JP4745576B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、ブプレノルフィンを含む鎮痛剤組成物、特に、準臨床的な鎮痛剤用量レベルのブプレノルフィンをナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンと共に含む組成物に関する。
ブプレノルフィン（N-シクロプロピルメチル-7α-[1-(S)-ヒドロキシ-1,2,2-トリメチルプロピル]-6,14-エンドエタノ-6,7,8,14-テトラヒドロノロリパビンの商標でない国際名）は、臨床試験において他のオピエート鎮痛剤に見られる精神異常発現作用がない強力な部分アゴニストオピエート鎮痛剤であることが知られている。ブプレノルフィンは、非経口的か又は舌下で投与される0.1 mg以上の用量で中程度の疼痛から重い疼痛までを効果的に除去する。1回の投与に最適な治療量範囲は、注射で0.3 mg〜0.6 mg、舌下錠で0.2 mg〜0.8 mgである。
動物試験及び人においてブプレノルフィンは、アゴニスト（モルヒネ様）特性とアンタゴニスト特性の双方をもつことがわかった。しかしながら、動物及び人における直接依存試験から、動物自己投与試験やヒト依存後の多幸症を引き起こす作用の測定によって示されるように、ほとんど身体的依存を生じない。しかしながら、ブプレノルフィンは、一部の患者が嘔気、嘔吐、便秘、又は呼吸機能抑制のようなオピエートアゴニストの典型的な副作用にかかるが、部分的アゴニスト特性の直接の結果として呼吸機能抑制に対する作用には上限がある。
【０００２】
ナロキソン（1-N-アリル-14-ヒドロキシノルヒドロモルフィノンの商標でない国際名）は、種々のオピオイドの経口製剤や舌下製剤に混合されて該オピオイドの鎮痛効果を維持しつつ該製剤を非経口的濫用から防御する麻薬拮抗剤である。
英国特許出願第2150832号には、ブプレノルフィンの活性用量と非経口投与による麻薬濫用に対して嫌悪するのに十分な量であるが該ブプレノルフィンの鎮痛作用を損なうのには不十分な量を含む舌下又は非経口剤形の鎮痛剤組成物が記載されている。好ましくは、非経口剤形は、ナロキソンとブプレノルフィンを1:3〜1:1の重量比の範囲で含有し、舌下剤形は、1:2〜2:1範囲で含有している。
ナルトレキソン（1-N-シクロプロピルメチル-14-ヒドロキシノルジヒドロモルフィノンの商標でない国際名）は、純粋なオピエートアンタゴニストであり、オピエート濫用の維持薬剤として経口投与（50 mg/日）される場合には自己投与オピエートの作用を遮断し、そのことが薬物渇望の消滅に寄与している。
ナルメフェン（(5α)-17-(シクロプロピルメチル)-4,5-エポキシ-6-メチレンモルフィナン-3,14-ジオールの商標でない国際名）は、オピエートアンタゴニスト活性を有するナルトレキソンの構造類縁体である。
英国特許出願第2167633号には、ブプレノルフィンの活性用量と非経口投与による麻薬濫用に対して嫌悪するのに十分な量であるが該ブプレノルフィンの鎮痛作用を損なうのには不十分な量を含む非経口又は舌下剤形の鎮痛剤組成物であって、該非経口剤形のブプレノルフィンの該用量は約0.3 mg〜約0.6 mgであり、該非経口剤形のブプレノルフィンとナルトレキソンとの重量比は12:1〜3:1の範囲にあり、該舌下剤形は4:1〜1:1の範囲にある、前記組成物が記載されている。
【０００３】
そこで、我々は、驚くべきことに、少量のナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンにより準臨床的用量レベルのブプレノルフィンを増強及び促進させることことがわかった。薬剤間の相互作用は、相乗的な相互作用であり、単独の薬剤物質の加成的な相互作用より大きい。
従って、本発明は、最も広い範囲の態様においては、疼痛を除去するために必要とされる臨床的用量より少ない量のブプレノルフィン及び
(i) ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にある量のナロキソン、又は
(ii)ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜22.5:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェン
を含む非経口単位剤形又は粘膜を介して送達するのに適した単位剤形の鎮痛剤組成物であって、該ブプレノルフィンの鎮痛作用が少量のナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンで増強される、前記組成物を提供する。
【０００４】
第1態様においては、本発明は、15μg〜200μg/1回量のブプレノルフィン及び(i) ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にある量のナロキソン、又は
(ii)ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜22.5:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェン
を含む非経口又は舌下単位剤形又は粘膜を介して送達するのに適した単位剤形の鎮痛剤組成物を提供する。
本明細書に用いられるブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン及びナルメフェンという用語は、塩基だけでなくその薬学的に許容しうる塩も包含することを意味することは理解されなければならない。特に好ましい塩は、塩酸塩である。
これらの組成物を単位剤形、即ち、適切な量のブプレノルフィンとナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンを薬学的に許容しうる希釈剤及び/又は担体と共に含有している物理的に分離している単位で処方することが好ましい。そのような非経口投与用単位剤形はアンプルの形が適しており、粘膜を介して送達させる場合には、例えば、舌下錠の形であってもよい。
【０００５】
非経口という用語は、消化管以外を経て組成物を投与することを包含するものである。
粘膜という用語は、いかなる粘膜をも包含するものであり、口腔粘膜、直腸粘膜、膣粘膜又は鼻粘膜が含まれる。
非経口投与に企図された組成物は、滅菌水中のブプレノルフィンとナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンの等張液を含んでいる。便利には、該液は、デキストロースを用いることにより等張にし、オートクレーブにかけることにより又はメンブランフィルターでろ過することにより滅菌される。該組成物は、筋肉内、皮内、腹腔内、静脈内、動脈内、皮下又は硬膜外経路で投与することができる。経皮投与することもできる。
舌下錠の形の組成物は、ラクトース、マンニトール、デキストロース、スクロース又はその混合物のような可溶性賦形剤を含有する。また、デンプンのような造粒剤や崩壊剤、ポビドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も含まれる。
【０００６】
上で詳述した、非経口用組成物、又は粘膜を介して送達させる組成物、例えば、舌下投与による組成物は、当業者に周知である製造技術により調製することができる。
単位剤形の本発明の組成物は、好ましくは、ブプレノルフィンとナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が15:1〜20:1の範囲にある量でナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンを含有している。
本発明の組成物は、疼痛を除去するために1回量に必要とされる量より少ない量でブプレノルフィンを含有している。ヒトにおいては、約40μg/kg体重のブプレノルフィンが、増強させずに疼痛を十分に除去するのに必要とされる用量である。従って、50〜80 kgの典型的な体重の場合の用量は、1日2000μg〜3200μg、即ち、2 mg〜3.2 mgのブプレノルフィンである。これは、便利には4回量として投与される。本発明に有効なブプレノルフィン量は、ナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンの増強作用のないときに有効な量より少ない量である。
【０００７】
第2態様においては、本発明は、ヒト又は動物において疼痛を治療する方法であって、1日1.25μg〜10μg/kg体重のブプレノルフィン及び
(i) 投与されるブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にある量のナロキソン、又は
(ii)投与されるブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜22.5:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェン
を非経口経路又は粘膜経路で該ヒト又は動物に投与する段階を含んでいる、前記方法を提供する。
第3態様においては、本発明は、準臨床的な量のブプレノルフィンを含んでいる疼痛治療用薬剤を製造するためのナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンの使用であって、ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にあり、ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜22.5:1の範囲にある、前記使用を提供する。
【０００８】
準臨床的用量のブプレノルフィンの少量のオピエートアンタゴニストによる増強作用の割合は、ハーグリーブズ(Hargreaves)の足の払いのけ法、K.M., Dubner, R., Brown, F., Flores, C. & Joris, J. : 皮膚痛覚過敏における熱侵害受容を測定する新規な高感度法 Pain 32: 77-88, 1988に従って、大学の麻酔学科、アデンブルックス病院、ケンブリッジによって求められた。この方法により、研究者が拘束されていないラットにおいて薬剤による熱刺激に対する末梢仲介応答を識別することが可能である。
BASILE足底試験装置（ウーゴバシーレ(Ugo Basile)、コメリオ、イタリア）を用いて結果を得た。基本的には、操作者がその上にラットを置くガラス枠の下に移動式I.R.（赤外）発生装置が置かれたものからなっている。パースペックス囲壁は、スペースを画成し、その中の動物は拘束されていない。3つの区画に分けられ、操作者が迅速な『スクリーニング』実験を行うことを援助する。3匹までのラットが間に遅れがほとんどなく試験し得る。
【０００９】
操作者は、ラットの後足のすぐ下にI.R. 発生装置を配置しI.R. 源と反応時間カウンターの双方を活性化させる。ラットが痛みを感じ、足を引っ込めたときに、I.R. 発生装置は自動的にスイッチが切れ、タイマーが停止し、払いのけ時間が求められる。
種々の用量のブプレノルフィン、種々の用量のナロキソン、種々の用量のナルトレキソン及び種々の用量のナロキソン又はナルトレキソンと組合わせたブプレノルフィンの影響を、総坐骨神経の前後に3つのゆるい収縮結紮を入れることにより末梢単発神経障害を与えている成体ラットを試験することにより求めた。実施方法を行った8日後に試験を行った。
比較のためのベースラインを求めるために、試験される各種薬剤又は薬剤の組合わせを皮下注射する前にラットをハーグリーブズの足の払いのけ試験に供した。次に、試験する具体的な薬剤又は薬剤の組合わせをラットに皮下注射し、ラットが熱刺激から足を引っ込める時間の変化％をベースラインと比較して足の払いのけ時間の変化％として記録した。
本発明は、次の実施例によって更に記載される。
【００１０】
方法
手術
リスターフーディッド(Lister Hooded)ラット（180〜200 g）をハロタンで麻酔し、左座骨神経を3本の三酸化クロム酸で処理された腸線縫合糸でゆるく結紮して末梢神経障害を誘導した。
手術の1週間後挙動試験を開始する前にラットを回収した。
薬剤調製
薬剤（ブプレノルフィン、ナロキソン及びナルトレキソン）を水中で1 mg/mlの濃度に新たに調製した。次に、原液を食塩水で希釈して実験に用いられる種々の濃度を得た。
薬剤を首のしわに皮下注射した。
試験
8日後、後足の払いのけ時間によって求められる熱侵害受容閾値を足底試験（ウーゴバシーレ、コメロ、イタリア）を用いて測定した。試験前に、ラットをパースペックスボックスに入れ、5分間慣らした。熱源を片方の後足の足底の下に配置し、活性化した。これにより時限回路を開始し、光ビームを加えて後足を払いのける間の時間を測定した。この値を足の払いのけ時間とした。
注射前と注射後の種々の時間に足の払いのけ時間を求めた。一方の足に対して3回測定した。
【００１１】
実施例 1
ブプレノルフィンとブプレノルフィン/ナロキソンの20:1と15:1の重量比の影響を、ラット（n＝3）に皮下投与される薬剤μg/kg体重として表される種々の用量のブプレノルフィンで求めた。
これらの試験結果を図1に示す。準臨床的用量のブプレノルフィンの少量のナロキソンによる増強作用は、図1のグラフから明らかに見ることができる。ブプレノルフィン/ナロキソンの組合わせは共に、ブプレノルフィン用量が1.25μgと2.5μgのいずれの重量比でも足の払いのけ時間の顕著な増加がこれらの用量レベルでほとんど効果がなかったブプレノルフィンのみに比べて示された。
【００１２】
実施例 2
ブプレノルフィンをラット（n＝６）に2.5μg/kgラットの体重の用量レベルで投与した。ブプレノルフィンをナロキソンか又はナルトレキソンと5:1〜30:1の範囲にある種々の重量比で皮下に同時投与した。ベースライン点を得るために、ナロキソンのみとナルトレキソンのみも併用処理に用いられるものと同じ用量レベルでラットに皮下投与した。
結果は図2に示され、準臨床用量のブプレノルフィンのナロキソン又はナルトレキソンによる増強作用を明らかに見ることができる。
【００１３】
実施例3
いくつかの比（10:1、15:1及び20:1のブプレノルフィン:ナロキソン、所定量のブプレノルフィンによる）の作用時間を調べるために、足の払いのけ時間（PWL、Paw Withdrawal Latencyの略称）に対する影響を皮下注射後の26時間にわたって行った。結果は図3に示され、効果は40分後にすでに最大であり、6時間で急激に低下したことがわかる。しかしながら、26時間後にも残存している効果がまだ見られるが、これは統計的に有意でない。各比の最大効果（40分）は、図2に示される結果と適合する。10:1比の組合わせで認められる効果は、統計的に有意でない。
【００１４】
実施例 4
を、デキストロース、ブプレノルフィン塩酸塩及びナロキソン塩酸塩をその順序で撹拌しながら約95％バッチ容量の注射用水に溶解することにより調製した。溶液の酸性度を0.1M塩酸を添加することによりpＨ 4.0に調整し、その溶液を注射用水で容量まで調製した。その溶液を0.22μmメンブランフィルターでろ過し、1 ml又は2 mlの溶液を含有する1 ml又は2 mlの滅菌ガラスアンプルに移した。アンプルを密封し、製品をオートクレーブで滅菌した。
【００１５】
実施例 5
0.0067 mg/mlの代わりに0.005 mg/mlのナロキソン塩酸塩を用いることにより、実施例4の製剤を変化させた。
【００１６】
実施例 6
実施例1のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/mlのナルトレキソン塩酸塩に置き換えることにより、実施例4の製剤を変化させた。
【００１７】
実施例 7
実施例1のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/mlのナルトレキソン塩酸塩に置き換えることにより、実施例4の製剤を変化させた。
【００１８】
実施例 8
実施例4のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/mlのナルメフェン塩酸塩に置き換えることにより、実施例4の製剤を変化させた。
【００１９】
実施例 9
実施例4のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/mlのナルメフェン塩酸塩に置き換えることにより、実施例4の製剤を変化させた。
【００２０】
実施例 10
を、ステアリン酸マグネシウムを除くすべての材料を750μmのふるいにかけ、それらを一緒に混和することにより、調製した。次に、混合した粉末を水性造粒法に供し、50℃で乾燥した。得られた顆粒を750μmのふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム（予め500μmのふるいにかけた）と混和した。錠剤の顆粒を圧縮して直径5.56 mm、重量60 mgの錠剤を得た。
【００２１】
実施例 11
0.005 mg/錠剤のナロキソン塩酸塩を用い、ラクトースの重量を調整することにより、実施例10の製剤を変化させた。
【００２２】
実施例 12
実施例10のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/錠剤のナルトレキソン塩酸塩に置き換えることにより、実施例10の製剤を変化させた。
【００２３】
実施例 13
実施例10のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/錠剤のナルトレキソン塩酸塩に置き換えることにより、実施例10の製剤を変化させた。
【００２４】
実施例 14
実施例10のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/錠剤のナルメフェン塩酸塩に置き換えることにより、実施例10の製剤を変化させた。
【００２５】
実施例 15
実施例10のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/錠剤のナルメフェン塩酸塩に置き換えることにより、実施例10の製剤を変化させた。
【００２６】
実施例 16
を、これらの成分を一緒に混合し、60o〜70℃で融解することにより、調製した。融解した物質をプラスチック材料の使い捨て型に注入する。坐剤は注型であり、患者が取り出すまで封入されたままである。
【００２７】
実施例 17
0.005 mg/坐剤のナロキソン塩酸塩を用いることにより、実施例16の製剤を変化させた。
【００２８】
実施例 18
実施例16のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/坐剤のナルトレキソン塩酸塩に置き換えることにより、実施例16の製剤を変化させた。
【００２９】
実施例 19
実施例16のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/坐剤のナルトレキソン塩酸塩に置き換えることにより、実施例16の製剤を変化させた。
【００３０】
実施例 20
実施例16のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/坐剤のナルメフェン塩酸塩に置き換えることにより、実施例16の製剤を変化させた。
【００３１】
実施例 21
実施例16のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/坐剤のナルメフェン塩酸塩に置き換えることにより、実施例16の製剤を変化させた。
本発明は、ブプレノルフィンを含む鎮痛剤組成物、特に、準臨床的な鎮痛剤用量レベルのブプレノルフィンをナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンと共に含む組成物に関する。
ブプレノルフィン（N-シクロプロピルメチル-7α-[1-(S)-ヒドロキシ-1,2,2-トリメチルプロピル]-6,14-エンドエタノ-6,7,8,14-テトラヒドロノロリパビンの商標でない国際名）は、臨床試験において他のオピエート鎮痛剤に見られる精神異常発現作用がない強力な部分アゴニストオピエート鎮痛剤であることが知られている。ブプレノルフィンは、非経口的か又は舌下で投与される0.1 mg以上の用量で中程度の疼痛から重い疼痛までを効果的に除去する。1回の投与に最適な治療量範囲は、注射で0.3 mg〜0.6 mg、舌下錠で0.2 mg〜0.8 mgである。
動物試験及び人においてブプレノルフィンは、アゴニスト（モルヒネ様）特性とアンタゴニスト特性の双方をもつことがわかった。しかしながら、動物及び人における直接依存試験から、動物自己投与試験やヒト依存後の多幸症を引き起こす作用の測定によって示されるように、ほとんど身体的依存を生じない。しかしながら、ブプレノルフィンは、一部の患者が嘔気、嘔吐、便秘、又は呼吸機能抑制のようなオピエートアゴニストの典型的な副作用にかかるが、部分的アゴニスト特性の直接の結果として呼吸機能抑制に対する作用には上限がある。
【０００２】
ナロキソン（1-N-アリル-14-ヒドロキシノルヒドロモルフィノンの商標でない国際名）は、種々のオピオイドの経口製剤や舌下製剤に混合されて該オピオイドの鎮痛効果を維持しつつ該製剤を非経口的濫用から防御する麻薬拮抗剤である。
英国特許出願第2150832号には、ブプレノルフィンの活性用量と非経口投与による麻薬濫用に対して嫌悪するのに十分な量であるが該ブプレノルフィンの鎮痛作用を損なうのには不十分な量を含む舌下又は非経口剤形の鎮痛剤組成物が記載されている。好ましくは、非経口剤形は、ナロキソンとブプレノルフィンを1:3〜1:1の重量比の範囲で含有し、舌下剤形は、1:2〜2:1範囲で含有している。
ナルトレキソン（1-N-シクロプロピルメチル-14-ヒドロキシノルジヒドロモルフィノンの商標でない国際名）は、純粋なオピエートアンタゴニストであり、オピエート濫用の維持薬剤として経口投与（50 mg/日）される場合には自己投与オピエートの作用を遮断し、そのことが薬物渇望の消滅に寄与している。
ナルメフェン（(5α)-17-(シクロプロピルメチル)-4,5-エポキシ-6-メチレンモルフィナン-3,14-ジオールの商標でない国際名）は、オピエートアンタゴニスト活性を有するナルトレキソンの構造類縁体である。
英国特許出願第2167633号には、ブプレノルフィンの活性用量と非経口投与による麻薬濫用に対して嫌悪するのに十分な量であるが該ブプレノルフィンの鎮痛作用を損なうのには不十分な量を含む非経口又は舌下剤形の鎮痛剤組成物であって、該非経口剤形のブプレノルフィンの該用量は約0.3 mg〜約0.6 mgであり、該非経口剤形のブプレノルフィンとナルトレキソンとの重量比は12:1〜3:1の範囲にあり、該舌下剤形は4:1〜1:1の範囲にある、前記組成物が記載されている。
【０００３】
そこで、我々は、驚くべきことに、少量のナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンにより準臨床的用量レベルのブプレノルフィンを増強及び促進させることことがわかった。薬剤間の相互作用は、相乗的な相互作用であり、単独の薬剤物質の加成的な相互作用より大きい。
従って、本発明は、最も広い範囲の態様においては、疼痛を除去するために必要とされる臨床的用量より少ない量のブプレノルフィン及び
(i) ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にある量のナロキソン、又は
(ii)ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜22.5:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェン
を含む非経口単位剤形又は粘膜を介して送達するのに適した単位剤形の鎮痛剤組成物であって、該ブプレノルフィンの鎮痛作用が少量のナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンで増強される、前記組成物を提供する。
【０００４】
第1態様においては、本発明は、15μg〜200μg/1回量のブプレノルフィン及び(i) ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にある量のナロキソン、又は
(ii)ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜22.5:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェン
を含む非経口又は舌下単位剤形又は粘膜を介して送達するのに適した単位剤形の鎮痛剤組成物を提供する。
本明細書に用いられるブプレノルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン及びナルメフェンという用語は、塩基だけでなくその薬学的に許容しうる塩も包含することを意味することは理解されなければならない。特に好ましい塩は、塩酸塩である。
これらの組成物を単位剤形、即ち、適切な量のブプレノルフィンとナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンを薬学的に許容しうる希釈剤及び/又は担体と共に含有している物理的に分離している単位で処方することが好ましい。そのような非経口投与用単位剤形はアンプルの形が適しており、粘膜を介して送達させる場合には、例えば、舌下錠の形であってもよい。
【０００５】
非経口という用語は、消化管以外を経て組成物を投与することを包含するものである。
粘膜という用語は、いかなる粘膜をも包含するものであり、口腔粘膜、直腸粘膜、膣粘膜又は鼻粘膜が含まれる。
非経口投与に企図された組成物は、滅菌水中のブプレノルフィンとナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンの等張液を含んでいる。便利には、該液は、デキストロースを用いることにより等張にし、オートクレーブにかけることにより又はメンブランフィルターでろ過することにより滅菌される。該組成物は、筋肉内、皮内、腹腔内、静脈内、動脈内、皮下又は硬膜外経路で投与することができる。経皮投与することもできる。
舌下錠の形の組成物は、ラクトース、マンニトール、デキストロース、スクロース又はその混合物のような可溶性賦形剤を含有する。また、デンプンのような造粒剤や崩壊剤、ポビドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も含まれる。
【０００６】
上で詳述した、非経口用組成物、又は粘膜を介して送達させる組成物、例えば、舌下投与による組成物は、当業者に周知である製造技術により調製することができる。
単位剤形の本発明の組成物は、好ましくは、ブプレノルフィンとナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が15:1〜20:1の範囲にある量でナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンを含有している。
本発明の組成物は、疼痛を除去するために1回量に必要とされる量より少ない量でブプレノルフィンを含有している。ヒトにおいては、約40μg/kg体重のブプレノルフィンが、増強させずに疼痛を十分に除去するのに必要とされる用量である。従って、50〜80 kgの典型的な体重の場合の用量は、1日2000μg〜3200μg、即ち、2 mg〜3.2 mgのブプレノルフィンである。これは、便利には4回量として投与される。本発明に有効なブプレノルフィン量は、ナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンの増強作用のないときに有効な量より少ない量である。
【０００７】
第2態様においては、本発明は、ヒト又は動物において疼痛を治療する方法であって、1日1.25μg〜10μg/kg体重のブプレノルフィン及び
(i) 投与されるブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にある量のナロキソン、又は
(ii)投与されるブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜22.5:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェン
を非経口経路又は粘膜経路で該ヒト又は動物に投与する段階を含んでいる、前記方法を提供する。
第3態様においては、本発明は、準臨床的な量のブプレノルフィンを含んでいる疼痛治療用薬剤を製造するためのナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンの使用であって、ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にあり、ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜22.5:1の範囲にある、前記使用を提供する。
【０００８】
準臨床的用量のブプレノルフィンの少量のオピエートアンタゴニストによる増強作用の割合は、ハーグリーブズ(Hargreaves)の足の払いのけ法、K.M., Dubner, R., Brown, F., Flores, C. & Joris, J. : 皮膚痛覚過敏における熱侵害受容を測定する新規な高感度法 Pain 32: 77-88, 1988に従って、大学の麻酔学科、アデンブルックス病院、ケンブリッジによって求められた。この方法により、研究者が拘束されていないラットにおいて薬剤による熱刺激に対する末梢仲介応答を識別することが可能である。
BASILE足底試験装置（ウーゴバシーレ(Ugo Basile)、コメリオ、イタリア）を用いて結果を得た。基本的には、操作者がその上にラットを置くガラス枠の下に移動式I.R.（赤外）発生装置が置かれたものからなっている。パースペックス囲壁は、スペースを画成し、その中の動物は拘束されていない。3つの区画に分けられ、操作者が迅速な『スクリーニング』実験を行うことを援助する。3匹までのラットが間に遅れがほとんどなく試験し得る。
【０００９】
操作者は、ラットの後足のすぐ下にI.R. 発生装置を配置しI.R. 源と反応時間カウンターの双方を活性化させる。ラットが痛みを感じ、足を引っ込めたときに、I.R. 発生装置は自動的にスイッチが切れ、タイマーが停止し、払いのけ時間が求められる。
種々の用量のブプレノルフィン、種々の用量のナロキソン、種々の用量のナルトレキソン及び種々の用量のナロキソン又はナルトレキソンと組合わせたブプレノルフィンの影響を、総坐骨神経の前後に3つのゆるい収縮結紮を入れることにより末梢単発神経障害を与えている成体ラットを試験することにより求めた。実施方法を行った8日後に試験を行った。
比較のためのベースラインを求めるために、試験される各種薬剤又は薬剤の組合わせを皮下注射する前にラットをハーグリーブズの足の払いのけ試験に供した。次に、試験する具体的な薬剤又は薬剤の組合わせをラットに皮下注射し、ラットが熱刺激から足を引っ込める時間の変化％をベースラインと比較して足の払いのけ時間の変化％として記録した。
本発明は、次の実施例によって更に記載される。
【００１０】
方法
手術
リスターフーディッド(Lister Hooded)ラット（180〜200 g）をハロタンで麻酔し、左座骨神経を3本の三酸化クロム酸で処理された腸線縫合糸でゆるく結紮して末梢神経障害を誘導した。
手術の1週間後挙動試験を開始する前にラットを回収した。
薬剤調製
薬剤（ブプレノルフィン、ナロキソン及びナルトレキソン）を水中で1 mg/mlの濃度に新たに調製した。次に、原液を食塩水で希釈して実験に用いられる種々の濃度を得た。
薬剤を首のしわに皮下注射した。
試験
8日後、後足の払いのけ時間によって求められる熱侵害受容閾値を足底試験（ウーゴバシーレ、コメロ、イタリア）を用いて測定した。試験前に、ラットをパースペックスボックスに入れ、5分間慣らした。熱源を片方の後足の足底の下に配置し、活性化した。これにより時限回路を開始し、光ビームを加えて後足を払いのける間の時間を測定した。この値を足の払いのけ時間とした。
注射前と注射後の種々の時間に足の払いのけ時間を求めた。一方の足に対して3回測定した。
【００１１】
実施例 1
ブプレノルフィンとブプレノルフィン/ナロキソンの20:1と15:1の重量比の影響を、ラット（n＝3）に皮下投与される薬剤μg/kg体重として表される種々の用量のブプレノルフィンで求めた。
これらの試験結果を図1に示す。準臨床的用量のブプレノルフィンの少量のナロキソンによる増強作用は、図1のグラフから明らかに見ることができる。ブプレノルフィン/ナロキソンの組合わせは共に、ブプレノルフィン用量が1.25μgと2.5μgのいずれの重量比でも足の払いのけ時間の顕著な増加がこれらの用量レベルでほとんど効果がなかったブプレノルフィンのみに比べて示された。
【００１２】
実施例 2
ブプレノルフィンをラット（n＝６）に2.5μg/kgラットの体重の用量レベルで投与した。ブプレノルフィンをナロキソンか又はナルトレキソンと5:1〜30:1の範囲にある種々の重量比で皮下に同時投与した。ベースライン点を得るために、ナロキソンのみとナルトレキソンのみも併用処理に用いられるものと同じ用量レベルでラットに皮下投与した。
結果は図2に示され、準臨床用量のブプレノルフィンのナロキソン又はナルトレキソンによる増強作用を明らかに見ることができる。
【００１３】
実施例3
いくつかの比（10:1、15:1及び20:1のブプレノルフィン:ナロキソン、所定量のブプレノルフィンによる）の作用時間を調べるために、足の払いのけ時間（PWL、Paw Withdrawal Latencyの略称）に対する影響を皮下注射後の26時間にわたって行った。結果は図3に示され、効果は40分後にすでに最大であり、6時間で急激に低下したことがわかる。しかしながら、26時間後にも残存している効果がまだ見られるが、これは統計的に有意でない。各比の最大効果（40分）は、図2に示される結果と適合する。10:1比の組合わせで認められる効果は、統計的に有意でない。
【００１４】
実施例 4
【００１５】
実施例 5
0.0067 mg/mlの代わりに0.005 mg/mlのナロキソン塩酸塩を用いることにより、実施例4の製剤を変化させた。
【００１６】
実施例 6
実施例1のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/mlのナルトレキソン塩酸塩に置き換えることにより、実施例4の製剤を変化させた。
【００１７】
実施例 7
実施例1のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/mlのナルトレキソン塩酸塩に置き換えることにより、実施例4の製剤を変化させた。
【００１８】
実施例 8
実施例4のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/mlのナルメフェン塩酸塩に置き換えることにより、実施例4の製剤を変化させた。
【００１９】
実施例 9
実施例4のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/mlのナルメフェン塩酸塩に置き換えることにより、実施例4の製剤を変化させた。
【００２０】
実施例 10
【００２１】
実施例 11
0.005 mg/錠剤のナロキソン塩酸塩を用い、ラクトースの重量を調整することにより、実施例10の製剤を変化させた。
【００２２】
実施例 12
実施例10のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/錠剤のナルトレキソン塩酸塩に置き換えることにより、実施例10の製剤を変化させた。
【００２３】
実施例 13
実施例10のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/錠剤のナルトレキソン塩酸塩に置き換えることにより、実施例10の製剤を変化させた。
【００２４】
実施例 14
実施例10のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/錠剤のナルメフェン塩酸塩に置き換えることにより、実施例10の製剤を変化させた。
【００２５】
実施例 15
実施例10のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/錠剤のナルメフェン塩酸塩に置き換えることにより、実施例10の製剤を変化させた。
【００２６】
実施例 16
【００２７】
実施例 17
0.005 mg/坐剤のナロキソン塩酸塩を用いることにより、実施例16の製剤を変化させた。
【００２８】
実施例 18
実施例16のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/坐剤のナルトレキソン塩酸塩に置き換えることにより、実施例16の製剤を変化させた。
【００２９】
実施例 19
実施例16のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/坐剤のナルトレキソン塩酸塩に置き換えることにより、実施例16の製剤を変化させた。
【００３０】
実施例 20
実施例16のナロキソン塩酸塩を0.0067 mg/坐剤のナルメフェン塩酸塩に置き換えることにより、実施例16の製剤を変化させた。
【００３１】
実施例 21
実施例16のナロキソン塩酸塩を0.005 mg/坐剤のナルメフェン塩酸塩に置き換えることにより、実施例16の製剤を変化させた。
Claims (9)
- 疼痛を除去するために必要とされる臨床的用量より少ない量のブプレノルフィン及び
(i) ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にある量のナロキソン、又は
(ii)ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜22.5:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェン
を含む非経口単位剤形又は粘膜を介して送達するのに適した単位剤形の鎮痛剤組成物であって、該ブプレノルフィンの鎮痛作用が少量のナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンで増強される、前記組成物。 - 15μg〜200μg/1回量のブプレノルフィン及び
(i) ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にある量のナロキソン、又は
(ii)ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜22.5:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェン
を含む非経口又は舌下単位剤形又は粘膜を介して送達するのに適した単位剤形の鎮痛剤組成物。 - 該単位剤形が、ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が15:1〜20:1の範囲にある量のナロキソンを含有している、請求項１又は２記載の組成物。
- 該剤形が、ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が15:1〜20:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェンを含有している、請求項１又は２記載の組成物。
- ブプレノルフィンと、(i)ナロキソンあるいは(ii)ナルトレキソン又はナルメフェンとを含む鎮痛剤組成物であって、非経口又は粘膜を介した経路によって１日ヒト体重１kg当たり1.25μg〜10μgのブプレノルフィン、及び
(i)投与されるブプレノルフィンとナロキソンとの重量比が12.5:1〜27.5:1の範囲にある量のナロキソン、又は
(ii)投与されるブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が12.5:1〜22.5:1の範囲にある量のナルトレキソン又はナルメフェン
が投与されるように用いられる、鎮痛剤組成物。 - ブプレノルフィン投与量が１日ヒト体重１kg当たり1.25μg〜5μgである、請求項５記載の鎮痛剤組成物。
- ブプレノルフィンとナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比が15:1〜20:1の範囲にある、請求項５又は６記載の鎮痛剤組成物。
- 準臨床的な量のブプレノルフィンを含んでいる疼痛治療用薬剤を製造するための方法であって、
(i)ナロキソンを、ブプレノルフィンとナロキソンとの重量比において12.5:1〜27.5:1の範囲で配合し、又は
(ii)ナルトレキソン又はナルメフェンを、ブプレノルフィンとナルトレキソン又はナルメフェンとの重量比において12.5:1〜22.5:1の範囲で配合する、
上記方法。 - ブプレノルフィンとナロキソン、ナルトレキソン又はナルメフェンの重量比が15:1〜20:1の範囲にある、請求項８記載の方法。
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| KR20090090316A (ko) * | 2006-11-09 | 2009-08-25 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 체중 감량 약물을 투여하기 위한 단위 용량 팩키지 및 투여 방법 |
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| JP2011521973A (ja) * | 2008-05-30 | 2011-07-28 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 内臓脂肪の状態を処置するための方法 |
| US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| BR112012016783A2 (pt) | 2010-01-11 | 2015-09-01 | Orexigen Therapeutics Inc | "usos do composto de naltrexona ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma a bupropiona ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou de composição dos mesmos e métodos para proporcionar terapia" |
| MY166034A (en) | 2010-12-22 | 2018-05-21 | Purdue Pharma Lp | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
| US9233073B2 (en) | 2010-12-23 | 2016-01-12 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant solid oral dosage forms |
| EP3939569A1 (en) | 2011-09-19 | 2022-01-19 | Orexo AB | New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence |
| AU2013271622B2 (en) | 2012-06-06 | 2018-03-01 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods of treating overweight and obesity |
| CN104955483A (zh) | 2013-01-30 | 2015-09-30 | 法莫斯医疗公司 | 用低剂量药剂治疗抑郁症和其它疾病 |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| ES2802976T3 (es) * | 2013-09-10 | 2021-01-22 | Fresh Cut Dev Llc | Pulverizador de buprenorfina sublingual |
| US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2015-03-03 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
| CN106456634A (zh) | 2014-04-22 | 2017-02-22 | 大塚制药株式会社 | 布雷帕唑和纳美芬的组合及其用于治疗物质有关的病症的用途 |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| EP4100012A4 (en) * | 2020-02-05 | 2024-02-07 | Summit Biosciences Inc. | MEDICINAL PRODUCTS INTENDED TO BE ADMINISTERED BY INTRANASAL ROUTE AND ASSOCIATED USES |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60146824A (ja) * | 1983-12-06 | 1985-08-02 | レキツト アンド コールマン プロダクツ リミテツド | 鎮痛用組成物 |
| JPS61191613A (ja) * | 1984-11-30 | 1986-08-26 | レキツト アンド コ−ルマン プロダクツ リミテツド | 鎮痛剤組成物 |
| JP2002544160A (ja) * | 1999-05-06 | 2002-12-24 | ペイン セラピューティクス， インコーポレイテッド | トラマドールの鎮痛効力を増強するためおよびその有害副作用を減弱するための組成物を含むオピオイド拮抗薬 |
| JP2004501094A (ja) * | 2000-05-05 | 2004-01-15 | ペイン・セラピューティクス・インコーポレイテッド | オピオイドアゴニストの効力を増強するか、またはオピオイドアゴニストの有害な副作用を減弱するための新規な組成物および方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8430109D0 (en) | 1984-11-29 | 1985-01-09 | Gkn Technology Ltd | Securing components |
| GB2213058B (en) * | 1987-12-03 | 1991-07-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Compositions comprising buprenorphine and naltrexone for treatment of opiate addicts |
| US5472943A (en) * | 1992-09-21 | 1995-12-05 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists |
| US5512578A (en) * | 1992-09-21 | 1996-04-30 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists |
| US5580876A (en) * | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
| AR031682A1 (es) * | 1999-11-19 | 2003-10-01 | Reckitt Benckiser Helthcare Uk | Composiciones farmaceuticas |
-
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2005
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60146824A (ja) * | 1983-12-06 | 1985-08-02 | レキツト アンド コールマン プロダクツ リミテツド | 鎮痛用組成物 |
| JPS61191613A (ja) * | 1984-11-30 | 1986-08-26 | レキツト アンド コ−ルマン プロダクツ リミテツド | 鎮痛剤組成物 |
| JP2002544160A (ja) * | 1999-05-06 | 2002-12-24 | ペイン セラピューティクス， インコーポレイテッド | トラマドールの鎮痛効力を増強するためおよびその有害副作用を減弱するための組成物を含むオピオイド拮抗薬 |
| JP2004501094A (ja) * | 2000-05-05 | 2004-01-15 | ペイン・セラピューティクス・インコーポレイテッド | オピオイドアゴニストの効力を増強するか、またはオピオイドアゴニストの有害な副作用を減弱するための新規な組成物および方法 |
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