JP2003517479A - 置換イミダゾール神経ペプチドｙｙ５レセプタアンタゴニスト - Google Patents

置換イミダゾール神経ペプチドｙｙ５レセプタアンタゴニスト

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシド、ならびに摂食障害および糖尿病の処置においてこの化合物を使用する製薬組成物および方法が開示されており、ここで、Ｘは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である；Ｙは、Ｈ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアダマンチル、または必要に応じて置換したフェニル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピラジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジンまたは式（Ａ）であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、ハロゲン、アルキルまたは一緒になってシクロアルキルを形成する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、摂食障害の処置で有用な選択的な４−（フェニルまたはピリジル）
イミダゾール誘導体神経ペプチドＹＹ５レセプタアンタゴニスト、これらの化合
物を含有する製薬組成物、およびこれらの化合物を使用する処置方法に関する。
【０００２】 神経ペプチドＹは、３６アミノ酸ペプチドであり、これは、中枢および末梢神
経系に広く分布している。このペプチドは、その種々のレセプタ亜型を介して、
多数の生理学的効果を媒介する。動物研究では、神経ペプチドＹは、食物摂取の
強力な刺激となることが明らかとなっており、神経ペプチドＹＹ５レセプタの活
性化は、過食および熱産生低下を引き起こすことが立証されている。従って、Ｙ
５レセプタ亜型で神経ペプチドＹを拮抗する化合物は、摂食障害（例えば、肥満
および過食）および糖尿病の処置の解決法となる。
【０００３】 置換イミダゾールは、種々の薬学用途および非薬学用途で使用されている。Ｗ
Ｏ９９／０１１２８は、ＮＰＹＹ５レセプタアンタゴニストとして、置換ジアリ
ールイミダゾールを開示している。
【０００４】 （発明の要旨） 本発明は、構造式Ｉにより表わされる化合物、またはその薬学的に受容可能な
塩、溶媒和物もしくはＮ−オキシドに関する：
【０００５】
【化９】 ここで、 Ｘは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である； Ｙは、Ｈ、ハロゲン、トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換したＣ １ 〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１ 〜Ｃ６）アルキルおよび−ＣＮからなる群から独立して選択される１個〜３個の
置換基である； Ｒは、Ｒ１−フェニル、Ｒ１−ピリジル、アダマンチル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ
−（Ｒ９−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（Ｒ９−フェニル）、−ＣＦ３、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キル、
【０００６】
【化１０】 であり、該ヘテロシクロアルキルは、４員環〜６員環からなる群から選択され、
該環は、３個〜５個の炭素環要素と−ＮＲ８−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群
から選択される１個〜３個の環要素とを含有し、但し、Ｒが、Ｒ１−フェニル、
Ｒ１−ピリジル、アダマンチル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｒ９−フェニル）、−
（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（Ｒ９−フェニル）、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルのとき、Ｙは、３−ＣＦ３である； ｎは、０、１、２または３である； Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＮＯ２；−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５ ；−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ６；−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ７；−ＮＨＣＯＨ；−ＮＲ４Ｃ
ＯＲ５；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アリール；およびヘテロアリールからなる
群から独立して選択される１個〜３個の置換基である； ｐは、０、１、２または３である； Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである； Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールである；但し、
Ｒ４およびＲ５は、両方共にＣ１〜Ｃ６アルキルにはならず、但し、Ｒ４が水素
のとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルではない；またはＲ４およびＲ５は、一緒
になって、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり、それらが結合する窒素と共に、４〜７
員環を形成する；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と共に、５、
６または７員環を形成し、ここで、１個または２個の環要素は、独立して、−Ｏ
−、−Ｓ−および−ＮＲ１２−からなる群から選択される； Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、ジフェニルメチルまたは
【０００７】
【化１１】 である；またはＲ４およびＲ６は、それらが結合する窒素と共に、次式の基を形
成する：
【０００８】
【化１２】 Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、アリー
ルまたはヘテロアリールである； Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ
）−ヘテロアリール、−ＳＯ２−Ｒ７、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ ４ Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである； Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲノおよび
−ＣＦ３からなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基である； Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群
から選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する炭素と共に
、Ｃ３〜Ｃ７環を形成する；そして Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
、−ＳＯ２−Ｒ７、Ｒ９−フェニル、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ １ 〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シ
クロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル、ベンゾイル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ ３ 〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルフェニル、ピリ
ジルメチル、−Ｃ（Ｏ）ピリジル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ
ル）または４−テトラヒドロピラニルである。
【０００９】 １群の好ましい化合物は、Ｒが、上で定義したとおりであり、Ｒ１が、ヒドロ
キシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ
Ｏ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）
ＮＲ４Ｒ５、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１個〜３
個の置換基であり、そしてｐが、０、１または２である化合物である。
【００１０】 別の群の好ましい化合物は、Ｒが、アダマンチル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｒ ９ −フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（Ｒ９−フェニル）、−ＣＦ３、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキル、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または
【００１１】
【化１３】 である化合物である。
【００１２】 別の群の好ましい化合物は、Ｒが、ヘテロシクロアルキル、
【００１３】
【化１４】 であり、ここで、該ヘテロアルキルが、
【００１４】
【化１５】 として定義され、そしてＲ８が、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−
Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＳＯ２−Ｒ７、アリール、ヘテロアリールまたは
−ＣＯＮＲ４Ｒ５である化合物である。
【００１５】 別の群の式Ｉの好ましい化合物では、Ｒは、次式のＲ１−フェニルまたはＲ１ −ピリジルであり、
【００１６】
【化１６】 Ｒ１は、好ましくは、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ７であり、ここで、Ｒ４は、Ｈまたは直
鎖または分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲ７は、直鎖または分枝Ｃ１〜
Ｃ６アルキルである。
【００１７】 本発明の好ましい群の化合物には、Ｘが、＝ＣＨ−であり、Ｙが、３−ＣＦ３ であり、そしてＲが、以下からなる群から選択される、式Ｉの化合物が挙げられ
る：
【００１８】
【化１７】 本発明の別の群の好ましい化合物には、Ｘが、＝ＣＨ−であり、そしてＲが、
以下からなる群から選択される、式Ｉの化合物が挙げられる：
【００１９】
【化１８】 本発明のさらに別の好ましい群の化合物には、以下からなる群から選択される
化合物が挙げられる：
【００２０】
【化１９】 本発明のさらにもう１つの群の好ましい化合物には、以下からなる群から選択
される化合物が挙げられる：
【００２１】
【化２０】 本発明はまた、摂食障害（例えば、肥満および過食）および糖尿病を処置する
方法に関し、該方法は、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の
式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００２２】 本発明の別の局面は、摂食障害および糖尿病を処置する製薬組成物であり、該
組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、式Ｉの化合物を含有す
る。
【００２３】 （詳細な説明） 他にそうではないと述べられていない限り、本明細書および特許請求の範囲の
全体にわたって、以下の定義を適用する。これらの定義は、ある用語が単独で使
用されるか他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、適用する。それ
ゆえ、「アルキル」の定義は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」の「ア
ルキル」部分にも適用するなどである。
【００２４】 アルキルとは、指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を
表わす。もし、炭素原子数が特定されていないなら、例えば、もし、低級アルキ
ルとの用語が使用されるなら、１個〜６個の炭素原子の鎖長を意味している。
【００２５】 アリール（アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリール部分を
含めて）とは、６個〜１５個の炭素原子を含有しかつ少なくとも１個の芳香環を
有する炭素環基を表わし（例えば、アリールは、フェニル環である）、この炭素
環基の全ての利用できる置換可能な炭素原子は、可能な結合点として解釈され、
該炭素環基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェ
ノキシ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＳＯ２ＮＲ１８、−ＳＯ２Ｎ（
Ｒ１８）２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ２３また
は−ＮＯ２のうちの１個またはそれ以上（例えば、１〜３個）で置換されており
、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ールまたはシクロアルキルを表わし、そしてＲ２３は、アルキルまたはアリール
を表わす。
【００２６】 シクロアルキルとは、３個〜７個の炭素原子を有する飽和炭素環を表わす。
【００２７】 ハロゲノとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす。
【００２８】 上で定義したように、ヘテロシクロアルキルとは、３個〜５個の炭素環要素と
−ＮＲ１２−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択される１個〜３個の環要
素とを含有する、４員環〜６員環を表す。ヘテロシクロアルキル環が１個より多
いヘテロ原子を含有する場合、隣接酸素原子、隣接イオウ原子または３個の連続
ヘテロ原子が存在している位置には、環は形成されない。ヘテロシクロアルキル
環の例には、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、モルホリニルおよびチオモルホリニルがある。
【００２９】 ヘテロアリールとは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ＝からなる群から独立して選
択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香環を意味する
が、但し、これらの環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含まない。ヘテ
ロアリール基の例には、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラ
ニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾ
リル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリア
ゾリルがある。これらのヘテロアリール環は、環炭素原子を介して、その分子の
残りの部分に結合される。全ての位置異性体（ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍ
ｅｒｓ）（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が考慮さ
れる。Ｒの定義において特に確認された置換ヘテロアリール基（例えば、Ｒ２−
ピリジルおよびＲ３−チアゾリル）は、利用可能な任意の環炭素原子で置換でき
る。
【００３０】 その構造式において、変数（例えば、Ｒ１）が１回より多く現れるとき、１回
より多く現れる各変数の素性は、独立して、その変数の定義から選択され得る。
【００３１】 本発明の化合物は、そのイミダゾリル環の４位および５位に関して互変異性で
あり、すなわち、以下の構造式は、同等である：
【００３２】
【化２１】 Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基で存在している第三級窒素上で形成できるか（例え
ば、Ｒは、３−ピリジルＮ−オキシド）、またはＸが＝Ｎ−のとき、そのＹ置換
した環で形成できる。
【００３３】 式Ｉの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含めて）で存在
できる。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との
これらの溶媒和形態は、本発明の目的上、非溶媒和形態と同等である。
【００３４】 式Ｉの化合物は、有機酸および無機酸と、薬学的に受容可能な塩を形成し得る
。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸
、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。
これらの塩は、その遊離塩基形態を、通常の様式で塩を生成するのに十分な量の
所望の酸と接触することにより、調製される。これらの遊離塩基形態は、この塩
を適当な希薄塩基水溶液（例えば、希薄水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム
水溶液、アンモニア水または重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することにより、
再生され得る。これらの遊離塩基形態は、ある種の物理的特性（例えば、極性溶
媒中での溶解度）の点で、それらの各個の塩形態とはある程度異なるが、これら
の塩は、それ以外は、本発明の目的上、それらの各個の遊離塩基形態と同等であ
る。
【００３５】 式Ｉの化合物は、以下の反応スキームならびに下記の調製例および実施例で示
すように、当業者に公知の方法により生成され得る。
【００３６】 （スキーム１） 式１ａまたは１ｂの化合物（ここで、Ｘは、−ＣＨ＝であり、そしてＲは、そ
れぞれ、Ｒ１−フェニルまたはＲ１−ピリジルである）は、以下の手順で調製で
き、ここで、このイミダゾリル環は、この反応中に形成される：
【００３７】
【化２２】 ＣＦ３置換アセトフェノンは、臭素化され、次いで、フェニル置換またはピリ
ジル置換アミジンと反応されて、式１ａまたは１ｂの化合物が得られる。この方
法で調製した化合物は、当該技術分野で周知の方法を使用してＲ１置換基を処理
して他のＲ１置換基を得ることにより、式Ｉの他の化合物に転化できる（例えば
、エステルは、酸に転化でき、酸は、アミンと縮合でき、ニトロ基は、アミンに
還元でき、そしてアミンは、スルホン化できる）。必要なとき、このイミダゾリ
ル環のＮＨ部分は、反応前に、（２−トリメチルシリル）エトキシメチルのよう
な基で保護される。
【００３８】 （スキーム２） 式１ｃの化合物（ここで、Ｘは、＝ＣＨ−である）は、以下の典型的な反応ス
キーム（ここで、ＳＥＭは、（２−トリメチルシリル）エトキシメチルである）
で示すように、式ＩＩのＮ−保護（ＣＦ３−フェニル）置換イミダゾールをＲ含
有試薬（例えば、式ＩＩＩのＲ−ボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ））と反
応させることに続いて、得られた式ＩＶの中間体を脱保護することにより、調製
できる：
【００３９】
【化２３】 （スキーム３） 式１ｄの化合物（ここで、Ｒは、次式の置換１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジル
【００４０】
【化２４】 である）は、以下の典型的な反応スキーム（ここで、Ｒ８は、−ＳＯ２−Ｒ７で
ある）で示すように、Ｎ−保護（ＣＦ３−フェニル）置換イミダゾールをＮ−保
護４−ピペリドンと反応させることに続いて、得られた式ＶＩＩの中間体を脱水
することにより、調製できる：
【００４１】
【化２５】 あるいは、式１ｄの化合物（ここで、Ｘは、＝ＣＨ−である）は、Ｎ−保護（
ＣＦ３−フェニル）置換イミダゾールを式ＶＩＩＩのＮ−保護４−（トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンと反応さ
せることに続いて、得られた式ＩＸの中間体を脱保護することにより、調製でき
る：
【００４２】
【化２６】 式１ｄの化合物は、例えば、水素化で式１ｄの化合物を還元することにより、式
Ｉの化合物（ここで、Ｒは、Ｎ−置換−４−ピペリジルである）に転化できる。
【００４３】 （スキーム４） 式１ｅの化合物（ここで、Ｒは、Ｎ−Ｒ８−置換ピペリジニルメチルである）
は、式ＩＩのＮ−保護（ＣＦ３−フェニル）置換イミダゾールをＮ−保護４−メ
チレンピペリジンと反応させることにより、調製できる。当該技術分野で周知の
手順を使用して、得られた式Ｘの中間体のピペリジニル部分を脱保護した後、式
ＸＩの中間体上のピペリジル窒素は、Ｒ８で置換され、そのイミダゾリル窒素上
の保護基は、除去される：
【００４４】
【化２７】 （スキーム５） 式１ｆの化合物の調製方法（ここで、Ｒは、Ｎ−置換−４−ピペリジルである
）は、式ＸＩＩの５−（または４−）−ブロモ−２−（Ｎ−保護−４−ピペリジ
ル）イミダゾールを式ＸＩＩＩのアリールボロン酸と反応させることによる。当
該技術分野で周知の手順を使用して、得られた中間体のピペリジニル部分を脱保
護した後、式ＸＩＶの中間体上のピペリジル窒素は、Ｒ８で置換され、そのイミ
ダゾール窒素上の保護基は、除去される：
【００４５】
【化２８】 （スキーム６） 式１ｇの化合物（ここで、Ｒは、式
【００４６】
【化２９】 の置換ピペラジニルである）は、Ｎ−保護フェニル置換イミダゾールをピペラジ
ンと反応させることにより、調製できる。得られた式ＸＶの中間体の誘導体化に
続いて、そのイミダゾール窒素を当業者に公知の方法により脱保護すると、式１
ｇの化合物が得られ、ここで、Ｒ８は、アリール、ヘテロアリールまたはＲ７−
ＳＯ２−である。あるいは、中間体ＸＶのイミダゾール窒素は、脱保護され、得
られた中間体のピペラジン窒素は、イソシアネートまたは塩化アシルと反応され
て、式１ｇの化合物が得られ、ここで、Ｒ８は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＣＯ−（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリ
ール、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールである。
【００４７】
【化３０】 式ＩＩの出発物質は、以下の反応スキームに従って、調製される：
【００４８】
【化３１】 α−ブロモ−（３−トリフルオロメチル）アセトフェノンは、ホルムアミドと
縮合され、（２−トリメチルシリル）エトキシメチル基は、そのイミダゾール窒
素上に置かれる。そのイミダゾリル基の２位は、ヨウ素化されて、式ＩＩの出発
物質が得られる。
【００４９】 式ＸＩＩの出発物質は、以下の反応スキームに従って、調製される：
【００５０】
【化３２】 イソニペコチン酸は、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと縮合され
、その生成物は、酢酸アンモニウムと反応されて、その２位でＮ−保護４−ピペ
リジニルで置換されたイミダゾールを形成する。（２−トリメチルシリル）エト
キシオキシメチル基は、そのイミダゾール窒素上に置かれ、得られた生成物は、
臭素化されて、式ＸＩＩの位置異性体４−および５−ブロモイミダゾールの混合
物が得られる。
【００５１】 スキーム１で示したピリジルアミジンは、３−シアノピリジンをアンモニア等
価物（例えば、ＬＨＭＤＳまたはメチルクロロアルミニウムアミド）で処理する
ことにより、調製される。
【００５２】 スキーム１の方法で使用する置換アミジンは、公知であるか、または公知手順
により調製できる。
【００５３】 式Ｉの化合物は、選択的な神経ペプチドＹＹ５拮抗活性を示し、これは、摂食
障害（例えば、肥満および過食）および糖尿病を処置する薬学活性と相関してい
る。
【００５４】 式Ｉの化合物は、神経ペプチドＹＹ５レセプタアンタゴニスト活性を表示する
ように指定された試験手順において、薬理活性を示す。これらの化合物は、薬学
的な治療用量で、非毒性である。以下は、これらの試験手順の説明である。
【００５５】 （ｃＡＭＰアッセイ） ＮＰＹＹ５レセプタを発現するＣＨＯ細胞を、湿潤５％ＣＯ２雰囲気下にて、
ハムＦ−１２培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）（これは、１０％のＦＣＳ（ＩＣＮ）
、１％のペニシリン−ストレプトマイシン、１％の非必須アミノ酸および２００
μｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１１８１１−０３１）
で補充した）中で維持した。アッセイの２日前、細胞溶解液（１×；非酵素的［
Ｓｉｇｍａ ＃Ｃ−５９１４］）を使用して、Ｔ−１７５組織培養フラスコから
細胞を解離し、１ウェルあたり１５，０００個〜２０，０００個の細胞密度で、
９６ウェル平底組織培養プレートに播種した。約４８時間後、その細胞単分子層
を、ハンク平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）でリンスし、次いで、３７℃で、対象アン
タゴニスト化合物と共にまたはそれなしで、１ｍＭの３−イソブチル−１−メチ
ルキサンチン（［ＩＢＭＸ］Ｓｉｇｍａ ＃１−５８７９）を含有する約１５０
μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（４ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、
０．２％のＢＳＡ［ＨＨ］で補充したＨＢＳＳ）とともにプレインキュベートし
た。２０分後、その１ｍＭのＩＢＭＸ−ＨＨアッセイ緩衝液（±アンタゴニスト
化合物）を除去し、１濃度の対象アンタゴニスト化合物の存在下または非存在下
にて、１．５μＭのフォルスコリン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｆ−６８８６）および種々
の濃度のＮＰＹを含有するアッセイ緩衝液で置き換えた。１０分間の終わりに、
この培地を除去し、これらの細胞単層を７５μｌのエタノールで処理した。これ
らの組織培養プレートを、プラットフォーム振盪機上で１５分間かき混ぜ、その
後、エタノールを蒸発させるために、これらのプレートを温水浴に移した。全て
のウェルを乾燥させると、その細胞残留物を２５０μｌのＦｌａｓｈＰｌａｔｅ
アッセイ緩衝液で再溶解した。各ウェル中のｃＡＭＰの量を、［１２５Ｉ］−ｃ
ＡＭＰ ＦｌａｓｈＰｌａｔｅキット（ＮＥＮ ＃ＳＭＰ−００１）を使用して
、業者が提供したプロトコルに従って、定量した。データは、ｐｍｏｌ ｃＡＭ
Ｐ／ｍｌまたは対照の割合のいずれかで表わした。全てのデータ点は、３通りで
決定し、そしてＥＣ５０（ｎＭ）を、非線形（Ｓ字形）回帰式（ＧｒａｐｈＰａ
ｄ ＰｒｉｓｍＴＭ）を使用して算出した。このアンタゴニスト化合物のＫＢは
、次式を使用して概算した： ＫＢ＝［Ｂ］／（１−｛［Ａ’］／［Ａ］｝） ここで、［Ａ］は、アンタゴニストの非存在下でのアゴニスト（ＮＰＹ）のＥ
Ｃ５０であり、［Ａ’］は、アンタゴニストの存在下でのアゴニスト（ＮＰＹ）
のＥＣ５０であり、そして［Ｂ］は、このアンタゴニストの濃度である。
【００５６】 （ＮＰＹレセプタ結合アッセイ） ヒトＮＰＹＹ５レセプタをＣＨＯ細胞中で発現した。５０ｍＭ ＨＲＰＥＳ（
ｐＨ ７．２）、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％
ＢＳＡ（これは、２００μｌの全容量中に、５〜１０μｇの膜タンパク質およ
び０．１ｎＭの１２５Ｉ−ペプチドＹＹを含有する）中で、結合アッセイを実行
した。１μＭのＮＰＹの存在下にて、非特異的結合を決定した。これらの反応混
合物を、室温で、９０分間インキュベートし、次いで、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍ
ＡＦＣガラス繊維プレート（これは、０．５％ポリエチレンイミンに予め浸漬し
た）で濾過した。これらのフィルターをリン酸緩衝化生理食塩水で洗浄し、そし
てＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンタで放射能を測定
した。
【００５７】 本発明の化合物については、約０．５ｎＭ〜約１０００ｎＭの範囲の神経ペプ
チドＹ５レセプタ結合活性が観察された。本発明の化合物は、好ましくは、約０
．５ｎＭ〜５００ｎＭ、さらに好ましくは、約０．５〜１００ｎＭ、最も好まし
くは、約０．５〜１０ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【００５８】 本発明の代表的な化合物に対する神経ペプチドＹＹ５レセプタの結合活性結果
は、以下の通りである：
【００５９】
【表１】 本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的
に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には
、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および座剤が挙げられる。これ
らの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な
固体キャリアは、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシェ剤
およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形態として使用できる。薬学的
に受容可能なキャリアおよび種々の組成物のための製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎ
ｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ，１８版（１９９０）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ
．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）で見られる。
【００６０】 液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経
口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口
溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液
状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【００６１】 吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態固体が挙げられ得、こ
れは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素）
）と組み合わせられ得る。
【００６２】 また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化
するように意図された固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸
濁液および乳濁液が挙げられる。
【００６３】 本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は
、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、こ
の目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッ
チに含まれ得る。
【００６４】 好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【００６５】 好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、こ
の製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有
する適当なサイズの単位用量に細分される。
【００６６】 単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ
〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好まし
くは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２
５０ｍｇで変えられるか調整され得る。
【００６７】 使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して
、変わり得る。特定の状況に適当な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内で
ある。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投
与され得る。
【００６８】 本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻
度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要
因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎
日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００
ｍｇ／日の範囲であり得る。
【００６９】 本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、こ
れらは、本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路
および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【００７０】 調製例および実施例では、以下の略語が使用される：室温（Ｒ．Ｔ．）、フェ
ニル（Ｐｈ）、アセチル（Ａｃ）、エーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラブチルアンモニウムフルオラ
イド（ＴＢＡＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、
水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（Ｄ
ＭＡＰ）、分取用薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）、１，１’−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、リチウムヘキサメチルジシラジド
（ＬＨＭＤＳ）および１−（３−ジメチル（アミノプロピル）−３−エチル−カ
ルボジイミド）塩酸塩（ＥＤＣｌ）。
【００７１】 （調製例１）
【００７２】
【化３３】 ３’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（４．０ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）
のＥｔ２Ｏ（２６ｍｌ）攪拌溶液に、Ｎ２下にて、１時間にわたって、臭素（１
．４ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応系を、Ｒ．Ｔ．で、３０分間攪
拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３にゆっくりと注いだ。その有機部分をブライン
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（２：３のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）で精製すると、調製例１（４
．３ｇ、６１％）が得られた。
【００７３】
【数１】 （調製例２）
【００７４】
【化３４】 工程１：
【００７５】
【化３５】 調製例１（５．５３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒド（３２ｍｌ）
溶液を、１８５℃で、密封耐圧管にて、３時間加熱した。この反応混合物をＲ．
Ｔ．まで冷却させて、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２０ｍｌ）に注ぎ、
そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。その有機層を水（６０ｍｌ）
および飽和ＮａＣｌ（６０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾
過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２に
次いで、ＣＨ３ＯＨ濃度を５：９５のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２へと高めた勾配
）で精製すると、白色固形物（３．８３ｇ、８７％）が得られた。
【００７６】
【数２】 工程２：
【００７７】
【化３６】 工程１の生成物（０．７０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の攪拌した氷冷ＴＨＦ（１３
ｍｌ）溶液に、Ｎ２下にて、９５％ＮａＨ（０．１０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添
加した。２０分後、５分間にわたって、（２−トリメチルシリル）エトキシメチ
ルクロライド（０．７０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応系をＲ．
Ｔ．まで暖めた。２時間後、Ｅｔ２Ｏを添加し、その全体を水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（２０：８０に次いで、４０：６０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製する
と、その生成物（０．６９ｇ、６１％）が得られた。
【００７８】
【数３】 工程３： ｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｎヘキサン（１．４ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ ２ 下にて、工程２の生成物（０．５２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌した−７８℃
ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に滴下した。この添加が完了した直後、１０分間にわた
って、ヨウ素（０．５８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍｌ）溶液を滴
下した。１時間にわたってＲ．Ｔ．まで暖めた後、この反応系を、ＣＨ２Ｃｌ２ および水で希釈した。その有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および水で洗浄し
、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮して、表題化
合物（０．７１ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【００７９】
【数４】 （調製例３）
【００８０】
【化３７】 工程１：
【００８１】
【化３８】 イソニペコチン酸（５．１１８ｇ、３９．６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム
（１２．９４ｇ、９３．６３ｍｍｏｌ）を、水（５２ｍｌ）に溶解した。この溶
液を氷浴で冷却し、クロロギ酸ベンジル（７．３ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）を滴下し
た。この混合物をＲ．Ｔ．にし、そして１６時間攪拌した。この反応系を、Ｅｔ
ＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。その水層を、濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）でｐＨ
１〜２まで酸性化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、その生成物（１０．３
０６ｇ、９９％）を得た。
【００８２】
【数５】 工程２：
【００８３】
【化３９】 工程１の生成物（１０．３０６ｇ、３９．１８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（
１００ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（５．１３８ｇ、３９．６７ｍｍｏｌ）お
よびＤＭＦ数滴を添加した。この溶液を、Ｒ．Ｔ．で、１６時間攪拌した。ＣＨ ２ Ｃｌ２（５０ｍｌ）を追加し、その溶液を氷浴で冷却した。トリエチルアミン
（１１．９９ｇ、１１８．５ｍｍｏｌ）およびアミノアセトアルデヒドジメチル
アセタール（４．１８３ｇ、３９．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応系を、Ｒ
．Ｔ．で、１６時間攪拌した。この混合物を、水（２００ｍｌ）、飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ（１５０ｍｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ
）で洗浄した。その有機層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮し、そしてフラッシュ
カラム（ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、ＭｅＯＨの濃度を１．５：９８．５のＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２へと高めた勾配）で精製して、その生成物（１０．０９６ｇ、７
４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。 工程３：
【００８４】
【化４０】 工程２の生成物（５．０９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（
３２．０ｇ、４１５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２５ｍｌ）溶液を、５時間還流した。
それらの揮発性物質を真空中でエバポレートし、その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２
×１００ｍｌ）とＮＨ４ＯＨ水（８０ｍｌ）との間で分配した。その有機層を乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてフラッシュカラム（ヘキサンに次いで、Ｅ
ｔＯＡｃ濃度を１００％ＥｔＯＡｃまで高めた勾配）で精製して、その生成物（
１．９０９ｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。 工程４：
【００８５】
【化４１】 工程３の生成物（１．８４４ｇ、６．４７１ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナ
トリウムの鉱油分散体（０．３５５ｇ、８．８７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２
０ｍｌ）中の混合物を、１時間攪拌した。（２−トリメチルシリル）エトキシメ
チルクロライド（１．３９６ｇ、７．６４３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を
３日間攪拌した。真空中でＤＭＦをエバポレートし、その残渣を、ＥｔＯＡｃ（
１００ｍｌ）と水（３×１００ｍｌ）との間で分配した。その有機層を乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてフラッシュカラム（１：９９のＭｅＯＨ／ＣＨ２ Ｃｌ２に次いで、２：９８のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、その生成物
（２．４２０ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。 工程５：
【００８６】
【化４２】 工程４の生成物（１．６０１ｇ、３．８５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）
氷***液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３８３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を
添加した。０．５時間後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３１３ｇ、１．７６
ｍｍｏｌ）の他の部分を添加した。この溶液をＲ．Ｔ．まで暖め、そして３時間
攪拌した。ＤＭＦを真空中でエバポレートし、その残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００
ｍｌ）と０．５Ｎ ＮａＯＨ（８０ｍｌ）との間で分配した。その有機層を水（
１００ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。エバポレーションに続い
てフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、ＭｅＯＨ濃度を１：
９９のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２まで高めた勾配）にかけると、４−および５−ブ
ロモ位置異性体の混合物として、その生成物が得られた。主要な極性の高い方の
異性体（１．０４２ｇ、５４％）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。少
量の位置異性体（０．３３９ｇ、１８％）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９６（Ｍ＋Ｈ
）＋。
【００８７】 （実施例１）
【００８８】
【化４３】 ３−ニトロベンズアミジン（５．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）
攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）に続いて調製例１（３．
４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、８０℃で、５時間加熱した。こ
の反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで数回洗浄した。その有機層
を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（１：９９のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、その生成
物（３．７３ｇ、８６％）が得られた。
【００８９】
【数６】 適当な出発物質および事実上同じ手順を使用して、以下の構造の化合物を調製
した：
【００９０】
【表２】 その必要なアミジンをＣＨ３Ａｌ（Ｃｌ）ＮＨ２（その調製は、実施例７、工
程１で記述している）から調製し、また、その適当なニトリルを実施例７、工程
２で記述した手順により調製したこと以外は、事実上同じ手順により、適当なア
ミジンおよび調製例１の生成物を縮合することにより、以下の化合物を調製した
。
【００９１】
【表３】 （実施例２）
【００９２】
【化４４】 工程１：
【００９３】
【化４５】 調製例２、工程２の手順を使用して、実施例１Ｂの生成物（０．９８ｇ、２．
８ｍｍｏｌ）をＮａＨおよび（２−トリメチルシリル）エトキシメチルクロライ
ドと反応させて、その生成物（１．１ｇ、８５％）を得た。 工程２：
【００９４】
【化４６】 工程１の生成物（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）お
よびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４９ｇ、１
２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｒ．Ｔ．で、１５時間攪拌し、１
Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層をエバポレ
ートして、その生成物（０．９８ｇ、９２％）を得、これを、さらに精製するこ
となく、工程３で使用した。
【００９５】
【数７】 工程３：
【００９６】
【化４７】 工程２の生成物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３１ｍｇ、０．
１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ （１．０ｍｌ）溶液に、ピペリジン（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した
。この反応系を、Ｒ．Ｔ．で、１７時間攪拌し、次いで、ＥＤＣｌ（１７ｍｇ、
０．０９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を追
加した。この反応系を、さらに４８時間攪拌し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、ＣＨ ２ Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下にて濃縮した
。ＰＴＬＣ（５：９５のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、固形物（４
１ｍｇ、７０％）として、その生成物が得られた。
【００９７】
【数８】 工程４： 工程３の生成物（４１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３．０ｍｌ
）および６Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍｌ）溶液を、３時間還流した。Ｒ．Ｔ．まで冷
却した後、この反応系をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｋ２ ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃縮して、その粗生成物（２５ｍｇ
、７９％）を得、これを、ＰＴＬＣ（１：９９のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で
精製した。
【００９８】
【数９】 適当な出発物質および事実上同じ手順を使用して、以下の化合物もまた、調製
した：
【００９９】
【化４８】 （実施例３）
【０１００】
【化４９】 実施例２（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍｌ）溶液に、
ＬＡＨ（３．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応系を、Ｒ．Ｔ．
で、１５時間攪拌し、次いで、ＬＡＨ（６．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を追加
した。この反応系を、さらに５時間攪拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨを添加した
。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして真
空下で濃縮した。ＰＴＬＣ（５：９５のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製する
と、表題化合物（１０ｍｇ、５３％）が得られた。
【０１０１】
【数１０】 （実施例４）
【０１０２】
【化５０】 工程１：
【０１０３】
【化５１】 調製例２（６６１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、３−ホルミルベンゼンボロン酸
（４３３ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０
．１４７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６６０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の１，
２−ジメトキシエタン（１１ｍｌ）中の混合物を、Ｎ２でパージし、そして密封
容器中にて、９５℃で、一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２ （６０ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を水（３０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、１：９９のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２ Ｃｌ２）で精製すると、その生成物（４９２ｍｇ、７８％）が得られた。
【０１０４】
【数１１】 工程２：
【０１０５】
【化５２】 工程１の生成物（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１５μｌ、
０．１８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０
．１０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の混合物を、一晩攪拌
した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）
との間で分配した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポ
レートした。その残渣をＰＴＬＣ（５：９５のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精
製すると、その生成物（３１ｍｇ、９３％）が得られた。
【０１０６】
【数１２】 工程３： 実施例２、工程４の手順を使用して、工程２の生成物（３１ｍｇ、０．０６３
ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ水溶液と反応すると、その生成物（１９ｍｇ、
８１％）が得られた。
【０１０７】
【数１３】 適当な出発物質および事実上同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１０８】
【化５３】 還元アミノ化および（２−トリメチルシリル）−エトキシメチル基の開裂（工
程２および３）の順序を逆にしたこと以外は、適当なアミンを使用して、実施例
４の手順により、実施例４、工程１の生成物から、以下の化合物を調製した：
【０１０９】
【表４】 （実施例５）
【０１１０】
【化５４】 工程１：
【０１１１】
【化５５】 実施例１の生成物（３．７０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の攪拌した氷冷ＴＨＦ（
９５ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（０．３２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後
、（２−トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（２．２ｍｌ、１２ｍｍ
ｏｌ）を添加し、この反応混合物を、Ｒ．Ｔ．で、６時間攪拌した。この反応混
合物をＥｔ２Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過し、そしてエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（４
：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけると、その生成物（４．０８ｇ、７９％）
が得られた。
【０１１２】
【数１４】 工程２：
【０１１３】
【化５６】 工程１の生成物（３．９１ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）
溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を添加し、この混合物をＨ２でパージした
。Ｈ２バルーン圧下にて８時間後、この混合物をセライトで濾過し、そのフィル
ターパッドをＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を、真空下にて濃
縮して、その生成物（３．４７ｇ、９５％）を得、これを、さらに精製すること
なく、工程３で使用した。分析試料は、ＰＴＬＣ（１：９９のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ ２ Ｃｌ２）で単離した。
【０１１４】
【数１５】 工程３：
【０１１５】
【化５７】 工程２の生成物（１２３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）
溶液に、Ｎ２下にて、ピリジン（４００μｌ）およびｎ−プロピルスルホニルク
ロライド（１６０μｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｒ．
Ｔ．で、１６時間攪拌し、次いで、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。その有
機層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＰＴＬＣ（
２：９８のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、その生成物（１１４ｍｇ、
７３％）が得られた。
【０１１６】
【数１６】 工程４： 工程３の生成物（１１４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、５Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）
およびＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）の混合物を、３時間還流した。この反応混合物を冷
却し、飽和ＮａＨＣＯ３を注意深く添加し、その全体をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した
。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。その
残渣をＰＴＬＣにかけて、その生成物（８４ｍｇ、９５％）を得た。
【０１１７】
【数１７】 適当な出発物質および事実上同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１１８】
【表５】 （実施例６）
【０１１９】
【化５８】 工程１：
【０１２０】
【化５９】 実施例５、工程２の生成物（５８１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびジイソプ
ロピルアミン（０．３０ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶
液に、０℃で、ベンジルクロロホルメート（０．２２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を
添加した。この混合物をＲ．Ｔ．まで暖め、そして６０時間攪拌した。この溶液
をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）および
１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍｌ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２ に次いで、６：１０００のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２へと濃度を高めた勾配）で
精製すると、その生成物（７３２ｍｇ、９６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／
ｅ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。 工程２：
【０１２１】
【化６０】 工程１の生成物（７３２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および鉱油中の６０％Ｎａ
Ｈ（９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍｌ）中の混合物を、１時間
攪拌した。ＣＨ３Ｉ（０．１５ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、その攪拌を一
晩継続した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、そして水（２×
４０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃
縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサンに次いで、１：５のＥｔＯＡｃ／
ヘキサンへと濃度を高めた勾配）で精製すると、その生成物（７２３ｍｇ、９７
％）が得られた。
【０１２２】
【数１８】 工程３：
【０１２３】
【化６１】 工程２の生成物（７３２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１
１２ｍｇ）の２００プルーフＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の混合物を、Ｈ２（１ａｔ
ｍ）下にて、２４時間攪拌した。この混合物を濾過し、その濾液を、乾燥状態ま
でエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサンに次いで
、１：９のＥｔＯＡｃ／ヘキサンまで濃度を高めた勾配）で精製すると、その生
成物（４３４ｍｇ、７８％）が得られた。
【０１２４】
【数１９】 工程４：
【０１２５】
【化６２】 工程３の生成物（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２Ｃｌ（
７８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ
）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液を、７日間攪拌した。この混合物をＣＨ２ Ｃｌ２（４５ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍｌ）、水（２０ｍ
ｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＰＴＬＣ（１：９９のＣＨ３Ｏ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、その生成物（５１ｍｇ、８６％）が得られた
。
【０１２６】
【数２０】 工程５： 工程４の生成物（５１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（７ｍｌ）お
よび５Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）溶液を、４時間で、９０℃まで加熱した。この混合
物を冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）とＮＨ４ＯＨ水（２０ｍｌ）との間
で分配した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。そ
の残留物をＰＴＬＣ（１：６６のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、そ
の生成物（３８ｍｇ、９８％）が得られた。
【０１２７】
【数２１】 適当な出発物質および事実上同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１２８】
【化６３】
【０１２９】
【表６】 （実施例７）
【０１３０】
【化６４】 工程１： ＮＨ４Ｃｌ（１．３５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５ｍｌ）懸
濁液に、０℃で、トルエン（１２．６ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍト
リメチルアルミニウムを添加した。この添加が完了した後、この反応混合物を室
温まで暖め、そして３時間攪拌した。工程２では、この試薬ＣＨ３Ａｌ（Ｃｌ）
ＮＨ２を直接使用した。 工程２：
【０１３１】
【化６５】 工程１の生成物（２２．６ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ）および５−ブロモピリジ
ン−３−カルボニトリル（１．９１５ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、密
封管中で、一晩にわたって、９５℃まで加熱した。この混合物を冷却し、そして
シリカゲル（４０ｇ）のＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）スラリーに注いだ。このスラ
リーを１時間攪拌し、そのシリカを濾過により除いた。その濾過ケークをＣＨ３ ＯＨ（２００ｍｌ）で洗浄した。その濾液を蒸発させると、その生成物（２．６
５ｇ、６５％）が得られた。
【０１３２】
【数２２】 工程３：
【０１３３】
【化６６】 工程２の生成物（１．３０３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、調製例１（１．１９９ｇ
、４．５１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．１５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の
アセトン（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）中の混合物を、５時間還流した
。これらの溶媒を真空下にて除去し、その残留物を、水（５０ｍｌ）とＣＨ２Ｃ
ｌ２（１００ｍｌ）との間で分配した。その有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その粗生成物
を、カラムクロマトグラフィー（０．５：９９．５のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ から１．５：９８．５のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２への勾配）で精製して、淡黄
色の固形物（０．７０５ｇ、４２％）を得た。
【０１３４】
【数２３】 工程４：
【０１３５】
【化６７】 実施例５、工程１の手順を使用して、工程３の生成物（３１１ｍｇ、０．８４
５ｍｍｏｌ）とＮａＨ（６０％分散体、４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（２
−トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（０．２１ｍｌ、１．０７ｍｍ
ｏｌ）とを反応させて、その生成物（２９２ｍｇ、６９％）を得た。
【０１３６】
【数２４】 工程５：
【０１３７】
【化６８】 工程４の生成物（１１４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン
（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（３５ｍｇ、０．
３６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
１，１’−ビナフチル（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム（０）（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の無水ト
ルエン（３ｍｌ）中の混合物を、５分間にわたって、Ｎ２でパージした。この混
合物を、密封管中で、１８時間にわたって、８０℃まで加熱した。この混合物を
冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そし
て濾過した。その濾液を蒸発させた後、その粗生成物をＰＴＬＣ（１．５：９８
．５のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、オイル（１２７ｍｇ、９３％）
を得た。
【０１３８】
【数２５】 工程６：
【０１３９】
【化６９】 工程５の生成物（１２７．４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（
４３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨ２ＮＯＨ・ＨＣｌ（２９ｍｇ、０．４２
ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）溶液を、４０分間攪拌した。この溶液を、０
．１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）との間で分配
した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発さ
せた。ＰＴＬＣ（２：９８のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、固形物（
８２ｍｇ、８９％）が得られた。
【０１４０】
【数２６】 工程７：
【０１４１】
【化７０】 工程６の生成物（３７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロラ
イド（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｍｌ、１．２ｍｍ
ｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を、一晩攪拌した。この反応混合物を
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）で希釈し、そして水（２０ｍｌ）で洗浄した。その有
機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして乾燥状態まで蒸発させた。ＰＴＬＣ（５：
９５のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、固形物（２８ｍｇ、６３％）が
得られた。
【０１４２】
【数２７】 工程８： 実施例５、工程４の手順により、工程７の生成物（２８ｍｇ、０．０５３ｍｍ
ｏｌ）と５Ｎ ＨＣｌ水溶液とを反応させると、その生成物（１０．５ｍｇ、４
９％）が得られた。
【０１４３】
【数２８】 適当な出発物質および事実上同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１４４】
【化７１】
【０１４５】
【数２９】
【０１４６】
【化７２】
【０１４７】
【数３０】
【０１４８】
【化７３】
【０１４９】
【数３１】 （実施例８）
【０１５０】
【化７４】 工程１：
【０１５１】
【化７５】 実施例７、工程４の生成物（１４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウ
ム（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およ
びＣｓ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）中の混
合物を、１０分間にわたって、Ｎ２でパージした。ＣＨ３ＮＨ２（ＴＨＦ中で２
Ｍ、４ｍｌ）を添加し、この反応混合物を、８０℃で、密封管中にて、１６時間
加熱した。この反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）で希釈し、そし
て濾過した。その濾液をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
濾過し、そして濃縮した。その残留物をＰＴＬＣ（５：９５のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ ２ Ｃｌ２）にかけると、その生成物（４７ｍｇ、３６％）が得られた。
【０１５２】
【数３２】 工程２：
【０１５３】
【化７６】 工程１の生成物（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（２４ｍ
ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０７ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）中の混合物を、４日間攪拌した。この反応混合物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（
２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残
留物をＰＴＬＣ（５：９５のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、その生成
物（１６ｍｇ、７５％）が得られた。
【０１５４】
【数３３】 工程３： 実施例５、工程４の手順により、工程２の生成物（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏ
ｌ）と５Ｎ ＨＣｌとを反応させると、その生成物（１１ｍｇ、９３％）を得た
。
【０１５５】
【数３４】 （実施例９）
【０１５６】
【化７７】 Ｎ２下にて、０℃で、ＬＡＨ（２．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（
１．８ｍｌ）を添加した。実施例１Ｂの生成物（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ（１．４ｍｌ）に溶解し、そして５分間にわたって、このＬＡＨ／Ｔ
ＨＦスラリーに滴下した。０．５時間後、ＬＡＨ（３．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏ
ｌ）を追加し、その反応系を、０℃で、１．２５時間攪拌した。この反応系に、
１０％ＮａＯＨ（０．１ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２．０ｍｌ）を添加し、続い
て、ＭｇＳＯ４を添加した。この混合物を攪拌し、濾過し、そして真空下にて濃
縮して、白色固形物として、その生成物（１６ｍｇ、８８％）を得た。
【０１５７】
【数３５】 （実施例１０）
【０１５８】
【化７８】 工程１： 実施例５、工程２の生成物（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２６
μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）
のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液を、３日間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃ
ｌ２（４０ｍｌ）で希釈し、そしてＭＨ４Ｃｌ水溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し
た。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留
物をＰＴＬＣ（３：９７のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、その生成
物（６２ｍｇ、８４％）が得られた。
【０１５９】
【数３６】 工程２： 工程１の生成物（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の１．０Ｍ
ＴＢＡＦ（３．０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を、Ｒ．Ｔ．で、出発物質が残留しな
くなるまで攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で数回
洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、そして蒸発させた。ＰＴＬＣ（２：９
８のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、その生成物（３７ｍｇ、７８％）
が得られた。
【０１６０】
【数３７】 適当な出発物質および事実上同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１６１】
【化７９】 （実施例１１）
【０１６２】
【化８０】 工程１：
【０１６３】
【化８１】 実施例４、工程１の生成物（７５９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、第三級ブチル
１−ピペラジンカルボキシレート（３５６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびトリ
アセトキシホウ水素化ナトリウム（５６５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のジクロロ
エタン（９ｍｌ）中の混合物を、Ｒ．Ｔ．で、一晩攪拌した。この混合物をＣＨ ２ Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）で
洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。そ
の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配；ＣＨ２Ｃｌ２から１．５：９
８．５のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、その生成物（９０２ｍｇ、８
６％）を得た。
【０１６４】
【数３８】 工程２：
【０１６５】
【化８２】 工程１の生成物（７０１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）お
よび５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）溶液を、８時間還流した。この反応混合物
を冷却し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）とＮＨ４ＯＨ水（２０ｍｌ）との
間で分配した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層
を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（勾配；ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の５：９５〜８：９２
の２．０Ｍ ＮＨ３）で精製して、その生成物（４５１ｍｇ、１００％）を得た
。
【０１６６】
【数３９】 工程３： 工程２の生成物（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン中の１．
０Ｍアセトアルデヒド（３３μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ
ホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２
ｍｌ）中の混合物を、一晩攪拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、その
残留物をＰＴＬＣ（５：９５のＣＨ３ＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）で
精製して、その生成物（８．４ｍｇ、６５％）を得た。
【０１６７】
【数４０】 適当な出発物質および事実上同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１６８】
【化８３】 ここで、Ｒ１２は、以下の表で定義したとおりである：
【０１６９】
【表７】 （実施例１２）
【０１７０】
【化８４】 実施例１１、工程２の生成物（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＳＯ ３ Ｃｌ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（６ｍｇ、０．０８ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）溶液を、一晩攪拌した。この混合物をＣＨ２ Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で洗浄
した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残
留物をＴＬＣ（５：９５のＣＨ３ＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製
して、その生成物（１４ｍｇ、７９％）を得た。
【０１７１】
【数４１】 適当な塩化スルホニルおよび実施例１２で記述した手順と事実上同じ手順を使
用することにより、以下の化合物を調製した：
【０１７２】
【化８５】 ここで、Ｒ７は、以下の表で記述したとおりである：
【０１７３】
【表８】 （実施例１３）
【０１７４】
【化８６】 工程１：
【０１７５】
【化８７】 ３−ブロモベンゾニトリル（６．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の攪拌した氷冷ＴＨＦ
（２０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中のリチウムビストリメチルシリルアミド（１．０
Ｍ；３４．５ｍｌ、３４．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物をＲ
．Ｔ．にし、１６時間攪拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。その残留物を
、９：１のＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）と１０％ＮａＯＨ（５０ｍｌ）
との間で分配した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮し
て、その生成物（７．２ｇ）を得た。
【０１７６】
【数４２】 工程２：
【０１７７】
【化８８】 調製例１（３．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、工程１の生成物（７．２ｇ）およびＮ
ａ２ＣＯ３（２．９６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）中の混合物
を、１６時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その残留物にＣＨ２Ｃｌ２（
１５０ｍｌ）に溶解し、そして水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。その有機層を
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（３：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、固形物（４．
４７ｇ、９１％）として、その生成物が得られた。
【０１７８】
【数４３】 工程３：
【０１７９】
【化８９】 調製例２、工程２の手順を使用することにより、工程２の生成物（４．７４ｇ、
１２．９ｍｍｏｌ）を（２−トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（２
．７ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）と反応させて、その生成物（５．３１ｇ、８２％）を
得た。
【０１８０】
【数４４】 工程４：
【０１８１】
【化９０】 工程３の生成物（１．２７５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６３
ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）−１，１’−ビナフチル（３２８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（Ｎ−第
三級ブトキシカルボニル）ピペラジン（１．０２５ｇ、５．５０３ｍｍｏｌ）お
よびＣｓ２ＣＯ３（２．５３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍｌ）中
の混合物を、１０分間にわたって、Ｎ２でパージし、次いで、８０℃で、１６時
間加熱した。この反応混合物を冷却し、固形物を濾過で除去し、その濾液を濃縮
した。その残留物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）との間
で分配し、その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：９のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にか
けると、その生成物（１．０７ｇ、６９％）が得られた。
【０１８２】
【数４５】 工程５：
【０１８３】
【化９１】 実施例１１、工程２の手順により、工程４の生成物（１．０７ｇ、１．７８ｍ
ｍｏｌ）と５Ｎ ＨＣｌとを反応させることにより、その生成物（５８４ｍｇ、
８８％）を得た。
【０１８４】
【数４６】 工程６： 実施例１１、工程３の手順により、工程５の生成物（１０ｍｇ、０．０２７ｍ
ｍｏｌ）とアセトアルデヒドとを反応させることにより、その生成物（６．６ｍ
ｇ、６１％）を得た。
【０１８５】
【数４７】 類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１８６】
【化９２】 ここで、Ｒ１２は、以下の表で定義したとおりである：
【０１８７】
【表９】 （実施例１４）
【０１８８】
【化９３】 実施例１２の手順により、実施例１３、工程５の生成物（１５ｍｇ、０．０４
０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（７．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）と反応さ
せることにより、その生成物（１５．４ｍｇ、８５％）を得た。
【０１８９】
【数４８】 適当な塩化スルホニルおよび事実上同じ手順を使用することにより、以下の化
合物を調製した：
【０１９０】
【化９４】 ここで、Ｒ７は、以下の表で定義したとおりである：
【０１９１】
【表１０】 （実施例１５）
【０１９２】
【化９５】 実施例１３、工程５の生成物（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（
３．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍｇ、０．
０３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）溶液を、一晩攪拌した。ＴＬＣ
（１：２０のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、その生成物（１３．４ｍ
ｇ、１００％）を得た。
【０１９３】
【数４９】 適当な酸塩化物および事実上同じ手順を使用することにより、以下の化合物を
調製した：
【０１９４】
【化９６】 ここで、Ｒ１２ａは、以下の表で定義したとおりである：
【０１９５】
【表１１】 （実施例１６）
【０１９６】
【化９７】 実施例１３、工程５の生成物（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ジクロロエ
タン中の１．０Ｍジメチルカルバミルクロライド（０．０４ｍｌ、０．０４ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（
１．５ｍｌ）溶液を、一晩攪拌した。ＴＬＣ（１：２０のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）で精製して、その生成物（１０．６ｍｇ、７５％）を得た。
【０１９７】
【数５０】 適当なカルバミル塩化物および実施例１６で記述した手順と事実上同じ手順を
使用することにより、以下の化合物を調製した：
【０１９８】
【化９８】 ここで、Ｒ１２ａは、以下の表で定義したとおりである：
【０１９９】
【表１２】 （実施例１７）
【０２００】
【化９９】 工程１：
【０２０１】
【化１００】 調製例２、工程２（０．１８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液
を、Ｎ２下にて、−７８℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（０．４８ｍｌ、０
．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応系を１０分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（
２ｍｌ）中のＮ−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（０．１１ｇ、０
．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。２．５時間攪拌した後、この反応系を水でクエン
チし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃
縮して、残留物（０．２８ｇ、１００％）を得、これを、さらに精製することな
く、次の反応で使用した。
【０２０２】 この残留物（０．２８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）溶液
に、Ｎ２下にて、ＴＦＡ（０．６ｍｌ）を添加した。Ｒ．Ｔ．で４０分間攪拌し
た後、この反応系を水で洗浄し、１Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出
し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃縮して、その残留物（０
．１９ｇ、８０％）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用し
た。
【０２０３】 この残留物（０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて、ＣＨ２Ｃｌ２ （３ｍｌ）に溶解し、そしてＥｔ３Ｎ（８０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し
、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の１−ナフタレンスルホニルクロライド（
０．０７９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｒ．Ｔ．で１８時間攪拌した後
、この反応系を１Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｋ２ＣＯ３で
乾燥し、濾過し、そして真空下にて濃縮した。ＰＴＬＣ（４０：６０のＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）で精製して、その生成物（０．１５ｇ、８４％）を得た。ＭＳ（
Ｃｌ）ｍ／ｅ６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。 工程２： 工程１の生成物（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（４．５ｍｌ
）溶液に、Ｎ２下にて、ＨＣｌ（ＣＨ３ＯＨ中で６Ｎ、４ｍｌ）を添加した。こ
の反応系を、密封管中にて、８０℃まで加熱した。１５分間攪拌した後、この反
応系を１Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、
濾過し、そして真空下にて濃縮して、その遊離イミダゾール（０．０９２ｇ、７
７％）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０２０４】 ＡｃＯＨ（３ｍｌ）およびＡｃ２Ｏ（９０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）中のこの
イミダゾール（０．０９２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１４０℃まで加熱した。
２．２５時間後、このＡｃＯＨを蒸発して除き、水を添加し、続いて、ＥｔＯＡ
ｃを数滴添加した。この混合物を数分間攪拌し、次いで、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化
し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして真空下にて濃縮した。そ
の残留物をＰＴＬＣ（４：９６のＣＨ３ＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）
にかけると、その生成物（０．０５９ｇ、６８％）が得られた。
【０２０５】
【数５１】 適当な出発物質および事実上同じ手順を使用することにより、以下の化合物を
調製した：
【０２０６】
【化１０１】 ＨＲＭＳ；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏ２ＳＦ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：４４８．
１３０７、実測値：４４８．１３０８。
【０２０７】 （実施例１８）
【０２０８】
【化１０２】 実施例１７（０．０３７ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）
溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。この混合物を、Ｈ２のバルーン下にて、１
６時間攪拌し、次いで、セリットで濾過し、その濾過パッドをＥｔＯＨで洗浄し
た。合わせた濾液および洗浄液を、真空下にて、濃縮した。その残留物をＰＴＬ
Ｃ（４：９６のＣＨ３ＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、その
生成物（０．０１９ｇ、５０％）が得られた。
【０２０９】
【数５２】 適当な出発物質および事実上同じ手順を使用することにより、以下の化合物を
調製した：
【０２１０】
【化１０３】 ＨＲＭＳ；Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ２ＳＦ３（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：４５０．
１４６３、実測値：４５０．１４５７。
【０２１１】 （実施例１９）
【０２１２】
【化１０４】 工程１：
【０２１３】
【化１０５】 １−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（２．６２９ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（７．５ｍｌ）溶液を、ドライアイス−アセトン浴にて、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中
の新たに調製したＬＤＡ（ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム９．３ｍｌおよ
びジイソプロピルアミン１．５４ｇ）に滴下した。１時間後、Ｎ−フェニルトリ
フルオロメタンスルホンイミド（４．８５１ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１０ｍｌ）溶液を添加し、この溶液を０℃まで暖め、そして氷水浴中にて、４
時間攪拌した。それらの揮発性物質を蒸発させ、その残留物をフラッシュカラム
（中性アルミナ、ヘキサンに次いで、ＥｔＯＡｃ濃度を４：９６のＥｔＯＡｃ／
ヘキサンに高めた勾配）にかけて、その生成物（１．４４０ｇ、３３％）を得た
。
【０２１４】
【数５３】 工程２：
【０２１５】
【化１０６】 調製例２、工程２の生成物（３５９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴にて、ヘキサン（０．８０ｍｌ、１．３
ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍブチルリチウムを添加した。この溶液を１５分間攪拌し
、次いで、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の塩化亜鉛（４４２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を
添加した。この混合物を、−７８℃で、１０分間攪拌し、そして３０分間にわた
って、Ｒ．Ｔ．まで暖めた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン−パラジウムジクロライド（６８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および工程１の
生成物（４８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、５分間に
わたって、窒素でパージし、次いで、９０℃で、１６時間加熱した。この反応混
合物を冷却し、そして１０％ＮＨ４ＯＨ水（５０ｍｌ）に注いだ。その全体をＣ
Ｈ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして
ＰＴＬＣ（１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、その生成物（１１４ｍ
ｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。 工程３：
【０２１６】
【化１０７】 工程２の生成物（１１４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の１０％ＴＦＡ／ＣＨ２ Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を、氷水浴にて、１０分間攪拌し、次いで、Ｒ．Ｔ．で、
２時間攪拌した。この溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ（２
０ｍｌ）との間で分配した。その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で再度抽出
し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。その粗混合物を、濃縮後、ＰＴＬ
Ｃ（８：９２の２Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、その生成物
（６７ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。 工程４：
【０２１７】
【化１０８】 工程３の生成物（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（６１
ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５３ｍｇ、０．５５ｍ
ｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１６ｍｇ、０．０３９ｍｍ
ｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のトルエン
（４ｍｌ）中の混合物を、１００℃で、密封容器中にて、１６時間加熱した。こ
の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。この濾液を乾
燥状態まで蒸発させ、そしてＰＴＬＣ（３：９７のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に
かけて、その生成物（３６ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０１（
Ｍ＋Ｈ）＋。 工程５： 実施例５、工程４の手順により、工程４の生成物をＨＣｌ／ＭｅＯＨと反応さ
せると、その生成物（１３ｍｇ、４８％）が得られた。
【０２１８】
【数５４】 （実施例２０）
【０２１９】
【化１０９】 工程１：
【０２２０】
【化１１０】 調製例３（０．６９３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン
酸（０．４１０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．６５０ｇ、３．
０７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パ
ラジウムジクロライド（０．０６４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍｌ
）中の混合物を、８０℃で、密封容器中にて、１６時間加熱した。この混合物を
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を水（３０ｍｌ
）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（２．５：９７．
５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、異性体Ａ（０．２１４ｇ、３０％）
および異性体Ｂ（０．２６３ｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】 事実上同じ手順により、調製例３を適当なボロン酸とカップリングすると、以
下の化合物が得られた：
【０２２２】
【化１１１】 ２０−１−２ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
【化１１２】 ２０−１−３ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
【化１１３】 ２０−１−４ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。 工程２：
【０２２５】
【化１１４】 ２０−１−１（０．２１４ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（
０．０２３ｇ）のＥｔＯＨ（８ｍｌ）中の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下にて、
１６時間攪拌した。この混合物を濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させて、
その生成物（０．１５８ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７６（Ｍ
＋Ｈ）＋。
【０２２６】
【化１１５】 ２０−２−２ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
【化１１６】 ２０−２−３ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】 以下の手順に従って、２０−１−４から、別のピペリジン誘導体を調製した。
【０２２９】
【化１１７】 ２０−１−４（１７９ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、５０％ＫＯＨ水溶液（６
ｍｌ）およびＥｔＯＨ（６ｍｌ）の混合物を、１００℃で、３時間加熱した。こ
の混合物を濃縮し、その残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）
との間で分配した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた
有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、その生成物（１６４ｍｇ）を
得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２６（
Ｍ＋Ｈ）＋。 工程３：
【０２３０】
【化１１８】 ２０−２−１（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（８８ｍ
ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍ
ｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏ
ｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（８８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の無水ト
ルエン（４ｍｌ）中の混合物を、１１０℃で、密封容器中にて、１６時間加熱し
た。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。その濾
液を乾燥状態まで蒸発させて、そしてＰＴＬＣ（２：９８のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）で精製して、その生成物（５８ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／
ｅ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。 工程４： 実施例５、工程４の手順により、２０−３−１をＨＣｌ／ＭｅＯＨと反応させ
て、その生成物（４３ｍｇ、１００％）を得た。
【０２３１】
【数５５】 工程３および工程４で記述した手順と事実上同じ手順を使用して、工程２の対
応する生成物から、以下の実施例を調製した。
【０２３２】
【化１１９】
【０２３３】
【表１３】 （実施例２１）
【０２３４】
【化１２０】 工程１：
【０２３５】
【化１２１】 ２０−２−１（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド
（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２０
ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液を、Ｒ．Ｔ．で、１６時間攪拌した。
この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１０
ｍｌ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＴＬ
Ｃ（２：９８のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、その生成物（３４ｍｇ、
６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。 工程２： 実施例５、工程４の手順により、工程１の生成物とＨＣｌ／ＭｅＯＨとを反応
させて、その生成物（２３ｍｇ、９６％）を得た。
【０２３６】
【数５６】 工程１および工程２で記述した手順と事実上同じ手順を使用して、実施例２０
、工程２の対応する生成物から、以下の実施例を調製した。
【０２３７】
【化１２２】
【０２３８】
【表１４】 （実施例２２）
【０２３９】
【化１２３】 工程１：
【０２４０】
【化１２４】 ２０−２−１（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１２ｍｇ、０．１
２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２ Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液を、Ｒ．Ｔ．で、１６時間攪拌した。この混合物をＣＨ２ Ｃｌ２（４０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄した。
その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（２：９８のＭｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、その生成物（３０ｍｇ、６９％）を得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。 工程２： 工程１の生成物（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）およ
び５Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）溶液を、４時間還流した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ ２ （３０ｍｌ）とＮＨ４ＯＨ水（１５ｍｌ）との間で分配した。その有機層を濃
縮し、その残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にて、Ｒ．Ｔ．で、１６時間に
わたって、無水酢酸（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と反応させた。この混合物を
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄
した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５：９５
のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、その生成物（１４ｍｇ、６６％）を得
た。
【０２４１】
【数５７】 工程１および工程２で記述した手順と事実上同じ手順を使用して、実施例２０
、工程２の対応する生成物から、以下の実施例を調製した。
【０２４２】
【化１２５】
【０２４３】
【表１５】 （実施例２３）
【０２４４】
【化１２６】 工程１：
【０２４５】
【化１２７】 調製例２（８．７３４ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５ｍｌ）溶
液に、−７８℃で、ヘキサン（９．５０ｍｌ、２３．８ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ
ブチルリチウムを添加した。この溶液を、−７８℃で、４０分間攪拌し、そして
カニューレを通って、ヘキサクロロエタン（９．６９ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を添加した。得られた溶液をＲ．Ｔ．まで暖め、そして
１６時間攪拌した。この溶液を乾燥状態まで蒸発させ、その残留物を、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（３００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間で分配した。その有機層を乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサンに次いで
、ＥｔＯＡｃ濃度を４：９６のＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと高めた勾配）で精製し
て、その生成物（６．１８９ｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７７（
Ｍ＋Ｈ）＋。 工程２：
【０２４６】
【化１２８】 工程１の生成物（５．１４２ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（５３．
０６ｇ、６１５．９ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）（９．０５ｇ、５６．７ｍｍｏ
ｌ）のジグリム（１０ｍｌ）中の混合物を、密封容器中にて、４８時間にわたっ
て、１７０℃まで加熱した。この反応混合物をＲ．Ｔ．まで冷却し、そしてＣＨ ２ Ｃｌ２（６００ｍｌ）で処理した。この混合物を濾過し、その濾液を水（２×
３５０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして
カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、ＭｅＯＨ濃度を１：９のＭ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２まで高めた勾配）で精製して、その生成物（４．１１６ｇ
、７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。 工程３：
【０２４７】
【化１２９】 工程２の生成物（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライ
ド（２９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３
８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を、Ｒ．Ｔ．で、１６時間攪拌した
。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（２
０ｍｌ）で洗浄し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。そ
の有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（２：９８のＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、その生成物（７３ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ（
ＥＳ）ｍ／ｅ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。 工程４： 工程３の生成物（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）および
５Ｎ ＨＣｌ（７ｍｌ）溶液を、４時間還流した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（４０ｍｌ）とＮＨ４ＯＨ水（２０ｍｌ）との間で分配した。その有機層を
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２ Ｃｌ２）にかけて、その生成物（５２ｍｇ、９７％）を得た。
【０２４８】
【数５８】 適当な出発物質および事実上同じ手順を使用することにより、以下の化合物を
調製した：
【０２４９】
【化１３０】
【０２５０】
【表１６】 （実施例２４）
【０２５１】
【化１３１】 工程１：
【０２５２】
【化１３２】 実施例２３、工程２の生成物（６０２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（
５ｍｌ）および５Ｎ ＨＣｌ（９ｍｌ）溶液を、３時間還流した。この反応混合
物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍｌ）とＮＨ４ＯＨ水（５０ｍｌ）との間で分配
した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（１６：８
４のＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、その生成物（３４３
ｍｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。 工程２： 工程１の生成物（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（８ｍｇ、０
．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ ２ Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液を、Ｒ．Ｔ．で、１６時間攪拌した。この混合物をＣＨ ２ Ｃｌ２（２５ｍｌ）で希釈し、そして水（２０ｍｌ）で洗浄した。その有機層
を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ ２ Ｃｌ２）にかけて、その生成物（１７ｍｇ、４７％）を得た。
【０２５３】
【数５９】 適当な出発物質および事実上同じ手順を使用することにより、以下の化合物を
調製した：
【０２５４】
【化１３３】
【０２５５】
【表１７】 （実施例２５）
【０２５６】
【化１３４】 実施例２４、工程１の生成物（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のフェニルイソシアネート（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。この混合物を、Ｒ．Ｔ．で、１６時間攪拌し、次いで、乾燥状
態まで蒸発させた。その残留物をＰＴＬＣ（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ）で精製して、その生成物（２３ｍｇ、５４％）を得た。
【０２５７】
【数６０】 適当な出発物質および事実上同じ手順を使用することにより、以下の化合物を
調製した：
【０２５８】
【化１３５】
【０２５９】
【表１８】 （実施例２６）
【０２６０】
【化１３６】 工程１：
【０２６１】
【化１３７】 実施例２３、工程２の生成物（１２３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラ
ジウム（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（８７ｍｇ、０
．９１ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（１１４ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ
）の無水トルエン（２．５ｍｌ）中の混合物を、密封容器中にて、１６時間にわ
たって、８０℃まで加熱した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し
、そして濾過した。その濾液を乾燥状態まで蒸発させ、そしてＰＴＬＣ（３：９
７のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、その生成物（１２０ｍｇ、８３％）を
得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】 事実上同じ手順により、実施例２３、工程２の生成物を適当なハロゲン化アリ
ールまたはヘテロアリールとカップリングすると、以下の化合物が得られた：
【０２６３】
【化１３８】 ２６−１−２ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
【化１３９】 ２６−１−３ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
【化１４０】 ２６−１−４ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
【化１４１】 ２６−１−５ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
【化１４２】 ２６−１−６ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
【化１４３】 ２６−１−７ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】 以下の手順に従って、別の（４’−アリールまたは４’−ヘテロアリールピペ
ラジニル）イミダゾールを調製した。
【０２７０】
【化１４４】 実施例２３、工程２の生成物（１３２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、２，５−
ジブロモピリジン（１５１ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデン
アセトン）パラジウム（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２３ｍｇ、０．０３７
ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（８５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の
無水トルエン（２．５ｍｌ）中の混合物を、密封容器中にて、１６時間にわたっ
て、１１０℃まで加熱した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）で希釈し、
そして濾過した。その濾液を乾燥状態まで蒸発させ、そしてＰＴＬＣ（１．５：
９８．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、その生成物（１１８ｍｇ、６
５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】 適当なハロゲン化アリールまたはヘテロアリールおよび事実上同じ手順を使用
して、以下の化合物を調製した：
【０２７２】
【化１４５】 ２６−１−９ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
【化１４６】 ２６−１−１０ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
【化１４７】 ２６−１−１１ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
【化１４８】 ２６−１−１２ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
【化１４９】 ２６−１−１３ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
【化１５０】 ２６−１−１４ ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。 工程２： ２６−１−１（１２０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）およ
び５Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）溶液を、４時間還流した。この反応混合物を、ＣＨ２ Ｃｌ２（５０ｍｌ）とＮＨ４ＯＨ水（２０ｍｌ）との間で分配した。その有機層
を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ ２ Ｃｌ２）で精製して、その生成物（８９ｍｇ、１００％）を得た。
【０２７８】
【数６１】 本質的に同じ手順を使用して、工程１の対応する生成物から、以下の実施例を
調製した：
【０２７９】
【化１５１】
【０２８０】
【表１９】 （実施例２７）
【０２８１】
【化１５２】 工程１：
【０２８２】
【化１５３】 実施例２３、工程２の生成物（１０７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、２−ブロ
モチアゾール（９３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（９８ｍ
ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の混合物を、１６０℃で
、１６時間加熱した。それらの揮発性物質を真空中で蒸発させ、その残留物を、
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）との間で分配した。そ
の有機層を水（３０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（２：９８のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精
製して、その生成物（７１ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１０（
Ｍ＋Ｈ）＋。 工程２： 実施例５、工程４の手順により、工程１の生成物をＨＣｌ／ＭｅＯＨと反応さ
せると、その生成物（５２ｍｇ、９９％）が得られた。
【０２８３】
【数６２】 （実施例２８）
【０２８４】
【化１５４】 工程１：
【０２８５】
【化１５５】 実施例２３、工程２の生成物（１２９ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、２−クロ
ロピリジンＮ−オキシド塩酸塩（７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（２８２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液を、１６
時間還流した。それらの揮発性物質を蒸発させ、その残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（
４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ ４ ）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（６：９４のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し
て、その生成物（４０ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２０（Ｍ＋
Ｈ）＋。 工程２： 実施例５、工程４の手順により、工程１の生成物をＨＣｌ／ＭｅＯＨと反応さ
せると、その生成物（２８ｍｇ、９４％）が得られた。
【０２８６】
【数６３】 （実施例２９）
【０２８７】
【化１５６】 工程１：
【０２８８】
【化１５７】 ２−クロロ−５−アミノピリジン（５．５６ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の攪拌し
た氷冷ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液を、５０％ＨＢＦ４水溶液（１６ｍｌ、９０ｍ
ｍｏｌ）で処理した。この混合物を−５℃まで冷却し、そして５分間にわたって
、イソアミルニトリル（６．１ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を
、−５℃で、さらに３０分間攪拌し、次いで、濾過した。その濾過ケークを無水
ＥｔＯＨおよびエーテルで洗浄して、淡黄色の固形物（６．７７ｇ）を得た。こ
の固形物を、無水ヘプタン（３５ｍｌ）中にて、３時間にわたって、穏やかに還
流した。Ｒ．Ｔ．まで冷却すると、その上層をデカントし、その残留物をエーテ
ル（６０ｍｌ）と共に攪拌した。エーテルを１０℃で減圧下にて蒸発させた後、
その残留物を濃硫酸（１ｍｌ）と共に１６時間攪拌した。その上澄み層をデカン
トし、その下層をペンタン（３×４ｍｌ）でリンスした。氷を添加し、続いて、
５Ｎ ＮａＯＨ（８ｍｌ）を添加した。この混合物をエーテル（５０ｍｌに次い
で、２×２０ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、その生
成物（１．５ｇ）を得た。
【０２８９】
【数６４】 工程２：
【０２９０】
【化１５８】 実施例２３、工程２の生成物（９７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、工程１の生成
物（４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０
３ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（７ｍｇ、０．０
２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（６９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）
のトルエン（２ｍｌ）中の混合物を、密封容器中にて、３時間にわたって、１０
０℃まで加熱した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）で希釈し、そして濾
過した。その濾液を乾燥状態まで蒸発させ、そしてＰＴＬＣ（２：９８のＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、その生成物（６０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ
（ＥＳ）ｍ／ｅ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】 本質的に同じ手順により、実施例２３、工程２の生成物を２−クロロピリジン
−５−カルボニトリルとカップリングすると、以下の化合物が得られた：
【０２９２】
【化１５９】 工程３： ２９−２−１（５９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）および５
Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）溶液を、３時間還流した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ ２ （５０ｍｌ）とＮＨ４ＯＨ水（２５ｍｌ）との間で分配した。その有機層を乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（４：９６のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）で精製して、その生成物（３８ｍｇ、８９％）を得た。
【０２９３】
【数６５】 実施例５、工程４の手順により、２９−２−２をＨＣｌ／ＭｅＯＨと反応する
と、以下の化合物が得られた：
【０２９４】
【化１６０】 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】 （実施例３０）
【０２９６】
【化１６１】 工程１：
【０２９７】
【化１６２】 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メチレンピペリジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３７（１９９６），５２３３）（１５１ｍｇ、０．７７
ｍｍｏｌ）の氷冷ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中の０．５Ｎ；
１．５ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。５分後、その冷却浴を除
去し、そしてＲ．Ｔ．で、３時間にわたって攪拌を継続して、溶液Ａを得た。Ｄ
ＭＦ（５ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）中の調製例２（３５０ｍｇ、０．７５ｍ
ｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（２９９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシ
ン（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、
０．０３ｍｍｏｌ）をＮ２でパージし、そしてカニューレを経由して、溶液Ａを
添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、氷水に注いで、ＥｔＯＡｃ（
５０ｍｌ）で抽出した。その水層をｐＨ１０〜１１まで塩基性化し、そしてＥｔ
ＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をＰＴＬＣ（１：９９のＣＨ３ＯＨ中
の２Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、その生成物（１７７ｍｇ、４９
％）が得られた。
【０２９８】
【数６６】 工程２：
【０２９９】
【化１６３】 工程１の生成物（５５８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．２５ｍｌ）
およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液を、氷浴中にて、５分間攪拌し、次いで、
Ｒ．Ｔ．で、４５分間攪拌した。この反応混合物を、氷中にて冷却し、次いで、
１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）を添加した。その
有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をＰＴ
ＬＣ（６：９４のＣＨ３ＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、そ
の生成物（２１５ｍｇ、４２％）を得た。
【０３００】
【数６７】 工程３：
【０３０１】
【化１６４】 実施例５、工程３の手順により、工程２の生成物（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏ
ｌ）をＣＨ３ＳＯ２Ｃｌと反応させると、その生成物（５５ｍｇ、１００％）が
得られた。
【０３０２】
【数６８】 工程４： 実施例２、工程４の手順を使用して、工程３の生成物（５５ｍｇ、０．１２ｍ
ｍｏｌ）をＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨと反応させると、その生成物（３８ｍｇ、１００
％）が得られた。
【０３０３】
【数６９】 適切な出発物質および本質的に同じ手順を使用して、以下の化合物を調製した
：
【０３０４】
【表２０】 （実施例３１）
【０３０５】
【化１６５】 工程１：
【０３０６】
【化１６６】 実施例２、工程４の手順を使用して、実施例３０、工程２の生成物（１７７ｍ
ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を５Ｍ ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨと反応させると、その生成
物（７４ｍｇ、６０％）が得られた。ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｅ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。 工程２： 実施例４、工程２の手順と類似の手順を使用して、工程１の生成物（３３ｍｇ
、０．１１ｍｍｏｌ）をアセトンで還元アルキル化すると、その生成物（２５ｍ
ｇ、６５％）が得られた。
【０３０７】
【数７０】 適切な出発物質および手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０３０８】
【化１６７】 （実施例３２）
【０３０９】
【化１６８】 実施例３１、工程１（２７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１５μＬ
、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）および触媒量
のＤＭＡＰのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を、Ｒ．Ｔ．で、一晩攪拌した。この
反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０
ｍｌ）で洗浄した。この有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバ
ポレートした。その残留物をＰＴＬＣ（５：９５のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）
で精製して、その生成物（１４ｍｇ、４６％）を得た。
【０３１０】
【数７１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/506 31/506 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 Ｃ０７Ｄ 233/88 Ｃ０７Ｄ 233/88 401/04 401/04 401/06 401/06 401/10 401/10 401/12 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 405/12 405/12 413/10 413/10 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 スタンフォード， アンドリュー ダブリ ュー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07928， チャサム タウンシップ， オ ーバールック ロード 27 (72)発明者 ボイル， クレイグ ディー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08876， ブランチバーグ， ミル レー ン 13 (72)発明者 フアン， イング アメリカ合衆国 ニュージャージー 08816， イースト ブランスウィック， アイビー テラス ８ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB02 BB03 BB06 BB09 CC25 CC34 CC54 CC62 CC78 DD03 DD10 DD11 DD12 DD23 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 BC47 BC50 BC73 BC82 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA70 ZC35

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造式を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可
    能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシド： 【化１】 ここで、 Ｘは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である； Ｙは、Ｈ、ハロゲン、トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルで置換したＣ １ 〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１ 〜Ｃ６）アルキルおよび−ＣＮからなる群から独立して選択される１個〜３個の
    置換基である； Ｒは、Ｒ１−フェニル、Ｒ１−ピリジル、アダマンチル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ
    −（Ｒ９−フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（Ｒ９−フェニル）、−ＣＦ３、
    Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテ
    ロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    キル、 【化２】 であり、該ヘテロシクロアルキルは、４員環〜６員環からなる群から選択され、
    該環は、３個〜５個の炭素環要素と−ＮＲ８−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群
    から選択される１個〜３個の環要素とを含有し、但し、Ｒが、Ｒ１−フェニル、
    Ｒ１−ピリジル、アダマンチル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｒ９−フェニル）、−
    （ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（Ｒ９−フェニル）、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは
    Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルのとき、Ｙは、３−ＣＦ３である； ｎは、０、１、２または３である； Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＮＯ２；−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）
    Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ５ ；−（ＣＨ２）ｐＮＲ４Ｒ６；−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ７；−ＮＨＣＯＨ；−ＮＲ４Ｃ
    ＯＲ５；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アリール；およびヘテロアリールからなる
    群から独立して選択される１個〜３個の置換基である； ｐは、０、１、２または３である； Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである； Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールである；但し、
    Ｒ４およびＲ５は、両方共にＣ１〜Ｃ６アルキルにはならず、但し、Ｒ４が水素
    のとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルではない；またはＲ４およびＲ５は、一緒
    になって、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり、それらが結合する窒素と共に、４〜７
    員環を形成する；またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と共に、５、
    ６または７員環を形成し、ここで、１個または２個の環要素は、独立して、−Ｏ
    −、−Ｓ−および−ＮＲ１２−からなる群から独立して選択される； Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、ジフェニルメチルまたは 【化３】 である；またはＲ４およびＲ６は、それらが結合する窒素と共に、次式の基を形
    成する： 【化４】 Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ベンジル、アリー
    ルまたはヘテロアリールである； Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
    −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ
    ）−ヘテロアリール、−ＳＯ２−Ｒ７、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ ４ Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである； Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲノおよび
    −ＣＦ３からなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基である； Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群
    から選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する炭素と共に
    、Ｃ３〜Ｃ７環を形成する；そして Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
    、−ＳＯ２−Ｒ７、Ｒ９−フェニル、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ １ 〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シ
    クロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル、ベンゾイル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ ３ 〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルフェニル、ピリ
    ジルメチル、−Ｃ（Ｏ）ピリジル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ
    ル）または４−テトラヒドロピラニルである、 化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはＮ−オキシド。
  2. 【請求項２】 Ｒが、アダマンチル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｒ９−フェニ
    ル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（Ｒ９−フェニル）、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
    ル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
    −（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、 【化５】 である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 次式の化合物からなる群から選択され、 【化６】 ここで、Ｙが、Ｈ、ハロゲン、トリハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから
    なる群から選択される１個〜３個の置換基であり、そしてＲが、 【化７】 である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）
    −（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロ
    アリール、−ＳＯ２−Ｒ７、アリール、ヘテロアリールまたは−ＣＯＮＲ４Ｒ５ である、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 【化８】 からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて請求項１に記載
    の化合物を含有する、製薬組成物。
  7. 【請求項７】 摂食障害または糖尿病の処置を必要としている患者において
    このような処置において使用する薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合
    物の使用。
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