JP2003517041A - 治療上有用な合成オリゴヌクレオチド - Google Patents
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Abstract
Description
その2つの組合せの結果生じ得る。
行の極致である。細胞周期の5つの主要な期は、G0、G1、S、G2およびMで
ある。G0期中、細胞は静止状態である。体内のほとんどの細胞が、常にこの段
階にある。G1期中、細胞は、***するためのシグナルに応答し、RNAおよび
、DNA合成に必要なタンパク質を産生する。S期(SE:初期S期、SM:中
間S期、およびSL:後期S期)中、細胞は、それらのDNAを複製する。G2
期中、タンパク質が、細胞***のために合成される。***(M)期中、細胞は、
2つの娘細胞に***する。細胞周期進行における変化が、すべての癌で起こり、
遺伝子の過剰発現、調節遺伝子の突然変異、またはDNA損傷チェックポイント
の抑止の結果起こり得る(Hochhauser D. Anti-Cancer Chemotherapeutic Agents
8: 903, 1997)。
限に増殖することはできない。細胞老化は、細胞の成長停止を引き起こすプログ
ラム細胞死応答である(Dimri et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:20, 1995
)。DNA損傷、結腸癌、乳癌および卵巣癌細胞のトポイソメラーゼ阻害剤への
曝露、ならびに鼻咽頭癌細胞のシスプラチンへの曝露は、老化の誘発によりこれ
らの細胞増殖を防止することが報告されている(Wang et al. Cancer Res. 58:51
09, 1998; Poele et al. Br. J. Cancer 80:9, 1999)。
配列である(Vlassov et al. Biochim. Biophys. Acta 1197:95, 1994)。核酸に(
Wagner, R. Nature: 372:333, 1994)、特定の細胞タンパク質に(Bates et al. J
. Biol. Chem. 274:26369, 1999)に、および特定の核タンパク質(Scaggiante et
al. Eur. J. Biochem. 252:207, 1998)に、選択的に結合して癌細胞の増殖を抑
制する合成オリゴヌクレオチドが報告されている。
リゴヌクレオチドGTn)(ここで、nは、1以上または7以下であり、塩基数
は、20以上である)(Scaggiante et al. Eur. J. Biochem. 252:207, 1998)は
、45kDaの核タンパク質に特異的に結合する配列によって癌細胞系の成長を
抑制することが報告されているのに対し、GTn(ここで、塩基数は20以下で
ある)は、癌細胞系に対して不活性であることが報告されている(Morassuitti e
t al. Nucleosides and Nucleotides 18:1711, 1999)。3’アミノアルキル修飾
を有する15および29塩基の2つのGTリッチな合成オリゴヌクレオチドは、
ヌクレオリンに結合するG四分子を形成し、癌細胞系の増殖を抑制することが報
告されている(Bates et al. J. Biol. Chem. 274:26369, 1999)。哺乳動物テロ
メア反復配列の配列と同一の配列を有する合成6塩基TTAGGG−ホスホロチ
オエートは、in vitroおよびin vivoにて、バーキットリンパ腫細胞の増殖を抑
制することが報告されている(Mata et al. Toxicol. Applied Pharmacol. 144:1
89, 1997)。しかしながら、合成6塩基TTAGGG−ホスホジエステルは、抗
テロメラーゼ活性を有さないことが報告されている(米国特許第5,643,8
90号)。
起こす経路を直接開始するアポトーシス誘発物質により達成される(Muzio et al
. Cell 85:817, 1996; Levine, A. Cell 88:323, 1997)。アポトーシスは、核ク
ロマチンの凝集、細胞収縮、核壊変、原形質膜の小疱形成、および膜結合アポト
ーシス体の形成を含む特有の形態学的変化を特徴とする活性細胞死プロセスであ
る(Wyllie et al. Int. Rev. Cytol. 68:251, 1980)。アポトーシスの分子的特
徴は、内因性エンドヌクレアーゼの活性化の結果としての、細胞核DNAのオリ
ゴヌクレオソーム長断片への分解である(Wyllie A. Nature 284:555, 1980)。
シスの後期段階の実行に重要な酵素として含意されてきた。カスパーゼファミリ
ーは、少なくとも14の関連システインアスパルチルプロテアーゼから構成され
る。すべてのカスパーゼは、保存QACXG(ここで、Xは、R、QまたはGで
ある)ペンタペプチド活性部位モチーフを含有する(Cohen G. Biochim. Biophys
. Acta 1366:139, 1997)。多数のカスパーゼは、カスパーゼ特異的切断部位での
切断後に活性化される不活性プロ酵素として(Cohen G. Biochim. Biophys. Acta
1366:139, 1997)、または活性化用調節分子との会合を要する不活性酵素として
(Stennicke et al. J. Biol. Chem. 274:8359, 1999)合成される。
ならびに増殖、炎症中のサイトカイン成熟、赤血球新生中の前駆細胞の分化、な
らびに水晶体線維の発達に関与する(Fadeel et al. Leukemia 14:1514, 2000)。
BおよびTリンパ球に関して、カスパーゼ3は、Bリンパ球、ならびにTリンパ
球のCD4(+)、CD8(+)、CD45RA(+)およびCD45RO(+
)サブセットの活性化中にプロセシングされる(Alam et al. J. Exp. Med. 190:
1879, 1999)。さらに、***促進因子およびインターロイキン−2によるTリン
パ球の刺激は、カスパーゼ経路の活性化およびPARP切断に関連する(Wilheim
et al. Eur. J. Immunol. 28:891, 1998)。サイトカインに関して、カスパーゼ
3活性は、活性化Tリンパ球によるIL−2の放出に(Posmantur et al. Exp. C
ell Res. 244:302, 1998)、および炎症誘発性サイトカインインターロイキン−
16のプロセシングおよび成熟に(Zhang et al. J. Biol. Chem. 273:1144, 199
8)必要である。赤血球新生に関して、カスパーゼ活性化は、赤血球新生調節に関
与し、赤血球前駆体の成熟に極めて重要なGATA−1、核調節タンパク質を調
節することがわかっている(De Maria, et al. Nature 401:489, 1999)。
活性化マクロファージおよび単球は、サイトカインを含むが、それらに限定され
ない生理活性分子を産生する。サイトカインとしては、インターロイキン(IL
)−1、IL−1ベータ、IL−6、IL−10、IL−12、およびTNF−
アルファが挙げられるが、これらに限定されない。
たin vitroでの腫瘍細胞パージングに対する骨髄細胞の感受性を減少する(Dalma
u et al. Bone Marrow Transplant. 12:551, 1993)。
Med. 166:967, 1987)、細胞障害性T細胞分化を誘発し(Lee et al. Vaccine 17
:490, 1999)、巨核球成熟を促進し(Ishibashi et al. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 86:8953, 1989)、癌細胞のための抗増殖因子(Mori et al. Biochem. Biophy
s. Res. Comm. 257:609, 1999; Alexandroff et al. Biochem. Soc. Trans. 25:
270, 1997; Takizawa et al. Cancer Res. 53:18, 1993: Novick et al. Cytoki
ne 4:6, 1992)およびプロ増殖因子 (Okamoto et al. Cancer Res. 57:141, 1997
; Okamoto et al. Int. J. Cancer 72:149, 1997; Chiu et al. Clin. Cancer R
es. 2:215, 1996; Lu et al. Clin. Cancer Res. 2:1417, 1996)の両方として機
能する。
et al. J. Immunother. 22: 489, 1999)、また抗癌自己反応性T細胞応答を上方
制御する(Alleva et al. Immunobiol. 192:155, 1995)。
熟を促進し、インターフェロン−ガンマの分泌を誘発する。IL−12は、特定
の細胞溶解性Tリンパ球の活性化、ナチュラルキラー(NK)細胞の活性化なら
びに抗血管新生タンパク質IP−10およびMiGの誘発を含むが、これらに限
定されない抗癌活性を有することが報告されている(Stine et al. Annals NY Ac
ademy of Science 795:420, 1996; Chen et al. Journal of Immunol. 159:351,
1997)。
iotech. 9:158, 1991)、癌細胞をガンマ照射誘発アポトーシスに対して敏感にし
(Kimura et al. Cancer Res. 59:1606, 1999)、抗悪性腫瘍剤の影響から骨髄前
駆細胞を保護する(Dalmau et al. Bone Marrow Transplant. 12:551,1993)。
免疫系の刺激に関するものであろうと、ほとんどの従来技術の抗癌治療は、臨床
用途に適するに至らないことが判明している。これらの治療の多くは、効果がな
いか、または毒性があり、かなりの不都合な副作用を有し、結果として薬物耐性
または免疫感作の発生をもたらし、レシピエントを衰弱させる。
胞にてカスパーゼを活性化し、癌細胞にてアポトーシスを誘発し、免疫系細胞に
よるサイトカイン産生を刺激する新規組成物および方法が引き続き必要である。
よびyは、1〜7の整数であり、nは、1〜12の整数であり、aおよびbは、
1つまたはそれ以上のA、C、GまたはTである)からなる群から選択される2
〜20塩基3’−OH,5’−OH合成オリゴヌクレオチド(これ以降、「配列
」)を含む組成物および方法であって、上記配列は、癌細胞における細胞周期停
止の誘導、増殖の抑制、カスパーゼの活性化およびアポトーシスの誘発、ならび
に免疫系細胞によるサイトカインの産生からなる群から選択される応答を誘発す
る組成物および方法を提供することにより、この要求を満たす。
含む動物に、上記動物において癌を治療するのに有効な量で投与される。癌細胞
において細胞周期停止を誘導する、増殖を抑制する、カスパーゼを活性化する、
およびアポトーシスを誘発する、ならびに免疫系細胞によるサイトカイン産生を
刺激する、配列の予期せぬ、かつ驚くべき能力は、医療技術における長い間切実
に感じられてきた満たされてない要求に対処するものであり、ヒトを含む動物の
ために重要な有益性を提供する。
有効な組成物および方法を提供することである。
とである。
ることである。
を提供することである。
法を提供することである。
である。
とである。
を提供することである。
法を提供することである。
る組成物および方法を提供することである。
発する組成物および方法を提供することである。
を誘発する組成物および方法を提供することである。
アポトーシスを誘発する組成物および方法を提供することである。
誘発する組成物および方法を提供することである。
発する組成物および方法を提供することである。
誘発する組成物および方法を提供することである。
トーシスを誘発する組成物および方法を提供することである。
スを誘発する組成物および方法を提供することである。
発する組成物および方法を提供することである。
を提供することである。
法を提供することである。
することである。
提供することである。
である。
である。
法を提供することである。
することである。
ることである。
法を提供することである。
方法を提供することである。
び方法を提供することである。
することである。
および方法を提供することである。
物および方法を提供することである。
び方法を提供することである。
よび方法を提供することである。
よび方法を提供することである。
よび方法を提供することである。
することである。
態の詳細な説明および上記特許請求の範囲を読んだ後に明らかになるであろう。
よびyは、1〜7の整数であり、nは、1〜12の整数であり、aおよびbは、
1つまたはそれ以上のA、C、GまたはTである)からなる群から選択される2
〜20塩基3’−OH,5’−OH合成オリゴヌクレオチド(これ以降、「配列
」)を含む組成物であって、上記配列は、癌細胞における細胞周期停止の誘発、
増殖の抑制、カスパーゼの活性化およびアポトーシスの誘発、ならびに免疫系細
胞によるサイトカインの産生からなる群から選択される応答を誘発する組成物を
提供する。
含む動物に、ヒトを含む動物において癌を治療するのに有効な量で投与される。
癌細胞において細胞周期停止を誘導する、増殖を抑制する、アポトーシスを誘発
する、およびカスパーゼを活性化する、ならびに免疫系細胞によるサイトカイン
産生を刺激する、配列の予期せぬ、かつ驚くべき能力は、医療技術において長い
間切実に感じられてきた満たされてない要求に対処するものであり、ヒトを含む
動物のために重要な有益性を提供する。
2〜20塩基3’−OH,5’OH合成オリゴヌクレオチドを指す。
および「CGT」という略語は、任意の順序で合成される指定塩基を含む配列を
指す。
導、増殖の抑制、カスパーゼの活性化およびアポトーシスの誘発、ならびに免疫
系細胞によるサイトカイン産生の刺激を指す。
癌細胞において、細胞周期停止を誘導する、増殖を抑制する、カスパーゼを活性
化する、およびアポトーシスを誘発する、ならびに免疫系細胞によるサイトカイ
ン産生を刺激するのに有効な配列の量を指す。
ル」という語句は、原発もしくは転移性癌腫または肉腫を指す。
関により是認されているか、または、米国薬局方もしくは他の一般に認められて
いる薬局方にて列挙されている、ヒトを含む動物において癌を治療するためのい
ずれの薬剤を指す。
または展開を防止することを指す。
きな相乗作用の程度を指す。
の協調作用を指す。
、リンパ球増殖性疾患およびぜん息を含むが、これらに限定されない疾患を防止
、治療または除去する治療上の処置である。癌としては、扁平上皮癌、線維肉腫
、類肉腫、黒色腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、骨肉腫、皮膚黒色腫、基
底細胞癌、膵臓癌、膀胱癌、脳癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、およ
びそれら由来の転移が挙げられるが、これらに限定されない。
と、配列を化学的に補うか、または適切な配列を含有する細菌プラスミドを用い
て配列を生物工学的に増幅すること、生物学的もしくは化学的キャリアと配列の
複合体を形成すること、あるいは組織型もしくは細胞型指向性リガンドまたは抗
体に配列を連結することを含むが、これらに限定されない方法により増加されて
もよい。
、配列および薬学的に許容可能なキャリアを均一かつ密接に会合させることによ
り調製される。薬学的に許容可能なキャリアとしては、液体キャリア、固体キャ
リアあるいはその両方が挙げられる。液体キャリアは、水性キャリア、非水性キ
ャリアあるいはその両方であり、懸濁水溶液、油性乳濁液、油中水型乳濁液、水
中油中水型乳濁液、部位特異的乳濁液、長期滞留乳濁液、粘着性乳濁液、ミクロ
エマルションおよびナノエマルションが挙げられるが、これらに限定されない。
固体キャリアは、生物学的キャリア、化学的キャリアまたはその両方であり、ウ
イルスベクター系、粒子、ミクロ粒子、ナノ粒子、ミクロスフェア、ナノスフェ
ア、ミニポンプ、細菌細胞壁抽出物、および配列を持続性放出することが可能な
生分解性または非生分解性の天然もしくは合成ポリマーが挙げられるが、これら
に限定されない。固体キャリアと配列の複合体を形成するのに用いる方法として
は、固体キャリアの表面への直接吸着、直接的な、または結合部分を介した固体
キャリアの表面への共有結合、および固体キャリアを作製するのに用いるポリマ
ーへの共有結合が挙げられるが、これらに限定されない。任意に、配列は、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエート(ツイーン)もしくはヒアルロン酸の
ような非イオン性またはイオン性ポリマーの添加により安定化され得る。
緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい非水性キャリアとして
は、鉱油および中性油、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定
されない。任意に、応答細胞に配列を呈するのに用いられる薬学的に許容可能な
キャリアに関係なく、賦形剤が含まれてもよい。これらの賦形剤としては、酸化
防止剤、緩衝液、および静菌薬が挙げられるが、これらに限定されず、沈殿防止
剤および増粘剤も挙げることができる。
剤、抗ウイルス剤を含むが、これらに限定されない他の治療上の様式と併用して
、もしくは放射線治療と併用して、投与されてもよい。化学療法剤としては、代
謝拮抗物質、DNA損傷剤、微小管不安定化剤、微小管安定化剤、アクチン脱重
合剤、成長抑制剤、トポイソメラーゼ抑制剤、HMG−CoA抑制剤、プリン抑
制剤、ピリミジン抑制剤、メタロプロテイナーゼ抑制剤、CDK抑制剤、血管新
生抑制剤、および分化促進剤が挙げられるが、これらに限定されない。
、関節内、動脈内、静脈内、皮内、頭蓋内、病変内、腫瘍内、眼内、肺内、髄腔
内、前立腺内、体腔内配置、鼻吸入、肺吸入、皮膚への圧痕、およびエレクトロ
コーポレイション(electrocorporation)が挙げられるが、これらに限定されない
。
約0.001〜100ml、より好ましくは一回用量につき約0.01〜50m
l、最も好ましくは一回用量につき約0.1〜30mlである。好ましくは、一
回用量につき投与される配列量は、約0.001〜100mg/kg、より好ま
しくは約0.01〜10mg/kg、最も好ましくは約0.1〜5mg/kgで
ある。配列または配列および治療薬は、治療される疾患、レシピエントの状態お
よび投与経路に適切なスケジュールに基づいて、かつ適切な期間にわたって、単
一用量治療、複数用量治療、または連続的に注入され得る。さらに、配列は、治
療薬の投与前に、その投与と同時に、またはその投与後に投与され得る。
有効な量で、癌を有する動物に投与される。好ましくは、一回用量につき投与さ
れる治療薬の量は、約0.001〜1000mg/m2または約0.01〜10
00mg/kg、より好ましくは約0.01〜500mg/m2または約0.0
1〜500mg/kg、最も好ましくは約0.1〜100mg/m2または約0
.1〜100mg/kgである。投与される特定の配列および特定の治療薬、一
回用量についての量、用量スケジュールおよび投与経路は、当業者に既知の方法
を用いて、実行者により決定されるべきであり、癌の型、癌の重度、癌の位置、
ならびにレシピエントの大きさ、重さおよび物理的状態のような他の臨床因子に
依存するであろう。さらに、in vitroアッセイは、配列投与ならびに配列および
治療薬投与のための最適範囲を同定する助けのために任意に用いてもよい。
、構造の新たなファミリーを形成し、それらはアンチセンスRNA、アンチセン
スDNA、三重らせん体形成DNA、テロメラーゼ抑制剤、転写活性化因子また
は転写抑制剤として機能しないと思われる。
その際に、本発明のいかなる限定をも構成しない。反対に、様々な他の実施形態
、変更およびそれらの均等物に対する方策がなされてもよく、本明細書中の説明
を読んだ後に、これらが、本発明の精神から逸脱することなく当業者に示唆され
るであろうことは明らかに理解されるべきである。
)8900自動化DNA合成システム(PersSeptive Biosystems, Inc., Farming
han, MA)を用いて、HUKABEL Scientific Ltd, (Montreal, Quebec, Canada)によ
り、およびAbacus Segmented合成技術を用いて、Sigma-Genosys(Woodlands, TX)
により調製された。別記しない限りは、使用する配列は、ホスホジエステル配列
であった。別記しない限りは、使用する直前に、高圧滅菌した脱イオン水、また
は生理食塩水のような(しかし、それに限定されない)高圧滅菌した薬学的に許
容可能な緩衝液中に、配列を分散した。
D)から得られ、ATCCが推奨する培地中で培養した。表1は、細胞系、それら
の由来、およびそれらの特性を示す。
.1ml/ウェル)ウェルの平底マイクロプレートにて播種し、5%CO2雰囲
気中にて37℃で維持した。別記しない限り、2.5×105細胞/mlを、A
、C、GおよびTを含有する2〜45塩基配列0μg/ml(対照)および10
0μg/ml(処理)とともに、48時間インキュベートした。
J. Immunol. Methods 65:55, 1983)を用いて、細胞増殖を測定した。MTTは
、マルチプレート分光光度計読取り装置(ELX800, Bio-TEK Instruments Inc., W
inooski, VT)を用いて、570nmの波長にて測定した。
である。ジャーカット細胞を、27塩基GTおよびCT配列(表2)とともにイ
ンキュベートした。
されたが、試験したCT配列によっては抑制されなかった。
4塩基GT配列とともにインキュベートした(表3)。
、21および24塩基GT配列と同程度に効果的に、ジャーカットT細胞増殖を
抑制した。
配列とともにインキュベートした(表4)。
GT配列番号25は、増殖を60%抑制し、AGT配列番号49は、増殖を45
%抑制した。PHARM/PCS−4ソフトウェア(Microcomputer Specialists
, Philadelphia, PA)を用いたGT配列番号25およびAGT配列番号49の相
対効力の比較により、GT配列番号25の効力は、AGT配列番号49の効力の
3.4倍であることがわかった。AGT配列番号49ホスホロチオエートは、バ
ーキットリンパ腫細胞において、テロメラーゼ活性を抑制し、アポトーシスを誘
発することが報告されている(Mata et al. Toxicol. Appl. Pharmacol. 144:189
, 1997)。
の抽出物を、PCRテロメア反復増幅プロトコール(TRAP)(Roche, Laval,
Quebec, Canada)を用いてアッセイした。1〜100μg/mlの濃度にて、G
T配列番号25−ホスホジエステルは、0〜10%の抗テロメラーゼ活性を示し
たのに対し、AGT配列番号49−ホスホロチオエートは、30〜75%の抗テ
ロメラーゼ活性を示した。GT配列番号25−ホスホロチオエートおよびGT配
列番号49−ホスホジエステルはいずれも、抗テロメラーゼ活性を示さなかった
。
ンキュベートした(表5)。
トT細胞増殖を抑制した。
。HL−60細胞を、6塩基GT配列とともにインキュベートした(表6)。
形腫瘍モデルである。MCF−7細胞(5×105細胞/ml)を、3および6
塩基GT配列とともにインキュベートした(表7)。
た。
腫瘍モデルである。PC−3細胞(5×105細胞/ml)を、3および6塩基
GT配列とともにインキュベートした(表8)。
。
存性の転移性ヒト固形腫瘍モデルである。LNCaP細胞(5×105細胞/m
l)を、6塩基GT配列とともにインキュベートした(表9)。
THP−1細胞(1.6×106細胞/ml)を、6塩基GT配列とともにイン
キュベートした(表10)。
欠失の転移性ヒト固形腫瘍モデルである。OVCAR−3細胞(5×105細胞
/ml)を、2、6および18塩基GT配列ならびに6塩基AGT配列とともに
インキュベートした(表11)。
列は、OVCAR−3細胞増殖を抑制した。
欠失、p15ink4B欠失、P16ink4欠失の転移性ヒト固形腫瘍モデルである。
SK−OV−3細胞(5×105細胞/ml)を、2、6および18塩基GT配
列とともにインキュベートした(表12)。
増殖を抑制した。
とによる天然のホスホジエステル配列の修飾は、生物学的液体および細胞におけ
るエンドヌクレアーゼに対するオリゴヌクレオチド配列の安定性を増加させるこ
とが報告されている(Crooke et al. Anticancer Drugs 6:609, 1991)。
×105細胞/ml)(表14)およびMCF−7ヒト乳癌細胞(5×105細胞
/ml)(表15)を、リン酸基上の非架橋原子として、酸素(ホスホジエステ
ル)または硫黄(ホスホロチオエート)を有する6塩基GT配列とともにインキ
ュベートした。
、6塩基GT−ホスホロチオエート配列よりも効果的に、ジャーカットT、LN
CaPおよびMCF−7細胞増殖を抑制した。
×105細胞/ml)(表17)を、6塩基GT配列番号25とともにインキュ
ベートした。ここで、酸素(ホスホジエステル)または硫黄(ホスホロチオエー
ト)が、リン酸基上の非架橋原子であった。
上のリン酸基上の非架橋酸素原子を硫黄原子で置換することにより、ジャーカッ
トTおよびMCF−7細胞増殖の抑制の著しい減少という結果を生じた。
ンパ腫T細胞を、6、18、27および33塩基GT配列、ならびに15塩基A
CG配列とともにインキュベートした(表18)。
塩基ACG配列は、EL−4マウス細胞増殖を抑制しなかった。
細胞を、6塩基GT配列とともにインキュベートした(表19)。
制した。
である。D−17イヌ骨肉腫細胞(5×105細胞/ml)(表20)およびC
F51−イヌ乳腺癌細胞(5×105細胞/ml)(表21)を、6、9、17
、27および33塩基GT配列、ならびに15塩基ACG配列とともにインキュ
ベートした。
、ならびに15塩基ACG配列は、D−17およびCF−51イヌ細胞増殖の両
方を抑制した。
22に要約する。
ト癌細胞は、イヌ癌細胞およびマウス癌細胞よりも感受性が高い。
基GT配列(表23)とともにインキュベートした。
胞増殖の抑制に対して相乗効果があった。
0、0.1、1.0または10.0μg/mlの存在下にて、1.0μg/ml
の6塩基GT配列番号25および27塩基GT配列番号1とともにインキュベー
トした(表24)。5−フルオロウラシルは、DNAおよびRNA合成を妨害す
る代謝拮抗物質である。シスプラチンは、DNAを架橋して、DNA前駆体を阻
害するアルキル化剤である。
は、ジャーカットT細胞増殖に対して、5−フルオロウラシル0.1および1.
0μg/mlの抗腫瘍性効果を増強し、GT配列番号25は、ジャーカットT細
胞増殖に対するシスプラチン0.1および1.0μg/mlの抗腫瘍性効果を増
強した。
またはタモキシフェン0、0.1、1.0または10.0μg/mlの存在下に
て、1.0μg/mlの6塩基GT配列番号25および27塩基GT配列番号1
とともにインキュベートした(表25)。タモキシフェンは、エストロゲン拮抗
物質である。
5−フルオロウラシル0.1μg/mlおよびタモキシフェン0.1μg/ml
の抗腫瘍性効果を増強した。27塩基配列番号1は、MCF−7細胞増殖に対す
る5−フルオロウラシルまたはタモキシフェンの抗腫瘍性活性を増強しなかった
。
)の1、2、3および4反復とともにインキュベートした(表26)。
25を用いた場合60%であり、12塩基GT配列番号68、18塩基GT配列
番号69および24塩基GT配列番号70を用いた場合、減少した。6塩基GT
配列番号25の融点(Tm)は2.5℃であり、GT配列番号68を用いた場合
56.8℃に、GT配列番号69を用いた場合76.3℃に、GT配列番号70
を用いた場合86.3℃に増加した。
a et al. Jpn. J. Cancer Res. 83:244, 1992)。さらに、A−2(配列番号72
)およびBCG A−4(配列番号74)は、IMC細胞と予め混合して、CD
F−1マウスに注射すると、それぞれ88%および37%分IMC腫瘍成長を抑
制することが報告されている。
ュベートした(表27)。
下で抑制した。
n)を用いて、細胞周期段階を測定した。要するに、非イオン性界面活性剤中に細
胞膜を溶解し、トリプシンを用いて細胞骨格および核タンパク質を除去して、細
胞RNAをRNアーゼで消化して、核クロマチンをスペルミンで安定化すること
により、細胞からの核を得た。ヨウ化プロピジウムを細胞核に添加して、それら
の蛍光を、電子二重識別能力を装備したフローサイトメーター(FACSCalibur, Be
cton Dickinson, San Jose, CA)にて分析した。細胞周期のG0/G1、初期S(
SE)、中間S(SM)、後期S(SL)またはG2/M期における細胞の蓄積
を、MODFIT LTソフトウェア(Verity Software House Inc., Topsham,
MA)を用いて分析した。
−7ヒト乳癌細胞(5×105細胞/ml)(表29)を、A、C、GおよびT
を含有する2、6、15、18、27および45塩基配列とともに、24時間イ
ンキュベートした。細胞を収集して、遠心分離し、細胞周期段階を測定した。
T配列は、細胞周期のSE期における停止を誘導し、6塩基CGおよびAGT、
18塩基GTおよび45塩基BCG−A−1配列は、細胞周期のSM期における
停止を誘導し、6塩基AG配列は、細胞周期のG0/G1期における停止を誘導し
た。
細胞周期のSE期における停止を誘導し、6塩基AGT配列および18塩基GT
配列は、細胞周期のSM期における停止を誘導した。
79による細胞周期停止の誘導
配列番号25、相補的6塩基AC配列番号79、および6塩基GT配列番号25
+6塩基AC配列番号79とともに、24時間インキュベートした。GT配列番
号25およびAC配列番号79を、このオリゴヌクレオチド(1:1)を混合し
、65℃にて10分間、加熱することによりハイブリダイズした。対照として、
GT配列番号25およびAC配列番号79を、65℃にて10分間、加熱した(
表30)。
おける停止を誘導したのに対し、相補的6塩基AC配列番号79は、細胞周期に
対する効果がなかった。GT配列番号25およびAC配列番号79のハイブリダ
イゼーションは、GT配列番号25による細胞周期停止の誘導を無効にした。こ
れらのデータは、効果的であるためには、本発明の配列は、一本鎖でなくてはな
らないことを実証している。
uMA)の放出は、アポトーシスを受けている細胞の特質である(Martin et al.
J. Exp. Med., 182:1545, 1995; Miller et al. Biotechniques, 15:1042, 199
3)。
イトメトリーにより、アポトーシス中の原形質膜におけるホスファチジルセリン
の再分布を測定した。市販用ELISAキット(Oncogen/Calbiochem, Cambridge
, MA)を用いて、上清へのNuMA放出を測定した。
ACGT配列、6塩基AG、GG、AGTおよびCGT配列、ならびに7塩基G
G配列50μMとともにインキュベートした。表31は、アポトーシス(ホスフ
ァチジルセリン/アネキシンV染色(PS/A−V)に関して陽性)の状態にあ
る細胞%および細胞から放出されるNuMA%を示す。
配列は、ジャーカットT細胞のアポトーシスを誘発した。5塩基ACGTおよび
6塩基CGTおよびGG配列は、ジャーカットT細胞のアポトーシスを誘発しな
かった。
が報告されている(Lam et al. Mol. Endocrinol. 7:686, 1993)。(Ca2+)iは
、蛍光プローブFluo−3−AM(Cell Permaant, Molecular Probes, Inc.,
Eugene, OR)を用いて追跡される。Fluo−3−AM蛍光の増加は、(Ca2+
)iの増加を示す。
間インキュベートした。遠心分離により、細胞を収集し、1%FBSを含有する
PBS中に懸濁させ、Fluo−3−AM 10μMとともに、37℃にて1時
間負荷した。488nm励起および530nm発光(FL1検出器)にて、細胞
蛍光を測定した。プログラムCellQUEST(Becton Dickinson)を用いて、
FACSCALIBURにてデータを分析した。
ンキュベーションすることにより、細胞蛍光の88%増加をもたらし、(CA2+ )iの増加を示した。
、これらに限定されない細胞表面受容体に結合するリガンドによって開始され得
る。FasリガンドへのFas結合、およびTNF受容体1へのTNF結合が、
細胞内シグナル伝達を開始し、結果としてシステインアスパルチルプロテアーゼ
(カスパーゼ)の活性化を生じる。カスパーゼは、核DNA断片化、核マトリッ
クスタンパク質(NuMA)の放出および細胞基質接触の損失に関連したアポト
ーシス実行の致死的タンパク質分解カスケードを開始する。
基配列とともにインキュベートした(表32)。NuMAは、実施例23と同様
に測定した。
は、27塩基GT配列番号1、2、3および4を用いた場合のNuMA放出%よ
りも多かった。
誘発 ジャーカットヒト細胞白血病T細胞を、6塩基GT配列番号25、相補的6塩
基AC配列番号79、および6塩基GT配列番号25+6塩基AC配列番号79
とともに、24時間インキュベートした。GT配列番号25およびAC配列番号
79を、この配列(1:1)を混合し、65℃にて10分間、加熱することによ
りハイブリダイズする。対照として、GT配列番号25およびAC配列番号79
を、65℃にて10分間、加熱した(表33)。アポトーシスは、実施例23と
同様に評価した。
トーシスを誘発したのに対し、相補的AC配列番号79は、アポトーシスに対す
る効果がなかった。さらに、GT配列番号25およびAC配列番号79のハイブ
リダイゼーションは、GT配列番号25のアポトーシス誘発を無効にした。これ
らのデータは、効果的であるためには、本発明の配列は、一本鎖でなくてはなら
ないことを実証する。
よる、増殖の抑制、細胞周期停止およびアポトーシスの誘発 ジャーカットヒト白血病T細胞を、チモテ菌のmurA遺伝子(ジーンバンク
:アクセッション番号X99776)由来のGTリッチまたはACリッチな配列
とともにインキュベートした。増殖の抑制は、実施例3と同様に、MTTの還元
により測定し、細胞周期停止は、実施例21と同様に、ヨウ化プロピジウムを用
いたフローサイトメトリーにより検出し、アポトーシスは、実施例23と同様に
、アネキシン−V−FITCを用いたフローサイトメトリーにより評価した。
カットT細胞の増殖を抑制し、この細胞にて細胞周期停止を誘導し、この細胞の
アポトーシスを誘発したのに対し、ACリッチな配列番号15は、ジャーカット
T細胞の増殖を抑制せず、この細胞にて細胞周期停止も誘導せず、また、この細
胞のアポトーシスをも誘発しなかった。
−Asp(YVAD、カスパーゼ−1、−4および−5)(配列番号84)、2
)Asp−Glu−Val−Asp(DEVD、カスパーゼ−2、−3および−
7)(配列番号85)および3)Ile−(Leu)−Glu−X−Asp(I
(L)EXD、カスパーゼ−8および−10)(配列番号86)を認識する(Tho
rnberry et al. J. Biol. Chem. 272:17907, 1997)。タンパク質標的における配
列認識は、第1の例:カスパーゼ3によるカスパーゼ7の調節と同様に、または
第2の例:ラミンを含むが、これらに限定されない構造タンパク質標的の分解と
同様に、または第3の例:PARPを含むが、これらに限定されない酵素の活性
化と同様に、標的の限られた、かつ特異的なタンパク質分解という結果を生じる
。
ームを用いて合成したオリゴヌクレオチド、および標準アミド−カルボキシル水
溶性カルボヘキシイミド結合法(Guy et al. J. Chromatography. B. Biomed. Sc
i. Appl. 706:149, 1998)を用いて、NH2−YVAD−COOH(配列番号84
)、NH2−DEVD−COOH(配列番号85)およびNH2−IEGD−CO
OH(配列番号87)からなる群から選択される化学的に保護されたペプチドへ
の、化学的に保護されたGT配列または化学的に保護されたAC配列の化学結合
により生成される。反応性カルボキシレートおよび反応性アミン基は、結合後に
脱保護される。
H2−I(L)EXD−COO−GTを含むが、これらに限定されないペプチド
−GT(以降、PGT)配列構築物は、カスパーゼ、癌転移関連酵素、コラゲナ
ーゼおよびメタロプロテイナーゼを含むが、これらに限定されない酵素により、
DおよびGT配列間のカルボキシレート官能基にて切断される。かかる切断によ
り、PGTからカスパーゼ活性化GT配列の放出が生じる。その結果得られる細
胞内カスパーゼ活性の増加は、例えば、複数薬剤耐性癌細胞における化学療法剤
の治療上の効果または弱い抗原性刺激に対する免疫応答を高める。
透過化処理し、製造者が推奨する条件を用いてカスパーゼの活性体を認識するF
ITC−結合抗体(Pharmingen, San Diego, CA)とともにインキュベートした。
活性カスパーゼ3と関連する蛍光は、プログラムCellQUEST(Becton Di
ckinson)を用いて、FACSCALIBURにてフローサイトメトリーにより分
析する。あるいは、カスパーゼ活性化は、着色レポーター分子p−ニトロアニリ
ドに結合したカスパーゼ特異的ペプチドの切断に基づくアッセイを用いて、比色
的に測定するが、それは405nmの波長にて分光光度的に定量することができ
る。
るカスパーゼ3の活性化 ジャーカットT細胞白血病細胞を、33塩基GT配列番号66、11塩基GT
配列番号81(GT配列番号66の塩基1〜11)、11塩基GT配列番号82
(GT配列番号66の塩基12〜22)、11塩基GT配列番号83(GT配列
番号66の塩基23〜33)、および15塩基ACG配列番号67とともに、7
2時間インキュベートした。活性カスパーゼ3(17〜22kDa)は、実施例
28と同様に、FITC結合抗体(クローン:C92−605)を用いて測定し
た。
81、82および83各々は、不活性プロカスパーゼ3の活性カスパーゼ3への
プロセシングを誘発したのに対し、15塩基ACG配列番号67は、不活性プロ
カスパーゼ3の活性カスパーゼ3へのプロセシングを誘発しなかった。
に示すように、33塩基GT配列番号66および11塩基GT配列番号81、8
2および83処理細胞におけるカスパーゼ3活性化は、対象細胞における活性化
よりも、105%、77%、100%および60%高いのに対して、15塩基A
CG配列番号67処理細胞では、カスパーゼ3活性化は、対照細胞とほぼ同じで
あった。
ンキュベートした。カスパーゼ3活性化は、実施例28と同様に、比色的に測定
した。図3Aに示すように、6塩基GT配列番号25処理細胞におけるカスパー
ゼ3活性化は、対照細胞における活性化よりも323%高かった。
間インキュベートした。細胞をPBSで3回洗浄し、5mMのMgCl2、1m
Mジチオトレイトール、1.5nMアプロチニン、10mMロイペプチンおよび
2.5μmオルトバナジン酸ナトリウムを含有する10mMのHEPES(pH
7.5)、を用いて溶解させて、溶解産物のタンパク質含有量を測定した(Bradf
ord J. Anal. Biochem. 72:248, 1976)。
より検出された。溶解産物を、Laemmli緩衝液(Laemmli U. Nature 15:680, 1970
)と混合し、振盪し、100℃にて4分間加熱した。タンパク50μgを、各レ
ーンに添加し、10%(カスパーゼ)または17%(PARP)ドデシル硫酸ナ
トリウム−ポリアクリルアミドゲル(SDS−PAGE)にて、約1.5時間、
100Vの一定電圧で電気泳動することにより、タンパクを分離した。分離した
タンパクを、PVDF膜上にエレクトロブロットした。膜のポンソーレッド染色
により、均等なタンパク負荷をモニターした。
H7.6、および0.1%ポリエチレンソルビタンモノラウレート(ツイーン2
0)(TBST)+5%脱脂粉乳を含有する緩衝液を用いて、4℃にて一晩、膜
をブロックした。膜を洗浄して、マウスモノクローナルIgG抗カスパーゼ7抗
体(Pharmingen)(TBST+1%BSA中にて1:1000希釈)またはマウス
モノクローナルIgG抗PARP抗体(TBST+1%BSA中にて1:100
0希釈)(Pharmingen)とともに、室温にて1時間インキュベートした。カスパー
ゼ7またはPARPに結合したIgGを、ホースラディッシュペルオキシダ−ゼ
に結合したヒツジ抗マウスIgG(TBST+5%脱脂粉乳中にて1:1000
希釈)(Parmingen)を用いて検出した。ブロットは、強化化学発光検出システム(
ELC, Amersham, Corp., Amersham, UK)を用いて発色させた。
0kDa)の活性カスパーゼ7(19〜20kDa)へのプロセシング、および
活性PARPの不活性85kDa分解産物へのプロセシングを誘発した。
G、NH2−DEVD−CO−GG(GT)GG、NH2−IEGD−COO−G
G(GT)GG、NH2−YVAD−CO−AACCACAAGCCCAAC、
NH2−DVED−CO−AACCACAAGCCCAAC、およびNH2−IE
GD−CO−AACCACAAGCCCAACとともに、72時間インキュベー
トした。カスパーゼ3およびカスパーゼ7活性化を測定した。
−IEGD−COO−GT各々は、活性カスパーゼ3への不活性カスパーゼ3の
プロセシング、および活性カスパーゼ7への不活性カスパーゼ7のプロセシング
を誘発するのに対し、NH2−YVAD−CO−ACG、NH2−DVED−CO
−ACG、およびNH2−IEGD−CO−ACGは、活性カスパーゼ3への不
活性カスパーゼ3のプロセシング、および活性カスパーゼ7への不活性カスパー
ゼ7のプロセシングを誘発しない。
細胞内での基本的カスパーゼ活性は、タンパク質分解/加水分解によるNH2−
XXXD−COO−GT構築物からのカスパーゼ活性化GT配列の放出を媒介す
ると思われる。このことが、放出されるカスパーゼ活性化GT配列による細胞内
のカスパーゼ活性の正の増幅(カスパーゼ3およびカスパーゼ7のレベル増加)
という結果を生じる。
%CO2中にて37℃で48時間インキュベートした。サイトカインIL−6,
IL−10、IL−12、IL−1ベータ、およびTNF−アルファの産生を、
適切な市販用ELISA(BioSource, Camarillo CA)を用いて、培養上清100
μl中で、pg/mlにて測定した。IL−12ELISAは、IL−12p7
0複合体および遊離p40サブユニットの両方を測定する。結果は、対照細胞と
比較して、処理細胞によるサイトカイン産生の「倍」(×)増として表す。
および18塩基GT配列とともにインキュベートし、サイトカインIL−6の産
生を測定した(表35)。
配列は、THP−1細胞のサイトカインIL−6産生を増加させた。
GTおよびCGT配列とともにインキュベートし、サイトカインIL−12およ
びIL−6の産生を測定した(表36)。
列は、THP−1細胞のサイトカインIL−12およびIL−6産生を増加させ
た。
(配列番号75)、A−7(配列番号76)、M3(配列番号77)およびアル
ファ1(配列番号78)は、in vivoでNK細胞を活性化することが報告されて
いる(Kataoka et al. Jpn. J. Cancer Res. 83:244, 1992)。THP−1ヒト急
性単球性白血病細胞を、45塩基BCG由来配列とともにインキュベートし、サ
イトカインIL−12およびIL−6の産生を測定した(表38)。
2およびIL−6産生を最低限に増加させた。
素(ホスホジエステル)または硫黄(ホスホロチオエート)を有する6塩基GT
配列とともにインキュベートし、サイトカインIL−12の産生を測定した(表
39)。
黄原子(ホスホロチオエート)で置換することは、THP−1細胞のIL−12
産生の著しい減少という結果を生じた。
素(ホスホジエステル)または硫黄(ホスホロチオエート)を有する6塩基GT
配列番号25とともにインキュベートし、サイトカインIL−12の産生を測定
した(表40)。
ホジエステル)を硫黄原子(ホスホロチオエート)で置換することは、THP−
1細胞のIL−12産生の著しい減少という結果を示した。
り、フィコール・ハイパック(Amersham Pharmacia Biotech, Baie d'Urfee, Que
bec, Canada)により、7人の健常者から単離した。PBMCを、6塩基GT、A
GT、CGT、AG、CGおよびGG配列とともにインキュベートし、サイトカ
インIL−1ベータ、IL−6、IL−10およびIL−12の産生を測定した
。
列は、ヒトPBMC細胞のサイトカインIL−1ベータ、IL−6、IL−10
およびIL−12産生を増加させた。
チンパンジーPBMCを、6塩基GT、AGT、CGT、AG、CGおよびGG
配列とともにインキュベートし、サイトカインIL−10、IL−12およびT
NF−アルファの産生を測定した(表42)。
列は、チンパンジーPBMC細胞のサイトカインIL−10およびIL−12な
らびにTNF−アルファの産生を増加させた。
BMCを、6塩基GT、AGT、CGT、AG、CGおよびGG配列とともにイ
ンキュベートし、サイトカインIL−6、IL−12およびTNF−アルファの
産生を測定した(表43)。
列は、アカゲザルPBMC細胞のサイトカインIL−10、IL−12およびT
NF−アルファの産生を増加させた。
シル、および6塩基GT配列番号25+タモキシフェンの6塩基GT配列番号2
5の効果 MCF−7ヒト乳癌細胞を、雌ヌードBALB/cマウスに、異種移植片とし
て皮下に移植する。マウスを、10匹のマウスの6群に分ける。0日目に、群1
マウスには、生理食塩水を与え、群2マウスには、6塩基GT配列番号25を与
え、群3マウスには、5−フルオロウラシルを与え、群4マウスには、タモキシ
フェンを与え、群5マウスには、6塩基GT配列番号25+5−フルオロウラシ
ルを与え、群6マウスには、6塩基GT配列番号25+タモキシフェンを与える
。処理4週後に、マウスを屠殺し、腫瘍サイズを測定する。群1マウスは、最も
大きな腫瘍サイズを有し、群2、3および4マウスは、群1マウスよりも小さな
腫瘍サイズを有し、群5および6マウスは、群1、2、3および4マウスよりも
小さな腫瘍サイズを有する。
基BCG A−3配列の効果 LNCaPヒト前立腺癌細胞を、雄ヌードnu/nuマウスに、異種移植片と
して皮下に移植する。マウスを、10匹の5群に分ける。0日目に、群1マウス
には、生理食塩水を与え、群2マウスには、3塩基配列番号8を与え、群3マウ
スには、6塩基GT配列番号25を与え、群4マウスには、6塩基AG配列番号
45を与え、群5マウスには、45塩基BCG A−3配列番号69を与える。
処理4週後に、マウスを屠殺し、腫瘍サイズを測定する。群1マウスは、最も大
きな腫瘍サイズを有し、群5マウスは、群1マウスよりも小さな腫瘍サイズを有
し、群2、3および4マウスは、群1および5マウスよりも小さな腫瘍サイズを
有する。
を、10匹の6群に分ける。0日目に、群1マウスには、生理食塩水を与え、群
2マウスには、3塩基GT配列番号8を与え、群3マウスには、6塩基配列番号
25を与え、群4マウスには、6塩基AG配列番号45を与え、群5マウスには
、18塩基GT配列番号18を与え、群6マウスには、27塩基GT配列番号1
を与える。処理4週後に、マウスを屠殺し、腫瘍サイズを測定する。群1マウス
は、最も大きな腫瘍サイズを有し、群2、3、4、5および6マウスは、群1マ
ウスよりも小さな腫瘍サイズを有する。
ける細胞を、0μg/ml〜100μl/mlの用量範囲にて、2〜20塩基G
T、GA、GCまたはGG配列で24〜72時間処理する。細胞増殖の抑制をM
TT還元により測定し、細胞周期停止をフローサイトメトリーにより測定し、ア
ポトーシスをアネキシン−V結合またはNuMA放出により測定する。GT、G
A、GCまたはGG配列は、結腸癌細胞系において、増殖を抑制し、細胞周期停
止を誘導し、アポトーシスを誘発する。
in vitroでヒト結腸直腸癌細胞系に対して抗癌活性を有する2〜20塩基GT、
GA、GCまたはGG配列で処理する。in vitroでヒト結腸直腸癌細胞系に対し
て抗癌活性を有する2〜20塩基GT、GA、GCまたはGG配列で処理したマ
ウスは、生理食塩水で処理したマウスと比較して、腫瘍サイズの有意な減少を示
す。
の精神および範囲から逸脱することなく、さまざまな改変および変更がなされ得
ることは、当業者には明らかであろう。
キュベートしたジャーカットヒトT白血病細胞の蛍光[Fluo−3−AM]。
および100μg/mlのGT配列番号66、67、81、82および83なし
でインキュベートしたジャーカットヒトT細胞白血病細胞におけるカスパーゼ3
の活性化。
。(A)0μg/mlおよび100μg/mlの6塩基GT配列番号25ととも
にインキュベートした細胞におけるカスパーゼ3の活性化、(B)0μg/ml
および100μg/mlの6塩基GT配列番号25とともにインキュベートした
細胞におけるカスパーゼ7の活性化(a)およびPARP内容物(b)。
Claims (24)
- 【請求項1】 (GxTy)n、(TyGx)n、a(GxTy)n、a(TyGx)n 、(GxTy)nb、(TyGx)nb、a(GxTy)nb、a(TyGx)nb(ここで
、xおよびyは、1〜7の整数であり、nは、1〜12の整数であり、aおよび
bは、1つまたはそれ以上のA、C、GまたはTである)からなる群から選択さ
れる2〜20塩基3’−OH,5’−OH合成オリゴヌクレオチド(配列)を含
む組成物。 - 【請求項2】 前記配列が、2〜15塩基である、請求項1に記載の組成物
。 - 【請求項3】 前記配列が、2〜10塩基である、請求項2に記載の組成物
。 - 【請求項4】 前記配列が、2〜7塩基である、請求項3に記載の組成物。
- 【請求項5】 配列番号7〜18、23〜47、50〜66、および81〜
83からなる群から選択される配列を含む組成物。 - 【請求項6】 前記配列が、配列番号7、8、9、10、22〜65、70
〜75、79および80からなる群から選択される、請求項5に記載の組成物。 - 【請求項7】 薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む、請求項1および
5に記載の組成物。 - 【請求項8】 化学療法剤をさらに含む、請求項1および5に記載の組成物
。 - 【請求項9】 前記化学療法剤が、代謝拮抗物質、アルキル化剤およびホル
モン拮抗物質からなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。 - 【請求項10】 (GxTy)n、(TyGx)n、a(GxTy)n、a(TyGx
)n、(GxTy)nb、(TyGx)nb、a(GxTy)nb、a(TyGx)nb(こ
こで、xおよびyは、1〜7の整数であり、nは、1〜12の整数であり、aお
よびbは、1つまたはそれ以上のA、C、GまたはTである)からなる群から選
択される2〜20塩基3’−OH,5’−OH合成オリゴヌクレオチド(配列)
を含む組成物が、癌を有する動物に、癌細胞における細胞周期停止の誘発、増殖
の抑制、カスパーゼの活性化およびアポトーシスの誘発、ならびに免疫系細胞に
よるサイトカインの産生からなる群から選択される応答を誘発するのに有効な量
で投与される方法。 - 【請求項11】 前記配列が、2〜15塩基である、請求項10に記載の方
法。 - 【請求項12】 前記配列が、2〜10塩基である、請求項11に記載の方
法。 - 【請求項13】 前記配列が、2〜7塩基である、請求項12に記載の方法
。 - 【請求項14】 配列番号7〜18、23〜47、50〜66、および81
〜83からなる群から選択される配列を含む組成物が、癌を有する動物に、癌細
胞における細胞周期停止の誘導、増殖の抑制、カスパーゼの活性化およびアポト
ーシスの誘発、ならびに免疫系細胞によるサイトカインの産生からなる群から選
択される応答を誘発するのに有効な量で投与される方法。 - 【請求項15】 前記配列が、配列番号7、8、9、10、22〜65、7
0〜75、79および80からなる群から選択される、請求項14に記載の方法
。 - 【請求項16】 前記アポトーシスの誘発が、Fas、p53/p21、p
21/waf−1/CIP、p15ink4B、p16ink4、薬剤耐性、カスパーゼ
3、TGF−ベータ1受容体およびホルモン依存性からなる群から選択される細
胞系特性に非依存性である、請求項10および14に記載の方法。 - 【請求項17】 前記サイトカインが、IL−1−ベータ、IL−6、IL
−10、IL−12、およびTNF−アルファからなる群から選択される、請求
項10および14に記載の方法。 - 【請求項18】 前記癌が、原発癌腫、転移性癌腫、原発肉腫および転移性
肉腫からなる群から選択される、請求項10および14に記載の方法。 - 【請求項19】 前記癌が、白血病、リンパ腫、乳癌、前立腺癌、結腸直腸
癌、卵巣癌および骨癌からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。 - 【請求項20】 薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む、請求項10お
よび14に記載の方法。 - 【請求項21】 化学療法剤をさらに含む、請求項10および14に記載の
方法。 - 【請求項22】 前記化学療法剤が、代謝拮抗物質、アルキル化剤およびホ
ルモン拮抗物質からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。 - 【請求項23】 (GxTy)n、(TyGx)n、a(GxTy)n、a(TyGx
)n、(GxTy)nb、(TyGx)nb、a(GxTy)nb、a(TyGx)nb(こ
こで、xおよびyは、1〜7の整数であり、nは、1〜12の整数であり、aお
よびbは、1つまたはそれ以上のA、C、GまたはTである)からなる群から選
択される2〜20塩基3’−OH,5’−OH合成オリゴヌクレオチド(配列)
を含む組成物が、癌を有する動物に、該癌を治療するのに有効な量で投与される
方法。 - 【請求項24】 配列番号7〜18、23〜47、50〜66、および81
〜83からなる群から選択される配列を含む組成物が、癌を有する動物に、該癌
を治療するのに有効な量で投与される方法。
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