであり、ここにＲは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｍは０〜３で
    あり；またはＲ１は５〜７員の芳香族または非芳香族環と縮合したフェニルまた
    はピリジルであり、ここに該環は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される３つ
    までのヘテロ原子を含んでいてもよく、＝Ｏにより置換されていてもよい； Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、Ｃ１−６ハ
    ロアルキル、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたはＮＨ（ＣＨ２）ｎ−
    Ｐｈであり、ここにｎは０〜３であり； Ｒ３はＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ
    、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＮＨＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐＣＯＲ４、−（ＣＨ２） ｑ （ＯＲ６）２、−（ＣＨ２）ｐＯＲ４、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、
    −（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮ
    ＨＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＲ７または−（ＣＨ２）ｐＮＲ８Ｒ９であ
    り； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり； Ｒ６はＣ１−６アルキルであり； Ｒ７はＣ１−７アルキル、または置換されていてもよいアリール、ヘテロアリ
    ール、アリールＣ１−６アルキルまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり
    ； Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびアリ
    ールＣ１−６アルキルから選択され； ｐは０〜４であり； ｑは１〜４であり； Ｘ１およびＸ２の１つはＮであり、もう一方はＮＲ１０であり； Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである］ で示される化合物； ただし： ｉ） ２−［５−（２−メチルフェニル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾー
    ル−４−イル］ピリジン、 ｉｉ） ２−［２−（１，１−ジメチルエチル）−５−（４−メトキシフェニ
    ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン、 ｉｉｉ） ２−［２−（１，１−ジメチルエチル）−５−フェニル−１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル］ピリジン、 ｉｖ） ２−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミ
    ダゾール−４−イル］ピリジン、 ｖ） ２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダ
    ゾール−４−イル］ピリジン、 ｖｉ） ２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−エチル−１Ｈ−イミ
    ダゾール−４−イル］ピリジン、 ｖｉｉ） ２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−アミノ−１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル］ピリジン、 ｖｉｉｉ） ２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−イソプロピル−
    １Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン、 ｉｘ） ２−［５−（３，５−ジメチルフェニル）−２−プロピル−１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル］ピリジンまたは ｘ） ２−［５−（３，５−ジメチル
    フェニル）−２−カルボキシアミド−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン
    を除く、化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオお
    よびシアノから成る群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換さ
    れていてもよいフェニルであるか、またはＲ１が５〜７員の芳香族または非芳香
    族環と縮合しているフェニルまたはピリジニルであり、ここに、該環が、独立し
    て、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含んでいてもよく、
    ＝Ｏにより置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ２がピリジル環の窒素に対してオルト位に位置する請求項
    １または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ３がＣ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＲ７で
    あり、ここにＲ７がＣ１−７アルキルであり、または置換されていてもよいアリ
    ール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキルまたはヘテロアリールＣ１− ６ アルキルである前記請求項いずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１０が水素である前記請求項いずれか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 実施例１〜７１のいずれか１つで限定される化合物またはそ
    の医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 前記請求項のいずれか１つに記載の化合物（ただし、ｉｖ）
    〜ｘ）を除く）またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体また
    は希釈剤を含む医薬組成物。
  8. 【請求項８】 哺乳類への投与を含む哺乳類のＴＧＦ−βシグナル化経路の
    阻害方法であって、この治療を必要とする哺乳類に、請求項１〜６のいずれか１
    つに記載の化合物（ただし、ｉ）〜ｘ）を除く）またはその医薬上許容される塩
    の治療的有効量を投与することを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 慢性腎臓疾患、急性腎臓疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症
    、腎臓疾患、鬱血性心不全、潰瘍、眼の疾患、隔膜創傷、糖尿病性ネフロパシー
    、神経機能障害、アルツハイマー病、栄養状態、アテローム性動脈硬化症、腹膜
    および皮下癒着、線維症が主な原因であるいずれかの疾患、および再狭窄から選
    択される疾患の治療方法であって、この治療を必要とする哺乳類に、治療的有効
    量の請求項１〜６いずれか１項記載の化合物（ただし、ｉ）〜ｘ）は除く）また
    はその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 哺乳類におけるマトリックス形成を阻害する方法であって
    、哺乳類に、治療的有効量の請求項１〜６いずれか１項記載の化合物（ただし、
    ｉ）〜ｘ）を除く）またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする
    方法。
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