CN110734420A - 一种奥利司他杂质f及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了奥利司他杂质F及其制备方法和用途。本发明所公开的制备方法成本低廉、操作简便，并能够进行大量合成，为奥利司他杂质的定性及定量分析提供对照品，从而为奥利司他原料药及相关制剂的质量研究夯实了基础。
Figure DDA0002302770560000011

Description

一种奥利司他杂质F及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地说涉及N-甲酰基-L-亮氨酸-(3S,4R,6R)-3-己基-2-氧代-6-十一烷基四氢-2H-吡喃酯(奥利司他杂质F)及其制备方法和用途。
背景技术
随着社会经济的发展和人们物质生活水平提高，饮食结构的不合理，因此患有肥胖症的人数越来越多，由于肥胖可能诱发或加重糖尿病、脂肪肝、心血管***疾病等，因此肥胖已成为严重危害人类健康的疾病之一。由瑞士罗氏公司研发的减肥药奥利司他(Orlistat)是一种非全身作用的、长效和强效的特异性胃脂肪酶和胰脂肪酶抑制剂。它在胆汁的参与下，与胃肠道脂肪酶形成无活性的中间体，对酶产生不可逆抑制，从而削弱脂肪的消化和吸收，使肠道内持续处于油相状态，使胆固醇隔离出来并经粪便***，达到减轻患者体重的目的。研究表明，该药物在长期控制肥胖患者体重的同时，还能降低患者的高血脂、高血压和高血糖等肥胖相关疾病的发病率。奥利司他具有全身吸收少、重复用药无积蓄作用、血药浓度低、无耐受等优点，其不良反应主要是胃肠道反应。
奥利司他于1999年4月23日由美国FDA首个批准上市用于治疗肥胖症的非处方减肥药，商品名为赛尼可(Xenical)，已在全球100多个国家上市，由于该品种具有较高的安全性，上市以来得到患者广泛然可，具有较高的市场前景。
在制备奥利司他过程中，药物中会产生某些工艺杂质，这类杂质的存在会极大地影响用药安全，因此，通过定向制备目标杂质，建立相应药品质量分析方法，对原料药及相关制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。
发明内容
本发明提供了奥利司他杂质F，化学名称为N-甲酰基-L-亮氨酸-(3S,4R,6R)-3-己基-2-氧代-6-十一烷基四氢-2H-吡喃酯，英文名称为N-formyl-L-leucine-(3S,4R,6R)-3-hexyl-2-oxygen-6-undecyl tetrahydro-2H-pyranate，具体如式(I)所示：
Figure BDA0002302770540000021
另一方面，本发明提供了上述奥利司他杂质F的的制备方法，包括如下步骤：
1)将如式(II)所示的奥利司他关键中间体β-内酯(化学名称为(3S,4S)-3-己基-4-[2-(R)-羟基-十三烷基]-氧杂环丁-2-酮)在碱、水和有机溶剂搅拌溶解后加热进行开环反应，得到产物式(III)(化学名称为(2S,3S,5R)-2-己基-3,5-二氢-2H-十六烷酸)；
Figure BDA0002302770540000022
2)将步骤1)所得产物式(III)在酸性物质催化作用下合环反应，得到产物式(IV)；
3)将步骤2)所得产物式(IV)(化学名称为(3S,4S,6R)-3-己基-2-氧代-6-十一烷基四氢-2H-吡喃酯)与N-甲酰基-L亮氨酸(V)在三苯基膦(PPh3)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作用下发生Mitsunobu反应，得到式(I)奥利司他杂质F；
Figure BDA0002302770540000031
在本发明的一些实施方案中，步骤1)中所述的碱是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾中一种或多种，优选地，为氢氧化钠和碳酸钠中一种或两种混合物。所述开环反应所用到的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇和1,4-二氧化六环中一种或多种，优选地，为四氢呋喃和乙醇中一种或两种的混合物。所述式(II)奥利司他关键中间体β-内酯与碱的反应摩尔比为1：(1～10)，优选1：(2～8)。所述加热及开环反应的温度控制在10～100℃，优选30～80℃。所述开环反应的反应时间为1～10小时，优选2～8小时。所述碱用量与水用量的质量比1：(1～5)，优选1：(2～4)。所述式(II)奥利司他关键中间体β-内酯与有机溶剂质量比为1：(1～50)，优选1：(5～15)。
在本发明的一些实施方案中，所述步骤2)中所述的酸性物质是硫酸、盐酸、醋酸和对甲苯磺酸中一种或多种，优选地，为盐酸和对甲苯磺酸中的一种或两种的混合物。所述合环反应是在有机溶剂2中进行的，所述有机溶剂2为四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中一种或多种，优选地，为甲苯和二氯甲烷中一种或两种的混合物。所述产物式(III)与酸性物质的反应摩尔比为1：(1～2.5)，优选1：(1.2～2)。所述合环反应的温度控制在0～50℃，优选10～40℃。所述合环反应的反应时间为1～5小时，优选2～4小时。所述产物式(III)与有机溶剂2的质量比为1：(1～50)，优选1：(5～20)。
在本发明的一些实施方案中，步骤3)中所述Mitsunobu反应是在有机溶剂3存在下进行的，所述有机溶剂3为四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中一种或多种，优选地，为四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或两种的混合物。所述产物式(IV)与三苯基膦的反应摩尔比为1：(1～3)，优选1：(1.5～2)。所述产物式(IV)与N-甲酰基-L-亮氨酸(V)的反应摩尔比为1：(1～3)，优选1：(1.5～2)。所述产物式(IV)与偶氮二甲酸二异丙酯的反应摩尔比为1：(1～3)，优选1：(1.5～2)。所述Mitsunobu反应的反应温度控制在-30～40℃，优选-20～30℃。所述Mitsunobu反应的反应时间为5～24小时，优选8～15小时。所述产物式(IV)与有机溶剂3的质量比为1：(1～5)，优选1：(2～4)。
第三方面，本发明提供了如式(I)所示的奥利司他杂质F作为奥利司他原料药或奥利司他制剂的质量研究中对照品的用途。奥利司他杂质F作为制备奥利司他原料药的工艺杂质，其结构区别于美国药典USP标准中奥利司他杂质D(VI)，中文名称N-甲酰基-L-亮氨酸-(3S,4R,6S)-3-己基-2-氧代-6-十一烷基四氢-2H-吡喃酯，其结构为(VI)所示
本发明的有益结果在于：
本发明提供了奥利司他杂质F及其制备方法，所述制备方法可大量制备奥利司他杂质F且纯度较好，收率高，可以作为对照品用于质量研究，从而更好地保证控制奥利司他原料药或其制剂的质量。
附图说明
图1表示的是产物式(III)即(2S,3S,5R)-2-己基-3,5-二氢-2H-十六烷酸的核磁共振氢谱；
图2表示的是产物(IV)即(3S,4S,6R)-3-己基-2-氧代-6-十一烷基四氢-2H-吡喃酯的核磁共振氢谱；
图3表示的是式(I)所示奥利司他杂质F的质谱；
图4表示的是式(I)所示奥利司他杂质F的核磁共振氢谱；
图5表示的是式(I)所示奥利司他杂质F、式(VI)所示奥利司他杂质D和奥利司他的HPLC混合定位谱。
具体实施方式
下面通过本发明实施例进行具体描述本发明的实施方案。
第一步
Figure BDA0002302770540000052
在250ml反应瓶中依次加入四氢呋喃120ml，(3S,4S)-3-己基-4-[2-(R)-羟基-十三烷基]-氧杂环丁-2-酮(II)15g、水7g和氢氧化钠7g，搅拌升温至60℃反应2小时，反应完全后将反应液于45℃减压蒸干除去部分溶剂，再向残留物中加入乙酸乙酯150ml和水150ml搅拌，冰浴降温，滴加盐酸调pH＝2～3。分液，有机相用水200ml洗涤，再经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压蒸干，得类白色固体14.5g，收率：92.0％。反应产物的核磁共振(参见图1)为1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ4.08(m,1H),3.93(m,1H),2.46(m,1H),1.72～1.64(m,3H),1.61～1.55(brs,2H),1.46～1.42(m,2H),1.28～1.26(m,27H),0.89～0.87(s,6H)ppm.
第二步
Figure BDA0002302770540000061
在250ml反应瓶中加入(2S,3S,5R)-2-己基-3,5-二氢-2H-十六烷酸(III)12g、对甲苯磺酸9g和二氯甲烷120ml，于25～30℃搅拌反应3小时，反应完全后向反应液中加水100ml，分液，有机相用水10ml洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃减压蒸干，得类白色固体9.2g，收率：80.56％。反应产物的核磁共振(参见图2)为1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ4.38～4.35(m,1H),4.20～4.17(m,1H),2.46～2.38(m,2H),1.95～1.91(m,1H),1.74～1.70(m,1H),1.67～1.50(m,6H),1.48～1.26(m,24H),0.89～0.87(s,6H)ppm.
第三步
在100ml反应瓶中加入N-甲酰基-L-亮氨酸(V)5g溶于四氢呋喃40ml中，依次加入(3S,4S,6R)-3-己基-2-氧代-6-十一烷基四氢-2H-吡喃酯(IV)8g和三苯基膦8g，降温至-20℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯6g。滴毕于-20～-10℃反应12小时，于45℃减压蒸馏至干，向残余物中加入正己烷50ml和水溶液50ml搅拌溶解，分液2.66～2.63(m,1H)，水层用正己烷40ml萃取。合并所有有机层，再用水溶液100ml洗涤，分液，有机层于50℃减压蒸干，残余物过柱纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：5)，得类白色固体3.0g。反应产物的核磁共振(参见图4)为1H-NMR(600MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),5.99～5.98(d,J＝6HZ,1H),5.07～5.05(m,1H),4.70～4.66(m,1H),4.47～4.43(m,1H),2.66～2.63(m,1H),1.96～1.90(m,2H),1.89～1.81(m,1H),1.79～1.65(m,3H),1.64～1.54(m,3H),1.47～1.37(m,2H),1.31～1.25(m,24H),0.97～0.96(m,6H),0.88～0.86(m,6H)ppm.(参见图3)ESI-MS M/Z:496.63(M+H+)。
上述质谱(MS)检测仪器：Waters Acquity SQ Detector质谱仪，离子源：ESI+；核磁共振氢谱(1H NMR)检测仪器：Agilent 600DD2(600MHz)高分辨核磁共振谱仪，溶剂：CDCl3；内标：TMS；温度：25℃。
上述图5使用的HPLC检测仪器：安捷伦1260；HPLC色谱条件：色谱柱：AgilentZORBA XDB-C18,4.6*250mm,5μm；流动相：乙腈：水＝83：17；检测器：195nm；柱温：30℃；进样量：20μl；流速：1.0ml/min；稀释液：乙腈；杂质D液相保留时间t1＝41.620min；杂质F液相保留时间t2＝43.390min；奥利司他液相保留时间t3＝47.617min。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。

Claims (6)

1.奥利司他杂质F，化学名称为N-甲酰基-L-亮氨酸-(3S,4R,6R)-3-己基-2-氧代-6-十一烷基四氢-2H-吡喃酯，其结构式如式(I)：
Figure FDA0002302770530000011
2.如权利要求1所述奥利司他杂质F的制备方法，包括如下步骤：
1)将如式(II)所示的奥利司他关键中间体β-内酯在碱、水和有机溶剂搅拌溶解后加热进行开环反应，得到产物式(III)；
2)将步骤1)所得产物式(III)在酸性物质催化作用下合环反应，得到产物式(IV)；
Figure FDA0002302770530000013
3)将步骤2)所得产物式(IV)与N-甲酰基-L亮氨酸(V)在三苯基膦(PPh3)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)作用下发生Mitsunobu反应，得到式(I)奥利司他杂质F；
Figure FDA0002302770530000014
3.如权利要求2所述奥利司他杂质F的制备方法，其中，步骤1)中所述的碱是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾中一种或多种，优选地，为氢氧化钠和碳酸钠中一种或两种混合物；
可选地，所述开环反应所用到的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇和1,4-二氧化六环中一种或多种，优选地，为四氢呋喃和乙醇中一种或两种的混合物；
可选地，所述式(II)奥利司他关键中间体β-内酯与碱的反应摩尔比为1：(1～10)，优选1：(2～8)；
可选地，所述加热及开环反应的温度控制在10～100℃，优选30～80℃；
可选地，所述开环反应的反应时间为1～10小时，优选2～8小时；
可选地，所述碱用量与水用量的质量比1：(1～5)，优选1：(2～4)；
可选地，所述式(II)奥利司他关键中间体β-内酯与有机溶剂质量比为1：(1～50)，优选1：(5～15)。
4.如权利要求2或3所述奥利司他杂质F的制备方法，其中，步骤2)中所述的酸性物质是硫酸、盐酸、醋酸和对甲苯磺酸中一种或多种，优选地，为盐酸和对甲苯磺酸中的一种或两种的混合物；
可选地，所述合环反应是在有机溶剂2中进行的，所述有机溶剂2为四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中一种或多种，优选地，为甲苯和二氯甲烷中一种或两种的混合物；
可选地，所述产物式(III)与酸性物质的反应摩尔比为1：(1～2.5)，优选1：(1.2～2)；
可选地，所述合环反应的温度控制在0～50℃，优选10～40℃；
所述合环反应的反应时间为1～5小时，优选2～4小时；
可选地，所述产物式(III)与有机溶剂2的质量比为1：(1～50)，优选1：(5～20)。
5.如权利要求2或3所述奥利司他杂质F的制备方法，其中，步骤3)中所述Mitsunobu反应是在有机溶剂3存在下进行的，所述有机溶剂3为四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中一种或多种，优选地，为四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或两种的混合物；
可选地，所述产物式(IV)与三苯基膦的反应摩尔比为1：(1～3)，优选1：(1.5～2)；
可选地，所述产物式(IV)与N-甲酰基-L-亮氨酸(V)的反应摩尔比为1：(1～3)，优选1：(1.5～2)；
可选地，所述产物式(IV)与偶氮二甲酸二异丙酯的反应摩尔比为1：(1～3)，优选1：(1.5～2)；
可选地，所述Mitsunobu反应的反应温度控制在-30～40℃，优选-20～30℃；
可选地，所述Mitsunobu反应的反应时间为5～24小时，优选8～15小时；
可选地，所述产物式(IV)与有机溶剂3的质量比为1：(1～5)，优选1：(2～4)。
6.如权利要求1中所述的奥利司他杂质F作为奥利司他原料药或奥利司他制剂的质量研究中对照品的用途。
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