JP2003522723A

JP2003522723A - メタロプロテイナーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2003522723A
Application number: JP2000537864A
Authority: JP
Inventors: ベケット，レイモンド，ポール; マーティン，フィオナ，ミッチェル; ミラー，アンドリュー; トッド，リチャード，サイモン; ウィッタカー，マーク
Original assignee: ブリティッシュバイオテックファーマシューティカルズリミテッド
Priority date: 1998-03-25
Filing date: 1998-03-25
Publication date: 2003-07-29
Also published as: AU6843598A; EP1066273A1; WO1999048881A1

Abstract

(57)【要約】 2S-[[(5-ジメチルアミノナフタレン-1-スルホニル)-メチル-アミノ]-メチル]-5-メチル-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミドおよび類似の化合物は、マトリクス・メタロプロテイナーゼ阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】この発明は、治療的に活性のあるヒドロキサム酸およびカルボン酸の誘導体、
それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびかかる化合物の医薬として
の使用に関する。とりわけ、該化合物は、組織退化に関わるマトリクス・メタロ
プロテイナーゼ、特にヒト線維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、ヒト好中球
コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）およびコラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）のような
コラゲナーゼの阻害剤である。

【０００２】発明の背景コラゲナーゼ、ストロメリシンおよび／またはゼラチナーゼ（マトリクス・プ
ロテイナーゼとして知られており、ここではＭＭＰsという）のような結合組織
の崩壊に関わるメタロプロテイナーゼの作用を阻止する性質を有する化合物は、
そのような組織崩壊を含む症状、例えばリューマチ性関節炎、変形性関節炎、骨
粗しょう症、歯周炎、歯肉炎のような骨減少症、角膜、表皮もしくは胃の潰瘍、
ならびに腫瘍の転移、侵襲および成長の治療または予防のために潜在的に有用で
あると考えられている。MMP阻害剤は、ミエリンの退化が関わる異常、例えば多
発性硬化症を含む神経炎症性異常の治療、ならびに関節の症状および固形腫瘍の
成長、さらには乾癬、増殖性網膜症、新血管緑内障、眼腫瘍、血管線維腫および
血管腫を含む血管形成依存性疾患の処置に潜在的な価値がある。しかしながら、
上記のいずれかの疾病における個々のMMPｓの相対的な貢献はまだ十分には理解
されていない。

【０００３】メタロプロテイナーゼは、その構造中に亜鉛（II)のイオン・サイトが存在す
ることにより特徴づけられる。ヒト線維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、ヒ
ト好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）およびコラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）
、７２ｋＤａ−ゼラチナーゼ、９２ｋＤａ−ゼラチナーゼ、ストロメリシン−１
、ストロメリシン−２およびＰＵＭＰ−１を含む広範なメタロプロテイナーゼ酵
素の存在することが知られている（J．F．Woessner，FASEB Ｊ，1991，５，214
5−2154）。

【０００４】公知の一群のコラゲナーゼ阻害剤は、EP-A-０５７４７５８（ロシュ）、EP-A-
０６８４２４０（ロシュ）、およびWO９５／３３７３１（ロシュ）に開示されて
いるものを含む。これらの公報に開示されている化合物は、概略、次の構造式で
表すことができる。

【化１】（式中、X、YおよびN−含有環は、公報の特定の開示に従って変わり得る）

【０００５】発明の簡単な記述われわれの継続中の国際特許出願PCT／GB９７／０２８９１(その開示は参照と
してここに組み込まれる）は、マトリクス・プロテイナーゼの阻害剤である新し
い一群の化合物を入手可能にした。本発明は、PCT／GB９７／０２８９１に開示
されている一群の化合物に追加的な化合物を提供するものであるが、そこでは同
定または例示されていない。全般的に、PCT／GB９７／０２８９１に開示されて
いる一群の化合物のように、本発明の化合物は、ヒト線維芽細胞コラゲナーゼ、
オーバー・ゼラチナーゼ、ストロメリシンおよびマトリリシンのようなコラゲナ
ーゼの選択的な阻害剤であり、したがってコラゲナーゼによって一次的に媒介さ
れる疾患の治療を暗に示している。

【０００６】本発明の化合物は一般式（IA)に適合するが、その一般式で表される先行技術
の化合物とは、主に基Xの正体において構造が異なっている。本発明の化合物に
おいて、基Xはスルホンアミドアルキル基であり、EP-A-０５７４７５８、EP-A-
０６８４２４０またはWO９５／３３７３１のいずれにおいても熟考されていない
。

【０００７】発明の詳細な記載 PCT/GB97/02891によれば、式（Ｉ）の化合物、

【０００８】

【化２】

【０００９】式中：ＶはＨＯ−またはＨＯＮＨ−であり、ｎは１、２、３または４であり；Ｒ₁はＣ₁ −Ｃ₁₂ アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₁₂ アルケニル、Ｃ₂ −Ｃ₁₂アルキニル、パーフルオロアルキル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、非−芳香性複素環（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、シクロアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、シクロアルケニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、フェノキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、ヘテロアリールオキシ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、ヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−またはヘテロアリール（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−基であり、それらのいずれもが、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ（−ＣＮ）、フェニル、置換フェニルまたはヘ
テロアリールで任意に置換されていてもよい；

【００１０】Ｒ₂は、Ｎ原子を介して結合している飽和の５〜８員の、単環もしくは架橋した
Ｎ-複素環であり、単環のときには、(i)任意に環構成原子としてＯ、Ｓ、SO、SO ₂ またはNR₅［ここで、Ｒ₅は、水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、（Ｃ₁−Ｃ ₆ アルコキシ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、アシル、アミノ保護基、または基-
SO₂R₆（ここで、Ｒ₆は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニル
もしくはヘテロアリール基である）である］を含んでいてもよく、そして／また
は(ii)一つまたはそれ以上の炭素原子がヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−
Ｃ₆アルコキシ、シアノ、オキソ、ケタール化されたオキソ、アミノ、モノ(Ｃ₁
−Ｃ₆アルキル)アミノ、ジ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)アミノ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシメチル、カルバモ
イル、モノ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)カルバモイ
ルまたはヒドロキシイミノで任意に置換されていてもよい、

【００１１】Ｒ₃は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル、アシル、アミノ保護基、または基−(
ＣＨ₂)_mＣＯＺ［ここで、ｍは１から６の整数であり、そしてＺはＯＨ、Ｃ₁−Ｃ ₆ アルコキシまたはＮＲ_xＲ_y（ここで、Ｒ_x、Ｒ_yはそれぞれ独立して水素または
Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表わす）を表わす］であり；そして

【００１２】Ｒ₄は、任意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₃パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)−、シクロアルケニル、シクロアルケニル(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)−、ジ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)アミノ、フェニル、フェニル(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)−、ビフェニル、フェニル−ヘテロアリール、ナフチル、非−芳香性複素環、非−芳香性複素環(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)−、ヘテロアリールもしくは、ヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)−；ヘテロアリール−フェニル；ヘテロアリール−ヘテロアリール；アリールオキシアリールであるか、あるいは

【００１３】Ｒ₃およびＲ₄は、一緒になって、任意に（ｉ）オキソ基で置換されていてもよく
、そして／または（ii）（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、（
Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルチオ、アミノ、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨー
ドを含む）、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂
、−ＣＯＮＨＲ^Aまたは−ＣＯＮＲ^AＲ^B［ここで、Ｒ^AおよびＲ^Bは独立して（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル基である］で置換されていてもよく、そして／または（iii）そ
れ自体が置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール基に縮合していて
もよい、２価のＣ₃−Ｃ₆アルキレンまたはアルケニレン基を表わす；ならびにそれらの医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物が提供される
。

【００１４】本発明によれば、 2S-[[(5-ジメチルアミノナフタレン-1-スルホニル)-メチル-アミノ]-メチル]-
5-メチル-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[(メタンスルホニル-メチル-アミ
ノ)-メチル)]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[(メタンスルホニル-メチル-アミ
ノ)-メチル)]-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[(4-ベンゼンスルホニル)-メチ
ル-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[(4-ベンゼンスルホニル)-メチ
ル-アミノ]-メチル]-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチルアミド、 2S-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-5-メチル-3R-(モルホリン-4
-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 2S-[[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル]-5-メチル-3
R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 2S-[[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル]-5-メチル-3
R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ア
ミノ]-メチル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-モルホリン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ア
ミノ]-メチル]-N-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[(5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホニル
)-メチル-アミノ]-メチル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチ
ルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[(5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホニル
)-メチル-アミノ]-メチル]-N-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチ
ルアミド、 2S-[[(5-ジメチルアミノナフタレン-1-スルホニル)-エチル-アミノ]-メチル]-
5-メチル-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 2S-[[(5-ジメチルアミノナフタレン-1-スルホニル)-メチル-アミノ]-メチル]-
5-メチル-3R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 3R-シクロペンチルメチル-2S-[(エタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-N
-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[メチル-(プロパン-2-スルホニ
ル)-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[メチル-(オクタン-1-スルホニ
ル)-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[(メチル-トリフルオロメタンス
ルホニル-アミノ)-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 2S-[[4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]メチル]-3R-シクロペン
チルメチル-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[メチル-(キノリン-8-スルホニ
ル)-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[メチル-(ナフタレン-1-スルホ
ニル)-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[イソキノリン-5-スルホニル)-
メチル-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[6-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホニル)
-メチル-アミノ]-メチル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチル
アミド、 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[ジメチルスルファモイル-メチル-アミノ]-メ
チル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 2S-[(ブチル-メタンスルホニル-アミノ)-メチル]-3R-シクロペンチルメチル-N
-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[(イソプロピル-メタンスルホニ
ル)-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 2S-[(tert-ブチル-メタンスルホニル)-アミノ)-メチル]-3R-シクロペンチルメ
チル-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[(シクロプロピル-メタンスルホ
ニル)-アミノ)-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 2S-[(シクロペンチル-メタンスルホニル)-アミノ)-メチル]-3R-シクロペンチ
ルメチル-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、からなる群の一員である化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、水和物お
よび溶媒和物が提供される。

【００１５】前記のとおり、本発明の化合物はMMPsの阻害剤として活性であるので、ヒトま
たは動物用医薬において有用である。MMPsに対する本発明の特定の化合物の活性
を測定するのに有用な酵素阻害評価は知られており、例えば、以下の生物学的実
施例Ａに記載された評価、および前記の「発明の背景」の項に列挙した特許公報
に記載のMMP阻害評価を参照されたい。

【００１６】したがって、別の観点からすれば、この発明は： (i)哺乳動物、特にヒトにおいてＭＭＰｓにより媒介される疾病または症状の処
置（治療または予防を意味する）の方法であって、この方法は上記の群の一員で
ある化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与するこ
とからなる；および (ii)特にＭＭＰｓにより媒介される疾病または症状の処置（治療または予防を意
味する）における、ヒトまたは動物の医薬に使用するための、上記の群の一員で
ある化合物；および (iii)ＭＭＰｓにより媒介される疾病または症状の処置（治療または予防を意味
する）のための薬剤の製造における、上記の群の一員である化合物の使用に関するものである。

【００１７】ＭＭＰｓにより媒介される疾病または症状は、骨吸収、炎症性疾患、皮膚の症
状および２次転移による腫瘍の侵入のような組織破壊が関与するもの、特にリウ
マチ関節炎、骨関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍および２次転移による腫瘍の
侵入、ならびにミエリン変性を伴う疾患、例えば多発性硬化症を含む神経炎症性
疾患を含む。

【００１８】本発明のさらなる観点からすれば、上記の群の一員である化合物と医薬的また
は動物薬的に許容される添加物もしくは担体とからなる医薬または動物薬組成物
が提供される。個々の患者に対する具体的な投与量が、用いられる特定の化合物の活性、年齢
、体重、全般的な健康度、性別、食餌、投与時間、投与経路、***の度合、医薬
の組合せおよび治療される個々の疾患の重篤度などを含む種々の因子によること
は、理解されるだろう。

【００１９】本発明の化合物は、それらの薬物動態特性に合致した経路によって投与するた
めに製剤化することができる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤、ロゼンジ、経口、局所用あるいは無菌で非経口の溶液または懸濁液
のような液剤またはゲル製剤の形態であることができる。経口投与用の錠剤およ
びカプセル剤は、単回投与用製剤の形態であってもよく、結合剤、例えばシロッ
プ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニル−ピロ
リドン；賦形剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カ
ルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤用の滑沢剤、例えばステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば
バレイショデンプンまたはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤の
ような通常の添加剤を含んでいてもよい。錠剤は普通の医薬の実務でよく知られ
ている方法により被覆されていてもよい。経口用の液剤は、例えば、水性または
油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であるこ
とができ、あるいは使用前に水またはその他の適当な媒体に再溶解するための乾
燥製品として提供することもできる。そのような液剤は、懸濁化剤、例えばソル
ビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、水素
化食用油；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア
；非水性媒体（食用油を含んでもよい）、例えばアーモンド油、分画されたヤシ
油、グリセリン、プロピレングリコールのような油性エステル、またはエチルア
ルコール；保存剤、例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエー
トまたはソルビン酸のような通常の添加剤、ならびに所望により、通常の香料ま
たは着色剤を含んでいてもよい。

【００２０】皮膚への局所適用のため、薬剤はクリーム、ローションまたは軟膏に作られて
もよい。薬剤に使用できるクリームまたは軟膏製剤は、例えば、英国薬局方のよ
うな薬剤の標準的な教科書に記載されている、この技術分野でよく知られた通常
の製剤である。

【００２１】眼への局所適用のため、薬剤は適当な無菌の水性または非水性媒体中の溶液ま
たは懸濁液に作られてもよい。添加剤、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウムまたは
エデト酸ジナトリウムのような緩衝剤；酢酸もしくは硝酸フェニル水銀、塩化ベ
ンザルコニウムまたはクロルヘキシジンのような殺菌剤および抗真菌剤を含む保
存剤、ならびにハイプロメローズ（hypromellose）のような濃厚剤も含まれてい
てもよい。活性成分は無菌の媒体中で非経口的に投与することもできる。採用される媒体および濃度にもよるが、薬物は媒体に懸濁または溶解すること
ができる。好ましくは、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような補助剤が媒体
に溶解される。

【００２２】

【実施例】

以下の製造例Ａ、ＢおよびＣは、本発明の化合物の製造のために用いられる合
成方法を記載している。製造例Ａ、ＢおよびＣの生成物はPCT/GB97/02891に記載
されている。実施例１〜２９は本発明の化合物に関する。以下の略名が全体を通して用いられている：ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＥＤＣＮ−エチル−Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）− カルボジイミドＨＯＢｔ１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＴＨＦテトラヒドロフラン¹ Ｈおよび¹³ＣＮＭＲスペクトルは、ブルカー(Bruker)ＡＣ２５０Ｅ分光計を用
いて、２５０.１および６２.９ＭＨｚでそれぞれ記録した。元素微分析は、メダ
ック社(Medac Ltd.)（ブルネル・サイエン・スパーク、クーパーのヒル・レーン
、イングリフィールド・グリーン、エガム、サリーＴＷ２００ＪＺ）により行
われた。プレパラティブＨＰＬＣはギルソン自動プレパラティブＨＰＬＣシステ
ムを用いて行なわれた。電気噴霧マス分光測定は、ＰＥ−サイエックス(Sciex)
ＡＰ１６５システムを用い、ターボ・イオン・スプレー界面で行なわれた。赤外
線スペクトルは、反射ディスクを用いたパーキン・エルマー１６００ＦＴＩＲ器
具で得た。

【００２３】製造例Ａ 2S-[3-(4-メトキシベンゼンスルホニル-アミノ)-プロピル]-5-メチル-3R-(ピ
ペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド標題の化合物を式１に示された経路に従って製造した。その詳細を以下に記載
する。

【００２４】

【化３】

【００２５】工程Ａ：2S-アリル-3R-イソブチル-コハク酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチル
エステル 2S-アリル-3R-イソブチル-コハク酸1-tert-ブチルエステルジシクロヘキシル
アミン塩(31.6ｇ、70mmol)をジクロロメタンおよび1M塩酸に分配した。有機層を
水洗し、乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた遊離酸(18.6ｇ)をアセトン(2
50ml)に溶解し、この溶液をアルゴン雰囲気下に置いた。炭酸カリウム(19g、138
mmol)およびベンジルブロマイド(7.4ml、62.2mmol)を加え、この反応混合物を一
夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留する油を酢酸エチルに溶解した。この
溶液を水(3×50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を
濃縮乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル-ヘ
キサン、1:9)で精製して、無色油状物として標題化合物(21.7ｇ、88％)を得た。 ¹ H-NMR: δ (CDCl₃), 7.41 - 7.30 (5H, m), 5.70 (1H, m), 5.14 (2H, d, J =
1.3 Hz), 5.06 -4.94 (2H, m), 2.75 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2
.12 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.32 - 1.11 (2H, m), 0.88 (3H,
d, J = 6.5 Hz) and 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz)

【００２６】工程Ｂ：2S-(3-ヒドロキシプロピル)-3R-イソブチル-コハク酸4-ベンジルエステ
ル 1-tert-ブチルエステル 2S-アリル-3R-イソブチル-コハク酸4-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステ
ル(7.42ｇ、20.6mmol)をTHF(100ml、50mmol)中の9-BBNの0.5M溶液に室温で溶解
し、３日間攪拌した。溶液を3M水酸化ナトリウム溶液(10ml、30mmol)、続いて30
％ｗ/ｖ過酸化水素(ゆっくり)で処理し、反応混合物をさらに２時間攪拌した。T
HFを減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル(100ml)および水(50ml)で希釈した。有
機層を分離し、水(3×50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した
。減圧下に濃縮して油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、酢酸エチル-ヘキサン、3:7)で精製して無色の油状物(5.3ｇ、68％)を得た
。

【００２７】工程Ｃ：3R-イソブチル-2S-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-コハク酸4-
ベンジルエステル1-tert-ブチルエステル 2S-(3-ヒドロキシプロピル)-3R-イソブチル-コハク酸4-ベンジルエステル1-te
rt-ブチルエステル(5.3ｇ、14mmol)を乾燥THF(150ml)に溶解し、この溶液を０℃
に冷却した。トリエチルアミン(2.1ml、15.1mmol)、続いてメタンスルホニルク
ロライド(1.2ml、15.5mmol)を加え、反応混合物をゆっくりと室温に暖め、一夜
攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル(150ml)に溶解した。有機
溶液を水(3×50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に
濃縮して、標題化合物(6.1ｇ、95％)を得た。この化合物をさらに精製すること
なく、次の工程で用いた。

【００２８】工程Ｄ：2S-(3-アジド-プロピル)-3R-イソブチル-コハク酸4-ベンジルエステル1
-tert-ブチルエステル 3S-イソブチル-2R-(3-メタンスルホニルオキシ-プロピル)-コハク酸4-ベンジ
ルエステル1-tert-ブチルエステル(6.1ｇ、14mmol)をトルエン(100ml)に溶解し
、テトラブチルアンモニウムヨーダイド(4.9ｇ、14mmol)、続いて水(100ml)中の
アジ化ナトリウム(8.7ｇ、140mmol)を加えた。反応混合物を還流下に８時間加熱
し、室温で３日間攪拌し、次いで還流下にさらに６時間加熱した。反応混合物を
酢酸エチル(100ml)で希釈し、有機層を分離し、水(3×80ml)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発した。得られた生成物(5.5ｇ、95％
)をさらに精製することなく、次の工程で用いた。

【００２９】工程Ｅ：2S-(3-アミノ-プロピル)-3R-イソブチル-コハク酸1-tert-ブチルエステ
ル 2S-(3-アジド-プロピル)-3R-イソブチル-コハク酸4-ベンジルエステル1-tert-
ブチルエステル(5.5ｇ、12.7mmol)をエタノール(100ml)に溶解し、この溶液をア
ルゴン雰囲気下に置いた。10％パラジウム炭素(800mg）を加え、水素を懸濁液中
に泡立たせることにより導入した。反応混合物を水素雰囲気下で一夜攪拌した。
この系をアルゴンで置換し、触媒を濾去した。溶液を真空下に濃縮したところ、 ¹ H-NMR分析により反応が不完全であることが分かった。水素化分解が上記のとお
りに正確に繰り返され、非晶質固体として標題化合物（3.7ｇ、およそ定量的
）を得た。¹ H-NMR: δ (CDCl₃), 5.19 - 4.85 (2H, br s), 3.17 - 2.93 (2H, m), 2.69 (1
H, m), 2.44 (1H, m), 1.89 - 1.40 (6H, m), 1.46 (9H, s), 1.12 (1H, m), 0.
89 (3H, d, J = 6.2 Hz) and 0.88 (3H, d, J = 6.2 Hz).

【００３０】工程Ｆ：2S-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピル)-3R-イソブチル-コ
ハク酸1-tert-ブチルエステル 2S-(3-アミノ-プロピル)-3R-イソブチル-コハク酸1-tert-ブチルエステル(3.7
ｇ、12.9mmol)をTHF(150ml)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミ
ン(3.8ml、27.3mmol)およびZ-ONSu(3.5ｇ、14mmol)を加え、混合物を室温で一夜
攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル(150ml)溶解し、1M塩酸(50
ml)、続いて水(2×30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減
圧下に濃縮して、過剰のZ-ONSuが混ざった標題化合物を得た。この不純物は、カ
ラムクロマトグラフィーまたは酸-塩基抽出によって分離できなかった。それゆ
え、粗混合物をTHF(100ml)に溶解し、N,N-ジメチルエチレンジアミン(0.18ml、1
.6mmol)で、室温で一夜攪拌下に処理した。副生成物が酢酸エチルからの酸抽出
により簡便に除去され、溶媒を除去した後に、純粋な標題化合物(2.43ｇ、66％)
が残った。

【００３１】工程Ｇ：2S-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピル)-5-メチル-3R-(ピペ
リジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル 2S-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピル)-3R-イソブチル-コハク酸1
-tert-ブチルエステル(2.43ｇ、5.8mmol)をDMF(150ml)に溶解し、この溶液を０
℃に冷却し、HOBt(0.9ｇ、6.6mmol)およびEDC(1.3ｇ、6.8mmol)を加えた。反応
混合物を１時間攪拌したのち、ピペリジン(1.1ml、11.1mmol)を加え、一夜攪拌
し続けた。溶媒を真空下に除去し、抽出に続くフラッシュクロマトグラフィー(
シリカゲル、酢酸エチル-ヘキサン、4:6)により、標題化合物（2.34ｇ、83％）
を、無色の油状物として単離した。

【００３２】工程Ｈ：2S-(3-アミノ-プロピル)-5-メチル-3R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘ
キサン酸tert-ブチルエステル 2S-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピル)-5-メチル-3R-(ピペリジン
-1-カルボニル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(2.34ｇ、4.8mmol)を、工程Ｅ
に記載されたような水素化分解によりＺ-脱保護して、無色の油状物として標題
化合物(1.70ｇ、定量的)を得た。

【００３３】工程Ｉ：2S-[3-(4-メトキシベンゼンスルホニル-アミノ)-プロピル]-5-メチル-3
R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル 2S-(3-アミノ-プロピル)-5-メチル-3R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン
酸tert-ブチルエステル(1.70ｇ、4.8mmol)を、工程Ｃに記載の方法と同様にして
、メタンスルホニルクロライドを4-メトキシベンゼンスルホニルクロライドに代
えて、標題のスルホンアミドに変換した。所望の生成物を、抽出に続くフラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル-ヘキサン、6:4)により、無色の
ゴム状物質として単離した。

【００３４】工程Ｊ：2S-[3-(4-メトキシベンゼンスルホニル-アミノ)-プロピル]-5-メチル-3
R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸 2S-[3-(4-メトキシベンゼンスルホニル-アミノ)-プロピル]-5-メチル-3R-(ピ
ペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸tert-ブチルエステル(1.53ｇ、2.9mmol)を
ジクロロメタン(15ml)に溶解し、TFA(15ml)を加えた。反応混合物を４℃で一夜
保存した。溶媒を減圧下に除去し、残ったTFAをトルエン次いでジイソプロピル
エーテルで共沸して除去した。得られた白色ろう状の固体(1.37ｇ、残った溶媒
を含む)を、さらに精製することなく、工程Ｋで用いた。

【００３５】工程Ｋ：2S-[3-(4-メトキシベンゼンスルホニル-アミノ)-プロピル]-5-メチル-3
R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド 2S-[3-(4-メトキシベンゼンスルホニル-アミノ)-プロピル]-5-メチル-3R-(ピ
ペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸(2.9mmol)をDMF(25ml)に溶解し、溶液を０
℃に冷却し、HOBt(0.6ｇ、4.4mmol)およびEDC(0.85ｇ、4.4mmol)を加えた。反応
混合物を30分間攪拌したのち、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.4ｇ、5.7mmol)およ
びNMM(0.64ml、5.9mmol)を加えた。反応混合物を室温に暖め、次いで３日間攪拌
した。溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。所望の生成物を、フラッシュクロマトグ
ラフィー(酸洗浄したシリカゲル、ジクロロメタン中の5％メタノール)に続く抽
出により、残っている痕跡量のHOBtを除去して、無色のゴム状物(300mg、21％）
として得た。

【００３６】製造例Ｂ 2S-[[(4-メトキシベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-メチル]-5-メチル-3R
-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド標題の化合物を式２に示された経路に従って製造した。その詳細を以下に記載
する。

【００３７】

【化４】

【００３８】工程Ａ：2-カルボキシ-3R-イソブチル-コハク酸4-tert-ブチルエステル 2-ベンジルオキシカルボニル-3R-カルボキシ-5-メチル-ヘキサン酸1-ベンジル
エステル4-tert-ブチルエステル(55.53ｇ、126mmol)を酢酸エチル(500ml)に溶解
し、製造例１の工程Ｅに記載されたのと同様の条件で、10％パラジウム炭素(5.5
5ｇ）の存在下での水素化分解に付した。３日後、TLC分析が脱保護の完了したこ
とを示した。触媒を濾去し、溶液を減圧下に濃縮して、澄明な油状物として標題
化合物(約33ｇ、定量的)を得た。この化合物をさらに精製することなく用いた。 ¹ H-NMR: δ (CDCl₃), 3.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.09 (1H, m), 1.75 - 1.58
(2H, m), 1.45 (9H, s), 1.31 (1H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.5 Hz) and 0.92 (
3H, d, J = 6.5Hz).

【００３９】工程Ｂ：3R-イソブチル-2-メチレン-コハク酸4-tert-ブチルエステル 2-カルボキシ-3R-イソブチル-コハク酸4-tert-ブチルエステル(33ｇ、126mmol
)をエタノール(300ml)に溶解し、この溶液を、ピペリジン(14.95ml、151mmol)次
いで37％ホルムアルデヒド水溶液(47.17ml、630mmol)を加える間、氷浴中で冷却
した。反応混合物を室温に暖めた後、一夜攪拌した。再溶媒を留去し、残渣を酢
酸エチルに溶解し、1M塩酸(400ml)および食塩水(400ml)で続けて洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶液を減圧下に濃縮して、無色油状物として
標題化合物(28.11ｇ、97％)を得た。

【００４０】工程Ｃ：3R-イソブチル-2-メチレン-コハク酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチル
エステル 3R-イソブチル-2-メチレン-コハク酸4-tert-ブチルエステル(28.11ｇ、122mmo
l)をアセトン(500ml)に溶解し、この溶液をアルゴン雰囲気下に置いた。固体の
炭酸カルシウム(67.34ｇ、488mmol)を加え、懸濁液を30分間攪拌した。ベンジル
ブロマイド(13.13ml、110ml)を加え、この反応混合物を室温で一夜攪拌し続けた
。無機物を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、黄色油状物として標題化合物を得
た。

【００４１】工程Ｄ：3R-イソブチル-2-メチレン-コハク酸1-ベンジルエステル 3R-イソブチル-2-メチレン-コハク酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステ
ル(35.5ｇ、111mmol)を、前記の方法(製造例１、工程Ｊ)により、TFA酸分解で脱
保護した。16時間後、溶媒を減圧下に留去し、残ったTFAをトルエンと共沸させ
て除去した。所望の生成物を黄色油状物(32.5ｇ、残留溶媒を含む)として単離し
た。

【００４２】工程Ｅ：2-[3-メチル-1R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ブチル]-アクリル酸ベン
ジルエステル酢酸エチル(500ml)中の3R-イソブチル-2-メチレン-コハク酸1-ベンジルエステ
ルの溶液に、HOBt(14.99ｇ、111mmol)、次いでEDC(21.31ｇ、111mmol)を加えた
。溶液を室温で１時間攪拌し、ピペリジン(16.44ml、167mmol)をゆっくり加えた
。反応混合物を室温で３日間攪拌し、1M塩酸(500ml)、1M炭酸ナトリウム(500ml)
および食塩水(300ml)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
た。濾液を濃縮して、橙色油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー
(シリカゲル、酢酸エチル-ヘキサン、1:4)で精製して、黄色油状物として標題化
合物(19.3ｇ、52％)を得た。

【００４３】工程Ｆ：5-メチル-2S-メチルアミノメチル-3R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキ
サン酸ベンジルエステルメチルアミン(メタノール中33％；6.21ml、50mmol)を、メタノール(50ml)中の
2-[3-メチル-1R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ブチル]-アクリル酸ベンジルエス
テル(8.3ｇ、25mmol)の溶液に加え、この混合物を室温で90分間攪拌した。溶媒
を真空下に除去し、黄色油状物として標題化合物(¹H-NMRによるジアステレオ異
性体の15:1混合物)(8.865ｇ、98％)を得た。

【００４４】工程Ｇ：5-メチル-2S-メチルアミノメチル-3R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキ
サン酸標題化合物を、前記の方法(製造例Ａ、工程Ｅ)により、ベンジルエステル(550
mg、1.52mmol)の水素化分解で製造した。生成物を白色非晶質固体(410mg、99％)
として単離した。

【００４５】工程Ｈ：2S-[[(4-メトキシベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-メチル]-5-メ
チル-3R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸 5-メチル-2S-メチルアミノメチル-3R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸
(1.51mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、前記の(実施例１、工程I)と同様の
方法により、標題のスルホンアミドに変換した。溶液を1M塩酸(25ml)および食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去して、白色泡
状物として所望の生成物(500mg、75％)を単離した。

【００４６】工程I ：2S-[[(4-メトキシベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-メチル]-5-メチ
ル-3R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド 2S-[[(4-メトキシベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-メチル]-5-メチル-3R
-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸(500mg、1.13mmol)を、実施例１に記載
された方法により、標題のヒドロキサム酸に変換した。生成物を、フラッシュク
ロマトグラフィー(酸洗浄したシリカゲル、ジクロロメタン中の3％メタノール)
により、白色非晶質固体(26mg、5％)として単離した。ｍ.ｐ．147℃

【００４７】製造例Ｃ 2S-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-5-メチル-3R-(ピペリジン-1
-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド標題の化合物を式３に示され、以下に要約された経路に従って製造した。

【００４８】

【化５】

【００４９】工程Ａ：3-イソブチル-2-メチルアミノメチル-コハク酸1-ベンジルエステル4-te
rt-ブチルエステル 3R-イソブチル-2-メチレン-コハク酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステ
ル(実施例７、工程Ｃ)(10.0ｇ、30.1mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、メチル
アミン(メタノール中33％；7.5ml、60.2mmol)で処理し、この反応混合物を室温
で一夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、油状物として標題化合物を得た。こ
のものをさらに精製することなく用いた。

【００５０】工程Ｂ：3R-イソブチル-2-[(メタンスルホニル)-メチル-アミノ)-メチル]-コハ
ク酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステル 3-イソブチル-2-メチルアミノメチル-コハク酸1-ベンジルエステル4-tert-ブ
チルエステル(5.0ｇ、13.8mmol)をジクロロメタンに溶解し、この溶液を氷浴中
で冷却した。トリエチルアミン(3.9ml、28mmol)、次いでメタンスルホニルクロ
ライド(1.01ml、13.1mmol)を滴下し、混合物を０℃で90分間攪拌した後、厚い白
色の沈殿物が形成された。混合物をジクロロメタン(25ml)でさらに希釈し、室温
で一夜攪拌した。懸濁液を水、クエン酸、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で続
けて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発して、所望
の生成物(6.10ｇ、ほぼ定量的)を得た。

【００５１】工程Ｃ：3R-イソブチル-2-[(メタンスルホニル)-メチル-アミノ)-メチル]-コハ
ク酸1-ベンジルエステル 3R-イソブチル-2-[(メタンスルホニル)-メチル-アミノ)-メチル]-コハク酸1-
ベンジルエステル4-tert-ブチルエステルを、前記(実施例１、工程Ｊ)のように
、TFAで酸分解して、標題の化合物に変換した。

【００５２】工程Ｄ：2S-[(メタンスルホニル)-メチル-アミノ)-メチル]-5-メチル-3R-(ピペ
リジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ベンジルエステル 3R-イソブチル-2-[(メタンスルホニル-アミノ)-メチル]-コハク酸1-ベンジル
エステルを、標準的な条件(製造例Ａ、工程Ｇ参照)下で、ピペリジンと結合した
。

【００５３】工程Ｅ：2S-[(メタンスルホニル)-メチル-アミノ)-メチル]-5-メチル-3R-(ピペ
リジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸標題化合物をベンジルエステルの水素化分解(製造例Ａ、工程Ｅの方法)により
得た。

【００５４】工程Ｆ：2S-[(メタンスルホニル)-メチル-アミノ)-メチル]-5-メチル-3R-(ピペ
リジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド標準的な方法(実施例１、工程Ｋ)に従って、2S-[(メタンスルホニル)-メチル-
アミノ)-メチル]-5-メチル-3R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸とヒドロ
キシアミンとのカップリングにより、無色油状物として標題化合物を得た。製造例Ｃに記載された方法を用いて、3R-イソブチル-2-メチレン-コハク酸1-
ベンジルエステル4-tert-ブチルエステルまたは3R-シクロペンチル-2-メチレン-
コハク酸1-ベンジルエステル4-tert-ブチルエステルならびに適当なアミンおよ
びスルホンアミドから出発して、以下の化合物を製造した。生成物をプレパラテ
ィブHPLCで精製した。

【００５５】実施例１ 2S-[[(5-ジメチルアミノナフタレン-1-スルホニル)-メチル-アミノ]-メチル]-
5-メチル-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(トリフ
ルオロ酢酸塩)

【００５６】

【化６】

【００５７】黄色固体 m.p. 88 - 94^oC. ¹H-NMR: δ (CD₃OD), 8.57 (1H, d, J = 9.0 Hz),
8.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.67 (2H, m), 7.47
(1H, d, J = 7.7 Hz), 3.73 - 3.37 (8H, br m), 3.14 - 2.82 (3H, m), 3.02
(6H, s), 2.75 (3H, s), 2.69 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.36 (1H, m), 1.18 (1
H, m)および0.86 (6H, d, J = 6.5 Hz). ¹³C-NMR: δ (CD₃OD), 174.8, 171.1,
135.4, 131.9, 131.6, 131.0, 129.7, 125.6, 123.1, 117.9, 68.2, 52.0, 48.
3, 46.6, 44.1, 42.5, 40.3, 36.8, 27.4, 24.6および22.7. IR: v_max 2959, 2
358, 1675, 1614, 1456, 1332, 1140, 1042, 966, 795, 723, 622および578 cm^- ¹ . 測定値: C 49.68% H 5.93% N 8.23%; C₂₈H₃₉N₄O₈SF₃ . 1.6 H₂O 計算値: 49
.64% H 6.26% N 8.27%.

【００５８】実施例２ 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[(メタンスルホニル-メチル-アミ
ノ)-メチル)]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド

【００５９】

【化７】

【００６０】白色泡状物 m.p. 78-80^oC. ¹H-NMR: δ (CD₃OD), 3.57 (4H, m), 3.40 (1H, dd
, J=10.1, 13.5Hz), 3.31 (1H, m), 2.97 (1H, dd, J=4.4, 13.5Hz), 2.82 (3H,
s), 2.79 (3H, s), 2.67 (1H, m), 1.55 (14H, br m), 1.35 (1H, m)および1.1
0 (2H, m). ¹³C-NMR: δ (CD₃OD), 174.3, 171.7, 52.1, 48.4, 46.2, 44.8,
41.9, 39.7, 39.2, 36.4, 36.0, 35.4, 34.2, 28.3, 27.3, 26.6および25.9. I
R: v_max (反射ディスク) 3193, 2943, 1778, 1713, 1663, 1601, 1449, 1331, 1
154, 1022および967 cm¹. C₁₈H₃₃N₃O₅S (403.5); MS (電子スプレー): 404.4 [
M+H]⁺, 426.2 [M+Na]⁺.

【００６１】実施例３ 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[(メタンスルホニル-メチル-アミ
ノ)-メチル)]-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチルアミド

【００６２】

【化８】

【００６３】白色泡状物 m.p. 82 - 84^oC. ¹H-NMR: δ (CD₃OD), 3.71 (8H, br m), 3.32 (
1H, m), 3.10 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.71 (1H, m), 1.58 (8H
, br m), 1.34 (1H, m)および1.10 (2H, m). ¹³C-NMR: δ (CD₃OD), 173.2, 16
9.9, 66.5, 50.5, 46.6, 42.4, 39.7, 38.0, 37.3, 34.3, 33.3, 32.0および24.
8. IR: v_max 3218, 2944, 2870, 1774, 1611, 1451, 1327, 1153, 1036および
967cm¹.

【００６４】実施例４ 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[(4-ベンゼンスルホニル)-メチ
ル-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド

【００６５】

【化９】

【００６６】白色泡状物 m.p. 64 - 65^oC. ¹H-NMR: δ (CD₃OD), 7.69 (2H, d, J = 8.9 Hz)
, 7.10 (2H, d, J=8.9 Hz), 3.87 (3H, s), 3.70 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.1
7 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.61 (2H, m)および1.76 1.06 (17H, br m). ¹³C-
NMR: δ (CD₃OD), 174.3, 171.6, 165.3, 131.3, 129.4, 115.9, 56.7, 52.8, 4
8.7, 48.3, 44.7, 41.5, 39.7, 39.1, 37.1, 35.0, 33.7, 28.4, 27.3, 26.6 お
よび25.8. IR v_max 3200, 2942, 2862, 1777, 1598, 1498, 1454, 1343, 1261,
1161および1024 cm¹.

【００６７】実施例５ 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[(4-ベンゼンスルホニル)-メチ
ル-アミノ]-メチル]-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチルアミド

【００６８】

【化１０】

【００６９】白色泡状物 m.p. 71 - 72^oC. ¹H-NMR: δ (CD₃OD), 7.70 (2H, d, J = 8.9 Hz
), 7.11 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.88 (3H, s), 3.63 (8H, br m), 3.11 (2H, m
), 2.85 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.62 (3H, s)および1.78 1.09 (11H, br m).
¹³C-NMR: δ (CD₃OD), 174.9, 171.5, 165.3, 131.3, 129.4, 115.9, 68.2, 5
6.7, 52.9, 48.1, 44.1, 41.5, 39.7, 39.0, 37.1, 35.0, 33.7および26.6. IR
: v_max 3207, 2950, 1909, 1778, 1603, 1462, 1343, 1264, 1164, 1117, 1027
および944 cm¹.

【００７０】実施例６ 2S-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-5-メチル-3R-(モルホリン-4
-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド

【００７１】

【化１１】

【００７２】白色泡状物 m.p. 75 - 78^oC. ¹H-NMR: δ (CD₃OD), 3.82 3.62 (8H, m), 3.43
3.35 (1H, m), 3.21 3.10 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.75 2
.65 (1H, m), 1.74 1.63 (1H, m), 1.50 1.37 (1H, m), 1.29 1.18 (1H, m),
0.92 (3H, d, J = 6.4 Hz)および0.91 (3H, d, J = 6.5 Hz). ¹³C-NMR: δ (C
D₃OD), 174.9, 171.5, 68.2, 52.2, 48.3, 44.1, 42.6, 40.3, 36.1, 27.3, 24.
7および22.7. IR: v_max 3224, 2959, 1735, 1614, 1446, 1387, 1328, 1267, 1
243, 1153, 1116, 1068, 1040, 965, 782, 575および519 cm^-1.

【００７３】実施例７ 2S-[[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル]-5-メチル-3
R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド

【００７４】

【化１２】

【００７５】白色泡状物 m.p. 87 - 89^oC. ¹H-NMR: δ (CDCl₃), 10.26 (1H, br s), 7.72 (
2H, d, J = 8.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.86 (3H, s), 3.73 3.59
(8H, m), 3.31 3.12 (4H, m), 3.10 2.96 (2H, m), 1.77 1.66 (1H, m), 1.5
0 1.37 (1H, m), 1.31 1.21 (1H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.89 (3H,
d, J = 6.4 Hz)および0.88 (3H, d, J = 6.4 Hz). ¹³C-NMR: δ (CDCl₃), 174
.3, 169.9, 163.5, 130.2, 130.0, 114.8, 67.3, 67.2, 56.0, 48.3, 47.2, 46.
2, 45.0, 42.9, 40.1, 37.9, 26.5, 24.0, 22.5および13.7. IR: v_max 3229,
2959, 1612, 1496, 1463, 1386, 1336, 1303, 1260, 1182, 1154, 1092, 1067,
1024, 892, 838, 804, 730および560 cm^-1. 測定値: C 53.47% H 7.22% N 8.49
%; C₂₂H₃₅N₃O₇S . 0.5 H₂O 計算値: C 53.42% H 7.34% N 8.50%.

【００７６】実施例８ 2S-[[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル]-5-メチル-3
R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド

【００７７】

【化１３】

【００７８】白色泡状物 m.p. 88.5 - 90^oC. ¹H-NMR: δ (CDCl₃), 10.32 (1H, br s), 7.74
(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.86 (3H, s), 3.62 3.60
(4H, m), 3.36 3.19 (4H, m), 3.12 2.93 (2H, m), 1.74 1.37 (8H, m), 1.
28 1.18 (1H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.1 Hz) お
よび 0.88 (3H, d, J = 6.2 Hz). ¹³C-NMR: δ (CDCl₃), 175.7, 172.0, 165.2
, 132.2, 131.9, 116.5, 57.9, 50.3, 49.6, 47.8, 46.9, 45.5, 41.7, 39.6, 2
9.0, 28.3, 28.0, 26.7, 25.9, 24.4 および 15.7. IR: v_max 3206, 2937, 159
7, 1496, 1451, 1336, 1257, 1182, 1153, 1022, 836, 804 および 729 cm^-1.
測定値: C 56.41% H 7.69% N 8.54%; C₂₃H₃₇N₃O₆S . 0.3 H₂O 計算値: C 56.49%
H 7.75% N 8.59%.

【００７９】実施例９ 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ア
ミノ]-メチル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-モルホリン-1-イル-ブチルアミド

【００８０】

【化１４】

【００８１】白色泡状物¹H-NMR: δ (CD₃OD), 7.74 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.06 (2H, d,
J = 8.9 Hz), 3.87 (3H, s), 3.71 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.30 2.91 (5H,
m), 2.72 (1H, m), 1.87 1.38 (14H, m), 1.32 (1H, m) および 1.00 (6H, m)
. ¹³C-NMR: δ (CD₃OD), 174.0, 171.4, 164.8, 131.6, 130.7, 115.5, 56.3,
48.0, 45.4, 44.4, 39.4, 38.8, 34.6, 33.4, 28.1, 27.1, 26.2, 25.5 および
13.4. IR: v_max 3211, 2948, 1736, 1598, 1497, 1453, 1335, 1261, 1156, 10
93 および 1024 cm¹. C₂₅H₃₉N₃O₆S (509.7); MS (電子スプレー): 510.4 [M+H
]⁺, 532.2 [M+Na]⁺.

【００８２】実施例１０ 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)ア
ミノ]-メチル]-N-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-4オキソ-ブチルアミド

【００８３】

【化１５】

【００８４】白色泡状物 ¹H-NMR: δ (CD₃OD), 7.72 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.08 (2H, d, J
= 8.9 Hz), 3.87 (3H, s), 3.65 (10H, br m), 3.21 (1H, m), 3.05 (1H, m)
, 2.89 (1H, m), 2.78 (1H, m), 1.89 1.49 (8H, br m), 1.39 (1H, m), 1.10
(2H, m) および 0.98 (3H, t, J = 7.1 Hz). ¹³C-NMR: δ (CD₃OD), 174.9, 17
1.6, 165.2, 131.9, 131.6, 115.9, 68.4, 56.7, 48.7, 45.4, 44.2, 39.6, 39.
1, 35.0, 33.7, 26.6 および 13.7. IR: v_max 3228, 2952, 2862, 1778, 1600,
1497, 1463, 1340, 1263, 1160, 1115 および 1027cm¹.

【００８５】実施例１１ 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[(5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホニル
)-メチル-アミノ]-メチル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチ
ルアミド(トリフルオロ酢酸塩)

【００８６】

【化１６】

【００８７】黄色泡状物 ¹H-NMR: δ (CD₃OD), 8.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, d, J
= 8.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.65 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.4
Hz), 3.65 (4H, m), 3.42 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.01 (6H, s), 2.75 (3H,
s), 2.71 (2H, m), 1.59 (13H, br m), 1.28 (2H, m) および 1.01 (2H, m). ¹ ³ C-NMR: δ (CD₃OD), 174.2, 171.5, 150.9, 135.2, 132.0, 131.0, 129.7, 12
5.5, 123.0, 117.8, 52.1, 48.6, 48.4, 46.6, 44.7, 41.5, 39.6, 39.1, 36.6,
35.0, 33.7, 28.3, 27.3, 26.4 および 22.6. IR: v_max 3202, 2944, 1606,
1454, 1332, 1249, 1141, 1048, 1024, 946 および 796 cm¹. C₂₉H₄₃N₄O₅S.C₂F ₃ O₂ (558.7); MS (電子スプレー): 559.4 [M+H]⁺.

【００８８】実施例１２ 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[(5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホニル
)-メチル-アミノ]-メチル]-N-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチ
ルアミドトリフルオロ酢酸塩

【００８９】

【化１７】

【００９０】黄色泡状物¹H-NMR: δ (CD₃OD), 8.56 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.54 (1H, d,
J = 4.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.68 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 7
.5 Hz), 3.61 (8H, m), 3.41 (1H, m), 3.04 (7H, m), 2.91 (1H, m), 2.75 (4H
, m), 1.65 (8H, br m), 1.31 (1H, m) および 1.01 (2H, m).¹³C-NMR: δ (CD₃ OD), 174.8, 171.4, 150.5, 135.2, 132.0, 131.9, 130.9, 129.7, 125.7, 123.
3, 118.0, 68.3, 52.1, 48.4, 46.7, 44.1, 41.5, 39.6, 39.0, 36.7, 35.0, 33
.7 および 26.6. IR: v_max 3207, 2943, 2862, 1636, 1516, 1458, 1333, 1267
, 1140, 1042, 946 および 796 cm¹. 測定値: C 53.54% H 6.11% N 8.33%. C₃ ₀ H₄₁F₃N₄O₈S 計算値: C 55.35% H 6.44% N 8.33%.

【００９１】実施例１３ 2S-[[(5-ジメチルアミノナフタレン-1-スルホニル)-エチル-アミノ]-メチル]-5-
メチル-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(トリフル
オロ酢酸塩)

【００９２】

【化１８】

【００９３】黄色泡状物¹H-NMR: δ (CD₃OD), 8.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.40 (1H, d, J
= 8.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 8.6, 7.5 Hz), 7.
38 (1H, d, J=7.3 Hz), 3.75 3.24 (11H, m), 3.18 3.00 (2H, m), 2.97 (6H,
s), 2.79 2.70 (1H, m), 1.75 1.64 (1H, m), 1.45 1.32 (1H, m), 1.23 1
.13 (1H, m) および 0.91 0.81 (9H, m). ¹³C-NMR: δ (CD₃OD), 174.7, 171.
5, 152.3, 136.6, 131.8, 131.5, 131.4, 129.7, 125.2, 122.0, 117.4, 68.3,
48.8, 46.4, 44.2, 44.0, 42.3, 40.5, 27.4, 24.6, 22.6 および 13.2. IR: v _max 3194, 2955, 1609, 1458, 1319, 1267, 1198, 1139, 1042, 932, 892, 794,
717 cm^-1.

【００９４】実施例１４ 2S-[[(5-ジメチルアミノナフタレン-1-スルホニル)-メチル-アミノ]-メチル]-
5-メチル-3R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド(トリフ
ルオロ酢酸塩)

【００９５】

【化１９】

【００９６】黄色泡状物¹H-NMR: δ (CD₃OD), 8.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.39 (1H, d, J
= 8.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 7.61 (2H, m), 7.38 (1H, d, J
= 7.5 Hz), 3.75 3.41 (6H, m), 3.31 3.03 (3H, m), 2.96 (6H, s), 2.77
2.67 (1H, m), 1.73 1.33 (8H, m), 1.21 1.10 (1H, m) および 0.90 0.83
(9H, m). ¹³C-NMR: δ (CD₃OD), 174.2, 171.6, 136.6, 131.8, 131.5, 129.6,
125.2, 117.3, 111.4, 44.0, 42.4, 41.5, 40.0, 26.0, 25.1, 23.5, 22.3, 20
.3 および 10.8. IR: v_max 3359, 3360, 3198, 2938, 1777, 1642, 1606, 1465
, 1389, 1322, 1251, 1227, 1199, 1140, 1056, 1019, 989, 931 cm^-1. 測定値
: C 58.55% H 7.62% N 9.69%; C₃₀H₄₂N₄O₇SF₃ . 1.5 H₂O 計算値: C 58.62% H
7.91% N 9.76%. 以下のさらなる化合物は、製造例Ｂに記載された方法を用いる、溶液中での平
行的な合成により、2-[2-シクロペンチル-1R-(ピペリジン-1-カルボニル)-エチ
ル]-アクリル酸ベンジルエステルから製造した。簡単に記述すれば、適当なアミ
ンのミカエル(Michael)付加に、所望のスルホニルクロライドでのスルホニル化
、触媒転移水素化分解(メタノール中の4.4％ギ酸、10％パラジウム炭素、室温、
４時間)およびヒドロキシルアミンの直接カップリングが続く。生成物を、一般
に、プレパラティブ逆相HPLCで90〜95％の純度で単離し、電子スプレーマス分光
計により特性を測定した。

【００９７】実施例１５ 3R-シクロペンチルメチル-2S-[(エタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-N-
ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド

【００９８】

【化２０】 C₂₀H₃₇N₃O₄S (415.6); MS (電子スプレー): 416.6 [M+H]⁺, 438.6 [M+Na]⁺.

【００９９】実施例１６ 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[メチル-(プロパン-2-スルホニル)
-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド

【化２１】 C₂₁H₃₉N₃O₄S (429.6); MS (電子スプレー): 430.6 [M+H]⁺, 452.6 [M+Na]⁺.

【０１００】実施例１７ 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[メチル-(オクタン-1-スルホニル)
-アミノ]-メチル]‐4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド

【化２２】 C₂₆H₄₉N₃O₄S (499.8): MS (電子スプレー): 500.8 [M+H]⁺, 522.8 [M+Na]⁺.

【０１０１】実施例１８ 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[(メチル-トリフルオロメタンスル
ホニル-アミノ)-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド

【化２３】 C₁₉H₃₂F₃N₃O₄S (455.5); MS (電子スプレー): 456.5 [M+H]⁺, 478.5 [M+Na]⁺.

【０１０２】実施例１９ 2S-[[4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]メチル]-3R-シクロペンチ
ルメチル-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド

【化２４】 C₂₄H₃₆ClN₃O₄S (498.1); MS (電子スプレー): 499.1, 501.1 [M+H]⁺, 521.1, 52
3.1 [M+Na]⁺.

【０１０３】実施例２０ 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[メチル-(キノリン-8-スルホニル)
-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド

【化２５】 C₂₇H₃₈N₄O₄S (514.7); MS (電子スプレー): 515.7 [M+H]⁺, 537.7 [M+Na]⁺.

【０１０４】実施例２１ 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[メチル-(ナフタレン-1-スルホニ
ル)-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド

【化２６】 C₂₈H₃₉N₃O₄S (513.7); MS (電子スプレー): 514.7 [M+H]⁺, 536.7 [M+Na]⁺.

【０１０５】実施例２２ 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[イソキノリン-5-スルホニル)-メ
チル-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド

【化２７】 C₂₇H₃₈N₄O₄S (514.7); MS (電子スプレー): 515.7 [M+H]⁺, 537.7 [M+Na]⁺.

【０１０６】実施例２３ 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[6-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホニル)-
メチル-アミノ]-メチル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチル
アミド

【化２８】 C₃₀H₄₅N₄O₄S . C₂F₃O₂ (556.8); MS (電子スプレー): 557.8 [M+H]⁺.

【０１０７】実施例２４ 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[ジメチルスルファモイル-メチル-アミノ]-メチ
ル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド

【化２９】 C₂₀H₃₈N₄O₄S (430.6); MS (電子スプレー): 431.6 [M+H]⁺, 453.6 [M+Na]⁺

【０１０８】実施例２５ 2S-[(ブチル-メタンスルホニル-アミノ)-メチル]-3R-シクロペンチルメチル-N-
ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド

【化３０】 C₂₂H₄₁N₃O₄S (443.7); MS (電子スプレー): 444.7 [M+H]⁺, 466.7 [M+Na]⁺.

【０１０９】実施例２６ 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[(イソプロピル-メタンスルホニル)
-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド

【化３１】 C₂₁H₃₉N₃O₄S (429.6); MS (電子スプレー): 430.6 [M+H]⁺, 452.6 [M+Na]⁺.

【０１１０】実施例２７ 2S-[(tert-ブチル-メタンスルホニル)-アミノ)-メチル]-3R-シクロペンチルメチ
ル-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド

【化３２】 C₂₂H₄₁N₃O₄S (443.7); MS (電子スプレー): 444.7 [M+H]⁺, 466.7 [M+Na]⁺.

【０１１１】実施例２８ 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[(シクロプロピル-メタンスルホニ
ル)-アミノ)-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド

【化３３】 C₂₁H₃₇N₃O₄S (427.6); MS (電子スプレー): 428.6 [M+H]⁺, 450.6 [M+Na]⁺.

【０１１２】実施例２９ 2S-[(シクロペンチル-メタンスルホニル)-アミノ)-メチル]-3R-シクロペンチル
メチル-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド

【化３４】 C₂₃H₄₁N₃O₄S (455.7); MS (電子スプレー): 456.7 [M+H]⁺, 478.7 [M+Na]⁺.

【０１１３】生物学的実施例Ａヒトの線維芽細胞コラゲナーゼの抑制剤としての本発明の化合物の効力は、参
照としてここに組み込まれるカウストン(Cawston)およびバレット(Barrett)の方
法により測定することができる(Anal. Biochem.,99,340-345,1979)。それによれ
ば、試験される化合物の１ｍＭ溶液、またはその希釈液を、コラーゲンおよびヒ
トの線維芽細胞コラゲナーゼ(25mM Hepesで緩衝、pH7.5 5mM CaCl₂、0.05％Br
ij35および0.02％NaN₃を含む)と共に、37℃で16時間培養した。コラーゲンをア
セチル化して、参照としてここに組み込まれるカウストンおよびマーフィー(Mur
phy)の方法により¹⁴Cコラーゲンを製造した(Methods in Enzymology、80,711,19
81)。サンプルを遠心分離して、消化されていないコラーゲンの沈殿物を得、次
いで、加水分解の尺度として、シンチレーション・カウンターでのアッセイのた
めに放射性の上澄みの一部を移した。1mMの試験化合物またはその希釈液の存在
下でのコラゲナーゼ活性を、抑制剤を含まない対照における活性と比較し、その
結果を、コラゲナーゼ活性の50％抑制効果(IC₅₀)を示す阻害剤濃度のそれとして
、以下に報告する。このアッセイで試験された本発明の化合物は、ヒトの線維芽
細胞コラゲナーゼの抑制剤としての活性を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者マーティン，フィオナ，ミッチェルイギリス国オツクスフオードオーエツクス４５エルワイコーレイ，ワトリングトンロード（番地なし）ブリティッシュバイオテックファーマシューティカルズリミテッド (72)発明者ミラー，アンドリューイギリス国オツクスフオードオーエツクス４５エルワイコーレイ，ワトリングトンロード（番地なし）ブリティッシュバイオテックファーマシューティカルズリミテッド (72)発明者トッド，リチャード，サイモンイギリス国オツクスフオードオーエツクス４５エルワイコーレイ，ワトリングトンロード（番地なし）ブリティッシュバイオテックファーマシューティカルズリミテッド (72)発明者ウィッタカー，マークイギリス国オツクスフオードオーエツクス４５エルワイコーレイ，ワトリングトンロード（番地なし）ブリティッシュバイオテックファーマシューティカルズリミテッドＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC16 BC73 MA02 MA05 NA14 ZA01 ZA33 ZA67 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20 ZC61

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 2S-[[(5-ジメチルアミノナフタレン-1-スルホニル)-メチル-
アミノ]-メチル]-5-メチル-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキ
シアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[(メタンスルホニル-メチル-アミ
ノ)-メチル)]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[(メタンスルホニル-メチル-アミ
ノ)-メチル)]-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[(4-ベンゼンスルホニル)-メチ
ル-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[(4-ベンゼンスルホニル)-メチ
ル-アミノ]-メチル]-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチルアミド、 2S-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-5-メチル-3R-(モルホリン-4
-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 2S-[[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル]-5-メチル-3
R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 2S-[[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル]-5-メチル-3
R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ア
ミノ]-メチル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-モルホリン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[エチル-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-ア
ミノ]-メチル]-N-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[(5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホニル
)-メチル-アミノ]-メチル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチ
ルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[(5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホニル
)-メチル-アミノ]-メチル]-N-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチ
ルアミド、 2S-[[(5-ジメチルアミノナフタレン-1-スルホニル)-エチル-アミノ]-メチル]-
5-メチル-3R-(モルホリン-4-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 2S-[[(5-ジメチルアミノナフタレン-1-スルホニル)-メチル-アミノ]-メチル]-
5-メチル-3R-(ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸ヒドロキシアミド、 3R-シクロペンチルメチル-2S-[(エタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-N
-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[メチル-(プロパン-2-スルホニ
ル)-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[メチル-(オクタン-1-スルホニ
ル)-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[(メチル-トリフルオロメタンス
ルホニル-アミノ)-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 2S-[[4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]メチル]-3R-シクロペン
チルメチル-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[メチル-(キノリン-8-スルホニ
ル)-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[メチル-(ナフタレン-1-スルホ
ニル)-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[[イソキノリン-5-スルホニル)-
メチル-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[6-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホニル)
-メチル-アミノ]-メチル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチル
アミド、 3R-シクロペンチルメチル-2S-[[ジメチルスルファモイル-メチル-アミノ]-メ
チル]-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 2S-[(ブチル-メタンスルホニル-アミノ)-メチル]-3R-シクロペンチルメチル-N
-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[(イソプロピル-メタンスルホニ
ル)-アミノ]-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 2S-[(tert-ブチル-メタンスルホニル)-アミノ)-メチル]-3R-シクロペンチルメ
チル-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 3R-シクロペンチルメチル-N-ヒドロキシ-2S-[(シクロプロピル-メタンスルホ
ニル)-アミノ)-メチル]-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、 2S-[(シクロペンチル-メタンスルホニル)-アミノ)-メチル]-3R-シクロペンチ
ルメチル-N-ヒドロキシ-4-オキソ-4-ピペリジン-1-イル-ブチルアミド、からなる群の一員である化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、水和物お
よび溶媒和物。
【請求項２】医薬的または動物薬的に許容される添加物または担体と共に
、請求項１に記載の化合物またはその医薬的もしくは動物薬的に許容される塩、
水和物もしくは溶媒和物からなる医薬または動物薬組成物。
【請求項３】 MMPsにより媒介された症状または疾病の治療のための薬剤の
製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】請求項１に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与すること
からなる、MMPsにより媒介された疾病または症状の処理方法。
【請求項５】疾病または症状が、リウマチ性関節炎、変形性関節症、歯周
炎、歯肉炎、角膜潰瘍、癌または神経系炎症性疾患である請求項３に記載の使用
または請求項４に記載の方法。