JP2003521546A - ３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンの合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（１）のハロゲン化アシルを用いる、式（Ｉ）のδ−ラクトンの新規な生成方法〔ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸは、本明細書と同義である〕、更には新規な中間体に関する。特に本発明は、（Ｒ）−δ−ラクトンのエナンチオ選択的生成方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン
−２−オンの生成方法に関する。特に本発明は、同化合物のエナンチオ選択的生
成方法に関する。

【０００２】 ３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オン
のようなピラノンを含むδ−ラクトンは、種々の化学薬品及び薬剤学的活性化合
物の製造における有用な中間体である。例えば、３−ヘキシル−４−ヒドロキシ
−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロ−ピラン−２−オンは、テトラヒドロリプ
スタチン（tetrahydrolipstatin）のようなオキセタノン（oxetanones）の製造
のための周知の前駆体である。例えば、米国特許第5,245,056号及び5,399,720号
（両方ともKarpfらに付与）；並びに米国特許第5,274,143号及び5,420,305号（
両方ともRamigらに付与）を参照のこと。

【０００３】 ３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロ−ピラン
−２−オンのような３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
ピラン−２−オンの１つの製造方法は、還元剤として金属を用いる、α−ハロエ
ステル、典型的にはα−ブロモエステルの分子内環化を伴う。広くは、このタイ
プの反応は、分子内レフォルマトスキー（Reformatsky）反応として一般に知ら
れている。例えば、上記米国特許第5,274,143号及び5,420,305号（両方ともRami
gらに付与）は、Ｚｎ（Ｃｕ）及びＺｎ（Ａｇ）のようなＺｎのアマルガムを含
む、亜鉛、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋなどのような「低原子価金属」を用いる、分子内レフ
ォルマトスキー反応を開示している。

【０００４】 種々の金属をレフォルマトスキー反応に使用することができるが、マグネシウ
ムのようなある種の金属は、レフォルマトスキー反応において一般には使用でき
ないということが、一般には考えられ、そして広く受け入れられている。例えば
、「高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）、第３版」, March, J., Joh
n Wiley & Sons, New York, NY., 1985, pp. 822-824を参照のこと。しかし、マ
グネシウム廃棄物は、亜鉛廃棄物よりも容易に処理でき、かつ環境に対する害が
少ないため、マグネシウムの使用は、工業プロセスにおいて亜鉛よりも望ましい
。更に、多くのレフォルマトスキー反応は、米国特許第5,274,143号及び5,420,3
05号に開示される反応を含めて、溶媒としてエーテルを使用する（実施例５、１
０及び１２を参照のこと）が、これは、沸点が低く（即ち、４０℃未満）、この
ため、製造設備内に高濃度の溶媒蒸気が発生することがあり、このため特に大規
模製造設備では、潜在的に危険な条件を作り出してしまう。

【０００５】 テトラヒドロリプスタチンの他の製造方法は、β−ヒドロキシエステル、例え
ば、３−ヒドロキシテトラデカン酸メチルを中間体として使用する。例えば、Po
mmierら, Synthesis, 1994, 1294-1300、Case-Greenら, Synlett., 1991, 781-7
82、Schmidら, Proceedings of the Chiral Europe '94 Symposium, September
19-20, 1994, Nice, France、及び上記米国特許を参照のこと。Karpfらに付与さ
れた上記米国特許に開示される方法のような、オキセタノンの幾つかの製造方法
は、β−ヒドロキシエステルを中間体として使用することにより、δ−ラクトン
を製造し、これを次にオキセタノンの合成に使用する。

【０００６】 ある分子の立体化学は、その分子の多くの性質において重要である。例えば、
１つ以上のキラル中心、即ち、立体化学中心を有する薬物の生理学性質は、薬物
のキラル中心の立体化学に依存することがよく知られている。よって、化学反応
の立体化学を制御することができれば有利である。

【０００７】 多くのオキセタノン、例えば、テトラヒドロリプスタチン（オーリスタット）
は、１つ以上のキラル中心を含む。テトラヒドロリプスタチンの合成におけるδ
−ラクトン及びβ−ヒドロキシエステルのような中間体は、１つのキラル中心を
含む。Karpfらに付与された上記米国特許に開示されるような、これらの中間体
のある種の合成は、ラセミ混合物の製造に関するものであり、次にこの混合物を
後の段階で分割して、所望の異性体を単離する。他の方法は、対応するβ−ケト
エステルをエナンチオ選択的に還元することによる、β−ヒドロキシエステルの
不斉合成に関する。

【０００８】 更に、所望の生成物の高収量を達成するために、３−オキソ−テトラデカン酸
メチルを還元するための現行の幾つかの不斉水素化方法は、極めて純粋な反応条
件、例えば、少なくとも９９．９９％の水素ガス純度を必要とし、よって対応す
るβ−ヒドロキシエステルの製造コストが更に上昇する。

【０００９】 したがって、亜鉛に基づくレフォルマトスキー型反応を必要としない、δ−ラ
クトンの生成方法に対するニーズが存在する。そして極めて純粋な反応条件、即
ち高水素ガス圧を必要としない条件下での、β−ケトエステルのエナンチオ選択
的還元に対するニーズが存在する。

【００１０】 本発明の１つの実施態様は、下記式：

【００１１】

【化２４】

【００１２】 で示されるδ−ラクトンの製造方法であって、下記式：

【００１３】

【化２５】

【００１４】 で示されるα−ハロエステルを、グリニャール試薬、マグネシウム、マグネシウ
ム−ナトリウム混合物、サマリウム、マンガン、及びこれらの混合物よりなる群
から選択される反応性種生成試薬と反応させて、該δ−ラクトンを生成させるこ
とを特徴とする方法〔ここで、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり；Ｒ²は、Ｈ又
はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり；Ｙは、ハライドであり；そしてＺは、ニトリル、
エステル、アミド、ヒドロキシアミノアミド、酸ハロゲン化物、無水物、カルボ
キシルカルボナート又はカルボキシルハロホルマートである〕を提供する。

【００１５】 本明細書において使用されるとき、「処理」、「接触」又は「反応」という用
語は、適切な条件下で２つ以上の試薬を加えるか、又は混合して、表示及び／又
は所望の生成物を生成させることを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生
成させる反応は、最初に加えた２つの試薬の組合せから必ずしも直接生じなくて
もよいこと、即ち、混合物中に生成する１つ以上の中間体が存在し、そしてここ
から最後に表示及び／又は所望の生成物の形成に至ってもよいことを認めるべき
である。

【００１６】 「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖基であってよい、脂肪族炭化水素
を意味する。アルキル基は、場合により、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、
アリール、ヒドロキシ、アミノ、チオ、アルコキシ、カルボキシ、オキソ又はシ
クロアルキルのような、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。場合により
、アルキル基に沿って、１つ以上の酸素、硫黄又は置換若しくは非置換窒素原子
が挿入されていてもよい。具体例としてのアルキル基は、メチル、エチル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、デシル及びウンデシルを含む。

【００１７】 「アリール」という用語は、単環又は二環式の炭素環又は複素環の芳香環残基
を意味する。アリール基は、ハロゲン、アルケニル、アルキル、アルキニル、ヒ
ドロキシ、アミノ、チオ、アルコキシ又はシクロアルキルのような、１つ以上の
置換基で置換されていてもよい。具体例としてのアリール基は、フェニル、トル
イル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２
，４−トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルを含む。

【００１８】 本発明は、３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン
−２−オンのようなピラノンを含む、δ−ラクトンの製造方法を提供する。特に
本発明は、式（Ｉ）：

【００１９】

【化２６】

【００２０】 〔式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、好ましくはウンデシルであり；そしてＲ²
は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはヘキシルである〕で示されるδ−ラ
クトンの製造方法を提供する。本発明はまた、δ−ラクトン（Ｉ）のエナンチオ
選択的な生成方法を提供する。本発明の１つの実施態様において、このエナンチ
オ選択的製法は、（６Ｒ）−δ−ラクトン、即ち、式（IA）：

【００２１】

【化２７】

【００２２】 で示される化合物を供給する。

【００２３】 式（Ｉ）のδ−ラクトン及び対応するエナンチオマー濃縮δ−ラクトン（IA）
はまた、それぞれ式（II）及び（IIA）：

【００２４】

【化２８】

【００２５】 で示されるこれらの互変異性体型として存在するか、又はこれらと平衡を保って
いる。したがって、式（Ｉ）又は（IA）のδ−ラクトンへの任意の言及は、それ
ぞれ式（II）又は（IIA）のその互変異性体型を暗に含む。

【００２６】 本方法の好ましい実施態様において、Ｒ¹は、ウンデシルであり、そしてＲ²は
、ヘキシルである。好ましくは、Ｙはブロミドである。好ましくは、Ｚは、モル
ホリノアミド、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノアミド、ニトリル、酸塩化
物、ピバロイル無水物、メチルエステル、エチルエステル及びｔ−ブチルエステ
ルよりなる群から選択される。好ましくは該反応性種生成試薬は、マグネシウム
又はグリニャール試薬、例えば、塩化tert−ブチルマグネシウム又は臭化tert−
ブチルマグネシウム、好ましくは塩化tert−ブチルマグネシウムである。好まし
い実施態様において、該グリニャール試薬対該α−ハロエステルの比は、約３：
１〜約５：１である。記載される方法は、更に、捕捉剤、金属活性化剤、ルイス
酸速度増強剤、及びこれらの混合物よりなる群から選択される添加剤を加える工
程を含むことを特徴とする。上記方法は、更に該α−ハロエステルを生成させる
工程を含むことを特徴とし、ここで該α−ハロエステル生成工程は、下記式：

【００２７】

【化２９】

【００２８】 で示されるβ−ヒドロキシ化合物を、下記式：

【００２９】

【化３０】

【００３０】 で示されるα−ハロ活性化カルボニル化合物と、塩基の存在下で接触させて、該
α−ハロエステルを生成させることを特徴とする〔ここで、Ｘは、ハライド又は
Ｃ₁−Ｃ₁₀カルボキシラートである〕。

【００３１】 本発明の好ましい実施態様において、該δ−ラクトン及び該β−ヒドロキシ化
合物は、（Ｒ）−立体配置を有する。

【００３２】 記載される方法は、更に、下記式：

【００３３】

【化３１】

【００３４】 で示されるβ−ケト化合物のエナンチオ選択的還元により、該β−ヒドロキシ化
合物をエナンチオ選択的に生成させる工程を含むことを特徴とし、ここで該エナ
ンチオ選択的還元は、キラル水素化触媒の存在下での該β−ケト化合物の水素化
を含むことを特徴とする。該β−ケト化合物のエナンチオ選択的還元は、少なく
とも約９０％のエナンチオマー過剰率で該β−ヒドロキシ化合物を生成させるは
ずである。このキラル水素化触媒は、表１に列挙される触媒から選択され、好ま
しくはこのキラル水素化触媒は、式：ＲｕＣｌ₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ
）の化合物である。該キラル水素化触媒は、式：Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−Ｍ
ｅＯＢＩＰＨＥＰ）の二酢酸ルテニウムをハロゲン化物源（ここで、該ハロゲン
化物源は、ハロゲン化アルカリ金属及びハロゲン化水素よりなる群から選択され
る）と接触させることにより生成する、生成物であってもよい。好ましくは該ハ
ロゲン化物源対該二酢酸ルテニウムのモル比は、少なくとも約２０：１である。

【００３５】 本発明の別の実施態様は、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウ
ンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの生成方法であって、下記式：

【００３６】

【化３２】

【００３７】 で示されるα−ハロエステルを、グリニャール試薬、マグネシウム、マグネシウ
ム−ナトリウム混合物、サマリウム、マンガン、及びこれらの混合物よりなる群
から選択される反応性種生成試薬と接触させて、該（６Ｒ）−３−ヘキシル−４
−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを生成させ
ることを特徴とする方法〔ここで、Ｚは、ニトリル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｗの残
基であり；Ｗは、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシド、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールオキシド、Ｃ₇−Ｃ ₂₀ アリールアルコキシド、ハライド、Ｃ₁−Ｃ₆カルボキシラート又は式：−ＮＲ ³ Ｒ⁴の残基であり；Ｒ³及びＲ⁴のそれぞれは、独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆
−Ｃ₂₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシド、Ｃ₆−Ｃ ₂₀ アリールオキシド、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールアルコキシドであるか、あるいはＲ³及
びＲ⁴は、一緒に式：−（ＣＲ⁵Ｒ⁶）_a−Ｑ−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_b−の残基を形成し；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸のそれぞれは、独立に、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆−
Ｃ₂₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールアルキルであり；Ｑは、Ｏ、ＮＲ⁹又はＳであ
り；Ｒ⁹は、Ｈ、アミン保護基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリール又はＣ₇
−Ｃ₂₀アリールアルキルであり；そしてａ及びｂのそれぞれは、独立に１〜４の
整数である〕を提供する。好ましくは、Ｚ、反応性種及び添加剤は、上述の定義
及び工程により選択される。

【００３８】 記載される方法は、更に、該α−ハロエステルを生成させる工程を含むことを
特徴とし、ここで該α−ハロエステル生成工程は、下記式：

【００３９】

【化３３】

【００４０】 で示される（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物を、下記式：

【００４１】

【化３４】

【００４２】 で示されるα−ハロ活性化カルボニル化合物と、塩基の存在下で接触させて、該
α−ハロエステルを生成させることを特徴とする〔ここで、Ｘは、Ｂｒ又はＣｌ
である〕。

【００４３】 上記方法は、更に、下記式：

【００４４】

【化３５】

【００４５】 で示されるβ−ケト化合物のエナンチオ選択的還元により、該（Ｒ）−β−ヒド
ロキシ化合物をエナンチオ選択的に生成させる工程を含むことを特徴とし、ここ
で該エナンチオ選択的還元は、キラル水素化触媒の存在下での該β−ケト化合物
の水素化を含むことを特徴とする。このエナンチオ選択的還元は、少なくとも約
９０％のエナンチオマー過剰率で該β−ヒドロキシ化合物を生成させるはずであ
る。該キラル水素化触媒は、上記と同義の化合物であってよい。

【００４６】 別の好ましい実施態様において、本発明は、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒ
ドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの生成方法であ
って、 （ａ）下記式：

【００４７】

【化３６】

【００４８】 で示されるβ−ケト化合物をエナンチオ選択的に還元して、下記式：

【００４９】

【化３７】

【００５０】 で示される（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物を生成させること； （ｂ）該（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物を下記式：

【００５１】

【化３８】

【００５２】 で示されるα−ハロ活性化カルボニル化合物と、塩基の存在下で接触させて、下
記式：

【００５３】

【化３９】

【００５４】 で示されるα−ハロエステルを生成させること；及び （ｃ）該α−ハロエステルを、グリニャール試薬、金属及びこれらの混合物よ
りなる群から選択される反応性種生成試薬と接触させて、該（６Ｒ）−３−ヘキ
シル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを
生成させることを特徴とする方法〔ここで、 Ｚは、ニトリル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｗの残基であり； Ｗは、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシド、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールオキシド、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリー
ルアルコキシド、ハライド、Ｃ₁−Ｃ₆カルボキシラート又は式：−ＮＲ³Ｒ⁴の残
基であり； Ｒ³及びＲ⁴のそれぞれは、独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリール、
Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシド、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールオキシ
ド、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールアルコキシドであるか、あるいはＲ³及びＲ⁴は、一緒に
式：−（ＣＲ⁵Ｒ⁶）_a−Ｑ−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_b−の残基を形成し； Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸のそれぞれは、独立に、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆
−Ｃ₂₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールアルキルであり； Ｑは、Ｏ、ＮＲ⁹又はＳであり； Ｘは、Ｂｒ又はＣｌであり； Ｒ⁹は、Ｈ、アミン保護基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリール又はＣ₇−
Ｃ₂₀アリールアルキルであり；そして ａ及びｂのそれぞれは、独立に１〜４の整数である〕に関する。

【００５５】 好ましくは反応性種及び添加剤は、上述の工程により選択される。好ましくは
、このエナンチオ選択的還元は、キラル水素化触媒の存在下での該β−ケト化合
物の水素化を含むことを特徴とする（ここで該キラル水素化触媒は、上記と同義
の化合物である）。

【００５６】 更に本発明は、下記式：

【００５７】

【化４０】

【００５８】 で示される化合物、又は下記式：

【００５９】

【化４１】

【００６０】 〔式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり；Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルで
あり；Ｘは、ハライドであり；そしてＺは、ニトリル、エステル、アミド、ヒド
ロキシアミノアミド、酸ハロゲン化物、無水物、カルボキシルカルボナート又は
カルボキシルハロホルマートである〕で示されるその対応するエノラート、例え
ば、下記式：

【００６１】

【化４２】

【００６２】 で示される化合物、又は下記式：

【００６３】

【化４３】

【００６４】 で示されるその対応するエノラートに関する。

【００６５】 上記式において、Ｚは、好ましくはエステルであり、例えば、Ｚは、式：−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＭｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕの残基である。

【００６６】 別の実施態様において、本発明は、下記式：

【００６７】

【化４４】

【００６８】 で示されるβ−ケトエステルの生成方法であって、 （ａ）式：ＣＨ₃Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ¹⁰のアセト酢酸アルキルを、
マグネシウムアルコキシドと接触させて、該アセト酢酸アルキルのマグネシウム
塩及び第１のアルコールを生成させて、該第１のアルコールの少なくとも一部を
除去すること； （ｂ）該アセト酢酸アルキルマグネシウム塩を、式：Ｒ¹Ｃ（＝Ｏ）Ｘのハロ
ゲン化アルキルアシルと接触させて、式：Ｒ¹Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ〔Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃ 〕Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ¹⁰のトリカルボニル化合物を生成させること；及び （ｃ）該トリカルボニル化合物を、第２のアルコールと接触させて、該β−ケ
トエステルを生成させることを特徴とする方法〔ここで、Ｘは、ハライドであり
；Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり；そしてＲ¹⁰は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆−
Ｃ₂₀アリール又はＣ₇−Ｃ₂₀アリールアルキルである〕に関する。上記方法にお
いて、好ましくはＸは、塩化物であり、Ｒ¹は、ウンデシルであり、そしてＲ¹⁰
は、メチルである。該マグネシウムアルコキシドは、マグネシウムメトキシドで
あり、そして該第１及び該第２のアルコールは、メタノールである。好ましくは
、この反応は、非極性有機溶媒、更に好ましくは反応混合物中で生成するアルコ
ールとの共沸混合物を形成する溶媒、そして最も好ましくはトルエン中で行われ
る。

【００６９】 工程（ａ）の反応温度は、少なくとも約４０℃、好ましくは少なくとも約４５
℃である。

【００７０】 工程（ｂ）の反応温度は、少なくとも約５０℃、好ましくは少なくとも約６０
℃である。

【００７１】 工程（ｃ）の反応温度は、少なくとも約７０℃、好ましくは少なくとも約７５
℃である。

【００７２】 好ましくは、工程（ｃ）は、いかなる酸も塩基も加えることなく行われる。

【００７３】 別の好ましい実施態様において、本発明は、テトラヒドロリプスタチン（オー
リスタット）の上記製造方法の使用に関する。対応する方法は、 ａ）式（IA）：

【００７４】

【化４５】

【００７５】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記と同義である〕で示される化合物の水素化により、
式（VIII）：

【００７６】

【化４６】

【００７７】 で示される化合物が得られる工程；続いて ｂ）塩基性条件下での開環反応及びエナンチオマー分離により、式（IX）：

【００７８】

【化４７】

【００７９】 〔式中、Ｘ⁺は、カチオンを表し、そしてＰＧは、ＯＨ保護基を表す〕で示され
る化合物が得られる工程；続いて ｃ）式（IX）の遊離酸の調製、環形成及びＰＧ基の開裂により、式（Ｘ）：

【００８０】

【化４８】

【００８１】 で示される化合物が得られる工程；続いて ｆ）脱保護及びミツノブ条件下でのＮ−ホルミル−Ｓ−ロイシンとの反応によ
り、式（XI）：

【００８２】

【化４９】

【００８３】 で示される化合物が得られる工程 を含むことを特徴とする。

【００８４】 上記方法において、Ｒ¹は、好ましくはＣ₁₁Ｈ₂₃であり、そしてＲ²は、好まし
くはＣ₆Ｈ₁₃である（例えば、米国特許第5,399,720号に記載される）。

【００８５】 本発明の他の実施態様は、オルリスタットの製造のための上述の方法の使用及
び任意の上述の方法により製造される化合物に関する。

【００８６】 本発明は次に、エナンチオマー濃縮δ−ラクトン（IA）の合成に関して記述さ
れる。δ−ラクトン（Ｉ）又は式（IA）の立体化学配置とは反対の立体配置を有
するδ−ラクトンは、本明細書において明示的に考察されないが、それぞれラセ
ミ混合物又は反対の立体化学配置の出発物質を使用することにより、本発明の方
法を用いて容易に製造することができる。

【００８７】 本発明の１つの実施態様は、式（III）：

【００８８】

【化５０】

【００８９】 で示される（Ｒ）−α−ハロエステルを、グリニャール試薬、マグネシウム、マ
グネシウム−ナトリウム混合物、サマリウム、マンガン、及びこれらの混合物よ
りなる群から選択される反応性種生成試薬で処理して、δ−ラクトン（IA）を生
成させることによる、δ−ラクトン（IA）の製造方法を提供する〔ここで、Ｒ¹
及びＲ²は、上記と同義であり；Ｙは、ハライド、好ましくはブロミドであり；
そしてＺは、ニトリル（−ＣＮ）、又は式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｗの残基〔ここで、Ｗ
は、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシド、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールオキシド、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールア
ルコキシド、ハライド、Ｃ₁−Ｃ₆カルボキシラート（即ち、Ｒ′が、Ｈ又はＣ₁
−Ｃ₅アルキルである、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′）、ハロホルマート（即ち、Ｙ¹が、
ハロゲン化物である、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ¹）又は式：−ＮＲ³Ｒ⁴の残基であり；
ここで、Ｒ³及びＲ⁴のそれぞれは、独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリ
ール、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシド、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリール
オキシド、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールアルコキシドであるか、あるいはＲ³及びＲ⁴は、
一緒に式：−（ＣＲ⁵Ｒ⁶）_a−Ｑ−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_b−の環状残基を形成し；ここで
、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸のそれぞれは、独立に、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆
−Ｃ₂₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールアルキルであり；Ｑは、Ｏ、ＮＲ⁹又はＳで
あり；Ｒ⁹は、Ｈ、アミン保護基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリール又はＣ ₇ −Ｃ₂₀アリールアルキルであり；そしてａ及びｂのそれぞれは、独立に１〜４
の整数である〕である〕。種々のアミン保護基が、当該分野において知られてお
り、利用することができる。多くの可能なアミン保護基の例は、「有機合成にお
ける保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、第３版」, T.W. Gre
eneとP.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999（参照することにより
、この全体が本明細書に組み込まれる）に見い出すことができる。

【００９０】 本明細書において使用されるとき、「反応性種生成試薬」という用語は、α−
ハロエステル化合物（III）から、分子内環化を受けて、α−ラクトン（Ｉ）を
生成させることができる、反応性中間体種を生成させる試薬又は化合物を意味す
る。好ましくは、この反応性種生成試薬は、グリニャール試薬又はマグネシウム
金属である。更に好ましくは、この反応性種生成試薬は、グリニャール試薬であ
る。

【００９１】 好ましくは、Ｚは、モルホリノアミド（即ち、Ｗが、モルホリン残基である、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｗ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノアミド（即ち、Ｗが、
−Ｎ（ＣＨ₃）（ＯＣＨ₃）である、−Ｃ（＝Ｏ）Ｗ）、ニトリル（即ち、−ＣＮ
）、酸塩化物（即ち、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ）、ピバロイル無水物（即ち、Ｗが、−
ＯＣ（＝Ｏ）ｔ−Ｂｕである、−Ｃ（＝Ｏ）Ｗ）、メチルエステル、エチルエス
テル及びｔ−ブチルエステルよりなる群から選択される。

【００９２】 一般にグリニャール試薬種は、α−ハロエステルから形成できないと、広く考
えられ受け入れられている。「高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）、
第３版」, March, J., John Wiley & Sons, New York, NY., 1985, pp. 822-824
を参照のこと。しかし、Org. Synthesis, 1973, 53, 1882；Kelly, Tet. Lett.,
1985, 26, 2173-2176；及びMMJ, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 7659-7672を
参照のこと。しかしながら、驚くべきことにかつ予期せぬことに、本発明者らは
、α−ハロエステル（III）をマグネシウムで処理すると、δ−ラクトン（IA）
が生成することを見い出した。いかなる理論にも縛られるわけではないが、マグ
ネシウム金属をα−ハロエステル（III）に加えると、中間体のハロゲン化α−
マグネシウムエステル種が最初に形成し、そしてこれが分子内環化反応を受ける
と考えられる。更に、グリニャール試薬をα−ハロゲンエステル（III）に加え
ると、金属−ハロゲン化物交換反応が起こり、再びハロゲン化α−マグネシウム
エステル種が生成し、そしてこれが分子内環化反応を受けて、δ−ラクトン（IA
）を生成させると考えられる。

【００９３】 典型的には、本反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｎ−ブチルエーテル
、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トル
エン、２−メチルテトラヒドロフランなどのような、非プロトン性有機溶媒中で
、好ましくは、窒素、アルゴン、ヘリウムなどのような不活性雰囲気下で行われ
る。

【００９４】 δ−ラクトン（IA）を形成する分子内環化反応は、比較的低濃度のα−ハロエ
ステル（III）を用いることにより分子間反応よりも有利に起こりうる。好まし
くは、α−ハロエステル（III）の濃度は、約２．５Ｍ以下、更に好ましくは約
２．０Ｍ以下、そして最も好ましくは約１．５Ｍ以下である。

【００９５】 反応温度は、一般に、約４０℃〜約６５℃である。しかしこの反応温度は、使
用される溶媒、及び反応混合物中の１つ以上の添加剤の存在又は非存在のような
、種々の因子に依存するが、これは、以下に詳細に考察される。

【００９６】 本発明の１つの特定の側面は、α−ハロエステル（III）をグリニャール試薬
で処理することによる、δ−ラクトン（IA）の生成方法を提供する。いかなる理
論にも縛られるわけではないが、α−ハロエステル（III）にグリニャール試薬
を加えると、金属−ハロゲン化物交換が起こって、反応性種、例えば、ハロゲン
化α−マグネシウムエステルが生成し、そしてこれが、分子内環化を受けて、環
化生成物のδ−ラクトン（IA）を生成させると考えられる。グリニャール試薬が
、α−ハロエステル（III）に対して化学量論量以下で反応性種生成剤として使
用されるとき、最初に生成する環化生成物（比較的酸性のプロトンを含む）は、
塩基性ハロゲン化α−マグネシウム又は添加されたグリニャール試薬（反応混合
物中に存在してもよい）と反応し、これによって比較的低収量のδ−ラクトン（
IA）が得られる。

【００９７】 δ−ラクトン（IA）の収量は、過剰量のグリニャール試薬を加えることにより
、有意に上昇させることができる。このように、過剰のグリニャール試薬が、最
初に生成した環化生成物又は酸性プロトンを含む任意の他の化合物をクエンチ、
即ち、脱プロトン化するために使用される。よって、好ましくは添加されるグリ
ニャール試薬の量は、約２〜約１０当量、更に好ましくは約２〜約５当量、更に
なお好ましくは約３〜約５当量、そして最も好ましくは約３当量である。

【００９８】 本発明において、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、２−メトキシフェニル、ｔ−アミル、ｔ−オクチル、ヘキシル、ペ
ンチル、及び１−オクチルマグネシウムハロゲン化物（マグネシウム臭化物及び
マグネシウム塩化物など）を含む、種々の置換及び非置換のアリール及びアルキ
ルグリニャール試薬試薬を含む、任意のグリニャール試薬を使用することができ
る。好ましいグリニャール試薬は、塩化tert−ブチルマグネシウム及び臭化tert
−ブチルマグネシウムを含む。更に好ましいグリニャール試薬は、塩化tert−ブ
チルマグネシウムである。

【００９９】 α−ハロエステル（III）及び反応性種生成試薬は、組み合わせることも、又
は反応容器に任意の順で加えることもできるが、反応性種生成試薬が、グリニャ
ール試薬であるとき、α−ハロエステル（III）とグリニャール試薬の同時添加
が、特に好ましいことが見い出された。例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
中の（３Ｒ）−３−〔（２−ブロモ−１−オキソオクチル）オキシ〕−テトラデ
カン酸メチル３０．７mmolの溶液１３．６mLとＴＨＦ ８６mL中の塩化tert−ブ
チルマグネシウム３当量の、１時間かけての、ＴＨＦ溶媒約１０mLを含む６０℃
の反応容器への同時添加によって、試薬の添加終了の１時間後、粗生成物をガス
クロマトグラフィーにより分析すると、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキ
シ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンが収率９７％（Ａ．Ｎ
．、即ち、正規化面積）で得られた。

【０１００】 本発明の方法はまた、捕捉剤、金属活性化剤、ルイス酸速度増強剤、及びこれ
らの混合物よりなる群から選択される添加剤を加える工程を含んでもよい。

【０１０１】 本明細書において使用されるとき、「捕捉剤」という用語は、反応性種生成試
薬、例えば、グリニャール試薬、又はその場で生成した反応性中間体種、例えば
、ハロゲン化α−マグネシウムエステルの、内部プロトンクエンチを防止できる
化合物を意味する。具体例としての捕捉剤は、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリブチル−アミン、及び２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジンのようなアミン（これらはアミンヒドロハライドを形成する）；無水物及
び塩化アシル（これらは最初に生成した分子内環化生成物と反応して、エノール
エステルを形成することができる）；クロロギ酸メチル及びクロロギ酸ベンジル
のようなクロロホルマートを含むハロカルボナート（これらは最初に生成した分
子内環化生成物と反応して、エノールカルボナートを形成することができる）；
並びに塩化シリル（塩化トリメチルシリル、塩化tert−ブチルジメチルシリル、
及び塩化トリイソプロピルシリルを含む）、及びヘキサメチルジシラザンのよう
なシリル化剤（これらは最初に生成した分子内環化生成物と反応して、シリルエ
ノールエーテルを形成することができる）を含む。無水物、塩化アシル、ハロカ
ルボナート、又はシリル化剤のような捕捉剤が存在するとき、生じる中間体生成
物（例えば、それぞれ、エノールエステル、エノールカルボナート、又はシリル
エノールエーテル）は、所望のα−ラクトン（Ｉ）を生成する前に単離及び／又
は精製してもよい。単離及び／又は精製された中間体生成物は、エノールエステ
ル、エノールカルボナート、又はシリルエノールエーテルの脱保護により、所望
のα−ラクトン（Ｉ）に容易に変換することができる。このような脱保護反応は
、当業者には周知である。

【０１０２】 「金属活性化剤」という用語は、反応性中間体種の形成において、金属（即ち
、マグネシウム、マグネシウム−ナトリウム混合物、サマリウム、マンガン、又
はこれらの混合物）を活性化する化合物を意味する。具体例としての金属活性化
剤は、１，２−ジブロモエタン；ヨウ素；ナトリウムのような他の金属；塩化亜
鉛、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、及び臭化鉄、
鉄シクロペンタジエンを含む鉄塩のような金属塩；並びにこれらの混合物を含む
。好ましくは、金属活性化剤は、１，２−ジブロモエタン、ヨウ素、ナトリウム
、塩化亜鉛、臭化鉄（例えば、臭化第二鉄）、塩化マグネシウム、臭化マグネシ
ウム、ヨウ化マグネシウム、及びこれらの混合物よりなる群から選択される。金
属は、α−ハロエステル（III）の添加の前に金属活性化剤で前処理することが
でき、例えば、ヨウ素を金属に加えることができ、そしてα−ハロエステル（II
I）の添加の前にこの混合物を加熱してもよい。あるいは、金属活性化剤は、α
−ハロエステル（III）の添加と同時に又はその後に、金属を含む反応混合物に
加えることができる。例えば、１，２−ジブロモエタンを、金属とα−ハロエス
テル（III）との混合物に加えることができる。典型的には、加える金属活性化
剤の量は、α−ハロエステル（III）に対して約１００百万分率（ppm）〜約１０
０，０００ppmである。反応性種生成試薬が、マグネシウム金属であるとき、金
属活性化剤の使用は、特に好ましい。

【０１０３】 「ルイス酸速度増強剤」という用語は、反応性中間体種、例えば、ハロゲン化
α−マグネシウムエステルの分子内環化反応の速度を上昇させる化合物を意味す
る。本発明において有用な具体例としてのルイス酸速度増強剤は、レイケ（Reik
e）マグネシウムのようなマグネシウム金属；臭化マグネシウム、塩化マグネシ
ウム、ヨウ化マグネシウム、酢酸マグネシウム、並びに他の有機及び無機マグネ
シウム塩のようなマグネシウム塩；アルミニウム金属；トリアルキルアルミニウ
ム化合物（例えば、トリエチルアルミニウム、トリブチルアルミニウム、トリメ
チルアルミニウム）のようなアルキルアルミニウム化合物；塩化ジエチルアルミ
ニウム、二塩化メチルアルミニウムのようなハロゲン化アルキルアルミニウム化
合物；三塩化アルミニウムのようなハロゲン化アルミニウム；シクロペンタジエ
ン；及びアントラセンを含む。好ましくは、ルイス酸速度増強剤は、ハロゲン化
亜鉛、ハロゲン化鉄、ハロゲン化マグネシウム、トリアルキルアルミニウム化合
物、シクロペンタジエン、アントラセン、及びこれらの混合物よりなる群から選
択される。

【０１０４】 α−ハロエステル（III）中のＺが、エステル残基（即ち、式：−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ″の残基）であるとき、反応中に生成するアルコキシドが、δ−ラクトン（
IA）の形成を妨害するのを防ぐために、反応混合物にアルコキシドスカベンジャ
ーを加えてもよい。他に状況が要求しなければ、「アルコキシド」という用語は
、Ｚ基のエステル残基から生成したアルコキシド、即ち、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
″の残基の−ＯＲ″基を意味する。本明細書において使用されるとき「アルコキ
シドスカベンジャー」とは、アルコキシド又は対応するプロトン化ヒドロキシ化
合物と反応して、相対的に非反応性の化合物又は残基を形成する化合物を意味し
ており、次にこれらは、アルコキシド又は対応するプロトン化ヒドロキシ化合物
を物理的に捕捉することによって、アルコキシド又は対応するプロトン化ヒドロ
キシ化合物が、所望の反応を妨害するのを防ぐ。具体例としてのアルコキシドス
カベンジャーは、塩化トリメチルシリル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル及びア
ルコキシドと共にシリルエーテルを形成する他のハロゲン化シリルのようなハロ
ゲン化シリル；アルミニウム、マグネシウム及び相対的に不活性な金属アルコキ
シドを形成する他の金属のような金属；アルコキシドをその物理構造内に閉じこ
めるモレキュラーシーブ；並びに活性化塩基性アルミナ、脱プロトン化シリカゲ
ル（例えば、シリカゲルとｎ−ブチルリチウムの間の反応に由来）のような他の
アルコキシド脱活性化化合物を含む。

【０１０５】 本発明の方法はまた、α−ハロエステル（III）を生成させる工程であって、
式（IV）：

【０１０６】

【化５１】

【０１０７】 で示される（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物を、式（Ｖ）：

【０１０８】

【化５２】

【０１０９】 で示されるα−ハロ活性化カルボニル化合物と、塩基の存在下で接触させて、α
−ハロエステル（III）を生成させることを特徴とする工程〔ここで、Ｒ¹、Ｒ²
、Ｙ及びＺは、上記と同義であり、そしてＸは、ハライド、好ましくはクロリド
若しくはブロミド、又はＣ₁−Ｃ₁₀カルボキシラート（即ち、Ｒが、Ｈ又はＣ₁−
Ｃ₉である、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）である〕を含んでもよい。

【０１１０】 β−ヒドロキシ化合物（IV）とα−ハロ活性化カルボニル化合物（Ｖ）の間の
反応は、典型的には、ヘキサン、エーテル、及び上述されるもののような非プロ
トン性有機溶媒中で、好ましくは不活性雰囲気下で行われる。β−ヒドロキシ化
合物（IV）及びα−ハロ活性化カルボニル化合物（Ｖ）からα−ハロエステル（
III）を生成するのに有用な具体例としての塩基は、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような第３級アミン；ピ
リジン；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム及び炭酸セシウムのよう
な炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び重炭酸リチウムのような重炭
酸塩；他の相対的に非求核性かつ弱塩基性、即ち、約１６以下のｐＫａ、そして
好ましくは約１０以下のｐＫａを有する化合物を含む。β−ヒドロキシ化合物（
IV）及びα−ハロ活性化カルボニル化合物（Ｖ）からα−ハロエステル（III）
を生成するための反応条件の他の例は、上述の米国特許第5,420,305号及び5,274
,143号（参照することにより、これら全体が本明細書に組み込まれる）に開示さ
れている。こうして生成したα−ハロエステル（III）は、更に精製することな
く直接使用することができるか、又は使用の前に、例えば、減圧下での蒸留によ
り精製することができる。

【０１１１】 α−ハロ活性化カルボニル化合物（Ｖ）は、例えば、対応する活性化カルボニ
ル化合物（即ち、Ｙが、Ｈである場合）を、臭素のようなα−ハロゲン化剤でハ
ロゲン化することにより、容易に製造することができる。１つの具体例において
、臭素を約５５℃で塩化オクタノイルに加えると、塩化α−ブロモオクタノイル
と臭化α−ブロモオクタノイルの混合物の形成が起こる。この混合物は、両方の
化合物とも、β−ヒドロキシ化合物（IV）との類似のエステル化反応を受けて、
同一の対応するα−ハロエステル（III）を生成させるため、更に精製すること
なく使用することができる。

【０１１２】 次に活性化カルボニル化合物は、対応するカルボン酸又はエステルから、無水
物、又はアシルハロゲン化剤の使用を含む、当業者には既知の方法を用いること
により、容易に製造することができる。具体例としてのアシルハロゲン化剤及び
これを用いるための一般法は、例えば、「総合有機合成（Comprehensive Organi
c Synthesis）」, 第６巻, Trost、Fleming及びWinerfeldt編, Pergamon Press,
1991, pp. 301-319、及び「ハロゲン化アシルの化学（The Chemistry of Acyl
Halides）」, Patai編, Interscience Publishers, 1972, pp. 35-64（これらは
、参照することにより、これら全体が本明細書に組み込まれる）に開示されてい
る。

【０１１３】 本発明の方法はまた、式（VI）：

【０１１４】

【化５３】

【０１１５】 〔式中、Ｒ¹及びＺは、上記と同義である〕で示されるβ−ケト化合物のエナン
チオ選択的還元による、β−ヒドロキシ化合物（IV）をエナンチオ選択的に生成
させる工程を含んでもよい。

【０１１６】 Ｚが、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｗの残基であり、ここで特にＷが、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シド、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールオキシド又はＣ₇−Ｃ₂₀アリールアルコキシドである、
本発明の１つの特定の実施態様において、β−ヒドロキシ化合物（IV）は、式（
VII）：

【０１１７】

【化５４】

【０１１８】 で示されるβ−ケトエステルから、このβ−ケトエステル（VII）のケトンカル
ボニルをキラル水素化触媒の存在下で水素化することにより生成する〔ここで、
Ｒ¹は、上記と同義であり、そしてＲ¹⁰は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリー
ル又はＣ₇−Ｃ₂₀アリールアルキルである〕。好ましくはＲ¹⁰は、Ｃ₁−Ｃ₆アル
キル、更に好ましくはメチル、又はエチルである。−ＯＲ¹⁰残基は、エステル交
換、アミド形成、ハロゲン化アシル形成、鹸化、及び「高等有機化学（Advanced
Organic Chemistry）、第３版」, March, J., John Wiley & Sons, New York,
NY., 1985（参照することにより、この全体が本明細書に組み込まれる）を含む
種々の参考文献に開示されている他の方法を含む、当業者には既知の種々の方法
によって、他の基で交換することができる。

【０１１９】 非キラル水素化触媒では、β−ヒドロキシ化合物（IV）のラセミ混合物が得ら
れること、そして後述されるのとは反対の立体配置を有するキラル水素化触媒で
は、図IVに示されるように反対の立体配置を有するβ−ヒドロキシ化合物が得ら
れることを認識すべきである。本発明の１つの実施態様は、エナンチオマー富化
水素化触媒、即ち、約９７％を超えるエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を有する
水素化触媒を使用する、β−ケトエステル（VII）をエナンチオ選択的に還元す
る方法を提供する。

【０１２０】 本発明の１つの特定の実施態様において、キラル水素化触媒は、下記式：

【０１２１】

【化５５】

【０１２２】 〔式中、各Ｘ²は、独立に、ヨウ化物、臭化物若しくは好ましくは塩化物のよう
な、ハロゲン化物；又はアセタートであり；そしてＲ¹¹及びＲ¹²のそれぞれは、
独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシである（ただし、Ｒ¹¹又
はＲ¹²の少なくとも１つは、Ｈではない）〕で示される触媒を含む、実施例の項
に示されるようなキラルリガンドを含むルテニウム触媒を含むことを特徴とする
。更に、各フェニル基は、２つ以上のＲ¹¹又はＲ¹²の基を含んでもよい。更には
、ビスフェニル残基のフェニル基の一方又は両方は、ナフチル、ピリジル又は他
の置換アリール基のような他の芳香族基で置換されていてもよい。

【０１２３】 本発明の有用な水素化触媒の１つは、式：Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯ
ＢＩＰＨＥＰ）の二酢酸ルテニウムを、ハロゲン化アルカリ金属（例えば、Ｌｉ
Ｘ、ＮａＸ、ＫＸ及びＣｓＸ（ここで、Ｘは、ハライドである））又はハロゲン
化水素（例えば、ＨＸ（ここで、Ｘは、ハライドである））のようなハロゲン化
物源、好ましくは塩酸と接触させることにより生成する生成物である〔ここで、
Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）は、下記式：

【０１２４】

【化５６】

【０１２５】 で示される化合物である〕。いかなる理論にも縛られるわけではないが、Ｒｕ（
ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）を塩酸で処理すると、両方のＯＡｃ
基が塩化物で置換されると考えられ、よって生じる生成物は、Ｒｕ（Ｃｌ）₂（
（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）であると考えられる。しかし興味深いことに、Ｒ
ｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）を約２当量未満のＨＣｌで処理
すると、生じる水素化触媒は、高いエナンチオマー過剰率で（Ｒ）−３−ヒドロ
キシ化合物（IV）を生成させない。驚くべきことにかつ予期せぬことに、ある場
合には、このようなキラル水素化触媒は、主として（Ｓ）−３−ヒドロキシ化合
物を生成させる。しかし少なくとも約５当量（好ましくは少なくとも約１０当量
、そして更に好ましくは少なくとも約２０当量）のＨＣｌをＲｕ（ＯＡｃ）₂（
（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）に加えると、生じるキラル水素化触媒は、β−ケ
トエステル（VII）を対応する（３Ｒ）−３−ヒドロキシ化合物（IV）にエナン
チオ選択的に還元する。

【０１２６】 本発明のキラル水素化触媒の前駆体、即ち、二カルボン酸ルテニウムジホスフ
ィン化合物又は〔Ｒｕ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′）₂（ジホスフィン）〕は、以下の反
応スキーム：

【０１２７】

【化５７】

【０１２８】 により製造することができる。このように、実施例１６に列挙されるものを含む
、種々のキラル二カルボン酸ルテニウムジホスフィンを製造することができる。
二カルボン酸ルテニウムジホスフィン化合物の製造方法は、一般に、〔ＲｕＣｌ ₂ （ＣＯＤ）〕_n（市販されているか、又は好ましくはAlbersら, Inorg. Synth.,
1989, 26, 68により製造される）を、カルボン酸塩と対応するカルボン酸の混
合物、即ち、酢酸ナトリウム／酢酸及びピバル酸ナトリウム／ピバル酸混合物の
ような、ＭＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′とＨＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′混合物と、非プロトン性有機
溶媒、好ましくはトルエン中で接触させることを伴う。この混合物を約８０℃〜
約１２０℃、好ましくは約１００℃の温度で加熱する。典型的な反応時間は、約
１５時間〜約７２時間、好ましくは約２０時間〜約４８時間である。使用される
カルボン酸塩の量は、約２当量〜約５０当量、好ましくは約２当量〜約２５当量
、更に好ましくは約２．１当量〜約１０当量、そして最も好ましくは約２．５当
量であってよい。好ましくは、ジホスフィン化合物の完全な変換を保証するため
に、ジホスフィン化合物に対して小過剰の〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_nが使用され
る。

【０１２９】 市販の〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_n錯体を使用することができるが、三塩化ルテ
ニウムから新たに製造した〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_n錯体は、一般には短い反応
時間、堅実かつ／又は高収量の二カルボン酸ルテニウムジホスフィン化合物を与
えることが見い出された。このように、安価で入手容易な三塩化ルテニウムから
、二カルボン酸ルテニウムジホスフィン化合物のワンポット合成を達成すること
ができる。

【０１３０】 β−ヒドロキシ化合物（例えば、（３Ｒ）−３−ヒドロキシ化合物）（IV）は
、最初の生成物を再結晶することにより、更に精製、即ち、エナンチオマー濃縮
して、少なくとも約９９％ｅｅを有する生成物を得ることができる。したがって
、特定のキラル水素化触媒のコストに応じて、約９５％ｅｅ未満のβ−ヒドロキ
シ化合物（IV）が得られるキラル水素化触媒を使用することが、より経済的であ
るかもしれないことを認識すべきであり、そしてここから再結晶により更にエナ
ンチオマー濃縮することができる。

【０１３１】 ３−オキソテトラデカン酸メチルの不斉還元のための、現在使用されているル
テニウム系水素化触媒とは異なって、本発明の水素化触媒は、３−ヒドロキシテ
トラデカン酸メチルを高収量及び高エナンチオマー過剰率で生成するために、高
純度条件、例えば、少なくとも約９９．９９％の純度を有する水素ガスを必要と
はしない。実際、本発明の水素化触媒を使用する、工業用等級条件、例えば、約
９９．５％の純度を有する水素ガス及び約９９．５％の純度を有する窒素ガス下
の３−オキソテトラデカン酸メチルの不斉水素化は、高純度反応条件を必要とす
るものと実質的に同様な速度で進行する。更に、本発明の水素化触媒によって、
低圧水素ガスの使用が可能であり、このため、初期設備投資のコストが低減し、
そして高水素ガス反応条件に伴う潜在的危険が低減する。加えて、上述の不斉水
素化法を使用することにより、本発明では、どのようなラセミ中間体の分割の必
要もなしに、δ−ラクトン（Ｉ）の不斉合成が可能である。

【０１３２】 典型的には、β−ケトエステル（VII）、例えば、３−オキソテトラデカン酸
メチルの水素化は、エタノールようなアルキルアルコールを含む従来の水素化溶
媒中で、又は好ましくはメタノール中で、約８０℃の反応温度で行われる。水素
化反応における基質（即ち、β−ケトエステル（VII））の濃度は、一般に約４
０重量％であり、そして水素化触媒中のＨＣｌ対Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−Ｍ
ｅＯＢＩＰＨＥＰ）の比は、約２０：１である。３−オキソテトラデカン酸メチ
ル対水素化触媒の典型的な比は、約５０００：１〜約５０，０００：１である。
この反応混合物に、典型的には約４０bar〜約８０barの工業用等級の水素ガスを
加えて、反応を約４時間進行させる。

【０１３３】 このように、（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸メチルのようなβ−ヒド
ロキシ化合物（IV）は、対応するβ−ケトエステル（VII）から、少なくとも約
９０％の単離収率で（更に好ましくは少なくとも約９３％の単離収率で、そして
最も好ましくは少なくとも約９５％の単離収率で）生成することができる。生成
するβ−ヒドロキシ化合物（IV）のエナンチオマー過剰率は、少なくとも約９０
％ｅｅ、好ましくは少なくとも約９５％ｅｅ、そして更に好ましくは少なくとも
約９９％ｅｅである。エナンチオマー過剰率は、単回の再結晶後少なくとも約９
５％ｅｅ（好ましくは少なくとも約９９％ｅｅ、そして最も好ましくは少なくと
も約９９．５％ｅｅ）まで上昇させることができる。

【０１３４】 β−ケトエステル（VII）は、種々の既知の方法により容易に製造することが
できる。例えば、Viscontiniら, Helv. Chim. Acta, 1952, 284, 2280-2282、Ca
se-Green, Synlett, 1991, 781-782、及びSotoguchiらに付与された米国特許第5
,945,559号（これらは、参照することにより、これら全体が本明細書に組み込ま
れる）を参照のこと。しかし本発明者らは、β−ケトエステル（VII）が、特に
Ｒ¹がウンデシルであるとき、以下の方法により、高収率で（好ましくは少なく
とも約８５％収率で）容易に入手できることを見い出した。トルエン中のマグネ
シウムアルコキシド（例えば、マグネシウムメトキシド）の非極性溶液にアセト
酢酸アルキル（例えば、アセト酢酸メチル）を加え、そして例えばマグネシウム
アルコキシドのプロトン化により、生成するアルキルアルコールはどれも除去し
ながら、少なくとも約１００℃にこの混合物を加熱することによって、アセト酢
酸アルキルのマグネシウム塩が生成する。生じたアセト酢酸アルキルマグネシウ
ム塩に約６０℃で、塩化アシル化合物（例えば、塩化ラウロイル）を加えること
により、トリ−カルボニル化合物が生成する。このトリ−カルボニル化合物を、
好ましくは少なくとも約７０℃まで、アルコール（好ましくはメタノール）の存
在下で加熱することにより、β−ケトエステル（VII）が少なくとも約８０％の
収率で（好ましくは少なくとも約８５％の収率で）得られる。

【０１３５】 本発明の別の目的、利点、及び新規な特色は、以下に付加される本発明の実施
例（限定を意図するものではない）を吟味することで当業者には明らかとなろう
。

【０１３６】 実施例 実施例１ 本実施例は、ハロゲン化２−ブロモオクタノイルの生成方法を説明する。

【０１３７】 メカニカルスターラー、熱電対−Ｊ−ＫＥＭコントローラーの付いたクライゼ
ン（Claisen）アダプター、窒素注入口及び添加ロートを取り付けた、１Ｌの３
つ口丸底フラスコに、窒素のブランケット下で塩化オクタノイル２７１．５ｇ（
１．６７mol）を加えた。添加ロートを臭素３７４ｇ（２．３４mol）で満たした
。塩化オクタノイルを５５℃に加熱して、約８時間かけて臭素をゆっくり加えた
。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸留した。生成物
は、１１３℃のポット温度で、かつ８mmHgの圧力で１１１℃の蒸気温度で蒸留し
始めた。留出液の定常流を維持するために、ポット温度を１２７℃に、そして蒸
気温度を８mmHgの圧力で１１９℃に上昇させた。生じた清澄な液体４５１ｇ（収
率１００％）は、ＧＣ分析によると、塩化２−ブロモオクタノイルと臭化２−ブ
ロモオクタノイルとの混合物（比３５：６５）であった。

【０１３８】 実施例２ 本実施例は、（３Ｒ）−３−〔（２−ブロモ−１−オキソオクチル）オキシ〕
テトラデカン酸メチルの生成方法を説明する。

【０１３９】 メカニカルスターラー、Ｎ₂注入口の付いたクライゼンアダプター、熱電対−
Ｊ−ＫＥＭコントローラー及びゴム栓／添加ロートを取り付けた、５００mLの３
つ口丸底フラスコに、固体（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸メチル５０
ｇ（１９３mmol）を加えた。この固体をヘキサン４００mLに溶解して、この溶液
を０℃に冷却した。実施例１からの塩化／臭化２−ブロモオクタノイルの混合物
（６２．５ｇ、１．２当量）を加えた。添加ロートをピリジン１９．１ｇ（２４
mmol）及びヘキサン１００mLで満たした。このピリジン溶液を３０分かけてゆっ
くり加えた。次に添加ロートをヘキサン２５mLで濯いだ。生じた粘性の帯黄色−
白色のスラリーを約０℃で約２時間撹拌し、次に水２００mL及びヘキサン２００
mLを加えた。このクエンチした反応混合物が沈降するのを待ち、水層を分離した
。生成物は、上部有機層に抽出された。上部有機層を水１００mLで１回洗浄した
。合わせた下部水層をヘキサン１００mLで２回洗浄した。有機層を合わせて、乾
燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去し
た。生じた生成物は、重量９６．０ｇ（収率１０７％）の清澄な油状物であった
。

【０１４０】 実施例３ 本実施例は、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５
，６−ジヒドロピラン−２−オンの生成方法を説明する。

【０１４１】 Ｎ₂注入口、ウェスト（West）冷却器及び熱電対−Ｊ−ＫＥＭコントローラー
の付いたクライゼンアダプター及びゴム栓を取り付けた、１Ｌの３つ口丸底フラ
スコに、マグネシウム（クロマスコ（Chromasco）製）１３．９ｇ（０．５７２
グラム原子、３．２当量）を加えた。Ｉ₂の小フレーク（約４５mg）を加え、こ
の混合物を約８０℃に加熱した。１，２−ジブロモエタン（３．４ｇ、１８mmol
）及びＴＨＦ ３５０mLを熱Ｍｇ／Ｉ₂混合物に加えることにより、金属表面を
活性化した。実施例２からの（３Ｒ）−３−〔（２−ブロモ−１−オキソオクチ
ル）オキシ〕−テトラデカン酸メチル（８２．９ｇ、１７９mmol）、１，２−ジ
ブロモエタン（３３．６ｇ、１７９mmol）及びＴＨＦ ４００mLを添加ロートに
加えた。この混合物をＭｇ／ＴＨＦ混合物に還流しながら約１時間かけてゆっく
り加えた。反応混合物を約６０℃で一晩（１４時間）撹拌した。生じた黄色の溶
液を、デカントにより金属から離して１Ｌの丸底フラスコに入れた。残留Ｍｇ金
属をＴＨＦ ６０mLで２回濯いだ。合わせたＴＨＦ溶液をロータリーエバポレー
ターで濃縮した。このシロップ状混合物を塩化メチレン１７５０mLにとって、分
液ロート中の水５００mg、氷２００mL及び１０％ ＨＣｌ ９８mLの混合物に加
えた。水層を除去して、有機層を飽和塩化ナトリウム２００mLで１回洗浄し、乾
燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過して、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。
この粗白色固体（６６．７ｇ）をヘキサン１００mL中でスラリーにし、０℃に冷
却し、濾過して、冷ヘキサン５０mLで２回濯いだ。単離した白色固体を減圧（１
０mmHg）下で４０℃でオーブン中で一晩乾燥することにより、（６Ｒ）−３−ヘ
キシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オン
２８．４ｇ（（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸メチルに基づく収率４５〜
５０％）を得た。

【０１４２】 実施例４ 本実施例は、塩化トリ−メチルシリル（ＴＭＳＣｌ）を用いる、（６Ｒ）−３
−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−
オンの生成方法を説明する。

【０１４３】 ＴＨＦ（１００mL）中のマグネシウムターニング（３．６５ｇ、３当量）に、
Ｉ₂（０．１１ｇ、１％）を加えた。生じた混合物を２時間加熱還流すると、淡
黄色の溶液が得られた。この溶液に５０℃で、実施例２からの（３Ｒ）−３−〔
（２−ブロモ−１−オキソオクチル）オキシ〕−テトラデカン酸メチル（２２．
９ｇ、１当量）及びジブロモエタン（９．４ｇ、１当量）の混合物を５０分かけ
て加えた。基質の添加開始５分後に、ＴＭＳＣｌ（１２mL、２当量）を１分かけ
て加えた。同時にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ溶液２５．５mL、０．９当量）を５０
分の時間で加えた。グリニャール試薬の添加は、基質の終了の５分後に終了した
。

【０１４４】 反応混合物を、５０℃で全部で３．５時間（基質の最初の添加から計算）撹拌
した。

【０１４５】 反応混合物を濃縮して、生じた残渣をＥｔＯＡｃ ２００mLで希釈して１０％
ＨＣｌ １００mLでクエンチした。混合物を３０分間撹拌した。有機相を分離
し、順に１０％ ＨＣｌ ５０mL及びＨ₂Ｏ ５０mLで洗浄した。生じた混合物
を濃縮し、ヘキサン１００mLで希釈し、０℃で５分間撹拌し、濾過して、この結
晶をヘキサン（２×５０mL、０℃）で洗浄した。

【０１４６】 結晶の乾燥によって、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデ
シル−５，６−ジヒドロピラン−２−オン６．８ｇ（３９％）を得た。

【０１４７】 実施例５ 本実施例は、メタノール（又はメトキシド）スカベンジャーとしてモレキュラ
ーシーブ（３Å）を用いる、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウ
ンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの生成方法を説明する。

【０１４８】 ＴＨＦ（１００mL）中のマグネシウムターニング（３．６５ｇ、３当量）に、
Ｉ₂（０．１１ｇ、１％）を加えた。生じた混合物を１．５時間加熱還流すると
、淡黄色の溶液になった。この溶液に、活性化粉砕３Åモレキュラーシーブ８．
５ｇを加えた。この混合物を３０分間加熱還流し、次にジブロモエタン及び実施
例２からの（３Ｒ）−３−〔（２−ブロモ−１−オキソオクチル）オキシ〕−テ
トラデカン酸メチルを還流しながら４５分かけて加えた。

【０１４９】 この混合物を、基質の添加開始後４時間、加熱還流した。

【０１５０】 実施例４に記載されたように処理すると、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒド
ロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オン６．８ｇ（３９％
）を得た。

【０１５１】 実施例６ 本実施例はまた、β−ケトエステルの不斉水素化の収率及び％ｅｅに及ぼすル
テニウム水素化触媒上の異なるホスフィンリガンドの影響を説明する。

【０１５２】 実施例７のβ−ケトエステル１の水素化反応は、メタノール中で６０℃でＨ₂
（７０bar）下でＨＣｌ ２０当量と共にＲｕ（ＯＡｃ）₂（ジ−ホスフィン）（
Ｓ／Ｃ ５０，０００）を用いて、β−ケトエステル１の濃度３０重量％で行っ
た。ホスフィンリガンドの本体、％単独収率及び（％ｅｅ）は以下に示す：

【０１５３】

【表１】

【０１５４】 １．１時間後の％収率 ２．１６時間後の％ｅｅ ｎｄ＝測定せず

【０１５５】 実施例７ 本実施例は、β−ケトエステルの不斉水素化の収率及び％ｅｅに及ぼす添加剤
の影響を説明する。

【０１５６】

【化５８】

【０１５７】

【表２】

【０１５８】 * β−ケトエステル１対触媒の比＝約５０，０００：１。 １．全てのガスは純度＞９９．９９９９０％。 ２．β−ケトエステル１に対して。

【０１５９】 実施例８ 本実施例は、β−ケトエステルの不斉水素化の収率及び％ｅｅに及ぼすルテニ
ウム水素化触媒上の異なるホスフィンリガンドの影響を説明する。

【０１６０】

【化５９】

【０１６１】

【表３】

【０１６２】 * β−ケトエステル１対触媒の比＝約５０，０００：１。 ** β−ケトエステル１対触媒の比＝約５，０００：１。 １．全てのガスは純度＞９９．９９９９０％。 ２．ＨＣｌは使用していない。

【０１６３】

【化６０】

【０１６４】 実施例９ 本実施例は、塩化tert−ブチルマグネシウムを用いる、（６Ｒ）−３−ヘキシ
ル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−ピラン−２−オンの
生成方法を説明する。

【０１６５】 Ｎ₂注入口の付いたクライゼンヘッド、ウェスト冷却器、熱電対−Ｊ−ＫＥＭ
コントローラー及び添加ロートを取り付けた、５００mLの３つ口丸底フラスコに
、塩化tert−ブチルマグネシウムの溶液（１．０Ｍ溶液３４１mL、３４１mmol、
３当量）を約６０℃で加えた。（Ｒ）−３−（２′−ブロモ−１′−オキソオク
チルオキシ）テトラデカン酸メチル（５２．６０ｇ、１１３．５mmol、１当量）
（「ブロモジエステル」）及び無水ＴＨＦ ２５mLを添加ロートに加えた。この
ブロモジエステル混合物を、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ／ＴＨＦ混合物に還流しながら約
１時間かけてゆっくり加えた。反応混合物は、約６０℃で１及び２時間の時点で
サンプリングした（それぞれ、９０及び９１％の正規化面積ガスクロマトグラフ
ィー（ＡＮ ＧＣ）分析になった）。２時間後、生じた反応混合物を冷却して、
ロト−エバポレーターで元の容量の約１／３〜約１／２に濃縮した。生じたシロ
ップ状混合物をトルエン（又はメチルtert−ブチルエーテルなどのようなエーテ
ル；ヘキサン、ヘプタンなどのような炭化水素；若しくはこれらの混合物）約２
５０mLにとって、クエンチした溶液を３０℃未満に保持する１Ｌジャケット付き
フラスコ中のトルエン２５０mL、１０％ ＨＣｌ ７５mLを含む混合物に加えた
。水層を除去した。有機層を、１．０Ｎ ＨＣｌ溶液５０mLで１回洗浄した。水
層を除去し、有機層を水５０mLで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
して濃縮した。これが、ゲル様固体残渣になった。この残渣を酢酸エチル２５０
mLに４０℃で溶解した。酢酸エチルをロト−エバポレーターで除去した。生じた
粗オフホワイト色の固体（４２．４ｇ）をヘキサン約１００mL中でスラリーにし
て０℃に冷却し、濾過して冷ヘキサン５０mLで濯ぎ、続いて冷ヘキサン更に２５
mLで濯いだ。単離した白色の固体を真空下で約１〜２時間空気乾燥することによ
り、（６Ｒ）−３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデ
シル−ピラン−２−オン３１．４ｇ（収率７８．４％）を得た。

【０１６６】 実施例１０ 本実施例は、塩化tert−アミルマグネシウムを用いる、（６Ｒ）−３−ヘキシ
ル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−ピラン−２−オンの
生成方法を説明する。

【０１６７】 Ｎ₂注入口の付いたクライゼンヘッド、ウェスト冷却器、熱電対−Ｊ−ＫＥＭ
コントローラー及び添加ロートを取り付けた、５００mLの３つ口丸底フラスコに
、塩化tert−アミルマグネシウムの溶液（Ｅｔ₂Ｏ中の１．０Ｍ溶液３４１mL、
３４１mmol、３当量）を加えた。Ｅｔ₂ＯをＴＨＦで置換して、約６０℃に加熱
した。（Ｒ）−３−（２′−ブロモ−１′−オキソオクチルオキシ）テトラデカ
ン酸メチル（５２．６０ｇ、１１３．５mmol、１当量）及び無水ＴＨＦ ２５mL
を添加ロートに加えた。出発ブロモジエステル混合物を、ｔ−アミルＭｇＣｌ／
ＴＨＦ混合物に還流しながら約１時間かけてゆっくり加えた。

【０１６８】 反応混合物は、約６０℃で１及び２時間の時点でサンプリングした（それぞれ
、８１及び８０％のＡＮ ＧＣ分析になった）。約２時間後、生じた反応混合物
を冷却して、元の容量の約１／３〜約１／２に濃縮した。生じたシロップ状混合
物をトルエン約２５０mLで希釈して、クエンチした溶液を３０℃未満に維持しな
がら、１Ｌジャケット付きフラスコ中のトルエン約２５０mL及び１０％ ＨＣｌ
約７５mLを含む撹拌混合物に加えた。水層を除去した。有機層を、順に１．０Ｎ
ＨＣｌ溶液５０mL及び水５０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
て濃縮することにより、固体残渣を得た。

【０１６９】 残渣を酢酸エチル約４００mLに約４０℃で溶解した。酢酸エチルをロト−エバ
ポレーターで除去した。生じた粗オフホワイト色の固体（４２．３ｇ）をヘキサ
ン約１００mL中でスラリーにして約０℃に冷却し、濾過して冷ヘキサン約５０mL
で濯ぎ、続いて冷ヘキサン更に約３５mLで濯いだ。単離した白色の固体を真空下
で約１〜２時間空気乾燥することにより、（６Ｒ）−３−ヘキシル−５，６−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−ピラン−２−オン２７．６ｇ（収率
６９．１％）を得た。

【０１７０】 実施例１１ 本実施例は、実施例７のβ−ケトエステル１の生成方法を説明する。

【０１７１】 メカニカルスターラー及び還流冷却器を取り付けた２５０mLの３つ口丸底フラ
スコに窒素下で、マグネシウム粉末（純度９９．５％、５０メッシュ）１．５４
ｇ及びメタノール（約５０mL）を加えた。生じた混合物を一晩加熱還流した。還
流冷却器を蒸留ヘッドで置換した。トルエン（約１５０mL）を加えて、ヘッド温
度が１０４℃に達するまで、メタノールを共沸蒸留により除去した。留出液約８
２mLを回収した。

【０１７２】 生じた反応混合物に、アセト酢酸メチル２９ｇを４５℃で加えた。ヘッド温度
が約１０４℃に達するまで、反応から生成したメタノールを蒸留により除去した
。留出液約６２mLを回収した。反応混合物を室温まで冷却した。生じた混合物を
次に約６０℃に加熱して、反応混合物を約６０℃に維持しながら、トルエン２０
mL中の塩化ラウロイル（２０．７１ｇ）を２時間かけて加えた。生じた混合物を
更に６０分間撹拌した。ＧＣ分析により塩化ラウロイルの残存が１％未満である
ことが判った。

【０１７３】 メタノール（１４．４mL）を加え、生じた混合物を約７０℃に加熱して４時間
撹拌した。メタノール更に９．０mLを加え、生じた混合物を更に２０時間７５℃
に加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、混合物の温度を３５℃未満に維持し
ながら、濃ＨＣｌ（１９．４３ｇ）の添加により反応をクエンチした。下部水相
を分離して、トルエン相を水（２×４５mL）、重炭酸カリウム水溶液（水３６mL
中に０．７５ｇ）で洗浄し、次に水（３６mL）で洗浄した。トルエンをロトエバ
ポレーター（約２５〜３０mmHgで７５℃）下で除去することにより、収率８６．
６％で生成物を得た（２１．０３ｇ、ＧＣにより９２％ Ａ．Ｎ．）。

【０１７４】 実施例１２ 本実施例は、Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、（ジ（η²−
アセタト）〔（Ｒ）−６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビ
ス（ジフェニルホスフィン）〕−ルテニウム（II）の生成方法を説明する。

【０１７５】 温度計、クライゼンヘッド、頂部にアルゴン注入口の付いた還流冷却器及びテ
フロン（登録商標）被覆マグネティック撹拌棒を取り付けた、２リットルの２つ
口丸底フラスコ中に、真空及びアルゴンガスで３回パージして、塩化ルテニウム
（III）水和物（４３．４８％のＲｕ含量、ジョンソン・マッセー＆ブランデン
バーガー社（Johnson Matthey & Brandenberger AG）、４２．０ｇ、０．１７９
mol）を装填した。次にフラスコをアルゴンで３回真空パージした。エタノール
（４２０mL）及びｃｉｓ，ｃｉｓ−１，５−シクロオクタジエン（４４mL、３５
８mmol）を加え、この暗色の懸濁液を１００℃の外部加熱浴温で還流しながら２
４時間撹拌した。次に、生じた褐色の懸濁液を室温まで冷却して、３０分間沈降
するのを待ち、わずかに黄色の上清を、マイクロフィルターキャンドル（多孔度
−Ｐ４）で吸引により除去した。

【０１７６】 この褐色の残渣をエタノール（５００mL）と共に１０分間撹拌して、３０分間
沈降するのを待った。わずかに黄色の上清を上記のとおり吸引して除去した。大
部分の残留エタノール及びシクロオクタジエンを除去するために、〔ＲｕＣｌ₂
（ＣＯＤ）〕_nからなる固体残渣をトルエン（５００mL）にとり、ロータリー蒸
発乾固した（５０mbarで５５℃）。次に装置に、アルゴン下（Ｒ）−（６，６′
−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（
（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（９９．４ｇ、１７１mmol）及び酢酸ナトリウム
（７０ｇ、８５３mmol）を装填して、上記のとおりアルゴンでパージした。トル
エン／酢酸（１：１、v/v、１．０Ｌ）の添加後、褐色の反応混合物を１００℃
浴で２２時間撹拌した。ロトエバポレーター（３０mbarで５８℃）による揮発性
物質の除去後、残渣を真空（１mbar）で５０℃で１時間及び室温で一晩乾燥した
。

【０１７７】 生じた褐色の残渣をトルエン（５００mL）にとり、この懸濁液を室温で１５分
間撹拌して、圧縮濾過助剤の２cmパッドで覆った高多孔度焼結ガラスフィルター
でアルゴンで保護しながら濾過した。フィルターケーキをトルエン１００mLで５
回（全部で５００mL）濯ぎ、濾液を集めて、ロータリー蒸発乾固した（３０mbar
で６０℃）。真空（１mbar）下で室温で一晩乾燥後、褐色の残渣を撹拌下メタノ
ール（５００mL）で処理した。粘性の懸濁液を５０℃で１時間撹拌し、室温で１
時間そして最後に氷／メタノール浴中で１時間撹拌した。マイクロフィルターキ
ャンドル（多孔度−Ｐ４）で溶媒を除去後、残渣を氷／メタノール浴中でメタノ
ール（３×１２０mL）と共に撹拌して、溶媒を上述のとおり除去した。黄色の残
渣を真空（１mbar）で室温で一晩乾燥し、次に５０℃で撹拌下トルエン（１５０
mL）に溶解した。

【０１７８】 ペンタン（６００mL）を、生じた褐色の溶液に撹拌下４０〜５０℃の温度で２
時間かけて滴下により加えると、黄褐色の懸濁液が生成したので、これを室温で
４５分間、そして氷浴中（約２℃）で１．５時間撹拌した。マイクロフィルター
キャンドル（多孔度−Ｐ４）で吸引により上清を除去後、残渣をペンタン（５０
０mL）中で室温で３０分間撹拌した。上記のとおり上清を除去し、真空（１mbar
）で室温で一晩乾燥すると、所望の生成物１１７．０ｇが０．７トルエンを伴う
付加物として、黄色の粉末として得た（収率８６％、純度９３％）。

【０１７９】 実施例１３ 本実施例は、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）〕の合成方法を説明
する。

【０１８０】 アルゴン雰囲気下、還流冷却器を取り付けた２５mLの２つ口丸底フラスコに、
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（０．５０ｇ、０．８０mmol）、〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_n ０．２５ｇ（０．８４mmol）、酢酸ナトリウム（０．３３ｇ、４．０mmol）及
びトルエン／酢酸、１：１（５mL）を装填した。この褐色の反応混合物を１００
℃の油浴中で２５時間撹拌した。次に、揮発性物質をロータリー蒸発により除去
し、残渣をジクロロメタン（５mL）で希釈して、生じた黄褐色の懸濁液をセライ
トにより濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン（９mL）で３回に分けて
洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、真空下室温で一晩乾燥した。この褐色の油状
物をエーテル／ヘキサン、１：１（４mL）に希釈して、室温で３０分間撹拌する
ことにより、固体沈殿物を得た。上清は、マイクロフィルターキャンドルで吸引
により除去して、残渣をヘキサン（５mL）で室温で洗浄して一晩乾燥した。粗生
成物をメタノール（５mL）に希釈して、５０℃で１時間、室温で１時間（沈殿物
の形成）、そして最後に０℃で１時間撹拌した。上清を上記のとおり除去し、残
渣をメタノール（２mL）で０℃で洗浄して、高真空下室温で一晩乾燥することに
より、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）〕（０．４８ｇ、（Ｓ）−Ｂ
ＩＮＡＰに対して７２％）を褐色の結晶性粉末として得た。³¹Ｐ ＮＭＲ：δ６
５．２ppm（ｓ）。

【０１８１】 実施例１４ 本実施例は、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰ）〕の合成方法を
説明する。

【０１８２】 アルゴン雰囲気下、還流冷却器を取り付けた５０mLの２つ口丸底フラスコに、
（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰ（２．０１ｇ、３．６５mmol）、〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ
）〕_n （１．１３ｇ、３．８３mmol）、酢酸ナトリウム（１．５ｇ、１８．２m
mol）及びトルエン／酢酸、１：１（２０mL）を装填した。この褐色の反応混合
物を１００℃の油浴中で３１時間撹拌した。揮発性物質をロータリー蒸発により
除去し、残渣をジクロロメタン（２０mL）で希釈して、生じた黄褐色の懸濁液を
セライトにより濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン（１２mL）で３回
に分けて洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、メタノール（１０mL）で希釈して、
５０℃で１時間、室温で１時間（沈殿物の形成）、そして最後に０℃で１時間撹
拌した。上清をマイクロフィルターキャンドルで吸引により除去し、残渣をメタ
ノール（６mL）で０℃で洗浄して、高真空下室温で一晩乾燥することにより、〔
Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰ）〕（２．４８ｇ、（Ｒ）−ＢＩＰ
ＨＥＭＰに対して８８％）を褐色の結晶性粉末として得た。³¹Ｐ ＮＭＲ：δ６
５．４ppm（ｓ）。

【０１８３】 実施例１５ 本実施例は、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−３，５−ｔ−Ｂｕ−ＭｅＯＢＩＰ
ＨＥＰ）〕の合成方法を説明する。

【０１８４】 アルゴン雰囲気下、還流冷却器を取り付けた２５mLの２つ口丸底フラスコに、
（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（０．５０ｇ、０．４９mmol）、
〔ＲｕＣｌ₂（ＣＯＤ）〕_n （０．１４ｇ、０．５１mmol）、酢酸ナトリウム（
０．２０ｇ、２．４４mmol）及びトルエン／酢酸、１：１（５mL）を装填した。
この褐色の反応混合物を１００℃の油浴中で２６時間撹拌して、揮発性物質を高
真空下除去した。生じた残渣をヘキサン（１０mL）で希釈して、生じた黄褐色の
懸濁液をセライトにより濾過した。フィルターケーキをヘキサン（９mL）で３回
に分けて洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、高真空下室温で一晩乾燥することに
より、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−３，５−ｔ−Ｂｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
〕（０．６２ｇ、（Ｒ）−３，５−ｔ−Ｂｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰに対して９９
％）を褐色の結晶性粉末として得た。

【０１８５】 実施例１６ 本実施例は、〔Ｒｕ（（ＣＨ₃）₃ＣＣＯ₂）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）
〕の合成方法を説明する。

【０１８６】 アルゴン雰囲気下、還流冷却器を取り付けた２５mLの２つ口丸底フラスコに、
（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（１．０６ｇ、１．８２mmol）、〔ＲｕＣｌ₂（Ｃ
ＯＤ）〕_n （０．５６ｇ、２．００mmol）及びトルエン（２mL）を装填した。
この混合物に、トルエン（３mL）とピバル酸（６．０ｇ、５９mmol）の混合物に
水素化ナトリウム（０．２２ｇ、９．１mmol）を溶解することにより得られた溶
液を加え、生じた褐色の反応混合物を１００℃の油浴中で７２時間撹拌して、冷
却し、ペンタン（１５mL）で希釈して、セライトにより濾過した。フィルターケ
ーキを、順にペンタン（１５mL）で３回に分けて洗浄し、ジクロロメタン（２５
mL）で４回に分けて洗浄し、合わせたＣＨ₂Ｃｌ₂濾液を濃縮して、生じた残渣を
高真空下室温で一晩乾燥した。粗生成物をメタノール（１０mL）で撹拌下５０℃
で１時間、室温で１時間、そして最後に０℃で３０分間処理した。上清をマイク
ロフィルターキャンドルで吸引により除去して、残渣をメタノール（５mL）で０
℃で洗浄して、高真空下室温で一晩乾燥することにより、〔Ｒｕ（（ＣＨ₃）₃Ｃ
ＣＯ₂）₂（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕（０．６６ｇ、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩ
ＰＨＥＰに対して４１％）を褐色の結晶性粉末として得た。³¹Ｐ ＮＭＲ：δ６
４．９ppm（ｓ）。

【０１８７】 本発明の前述の考察は、例示と説明の目的のために提示されている。前記は、
本発明を本明細書に開示された形態に限定するものではない。本発明の説明は、
１つ以上の実施態様並びにある種の変法及び改良法の説明を含んでいるが、例え
ば、当業者の技術と知識の範囲に含まれるように、本開示を理解した後では、他
の変法及び改良法も本発明の範囲に含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホッジス，ルイス・エム アメリカ合衆国、コロラド 80504、ロン グモント、イーグル・ブールバード 4869 (72)発明者 ジョンストン，デーヴィッド・エー アメリカ合衆国、コロラド 80027、ルイ ビル、イーグル・コート 1037 (72)発明者 ミシェリ，ロジャー・ピー アメリカ合衆国、コロラド 80027、ルイ ビル、イースト・レインツリー・コート 427 (72)発明者 プエンテナー，クルト スイス国、ツェーハー−4054 バーゼル、 バッハレッテンシュトラーセ 29 (72)発明者 ロバーツ，クリストファー・アール アメリカ合衆国、コロラド 80513、バー サウド、エヌ・カウンティ・ロード 27イ ー 721 (72)発明者 スカローン，ミケランジェロ スイス国、ツェーハー−4127 ビルスフェ ルデン、バーゼラーシュトラーセ 14 (72)発明者 シュヴィント，マルク・アー アメリカ合衆国、コロラド 80301、ボー ルダー、オールド・ミル・トレイル 7366 (72)発明者 トッピング，ロバート・ジェイ アメリカ合衆国、コロラド 80503、ロン グモント、カントリー・クリーク・ドライ ブ 7729 Ｆターム(参考） 4C062 CC65 4H039 CA42 CB10

Claims (41)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式： 【化１】 で示されるδ−ラクトンの製造方法であって、下記式： 【化２】 で示されるα−ハロエステルを、グリニャール試薬、マグネシウム、マグネシウ
   ム−ナトリウム混合物、サマリウム、マンガン、及びこれらの混合物よりなる群
   から選択される反応性種生成試薬と接触させて、該δ−ラクトンを生成させるこ
   とを特徴とする方法〔ここで、 Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり； Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； Ｙは、ハライドであり；そして Ｚは、ニトリル、エステル、アミド、ヒドロキシルアミノアミド、酸ハロゲン
   化物、無水物、カルボキシルカルボナート又はカルボキシルハロホルマートであ
   る〕。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が、ウンデシルであり、そしてＲ²が、ヘキシルである、
   請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 Ｙが、ブロミドである、請求項１又は２記載の方法。
4. 【請求項４】 Ｚが、モルホリノアミド、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
   ミノアミド、ニトリル、酸塩化物、ピバロイル無水物、メチルエステル、エチル
   エステル及びｔ−ブチルエステルよりなる群から選択される、請求項１〜３のい
   ずれか記載の方法。
5. 【請求項５】 該反応性種生成試薬が、マグネシウムである、請求項１〜４
   のいずれか記載の方法。
6. 【請求項６】 該反応性種生成試薬が、グリニャール試薬である、請求項１
   〜５のいずれか記載の方法。
7. 【請求項７】 該グリニャール試薬が、塩化tert−ブチルマグネシウム又は
   臭化tert−ブチルマグネシウムである、請求項１〜６のいずれか記載の方法。
8. 【請求項８】 該グリニャール試薬が、塩化tert−ブチルマグネシウムであ
   る、請求項１〜７のいずれか記載の方法。
9. 【請求項９】 該グリニャール試薬対該α−ハロエステルの比が、約３：１
   〜約５：１である、請求項１〜８のいずれか記載の方法。
10. 【請求項１０】 更に、捕捉剤、金属活性化剤、ルイス酸速度増強剤、及び
    これらの混合物よりなる群から選択される添加剤を加える工程を含むことを特徴
    とする、請求項１〜９のいずれか記載の方法。
11. 【請求項１１】 更に、該α−ハロエステルを生成させる工程を含むことを
    特徴とする、請求項１〜１０のいずれか記載の方法であって、該α−ハロエステ
    ル生成工程が、下記式： 【化３】 で示されるβ−ヒドロキシ化合物を、下記式： 【化４】 で示されるα−ハロ活性化カルボニル化合物と、塩基の存在下で接触させて、該
    α−ハロエステルを生成させることを特徴とする方法〔ここで、Ｘは、ハライド
    又はＣ₁−Ｃ₁₀カルボキシラートである〕。
12. 【請求項１２】 該δ−ラクトン及び該β−ヒドロキシ化合物が、（Ｒ）−
    立体配置を有する、請求項１〜１１のいずれか記載の方法。
13. 【請求項１３】 更に、下記式： 【化５】 で示されるβ−ケト化合物のエナンチオ選択的還元により、該β−ヒドロキシ化
    合物をエナンチオ選択的に生成させる工程を含むことを特徴とする、請求項１〜
    １２のいずれか記載の方法であって、該エナンチオ選択的還元が、キラル水素化
    触媒の存在下での該β−ケト化合物の水素化を含むことを特徴とする方法。
14. 【請求項１４】 該β−ケト化合物の該エナンチオ選択的還元が、少なくと
    も約９０％のエナンチオマー過剰率で該β−ヒドロキシ化合物を生成させる、請
    求項１〜１３のいずれか記載の方法。
15. 【請求項１５】 該キラル水素化触媒が、表１に列挙される触媒から選択さ
    れる、請求項１〜１４のいずれか記載の方法。
16. 【請求項１６】 該キラル水素化触媒が、式：ＲｕＣｌ₂（（Ｒ）−ＭｅＯ
    ＢＩＰＨＥＰ）の化合物である、請求項１５記載の方法。
17. 【請求項１７】 該キラル水素化触媒が、式：Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（（Ｒ）−
    ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）の二酢酸ルテニウムをハロゲン化物源（ここで、該ハロゲ
    ン化物源は、ハロゲン化アルカリ金属及びハロゲン化水素よりなる群から選択さ
    れる）と接触させることにより生成される生成物である、請求項１３〜１６のい
    ずれか記載の方法。
18. 【請求項１８】 該ハロゲン化物源対該二酢酸ルテニウムのモル比が、少な
    くとも約２０：１である、請求項１７記載の方法。
19. 【請求項１９】 （６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシ
    ル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造方法であって、下記式： 【化６】 で示されるα−ハロエステルを、グリニャール試薬、マグネシウム、マグネシウ
    ム−ナトリウム混合物、サマリウム、マンガン、及びこれらの混合物よりなる群
    から選択される反応性種生成試薬と接触させて、該（６Ｒ）−３−ヘキシル−４
    −ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを生成させ
    ることを特徴とする方法〔ここで、 Ｚは、ニトリル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｗの基であり； Ｗは、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシド、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールオキシド、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリー
    ルアルコキシド、ハロゲン化物、Ｃ₁−Ｃ₆カルボキシラート又は式：−ＮＲ³Ｒ⁴ の基であり； Ｒ³及びＲ⁴のそれぞれは、独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリール、
    Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシド、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールオキシ
    ド、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールアルコキシドであるか、あるいはＲ³及びＲ⁴は、一緒に
    なって式：−（ＣＲ⁵Ｒ⁶）_a−Ｑ−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_b−の基を形成し； Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸のそれぞれは、独立に、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆
    −Ｃ₂₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールアルキルであり； Ｑは、Ｏ、ＮＲ⁹又はＳであり； Ｒ⁹は、Ｈ、アミン保護基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリール又はＣ₇−
    Ｃ₂₀アリールアルキルであり；そして ａ及びｂのそれぞれは、独立に１〜４の整数である〕。
20. 【請求項２０】 Ｚが、請求項４に記載された群から選択される、請求項１
    ９記載の方法。
21. 【請求項２１】 反応性種及び添加剤が、請求項５〜１０のいずれかに記載
    された工程から選択される、請求項１９又は２０記載の方法。
22. 【請求項２２】 更に、該α−ハロエステルを生成させる工程を含むことを
    特徴とする、請求項１３〜１５のいずれか記載の方法であって、該α−ハロエス
    テル生成工程が、下記式： 【化７】 で示される（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物を、下記式： 【化８】 で示されるα−ハロ活性化カルボニル化合物と、塩基の存在下で接触させて、該
    α−ハロエステルを生成させることを特徴とする方法〔ここで、Ｘは、Ｂｒ又は
    Ｃｌである〕。
23. 【請求項２３】 更に、下記式： 【化９】 で示されるβ−ケト化合物のエナンチオ選択的還元により、該（Ｒ）−β−ヒド
    ロキシ化合物をエナンチオ選択的に生成させる工程を含むことを特徴とする、請
    求項１３〜１６のいずれか記載の方法であって、該エナンチオ選択的還元が、キ
    ラル水素化触媒の存在下での該β−ケト化合物の水素化を含むことを特徴とする
    方法。
24. 【請求項２４】 該エナンチオ選択的還元が、少なくとも約９０％のエナン
    チオマー過剰率で該β−ヒドロキシ化合物を生成させる、請求項２３記載の方法
    。
25. 【請求項２５】 該キラル水素化触媒が、請求項１５〜１８のいずれかに記
    載の化合物である、請求項２３又は２４記載の方法。
26. 【請求項２６】 （６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシ
    ル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造方法であって、 （ａ）下記式： 【化１０】 で示されるβ−ケト化合物をエナンチオ選択的に還元して、下記式： 【化１１】 で示される（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物を生成させること； （ｂ）該（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物を下記式： 【化１２】 で示されるα−ハロ活性化カルボニル化合物と、塩基の存在下で接触させて、下
    記式： 【化１３】 で示されるα−ハロエステルを生成させること；及び （ｃ）該α−ハロエステルを、グリニャール試薬、金属及びこれらの混合物よ
    りなる群から選択される反応性種生成試薬と接触させて、該（６Ｒ）−３−ヘキ
    シル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを
    生成させることを特徴とする方法〔ここで、 Ｚは、ニトリル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｗの基であり； Ｗは、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシド、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールオキシド、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリー
    ルアルコキシド、ハロゲン化物、Ｃ₁−Ｃ₆カルボキシラート又は式：−ＮＲ³Ｒ⁴ の基であり； Ｒ³及びＲ⁴のそれぞれは、独立に、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリール、
    Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシド、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリールオキシ
    ド、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールアルコキシドであるか、あるいはＲ³及びＲ⁴は、一緒に
    なって式：−（ＣＲ⁵Ｒ⁶）_a−Ｑ−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_b−の基を形成し； Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸のそれぞれは、独立に、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆
    −Ｃ₂₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₂₀アリールアルキルであり； Ｑは、Ｏ、ＮＲ⁹又はＳであり； Ｘは、Ｂｒ又はＣｌであり； Ｒ⁹は、Ｈ、アミン保護基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆−Ｃ₂₀アリール又はＣ₇−
    Ｃ₂₀アリールアルキルであり；そして ａ及びｂのそれぞれは、独立に１〜４の整数である〕。
27. 【請求項２７】 反応性種及び添加剤が、請求項５〜１０のいずれかに記載
    の工程より選択される、請求項２６記載の方法。
28. 【請求項２８】 該エナンチオ選択的還元が、キラル水素化触媒の存在下で
    の該β−ケト化合物の水素化を含むことを特徴とする、請求項２６又は２７記載
    の方法。
29. 【請求項２９】 該キラル水素化触媒が、請求項１５〜１８のいずれかに記
    載の化合物である、請求項２６〜２８のいずれか記載の方法。
30. 【請求項３０】 下記式： 【化１４】 で示される化合物、又は下記式： 【化１５】 で示されるその対応するエノラート 〔式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり； Ｒ²は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； Ｘは、ハライドであり；そして Ｚは、ニトリル、エステル、アミド、ヒドロキシアミノアミド、酸ハロゲン化
    物、無水物、カルボキシルカルボナート又はカルボキシルハロホルマートである
    〕。
31. 【請求項３１】 下記式： 【化１６】 で示される請求項３０記載の化合物、又は下記式： 【化１７】 で示されるその対応するエノラート。
32. 【請求項３２】 Ｚが、エステルである、請求項３１記載の化合物。
33. 【請求項３３】 Ｚが、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏｔ−Ｂ
    ｕの基である、請求項３２記載の化合物。
34. 【請求項３４】 下記式： 【化１８】 で示されるβ−ケトエステルの製造方法であって、 （ａ）式：ＣＨ₃Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ¹⁰のアセト酢酸アルキルを、
    マグネシウムアルコキシドと接触させて、該アセト酢酸アルキルのマグネシウム
    塩及び第１のアルコールを生成させて、該第１のアルコールの少なくとも一部を
    除去すること； （ｂ）該アセト酢酸アルキルマグネシウム塩を、式：Ｒ¹Ｃ（＝Ｏ）Ｘのハロ
    ゲン化アルキルアシルと接触させて、式：Ｒ¹Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ〔Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃ 〕Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ¹⁰のトリカルボニル化合物を生成させること；並びに （ｃ）該トリカルボニル化合物を、第２のアルコールと接触させて、該β−ケ
    トエステルを生成させることを特徴とする方法〔ここで、Ｘは、ハライドであり
    ；Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキルであり；そしてＲ¹⁰は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₆−
    Ｃ₂₀アリール又はＣ₇−Ｃ₂₀アリールアルキルである〕。
35. 【請求項３５】 Ｘが、クロリドであり、Ｒ¹が、ウンデシルであり、そし
    てＲ¹⁰が、メチルである、請求項３４記載の方法。
36. 【請求項３６】 該マグネシウムアルコキシドが、マグネシウムメトキシド
    であり、そして該第１及び該第２のアルコールが、メタノールである、請求項３
    ４又は３５記載の方法。
37. 【請求項３７】 更に、 ｃ）式（IA）： 【化１９】 で示される化合物の水素化により、式（VIII）： 【化２０】 で示される化合物を得る工程；続いて ｄ）塩基性条件下での開環反応及びエナンチオマー分離により、式（IX）： 【化２１】 〔式中、Ｘ⁺は、カチオンを表し、そしてＰＧは、ＯＨ保護基を表す〕で示され
    る化合物を得る工程；続いて ｅ）式（IX）の遊離酸の調製、環形成及びＰＧ基の開裂により、式（Ｘ）： 【化２２】 で示される化合物を得る工程；続いて ｆ）脱保護及びミツノブ条件下でのＮ−ホルミル−Ｓ−ロイシンとの反応によ
    り、式（XI）： 【化２３】 で示される化合物を得る工程 を含むことを特徴とする、請求項１〜３５のいずれか１項記載の方法。
38. 【請求項３８】 Ｒ¹が、Ｃ₁₁Ｈ₂₃であり、そしてＲ²が、Ｃ₆Ｈ₁₃である、
    請求項３７記載の方法。
39. 【請求項３９】 オーリスタットの製造のための、請求項１〜２９及び３４
    〜３８のいずれか１項記載の方法の使用。
40. 【請求項４０】 請求項１〜２９及び３４〜３８記載のいずれかの方法によ
    り製造される化合物。
41. 【請求項４１】 本明細書に定義される発明。