JP2003514013A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 疼痛を除去するために必要とされる臨床的用量より少ない量のブプレノルフィン及びブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にある量のナロキソン、又はブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜22.5:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェンを含む非経口単位剤形又は粘膜を介して送達するのに適した単位剤形の鎮痛剤組成物であって、該ブプレノルフィンの鎮痛作用が少量のナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンで増強される、前記組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ブプレノルフィンを含む鎮痛剤組成物、特に、準臨床的な鎮痛剤用
量レベルのブプレノルフィンをナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンと
共に含む組成物に関する。 ブプレノルフィン（N-シクロプロピルメチル-7α-[1-(S)-ヒドロキシ-1,2,2-
トリメチルプロピル]-6,14-エンドエタノ-6,7,8,14-テトラヒドロノロリパビン
の商標でない国際名）は、臨床試験において他のオピエート鎮痛剤に見られる精
神異常発現作用がない強力な部分アゴニストオピエート鎮痛剤であることが知ら
れている。ブプレノルフィンは、非経口的か又は舌下で投与される0.1 mg以上の
用量で中程度の疼痛から重い疼痛までを効果的に除去する。1回の投与に最適な
治療量範囲は、注射で0.3 mg〜0.6 mg、舌下錠で0.2 mg〜0.8 mgである。 動物試験及び人においてブプレノルフィンは、アゴニスト（モルヒネ様）特性
とアンタゴニスト特性の双方をもつことがわかった。しかしながら、動物及び人
における直接依存試験から、動物自己投与試験やヒト依存後の多幸症を引き起こ
す作用の測定によって示されるように、ほとんど身体的依存を生じない。しかし
ながら、ブプレノルフィンは、一部の患者が嘔気、嘔吐、便秘、又は呼吸機能抑
制のようなオピエートアゴニストの典型的な副作用にかかるが、部分的アゴニス
ト特性の直接の結果として呼吸機能抑制に対する作用には上限がある。
【０００２】 ナロキソン（1-N-アリル-14-ヒドロキシノルヒドロモルフィノンの商標でない
国際名）は、種々のオピオイドの経口製剤や舌下製剤に混合されて該オピオイド
の鎮痛効果を維持しつつ該製剤を非経口的濫用から防御する麻薬拮抗剤である。 英国特許出願第2150832号には、ブプレノルフィンの活性用量と非経口投与に
よる麻薬濫用に対して嫌悪するのに十分な量であるが該ブプレノルフィンの鎮痛
作用を損なうのには不十分な量を含む舌下又は非経口剤形の鎮痛剤組成物が記載
されている。好ましくは、非経口剤形は、ナロキソンとブプレノルフィンを1:3
〜1:1の重量比の範囲で含有し、舌下剤形は、1:2〜2:1範囲で含有している。 ナルトレキソン（1-N-シクロプロピルメチル-14-ヒドロキシノルジヒドロモル
フィノンの商標でない国際名）は、純粋なオピエートアンタゴニストであり、オ
ピエート濫用の維持薬剤として経口投与（50 mg/日）される場合には自己投与オ
ピエートの作用を遮断し、そのことが薬物渇望の消滅に寄与している。 ナルメフェン（(5α)-17-(シクロプロピルメチル)-4,5-エポキシ-6-メチレン
モルフィナン-3,14-ジオールの商標でない国際名）は、オピエートアンタゴニス
ト活性を有するナルトレキソンの構造類縁体である。 英国特許出願第2167633号には、ブプレノルフィンの活性用量と非経口投与に
よる麻薬濫用に対して嫌悪するのに十分な量であるが該ブプレノルフィンの鎮痛
作用を損なうのには不十分な量を含む非経口又は舌下剤形の鎮痛剤組成物であっ
て、該非経口剤形のブプレノルフィンの該用量は約0.3 mg〜約0.6 mgであり、該
非経口剤形のブプレノルフィンとナルトレキソンとの重量比は12:1〜3:1の範囲
にあり、該舌下剤形は4:1〜1:1の範囲にある、前記組成物が記載されている。
【０００３】 そこで、我々は、驚くべきことに、少量のナロキソン、ナルトレキソン又はナ
ルメフェンにより準臨床的用量レベルのブプレノルフィンを増強及び促進させる
ことことがわかった。薬剤間の相互作用は、相乗的な相互作用であり、単独の薬
剤物質の加成的な相互作用より大きい。 従って、本発明は、最も広い範囲の態様においては、疼痛を除去するために必
要とされる臨床的用量より少ない量のブプレノルフィン及び (i) ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にある量
のナロキソン、又は (ii)ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜
22.5:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェン を含む非経口単位剤形又は粘膜を介して送達するのに適した単位剤形の鎮痛剤組
成物であって、該ブプレノルフィンの鎮痛作用が少量のナロキソン、ナルトレキ
ソン又はナルメフェンで増強される、前記組成物を提供する。
【０００４】 第1態様においては、本発明は、15μg〜200μg/1回量のブプレノルフィン及び (i) ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にある量
のナロキソン、又は (ii)ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜
22.5:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェン を含む非経口又は舌下単位剤形又は粘膜を介して送達するのに適した単位剤形の
鎮痛剤組成物を提供する。 本明細書に用いられるブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン及びナ
ルメフェンという用語は、塩基だけでなくその薬学的に許容しうる塩も包含する
ことを意味することは理解されなければならない。特に好ましい塩は、塩酸塩で
ある。 これらの組成物を単位剤形、即ち、適切な量のブプレノルフィンとナロキソン
、ナルトレキソン又はナルメフェンを薬学的に許容しうる希釈剤及び/又は担体
と共に含有している物理的に分離している単位で処方することが好ましい。その
ような非経口投与用単位剤形はアンプルの形が適しており、粘膜を介して送達さ
せる場合には、例えば、舌下錠の形であってもよい。
【０００５】 非経口という用語は、消化管以外を経て組成物を投与することを包含するもの
である。 粘膜という用語は、いかなる粘膜をも包含するものであり、口腔粘膜、直腸粘
膜、膣粘膜又は鼻粘膜が含まれる。 非経口投与に企図された組成物は、滅菌水中のブプレノルフィンとナロキソン
、ナルトレキソン又はナルメフェンの等張液を含んでいる。便利には、該液は、
デキストロースを用いることにより等張にし、オートクレーブにかけることによ
り又はメンブランフィルターでろ過することにより滅菌される。該組成物は、筋
肉内、皮内、腹腔内、静脈内、動脈内、皮下又は硬膜外経路で投与することがで
きる。経皮投与することもできる。 舌下錠の形の組成物は、ラクトース、マンニトール、デキストロース、スクロ
ース又はその混合物のような可溶性賦形剤を含有する。また、デンプンのような
造粒剤や崩壊剤、ポビドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結
合剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も含まれる。
【０００６】 上で詳述した、非経口用組成物、又は粘膜を介して送達させる組成物、例えば
、舌下投与による組成物は、当業者に周知である製造技術により調製することが
できる。 単位剤形の本発明の組成物は、好ましくは、ブプレノルフィンとナロキソン、
ナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が15:1〜20:1の範囲にある量でナロ
キソン、ナルトレキソン又はナルメフェンを含有している。 本発明の組成物は、疼痛を除去するために1回量に必要とされる量より少ない
量でブプレノルフィンを含有している。ヒトにおいては、約40μg/kg体重のブプ
レノルフィンが、増強させずに疼痛を十分に除去するのに必要とされる用量であ
る。従って、50〜80 kgの典型的な体重の場合の用量は、1日2000μg〜3200μg、
即ち、2 mg〜3.2 mgのブプレノルフィンである。これは、便利には4回量として
投与される。本発明に有効なブプレノルフィン量は、ナロキソン、ナルトレキソ
ン又はナルメフェンの増強作用のないときに有効な量より少ない量である。
【０００７】 第2態様においては、本発明は、ヒト又は動物において疼痛を治療する方法で
あって、1日1.25μg〜10μg/kg体重のブプレノルフィン及び (i) 投与されるブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範
囲にある量のナロキソン、又は (ii)投与されるブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比
が12.5:1〜22.5:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェン を非経口経路又は粘膜経路で該ヒト又は動物に投与する段階を含んでいる、前記
方法を提供する。 第3態様においては、本発明は、準臨床的な量のブプレノルフィンを含んでい
る疼痛治療用薬剤を製造するためのナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェ
ンの使用であって、ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1
の範囲にあり、ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比
が12.5:1〜22.5:1の範囲にある、前記使用を提供する。
【０００８】 準臨床的用量のブプレノルフィンの少量のオピエートアンタゴニストによる増
強作用の割合は、ハーグリーブズ(Hargreaves)の足の払いのけ法、K.M., Dubner
, R., Brown, F., Flores, C. & Joris, J. : 皮膚痛覚過敏における熱侵害受容
を測定する新規な高感度法 Pain 32: 77-88, 1988に従って、大学の麻酔学科、
アデンブルックス病院、ケンブリッジによって求められた。この方法により、研
究者が拘束されていないラットにおいて薬剤による熱刺激に対する末梢仲介応答
を識別することが可能である。 BASILE足底試験装置（ウーゴバシーレ(Ugo Basile)、コメリオ、イタリア）を
用いて結果を得た。基本的には、操作者がその上にラットを置くガラス枠の下に
移動式I.R.（赤外）発生装置が置かれたものからなっている。パースペックス囲
壁は、スペースを画成し、その中の動物は拘束されていない。3つの区画に分け
られ、操作者が迅速な『スクリーニング』実験を行うことを援助する。3匹まで
のラットが間に遅れがほとんどなく試験し得る。
【０００９】 操作者は、ラットの後足のすぐ下にI.R. 発生装置を配置しI.R. 源と反応時間
カウンターの双方を活性化させる。ラットが痛みを感じ、足を引っ込めたときに
、I.R. 発生装置は自動的にスイッチが切れ、タイマーが停止し、払いのけ時間
が求められる。 種々の用量のブプレノルフィン、種々の用量のナロキソン、種々の用量のナル
トレキソン及び種々の用量のナロキソン又はナルトレキソンと組合わせたブプレ
ノルフィンの影響を、総坐骨神経の前後に3つのゆるい収縮結紮を入れることに
より末梢単発神経障害を与えている成体ラットを試験することにより求めた。実
施方法を行った8日後に試験を行った。 比較のためのベースラインを求めるために、試験される各種薬剤又は薬剤の組
合わせを皮下注射する前にラットをハーグリーブズの足の払いのけ試験に供した
。次に、試験する具体的な薬剤又は薬剤の組合わせをラットに皮下注射し、ラッ
トが熱刺激から足を引っ込める時間の変化％をベースラインと比較して足の払い
のけ時間の変化％として記録した。 本発明は、次の実施例によって更に記載される。
【００１０】方法 手術 リスターフーディッド(Lister Hooded)ラット（180〜200 g）をハロタンで麻
酔し、左座骨神経を3本の三酸化クロム酸で処理された腸線縫合糸でゆるく結紮
して末梢神経障害を誘導した。 手術の1週間後挙動試験を開始する前にラットを回収した。薬剤調製 薬剤（ブプレノルフィン、ナロキソン及びナルトレキソン）を水中で1 mg/ml
の濃度に新たに調製した。次に、原液を食塩水で希釈して実験に用いられる種々
の濃度を得た。 薬剤を首のしわに皮下注射した。試験 8日後、後足の払いのけ時間によって求められる熱侵害受容閾値を足底試験（
ウーゴバシーレ、コメロ、イタリア）を用いて測定した。試験前に、ラットをパ
ースペックスボックスに入れ、5分間慣らした。熱源を片方の後足の足底の下に
配置し、活性化した。これにより時限回路を開始し、光ビームを加えて後足を払
いのける間の時間を測定した。この値を払いのけ時間とした。 注射前と注射後の種々の時間に足の払いのけ時間を求めた。一方の足に対して
3回測定した。
【００１１】実施例1 ブプレノルフィンとブプレノルフィン/ナロキソンの20:1と15:1の重量比の影
響を、ラット（n＝3）に皮下投与される薬剤μg/kg体重として表される種々の用
量のブプレノルフィンで求めた。 これらの試験結果を図1に示す。準臨床的用量のブプレノルフィンの少量のナ
ロキソンによる増強作用は、図1のグラフから明らかに見ることができる。ブプ
レノルフィン/ナロキソンの組合わせは共に、ブプレノルフィン用量が1.25μgと
2.5μgのいずれの重量比でも足の払いのけ時間の顕著な増加がこれらの用量レベ
ルでほとんど効果がなかったブプレノルフィンのみに比べて示された。
【００１２】実施例2 ブプレノルフィンをラット（n＝６）に2.5μg/kgラットの体重の用量レベルで
投与した。ブプレノルフィンをナロキソンか又はナルトレキソンと5:1〜30:1の
範囲にある種々の重量比で皮下に同時投与した。ベースライン点を得るために、
ナロキソンのみとナルトレキソンのみも併用処理に用いられるものと同じ用量レ
ベルでラットに皮下投与した。 結果は図2に示され、準臨床用量のブプレノルフィンのナロキソン又はナルト
レキソンによる増強作用を明らかに見ることができる。
【００１３】実施例3 いくつかの比（10:1、15:1及び20:1のブプレノルフィン:ナロキソン、所定量
のブプレノルフィンによる）の作用時間を調べるために、PWLに対する影響を皮
下注射後の26時間にわたって行った。結果は図3に示され、効果は40分後にすで
に最大であり、6時間で急激に低下したことがわかる。しかしながら、26時間後
にも残存している効果がまだ見られるが、これは統計的に有意でない。各比の最
大効果（40分）は、図2に示される結果と適合する。10:1比の組合わせで認めら
れる効果は、統計的に有意でない。
【００１４】実施例4 次の組成を有する非経口製剤: mg/ml ブプレノルフィン HCl 0.1 ナロキソン HCl 0.0067 無水デキストロース 50.0 塩酸 pＨ 4.0まで 注射用水 全量 1.0 ml を、デキストロース、ブプレノルフィン塩酸塩及びナロキソン塩酸塩をその順序
で撹拌しながら約95％バッチ容量の注射用水に溶解することにより調製した。溶
液の酸性度を0.1M塩酸を添加することによりpＨ 4.0に調整し、その溶液を注射
用水で容量まで調製した。その溶液を0.22μmメンブランフィルターでろ過し、1
ml又は2 mlの溶液を含有する1 ml又は2 mlの滅菌ガラスアンプルに移した。ア
ンプルを密封し、製品をオートクレーブで滅菌した。
【００１５】実施例5 0.0067 mg/mlの代わりに0.005 mg/mlのナロキソン塩酸塩を用いることにより
、実施例4の製剤を変化させた。
【００１６】実施例6 実施例1のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/mlのナルトレキソン塩酸塩に置き換
えることにより、実施例4の製剤を変化させた。
【００１７】実施例7 実施例1のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/mlのナルトレキソン塩酸塩に置き換え
ることにより、実施例4の製剤を変化させた。
【００１８】実施例8 実施例4のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/mlのナルメフェン塩酸塩に置き換え
ることにより、実施例4の製剤を変化させた。
【００１９】実施例9 実施例4のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/mlのナルメフェン塩酸塩に置き換える
ことにより、実施例4の製剤を変化させた。
【００２０】実施例10 次の組成を有する舌下錠: mg/錠 ブプレノルフィン HCl 0.1 ナロキソン HCl 0.0067 ラクトース 31.2433 マンニトール 18.0 トウモロコシデンプン 9.0 ポビドン 1.2 ステアリン酸マグネシウム 0.45 60.0 を、ステアリン酸マグネシウムを除くすべての材料を750μmのふるいにかけ、そ
れらを一緒に混和することにより、調製した。次に、混合した粉末を水性造粒法
に供し、50℃で乾燥した。得られた顆粒を750μmのふるいにかけ、ステアリン酸
マグネシウム（予め500μmのふるいにかけた）と混和した。錠剤の顆粒を圧縮し
て直径5.56 mm、重量60 mgの錠剤を得た。
【００２１】実施例11 0.005 mg/錠剤のナロキソン塩酸塩を用い、ラクトースの重量を調整すること
により、実施例10の製剤を変化させた。
【００２２】実施例12 実施例10のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/錠剤のナルトレキソン塩酸塩に置き
換えることにより、実施例10の製剤を変化させた。
【００２３】実施例13 実施例10のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/錠剤のナルトレキソン塩酸塩に置き
換えることにより、実施例10の製剤を変化させた。
【００２４】実施例14 実施例10のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/錠剤のナルメフェン塩酸塩に置き換
えることにより、実施例10の製剤を変化させた。
【００２５】実施例15 実施例10のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/錠剤のナルメフェン塩酸塩に置き換
えることにより、実施例10の製剤を変化させた。
【００２６】実施例16 次の組成を有する坐剤: mg/坐剤 ブプレノルフィン HCl 0.1 ナロキソン HCl 0.0067 ゼラチン 200 グリセリン 700 脱イオン水 89.9 を、これらの成分を一緒に混合し、60o〜70℃で融解することにより、調製した
。融解した物質をプラスチック材料の使い捨て型に注入する。坐剤は注型であり
、患者が取り出すまで封入されたままである。
【００２７】実施例17 0.005 mg/坐剤のナロキソン塩酸塩を用いることにより、実施例16の製剤を変
化させた。
【００２８】実施例18 実施例16のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/坐剤のナルトレキソン塩酸塩に置き
換えることにより、実施例16の製剤を変化させた。
【００２９】実施例19 実施例16のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/坐剤のナルトレキソン塩酸塩に置き
換えることにより、実施例16の製剤を変化させた。
【００３０】実施例20 実施例16のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/坐剤のナルメフェン塩酸塩に置き換
えることにより、実施例16の製剤を変化させた。
【００３１】実施例21 実施例16のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/坐剤のナルメフェン塩酸塩に置き換
えることにより、実施例16の製剤を変化させた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マコーマック キース イギリス ベッドフォードシャー エルユ ー７ ７エイイー レイトン バザード チャーチ スクウェア チャーチ ハウス (72)発明者 ヴァレイ ニコラス カルヴァート イギリス ノース ハンバーサイド ディ ーエヌ14 ７イーユー グール ネドリン グトン メイン ストリート ”カドゥセ ウス" Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA36 BB02 BB21 CC01 4C086 AA01 AA02 CB23 MA02 MA35 MA56 NA05 NA06

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 疼痛を除去するために必要とされる臨床的用量より少ない量
    のブプレノルフィン及び (i) ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にある量
    のナロキソン、又は (ii)ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜
    22.5:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェン を含む非経口単位剤形又は粘膜を介して送達するのに適した単位剤形の鎮痛剤組
    成物であって、該ブプレノルフィンの鎮痛作用が少量のナロキソン、ナルトレキ
    ソン又はナルメフェンで増強される、前記組成物。
  2. 【請求項２】 15μg〜200μg/1回量のブプレノルフィン及び (i) ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にある量
    のナロキソン、又は (ii)ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜
    22.5:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェン を含む非経口又は舌下単位剤形又は粘膜を介して送達するのに適した単位剤形の
    鎮痛剤組成物。
  3. 【請求項３】 該単位剤形が、ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が
    15:1〜20:1の範囲にある量のナロキソンを含有している、請求項1又は2記載の組
    成物。
  4. 【請求項４】 該剤形が、ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフ
    ェンとの重量比が15:1〜20:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェン
    を含有している、請求項1又は2記載の組成物。
  5. 【請求項５】 ヒト又は動物において疼痛を治療する方法であって、1日1.2
    5μg〜10μg/kg体重のブプレノルフィン及び (i) 投与されるブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範
    囲にある量のナロキソン、又は (ii)投与されるブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比
    が12.5:1〜22.5:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェン を非経口経路又は粘膜経路で該ヒト又は動物に投与する段階を含んでいる、前記
    方法。
  6. 【請求項６】 該ヒト又は動物へのブプレノルフィン投与量が1.25μg〜5μ
    g/kg体重である、請求項5記載の方法。
  7. 【請求項７】 該ヒト又は動物へのブプレノルフィンとナロキソン、ナルト
    レキソン又はナルメフェンとの重量比が15:1〜20:1の範囲にある、請求項5又は6
    記載の方法。
  8. 【請求項８】 準臨床的な量のブプレノルフィンを含んでいる疼痛治療用薬
    剤を製造するためのナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンの使用であっ
    て、ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にあり、
    ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜22.5
    :1の範囲にある、前記使用。
  9. 【請求項９】 ブプレノルフィンとナロキソン、ナルトレキソン又はナルメ
    フェンの重量比が15:1〜20:1の範囲にある、請求項8記載の使用。
  10. 【請求項１０】 実質的に本明細書に説明又は例示されている、本発明の鎮
    痛剤組成物。
  11. 【請求項１１】 実質的に本明細書に説明又は例示されている、本発明の疼
    痛の治療方法。
  12. 【請求項１２】 実質的に本明細書に説明又は例示されている、請求項8又
    は9記載の使用。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010520186A (ja) * 2007-03-01 2010-06-10 レキット ベンキサー ヘルスケア （ユーケイ） リミテッド 医薬組成物における改善および医薬組成物に関する改善
JP2010520184A (ja) * 2007-03-01 2010-06-10 レキット ベンキサー ヘルスケア （ユーケイ） リミテッド ブプレノルフィンとナルメフェンを含む改良医薬組成物
JP2010520183A (ja) * 2007-03-01 2010-06-10 レキット ベンキサー ヘルスケア （ユーケイ） リミテッド ブプレノルフィンとナルトレキソンを含む改良医薬組成物
JP2010537989A (ja) * 2007-09-03 2010-12-09 ナノセラピューティクス・インコーポレイテッド 難溶性薬物の組成物及び送達方法
US11642341B2 (en) 2014-04-22 2023-05-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Combination of brexpiprazole and nalmefene and use thereof for treating substance-related disorders

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR031682A1 (es) * 1999-11-19 2003-10-01 Reckitt Benckiser Helthcare Uk Composiciones farmaceuticas
US20150031718A1 (en) * 2001-08-06 2015-01-29 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7666876B2 (en) * 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
SI2316456T1 (sl) 2003-04-29 2017-10-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Sestavki za vplivanje na izgubo teže, ki obsegajo opioidni antagonist in bupropion
WO2005123039A1 (en) 2004-06-12 2005-12-29 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent drug formulations
CN101370488B (zh) * 2005-11-22 2012-07-18 奥雷西根治疗公司 增加胰岛素敏感性的组合物
WO2007089318A2 (en) * 2005-11-23 2007-08-09 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing food cravings
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
CA2674915C (en) * 2006-10-17 2015-06-30 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone
US20080125592A1 (en) * 2006-10-17 2008-05-29 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone, naltrexone, and buprenorphine
US8093261B2 (en) 2006-10-24 2012-01-10 The Johns Hopkins University Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals
KR20090090316A (ko) * 2006-11-09 2009-08-25 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 체중 감량 약물을 투여하기 위한 단위 용량 팩키지 및 투여 방법
US20080199407A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Slater Kenneth C Drug Detoxification Protocol Using Microdosing
GB2447015A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
US20090082383A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched buprenorphine
JP2011521973A (ja) * 2008-05-30 2011-07-28 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 内臓脂肪の状態を処置するための方法
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
BR112012016783A2 (pt) 2010-01-11 2015-09-01 Orexigen Therapeutics Inc "usos do composto de naltrexona ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma a bupropiona ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou de composição dos mesmos e métodos para proporcionar terapia"
MY166034A (en) 2010-12-22 2018-05-21 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
US9233073B2 (en) 2010-12-23 2016-01-12 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
EP3939569A1 (en) 2011-09-19 2022-01-19 Orexo AB New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
AU2013271622B2 (en) 2012-06-06 2018-03-01 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Methods of treating overweight and obesity
CN104955483A (zh) 2013-01-30 2015-09-30 法莫斯医疗公司 用低剂量药剂治疗抑郁症和其它疾病
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
ES2802976T3 (es) * 2013-09-10 2021-01-22 Fresh Cut Dev Llc Pulverizador de buprenorfina sublingual
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
EP4100012A4 (en) * 2020-02-05 2024-02-07 Summit Biosciences Inc. MEDICINAL PRODUCTS INTENDED TO BE ADMINISTERED BY INTRANASAL ROUTE AND ASSOCIATED USES

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60146824A (ja) * 1983-12-06 1985-08-02 レキツト　アンド　コールマン　プロダクツ　リミテツド 鎮痛用組成物
JPS61191613A (ja) * 1984-11-30 1986-08-26 レキツト　アンド　コ−ルマン　プロダクツ　リミテツド 鎮痛剤組成物
JPH09504267A (ja) * 1993-07-27 1997-04-28 アルバート アインシュタイン カレッジ オブ メディシン オブ イェシバ ユニバーシティ，ア ディビジョン オブ イェシバ ユニバーシティ オピエート鎮痛効力の向上またはオピエート常習者の解毒の方法
JPH10507740A (ja) * 1994-07-19 1998-07-28 イェシバ・ユニバーシティ 外因性および内因性オピオイド作用物質により鎮痛効果増強ならびに依存性低減を同時に達成する方法
JP2002544160A (ja) * 1999-05-06 2002-12-24 ペイン セラピューティクス， インコーポレイテッド トラマドールの鎮痛効力を増強するためおよびその有害副作用を減弱するための組成物を含むオピオイド拮抗薬
JP2004501094A (ja) * 2000-05-05 2004-01-15 ペイン・セラピューティクス・インコーポレイテッド オピオイドアゴニストの効力を増強するか、またはオピオイドアゴニストの有害な副作用を減弱するための新規な組成物および方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8430109D0 (en) 1984-11-29 1985-01-09 Gkn Technology Ltd Securing components
GB2213058B (en) * 1987-12-03 1991-07-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Compositions comprising buprenorphine and naltrexone for treatment of opiate addicts
US5580876A (en) * 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
AR031682A1 (es) * 1999-11-19 2003-10-01 Reckitt Benckiser Helthcare Uk Composiciones farmaceuticas

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60146824A (ja) * 1983-12-06 1985-08-02 レキツト　アンド　コールマン　プロダクツ　リミテツド 鎮痛用組成物
JPS61191613A (ja) * 1984-11-30 1986-08-26 レキツト　アンド　コ−ルマン　プロダクツ　リミテツド 鎮痛剤組成物
JPH09504267A (ja) * 1993-07-27 1997-04-28 アルバート アインシュタイン カレッジ オブ メディシン オブ イェシバ ユニバーシティ，ア ディビジョン オブ イェシバ ユニバーシティ オピエート鎮痛効力の向上またはオピエート常習者の解毒の方法
JPH10507740A (ja) * 1994-07-19 1998-07-28 イェシバ・ユニバーシティ 外因性および内因性オピオイド作用物質により鎮痛効果増強ならびに依存性低減を同時に達成する方法
JP2002544160A (ja) * 1999-05-06 2002-12-24 ペイン セラピューティクス， インコーポレイテッド トラマドールの鎮痛効力を増強するためおよびその有害副作用を減弱するための組成物を含むオピオイド拮抗薬
JP2004501094A (ja) * 2000-05-05 2004-01-15 ペイン・セラピューティクス・インコーポレイテッド オピオイドアゴニストの効力を増強するか、またはオピオイドアゴニストの有害な副作用を減弱するための新規な組成物および方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6010069622, Ｌｅｈｍａｎｎ Ｋ Ａ ｅｔ ａｌ．, "Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｎａｌｏｘｏｎｅ ｏｎ ｔｈｅ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ａｎｄ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ．", Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ, 1988, Ｖｏｌ． ３４， Ｎｏ． ４, ｐｐ． ３４３−３５２ *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010520186A (ja) * 2007-03-01 2010-06-10 レキット ベンキサー ヘルスケア （ユーケイ） リミテッド 医薬組成物における改善および医薬組成物に関する改善
JP2010520184A (ja) * 2007-03-01 2010-06-10 レキット ベンキサー ヘルスケア （ユーケイ） リミテッド ブプレノルフィンとナルメフェンを含む改良医薬組成物
JP2010520183A (ja) * 2007-03-01 2010-06-10 レキット ベンキサー ヘルスケア （ユーケイ） リミテッド ブプレノルフィンとナルトレキソンを含む改良医薬組成物
JP2010537989A (ja) * 2007-09-03 2010-12-09 ナノセラピューティクス・インコーポレイテッド 難溶性薬物の組成物及び送達方法
US11642341B2 (en) 2014-04-22 2023-05-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Combination of brexpiprazole and nalmefene and use thereof for treating substance-related disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP1242087A2 (en) 2002-09-25
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GB0028088D0 (en) 2001-01-03
BR0015580A (pt) 2002-07-09
US20060058333A1 (en) 2006-03-16
US20060069113A1 (en) 2006-03-30
RU2255737C2 (ru) 2005-07-10
GB2356348B (en) 2002-02-06
CO5261517A1 (es) 2003-03-31
GB2356348A (en) 2001-05-23
ATE262335T1 (de) 2004-04-15
IL149580A0 (en) 2002-11-10
HU229565B1 (hu) 2014-02-28
CA2392013C (en) 2009-08-11
RO121174B1 (ro) 2007-01-30
WO2001035942A9 (en) 2002-11-28
DE60009346T2 (de) 2005-02-10
HUP0203588A2 (hu) 2003-03-28
AU777259B2 (en) 2004-10-07
JP4745576B2 (ja) 2011-08-10
CN1413110A (zh) 2003-04-23
US20060058332A1 (en) 2006-03-16
US6995169B2 (en) 2006-02-07
ES2214334T3 (es) 2004-09-16
NO20022330L (no) 2002-07-04
NO321965B1 (no) 2006-07-31
PT1242087E (pt) 2004-06-30
SK8762002A3 (en) 2002-12-03
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