KR20030005180A - 3,6-디알킬-5,6-디하이드로-4-하이드록시-피란-2-온의합성 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 아실 할라이드를 이용하여 하기 화학식 I의 δ-락톤을 제조하는 새로운 방법, 및 또한 새로운 중간체에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3및 X는 본원에 정의된 바와 같다.
특히, 본 발명은 (R)-δ-락톤의 에난티오머 선택적 제조 방법에 관한 것이다.
Description
피란온, 예를 들면 3,6-디알킬-5,6-디하이드로-4-하이드록시-피란-2-온을 포함하는 δ-락톤은 다양한 정제 화학 약품 및 약학 활성 화합물의 제조에서 유용한 중간체이다. 예를 들면, 3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로-피란-2-온은 테트라하이드로립스타틴과 같은 옥세탄온의 제조를 위한 잘 공지된 전구체이다. 예를 들면 둘 모두 카프(Karpf) 등에게 허여된 미국 특허 제 5,245,056 호 및 제 5,399,720 호 및 둘 모두 라미그(Ramig) 등에게 허여된 미국 특허 제 5,274,143 호 및 제 5,420,305 호를 참고할 수 있다.
3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로-피란-2-온과 같은 3,6-디알킬-5,6-디하이드로-4-하이드록시-피란-2-온을 제조하는 한가지 방법은 환원제로서 금속을 이용하여 α-할로에스테르, 전형적으로 α-브로모에스테르의 분자내 환화를 포함한다. 넓게는 이 유형의 반응은 일반적으로 분자내 리포마츠키(Reformatsky) 반응으로 알려져 있다. 예를 들면, 상기 언급된, 둘 모두 라미그 등에게 허여된 미국 특허 제 5,274,143 호 및 제 5,420,305 호는 "낮은 원자가 금속", 예를 들면 Zn의 아말감, 예를 들면 Zn(Cu) 및 Zn(Ag)을 포함하는, 아연, Li, Na, K 등을 이용한 분자내 리포마츠키를 개시하고 있다.
다양한 금속을 리포마츠키 반응에 사용할 수 있지만, 마그네슘과 같은 일부 금속은 일반적으로 리포마츠키 반응에서 사용할 수 없는 것으로 생각되고, 널리 허용되고 있다. 예를 들면 문헌[Advanced Organic Chemistry, 3판, March, J., John Wiley & Sons, New York, NY., 1985, pp. 822-824]을 참고할 수 있다. 그러나, 산업 분야에서는 아연 보다 마그네슘의 사용이 보다 바람직한데, 마그네슘 폐기물이 아연 폐기물보다 보다 쉽게 처분되고 환경에 덜 해롭기 때문이다. 또한, 미국 특허 제 5,274,143 호 및 제 5,420,305 호에 개시된 것들을 포함하는 많은 리포마츠키 반응은 용매로서 에테르를 사용하고(실시예 5, 10 및 12를 참고할 수 있다), 이는 40℃ 미만의 낮은 비등점을 갖고 있고, 이로 인해 생산 시설내부에 높은 농도의 용매 증기가 발생하여, 특히 대규모 생산 시설에서는 잠재적으로 해로운 환경을 만들 수 있다.
테트라하이드로립스타틴을 제조하는 다른 방법은 중간체로서 β-하이드록시 에스테르, 예를 들면 메틸 3-하이드록시 테트라데카노에이트를 이용한다. 예를 들면 폼미에르(Pommier) 등의 문헌[Synthesis, 1994, 1294-1300], 케이스-그린(Case-Green) 등의 문헌[Synlett., 1991, 781-782], 슈미트(Schmid) 등의 문헌[Proceedings of the Chiral Europe '94 Symposium, September 19-20, 1994, Nice, France] 및 상기 언급된 미국 특허들을 참고할 수 있다. 상기 언급된 카프 등에게 허여된 미국 특허에서 개시된 바와 같은 옥세탄온의 일부 제조 방법에서는 중간체로서 β-하이드록시 에스테르를 사용하여 δ-락톤을 제조한 후, 이를 옥세탄온의 합성에서 이용한다.
분자의 입체화학은 분자의 많은 성질에서 중요하다. 예를 들면, 하나이상의 키랄 중심, 즉 입체화학적 중심을 갖는 약물의 생리적 성질은 약물의 키랄 중심의 입체화학에 의존할 수 있다. 따라서, 화학 반응의 입체 화학을 제어할 수 있는 것이 유리하다.
많은 옥세탄온, 예를 들면 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트)은 하나이상의 키랄 중심을 함유한다. 테트라하이드로립스타틴의 합성에서 δ-락톤 및 β-하이드록시 에스테르와 같은 중간체는 하나의 키랄 중심을 함유한다. 카프 등에게 허여된 상기 언급된 미국 특허에서 개시된 것들과 같은 이들 중간체의 일부 합성은 더 후기 단계에서 분리되어 바람직한 이성질체를 단리하는 라세미 혼합물의 제조에 관한 것이다. 한 방법은 상응하는 β-케토에스테르를 에난티오머 선택적으로 환원시킴으로써 β-하이드록시 에스테르를 비대칭적으로 합성하는 것에 관한 것이다.
또한, 바람직한 생성물의 높은 수율을 획득하기 위해서, 메틸 3-옥소-테트라데카노에이트를 환원하기 위한 일부 현재의 비대칭적 수소화 반응에는 매우 순수한 반응 조건, 예를 들면 99.99%이상의 순도의 수소 기체가 요구되고, 따라서, 상응하는 β-하이드록시 에스테르의 합성 비용이 추가로 증가된다.
따라서, 아연계 리포마츠키 유형의 반응을 요구하지 않는 δ-락톤의 제조 방법이 요구된다. 그리고, 매우 순수한 반응 조건 또는 높은 수소 기체 압력을 요구하지 않는 조건하에서 β-케토에스테르를 에난티오머 선택적으로 환원시킬 필요가 있다.
본 발명은 3,6-디알킬-5,6-디하이드로-4-하이드록시-피란-2-온의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이의 에난티오머 선택적 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 IIIA의 α-할로 에스테르를 그리냐르 시약, 마그네슘, 마그네슘-나트륨 혼합물, 사마륨, 망간 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 반응성 종 발생 시약과 접촉시켜 하기 화학식 I의 δ-락톤을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 C1-C20알킬이고,
R2는 H 또는 C1-C10알킬이고,
Y는 할라이드이고,
Z는 니트릴, 에스테르, 아미드, 하이드록실아미노 아미드, 산 할라이드, 무수물, 카복실 카보네이트 또는 카복실 할로포르메이트이다.
본원에서 사용하는 용어 "처리", "접촉" 또는 "반응"은 표시되고/되거나 바람직한 생성물을 생산하는 적절한 조건 하에서 둘이상의 시약을 첨가 또는 혼합함을 의미한다. 표시되고/되거나 바람직한 생성물을 생산하는 반응이 초기에 첨가된 두가지 약물의 혼합으로부터 직접적으로 생겨날 필요는 없음, 즉, 궁극적으로는 표시되고/되거나 바람직한 생성물을 형성하게 하는, 혼합물중에 생성되는, 하나이상의 중간체가 있을 수 있음을 인식해야만 한다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 기일 수 있는 지방족 탄화수소를 의미한다. 알킬 기는 선택적으로 하나이상의 치환체, 예를 들면 할로겐, 알케닐, 알키닐, 아릴, 하이드록시, 아미노, 티오, 알콕시, 카복시, 옥소 또는 사이클로알킬로 치환될 수 있다. 알킬 기를 따라 선택적으로 하나이상의 산소, 황 또는 치환되거나 비치환된 질소 원자가 삽입될 수 있다. 예시적인 알킬 기에는 메틸, 에틸, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 플루오로메틸, 디플로오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실 및 운데실이 포함된다.
용어 "아릴"은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 고리 잔사를 의미한다. 아릴 기는 하나이상의 치환체, 예를 들면, 할로겐, 알케닐, 알킬, 알키닐, 하이드록시, 아미노, 티오, 알콕시 또는 사이클로알킬로 치환될 수 있다. 예시적인 아릴 기에는 페닐, 톨루일, 피롤릴, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴,이소티아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴이 포함된다.
본 발명은 피란온, 예를 들면 3,6-디알킬-5,6-디하이드로-4-하이드록시-피란-2-온을 포함하는 δ-락톤의 제조 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 δ-락톤의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 C1-C20알킬, 바람직하게는 운데실이고,
R2는 H 또는 C1-C10알킬, 바람직하게는 헥실이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 δ-락톤을 에난티오머 선택적으로 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 에난티오머 선택적 방법은 (6R)-δ-락톤, 즉, 하기 화학식 IA의 화합물을 제공한다:
화학식 I의 δ-락톤 및 상응하는 에난티오머적으로 풍부한 화학식 IA의 δ-락톤은 또한 각각 그들의 토토머 형태인 하기 화학식 II 및 IIA의 화합물로, 또는 이와 평형을 이루어 존재할 수 있다:
따라서, 화학식 I 또는 IA의 δ-락톤을 언급할 때에는 각각 화학식 II 또는 IIA의 토토머 형태가 암시적으로 포함된다.
방법의 바람직한 양태에서, R1은 운데실이고, R2는 헥실이다. 바람직하게는 Y는 브로마이드이다. 바람직하게는 Z는 모르폴리노 아미드, N,O-디메틸하이드록실아미노 아미드, 니트릴, 산 클로라이드, 피발로일 무수물, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 및 t-부틸 에스테르로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 반응성 종 발생 시약은 마그네슘 또는 그리냐르 시약, 예를 들면 tert-부틸 마그네슘 클로라이드 또는 tert- 부틸 마그네슘 브로마이드, 바람직하게는 tert-부틸 마그네슘 클로라이드이다. 바람직한 양태에서, 상기 그리냐르 시약 대 상기 α-할로 에스테르의 비는 약 3:1 내지 약 5:1이다. 개시된 방법은 트랩핑제(trapping agent), 금속 활성화제, 루이스 산 속도 개선제 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 첨가제를 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 상기 α-할로 에스테르를 생산하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 이때 상기 α-할로 에스테르 생산 단계는 염기의 존재하에서 하기 화학식 IVA의 β-하이드록시 화합물을 하기 화학식 V의 α-할로 활성화된 카보닐 화합물과 접촉시켜 상기 α-할로 에스테르를 생산하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
X는 할라이드 또는 C1-C10카복실레이트이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 δ-락톤 및 상기 β-하이드록시 화합물은 (R)-입체성을 갖는다.
개시된 방법은 또한 하기 화학식 VI의 β-케토 화합물을 에난티오머 선택적으로 환원시킴으로써 상기 β-하이드록시 화합물을 에난티오머 선택적으로 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 이때, 에난티오머 선택적 환원에는 키랄 수소화 촉매의 존재하에서의 상기 β-케토 화합물의 수소화를 포함한다. β-케토 화합물의 에난티오머 선택적 환원은 약 90% 이상의 에난티오머 과량으로 상기 β-하이드록시 화합물을 생성한다. 키랄 수소화 촉매는 표 1에서 언급된 촉매로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는, 키랄 수소화 촉매가 일반식 RuCl2((R)-MeOBIPHEP)의 화합물이다. 키랄 수소화 촉매는 일반식 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)의 루테늄 디아세테이트와 할리아드 공급원을 접촉시킴으로써 생산되는 생성물일 수 있고, 이때 상기 할라이드 공급원은 알칼리 금속 할라이드 및 하이드로할라이드로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 할라이드 공급원 대 루테늄 디아세테이트의 몰 비는 약 20:1 이상이다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 XII의 α-할로 에스테르를 그리냐르 시약, 마그네슘, 마그네슘-나트륨 혼합물, 사마륨, 망간 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 반응성 종 생성 시약과 접촉시켜 (6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온을 생성함을 포함하는, (6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
Z는 니트릴 또는 일반식 -C(=O)W의 잔기이고,
W는 C1-C6알콕사이드, C6-C20아릴옥사이드, C7-C20아릴알콕사이드, 할라이드, C1-C6카복실레이트 또는 일반식 NR3R4의 잔기이고,
R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C6-C20아릴, C7-C20아릴알킬, C1-C6알콕사이드, C6-C20아릴옥사이드, C7-C20아릴알콕사이드이거나 또는 R3및 R4는 함께 일반식 -(CR5R6)a-Q-(CR7R8)b의 잔기를 형성하고,
R5, R6, R7및 R8각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬, C6-C20아릴, C7-C20아릴알킬이고,
Q는 O, NR9또는 S이고,
R9는 H, 아민 보호기, C1-C6알킬, C6-C20아릴 또는 C7-C20아릴알킬이고,
a 및 b 각각은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
바람직하게는, Z, 반응성 종 및 첨가제는 상기 정의된 정의 및 공정 단계에 따라 선택된다.
개시된 공정은 상기 α-할로 에스테르를 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 이때, 상기 α-할로 에스테르 생산 단계는 염기의 존재하에서 하기 화학식 XIII의 (R)-β-하이드록시 화합물을 하기 화학식 XIV의 α-할로 활성화된 카보닐 화합물과 접촉시켜 α-할로 에스테르를 생산하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
X는 Br 또는 Cl이다.
상기 과정은 하기 화학식 XV의 β-케토 화합물을 에난티오머 선택적으로 환원시킴으로써 (R)-β-하이드록시 화합물을 에난티오머 선택적으로 생산하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 이때 에난티오머 선택적 환원 단계는 키랄 수소화 촉매의 존재 하에서 β-케토 화합물을 수소화시키는 단계를 포함한다:
에난티오머 선택적 환원은 약 90% 이상의 에난티오머 과량으로 상기 β-하이드록시 화합물을 생산한다. 키랄 수소화 촉매는 상기 정의된 바와 같은 화합물일 수 있다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 (a) 하기 화학식 XV의 β-케토 화합물을 에난티오머 선택적으로 환원시켜 하기 화학식 XIII의 (R)-β-하이드록시 화합물을 생산하는 단계;
(b) 상기 (R)-β-하이드록시 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 XIV의 α-할로 활성화된 카보닐 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 XII의 α-할로 에스테르를 제조하는 단계;
(c) α-할로 에스테르를 그리냐르 시약, 금속 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 반응성 종 발생 시약과 접촉시켜 (6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온을 제조하는 단계를 포함하는, (6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 XV
화학식 XIII
화학식 XIV
화학식 XII
상기 식에서,
Z는 니트릴 또는 일반식 -C(=O)W의 잔기이고,
W는 C1-C6알콕사이드, C6-C20아릴옥사이드, C7-C20아릴알콕사이드, 할라이드, C1-C6카복실레이트 또는 일반식 -NR3R4의 잔기이고,
R3및 R4각각은 독립적으로 C1-C6알킬, C6-C20아릴, C7-C20아릴알킬, C1-C6알콕사이드,C6-C20아릴옥사이드, C7-C20아릴알콕사이드이거나 또는 R3및 R4이 함께 일반식 -(CR5R6)a-Q-(CR7R8)b의 잔기를 형성하고,
R5, R6, R7및 R8각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬, C6-C20아릴, C7-C20아릴알킬이고,
Q는 O, NR9또는 S이고,
X는 Br 또는 Cl이고,
R9는 H, 아민 보호기, C1-C6알킬, C6-C20아릴 또는 C7-C20아릴알킬이고,
a 및 b 각각은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
바람직하게는 반응성 종 및 첨가제는 상기 정의된 공정 단계에 따라 선택된다. 바람직하게는, 에난티오머 선택적 환원은 키랄 수소화 촉매의 존재하에서 β-케토 화합물의 수소화를 포함하고, 이때 키랄 수소화 촉매는 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 XV의 화합물 또는 하기 화학식 XVA의 에놀레이트, 예를 들면 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 하기 화학식 XVIA의 상응하는 에놀레이트에 관한 것이다:
화학식 XV
화학식 XVA
화학식 XVI
화학식 XVIA
상기 식에서,
R1은 C1-C20알킬이고,
R2는 H 또는 C1-C10알킬이고,
X는 할라이드이고,
Z는 니트릴, 에스테르, 아미드, 하이드록시아미노 아미드, 산 할라이드, 무수물, 카복실 카보네이트 또는 카복실 할로포르메이트이다.
상기 화학식에서, Z는 바람직하게는 에스테르이고, 예를 들면 Z는 일반식 -C(=O)OMe 또는 -C(=O)Ot-Bu이다.
다른 양태에서, 본 발명은 (a) 일반식 CH3C(=O)CH2C(=O)OR10의 알킬 아세토아세테이트를 마그네슘 알콕사이드를 접촉시켜 알킬 아세토아세테이트의 마그네슘 염 및 제 1 알콜을 생성하고 상기 제 1 알콜의 적어도 일부분을 제거하는 단계;
(b) 알킬 아세토아세테이트 마그네슘 염을 일반식 R1C(=O)X의 알킬 아실 할라이드와 접촉시켜 일반식 R1C(=O)CH[C(=O)CH3]C(=O)OR10의 트리카보닐 화합물을 생성하는 단계; 및
(c) 트리카보닐 화합물을 제 2 알콜과 접촉시켜 β-케토에스테르를 생성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VII의 β-케토에스테르의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 할라이드이고,
R1은 C1-C20알킬이고,
R10은 C1-C6알킬, C6-C20아릴 또는 C7-C20아릴알킬이다.
상기 방법에서, 바람직하게는 X는 클로라이드이고, R1은 운데실이고, R10은 메틸이다. 상기 마그네슘 알콕사이드는 마그네슘 메톡사이드이고, 제 1 및 제 2 알콜은 메탄올이다. 바람직하게는, 반응은 비극성 유기 용매, 보다 바람직하게는 반응 혼합물에서 발생하는 알콜과 공비 혼합물을 형성하는 용매, 가장 바람직하게는 톨루엔에서 진행된다.
단계 (a)의 반응 온도는 약 40℃이상, 바람직하게는 약 45℃이상이다.
단계 (b)의 반응 온도는 약 50℃이상, 바람직하게는 약 60℃이상이다.
단계 (c)의 반응 온도는 약 70℃이상, 바람직하게는 약 75℃이상이다.
바람직하게는, 단계 (c)는 임의의 산 또는 염기를 첨가하지 않고 수행된다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트)를 제조하기 위한 공정의 용도에 관한 것이다. 상응하는 공정은 a) 하기 화학식 IA의 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계; b) 염기성 조건 하에서 개환 반응하고 에난티오머를 분리시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계; c) 하기 화학식 IX의 유리 산의 제조, 고리 형성 및 기 PG를 분리하여 하기 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계; 및 d) 탈보호하고 미츠노부(Mitsnobu) 조건하에서 N-포밀-S-루신과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계를 포함할 수 있다:
화학식 IA
상기 식에서,
R1, R2는 상기 정의되어 있고,
X+는 양이온이고,
PG는 OH-보호기이다.
상기 방법에서, R1은 바람직하게는 C11H23이고, R2는 바람직하게는 C6H13이다(예를 들면 미국 특허 제 5,399,720 호에 개시되어 있다).
본 발명의 다른 양태는 오를리스타트의 제조에 대해 상기 정의된 바와 같은 공정의 용도 및 상기 개시된 바와 같은 임의의 공정에 의해 제조된 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 이제 에난티오머적으로 풍부한 화학식 IA의 δ-락톤의 합성에 관해 개시될 것이다. 화학식 I의 δ-락톤의 라세미 형태 또는 본원에 명백하게 토의되지는 않았지만 화학식 IA와는 반대의 입체화학적 형태를 갖는 δ-락톤이 각각 라세미 혼합물 또는 반대의 입체화학적인 형태를 갖는 출발 물질을 이용함으로써 본 발명의 방법을 이용하여 쉽게 제조될 수 있음은 명확할 것이다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 III의 (R)-α-할로 에스테르를 그리냐르 시약, 마그네슘, 마그네슘-나트륨 혼합물, 사마륨, 망간 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 반응성 종 발생 시약으로 처리하여 화학식 IA의 δ-락톤을 제조하는, 화학식 IA의 δ-락톤의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고,
Y는 할라이드, 바람직하게는 브로마이드이고,
Z는 니트릴 또는 일반식 -C(=O)W의 잔기이고,
W는 C1-C6알콕사이드, C6-C20아릴옥사이드, C7-C20아릴알콕사이드, 할라이드, C1-C6카복실레이트(즉, -OC(=O)R'(이때, R'은 H 또는 C1-C5알킬이다)), 할로포르메이트(즉, -OC(=O)Y1, 이때 Y1은 할라이드이다) 또는 일반식 -NR3R4의 잔기이고,
이때, R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C6-C20아릴, C7-C20아릴알킬, C1-C6알콕사이드, C6-C20아릴옥사이드, C7-C20아릴알콕사이드이거나 또는 R3및 R4는 함께 일반식 -(CR5R6)a-Q-(CR7R8)b의 사이클릭 잔기를 형성하고,
R5, R6, R7및 R8각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬, C6-C20아릴, C7-C20아릴알킬이고,
Q는 O, NR9또는 S이고,
R9는 H, 아민 보호기, C1-C6알킬, C6-C20아릴 또는 C7-C20아릴알킬이고,
a 및 b 각각은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
다양한 아민 보호기는 당 분야에 공지되어 있고, 사용될 수 있다. 많은 가능한 아민 보호기의 예는 본원에 참고로 인용되어 있는 그린(T. W. Greene) 및 우츠(P.G.M. Wuts)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3판, John Wiley & Sons, New York, 1999]에 개시되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "반응성 종 생성 시약"은 분자내 환화 반응하여 화학식 I의 α-락톤을 생성할 수 있는 화학식 III의 α-할로 에스테르 화합물로부터 반응성 중간 종을 발생하는 시약 또는 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 반응성 종 발생 시약은 그리냐르 시약 또는 마그네슘 금속이다. 보다 바람직하게는, 반응성 종 발생 시약은 그리냐르 시약이다.
바람직하게는, Z는 모르폴리노 아미드(즉, C(=O)W, 이때 W는 모르폴린 잔기이다), N,O-디메틸하이드록실아미노 아미드(즉, C(=O)W, 이때, W는 -N(CH3)(OCH3), 니트릴(즉, -CN), 산 클로라이드(즉, -C(=O)Cl), 피발로일 무수물(즉, -C(=O)W, 이때 W는 -OC(=O)t-Bu이다), 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 및 t-부틸 에스테르로 구성된 군에서 선택된다.
일반적으로 그리냐르 종은 α-할로 에스테르로부터 형성될 수 없는 것으로널리 인식되고 있다. 문헌[Advanced Organic Chemistry, 3판, 3월, J. John Wiley&Sons, New York, NY, 1985, 822-824] 및 문헌[Org. Syntehsis, 1973, 53, 1882]; [Kelly, Tet. Lett., 1985, 26, 2173-2176]; 및 [MMJ, J. Amer. Chem. Soc., 1990, 112, 7659-7672]을 참고할 수 있다. 그러나, 놀랍고 예상치못하게도, 본 발명자는 화학식 III의 α-할로 에스테르를 마그네슘으로 처리하면 화학식 IA의 δ-락톤이 형성됨을 발견하였다. 이론에 한정되지 않고, 마그네슘 금속을 화학식 III의 α-할로 에스테르에 첨가하면 초기에는 중간체인 α-마그네슘 할라이드 에스테르 종이 형성되고, 이는 분자내 환화 반응을 겪게 된다. 또한, 그리냐르 시약을 화학식 III의 α-할로 에스테르에 첨가하면 금속-할라이드 교환 반응이 또다시 일어나 α-마그네슘 할라이드 에스테르 종을 형성하게 되고, 이는 분자내 환화 반응하여 화학식 IA의 δ-락톤을 생성한다.
전형적으로, 반응은 비양성자성 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란(THF), n-부틸 에테르, 디메톡시 에탄(DME), 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 톨루엔, 2-메틸테트라하이드로푸란 등중에서, 바람직학는 불활성 대기, 예를 들면, 질소, 아르곤, 헬륨 등에서 수행된다.
화학식 IA의 δ-락톤을 형성하는 분자내 환화 반응은 비교적 낮은 농도의 화학식 III의 α-할로 에스테르를 가짐으로써 분자내 반응에 비해 우호적일 수 있다. 바람직하게는, 화학식 III의 α-할로 에스테르의 농도는 약 2.5M 이하, 보다 바람직하게는 약 2.0M 이하, 가장 바람직하게는 약 1.5M 이하이다.
반응 온도는 일반적으로 약 40 내지 약 65℃이다. 그러나, 반응 온도는 아래에 논의되는 다양한 인자, 예를 들면 사용되는 용매, 반응 혼합물중의 하나이상의 첨가제의 유무에 의존한다.
본 발명의 한가지 특정한 양태는 화학식 III의 α-할로 에스테르를 그리냐르 시약으로 처리하여 화학식 IA의 δ-락톤을 생성하는 방법을 제공한다. 이론에 의해 한정되지 않고, 그리냐르 시약을 화학식 III의 α-할로 에스테르에 첨가하면 금속-할라이드 교환반응되어 반응성 종, 예를 들면 α-마그네슘 할라이드 에스테르를 생성하고, 이는 분자내 환화 반응되어 환화된 생성물인 화학식 IA의 δ-락톤을 생성하는 것으로 생각된다. 그리냐르 시약이 화학식 III의 α-할로 에스테르에 비해 화학양론적으로 등가의 양 또는 적은 양으로 반응성 종 발생 시약으로 사용되는 경우, 비교적 산성 양성자를 함유하는 초기에 형성된 환화된 생성물은 염기성 α-마그네슘 할라이드 에스테르 또는 반응 혼합물에 존재할 수 있는 추가된 그리냐르 시약과 반응하여, 비교적 낮은 수율의 화학식 IA의 δ-락톤을 생성할 것으로 생각된다.
화학식 IA의 δ-락톤의 수율은 과량의 그리냐르 시약을 첨가함으로써 상당히 증가될 수 있다. 이 방식에서, 과량의 그리냐르 시약은 초기에 형성된 환화된 생성물 또는 산성 양성자를 함유하는 임의의 다른 화합물을 ??칭(quenching), 즉 탈양성자화시키는데 사용된다. 따라서, 바람직하게는 첨가되는 그리냐르 시약의 양은 약 2 내지 약 10 당량, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 5 당량, 보다 더 바람직하게는 약 3 내지 약 5 당량, 가장 바람직하게는 약 3 당량이다.
메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-메톡시페닐, t-아밀, t-옥틸, 헥실, 펜틸 및 i-옥틸 마그네슘 할라이드, 예를 들면 마그네슘 브로마이드 및 마그네슘 클로라이드를 포함하는 다양한 치환되고 비치환된 아릴 및 알킬 그리냐르 시약을 포함하는 임의의 그리냐르 시약이 본 발명에서 사용될 수 있다. 바람직한 그리냐르 시약은 tert-부틸 마그네슘 클로라이드 및 tert-부틸 마그네슘 브로마이드를 포함한다. 보다 바람직한 그리냐르 시약은 tert- 부틸 마그네슘 클로라이드이다.
화학식 III의 α-할로 에스테르 및 반응성 종 발생 시약은 반응 용기에서 조합되거나 임의의 순서로 용기로 첨가될 수 있지만, 반응성 종 발생 시약이 그리냐르 시약인 경우, 화학식 III의 α-할로 에스테르 및 그리냐르 시약을 동시에 첨가하는 것이 특히 바람직하다. 예를 들면, 테트라하이드로푸란(THF)중의 30.7mmol의 메틸 (3R)-3-[(2-브로모-1-옥소옥틸)옥시]-테트라데카노에이트의 13.6ml 용액 및 86ml의 THF중의 3당량의 tert- 부틸 마그네슘 클로라이드를 1시간동안 약 10ml의 THF 용매를 함유하고 있는 60℃의 반응 용기에 동시에 첨가하면, 시약을 완전히 첨가한 지 1시간 후에 기체 크로마토그래피로 조질 생성물을 분석하면, 97% 수율(AN, 즉, 정상화된 면적)의 (6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온이 생성된다.
본 발명의 방법에는 또한 트랩핑제, 금속 활성화제, 루이스 산 속도 개선제 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 첨가제를 첨가하는 단계가 또한 포함될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어, "트랩핑제"는 반응성 종 발생 시약, 예를 들면 그리냐르 시약 또는 용기내에서 생성되는 반응성 중간체 종, 예를 들면 α-마그네슘 할라이드 에스테르의 내부 양성자 켄칭을 방해할 수 있는 화합물을 의미한다. 예시적인 트랩핑제에는 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸-아민, 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(이는 아민 하이드로할라이드를 형성한다); 무수물 및 아실 클로라이드(이는 초기에 형성된 분자내 환화 생성물과 반응하여 에놀 에스테르를 형성할 수 있다); 메틸 클로로포르메이트 및 벤질 클로로포르메이트와 같은 클로로포르메이트를 포함하는 할로카보네이트(이는 초기에 형성된 분자내 환화 생성물과 반응하여 에놀 카보네이트를 형성할 수 있다); 및 실릴화제, 예를 들면 트리메틸실릴 클로라이드, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 트리이소프로필실릴 클로라이드를 포함하는 실릴 클로라이드, 및 헥사메틸디실라잔(이는 초기에 형성된 분자내 환화 생성물과 반응하여 실릴 에놀 에테르를 형성할 수 있다)가 포함된다. 트랩핑제, 예를 들면 무수물, 아실 클로라이드, 할로카보네이트 또는 실릴화제가 존재하는 경우, 생성된 중간체 생성물(예를 들면 각각 에놀 에스테르, 에놀 카보네이트 또는 실릴 에놀 에테르)은 바람직한 화학식 I의 α-락톤을 생성하기 전에 단리되고/되거나 정제될 수 있다. 단리되고/되거나 정제된 중간체 생성물은 에놀 에스테르, 에놀 카보네이트 또는 실릴 에놀 에테르의 탈보호에 의해 바람직한 화학식 I의 α-락톤으로 쉽게 전환될 수 있다. 이런 탈보호 반응은 당 분야의 숙련된 이들에게 잘 공지되어 있다.
용어 "금속 활성화제"는 반응성 중간체 종의 형성에서 금속(즉, 마그네슘, 마그네슘-나트륨 혼합물, 사마륨, 망간 또는 이의 혼합물)을 활성화시키는 화합물을 의미한다. 예시적인 금속 활성화제에는 1,2-디브로모에탄; 요오드; 다른 금속, 예를 들면 나트륨; 금속 염, 예를 들면 염화 아연, 염화 마그네슘, 브롬화 마그네슘, 요드화 마그네슘, 및 브롬화 철, 철 사이클로펜타디엔을 포함하는 철 염; 및 이의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는, 금속 활성화제는 1,2-디브로모에탄, 요드, 나트륨, 염화 아연, 브롬화 철(예를 들면 브롬화제2철), 염화 마그네슘, 브롬화 마그네슘, 요드화 마그네슘 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다. 금속은 화학식 III의 α-할로 에스테르를 첨가하기 전에 금속 활성화제로 전처리될 수 있고, 예를 들면 화학식 III의 α-할로 에스테르에 첨가하기 전에 요드를 금속에 첨가할 수 있고, 혼합물을 가열할 수 있다. 다르게는 금속을 포함하는 반응 혼합물에 화학식 III의 α-할로 에스테르를 첨가하는 것과 동시에 또는 첨가한 후에 금속 활성화제를 첨가할 수 있다. 예를 들면 1,2-브로모에탄을 금속과 화학식 III의 α-할로 에스테르의 혼합물에 첨가할 수 있다. 전형적으로 첨가되는 금속 활성화제의 양은 화학식 III의 α-할로 에스테르에 비해 약 100ppm 내지 약 100,000ppm이다. 반응성 종 발생 시약이 마그네슘 금속인 경우 금속 활성화제를 이용하는 것이 특히 바람직하다.
용어 "루이스 산 속도 개선제"는 반응성 중간체 종, 예를 들면 α-마그네슘 할라이드 에스테르의 분자내 환화 반응 속도를 증가시키는 화합물을 의미한다. 본 발명에서 유용한 예시적인 루이스 산 속도 개선제에는 마그네슘 금속, 예를 들면 레이크(Reike) 마그네슘; 마그네슘 염, 예를 들면 마그네슘 브로마이드, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 요오다이드, 마그네슘 아세테이트 및 다른 유기 및 무기 마그네슘 염; 알루미늄 금속; 알킬 알루미늄 화합물, 예를 들면 트리알킬 알루미늄 화합물(예를 들면 트리에틸 알루미늄, 트리부틸 알루미늄, 트리메틸 알루미늄); 알킬 할라이드 알루미늄 화합물, 예를 들면 디에틸 알루미늄 클로라이드, 메틸 알루미늄 디클로라이드; 알루미늄 할라이드, 예를 들면 알루미늄 트리클로라이드; 사이클로펜타디엔; 및 안트라센이 포함된다. 바람직하게는 루이스 산 속도 개선제는 아연 할라이드, 철 할라이드, 마그네슘 할라이드, 트리알킬 알루미늄 화합물, 사이클로펜타디엔, 안트라센 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 III의 α-할로 에스테르에서 Z가 에스테르 잔기(즉, 일반식 -C(=O)OR"의 잔기)인 경우, 알콕사이드 소거제를 반응 혼합물에 추가하여, 반응에서 형성되는 알콕사이드가 화학식 IA의 δ-락톤의 형성을 방해하지 않게 할 수 있다. 본문에서 달리 요구되지 않는다면, 용어 "알콕사이드"는 Z기의 에스테르 잔기, 즉, 일반식 -C(=O)OR"의 잔기의 -OR" 기로부터 발생하는 알콕사이드를 의미한다. 본원에서 이용되는 "알콕사이드 소거제"는 알콕사이드 또는 상응하는 양성자화된 하이드록시 화합물과 반응하여, 알콕사이드 또는 상응하는 양성자화된 하이드록시 화합물을 물리적으로 트랩핑하는 비교적 비-반응성 화합물 또는 잔기를 형성함으로써, 알콕사이드 또는 상응하는 양성자화된 하이드록시 화합물이 바람직한 반응을 방해하는 것을 방지하는 화합물을 의미한다. 예시적인 알콕사이드 소거제에는 실릴 할라이드, 예를 들면 트리메틸실릴 클로라이드, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 알콕사이드와 실릴 에테르를 형성하는 다른 실릴 할라이드; 금속, 예를 들면 알루미늄, 마그네슘 및 비교적 불활성인 금속 알콕사이드를 형성하는 다른 금속; 물리적구조내에 알콕사이드를 가두는 분자 체; 및 다른 알콕사이드 탈활성화 화합물, 예를 들면 활성화된 염기성 알루미나, 탈양성자화된 실리카 겔(예를 들면 실리카 겔과 n-부틸 리튬과의 반응으로부터)이 포함된다.
본 발명의 방법은 또한 염기의 존재하에서 하기 화학식 IV의 (R)-β-하이드록시 화합물을 하기 화학식 V의 α-할로 활성화된 카보닐 화합물과 접촉시켜 화학식 III의 α-할로 에스테르를 생성함을 포함하는, 화학식 III의 α-할로 에스테르의 제조 단계를 포함할 수 있다:
화학식 IV
화학식 V
상기 식에서,
R1, R2, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고,
X는 할라이드, 바람직하게는 클로라이드 또는 브로마이드이거나 또는 C1-C10카복실레이트(즉, -OC(=O)R(이때, R은 H 또는 C1-C9이다))이다.
화학식 IV의 β-하이드록시 화합물과 화학식 V의 α-할로 활성화된 카보닐화합물사이의 반응은 전형적으로 비양성자성 유기 용매, 예를 들면 헥산, 에테르 및 상기 개시된 것들중에서, 바람직하게는 불활성 대기하에서 수행된다. 화학식 IV의 β-하이드록시 화합물 및 화학식 V의 α-할로 활성화된 카보닐 화합물로부터 화학식 III의 α-할로 에스테르를 제조하는데 유용한 예시적인 염기에는 3차 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 트리부틸아민 및 디메틸아미노피리딘(DMAP); 피리딘; 카보네이트, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬 및 탄산세륨; 비카보네이트, 예를 들면 중탄산칼륨 및 중탄산리튬; 다른 비교적 비친핵성이면서 다소 염기성인, 즉 약 16 이하의 pKa, 바람직하게는 약 10이하의 pKa를 갖는 화합물이 포함된다. 화학식 IV의 β-하이드록시 화합물과 화학식 V의 α-할로 활성화된 카보닐 화합물로부터 화학식 III의 α-할로 에스테르를 제조하기 위한 반응 조건의 다른 예는 본원에 참고로 인용되어 있는, 상기 언급된 미국 특허 제 5,420,305 호 및 제 5,274,143 호에 개시되어 있다. 이렇게 제조된 화학식 III의 α-할로 에스테르는 임의의 추가의 정제없이 직접 사용될 수 있거나, 또는 이는 사용하기 전에 예를 들면 감압 하에서 증류에 의해 정제될 수 있다.
화학식 V의 α-할로 활성화된 카보닐 화합물은 예를 들면 α-할로겐화제, 예를 들면 브롬을 이용하여 상응하는 활성화된 카보닐 화합물(즉, Y는 H이다)을 할로겐화시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다. 하나의 구체적인 예에서, 브롬은 약 55℃의 온도에서 옥타노일 클로라이드에 첨가되고, 이는 결과적으로 α-브로모옥타노일 클로라이드와 α-브로모옥타노일 브로마이드의 혼합물을 형성한다. 이 혼합물은 추가의 정제 없이 사용될 수 있고, 이들 화합물들은 둘 모두 화학식 IV의 β-하이드록시 화합물과 유사한 에스테르화 반응에 의해 동일한 상응하는 화학식 III의 α-할로 에스테르를 생성한다.
차례로, 활성화된 카보닐 화합물은 무수물 또는 아실 할로겐화제의 사용을 포함하는 당 분야의 숙련된 이들에게 공지된 방법을 사용함으로써 상응하는 카복실산 또는 에스테르로부터 쉽게 제조될 수 있다. 예시적인 아실 할로겐화제 및 이를 이용하는 일반적인 방법은 예를 들면 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌["Comprehensive Organic synthesis", vol. 6, Trost, Fleming and Winerfeldt 편집, Pergamon Press, 1991, pp. 301-319] 및 ["The Chemistry of Acyl Halides", Patai 편집, Interscience Pulishers, 1972, pp. 35-64]에 개시되어 있다.
본 발명의 방법은 또한 하기 화학식 VI의 β-케토 화합물의 에난티오머 선택적 환원에 의해 화학식 IV의 β-하이드록시 화합물을 에난티오머 선택적으로 제조하는 단계를 포함할 수 있다:
화학식 VI
상기 식에서,
R1및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
Z가 일반식 -C(=O)W이고, 특히 W가 C1-C6알콕사이드, C6-C20아릴옥사이드 또는 C7-C20아릴알콕사이드인 본 발명의 하나의 구체적인 양태에서, 화학식 IV의 β-하이드록시 화합물은 키랄 수소화 촉매의 존재하에서 하기 화학식 VII의 β-케토에스테르의 케톤 카보닐을 수소화시킴으로써 하기 화학식 VII의 β-케토에스테르로부터 제조된다:
화학식 VII
상기 식에서,
R1은 상기 개시된 바와 같고,
R10은 C1-C6알킬, C6-C20아릴 또는 C7-C20아릴알킬이다.
바람직하게는 R10은 C1-C6알킬, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. -OR10잔기는 트랜스에스테르화, 아미드 형성, 아실 할라이드 형성, 비누화, 및 본원에 참고로 인용된 문헌[Advanced Organic Chemistry, 3판, March, J., John Wiley & Sons, New York, NY., 1985]을 포함하는 다양한 문헌에 개시된 다른 방법을 포함하는 당 분야에 숙련된 이들에게 공지된 다양한 방법에 의해 다른 기와 교환될 수 있다.
비-키랄 수소화 촉매가 화학식 IV의 β-하이드록시 화합물의 라세미 혼합물을 생성할 것이고, 하기 개시된 것과 반대의 형태를 갖는 키랄 수소화 촉매는 도 IV에 도시된 것과 반대의 형태를 갖는 β-하이드록시 화합물을 생성할 것이다. 본 발명의 한 양태는 에난티오머적으로 풍부한 수소화 촉매, 즉 약 97%이상의 에난티오머 과량(%ee)를 갖는 수소화 촉매를 이용함으로써 화학식 VII의 β-케토에스테르를 에난티오머 선택적으로 환원시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 특정한 양태에서는, 키랄 수소화 촉매에는 일반식(여기서, X2는 각각 독립적으로 할라이드, 예를 들면 요오다이드, 브로마이드 또는 바람직하게는 클로라이드이거나 또는 아세테이트이고, R11및 R12는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고, 단 R11및 R12중 하나이상은 H가 아니다)의 촉매를 포함하는, 실시예 부분에서 도시된 것과 같은 키랄 리간드를 함유하는 루테늄 촉매를 포함한다. 또한, 각각의 페닐 기는 하나이상의 R11및 R12기를 함유할 수 있다. 또한, 비스페닐 잔기의 페닐 기중 하나 또는 둘 모두는 다른 방향족 기, 예를 들면 나프틸, 피리딜 또는 다른 치환된 아릴 기로 치환될 수 있다.
본 발명의 유용한 수소화 촉매중 하나는 일반식 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)의 루테늄 디아세테이트를 할라이드 공급원, 예를 들면 알칼리 금속 할라이드(예를 들면 LiX, NaX, KX 및 CsX, 이때 X는 할라이드이다) 또는 하이드로할라이드(예를 들면 HX, 이때 X는 할라이드이다), 바람직하게는 염산과 접촉시켜 생성된 생성물이고, 이때 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)는 일반식의 화합물이다.
이론에 한정되지 않고, Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)를 염산으로 처리하면 OAc 기가 둘모두 클로라이드로 치환되고, 따라서, 생성된 생성물은 Ru(Cl)2((R)-MeOBIPHEP)가 될 것으로 생각된다. 그러나, Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)를 약 2 당량 미만의 HCl로 처리하면, 생성된 수소화 촉매는 매우 에난티오머 과량으로 화학식 IV의 (R)-3-하이드록시 화합물을 생성하지는 않는다. 놀랍고도, 예상치못하게, 일부 경우에는 이런 키랄 수소화 촉매가 주로 (S)-3-하이드록시 화합물을 생성한다. 그러나, 약 5 당량 이상, 바람직하게는 약 10당량 이상, 보다 바람직하게는 약 20당량이상의 HCl을 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)에 첨가하는 경우, 생성된 키랄 수소화 촉매는 화학식 VII의 β-케토에스테르를 상응하는 화학식 IV의 (3R)-3-하이드록시 화합물로 에난티오머 선택적으로 환원시킨다.
본 발명의 키랄 수소화 촉매의 전구체, 즉, 루테늄 디카복실레이트 디포스핀 화합물 또는 [Ru(OC(=O)R')2(디포스핀)]은 다음의 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
이런 방식으로 실시예 16에 열거된 것들을 포함하는 다양한 키랄 루테늄 디카복실레이트 디포스핀이 제조될 수 있다. 루테늄 디카복실레이트 디포스핀 화합물의 제조 방법에는 일반적으로 양성자성 유기 용매, 바람직하게는 톨루엔중에서 시판되거나 바람직하게는 알베르스(Albers) 등의 문헌[Inorg. Synth., 1989, 26, 68]의 방법에 따라 제조되는 [RuCl2(COD)]n을 카복실레이트 염 및 상응하는 카복실산의 혼합물, 즉 MOC(=O)R'과 HOC(=O)R'의 혼합물, 예를 들면 나트륨 아세테이트/아세트산 및 나트륨 피발레이트/피발산 혼합물과 접촉시키는 단계가 포함된다. 혼합물을 약 80℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 가열한다. 전형적인 반응 시간은 약 15시간 내지 약 72시간, 바람직하게는 약 20시간 내지 약 48시간이다. 사용되는 카복실레이트 염의 양은 약 2 내지 약 50당량, 바람직하게는 약 2 내지 약 25당량, 보다 바람직하게는 약 2.1 내지 약 10당량, 가장 바람직하게는 약 2.5당량일 수 있다. 바람직하게는 디포스핀 화합물을 완전히 전환시키기 위해서 디포스핀 화합물에 비해 조금 과량의 [RuCl2(COD)]n을 사용한다.
시판되는 [RuCl2(COD)]n착체를 사용할 수 있지만, 루테륨 트리클로라이드로부터 막 제조된 [RuCl2(COD)]n착체가 일반적으로 더 짧은 반응 시간, 보다 일정하고/하거나 더 높은 수율의 루테늄 디카복실레이트 디포스핀 화합물을 제공하는 것으로 발견되었다. 이 방식에서는, 루테늄 디카복실레이트 디포스핀 화합물의 용기내 합성을 저렴하고 쉽게 이용가능한 루테늄 트리클로라이드로부터 달성할 수 있다.
초기 생성물을 재결정화하여 약 99%ee이상을 갖는 생성물을 제공함으로써, 화학식 IV의 β-하이드록시 화합물(예를 들면 (3R)-3-하이드록시 화합물)을 추가로 정제, 즉 에난티오머적으로 풍부하게 만들 수 있다. 따라서, 특정한 키랄 수소화 촉매의 비용에 따라 약 95%ee 미만의 화학식 IV의 β-하이드록시 화합물을 제공하는 키랄 수소화 촉매를 이용하는 것이 보다 경제적일 수 있고, 이를 재결정화시켜 추가로 에난티오머적으로 풍부하게 할 수 있음을 인식해야 한다.
메틸 3-옥소테트라데카노에이트의 비대칭 환원을 위해 현재 사용되는 루테늄계 수소화 촉매와는 달리, 본 발명의 수소화 촉매는 높은 수율과 높은 에난티오머 과량으로 메틸 3-하이드록시테트라데카노에이트를 생성하는데 높은 순도 조건, 예를 들면 약 99.99%이상의 순도를 갖는 수소 기체를 요구하지 않는다. 실제로, 기술 등급 조건하에서, 예를 들면 약 99.5%의 순도를 갖는 수소 기체 및 약 99.5%의 순도를 갖는 질소 기체하에서 본 발명의 수소화 촉매를 이용하여 메틸 3-옥소테트라데카노에이트를 비대칭 수소화시키면 높은 순도란 반응 조건을 요구하는 조건과 실질적으로 유사한 속도로 반응이 진행된다. 더욱이, 본 발명의 수소화 촉매는 더 낮은 수소 기체 압력의 이용을 허용함으로써 초기 자본 투자 비용을 감소시키고, 높은 수소 기체 반응 조건과 연관된 가능한 위험을 감소시킨다. 또한, 상기 개시된 비대칭적 수소 반응을 이용함으로써, 본 발명은 임의의 라세미 중간체를 분리시킬 필요 없이 화학식 I의 δ-락톤의 비대칭 합성을 가능하게 한다.
전형적으로, 화학식 VII의 β-케토에스테르, 예를 들면 메틸 3-옥소테트라데카노에이트의 수소화는 약 80℃의 반응 온도에서 알킬 알콜, 예를 들면 에탄올 또는 바람직하게는 메탄올을 포함하는 통상적인 수소화 용매중에서 수행된다. 수소화 반응에서 기질(즉, 화학식 VII의 β-케토에스테르)의 농도는 일반적으로 약 40중량%이고, 수소화 촉매중에서 HCl 대 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)의 비는 약 20:1이다. 메틸 3-옥소테트라데카노에이트 대 수소화 촉매의 전형적인 비는 약 5000:1 내지 약 50,000:1이다. 이 반응 혼합물에 전형적으로 약 40 내지 약 80바의 기술 등급 수소 기체를 첨가하고, 반응을 약 4시간동안 진행되게 둔다.
이 방식으로, 화학식 IV의 β-하이드록시 화합물, 예를 들면 메틸 (R)-3-하이드록시 테트라데카노에이트를 화학식 VII의 상응하는 β-케토에스테르로부터 약 90%이상, 보다 바람직하게는 약 93%이상, 가장 바람직하게는 약 95%이상의 단리 수율로 생성할 수 있다. 생성된 에난티오머 과량의 화학식 IV의 β-하이드록시 화합물은 약 90%ee이상, 바람직하게는 약 95%ee이상, 보다 바람직하게는 약 99%ee이상이다. 에난티오머 과량은 1회의 재결정화후에 약 95%ee이상, 바람직하게는 약 99%ee이상, 가장 바람직하게는 약 99.5%ee이상으로 증가될 수 있다.
화학식 VII의 β-케토에스테르는 다양한 공지된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들면 본원에 참고로 인용된 비스콘티니(Viscontini) 등의 문헌[Helv. Chim. Acta, 1952, 284, 2280-2282], 케이스-그린(Case-Green)의 문헌[Synlett,1991, 781-782] 및 소토구치(Sotoguchi) 등에게 허여된 미국 특허 제 5,945,559 호를 참조할 수 있다. 그러나, 본 발명자는 화학식 VII의 β-케토에스테르, 특히 R1이 운데실인 β-케토에스테르를 다음 방법에 의해 쉽게 높은 수율, 바람직하게는 약 85%이상의 수율로 쉽게 수득할 수 있음을 발견하였다. 알킬 아세토아세테이트, 예를 들면 메틸 아세토아세테이트를 마그네슘 알콕사이드의비극성 용액, 예를 들면 톨루엔중의 마그네슘 메톡사이드에 첨가하고, 혼합물을, 예를 들면 마그네슘 알콕사이드의 양성자화로부터 발생하는, 임의의 알킬 알콜을 제거하면서 약 100℃까지 가열하면 알킬 아세토아세테이트의 마그네슘 염이 생성된다. 아실 클로라이드 화합물, 예를 들면 라우로일 클로라이드를 생성된 알킬 아세토아세테이트 마그네슘 염에 약 60℃에서 첨가하면 트리-카보닐 화합물이 생성된다. 트리-카보닐 화합물을 바람직하게 약 70℃이상으로 알콜, 바람직하게는 메탄올의 존재하에서 가열하면 약 80%이상의 수율, 바람직하게는 약 85%이상의 수율로 화학식 VII의 β-케토에스테르가 제공된다.
본 발명의 추가의 목적, 장점 및 새로운 특징은 다음의 추가의 실시예를 살펴보면 당 분야의 숙련자들에게 인식될 것이고, 이 실시예들은 한정하고자 함이 아니다.
실시예 1
본 실시예는 2-브로모옥타노일 할라이드를 제조하는 방법을 예시한다.
기계적 교반기, 온도계-J-KEM 제어기가 있는 클라이센(Claisen) 어댑터, 질소 주입구 및 첨가 깔때기가 있는 1리터들이 3목 둥근 바닥 플라스크에 271.5g(1.67몰)의 옥타노일 클로라이드를 질소 대기하에서 첨가하였다. 첨가 깔때기에 374g(2.34몰)의 브롬을 채웠다. 옥타노일 클로라이드를 55℃까지 가열시키고 브롬을 약 8시간동안 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 55℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증류하였다. 생성물은 8mmHg의 압력에서 113℃의 용기 온도 및 111℃의 증기 온도를 이용하여 증류하기 시작하였다. 증류물의 한결같은 유동을 유지하기 위해서, 8 mmHg의 압력에서 용기의 온도를 127℃로 증가시키고, 증기 온도를 119℃로 증가시켰다. 생성된 451g의 투명한 액체(100% 수율)는 GC 분석하였더니 2-브로모옥타노일 클로라이드 및 2-브로모옥타노일 브로마이드(35:65의 비)의 혼합물이었다.
실시예 2
본 실시예는 메틸 (3R)-3-[(2-브로모-1-옥소옥틸)옥시]테트라데카노에이트의 제조 방법을 예시한다.
기계적 교반기, N2주입기가 있는 클라이센 어댑터, 온도계-J-KEM 제어기 및 고무 마개/첨가 깔때기가 부합되어 있는 500ml들이, 3목 둥근 바닥 플라스크에 50g(193mmol)의 고형 메틸 (3R)-3-하이드록시테트라데카노에이트를 첨가하였다. 고형물을 400ml의 헥산에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 실시예 1로부터의 2-브로모옥타노일 클로라이드/브로마이드의 혼합물(62.5g, 1.2당량)을 첨가하였다. 첨가 깔때기에 19.1g(24mmol)의 피리딘 및 100ml의 헥산을 채웠다. 피리딘 용액을 30분동안 서서히 첨가하였다. 그런 다음 첨가 깔때기를 25ml의 헥산으로 세정하였다. 생성된 연한 황백색 슬러리를 약 2시간동안 약 0℃에서 교반한 후 200ml의 물 및 200ml의 헥산을 첨가하였다. ??칭된 반응 혼합물을 침강되게 두고, 물 층을 분리시켰다. 생성물을 상부 유기 층으로 추출하였다. 상부 유기 층을 100 ml의 물로 1회 세척하였다. 혼합된 바닥 수성 층을 100ml의 헥산으로 2회 세척하였다. 유기 층을 합치고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 생성된 생성물은 중량이 96.0g(수율: 107%)인 투명한 오일이었다.
실시예 3
이 실시예는 (6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온의 제조 방법을 예시한다.
N2주입구가 있는 클라이센 어댑터, 웨스트(West) 응축기, 온도계-J-KEM 제어기 및 고무 마개로 부합된 1리터들이, 3목, 둥근 바닥 플라스크에 13.9g(0.572g원자, 3.2당량)의 마그네슘(크로마스코(Chromasco) 제품)을 첨가하였다. I2의 작은 박편(약 45mg)을 첨가하고 혼합물을 약 80℃로 가열하였다. 1,2-디브로모에탄(3.4g, 18mmol) 및 350ml의 THF를 고온의 Mg/I2혼합물에 첨가하여 금속 표면을 활성화시켰다. 실시예 2의 메틸(3R)-3-[(2-브로모-1-옥소옥틸)옥시]-테트라데카노에이트(82.9 g, 179mmol), 1,2-디브로모에탄(33.6g, 179mmol) 및 400ml의 THF를 첨가 깔때기에 첨가하였다. 이 혼합물을 약 1시간동안 환류하는 Mg/THF 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 60℃에서 하룻밤(14시간)동안 교반하였다. 생성된 황색 용액을 금속으로부터 1리터들이 둥근 바닥 플라스크로 따라내었다. 남아있는 Mg 금속을 60ml의 THF로 2회 세정하였다. 혼합된 THF 용액을 회전 증발기에서 농축하였다. 시럽성 혼합물을 1750ml의 메틸렌 클로라이드에 취하고 분리 깔때기중의 500ml의 물, 200ml의 얼음 및 98ml의 10%의 HCl의 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리시키고, 유기 층을 200ml의 포화 염화 나트륨으로 1회 세척하고, 건조(NaSO4)시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 조질의 백색 고형물(66.7g)을 100ml의 헥산에 슬러리하고, 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 50ml의 찬 헥산으로 2회 세정하였다. 단리된 백색 고체를 하룻밤동안 감압(10 mmHg)하에서 40℃에서 오븐중에 건조시켜 (메틸 (R)-3-하이드록시테트라데카노에이트를 기준으로 45 내지 50% 수율의) 28.4g의 (6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온을 생성하였다.
실시예 4
본 실시예는 트리-메틸실릴 클로라이드(TMSCl)을 이용하여 (6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온을 제조하는 방법을 나타낸다.
THF(100ml)중의 마그네슘 터닝(turning)(3.65g, 3당량)에 I2(0.11g, 1%)를첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간동안 환류 가열하고, 이로 인해 담황색 용액이 생성되었다. 50℃에서 이용액에 실시예 2의 메틸 (3R)-3-[(2-브로모-1-옥소옥틸)옥시]-테트라데카노에이트(22.9g, 1당량) 및 디브로모에탄(9.4g, 1당량)의 혼합물을 50분동안 첨가하였다. 기질을 첨가하기 시작한지 5분후에, TMSCl(12ml, 2당량)을 1분동안 첨가하였다. 동시에, i-PrMgCl(25.5ml의 2M 용액, 0.9당량)을 50분동안 첨가하였다. 그리냐르 시약의 첨가를 기질의 첨가를 완료한지 5분 후에 끝냈다.
반응 혼합물을 50℃에서 총 3.5시간(기질을 처음 첨가하였을 때부터 계산)동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축하고 생성된 잔사를 200ml의 EtOAc로 희석시키고 100ml의 10% HCl로 ??칭시켰다. 혼합물을 30분동안 교반하였다. 유기 상을 분리시키고 50ml의 10% HCl 및 50ml의 H2O 로 순차적으로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 100ml의 헥산으로 희석시키고, 0℃에서 5분동안 교반하고, 여과하고, 결정을 헥산(2x50ml, 0℃)으로 세척하였다.
결정을 건조시키면 6.8g(39%)의 (6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온이 제공되었다.
실시예 5
본 실시예는 메탄올(또는 메톡사이드) 소거제로서 분자체(3Å)를 이용하여 (6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온을 제조하는 방법을예시한다.
THF(100ml)중의 마그네슘 터닝(3.65g, 3당량)에 I2(0.11g, 1%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간동안 환류 가열하면 담황색 용액으로 전환되었다. 이 용액에 활성화된 분쇄된 3Å 분자체를 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 환류 가열한 후 디브로모에탄 및 실시예 2의 메틸 (3R)-3-[(2-브로모-1-옥소옥틸)옥시]-테트라데카노에이트를 환류하면서 45분동안 첨가하였다.
기질을 첨가하기 시작한 후 4시간동안 혼합물을 환류 가열하였다.
실시예 4에 개시된 바와 같이 후처리하여 6.8g(39%)의 (6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온을 생성하였다.
실시예 6
본 실시예는 또한 β-케토에스테르의 수율 및 비대칭적 수소화의 %ee에 대한 루테늄 수소화 촉매상의 서로 다른 포스핀 리간드의 효과를 나타낸다.
실시예 7의 화학식 1의 β-케토에스테르의 수소화 반응을 30중량%의 화학식 1의 β-케토에스테르의 농도로 메탄올중의 H2(70바)하에서 60℃에서 20당량의 HCl을 이용하여 Ru(OAc)2(디-포스핀)(S/C50,000)을 이용하여 수행하였다. 포스핀 리간드의 정체, 단리 수율(%) 및 (%ee)는 아래에 나타나 있다.
실시예 7
본 실시예는 β-케토에스테르의 비대칭 수소화의 수율 및 %ee에 대한 첨가제의 효과를 나타낸다.
실시예 8
본 실시예는 β-케토에스테르의 비대칭 수소화의 수율 및 %ee에 대한 루테늄 수소화 촉매의 포스핀 리간드의 효과를 나타낸다.
실시예 9
본 실시예는 tert-부틸마그네슘 클로라이드를 이용하는 (6R)-3-헥실-5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-운데실-피란-2-온의 제조 방법을 예시한다.
N2주입구가 있는 클라이센 헤드, 웨스트 응축기, 온도계-J-KEM 제어기 및 첨가 깔때기가 부합된 500ml들이의 3목 둥근 바닥 플라스크에 약 60℃에서 tert-부틸마그네슘 클로라이드(341ml의 1.0M 용액, 341mmol, 3당량)의 용액을 첨가하였다. 메틸-(R)-3-(2'-브로모-1'-옥소옥틸옥시)테트라데카노에이트(52.60g, 113.5mmol, 1당량)("브로모디에스테르") 및 25ml의 무수 THF를 첨가 깔때기에 첨가하였다. 브로모디에스테르 혼합물을 약 1시간동안 환류에서 t-BuMgCl/THF 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 60℃에서 1 및 2시간에 시료채취하였다(각각 90 및 91%의 면적 정상화된 기체 크로마토그래피(AN GC) 분석). 2시간후에 생성된 반응 혼합물을 냉각시키고 회전 증발기에서 원래 부피의 약 1/3 내지 약 1/2로 농축하였다. 생성된 시럽성 혼합물을 약 250ml의 톨루엔(또는 에테르, 예를 들면 메틸 tert- 부틸 에테르 등; 탄화수소, 예를 들면 헥산, 헵탄 등; 또는 이의 혼합물)에 취하고 ??칭된 용액을 30℃ 이하로 유지시키면서 1리터의 재켓된 플라스크중의 250ml의 톨루엔, 75ml의 10% HCl를 함유하는 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 50ml의 1.0N HCl 용액으로 1회 세척하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 50ml의 물로 1회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이로 인해 겔형 고체 잔사가 생성되었다. 잔사를 250ml의 에틸 아세테이트에 40℃에서 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 회전 증발기에서 제거하였다. 생성된 조질의 회백색 고체(42.4g)를 약 100ml의 헥산에서 슬러리시키고, 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 50ml의 찬 헥산으로 세정한 후, 25ml의 다른 찬 헥산으로 세정하였다. 단리된 백색 고형물을 진공하에서 약 1 내지 2시간동안 공기 건조시켜 31.4g의 (6R)-3-헥실-5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-운데실-피란-2-온(78.4% 수율)을 생성하였다.
실시예 10
이 실시예는 tert-아밀마그네슘 클로라이드를 이용하여 (6R)-3-헥실-5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-운데실-피란-2-온을 제조하는 방법을 예시한다.
N2주입구가 있는 클라이센 헤드, 웨스트 응축기, 온도계-J-KEM 제어기 및 첨가 깔때기가 있는 500ml들이의 3목 둥근 바닥 플라스크에 tert-아밀마그네슘 클로라이드(Et2O중의 341ml의 1.0M 용액, 341mmole, 3당량)의 용액을 첨가하였다. Et2O를 THF로 치환하고 약 60℃까지 가열하였다. 메틸-(R)-3-(2'-브로모-1'-옥소옥틸옥시)-테트라데카노에이트(52.60g, 113.5mmol, 1 당량) 및 25ml의 무수 THF를 첨가 깔때기에 첨가하였다. 출발 브로모디에스테르 혼합물을 약 1 시간동안 환류하면서 t-아밀MgCl/THF 혼합물에 서서히 첨가하였다.
반응 혼합물을 약 60℃에서 1 및 2시간에 시료채취하였다(각각 81 및 80% AN GC 분석되었다). 약 2시간 후에, 생성된 반응 혼합물을 냉각시키고, 원래 부피의 약 1/3 내지 약 1/2로 농축하였다. 생성된 시럽성 혼합물을 약 250ml의 톨루엔으로 희석시키고, ??칭된 용액을 약 30℃ 미만으로 유지시키면서 1리터들이 자캣장착된 플라스크중의 약 250ml의 톨루엔 및 약 75ml의 10% HCl을 함유하는 교반된 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 약 50ml의 1.0N HCl 용액 및 50ml의 물로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 고형 잔사를 생성하였다.
잔사를 약 40℃에서 약 400ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 회전 증발기에서 제거하였다. 생성된 조질의 회백색 고형물(42.3g)을 약 100ml의 헥산에서 슬러리화하고 약 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 약 50ml의 찬 헥산 및 이어서 약 35ml의 찬, 다른 헥산으로 세정하였다. 단리된 백색 고형물을 진공하에서 약 1 내지 2시간동안 공기 건조시켜 27.6g의 (6R)-3-헥실-5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-운데실-피란-2-온(69.1% 수율)을 생성하였다.
실시예 11
본 실시예는 실시예 7의 화학식 1의 β-케토에스테르를 생성하는 방법을 예시한다.
질소 하에서 기계적 교반기 및 환류 응축기가 장착된 250ml들이의 3목 둥근 바닥 플라스크에 1.54g의 마그네슘 분말(99.5% 순도, 50메쉬) 및 메탄올(약 50ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 환류 가열하였다. 환류 응축기를 증류 헤드로 교체하였다. 톨루엔(약 150ml)을 첨가하고, 104℃의 헤드 온도에 도달할 때까지 메탄올을 공비 증류하여 제거하였다. 약 82ml의 증류액을 수집하였다.
생성된 반응 혼합물에 29g의 메틸 아세토아세테이트를 45℃에서 첨가하였다. 반응으로부터 발생된 메탄올을 약 104℃의 헤드 온도에 도달할 때까지 증류 제거하였다. 약 62ml의 증류물을 수집하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 약 60℃로 가열하고, 20ml의 톨루엔중의 라우릴 클로라이드(20.71g)을 2시간 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 약 60℃에서 유지시켰다. 생성된 혼합물을 추가로 60분동안 교반하였다. GC 분석은 1% 미만의 라우릴 클로라이드가 남아있음을 보여주었다.
메탄올(14.4ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 약 70℃로 가열하고 4시간동안교반하였다. 다른 9.0 ml의 메탄올을 첨가하고 생성된 혼합물을 추가로 20시간동안 75℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물의 온도를 35℃ 미만으로 유지시키면서 농축 HCl(19.43g)을 첨가함으로써 반응을 ??칭시켰다. 아래의 수성 층을 분리시키고, 톨루엔 상을 물(2x45ml), 수성 중탄산 칼륨(36ml의 물중의 0.75 g), 그런 다음 물(36ml)로 세척하였다. 톨루엔을 회전 증발기(75℃, 약 25 내지 30mmHg)에서 제거하여 86.6% 수율(21.03g, GC하였을 때 92% AN)로 생성물을 제공하였다.
실시예 12
본 실시예는 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)(디(η2-아세테이토[(R)-6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀)]-루테늄(II)을 제조하는 과정을 예시한다.
온도계, 클라이센 헤드, 아르곤 주입구가 있는 환류 응축기 및 테플론 피복된 자기 교반 바가 구비된 2리터들이 2목 둥근 바닥 플라스크를 진공 및 아르곤 기체로 3회 퍼징하고, 염화 루테늄(III) 수화물(43.48%의 Ru 함량, 존슨 매티 앤드 브랜덴버거 AG(Johnson Metthey & Brandenberger AG), 42.0g, 0.179몰)을 첨가하였다. 그런 다음, 플라스크를 아르곤으로 3회 퍼징하였다. 에탄올(420ml) 및 시스,시스-1,5-사이클로옥타디엔(44ml, 358mmol)을 첨가하고, 거무스름한 현탁액을 100℃의 외부 가열 욕 온도에서 24시간동안 환류 교반하였다. 이 기간 후에, 생성된 갈색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 30분동안 침강시키고, 약한 황색 상층액을 미세필터 캔들(candle)(P4-다공성)을 이용하여 흡인 제거하였다.
갈색 잔사를 에탄올(500ml)로 10분동안 교반하고 30분동안 침강시켰다. 약한 황색 상층액을 위와 같이 흡인을 이용하여 제거하였다. 대부분의 잔류 에탄올 및 사이클로옥타디엔을 제거하기 위해서, [RuCl2(COD)]n으로 구성된 고형 잔사를 톨루엔(500ml)에 취하고 건조되도록 회전 증발시켰다(50mbar에서 55℃). 그런 다음 장치에 (R)-(6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀)((R)-MeOBIPHEP)(99.4g, 171mmol) 및 나트륨 아세테이트(70g, 853mmol)을 아르곤 하에서 넣고 위와 같이 아르곤으로 퍼징하였다. 톨루엔/아세트산(1:1 v/v, 1.0L)을 첨가한 후에, 갈색 반응 혼합물을 100℃ 욕에서 22시간동안 교반하였다. 증발 회전기(30mbar에서 58℃)에 의해 휘발물을 제거한 후에, 잔류물을 진공(1mbar)에서 1시간동안 50℃ 및 하룻밤동안 실온에서 건조시켰다.
생성된 갈색 잔사를 톨루엔(500ml)중에 취하고, 현탁액을 실온에서 15분동안 교반하고 가압된 필터 보조물의 2cm 패드로 덮힌 높은 다공성의 유리 하소된 필터상에서 아르곤으로 보호하면서 여과하였다. 여과 압분체를 100ml 톨루엔으로 5회(총 500ml) 세정하고, 여액을 수집하고, (30mbar에서 60℃) 회전 증발시켜 건조시켰다. 진공(1mbar) 하에서 실온에서 하룻밤동안 건조시킨후, 갈색 잔사를 메탄올(500ml)로 교반하면서 처리하였다. 진한 현탁액을 50℃에서 1시간동안, 실온에서 1시간동안, 얼음/메탄올 욕에서 최종적으로 1시간동안 교반하였다. 미세여과 캔들(P4 다공성)을 이용하여 용매를 제거한 후에, 잔사를 얼음/메탄올 욕에서 메탄올(3x120ml)과 함께 교반하고, 용매를 상기 개시된 바와 같이 제거하였다. 황색잔사를 진공(1mbar)하에서 실온에서 하룻밤동안 건조시킨후 톨루엔(150ml)중에서 교반하면서 50℃에서 용해시켰다.
펜탄(600ml)을 40 내지 50℃의 온도에서 2시간동안 교반하면서 생성된 갈색 용액에 적가하여 황갈색 현탁액을 형성하고, 이를 실온에서 45분 및 빙욕(약 2℃)에서 1.5시간동안 교반하였다. 상층액을 미세필터 캔들(P4 다공성)을 이용하여 흡인하여 제거한 후에, 잔사를 펜탄(500ml)중에 실온에서 30분동안 교반하였다. 상기 개시된 바와 같이 상층액을 제거하고 실온에서 하룻밤동안 진공(1mbar)에서 건조시켜 0.7 톨루엔과의 부가물로서 바람직한 생성물 117.0g을 황색 분말(86% 수율, 93% 순도)로서 제공하였다.
실시예 13
본 실시예는 [Ru(OAc)2((S)-BINAP]를 제조하는 합성 방법을 예시한다.
아르곤 대기하에서, 환류 응축기가 장착된 25ml들이 2목 둥근 바닥 플라스크에 (S)-BINAP(0.50g, 0.80mmol), 0.25g(0.84mmol)의 [RuCl2(COD)]n, 나트륨 아세테이트(0.33g, 4.0mmol) 및 톨루엔/아세트산 1:1(5ml)을 넣었다. 갈색 반응 혼합물을 100℃의 오일 욕에서 25시간동안 교반하였다. 그런 다음, 휘발물을 회전 증발기에 의해 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(5ml)으로 희석시키고, 생성된 황갈색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 압분체를 3부분의 디클로로메탄(9ml)으로 세척하고, 혼합된 여액을 농축하고, 실온에서 하룻밤동안 높은 진공하에서 건조시켰다. 갈색 오일을 에테르/헥산 1:1(4ml)에 희석시키고, 30분동안 실온에서 교반하여 고형 침전물을 생성하였다. 상층액을 미세필터 캔들을 이용하여 흡인 제거하고, 잔사를 실온에서 헥산(5ml)으로 세척하고 하룻밤동안 건조시켰다. 조질 생성물을 메탄올(5ml)에 희석시키고 50℃에서 1시간, 실온에서 1시간(침전물의 형성) 및 최종적으로 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 상층액을 상기와 같이 제거하고, 잔사를 0℃에서 메탄올(2ml)로 세척하고, 실온에서 높은 진공하에서 하룻밤동안 건조시켜 갈색 결정 분말로서 [Ru(OAc)2((S)-BINAP)](0.48g, (S)-BINAP에 비해 72%)를 생성하였다.31P NMR: δ65.2ppm(s).
실시예 14
본 실시예는 [Ru(OAc)2((R)-BIPHEMP]를 제조하는 합성 방법을 예시한다.
아르곤 대기하에서, 환류 응축기가 장착된 50ml들이 2목 둥근 바닥 플라스크에 (R)-BIPHEMP(2.01g, 3.65mmol), [RuCl2(COD)]n(1.13g, 3.83mmol), 나트륨 아세테이트(1.5g, 18.2mmol) 및 톨루엔/아세트산 1:1(20ml)을 넣었다. 갈색 반응 혼합물을 100℃의 오일 욕에서 31시간동안 교반하였다. 그런 다음, 휘발물을 회전 증발기에 의해 제거하고, 잔사를 디클로로메탄(20ml)으로 희석시키고, 생성된 황갈색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 압분체를 3부분의 디클로로메탄(12ml)으로 세척하고, 혼합된 여액을 농축하고, 메탄올(10ml)로 희석시키고, 50℃에서 1시간, 실온에서 1시간(침전물의 형성) 및 최종적으로 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 상층액을 미세필터 캔들을 이용하여 흡인 제거하고, 잔사를 메탄올(6ml)로 0℃에서 세척하고 실온에서 높은 진공하에서 하룻밤동안 건조시켜갈색 결정 분말로서 [Ru(OAc)2((S)-BIPHEMP)](2.48g, (R)-BIPHEMAP에 비해 88%)를 생성하였다.31P NMR: δ65.4ppm(s).
실시예 15
본 실시예는 [Ru(OAc)2((R)-3,5-t-BuMeOBIPHEP]를 제조하는 합성 방법을 예시한다.
아르곤 대기하에서, 환류 응축기가 장착된 25ml들이 2목 둥근 바닥 플라스크에 (R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP(0.50g, 0.49mmol), [RuCl2(COD)]n(0.14g, 0.51mmol), 나트륨 아세테이트(0.20g, 2.44mmol) 및 톨루엔/아세트산 1:1(5ml)을 넣었다. 갈색 반응 혼합물을 100℃의 오일 욕에서 26시간동안 교반하고, 휘발물을 높은 진공하에서 제거하였다. 생성된 잔사를 헥산(10ml)으로 희석시키고, 생성된 황갈색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 압분체를 3부분의 헥산(9ml)으로 세척하고, 혼합된 여액을 농축하고, 실온에서 높은 진공하에서 하룻밤동안 건조시켜 갈색 결정 분말로서 [Ru(OAc)2((R)-3,5-t-Bu-MeOBIPHEP)](0.62g, (R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP에 비해 99%)를 생성하였다.
실시예 16
본 실시예는 [Ru((CH3)3CCO2)2((R)-MeOBIPHEP]를 제조하는 합성 방법을 예시한다.
아르곤 대기하에서, 환류 응축기가 장착된 25ml들이 2목 둥근 바닥 플라스크에 (R)-MeOBIPHEP(1.06g, 1.82mmol), [RuCl2(COD)]n(0.56g, 2.00mmol) 및 톨루엔(2ml)을 넣었다. 이 혼합물에 톨루엔(3ml) 및 피발산(6.0g, 59mmol)의 혼합물중에 수소화 나트륨(0.22g, 9.1mmol)을 용해시켜 수득된 용액을 첨가하고, 생성된 갈색 반응 혼합물을 100℃의 오일 욕에서 72시간동안 교반하고, 냉각시키고, 펜탄(15ml)으로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 압분체를 3부분의 펜탄(15ml) 및 네부분의 디클로로메탄(25ml)으로 세척하고, 혼합된 CH2Cl2여액을 농축하고, 생성된 잔사를 실온에서 높은 진공하에서 하룻밤동안 건조시켰다. 조질 생성물을 50℃에서 1시간, 실온에서 1시간 및 최종적으로 0℃에서 1시간동안 교반하면서 메탄올(10ml)로 처리하였다. 상층액을 미세필터 캔들을 이용하여 흡인 제거하고, 잔사를 메탄올(5ml)로 0℃에서 세척하고 실온에서 높은 진공하에서 하룻밤동안 건조시켜 갈색 결정 분말로서 [Ru((CH3)3CCO2)2((R)-MeOBIPHEP)](0.66g, (R)-MeOBIPHEP에 비해 41%)를 생성하였다.31P NMR: δ64.9ppm(s).
본 발명의 전술된 토의는 예시 및 설명 목적으로 제공되었다. 이는 본원에 개시된 형태로 본 발명을 한정하고자 함이 아니다. 비록 본 발명의 상세한 설명이 하나이상의 양태 및 특정한 변형 및 변화의 설명을 포함하지만, 다른 변화 및 변형도 본 발명의 설명을 이해한 후에, 당 분야의 숙련된 이들의 기술 및 지식 이내에 포함될 수 있으므로, 본 발명의 범위이내이다.
Claims (41)
- 하기 화학식 IIIA의 α-할로 에스테르를 그리냐르 시약, 마그네슘, 마그네슘-나트륨 혼합물, 사마륨, 망간 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 반응성 종 발생 약물과 접촉시켜 하기 화학식 I의 δ-락톤을 생성함을 포함하는, 하기 화학식 I의 δ-락톤의 제조 방법:화학식 I화학식 IIIA상기 식에서,R1은 C1-C20알킬이고,R2는 H 또는 C1-C10알킬이고,Y는 할라이드이고,Z는 니트릴, 에스테르, 아미드, 하이드록실아미노 아미드, 산 할라이드, 무수물,카복실 카보네이트 또는 카복실 할로포르메이트이다.
- 제 1 항에 있어서,R1이 운데실이고, R2가 헥실인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,Y가 브로마이드인 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,Z가 모르폴리노 아미드, N,O-디메틸하이드록실아미노 아미드, 니트릴, 산 클로라이드, 피발로일 무수물, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 및 t-부틸 에스테르로 구성된 군에서 선택되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,반응성 종 발생 시약이 마그네슘인 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,반응성 종 발생 시약이 그리냐르 시약인 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,그리냐르 시약이 tert-부틸 마그네슘 클로라이드 또는 tert-부틸 마그네슘 브로마이드인 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,그리냐르 시약이 tert-부틸 마그네슘 클로라이드인 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,그리냐르 시약 대 α-할로 에스테르의 비가 약 3:1 내지 약 5:1인 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,트랩핑제(trapping agent), 금속 활성화제, 루이스산 속도 개선제 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 첨가제를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,α-할로 에스테르의 제조 단계를 추가로 포함하며, 이때, α-할로 에스테르의 제조 단계가 염기의 존재하에서 하기 화학식 IV의 β-하이드록시 화합물을 하기 화학식 V의 α-할로 활성화된 카보닐 화합물과 접촉시켜 상기 α-할로 에스테르를 생산하는 단계를 포함하는 방법:화학식 VI화학식 V상기 식에서,X는 할라이드 또는 C1-C10카복실레이트이다.
- 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,δ-락톤 및 β-하이드록시 화합물이 (R)-입체성을 갖는 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,하기 화학식 VI의 β-케토 화합물을 에난티오머 선택적으로 환원시킴으로써 β-하이드록시 화합물을 에난티오머 선택적으로 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 이때, 에난티오머 선택적 환원이 키랄 수소화 촉매의 존재하에서 β-케토 화합물을 수소화시킴을 포함하는 방법:화학식 VI
- 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,β-케토 화합물을 에난티오머 선택적으로 환원시켜 약 90% 이상의 에난티오머 과량으로 β-하이드록시 화합물을 생산하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,키랄 수소화 촉매를 표 1에서 언급된 촉매로부터 선택하는 방법.
- 제 15 항에 있어서,키랄 수소화 촉매가 일반식 RuCl2((R)-MeOBIPHEP)의 화합물인 방법.
- 제 13 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,키랄 수소화 촉매가 일반식 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)의 루테늄 디아세테이트와 할라이드 공급원을 접촉시킴으로써 생산되는 생성물이고, 이때 할라이드 공급원이 알칼리 금속 할라이드 및 하이드로할라이드로 구성된 군에서 선택되는 방법.
- 제 17 항에 있어서,할라이드 공급원 대 루테늄 디아세테이트의 몰 비가 약 20:1 이상인 방법.
- 하기 화학식 XII의 α-할로 에스테르를 그리냐르 시약, 마그네슘, 마그네슘-나트륨 혼합물, 사마륨, 망간 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 반응성 종 생성 시약과 접촉시켜 (6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온을 생성하는 단계를 포함하는, (6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온의 제조 방법:화학식 XII상기 식에서,Z는 니트릴 또는 일반식 -C(=O)W의 잔기이고,W는 C1-C6알콕사이드, C6-C20아릴옥사이드, C7-C20아릴알콕사이드, 할라이드, C1-C6카복실레이트 또는 일반식 -NR3R4의 잔기이고,R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C6-C20아릴, C7-C20아릴알킬, C1-C6알콕사이드, C6-C20아릴옥사이드, C7-C20아릴알콕사이드이거나 또는 R3및 R4는 함께 일반식 -(CR5R6)a-Q-(CR7R8)b의 잔기를 형성하고,R5, R6, R7및 R8각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬, C6-C20아릴, C7-C20아릴알킬이고,Q는 O, NR9또는 S이고,R9는 H, 아민 보호기, C1-C6알킬, C6-C20아릴 또는 C7-C20아릴알킬이고,a 및 b 각각은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
- 제 19 항에 있어서,Z를 제 4 항에 정의된 바와 같은 군에서 선택하는 방법.
- 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서,반응성 종 및 첨가제를 제 5 항 내지 제 10 항에서 정의된 방법의 단계에 따라 선택하는 방법.
- 제 13 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,α-할로 에스테르를 제조하는 단계를 추가로 포함하고, 이때 α-할로 에스테르 제조 단계가 염기의 존재하에서 하기 화학식 XVIII의 (R)-β-하이드록시 화합물을 하기 화학식 XIV의 α-할로 활성화된 카보닐 화합물과 접촉시켜 α-할로 에스테르를 제조하는 단계를 포함하는 방법:화학식 XVIII화학식 XIV상기 식에서,X는 Br 또는 Cl이다.
- 제 13 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,하기 화학식 XV의 β-케토 화합물을 에난티오머 선택적으로 환원시킴으로써 (R)-β-하이드록시 화합물을 에난티오머 선택적으로 생산하는 단계를 추가로 포함하고, 이때 에난티오머 선택적 환원 단계가 키랄 수소화 촉매의 존재 하에서 β-케토 화합물을 수소화시키는 단계를 포함하는 방법:화학식 XV
- 제 23 항에 있어서,에난티오머 선택적 환원이 약 90% 이상의 에난티오머 과량으로 β-하이드록시 화합물을 생산하는 방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,키랄 수소화 촉매가 제 15 항 내지 제 18 항에 정의된 바와 같은 화합물인 방법.
- (a) 하기 화학식 XV의 β-케토 화합물을 에난티오머 선택적으로 환원시켜 하기 화학식 XIII의 (R)-β-하이드록시 화합물을 생산하는 단계;(b) 상기 (R)-β-하이드록시 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 XIV의 α-할로 활성화된 카보닐 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 XII의 α-할로 에스테르를 제조하는 단계;(c) α-할로 에스테르를 그리냐르 시약, 금속 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 반응성 종 발생 시약과 접촉시켜 (6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온을 제조하는 단계를 포함하는, (6R)-3-헥실-4-하이드록시-6-운데실-5,6-디하이드로피란-2-온의 제조 방법:화학식 XV화학식 XIII화학식 XIV화학식 XII상기 식에서,Z는 니트릴 또는 일반식 -C(=O)W의 잔기이고,W는 C1-C6알콕사이드, C6-C20아릴옥사이드, C7-C20아릴알콕사이드, 할라이드, C1-C6카복실레이트 또는 일반식 -NR3R4의 잔기이고,R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C6-C20아릴, C7-C20아릴알킬, C1-C6알콕사이드, C6-C20아릴옥사이드, C7-C20아릴알콕사이드이거나 또는 R3및 R4는 함께 일반식 -(CR5R6)a-Q-(CR7R8)b의 잔기를 형성하고,R5, R6, R7및 R8각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬, C6-C20아릴, C7-C20아릴알킬이고,Q는 O, NR9또는 S이고,X는 Br 또는 Cl이고,R9는 H, 아민 보호기, C1-C6알킬, C6-C20아릴 또는 C7-C20아릴알킬이고,a 및 b 각각은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
- 제 26 항에 있어서,반응성 종 및 첨가제가 제 5 항 내지 제 10 항에 정의된 방법 단계에 따라 선택되는 방법.
- 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서,에난티오머 선택적 환원이 키랄 수소화 촉매의 존재하에서 β-케토 화합물의 수소화를 포함하는 방법.
- 제 26 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 있어서,키랄 수소화 촉매가 제 15 항 내지 제 18 항에서 정의된 바와 같은 화합물인 방법.
- 하기 화학식 XV의 화합물 또는 하기 화학식 XVA의 이의 상응하는 에놀레이트:화학식 XV화학식 XVA상기 식에서,R1은 C1-C20알킬이고,R2는 H 또는 C1-C10알킬이고,X는 할라이드이고,Z는 니트릴, 에스테르, 아미드, 하이드록시아미노 아미드, 산 할라이드, 무수물, 카복실 카보네이트 또는 카복실 할로포르메이트이다.
- 제 30 항에 있어서,하기 화학식 XVI의 화합물 또는 하기 화학식 XVIA의 이의 상응하는 에놀레이트:화학식 XVI화학식 XVIA
- 제 31 항에 있어서,Z가 에스테르인 방법.
- 제 32 항에 있어서,Z가 일반식 -C(=O)OMe 또는 -C(=O)Ot-Bu인 방법.
- 제 30 항에 있어서,(a) 일반식 CH3C(=O)CH2C(=O)OR10의 알킬 아세토아세테이트를 마그네슘 알콕사이드와 접촉시켜 알킬 아세토아세테이트의 마그네슘 염 및 제 1 알콜을 생성하고 상기 제 1 알콜의 적어도 일부분을 제거하는 단계;(b) 알킬 아세토아세테이트 마그네슘 염을 일반식 R1C(=O)X의 알킬 아실 할라이드와 접촉시켜 일반식 R1C(=O)CH[C(=O)CH3]C(=O)OR10의 트리카보닐 화합물을 생성하는 단계; 및(c) 트리카보닐 화합물을 제 2 알콜과 접촉시켜 β-케토에스테르를 생성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VII의 β-케토에스테르의 제조 방법:화학식 VII상기 식에서,X는 할라이드이고,R1은 C1-C20알킬이고,R10은 C1-C6알킬, C6-C20아릴 또는 C7-C20아릴알킬이다.
- 제 34 항에 있어서,X가 클로라이드이고, R1이 운데실이고, R10이 메틸인 방법.
- 제 34 항 또는 제 35 항에 있어서,마그네슘 알콕사이드가 마그네슘 메톡사이드이고, 제 1 및 제 2 알콜이 메탄올인 방법.
- 제 1 항 내지 제 35 항중 어느 한 항에 있어서,c) 하기 화학식 IA의 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계;d) 염기성 조건 하에서 개환 반응하고 에난티오머를 분리시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계;e) 하기 화학식 IX의 유리 산의 제조, 고리 형성 및 기 PG를 분리하여 하기 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계; 및f) 탈보호하고 미츠노부(Mitsunobu) 조건하에서 N-포밀-S-루신과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:화학식 IA화학식 VIII화학식 IX화학식 X화학식 XI상기 식에서,X+는 양이온이고,PG는 OH-보호기이다.
- 제 37 항에 있어서,R1이 C11H23이고, R2가 C6H13인 방법.
- 오를리스타트의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 29 항 및 제 34 항 내지 제 38 항중어느 한 항에 따른 방법의 용도.
- 제 1 항 내지 제 29 항 및 제 34 항 내지 제 38 항중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되는 화합물.
- 본원에 정의된 바와 같은 화합물.
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