JP4519657B2 - 形質転換成長因子（ｔｇｆ）阻害剤としての新規なピラゾ−ル化合物 - Google Patents

形質転換成長因子（ｔｇｆ）阻害剤としての新規なピラゾ−ル化合物 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、誘導体を含む新規なピラゾ−ル化合物、それらを製造するための中間体、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの薬としての使用に関する。本発明の化合物は、形質転換成長因子（「ＴＧＦ」）−β信号伝達経路の有効な阻害剤である。それらは、例えば癌および線維症疾患を含む、ＴＧＦ−β関連疾患状態の治療に有用である。
ＴＧＦ−βは抗増殖および腫瘍促進信号伝達カスケードのいずれも活性化する。３種の哺乳動物ＴＧＦ−β異性形が確認されている（ＴＧＦ−βＩ、−βＩＩ、および−βＩＩＩ）。ＴＧＦ−βの産生は腫瘍の進行を促進させ、一方、その遮断は抗腫瘍活性を高める。ＴＧＦ−βの遮断は抗腫瘍免疫反応を高め、転移を抑制する。従って、ＴＧＦ−β信号伝達経路を阻害する化合物がこの分野で求められている。本発明は、以下で説明するように、そのような求めに答えるものである。
発明の概要
本発明は、ここに示す少なくとも１つの置換または非置換２−ピリジル部分および少なくとも１つのＲ１部分で置換されたコアのピラゾ−ル環を含む新規な化合物、並びにその全ての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物および溶媒和物を提供する。本発明の化合物において、置換または非置換２−ピリジル部分およびＲ１部分は、コアのピラゾ−ル環の１，２−、１，３−または１，４−の関係、好ましくは１，２−すなわちオルト関係にある。
本発明は次の式（Ｉａ）：
Figure 0004519657
の化合物並びにその全ての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物および溶媒和物を提供する。式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびｓはそれぞれ、ここに示すものであり、ただし、Ｒ１は少なくとも１つの複素原子を含む。
上記式中、
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される少なくとも１つの複素原子を含んでいてもよい飽和、不飽和、または芳香族Ｃ３−Ｃ２０モノ−、ビ−もしくは多環式環であり、
ここで、Ｒ１は、カルボニル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ１０）アリールもしくは（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）アリールオキシもしくは（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくは（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−およびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリールカルボニル、（Ｃ５−Ｃ１０）アリールオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、並びに（Ｃ５−Ｃ１０）アリールスルホニルよりなる群から独立して選択される少なくとも１つの部分でさらに独立して置換されていてもよい；
好ましくは、Ｒ１は、限定されないが、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくは（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ５−Ｃ１０）複素環（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選択される０〜２個の部分でさらに独立して置換されていてもよい；
各Ｒ３は、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｏ２Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ２）１−６ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＯ２Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−よりなる群から独立して選択され；好ましくは、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；より好ましくは、Ｒ３は、水素またはメチルであり；
ここで、Ｒ３のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、複素環式基、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、およびアミノは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、Ｈ２Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ２）１−６ＨＮ−、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＨＮ−から独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい；
ｓは１〜５、好ましくは１〜２、より好ましくは１の整数であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｏ２Ｎ−、ＮＣ−、アミノ、Ｐｈ（ＣＨ２）１−６ＮＨ−、アルキルＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アミノ（Ｃ＝Ｏ）−、アミノＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−よりなる群から選択され；好ましくは、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、または（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
ここで、Ｒ４のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、複素環式基、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、およびアミノは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、Ｈ２Ｎ−、Ｐｈ（ＣＨ２）１−６ＮＨ−、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ−よりなる群から独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（ＳＯ２）−、フェニル−（ＳＯ２）−、Ｈ２Ｎ−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（ＳＯ２）−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（ＳＯ２）−、フェニル−ＮＨ−（ＳＯ２）−、（フェニル）２−Ｎ−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（フェニル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−よりなる群から選択され；好ましくは、Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、より好ましくは水素またはメチルであり；
ここで、Ｒ６のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環式基、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、およびアミノは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式基、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、ホルミル、ＮＣ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、ヒドロキシ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、フェノキシ、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−Ｏ−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−アミノ、ホルムアミジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ−、フェニル−ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環−ＳＯ２ＮＨ−、および（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール−ＳＯ２ＮＨ−よりなる群から独立して選択される少なくとも１つの部分で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルよりなる群から独立して選択される０〜２個の基で置換されている；
ここで、Ｒ６のフェニルまたはヘテロアリール部分は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシよりなる群から独立して選択される少なくとも１つの基でさらに置換されていてもよい；
ただし、Ｒ１は少なくとも１つの複素原子を含む。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
であり、式中、Ｒ２ａはここに示す通りである。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
であり、式中、Ｒ２ａはここに示す通りである。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
であり、式中、Ｒ２ａはここに示す通りである。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
であり、式中、Ｒ２ａはここに示す通りである。
上記の各Ｒ１は、ここに示す通りの少なくとも１つのＲ２ａ基でさらに置換されていてもよい。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
であり、式中、Ｒ２ａはここに示す通りである。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
であり、式中、Ｒ２ａはここに示す通りである。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
であり、式中、Ｒ２ａはここに示す通りである。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
であり、式中、Ｒ２ａはここに示す通りである。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
であり、式中、Ｒ２ａはここに示す通りである。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
であり、式中、Ｒ２ａはここに示す通りである。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
であり、式中、Ｒ２ａはここに示す通りである。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
であり、式中、Ｒ２ａはここに示す通りである。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
である。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
であり、式中、Ｒ２ａはここに示す通りである。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
よりなる群から選択される。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
よりなる群から選択される。
本発明の別の態様では、上記式（Ｉａ）のＲ１は、
Figure 0004519657
よりなる群から選択される。
本発明はまた、本発明の少なくとも１種の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、本発明の化合物の製法を提供する。
本発明はさらにまた、少なくとも１種の本発明の化合物を治療に有効な量でＴＧＦ関連疾患状態の動物または人に投与する工程を含む、動物または人におけるＴＧＦ関連疾患状態の予防または治療法を提供する。
本発明はさらにまた、本発明の化合物の、動物または人におけるＴＧＦ関連疾患状態の予防または治療用薬剤製造における使用を提供する。
定義
ここで用いるように、名詞はそれが指す対象の単数および複数の両方を意味する。
ここで用いるように、「アルキル」並びにここに示す他の基のアルキル部分（例えば、アルコキシ）は、線状のまたは枝分かれした飽和炭化水素（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル）を指す。
ここで用いるように、「シクロアルキル」は、単環式または二環式炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナニル）を指す。
ここで用いるように、「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードまたはフッ化物、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物を含むことを意味する。
ここで用いるように、「ハロ置換アルキル」または「ハロアルキル」は、１つ以上の上記ハロゲンで置換された上記アルキル基、限定されないが、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および２，２，２−トリクロロエチルを指す。
ここで用いるように、「ペルハロアルキル」は、アルキル基の各水素が上記「ハロゲン」または「ハロ」に入れ代えられている、上記アルキル基を指す。
ここで用いるように、「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む線状のまたは枝分かれした炭化水素鎖を指す。その例は、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルである。
ここで用いるように、「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する線状のまたは枝分かれした炭化水素鎖を指し、その例は、限定されないが、エチニル、プロピニル、およびブチニルである。
ここで用いるように、「カルボニル」は、＞Ｃ＝Ｏ部分を指す。アルコキシカルボニルアミノ（すなわち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）はアルキルカルバメート基を指す。カルボニル基はまた、ここでは（Ｃ＝Ｏ）と同等に定義される。
ここで用いるように、「フェニル−［（アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−」は、式：
Figure 0004519657
のＮ，Ｎ´−二置換アミド基を指す。
ここで用いるように、「アリール」は、芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、およびインダニルを指す。
ここで用いるように、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つの複素原子を含む芳香族基を指す。例えば、ヘテロアリール基には、限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、およびインドリルが含まれる。
ここで用いるように、「複素環式基」または「複素環」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つの複素原子を含む飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ２０単環式、二環式または多環式基を指す。複素環式基の例は、限定されないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキシチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キンククリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾカジニル等である。単環式飽和または不飽和環系の例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、３−テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、および１，２，５−オキサチアジン−４−イルである。
ここで用いるように、「薬学的に許容される酸付加塩」は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容される陰イオンから誘導される塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を指す。
ここで用いるように、「薬学的に許容される塩基付加塩」は、非毒性塩基付加塩、すなわち、薬理学的に許容される陽イオンから誘導される塩、例えばアルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウム並びに薬学的に許容される有機アミンの他の塩基塩を指す。
ここで用いるように、「適した置換基」、「置換基」または「置換された」は、化学的および薬学的に許容される官能基、すなわち、本発明の化合物の阻害および／または治療活性を無効にしない部分を指す。そのような適した置換基は、本技術分野における当業者によっていつものように選択されうる。適した置換基の例は、限定されないが、カルボニル、ハロ、ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アルキルチオ、アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ、アルアルキルまたはヘテロアルアルキル、アルアルコキシまたはヘテロアルアルコキシ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アルキル−およびジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等である。本技術分野における当業者であれば、多くの置換基が別の置換基で置換されうることは理解するであろう。
ここで用いるように、「ＴＧＦ−関連疾患状態」とは、ＴＧＦ−βの産生によって仲介される病気の状態を意味する。
ここで用いるように、「Ｐｈ」はフェニルを指す。
ここで用いるように、「少なくとも１つの複素原子を含んでいてもよい飽和、不飽和または芳香族Ｃ３−Ｃ２０単環式、二環式または多環式環は、限定されないが、
Figure 0004519657
を指し、式中、Ｒ２ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、アミノ、カルボニル、カルボキシル、（Ｃ２−Ｃ６）酸、（Ｃ１−Ｃ６）エステル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）エステル、および米国特許出願第１０／０９４，７１７号、第１０／０９４，７６０号、および第１０／１１５，９５２号に記載の基（これらは全て参照することによってここに記載されたものとする）よりなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ２ａのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アミノ、酸、エステル、ヘテロアリール、複素環式基、、およびアルコキシは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ１０）複素環式基、ホルミル、ＮＣ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｏ２Ｎ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（フェニル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（フェニル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、フェニル−ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）エステル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（フェニル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−よりなる群から独立して選択される少なくとも１つの部分で置換されていてもよい。
発明の詳細な説明
次の反応スキームで本発明の化合物の製造について説明する。本発明の化合物は、米国特許出願第１０／０９４，７１７号、第１０／０９４，７６０号および第１０／１１５，９５２号、並びにＷＯ０２／４０４７６に記載のものと類似の方法で製造しうる。断りがなければ、反応スキームおよび次の記載中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ２ａおよびｓは上記の通りである。
スキーム１
Figure 0004519657
スキーム１は、式Ｉａの化合物の製造を示す。スキーム１を参照すると、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩのアルデヒドから、極性溶媒中、アニリンのような芳香族アミンでまず処理されることによって製造される。適した溶媒には、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたはテトラヒドロフランが含まれ、酢酸イソプロピルが好ましい。得られた反応混合物を約５０〜約１００℃、好ましくは６０℃に加熱し、次いで亜リン酸ジフェニルエステルでゆっくり処理した。反応混合物の温度を約３０分〜約３時間、好ましくは約１時間維持し、次に、一晩周囲温度に冷却した。式ＩＩの化合物は以下に示す製造Ｅにより製造された。
式Ｖの化合物は、式ＩＩＩの化合物から、極性溶媒中、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、式ＩＶのアルデヒドと反応させることによって製造された。適した溶媒には、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたはテトラヒドロフランが含まれ、テトラヒドロフランと酢酸イソプロピルとの混合物が好ましい。上記反応は約０〜約１００℃、好ましくは約２２℃（周囲温度）で、約３０分〜約５時間、好ましくは約２時間行った。次に、得られた反応混合物を塩酸のような酸で約３０分〜約５時間、好ましくは約１時間処理した。
式Ｉａの化合物は、式Ｖの化合物から、過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ＤＭＦ−ＤＭＡで処理し、そのまま約６０分〜約１００℃、好ましくは約８０℃で、約３０〜約４時間、好ましくは約２時間加熱することによって製造された。過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセタールの除去後、極性溶媒中の適切なヒドラジン、例えばＨ２ＮＮＨＲ６を加えた。上記反応に適した溶媒にはメタノールおよびエタノールが含まれる。上記反応は約０〜約５０℃、好ましくは約２２℃（周囲温度）で、約１〜約４時間、好ましくは約２時間行った。
あるいは、式Ｖａの化合物は、式Ｖの化合物から、テトラヒドロフランのような溶媒中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基と−７８℃で反応させ、その後、酸塩化物またはアシルイミダゾールのような活性化カルボン酸（Ｒ４ＣＯ２Ｈ）の簡単なエステルを加えることによって製造しうる。式Ｉａの化合物は、適切なヒドラジン、例えばＨ２ＮＮＨＲ６を加えることによって形成される。
あるいは、式Ｉａの化合物は、式Ｖの化合物をピリジンのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基で処理し、その後、チオイソシアネート、ＳＣＮＲ４を加えることによって製造しうる。式Ｉａの化合物は、適切なヒドラジン、例えばＨ２ＮＮＨＲ６を加えることによってその後形成される。
あるいは、式Ｉａの化合物は、ＷＯ００／３１０６３およびＷＯ０２／７２５７６に示す手順により製造しうる。
スキーム２
Figure 0004519657
スキーム２は、スキーム１で式Ｉａの化合物を製造する際の中間体である式Ｖの化合物の製造を示す。スキーム２を参照すると、式Ｖの化合物は、式ＶＩの化合物から、約−６０℃で約９０分間、ブチルリチウムのような塩基で処理し、その後、テトラヒドロフランのような極性中性溶媒中で、商業的に入手しうるあるいはＲ１が
Figure 0004519657
によって入れ代えられる下記の製造Ｃの方法と類似の方法により製造される式ＶＩＩのピリジルアミドをゆっくり加えることによって製造した。上記反応は約−７８〜約０℃、好ましくは約−２０℃で、約１〜約１０時間、好ましくは約３時間行った。
あるいは、式Ｖの化合物は、Davies, I. W.；Marcoux, J. F.；Corley E. G.；Journet, M.；Cai, D. W.；Palucki, M.；Wu, J.；Larsen, R. D.；Rossen, K.；Pye, P. J.；DiMichele, L.；Dormer, P.；Reider, P. J.；J. Org. Chem., Vol.65, pp.8415-8420(2000)の方法により製造することができる。
スキーム３
Figure 0004519657
スキーム３は、Ｒ１が
Figure 0004519657
である式Ｉａの化合物の製造を示す。スキーム３を参照すると、式ＩＸの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物から、下記の製造Ａに記載の化合物ＸＩＩの化合物ＩＶへの変換手順により製造した。式ＶＩＩＩの化合物は下記の製造Ｄにより製造した。スキーム３において、式Ｉａの化合物は、式ＩＸの化合物から、スキーム１に記載の手順により製造しうる。
スキーム４
Figure 0004519657
スキーム４は、スキーム１で式Ｉａの化合物を製造する際の中間体である式Ｖの化合物の製造を示す。スキーム４を参照すると、式Ｖの化合物は、商業的に入手しうるあるいは下記の製造Ｂにより製造される式Ｘの化合物から、テトラヒドロフランのような極性中性溶媒中、酢酸パラジウムＩＩ、塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシドおよびＡＭＰＨＯＳ（登録商標）（すなわち、マサチューセッツ州ニューバーリーポートのストレム・ケミカルズ社から商業的に入手しうる２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）のような触媒の存在下、式Ｒ１−Ｃｌの化合物と反応させることによって製造された。上記反応は約５０〜約１００℃、好ましくは約７５℃で、約６〜約２４時間、好ましくは約１８時間行った。
製造Ａ
Figure 0004519657
製造Ａは、式Ｉａの化合物の製造に有用な中間体である式ＩＶの化合物の製造を示す。製造Ａでは、Ｒはメチルまたはエチルのような簡単なアルキル基である。製造Ａを参照すると、式ＸＩＩの化合物は、Ｘが塩化物イオンまたは臭化物イオンである式ＸＩの化合物から、アルコキシカルボニル化反応によって製造された。適した条件は、例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中、約０℃にて約３０分間ブチルリチウムで金属−ハロゲン交換し、次に、エチルクロロホルメートを約０℃で、次いで約２．５時間、約５０℃で加えることである。式ＸＩの化合物は商業的に入手しうる。
式ＩＶの化合物は、式ＸＩＩの化合物から２工程法によって製造された。まず、式ＸＩＩの化合物を還元剤で処理した。適した還元剤には硼水素化リチウム、硼水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、およびテトラヒドロフラン中のボランが含まれる。上記反応に適した溶媒には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、およびジオキサンが含まれる。上記反応は約０〜約１００℃、好ましくは約６５℃で、約１０分〜約１時間、好ましくは約３０分間行った。次に、得られた第１アルコールを、酸化剤、例えばＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド／ＴＰＡＰ、デス−マーチン試薬、ＰＣＣまたは塩化オキサリル−ＤＭＳＯ、好ましくは塩化オキサリル−ＤＭＳＯで処理することによって、式ＩＶの相当するアルデヒドに酸化した。上記反応に適した溶媒には、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンが含まれる。上記反応は約−７８〜約２２℃で、約１５分〜約３時間、好ましくは約１時間行った。
製造Ｂ
Figure 0004519657
製造Ｂは、式Ｉａの化合物の製造に有用な中間体である式Ｘの化合物の製造を示す。製造Ｂを参照すると、式ＸＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物から、テトラヒドロフランとトルエンとの混合物のような極性溶媒中、臭化メチルマグネシウムと反応させることによって製造された。上記反応は約−７８〜約０℃、好ましくは約−６０℃で、約１０分〜約１時間、好ましくは約４０分間、その後、約９０分間約−１０℃で行った。式ＩＩの化合物は下記の製造Ｅにより製造された。
式Ｘの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物から、酸化剤、例えばＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド／ＴＰＡＰ、デス−マーチン試薬、ＰＣＣまたは塩化オキサリル−ＤＭＳＯ、好ましくは塩化オキサリル−ＤＭＳＯで処理することによって製造された。上記反応に適した溶媒には、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンが含まれる。上記反応は約−７８〜約２２℃で、約１５分〜約３時間、好ましくは約１時間行った。
製造Ｃ
Figure 0004519657
製造Ｃは、式Ｉａの化合物の製造に有用な中間体である式ＶＩＩの化合物の製造を示す。製造Ｃでは、Ｒはメチルまたはエチルのような簡単なアルキル基である。製造Ｃを参照すると、式ＸＶの化合物は、製造Ａに記載の手順により製造しうるあるいは商業的に入手しうる式ＸＩＶの化合物から、極性中性溶媒中、水酸化リチウムのような塩基で処理することによって製造された。上記反応に適した溶媒には、メタノール、エタノール、および水が含まれる。上記反応は約０〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）で、約１５分〜約３時間、好ましくは約１分間行った。
式ＶＩＩの化合物は、式ＸＶの化合物から、適した活性化剤および式：
Figure 0004519657
の化合物および塩基との反応によって製造された。適した活性化剤には、塩化チオニル、カルボニルジイミダゾール、ＥＤＣｌおよびＤＣＣ、好ましくは塩化オキサリルが含まれる。適した塩基には、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、またはＤＢＵ、好ましくはトリエチルアミンが含まれる。上記反応に適した溶媒には、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ´−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびこれらの混合物、好ましくは塩化メチレンが含まれる。上記反応は約０〜約３０℃、好ましくは約２２℃（室温）で、約６〜約４８時間、好ましくは約１２時間行った。
製造Ｄ
Figure 0004519657
製造Ｄは、Ｒ１が
Figure 0004519657
である式Ｉａの化合物の製造に有用な中間体である式ＶＩＩＩの化合物の製造を示す。製造Ｄでは、Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。式ＶＩＩＩの化合物は、式ＸＶＩの化合物から、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ´−ジメチルホルムアミドのような極性中性溶媒中、ヨウ化メチルのようなアルキルハライドと反応させることによって製造された。式ＸＶＩの化合物は商業的に入手しうる。
製造Ｅ
Figure 0004519657
製造Ｅは、式Ｉａの化合物の製造に有用な中間体である式ＩＩの化合物の製造を示す。製造Ｅでは、Ｒは、メチルまたはエチルのような簡単なアルキル基である。製造Ｅを参照すると、式ＸＶＩＩＩの化合物は、Ｘが塩化物イオンまたは臭化物イオンである式ＸＶＩＩのヘテロアリールハライドから、製造Ａでの化合物ＸＩＩの化合物ＸＩからの製造に記載の手順により製造された。
式ＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物から、製造Ａでの化合物ＩＶの化合物ＸＩＩからの製造に記載されている２工程法により製造された。
製造Ｆ
Figure 0004519657
製造Ｆは、式Ｉａの化合物を製造する際の中間体である式ＸＸＩＩの化合物の製造を示す。製造Ｆを参照すると、式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＩの化合物から、ホルミル化反応によって製造された。ホルミル化に適した条件には、テトラヒドロフランのような溶媒中、約０℃で約３０分間、塩化イソプロピルマグネシウムで金属ハロゲン交換し、その後、約０℃で、次いで約５０℃で約２．５時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えることが含まれる。
式ＸＸの化合物は、文献（Moran, D. B.；Morton, G. O.；Albright, J. D., J. Heterocycl. Chem., Vol.23, pp.1071-1077(1986)に記載のように、あるいは同じでも異なっていてもよいＬおよびＬ´が塩化物イオン、臭化物イオンまたはヨウ化物イオンである式ＸＩＸの化合物から、ヒドラジンとの反応によって製造された。式ＸＸＩの化合物は、式ＸＸの化合物から、化合物ＸＸと環化試薬、例えば酸塩化物、酸無水物、トリアルキルオルトアセテートまたはトリアルキルオルトホルメートとの縮合によって製造された。式ＸＩＸの化合物は商業的に入手しうる。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物および溶媒和物は全て本発明に包含される。
塩基性である本発明の化合物は、各種無機および有機酸と広範囲の様々な塩を形成することができる。そのような塩は動物および人へ投与するために薬学的に許容されるものでなければならないが、実際には、本発明の化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として初めに単離し、そしてこれをアルカリ性試薬で処理することによって遊離塩基化合物に簡単に変換し、その後、遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒媒質中または適した有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することによって容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、望ましい固体塩が得られる。
本発明の塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩の製造に用いうる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容される陰イオンを含む塩、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびおよびパモエート［すなわち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成するものである。
酸性である、例えば、ＣＯＯＨまたはテトラゾール部分を含む、本発明の化合物は、各種薬理学的に許容される陽イオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩は、動物および人へ投与するために薬学的に許容されるものでなければならないが、実際には、本発明の化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として初めに単離し、そしてこれを酸性試薬で処理することによって遊離酸化合物に簡単に変換し、その後、遊離酸を薬学的に許容される塩基付加塩に変換することがしばしば望ましい。そのような薬学的に許容される塩基付加塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩である。これらの塩は、一般的な技術によって製造することができる。本発明の薬学的に許容される塩基付加塩を製造する試薬として用いうる化学塩基は、ここに記載の本発明の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。これらの非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学的に許容される陽イオンから誘導される塩が含まれる。これらの塩は、相当する酸性化合物を、望ましい薬理学的に許容される陽イオンを含む水溶液で処理し、そして得られた溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発させて乾燥することによって容易に製造することができる。あるいは、これらはまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液と望ましいアルカリ金属アルコキシドとを共に混合し、そして上記のように得られた溶液を蒸発させて乾燥することによっても製造しうる。いずれの場合でも、化学量論量の試薬を用いて、反応の完了および最高生成物収量が確実となるようにするのが好ましい。
本発明の化合物を同位体標識することによって、化合物は薬剤および／または基質組織分布分析に有用なものとなる。トリチウム化（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）標識化合物は、製造および検出が容易なため特に好ましい。さらに、重水素（２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、代謝安定性の増大に起因する特定の治療利点、例えば生体内半減期の増加または必要投与量の減少をもたらすことができ、従って、状況によっては好ましいことがある。薬学的塩、それらのプロドラッグを含む本発明の同位体標識化合物は、本技術分野で公知の方法によって製造することができる。
本発明の化合物の立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）および全ての光学的異性体（例えば、ＲおよびＳ光学的対掌体）、並びにラセミ化合物、ジアステレオマーおよびそのような異性体の他の混合物は、本発明に包含される。
本発明の化合物、塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物、および溶媒和物は、エノールおよびイミン形、ケトおよびエナミン形、幾何学的異性体、並びにこれらの混合物を含むいくつかの互変異性体形で存在することができる。そのような互変異性体形の全ては本発明の範囲に含まれる。互変異性体は溶液中に互変異性体群の混合物として存在する。固体形では、通常１つの互変異性体が優位を占める。１つの互変異性体が記載されていても、本発明には化合物の全ての互変異性体が含まれる。
本発明にはまた、本発明のアトロプ異性体も含まれる。アトロプ異性体とは、回転で限定される異性体に分離することができる本発明の化合物を指す。
上記の本発明の化合物は、動物または人におけるＴＧＦ関連疾患状態の予防または治療用薬剤の製造に用いることができる。
本発明の化合物は形質転換成長因子（「ＴＧＦ」）−β信号伝達経路の有効な阻害剤であり、それゆえ、治療に用いられるものである。従って、本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物を治療に有効な量でＴＧＦ関連疾患状態の動物または人に投与する工程を含む、動物または人におけるＴＧＦ関連疾患の予防または治療法を提供する。
ここで用いるように、「治療に有効な量」とは、ＴＧＦ−β信号伝達経路を阻害するのに必要な本発明の化合物の量を指す。本技術分野における当業者には明らかなように、「治療に有効な量」は患者ごとに変わり、ケースごとに決定される。考慮すべきファクタには、限定されないが、治療される患者、体重、健康状態、投与される化合物等が含まれる。
ＴＧＦ−β信号伝達経路の阻害によって治療することができる疾患状態はたくさんある。そのような疾患状態には、限定されないが、あらゆるタイプの癌（例えば、乳癌、肺癌、結腸、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌、黒色腫、全ての血液学的悪性疾患等）、並びに線維症疾患（例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肝線維症、肺線維症、動脈増殖および再狭窄、強皮症、並びに皮膚の瘢痕）が含まれる。
本発明はまた、少なくとも１種の本発明の化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A. R. Gennaro編集、1985)に記載のものを含む本技術分野で公知のどのような担体でもよい。本発明の医薬組成物は、例えば、少なくとも１種の本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混合することを含む、本技術分野で公知の一般的な方法によって製造しうる。
本発明の医薬組成物は、動物または人における、上記のＴＧＦ関連疾患状態の予防または治療に用いうる。従って、本発明の化合物は、経口、口内、鼻内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、局所、または直腸投与用の医薬組成物として、あるいは吸入または注入による投与に適した形に配合しうる。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、予めゲル化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート）；あるいは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容される賦形剤と共に一般的な方法によって製造される錠剤またはカプセルの形をとりうる。錠剤は、本技術分野でよく知られた方法で被覆されていてもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形をとってもよく、あるいはこれらは使用前に水または適当な賦形剤と共に構成するための乾燥製品として提供してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素添加食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性賦形剤（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）のような薬学的に許容される添加剤と共に一般的な方法で製造しうる。
口内投与の場合、組成物は一般的な方法で配合された錠剤またはロゼンジの形をとりうる。
本発明の化合物はまた、本技術分野における当業者によく知られた方法により持続放出用に配合しうる。そのような配合物の例は、米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号、および第３，４９２，３９７号に見ることができる。これらは全て参照することによってここに記載されたものとする。
本発明の化合物は、一般的なカテーテル法または注入を用いることを含む注射によって非経口投与用に配合しうる。注射のための配合物は、添加防腐剤と共に、単位投与量の形、例えばアンプルの形で、あるいは多数回投与量容器の形で提供しうる。組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような配合剤を含んでいてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適当な賦形剤、例えば殺菌した発熱物質を含有しない水で再構成するための粉末の形でもよい。
本発明の化合物はまた、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドのような一般的な座薬基剤を含有する、座薬または停留浣腸のような直腸用組成物の形に配合してもよい。
鼻内投与または吸入による投与の場合、本発明の化合物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用い、患者によって圧搾または押出されるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形で、あるいは加圧容器または噴霧器からのエーロゾル噴霧の形として一般に放出される。加圧エーロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を放出するバルブを設けることによって決定される。加圧容器または噴霧器は本発明の化合物の溶液または懸濁液を収容しうる。吸入器または注入器内で用いられるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンでつくられた）は、本発明の化合物と適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含有させて配合してもよい。
ＴＧＦ関連疾患状態治療のために平均的な成人に経口、非経口または口内投与される本発明の化合物の提案投与量は、単位投与量当たり、活性成分約０．１〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約２００ｍｇであり、これは１日に１〜４回投与することができる。
平均的な成人における上記状態を治療するためのエーロゾル配合物は、エーロゾルの各計量用量または「一吹き」が、約２０〜約１０，０００μｇ、好ましくは約２０〜約１０００μｇの本発明の化合物を含有するように定めるのが好ましい。エーロゾルでの１日全体の投与量は、約１００μｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１００μｇ〜約１０ｍｇである。投与は１日に数回、例えば、２、３、４または８回でもよく、各回に例えば１、２または３投与する。
平均的な成人における上記状態を治療するためのエーロゾル組み合わせ配合物は、エーロゾルの各計量用量または「一吹き」が、約０．０１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１〜約１０ｍｇのそのような化合物を含有するように定めるのが好ましい。投与は１日に数回、例えば、２、３、４または８回でもよく、各回に例えば１、２または３投与する。
平均的な成人における上記状態を治療するためのエーロゾル配合物は、エーロゾルの各計量用量または「一吹き」が、約０．０１〜約２０，０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約２０００ｍｇ、より好ましくは約１〜約２００ｍｇの本発明の化合物を含有するように定めるのが好ましい。投与は１日に数回、例えば、２、３、４または８回でもよく、各回に例えば１、２または３投与する。
局所投与の場合、本発明の化合物は軟膏またはクリームとして配合しうる。
本発明はまた、少なくとも１種の本発明化合物のプロドラッグを投与することを含む医薬組成物および治療または予防法も包含する。ここで用いるように、「プロドラッグ」は、活性な薬剤を放出するのに生体内での自然なまたは酵素による生体内変化を必要とする、元の薬剤分子の薬理学的に不活性な誘導体を指す。プロドラッグは、代謝条件下で開裂しうる基を有する本発明の化合物の変形体または誘導体である。プロドラッグは、生理学的条件下で加溶媒分解されるまたは酵素によって分解されるとき、生体内で薬学的に活性な本発明の化合物となる。本発明のプロドラッグ化合物は、生体内で活性な薬剤を放出するのに必要な生体内変化工程の数により、シングル、ダブル、トリプル等と呼ばれ、そして先駆体形に存在する官能基の数を示している。プロドラッグ形は、哺乳動物体内での溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点をもたらす（Bundgard, Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp.352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992参照）。本技術分野で一般に知られるプロドラッグには、本技術分野における当業者によく知られている酸誘導体、例えば、元の酸と適当なアルコールとの反応により製造されるエステル、あるいは元の酸化合物とアミン、または反応してアシル化塩基誘導体を形成する塩基性基との反応により製造されるアミドが含まれる。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、生物学的利用能を高めることがここで教示される他の特徴と組み合わせてもよい。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する本発明の化合物を、プロドラッグに変換しうる。プロドラッグには、アミノ酸残基、またはペプチド結合により共有結合される２つ以上（例えば、２、３もしくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、３つの文字記号によって一般に設計される２０個の天然由来アミノ酸が含まれ、そしてまた４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグにはまた、カルボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖により本発明の化合物の上記置換基に共有結合される化合物も含まれる。
本発明では、ＴＧＦ関連疾患状態の治療において、単独のまたは医薬組成物の一部としての上記本発明の化合物を、本発明の別の化合物、および／または他の治療薬と組み合わせてもよい。適した治療薬の例は、限定されないが、標準非ステロイド抗炎症薬（以下、ＮＳＡＩＤ）（例えば、ピロキシカム、ジクロフェナック）、プロピオン酸（例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン）、フェナメート（例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン）、ピラゾロン（例えば、フェニルブタゾン）、サリシレート（例えば、アスピリン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ）、鎮痛薬および関節内治療薬（例えば、コルチコステロイド）およびヒアルロン酸（例えば、ヒアルガンおよびシンビスク）、抗癌薬（例えば、エンドスタチンおよびアンギオスタチン）、細胞毒性薬剤（例えば、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチナム、タキソール、タキソテレ）、アルカロイド（例えば、ビンクリスチン）、および抗代謝産物（例えば、メトトレキセート）、心臓血管薬（例えば、カルシウムチャンネル遮断薬）、脂質低下薬（例えば、スタチン）、フィブレート、β−遮断薬、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２−レセプターアンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤、ＣＮＳ薬（例えば、抗うつ薬（セルトラリンのような））、抗パーキンソン薬（例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レクイップ、ミラペックス）、ＭＡＯＢ阻害剤（例えば、セレギンおよびラサギリン）、ｃｏｍＰ阻害剤（例えば、タスマール）、Ａ−２阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニストおよびニューロン酸化窒素シンターゼ）、抗アルツハイマー薬（例えば、ドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネート）、骨粗しょう症薬（例えば、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックス）、および免疫抑制薬（例えば、ＦＫ−５０６およびラパマイシン）である。
生物学的活性
ここに記載の様々なＴＧＦ関連疾患状態に対する本発明の化合物の活性は、次の分析の１つ以上により測定することができる。本発明では、本発明の化合物は約１０μＭ未満の試験管内ＩＣ５０値を示す。例えば、実施例７の化合物は約５１ｎＭのＴβＲＩＩＣ５０を示す。
本発明の化合物はまた、ＴβＲＩＩおよびＴβＲＩＩＩよりもＴβＲＩに対して特異的な活性（すなわち、これに対して選択的な）を有する。選択性は、各分析における阻害のＩＣ５０比として標準分析で測定される。
ＴＧＦ−βタイプＩＩレセプター（ＴβＲＩＩ）キナーゼ分析プロトコル
ＴβＲＩＩキナーゼによるミエリン塩基性たんぱく質（ＭＢＰ）のリン酸化を次のように測定した：ｐＨ７．２の５０ｍＭ ＭＯＰＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２含有キナーゼ反応バッファー（ＫＲＢ）に最終濃度３マイクロモルＭＢＰとなるように希釈した８０マイクロリッターのＭＢＰ（アップステイツ・バイオテクノロジー＃１３−１０４）を、ミリポアー９６穴マルチスクリーン−ＤＰ０．６５ミクロン濾過プレート（＃ＭＡＤＰＮＯＢ５０）の各穴に加えた。ＫＲＢ中で希釈した阻害剤２０マイクロリッターを適切な穴に加えて、望ましい最終濃度（１００．０３マイクロモル）にした。ＫＲＢ中で希釈したＡＴＰ（シグマ＃Ａ−５３９４）および３３Ｐ−ＡＴＰ（パーキン・エルマー＃ＮＥＧ／６０２Ｈ）の混合物１０マイクロリッターを加えて、穴当たり、０．２５マイクロモルＡＴＰおよび０．０２マイクロキューリー３３Ｐ−ＡＴＰの最終濃度にした。ＫＲＢ中で希釈したＧＳＴ−ＴβＲＩＩ融合たんぱく質（ＴβＲＩＩの細胞質ドメインのＮ−末端にあるグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ−ＡをＶに４３８で変えたアミノ酸１９３−５６７）を各穴に加えて、２７ナノモルＧＳＴ−ＴβＲＩＩの最終濃度にする。プレートを混ぜ、９０分間室温でインキュベートした。反応インキュベーションの後、１００マイクロリッターの冷２０％トリクロロ酢酸（アルドリッチ＃２５，１３９−９）を穴ごとに加え、プレートを混ぜ、６０分間４℃でインキュベートした。次に、ミリポアー真空マニホールドを用いて、液体を穴から取り出した。プレートを２００マイクロリッター／穴の冷１０％トリクロロ酢酸で１回洗浄し、次に、１００マイクロリッター／穴の冷１０％トリクロロ酢酸で２回洗浄した。プレートは一晩、室温で乾燥した。２０マイクロリッターのワラック・オプチフェーズ・スーパーミックスシンチレーションカクテルを各穴に加えた。プレートをシールし、ワラック１４５０マイクロベータ液体シンチレーションカウンターを用いてカウントした。阻害剤の効力は、ＭＢＰ基質のＴβＲＩＩ仲介リン酸化を減じる能力によって測定した。
ＡＬＫ−５（ＴβＲＩ）キナーゼ分析プロトコル
キナーゼ分析は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭジチオトレイトール、および３＿Ｍ ＡＴＰ中の６５ｎＭ ＧＳＴ−ＡＬＫおよび５８４ｎＭ ＧＳＴ−Ｓｍａｄ３で行った。反応は［３３Ｐ］＿ＡＴＰの０．５＿Ｃｉで３時間３０℃にてインキュベートした。リン酸化たんぱく質はＰ−８１ペーパー（ワットマン、英国メイドストーン）上に捕らえ、０．５％リン酸で洗浄し、液体シンチレーションによってカウントした。あるいは、Ｓｍａｄ３またはＳｍａｄ１たんぱく質をフラッシュ・プレート・ステリル・ベイシック・マイクロプレート（パーキン・エルマー・ライフ・サイエンシィーズ、マサチューセッツ州ボストン）に被覆してもよい。キナーゼ分析は、基質としてＳｍａｄ３を有するＡＬＫ５のキナーゼドメインまたは基質としてＳｍａｄ１を有するＡＬＫ６のキナーゼドメインのいずれかを用いて、同じ分析条件でフラッシュ−プレートで行った。プレートをリン酸塩バッファーで３回洗浄し、トップカウント（パッカード・バイオサイエンス、コネティカット州メリデン）によってカウントした。（Laping, N. J. 等, Molecular Pharmacology 62:58-64 (2002)）。
次の実施例で本発明の化合物の製造について説明する。融点は未補正である。ＮＭＲデータは、百万部当たりの部（ｄ）で記録し、試料溶媒（断りがなければジュウテロクロロホルム）からのジュウテリウムロックシグナルを示す。質量分析データは、ギルソン勾配高性能液体クロマトグラフを備えたマイクロマスＺＭＤ ＡＰＣＩ質量分析計を用いて得た。分析には次の溶媒および勾配を用いた。溶媒Ａ；９８％水／２％アセトニトリル／０．０１％ギ酸および溶媒Ｂ；０．００５％ギ酸含有アセトニトリル。一般に、勾配は約４分間にわたって行い、９５％溶媒Ａで開始し、１００％溶媒Ｂで終えた。次に、主な溶離成分の質量スペクトルを、１６５ＡＭＵから１１００ＡＭＵまでの分子量範囲を調べる陽または負イオンモードで得た。特異な回転は、ナトリウムＤライン（５８９ｎｍ）を用いて室温で測定した。商業的な試薬をそれ以上精製することなく用いた。ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍシリカゲルを用いて行い、窒素圧下（フラッシュクロマトグラフィー）条件で行う、カラムクロマトグラフィーを指す。室温または周囲温度は２０〜２５℃を意味する。全ての非水性反応は便宜上かつ収量を最大にするために窒素雰囲気下で行った。減圧での濃縮は、回転蒸発器を使用したことを意味する。
本技術分野における当業者であれば、場合によっては製造中に保護基が必要となることは理解するであろう。目標分子を作った後、保護基は本技術分野における当業者によく知られた方法、例えば、GreeneおよびWuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」（第２版、ジョン・ウイレー＆サンズ １９９１）に記載の方法で除去することができる。
質量分析検出（ＬＳＭＳ）での逆相分析高性能液体クロマトグラフィーはポラリス２×２０ｍｍＣ１８カラムを使用して行った。勾配溶離は、３．７５分の間に０．０１％水性ギ酸中のアセトニトリルの濃度を５％から１００％に増加させて行った。質量分析計ミクロマスＺＭＤを分子イオンの識別に使用した。
実施例１
４−［３−（６−メチル−ピリジル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル］−キノリンの製造
工程Ａ： ［（６−メチル−ピリジル−２−イル）−フェニルアミノ−メチル］−ホスホン酸ジフェニルエステルの製造
２Ｌ丸底フラスコに、６−メチル−ピリジン−２−カルブアルデヒド（４０ｇ、３３０ｍｍｏｌ）、アニリン（３０．１ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）、および３８０ｍＬの酢酸イソプロピルを入れた。反応混合物を６０℃に加熱し、ジフェニルホスファイト（１１２ｍＬ、４９５ｍｍｏｌ）を６０分にわたって滴加した。混合物を６５℃でさらに６０分間、次いで室温で一晩攪拌した。真空濃縮するとシロップが得られた。これを１リッターの酢酸エチルに溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。生成物は１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１２６．５ｇの純粋な物質を得た。ＨＰＬＣｔＲ＝６．６８分、ＬＣ−ＭＳ＝４３１（Ｍ＋１）。
工程Ｂ： １−（６−メチル−ピリジル−２−イル）−２−キノリン−４−イル−エタノンの製造
２Ｌ丸底フラスコに、［（６−メチル−ピリジル−２−イル）−フェニルアミノ−メチル］−ホスホン酸ジフェニルエステル（２４．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）、キノリン−４−カルブアルデヒド（１１．６５ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）、９０ｍＬのテトラヒドロフラン、および１８０ｍＬのイソプロピルアルコールを入れた。反応混合物を２５℃に温め、カリウムｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、７４．１ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）を９０分にわたって滴加した。さらに３０分攪拌した後、塩酸（２Ｍ、１２２ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。溶液を４５℃に加熱し、ｐＨを６Ｍ水酸化ナトリウムで５に調整し、さらに１時間攪拌し、真空濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解し、シリカゲル上で濃縮した。生成物は０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１０．９７ｇの純粋な物質を得た。ＨＰＬＣｔＲ＝５．０２分、ＬＣ−ＭＳ＝２６３（Ｍ＋１）。
工程Ｃ： ４−［３−（６−メチル−ピリジル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４］−イル−キノリンの製造
５００ｍＬ丸底フラスコに、１−（６−メチル−ピリジル−２−イル）−２−キノリン−４−イル−エタノン（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４０．４ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃に加熱した。２時間後、溶液を真空濃縮し、６８ｍＬのエタノール、次いでヒドラジン水和物（６．７４ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに２時間攪拌し、濃縮乾燥した。２０〜６０％酢酸エチル／クロロホルムを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、３．２６ｇの所望生成物を得た。ＨＰＬＣｔＲ＝３．９４分、ＬＣ−ＭＳ＝２８７（Ｍ＋１）。
実施例２
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）−６−メチル−ピリジン
表題化合物は、実施例１に記載の方法と同様にして製造した。ＨＰＬＣｔＲ＝４．３８分、ＬＣ−ＭＳ＝２８０（Ｍ＋１）。
実施例３
１−メチル−６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
表題化合物は、実施例１に記載の方法と同様にして製造した。ＨＰＬＣｔＲ＝３．５２分、ＬＣ−ＭＳ＝２９１（Ｍ＋１）。
実施例４
４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−キノリン
表題化合物は、実施例１に記載の方法と同様にして製造した。ＨＰＬＣｔＲ＝３．６分、ＬＣ−ＭＳ＝２７３（Ｍ＋１）。
実施例５
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）−６−メチル−ピリジン
表題化合物は、実施例１に記載の方法と同様にして製造した。ＨＰＬＣｔＲ＝４．４５分、ＬＣ−ＭＳ＝２９４（Ｍ＋１）。
実施例６
４−［１−メチル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル］−キノリン
表題化合物は、実施例１に記載の方法と同様にして製造した。ＨＰＬＣｔＲ＝４．１７分、ＬＣ−ＭＳ＝３０１（Ｍ＋１）。
実施例７
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）−ピリジン
表題化合物は、実施例１に記載の方法と同様にして製造した。ＨＰＬＣｔＲ＝４．１８分、ＬＣ−ＭＳ＝２６６（Ｍ＋１）。
実施例８
２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル］−ピリジン
表題化合物は、実施例１に記載の方法と同様にして製造した。ＨＰＬＣｔＲ＝４．１７分、ＬＣ−ＭＳ＝２８０（Ｍ＋１）。
実施例９
１−メチル−６−［１−メチル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
表題化合物は、実施例１に記載の方法と同様にして製造した。ＨＰＬＣｔＲ＝３．７９分、ＬＣ−ＭＳ＝３０５（Ｍ＋１）。
実施例１０
４−（１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−キノリン
表題化合物は、実施例１に記載の方法と同様にして製造した。ＨＰＬＣｔＲ＝３．７３分、ＬＣ−ＭＳ＝２８７（Ｍ＋１）。
実施例１１
４−（１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−キノリン
表題化合物は、実施例１に記載の方法と同様にして製造した。ＨＰＬＣｔＲ＝３．９分、ＬＣ−ＭＳ＝２８７（Ｍ＋１）。
実施例１２
６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル］−２−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
表題化合物は、実施例１に記載の方法と同様にして製造した。ＨＰＬＣｔＲ＝４．７７分、ＬＣ−ＭＳ＝３４５（Ｍ＋１）。
実施例１３
２−イソプロピル−６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
表題化合物は、実施例１に記載の方法と同様にして製造した。ＨＰＬＣｔＲ＝４．０８分、ＬＣ−ＭＳ＝３１９（Ｍ＋１）。
実施例１４
３−メチル−６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
表題化合物は、実施例１に記載の方法と同様にして製造した。ＨＰＬＣｔＲ＝２．７７分、ＬＣ−ＭＳ＝２９１（Ｍ＋１）。
実施例１５
２−メチル−６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
表題化合物は、実施例１に記載の方法と同様にして製造した。ＨＰＬＣｔＲ＝３．３８分、ＬＣ−ＭＳ＝２９１（Ｍ＋１）。
実施例１６
２−メチル−５−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール
表題化合物は、実施例１に記載の方法と同様にして製造した。ＨＰＬＣｔＲ＝３．７２分、ＬＣ−ＭＳ＝２９１（Ｍ＋１）。
実施例１７
４−メトキシ−６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル］−キノリンの製造
工程Ａ： ２−（４−メトキシ−キノリン−６−イル）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノンの製造
２０ｍＬねじ込み加圧管に、６−クロロ−４−メトキシ−キノリン（２９８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ａ．ｋ．ａ．ＡＭＰＨＯＳ、２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を攪拌し、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノンを加えた。次に、加圧管をシールし、７０℃に加熱した。反応混合物を７０℃で１８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは生成物であることを示した。次に、反応混合物を冷却し、氷酢酸６００μＬの水３０ｍＬ中の溶液に注いだ。表題化合物を３×３０ｍＬのクロロホルムで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器により濃縮した。残留物は、１％メタノール／クロロホルム溶媒系を用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、２５５ｍｇの所望生成物（収率５６％）を得た。ＨＰＬＣ＝４．３９分、ＬＣ−ＭＳ＝２９３（Ｍ＋Ｈ、ｍｗ＝２９２．３４）。
工程Ｂ： ４−メトキシ−６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル］−キノリンの製造
１０ｍＬフラスコに、２−（４−メトキシ−キノリン−６−イル）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を８０℃で２．５時間攪拌し、次に、回転蒸発器により濃縮して完全に乾燥させた。残留物をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（６３ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この新しい反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは生成物であることを示した。反応混合物を濃縮して乾燥した。残留物は、０〜４０％アセトニトリル／水溶媒勾配（両溶媒中の０．１％ギ酸）を用いるShimodzu分取ＨＰＬＣによって精製して、２８ｍｇの表題化合物（収率５１％）を得た。ＨＰＬＣ＝３．３４分、ＬＣ−ＭＳ＝３１７（Ｍ＋Ｈ、ｍｗ＝３１６．３７）。
本出願で引用された全ての出版物、例えば、限定されないが、発行された特許、特許出願、および雑誌は、参照することによって全てここに記載されたものとする。
本発明は記載の態様を参考にして説明してきたが、詳しく記載した具体的な実施例が本発明の説明のためのものであることは、本技術分野における当業者であれば容易に理解されるであろう。本発明の精神から逸脱することなく様々な変形が可能なことは無論のことである。従って、本発明は請求の範囲によってのみ限定される。

Claims (5)

  1. 式（Ｉａ）：
    Figure 0004519657
    の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物、
    ［式中、
    Ｒ１は、キノリンであり、
    ここで、前記キノリンは、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシ、アミノおよびアミノ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルよりなる群から独立して選択される少なくとも１つの部分でさらに独立して置換されていてもよい；
    各Ｒ３は、水素および（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルよりなる群から独立して選択され、
    ここで、Ｒ３のアルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびハロから独立して選択される少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい；
    ｓは１〜５の整数であり；
    Ｒ４は、水素であり；
    Ｒ６は、水素および（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルよりなる群から選択され、
    ここで、Ｒ６のアルキルは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から独立して選択される少なくとも１つの部分で置換されていてもよい。］
  2. ｓが１であり；Ｒ３が、水素またはメチルであり；Ｒ４が、水素であり；Ｒ６が、水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項１または２に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  4. 治療上有効な量の請求項１または２に記載の化合物を含む、ＴＧＦ関連疾患状態治療用の医薬組成物。
  5. ＴＧＦ関連疾患状態が、癌、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肝線維症、肺線維症、内膜増殖および再狭窄、強皮症、並びに皮膚の瘢痕よりなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
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