KR20030060771A - 국소용 마취제/아편양약물 제제 및 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

다수의 화학 조성물 및 약학 조성물은 통증 및 염증의 경감을 보조하는 통각억제 효과를 발휘하는 것으로 공지되어 있다. 아편양약물 및 국부 마취제는 둘다 말초 통증 경감을 제공하는데 중요한 작용을 한다. 말초에 대한 통증-경감 약물의 국소 투여는 국소 투여 이외의 전신 또는 국부 투여에 비해 중요한 장점을 제공한다. 본 발명은 국소 부형제내에 1종 이상의 국부 마취제 및 1종 이상의 아편양진통제로 제형화된 국소 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 통각억제 반응을 상승작용적으로 협동작용하는데 충분한 기간 동안 충분한 양으로 약학 조성물을 국소 투여함으로써 대상의 통증을 경감하는 방법을 제공한다. 국부 마취제/아편양약물 약학 조성물의 국소 투여를 통한 진통(鎭痛)의 상승 협동작용은 말초 통증 처치에 대한 신규하고 개선된 접근법을 제공한다.

Description

국소용 마취제/아편양약물 제제 및 이들의 용도{TOPICAL ANESTHETIC/OPIOID FORMULATIONS AND USES THEREOF}
다수의 화학 조성물 및 약학 조성물은 통각억제 효과를 유발하는 것으로 공지되어 있다. 이들의 예로는, 스테로이드; 비-스테로이드계 소염제; 국부 마취제 및 아편양약물을 들 수 있다. 이러한 통각억제 약물의 부류는, 예를 들어 수술후, 급성, 만성 및 염증성 통증을 비롯한 다수의 상이한 유형의 통증을 조절하는데 유용하다. 적당한 조성물을 섭취 또는 경구 투여함으로서 전신에서 통증을 경감하거나, 예를 들어 상기 조성물을 국소 또는 국부 투여함으로써 통증 부위에서만 통증을 경감시킬 수 있다.
아편제는 아편으로부터 유도된 약물로서, 모르핀, 코데인, 및 상기 성분, 테바인, 및 아편의 기타 성분으로부터 유도된 다양한 반합성형 아편양약물 협동 작용물을 들 수 있다. 아편양약물은 아편제, 모르핀과 같은 활성을 보유하는 모든 길항물질 및 작용물질, 천연 내인성 및 합성 아편양펩티드를 들 수 있다. 모르핀 및 기타 모르핀형 아편양약물 작용물질은 일반적으로 진통(鎭痛) 효과가 있지만, 극심하고 고 강도의 부작용으로 인해 이들의 사용이 제한된다.
현재, 모르핀에 의해 유발되는 약리학적 특성와 유사한 약리학적 특성을 갖는 다수의 화합물이 존재하나, 어떠한 화합물도 고통을 경감하는 측면에서는 임상학적으로 우수한 것으로 판명되지 않았다. 본원에서 모르핀으로 지칭하는 것에는 모르핀 유사 작용물질 또한 포함되는 것으로 이해되어야 할 것이다. 인간에 대한 모르핀의 효과는 비교적 다양하며, 진통, 졸음, 기분 전환, 호흡억제, 위장 운동 감소, 오심, 구토, 및 내분비와 외분비 신경계의 변경을 들 수 있다(문헌[Pasternak(1993) Clin. Neuropharmacol. 16:1] 참조). 모르핀의 투여량은 약물에 대한 개체의 민감성 및 개체의 고통 경감 요구 정도에 기초하여 설정될 필요가 있다. 예를 들어, 전형적으로 모르핀의 개시 투여량(10mg/70kg)은 단지 2/3의 환자에게만 만족스럽게 수술후 통증을 경감시킨다. 유사하게, 개개인 환자의 반응은 상이한 모르핀 유사 약물에 대해 매우 급변할 수 있으며, 임의의 약물에 대해서는 부작용이 없으나 다른 약물에 대해서는 부작용을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 모르핀이 허용되지 않는 일부 환자가 메타돈의 당량의 투여량에 대해서는 어떠한 문제도 일으키지 않을 수 있음이 공지되어 있다. 모르핀 및 모르핀 유사 작용물질에 대한 개체의 차이를 기초하는 기작은 밝혀지지 않았다.
모르핀의 진통 효과는 척추 및 다중 척주상에 배치된 중추 신경계(CNS)내 아편양약물 수용체를 통해 변환된다. 모르핀 및 이들의 작용물질은 척수의 후각으로 국부 주입하거나 경막내 투여하는 경우 우수한 진통 효과를 유발한다. 최근, 아편양약물이 말초 부위에 진통을 유발하고, 따라서 모르핀의 국소 투여도 통증을 조절하는데도 효과적임이 밝혀졌다. 일부 작용 기작은, 예를 들어 일차 도입된 신경의 말단에 대한 아편양 제제 수용체에 의한 신경전달물질 방출의 억제 및 척수시상로의 중간뉴론 및 출력 뉴론에 대한 시냅스후 억제 작용을 비롯한, 통각 반사가 뇌의 보다 고도의 중심부로의 도달을 억제함을 조정하는 것으로 여겨진다.
모르핀을 제삼뇌질 또는 중뇌 및 골수, 가장 명백하게는 수도관주위회백질, 큰솔기핵, 및 청색반점내 다양한 부위에 주입하면, 매우 우수한 진통효과가 유발된다. 관련된 신경 회로가 한정된 것은 아니지만, 이는 척수내 통각 정보의 프로세싱에 대한 억제 효과를 행사하는 하방 아민작용성 척수연수관에서의 개선된 활성을 유발한다. 척추 및 척주상에서 모르핀을 동시 투여하면, 상승작용성 진통 효과가 유발되고, 둘중에 한 부위에만 투여하는 경우와 동등한 진통효과를 발생시키기 위해 요구되는 모르핀의 총 투여량의 1/10로 투여량을 감소시킬 수 있다.
모르핀은 또한 신경내분비계에 대해 영향을 미친다. 모르핀은 시상하부에 작용하여 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 및 코르티코트로핀-방출 인자(CRF)의 방출을 억제하여, 결과적으로 황체화 호르몬(LH), 여포 자극 호르몬(FSH), 아데노코르티코트로핀(ACTH), 및 β-엔도르핀의 순환 농도를 감소시킨다. 뇌하수체 영양 호르몬의 농도가 감소됨으로써, 테스토르테론 및 코르티롤의 혈장 농도가 감소한다. 아편제의 투여는 PRL 분비의 도파민작용성 억제를 감소함으로써 혈장내 프로락틴(PRL)의 농도를 증가시킨다. 만성 투여인 경우, 내용력은 결국 시상하부 방출 인자에 대한 모르핀의 영향으로 전개된다.
아편제는 정상적인 위장 작용을 방해할 수 있다. 모르핀은 위 운동 및 염산의 위 분비를 둘다 감소시킨다. 모르핀은 12 시간 동안 십이지장을 통한 위 내용물의 이동을 지연시킬 수 있다. 또한, 모르핀은 담즙 분비, 판크레아틴 분비, 및 장 분비를 감소시키고, 소장내 음식물의 소화를 지연시킨다. 모르핀의 투여 후에 결장내 전방돌진형 연동 운동이 감소되거나 사라져서, 통상 변비를 유발한다. 모르핀의 생리적 영향의 대한 상세한 내용은 하기 문헌[Reisine and Pasternak(1996) Goodman & Gilman's, The pharmacological basis of therapeutics, Ninth Edition(Hardman et al, eds.) McGraw-Hill pp. 521-555]을 참조한다.
또한, 모르핀은 면역계에도 영향을 미친다. 가장 확고하게 확립된 모르핀의 면역계에 대한 영향은 인간 림프세포 로제트 형성 억제능이다. 모르핀을 동물에게 투여하는 것은 천연 킬러 세포의 세포독성 활성의 억제를 유발하여 이식된 종양의 성장을 개선시킨다. 이러한 효과는 CNS내 작용에 의해 조정되는 것으로 보인다. 대조적으로, β-엔도르핀은 시험관내 인간 단핵세포의 세포독성 활성을 개선하여 전구체 세포의 킬러 세포군으로의 보강을 증가시키고, 이러한 펩티드는 또한 상기 세포에 잠재된 화학주성 효과를 발휘할 수 있다. 신규한 형태의 수용체(ε로 표시함)를 포함할 수 있다. 면역 시스템의 다양한 세포에 의한 프로피오멜라노코르틴(POMC) 및 프리프로엔케팔린의 합성과 조합된 이러한 영향은면역 작용 조절에 있어서 아편양약물의 잠재 역할에 대한 연구를 촉진하였다. 문헌[Sibinga et al. (1988) Annu. Rev. Immunol. 6:219]을 참조한다.
모르핀의 사용에 의한 부작용은 경미한 정도부터 생명을 위협하는 정도까지이다. 모르핀은 동공을 자극하는 부교감 신경성 신경에 대한 자극 작용에 의한 동공의 수축을 유발한다. 모르핀은 골수내 기침 센터에 대한 억제 효과를 통해 반사기침을 줄인다. 오심 및 구토가 골수의 가장 아래 구역내 구토에 대한 화학 수용기 촉발 대역의 직접적인 자극으로 인해 일부 개체에서 유발된다. 또한, 모르핀의 치료 투여량은 말초 혈관확장, 말초 저항 감소 및 심혈관계내 압수용체 반사의 억제를 유발한다.
또한, 모르핀은 히스타민의 방출을 자극하여, 저혈압을 유발할 수 있다. 모르핀은 적어도 부분적으로 뇌간 조절성 시스템에 대한 직접적인 영향에 의해 호흡을 억제시킨다. 인간에 있어서, 모르핀 중독으로 인한 사망은 거의 항상 호흡 정지에 기인한다. 아편양길항물질은 심각한 호흡 억제를 극적으로 복귀시킬 수 있고, 날록손은 현재 선정된 치료제이다. 그러나, 모르핀 및 관련 아편양약물을 과다복용하면 날록손에 의해 반드시 경감되지는 않는 경련을 일으킬 수 있다.
반복 사용에 따른 내성 및 신체 의존성이 발달하는 것이 모든 아편제의 특징이다. 모르핀에 대한 내성을 차단하는 치료가 또한 의존성을 차단시키므로, 의존성은 내성과 밀접하게 연관된다. 동물 모델에 대한 생체내 연구는 모르핀에 대한 내성 발달에서 신경전달물질 및 그의 아편양약물 경로와의 상호작용의 중요성을 증명하고 있다. 비경쟁적 및 경쟁적 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트) 길항물질에 의해글루타메이트 작용을 차단하면 모르핀 내성이 차단된다. 트루질로(Trujillo) 및 아킬(Akil)의 문헌[Science 251:85 (1991)]; 엘리어트(Elliott) 등의 문헌[Pain 56:69 (1994)]; 미국 특허 제 5,654,281 호, 제 5,523,323 호 및 제 5,321,012 호; 및 국제특허공개공보 제 WO98/14427 호를 참조한다. NMDA 길항물질로는 덱스트로메토르판, 덱스트로르판, 케타민, 피롤로퀴놀린 퀴논, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페르딘 카복실산 및 MK801이 포함되나 이로 제한되지 않는다. NMDA 수용체상의 글리신 조절 부위를 차단하면, 유사한 효과가 나타나 내성이 차단된다. 콜레스니코브(Kolesnikov) 등의 문헌[Life Sci. 55:1393 (1994)]을 참조한다. 모르핀 내성 동물에게 질소산화물 신타제의 억제제를 투여하면 계속되는 아편양약물 투여에도 불구하고 내성이 복귀된다. 콜레스니코브 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5162 (1993)]을 참조한다.
이러한 연구는 내성 및 의존성의 여러 중요한 양태를 예시하고 있다. 우선, 내성 및 의존성에 대한 약물의 선택적인 작용은 이러한 두개의 원치않은 작용으로부터 진통을 분리하여 생각할 수 있음을 증명한다. 둘째, NMDA 길항물질 및 질소산화물 신타제 억제제에 의한 이미 존재하는 내성의 복귀는 내성이 프로세스의 활성화와 복귀 사이에서 균형을 이룸을 뜻한다. 이러한 발견은 선택적인 작용물질 및/또는 길항물질의 사용에 의해 통증의 임상 관리에서의 내성 및 의존성이 치료학적 효과로부터 최소화되거나 분리될 수 있음을 의미한다. 유감스럽게도, NMDA 길항물질은 그의 우수한 향정신적 작용 및 불쾌기분 작용으로 인해 전신 투여되기가 곤란하다.
모르핀 이외에도, 각종 아편양약물이 임상용으로 적합하다. 예로는, 레보르판올, 메페리딘, 펜타닐, 메타돈, 코데인, 프로폭시펜 및 각종 아편양펩티드가 포함되나 이로서 제한되지 않는다. 특정 아편양약물은 작용물질/길항물질 및 부분 작용물질과 혼합된다. 이의 예로는 펜타조신, 날부핀, 부토르판올 및 부프레노르핀이 포함된다.
임상 보고서에는 레보르판올이 보다 적은 오심을 일으키는 것으로 기술되어 있지만, 레보르판올의 약리학적 효과는 모르핀과 매우 유사하다. 레보르판올의 코딘(codine) 유사체의 d-이성체인 덱스트로메토르판은 특히 구강 통증의 치료에 사용되었다. 미국 특허 제 4,446,140 호를 참조한다.
메페리딘은 CNS 및 장내 신경 요소에 대해 주된 약리학적 효과를 나타낸다. 메페리딘은 모르핀에 대해 기술된 바와 유사하나 동일하지 않은 패턴의 효과를 일으킨다. 동등한 진통효과의(equianalgesic) 투여량으로, 메페리딘은 모르핀과 같은 많은 진정 작용, 호흡 억제 및 도취감을 일으킨다. 메페리딘의 사용 후 원치않은 패턴의 부작용은, 변비 및 요폐가 보통보다 줄어든다는 점을 제외하고는, 모르핀의 동등한 진통효과의 투여량 후 관찰되는 것과 유사하다.
펜타닐은 진통제로서 모르핀 효능의 80배인 것으로 평가되는 합성 아편양약물이다. 펜타닐을 과도하게 복용하면 심각한 독성이 나타나며, 근육 경직 및 호흡 억제를 비롯한 부작용이 발생할 수 있다.
메타돈은 모르핀과 유사한 약리학적 특성을 갖는 아편양약물이다. 메타돈의 약리학적 특성으로는 효과적인 진통 활성, 경구 경로에 의한 효능 및 반복 투여로인한 지속적인 효과가 포함된다. 부작용으로는 1회 투여량 후 24시간 이상 동안 동공 축소 및 호흡 억제 효과가 발견되고, 현저한 진정 작용이 일부 환자에게서 나타난다. 기침, 장 운동, 담도(biliary tone) 및 뇌하수체 호르몬 분비에 대한 효과는 모르핀과 정성적으로 유사하다. 모르핀과 대조적으로, 코데인은 진통제 및 호흡 억제제로서, 비경구투여시 대략 60%의 양으로 경구투여하는 경우 효과적이다.
코데인은 아편양약물 수용체에 대해 예외적으로 낮은 친화력을 갖고, 코데인의 진통 효과는 모르핀으로의 전환에 기인한다. 그러나, 코데인의 진해 작용은 특히 코데인과 결합하는 특정 수용체를 포함할 것이다.
프로폭시펜은 진통 효과 및 모르핀과 유사한 기타 CNS 효과를 나타낸다. 동등한 진통효과의 투여량에서 오심, 식욕부진, 변비, 복부 통증 및 졸음과 같은 부작용의 발생률이 코데인과 유사하다.
아편양길항물질은 아편양약물의 과다복용 치료에 있어서 치료학적 유용성을 갖는다. 이상생리학적 상태에서 내인성 아편양약물 시스템의 역할에 대한 이해가 향상됨에 따라, 이러한 길항물질의 추가의 치료학적 징후가 나타날 것이다. 내인성 아편양약물 시스템이 활성화되지 않는 경우, 아편양길항물질의 약리학적 작용은, 아편양작용물질이 미리 투여되었는지에 상관없이, 아편양약물의 약리학적 프로파일 및 아편양약물에 대한 신체적 의존성이 발달하는 정도에 따라 달라진다. 길항물질 날록손은 약간의 졸음 이외에 뚜렷한 사실상의 효과를 나타내지 않는다. 날트렉손은 유사하나 보다 높은 경구 효능 및 보다 긴 작용 지속기간으로 작용한다. 현재, 날록산 및 날트렉손은 아편양약물 과다복용을 치료하기 위해 임상적으로 사용된다. 쇼크, 발작, 척수 및 뇌 외상, 및 내인성 아편양 고착을 포함할 수 있는 기타 질환의 치료에서 날록산 및 날트렉손의 잠재적인 유용성이 유지되어 확립된다.
모르핀과 혼합 작용물질/길항물질 특성의 복합 상호작용은 여러 부류의 복합 류의 아편양약물 수용체에 의해 조정된다. 아편양약물 수용체는 통증 감지, 감정적인 행동 및 운동 제어의 조정, 자율 신경계 조절 및 신경내분비계 기능을 포함하는 생물학적 반응 범위를 제어하는 세포 표면 단백질류를 포함한다. 다양한 아편양약물 리간드에 대한 친화력 및 세포 분포가 상이한 μ, κ 및 δ로 언급되는 CNS에서의 아편양약물 수용체의 세개 부류가 있다. 상이한 부류의 아편양약물 수용체는 상이한 생리적인 기능을 하는 것으로 여겨진다. 올슨(Olson) 등의 문헌[Peptides 10:1253 (1989)]; 루츠(Lutz) 및 피스터(Pfister)의 문헌[J. Receptor Res. 12:267 (1992)]; 및 시몬(Simon)의 문헌[Medicinal Res. Rev. 11:357 (1991)]을 참조한다. 모르핀은 일차적으로 μ-아편양약물 수용체를 통해 진통을 나타낸다. 그러나, 아편양약물 수용체간에는 세포 분포 뿐만 아니라 기능이 상당히 중복된다.
μ-아편양약물 수용체는 대부분의 임상적 진통제를 비롯한 모르핀 및 모르핀 유사 아편양약물의 작용을 조정한다. 모르핀 이외에도, 수개의 매우 선택성 작용물질이 [D-Alα2, MePhe4, Gly(ol)5]엔케팔린(DAMGO), 레보르판올, 에토르핀, 펜타닐, 수펜타닐, 브레마조신 및 메타돈을 비롯한, μ-아편양약물 수용체용으로 발달되었다. μ-아편양약물 수용체 길항물질로는 날록손, 날트렉손, D-Phe-Cys-Try-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH2(CTOP), 디프레노르핀, β-푸날트렉사민, 날록소나진, 날로르핀, 날부핀 및 날록손 벤조일하이드라존이 포함된다. 날록소나진과 같은 길항물질에 대한 감별 선택성은 μ-아편양약물 수용체 아유형인 μ1과 μ2사이에서 약리학적 구별을 나타낸다. 또한, 수개의 아편양펩티드는 μ-아편양약물 수용체와 상호작용한다.
κ1, κ2및 κ3으로 언급되는 세개의 공지된 κ-아편양약물 수용체 아유형이 있다. κ-아편양약물 수용체 아유형은 각각 구별되는 약리학적 특성을 갖는다. 예를 들어, κ1-아편양약물 수용체는 척추에서 진통을 나타내고, κ3-아편양약물 수용체는 척주상 기작을 통해 통증을 경감시킨다. 또한, κ1-아편양약물 수용체는 선택적으로 작용물질 U50,488에 결합한다. κ1-아편양약물 수용체의 추가의 작용물질로는 에토르핀; 수펜타닐; 부토르판올; β-푸날트렉사민; 날포린; 펜타조신; 날부핀; 브레마조신; 에틸케토사이클라조신; U50,488; U69,593; 스피라돌린; 및 노르-비날토르피민이 포함된다. κ3-아편양약물 수용체의 작용물질로는 에토르핀; 레보르판올; DAMGO; 날포린; 날부핀; 날록손 벤조일하이드라존; 브레마조신; 및 에틸케토사이클라조신이 포함된다. κ1-아편양약물 수용체에 대한 작용물질의 효과는 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, 디프레노르핀, 날록소나진, 날록손 벤조일하이드라존, 날트린돌 및 노르-비날토르피민을 비롯한 다수의 길항물질에 의해 복귀된다.κ3-아편양약물 수용체의 길항물질로는 날록손, 날트렉손 및 디프레노르핀이 포함된다.
δ-아편양약물 수용체는 δ1및 δ2의 두개의 아강으로 나뉘어진다. δ아편양약물 수용체는 척추 및 척주상 경로 둘다를 통해 진통을 조정한다. 두개의 아강은 수개의 신규한 길항물질에 의한 차단에 대해 그들의 감별 선택성에 기초하여 제안되었다. 포르토기스(Portoghese) 등의 문헌[Eur. J. Pharmacol. 218:195 (1992)]; 및 소푸오글루(Sofuoglu) 등의 문헌[J. Pharmacol. Ther. 257:676 (1991)]을 참조한다. 작용물질[D-Pro2, Glu4]델토르핀 및 [D-Ser2, Leu5]엔케팔린-Thr6(DSLET)은 우선적으로 δ2수용체에 결합하는 반면, [D-Pen2, D-Pen5]엔케팔린 (DPDPE)은 δ1수용체에 대해 보다 높은 친화력을 갖는다.
구별되는 세 부류의 내인성 아편양펩티드, 즉 엔케팔린, 엔도르핀 및 다이노르핀이 있다. 이러한 펩티드는 각각 구별되는 전구체 폴리펩티드로부터 유도된다. μ-아편양약물 수용체는 β-엔도르핀 및 다이노르핀 A 뿐만 아니라 엔케팔린에 대해 높은 친화력을 갖는다. 엔케팔린은 또한 다이노르핀 A 및 다이노르핀 B와 함께 δ수용체를 위한 내인성 리간드이다. κ1-아편양약물 수용체 내인성 아편양펩티드 작용물질은 다이노르핀 A, 다이노르핀 B 및 α-네오엔도르핀을 포함한다. 문헌[Reisine and Pasternak (1996)]을 참조한다.
각각의 공지된 부류의 아편양약물 수용체의 요소들은 인간 cDNA로부터 클로닝되고, 그의 예상 아미노산 서열이 결정된다. 야수다(Yasuda) 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6736 (1993)] 및 첸(Chen) 등의 문헌[Mol. Pharmacol. 44:8 (1993)]을 참조한다. 아편양약물 수용체는 G-단백질 결합 수용체로서 공지된 막통과 스패닝(transmembrane spanning) 수용체 부류에 속한다. G-단백질은 세개의 단단히 연결된 아단위, 즉 감소하는 질량순으로 α, β 및 γ(1:1:1) 아단위로 구성되어 있다. 신호 증폭은 많은 G-단백질 분자를 활성화시키기 위한 단일 수용체의 능력 및 효과기의 많은 촉매적 사이클의 G-α-GTP에 의한 자극으로부터 나타난다. 대부분의 아편양약물 수용체-조절 기능은 G-단백질 상호작용을 통해 조절되는 것으로 여겨진다. 스탠디퍼(Standifer) 및 파스터낙(Pasternak)의 문헌[Cell Signal. 9:237 (1997)]을 참조한다. 다양한 G-단백질 α-아단위로 지향되는 안티센스(antisense) 올리고데옥시뉴클레오티드는 쥐에서 μ-, δ- 및 κ-아편양작용물질의 진통 작용을 상이하게 차단하는 것으로 나타났다. 스탠디퍼 등의 문헌[Mol. Pharmacol. 50:293 (1996)]을 참조한다.
국부 마취제는 신경 전도를 저지함으로써 통증을 예방하거나 경감시킨다. 적절한 농도로 신경 조직에 국소적으로 적용되는 경우, 국부 마취제는 신경 전도를 유발하는 작용 포텐셜을 가역적으로 차단한다. 일반적으로, 이러한 작용은 적용 부위에 한정되고, 신경에서 작용 부위로부터의 확산시 신속하게 복귀된다. 국부 마취제의 필수적인 실제 이점은 그의 작용이 임상 관련 농도에서 가역적이며, 이의 사용 후 신경 섬유 또는 세포에 대한 손상을 나타내지 않으면서 신경 기능이 완전히 회복된다는 점이다. 국부 마취제에 대해 상세히 기술한 문헌으로,카터럴(Catterall) 및 맥키(Mackie)의 문헌[Goodman & Gilman's, The pharmacologic basis of therapeutics, 9판(하드만(Hardman) 등이 편집) McGraw-Hill pp. 331-347 (1996)]; 및 한슨(Hanson)의 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 17판, Mack Publishing Company pp. 1146-1153 (1995)]을 참조한다.
국부 마취제는 임상 상황에 따라 국소, 주입, 부위 또는 신경 차단, 정맥부위, 척추, 또는 경막을 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 국부 마취제는 신경계의 임의의 부분 및 모든 유형의 신경 섬유에 작용한다. 따라서, 신경줄기와 접촉된 국부 마취제는 자극을 받은 영역의 지각 및 운동 마비를 모두 유발할 수 있다. 광범위한 국부 마취제가 시판중이다. 이들은 벤조카인, 코카인, 코카인 하이드로클로라이드, 디부카인, 다이클로닌 하이드로클로라이드, 리도카인, 프람옥신 하이드로클로라이드, 프로파라카인 하이드로클로라이드, 테트라카인, 벤녹시네이트, 하이드로클로라이드, 부탐벤 피크레이트, 부탐벤 오일, 정향유, 유게놀, 및 이들의 조합물, 예를 들어 벤조카인, 부탐벤 및 테트라카인 하이드로클로라이드; 및 벤즈알코늄 클로라이드 및 리도카인 하이드로클로라이드를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 조성물의 설명은 레밍톤(Remington)(1995)의 연구를 참조한다. 상기 마취제의 에스테르 및 아미드의 염 및 염기 형태가 국소 마취를 일으킨다. 상기 염은 손상되지 않은 피부에는 침투하지 않으나, 찰과상 또는 맨살이 드러난 피부 표면에는 상기 두 형태 모두 침투한다. 상기 염기 형태는 소양증, 작열감 및 무손상 피부의 표면 통증을 완화시키나, 제한된 수치로 침투되어야 한다.상처, 궤양 및 화상은 조직액에 비교적 불용성인 제제로 처리하는 것이 바람직하다.
비강, 구강, 인두, 후두, 기관, 기관지 및 요도의 점막은 상기 염 및 염기 형태 모두에 의해 용이하게 마취된다. 따라서, 기관내 카테터, 농양 및 비강 기도, 경비위 및 내시경 튜브, 비뇨기 카테터, 후두경, 직장경, S자 결장경 및 질 경면을 삽입하기 전에 상기 약물을 사용할 수 있다. 또한, 다수의 상기 약물은 안구의 안압측정, 전방각경검사, 및 각막 또는 결막으로부터의 이물질 제거를 위한 수술에 사용된다(레밍톤(1995)의 문헌 참조).
국부 마취제가 전달 차단하는 방법을 설명하기 위해 다양한 물리화화적 모델이 제시되어 왔으나, 현재에는 일반적으로 상기 약물과 Na+채널 내부의 특이적 결합 부위 하나 이상과의 상호작용이 상기 약물의 작용에 대한 주요 기작으로 여겨지고 있다(커트니 및 스트리짜르트의 문헌[(1987) Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 81.(Strichartz ed.) Springer-Verlag pp. 53-94]을 참고한다). 국부 마취제는 세포막에 위치한 전압 개폐 Na+채널과의 직접적인 상호작용을 통해 신경자극의 발생 및 전달을 억제한다. 이들은 Na+채널의 공극 내부의 특이적 수용체 부위와 결합하여, 상기 공극을 통한 이온의 이동을 차단한다. 이러한 작용은, 일반적으로 막의 근소한 탈분극에 의해 발생되는, Na+으로의 흥분막의 투과성의 순간적인 급격한 증가를 감소시키거나 방지한다. 상기 신경에서의 마취제의 작용이 크게 향상됨에 따라, 전기적 흥분성에 대한 역치가 점진적으로 증가하고, 활동전위의 상승속도는 감소되고, 흥분 전도는 느려지고, 전도의 안전율은 감소한다; 상기 안전율은 상기 활동전위의 전파 가능성을 감소시키고, 신경 전도를 실패하게 한다.
설정된 농도의 국부 마취제에 의해 발생된 차단의 정도는 신경이 자극받는 정도 및 정지막 전위에 따라 좌우된다. 따라서, 정지 신경은 반복적으로 자극받는것보다 국소 마취에 다소 덜 민감하고; 높은 빈도의 자극 및 보다 양성인 막전위가 마취 차단의 정도를 훨씬 증가시킨다. 국부 마취제가 Na+채널의 비활성 상태에 보다 단단히 결합되고 이를 안정화시킴에 따라, 하전된 형태의 국부 마취제 분자는 Na+채널이 개방된 상태인 경우에만 공극 내부의 결합 위치로 접근할 수 있으므로, 국부 마취제의 빈도 및 전압-의존성 효과가 발생한다(커트니 및 스트리짜르트의 문헌(1987) 및 부터워쓰(Butterworth) 및 스트리짜르트의 문헌[(1990) Anesthesiol. 72:711]을 참조한다). 일반적으로, 국부 마취제 작용 빈도-의존성은, 상기 Na+채널의 공극 내부의 수용체 위치로부터의 해리 속도에 크게 좌우된다. 활동전위 도중의 약물 결합이 활동전위 사이의 해리를 능가하도록, 신속히 해리하는 약물에 대해서는 높은 자극 빈도가 요구된다.
지난 10년 동안의 생화학적, 생물 물리학적 및 분자 생물학적 연구에 의해 상기 Na+채널 및 기타 전압 개폐 이온 채널의 구조 및 기능에 대한 지식이 급속히발전되었다(카테랄(Catterall)의 문헌[(1992) Sicence 242:50]을 참조한다). 포유류 뇌의 Na+채널은 300kDa를 초과하는 총 분자 크기를 갖는 글리코실화된 단백질의 이종삼량체 착물이고; 개별적인 하위단위는 α(260kDa), β1(36kDa) 및 β2(33kDa)으로 지정된다. 상기 Na+채널의 대형 α하위단위는 4개의 동종 부위(Ⅰ 내지 Ⅳ)를 함유하고; 각각의 영역은 α-나선형 입체형태인 6개의 막간부위 또는 폭으로 구성된 것으로 추정된다. 상기 채널의 Na+-선택성 막간 공극은 4개의 동종 부위에 의해 형성된 거의 대칭적인 구조의 중심에 존재하는 것으로 추정된다. 채널 개구의 전압-의존성은 입체구조적인 변화를 반영하는 것으로서, 막간 전위의 변화에 대한 응답으로서 "게이팅 전하(gating charge)"(전압 감지기)의 움직임의 결과이다.
국부 마취제의 독성은 이들의 흡수 및 제거 속도 사이의 균형에 크게 좌우되므로, 국부 마취제의 대사성 운명은 실제로 매우 중요하다. 독성은 약물의 유리 농도에 관련되므로, 혈청 단백질 및 조직에 대한 상기 마취제의 결합은 시스템을 순환하는 유리 약물 농도를 감소시키며, 결과적으로 독성을 감소시킨다. 국부 마취제가 국부적으로 적용되는 경우에는, 전신 흡수가 매우 저조하므로 전신 독성이 거의 문제가 되지 않는다.
1948년에 개발된 리도카인(XYLOCAINE)은 국부 마취제로서 가장 광범위하게 사용된다. 리도카인은 다른 국부 마취제와 약리작용을 공유한다. 리도카인은 아미노에틸아미드이고 상기 부류의 약물의 프로토타이피컬 성분이다. 리도카인은 에스테르 유형의 국부 마취제에 민감한 개체를 위해 훌륭한 선택된다.
각각의 약물의 화학적 및 약리학적 특성은 이들의 임상 용도를 결정한다. 리도카인은 국부 마취제로서의 광범위한 임상 용도를 갖고; 중간 지속기간의 국부 마취제가 필요한 경우에 유용성을 갖는다. 또한, 리도카인은 항부정맥제로서 사용된다. 리도카인은 개방된 심장 Na+채널 및 비활성화된 심장 Na+채널을 모두 차단한다. 차단으로부터의 회복은 매우 신속하므로, 리도카인은 탈분극화(예를 들어, 허혈성)되고/되거나 신속히 구동된 조직에 매우 큰 영향을 미친다.
일부 국부 마취제는 주사에 의해 적용되기에는 독성이 지나치게 강하다. 이들의 사용은 안구, 점막 또는 피부에 대한 국소 용도로 제한된다. 그러나, 다수의 국부 마취제는 신경 차단을 위한 주입 또는 주사에 적합하고; 또한, 이들 중 일부는 국소 적용으로도 유용하다. 일부 마취제는 안구에 적용하기에 지나치게 자극적이거나 지나치게 효과가 없다. 그러나, 이들은 피부 및/또는 점막상으로의 국부 마취제로서 유용하다. 이들 제제는 항문 및 생식기 소양증, 옻나무 발진, 및 다수의 기타 급성 및 만성 피부질환의 증상 완화에 효과적이다. 이들은 종종 글루코코르티코이드 또는 항히스타민과 결합되며 다수의 상품 조성물로서 시판되고 있다.
디부카인(NUPECAINAL)은 퀴놀린 유도체이다. 디부카인은 그 독성으로 인해 주사제로서 미국시장에서 사용되지 않는다; 그러나, 미국 이외의 국가에서는 척수 마취제로서 광범위하게 보급되어 있으며 피부용 크림 및 연고로서 유용하게 사용되고 있다.
다이클로닌 하이드로클로라이드(DYCLONE)은 프로카인과 비교하여 작용개시 및 효과의 지속시간이 신속하다. 이는 피부 및 점막을 통해 흡수된다. 상기 화합물은 방사선 또는 화학요법에 따른 구강 점막염 통증, 및 항문성기 수술을 위해 내시경 검사를 하는 도중, 국부 마취제로서 0.5% 또는 1.0% 용액으로서 사용된다.
프람옥신 하이드로클로라이드(ANUSOL, TRONOTHANE 등)은 벤조에이트 에스테르가 아닌 표면 마취제이다. 이것의 독특한 화학적 구조는 다른 국부 마취제에 알러지성을 나타내는 환자에게서 교차민감성 반응이 일어날 위험을 최소화시키는데 도움을 줄 수 있다. 프람옥신은 만족스럽게 표면을 마취시키며 피부 및 점막에 대한 상당한 내성을 갖는다. 상기 프람옥신은 안구 또는 비강에 사용하기에는 지나치게 자극적이다. 국소 적용을 위한 다양한 제제가 시판중이며, 이들은 일반적으로 1%의 프람옥신을 함유하고 있다.
일부 국부 마취제는 물에 대한 용해성이 불량하여, 매우 느리게 흡수되므로 독성을 나타내지 않는다. 이들은 상처 및 궤양화된 표면에 직접적으로 도포될 수 있는데, 이들은 장기간 동안 국부에 잔류하여 지속적인 마취 작용을 한다. 화학적으로, 이들은 전술한 국부 마취제의 말단 아미노 그룹이 결핍된 파라아미노벤조산의 에스테르이다. 이들 시리즈의 가장 중요한 성분은 벤조카인(에틸 아미노벤조에이트 또는 아메리카인 마취제(AMERICAINE ANESTHETIC))이다. 벤조카인은 구조적으로 프로카인과 유사하고, 말단 이데틸아미노 그룹의 결핍에 의해 구별된다. 벤조카인은 다수의 제제의 성분에 혼입된다. 벤조카인은 메트헤모글로빈혈증을 야기하는 것으로 보고되고 있다; 권장량에 따르도록 주의하여야 한다.
각막 및 결막의 마취는 국부 마취제의 국소 적용에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 그러나, 전술한 국부 마취제의 대부분은 안과 용도로서 투여되는 경우 자극적일 수 있다. 가장 흔히 사용되는 2개의 화합물은 프로파라카인(ALCAINE, OPHTHAINE 등) 및 테트라카인이다. 프로파라카인은 기타 벤조에이트 국소 마취체에 대한 항원 유사성을 거의 함유하지 않는 장점을 가지므로, 아미노 에스테르 국부 마취제에 민감한 개체에게 사용될 수 있다.
안과학의 용도로서, 적합한 국부 마취제를 한번에 한방울씩 점적한다. 마취가 불완전한 경우, 만족스런 상태의 마취가 달성될 때까지 과량의 방울을 점적한다. 마취의 지속 시간은 주로 조직의 혈관분포상태에 의해 결정되고, 따라서 마취의 경과시간은 정상 각막에서 가장 길고, 충혈된 결막에서 가장 짧다. 충혈된 결막에서, 상기 치료 기간 동안 충분한 마취를 유지시키기 위해서는 반복 점적이 필요하다. 안구에 대한 장기간의 국부 마취제 부여는 치료 및 부종의 지연, 각막 상피의 벗겨짐 및 안구의 우발성 상해 경향을 유발한다. 따라서, 이들 약물은 일반적으로 전술한 자가투여용으로 처방되지 않는다.
통증 경감 약물을 주변부에 국소 투여하는 것은 전신 또는 국부, 비국소 투여와 비교하여 중요한 장점을 제공한다. 예를 들어, 아편양약물의 국소 투여는 진정작용, 호흡기 기능저하 및 구토와 같은 부작용을 감소시킨다. 아편양약물의 경피 투여만으로도 전신 반응을 유도할 수 있으므로, 원치않는 부작용이 발생한다(미국 특허 제 5,686,112 호; 및 제 4,626,539 호를 참조한다). 아편양진통제의 국소 투여와 관련된 이점은 미국 특허 제 5,589,480 호; 제 5,866,143 호; 및 제5,834,480 호에서 논의되고 있다. 또한, 투여되는 실제 위치로의 약물 전달을 제한함으로써 변비와 같은 말초 부작용을 제거할 수 있다.
국소 투여된 모르핀 활성은 마우스내의 복사열 꼬리치기(tailflick) 평가에 의해 측정되어 왔다(콜레스니코브 및 파스테르나크의 문헌[(1999) J. Pharmacol. Exp Ther. 290:247]을 참조한다). 이 시험법에서는 국소 모르핀에 의해 제공된 진통이 약물에 노출된 꼬리 영역으로 제한됨을 측정한다. 또한, κ 및 δ 수용체를 통한 아편양약물 작용은 말초 활성을 나타낸다(콜레스니코브 및 파스테르나크(1999); 및 콜레스니코브 등의 문헌[(1996) Eur. J. Pharmacol 310:141]을 참조한다). NMDA 길항제를 국소 투여하는 경우 아편양약물 내성을 차단시키는 것으로 나타났다(콜레스니코브 및 파스테르나크(1999)). NMDA 길항제를 말초에 국소 투여함으로써 전신사용을 불가능하게 하는, 바람직하지 못한 부작용을 방지한다. 국소 약물 전달의 사용은 아편양약물 및 NMDA 길항제의 조합된 사용을 허용한다.
아편양약물은 다른 부류의 약물과 함께 작용하는 것으로 공지되어 있다(미국 특허 제 5,840,731 호, 미국 특허 제 5,869,498 호 및 WO 97/10815 호 참조). 아편양약물 유발 진통의 상승작용은 통증의 임상적 처치에 가장 바람직한 효과이다. 이러한 현상은 척주상 및 척추 부위 사이에서 최초로 발견되었고(융(Yeung) 및 루디(Rudy)의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther. 215:633 (1980)]), 그 이후 뇌간 인형성체 사이에서 뿐만 아니라(로시(Rossi) 등의 문헌[Brain Res. 665:85 (1993)]) 말초 및 중추 부위 사이에서(콜레스니코브(Kolesnikov) 등의 문헌[J. Pharmacol.Exp. Ther. 279:247 (1996)]) 관찰되었다. 상승작용은 다양한 부류의 아편양약물 사이에서 일어난다(아담스(Adams) 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther. 266:1261 (1993)], 헤(He) 및 리(Lee)의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther. 285:1181 (1998)], 호란(Horan) 등의 문헌[Life Sci. 50:1535 (1992)] 및 로시 등의 문헌[Brain Res. 665:85 (1994)]). 임상 연구로 리도카인 및 아편양약물의 전신 투여가 통증을 효과적으로 감소시킴이 밝혀졌다(아타나소프(Atanassoff) 등의 문헌[Anesth. Analg. 84:1340 (1997)], 사이토(Saito) 등의 문헌[Anesthesiol. 89:1455 (1998)] 및 사이토 등의 문헌[Anesthesiol. 89:1464 (1998)]). 현재, 이들 두 부류의 약물 사이의 약리학적 관계는 잘 특징지어져 있지 않다.
발명의 요약
본 발명은 아편양 진통 효과를 나타내는 1종 이상의 화합물 및 국소 마취 효과를 나타내는 1종 이상의 화합물인 2종 이상의 화합물을, 상기 양 화합물이 생리학적으로 허용가능한 국소 부형제와 함께 국소 투여되는 경우 통각억제 반응을 협동과정시키는데 충분한 양으로 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 아편양 진통 효과를 나타내는 1종 이상의 화합물 및 국부 마취 효과를 나타내는 1종 이상의 화합물인 2종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을, 생리학적으로 허용가능한 국소 부형제와 함께 통각억제 반응을 상승시키는데 충분한 기간동안 충분한 양으로 국소 투여하는 것을 포함하는, 대상에게 국소 진통을 제공하는 방법을 포함한다.
본 발명은 1종 이상의 아편양진통제 및 1종 이상의 국부 마취제를 포함하도록 제형화된 국소 약학 조성물, 및 통각억제 반응을 상승작용적으로 협동작용하기에 충분한 양으로 충분한 기간 동안 상기 조성물을 국소 투여함으로써 대상의 통증을 경감하는 통증 경감 방법에 관한 것이다.
도 1은 쥐에서의 국소적 리도카인 진통의 시간 의존성을 나타내는 일련의 그래프이다. 도 1b에서, 리도카인(2mM)은 닫힌 원으로 도시되고, 리도카인(4mM)은 개방된 원으로 도시되고, 모르핀(15mM)은 닫힌 삼각형으로 도시되어 있다.
도 2는 마우스에 미치는 국소적 리도카인 또는 모르핀의 효과를 나타내는 그래프이다. 모르핀은 개방된 삼각형으로 도시되어 있다. 리도카인은 닫힌 삼각형으로 도시되어 있다. 리도카인 HCL은 개방된 원으로 도시되어 있다.
도 3은 (a) 국소적 모르핀(개방된 원, 1.5mM, n=10) 또는 리도카인(닫힌 삼각형, 0.9mM, n=10)이 단독으로 투여되거나 이들 둘이 함께(닫힌 원, n=20) 투여된 마우스 군에 대한 국소적 리도카인 및 모르핀의 상호작용을 나타내는 일련의 그래프이다. 도 3b는 모르핀 및 리도카인 사용의 상승효과를 나타낸다.
도 4는 마우스에서의 국소적 부프레노르핀(닫힌 원) 및 레보르파놀(닫힌 삼각형)의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 마우스에서 저투여량의 아편양약물과 리도카인의 조합 또는 아편양약물 단독의 효과를 나타내는 일련의 그래프이다. 도 5a에서 리도카인 단독은 닫힌 삼각형으로 도시되고, 레보르파놀은 개방된 원으로 도시되고, 리도카인, 레보르파놀 및 날록손의 혼합물은 개방된 다이아몬드로 도시되어 있다. 도 5b에서 부프레노르핀 단독은 개방된 원으로 도시되고, 리도카인 단독은 닫힌 삼각형으로 도시되고, 부프레노르핀과 리도카인의 조합은 닫힌 원으로 도시되고, 날록손과 부프레노르핀/리도카인 조합은 닫힌 다이아몬드로 도시되어 있다.
도 6은 마우스에서 레보르파놀(a) 및 부프레노르핀(b)과의 리도카인 상호작용의 이소볼로그래프 분석을 나타낸다.
도 7은 모르핀 단독(닫힌 원), 리도카인 단독(개방된 삼각형), 및 모르핀과 리도카인(닫힌 원) 사이의 잠재성 변화의 차이를 나타내는 그래프이다.
아편양약물과 국부 마취제 둘다는 말초 진통을 제공한다. 국부 마취제/아편양약물 조합물의 국소 투여를 통한 진통의 상승작용은 말초 통증 처치에 대한 새로운 접근법을 제공한다. 또한, 말초 작용 NMDA 길항물질에 의한 내성 차단능은 통증의 임상 치료에 있어서 중요한 개선점이다. NMDA 길항물질과 함께 사용되는 국부 마취제/아편양약물 상승작용 약물 제형의 국소 투여는 말초 통증의 임상 치료를 위한 우수한 방법을 제공한다. 아편양약물 및 국부 마취제를 특정한 상대적 양으로 포함하는 조성물의 국소 투여는 말초 통각억제 반응의 상승작용을 가져옴이 현재 밝혀졌다. 본원에서 기술되고 청구된 아편양약물 및 국부 마취제를 일정 비율로 포함하는 국소 투여되는 조성물의 사용은 말초 통증의 처치에 대한 중요하고도 새로운 접근법을 제공한다.
본 발명은 1종 이상의 아편양약물 및 1종 이상의 국부 마취제를 포함하는 조성물로서, 그의 조성물이 생리학적으로 허용가능한 국소 부형제와 함께 국소 투여될 경우 항진통 반응을 상승시키는데 충분한 양으로 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본원에서 사용된 "협동작용된 통각억제 반응"은 1종 이상의 아편양약물 및 1종 이상의 국부 마취제의 상승효과를 통해 유도되는 통증 감소 반응으로, 이때 조합 효과는 어느 한가지 약제 단독에 의해 생성되는 최고 효과보다도 높다.
바람직한 아편양약물은 모르핀이고, 바람직하게는 본 발명의 조성물중 아편양약물은 모르핀이다. 모르핀 유사 화합물 및 유사체를 기재로 하거나 이로부터 유도된 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 기타 아편양약물도 적합하다. 아편양약물은 에틸모르핀, 하이드로모르핀, 모르핀, 옥시모르핀, 코데인, 레보르파놀, 옥시코돈, 펜타조신, 프로폭시펜, 펜타닐, 수펜타닐, 로펜타닐, 모르핀-6-글루쿠로나이드, 부프레노르핀, 메타돈, 에토르핀, [D-Ala2,MePhe4,Gly(ol)5] 엔케팔린(DAMGO), 부토르파놀, 날로르핀, 날부핀, 날록손 벤조일하이드라존, 브레마조신, 에틸케토사이클라조신, U50,488, U69,593, 스피라돌린, 날트린돌, [D-Pen2,D-Pen5]엔케팔린(DPDPE), [D-Ala2,Glu4]델토르핀, [D-Ser2,Leu5]엔케팔린-Thr6(DSLET), [D-Ala2,MePhe4,Gly(ol)5]엔케팔린, β-엔도르핀, 다이노르핀 A, 다이노르핀 B, α-네오엔도르핀, 및 이들의 소분자와 조합적 화학 제품일 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 새로운 아편양약물이 발견됨에 따라 이들을 본 발명에 따라 효과적으로 사용할 수 있다.
리도카인은 본 발명의 조성물에서 바람직한 국부 마취제이다. 국부 마취제는 리도카인, 부피바카인, 메피바카인, 로피바카인, 테트라카인, 에티도카인, 클로로프로카인, 프릴로카인, 프로카인, 벤조카인, 디부카인, 다이클로닌 하이드클로라이드, 프라목신 하이드로클로라이드, 벤조카인 및 프로파라카인을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 당해 기술분야에 공지된 임의의 것일 수 있다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물에서 아편양약물은 모르핀이고 국부 마취제는 리도카인이다.
본 발명의 국소 약학 조성물은 NMDA 수용체 길항물질을 추가로 포함할 수 있다. 상기 길항물질은 경쟁적이거나 비경쟁적일 수 있고, 덱스트로메토르판, 덱스트로판, 케타민, 피롤로퀴놀린 퀴논, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페르딘 카복실산, MK801, 메만틴 및 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 당해 기술분야에 공지된 임의의 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 1종 이상의 아편양약물 및 1종 이상의 국부 마취제를 생리학적으로 허용가능한 국소 부형제와 함께 통각억제 반응의 협동작용하는데 충분한 양으로 충분한 기간동안 국소 투여하는 것을 포함하는, 대상에게 국소 진통을 제공하는 방법을 포함한다.
"대상"은 척추 동물, 바람직하게는 포유 동물, 더욱 바람직하게는 인간이다. 포유 동물은 인간, 농장 동물, 스포츠 동물 및 애완 동물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 조성물의 일반적인 작용 방식은 "국소 투여"를 통한 방식이다. 이러한 작용 방식은 약물이 도포된 피부 또는 점막 표면 아래의 영역에 국한되지 않는다. 국소 투여 경로의 사용시, 전신에서 흡수되는 아편양약물 및 국부 마취제의 양은 약리 효과가 적용 부위에서 떨어진 부분에서 유발하지 않을 정도로 소량이다. 본 조성물의 국소 투여는 피부, 점막, 질, 직장, 안구 또는 비강 표면에 수행된다.본 조성물은 신경병증성 염증, 및 급성 및 만성 말초 신경병증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 원인과 관련된 통증을 예방하거나 완화시키는데 충분한 양으로 충분한 기간동안 대상에게 투여된다.
본 조성물의 국소 적용은 건선, 소양증 및 병변과 같은 피부 질환 및 장애와 관련된 통증, 염증 및 자극을 완화시키는데 유용하다. 통증성 병변은, 예를 들어 바이러스 감염, 피부암 및 유전병으로부터 발생된다. 본 조성물의 국소 적용은 태양, 화학약품, 방사선 또는 화학요법제로의 과다노출에 기인한 통증을 비롯하여, 창상, 곤충 및 동물 물림, 찰과상 및 화상과 관련된 통증의 완화를 제공한다. 관절염과 같은 만성 장애와 관련된 통증과 마찬가지로, 급성 수술후 통증 또는 외과적 통증도 감소되거나 심지어 예방될 수 있다.
본원에 참고로 인용된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 17th edition, Mack Publishing Company]과 같은 표준본을 과도한 실험 없이 국소 투여에 적합한 조성물을 제조하는데 참고할 수 있다. 적합한 투여량도 또한 상기 표준본 및 본원에 인용된 문헌에 기초하여 결정될 수 있다.
환부에서 치료 효과를 나타내는데 필요한 아편양약물 및 국부 마취제의 양은 환부의 크기 및 치료할 관련 상태에 기초하거나 이와 관련될 수 있다. 예를 들어, 심한 통증 또는 염증을 치료하는데 필요한 아편양약물 및 국부 마취제의 양은 가벼운 고통 형태 내지 중간 정도의 고통 형태를 치료하는데 필요한 아편양약물 및 국부 마취제의 양보다 많을 것이다. 또한, 급성 상태는 만성 상태보다 더 적은 시간동안 더 적은 투약을 필요로 할 것이다. 개개의 민감성도 또한 특정 대상에 투여되는 투여량에 영향을 미칠 것이다. 적절한 투여량은 설정된 본원의 파라미터에서 당업자의 기량내에서 결정된다. 본 발명에 있어서, 바람직한 투여량 범위는 전달되는 아편양약물 및 국부 마취제의 양(%) 및 치료될 표면 부위를 고려하여 결정되는 것이 바람직하다. 치료 조성물중의 각 치료제, 예를 들어 아편양약물, 국부 마취제 및/또는 NMDA 수용체 길항물질의 농도는 약 0.01 내지 약 25%, 약 0.1 내지 약 10%, 0.5 내지 약 5%, 약 0.01 내지 약 1%, 및 약 0.01 내지 약 0.05%이다. 본 발명에 따르면, 상기 투여량은 공지된 약리 프로토콜에 기초하여 당해 기술분야의 숙련자에 의해 더 이상의 통상적인 최적화 없이 본원의 교시에 따라 쉽게 최적화될 수 있다. 물론, 약물 전달에 바람직한 하한은 통각억제 효과를 발생시키는데 필요한 값이다. 바람직한 상한은 불리한 부작용을 생성하지 않는 양보다 적은 값이다.
결정적인 것은 아니지만, 생리학적으로 허용가능한 국소 부형제중의 아편양약물 및 국부 마취제의 희석 및/또는 제형화는 최종 투여 농도를 제공하는데 있어서 중요하고 유용할 수 있다. 본 조성물은 정제, 캡슐, 산제, 액체 및 현탁액을 비롯한 고체, 반고체 또는 액체 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명은 사용 또는 판매전의 후속적인 희석을 위한 농축된 형태를 포함한다. 본 발명은 겔, 로션, 크림, 연고 및 액체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 생리학적으로 허용가능한 국소 부형제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 용매중의 아편양약물 및 국부 마취제의 용액을 기타 부형제를 사용하거나 사용함이 없이 제조함으로써 국소 투여될 수 있다. 본 조성물은 또한 기타 약제, 제약, 아주반트, 담체 및 보조물질, 예를 들어 습윤제, 유화제 및 pH 완충제를 함유할 수 있다.
대상으로의 투여는 국소적으로 허용가능한 선택된 형태에 가장 적합한 방식에 따라 수행된다. 예를 들어, 겔, 로션, 크림 및 연고는 바람직하게는 펴발라서 투여한다. 수화된 피부가 건조한 피부보다 더 투과성이기 때문에 투여 형태를 변형시키거나 폐색 드레싱을 도포 사용하여 흡수를 용이하게 할 수 있다. 또한, 비교적 일정한 양의 아편양약물 및 국부 마취제가 장기간에 걸쳐 제공되도록 하는 느린 방출 또는 지속 방출 형태도 본 발명에 포함된다.
대상은 생리학적으로 적합한 국소 부형제중에 현탁되거나 이와 함께 혼합되고 치료가 필요한 피부 부위에 (수동형 펌프를 사용하거나 적합한 약학적으로 허용가능한 추진제의 도움으로) 수동으로 적용되거나 분무되는 아편양약물 및 국부 마취제를 투여함으로써 본 발명에 따라 치료될 수 있다. 바람직하게는, 본 조성물은 분무에 의해 적용된다. 약물의 국소 적용에 적합한 제형은 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려져 있고, 통상적으로 선택될 수 있다.
아편양약물 및 국부 마취제의 적용량은 또한 선택된 부형제에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 알콜성 액체 용액을 분무하여 투여되는 경우에는 단일 투여량중의 총 부피가 매우 작을 수 있다. 반대로, 아편양약물 및 국부 마취제가 수성 크림으로 투여되는 경우에는 총 부피가 보다 클 수 있다. 선택된 부형제 및 그의 적용 방식은 바람직하게는 환자의 요구 및 투여하는 의사의 선호도를 고려하여 선택된다.
하기 실시예는 청구된 발명을 한정하는 것이 아니라 예시하기 위해 제공된 것이다.
실시예 1
국소 리도카인의 활성을 공지된 투여 방법(문헌[Kolesnikov 및 Pasternak(1999)] 참조)을 사용하여 측정하였다. 이 방법에서, 꼬리의 말단 부위(2 내지 3 ㎝)는 설정된 시간, 전형적으로 2분 동안 지시된 약물을 포함하는 디메틸 설폭사이드(DMSO) 용액에 담궜다.
이전의 많은 연구에서 DMSO 단독으로는 복사열 꼬리치기 분석법으로 검사하였을 때 어떠한 효과도 나타내지 않는 것으로 나타났다. 처리 용액으로부터 꼬리를 제거한 직후에 피크 효과를 나타내면서 진통이 빠르게 시작된다. 따라서, 국소 투여한 직후에 마우스를 검사하였다. 처리 용액에 담근 꼬리 부분에 대해 검사하였으며, 이 방법으로 투여된 약물의 진통 작용이 노출된 꼬리 부분에만 한정되므로 기부 영역에는 영향을 주지 않는다.
통각억제 또는 진통은, 기본 잠복기의 2배 이상인 개개의 동물에 대한 꼬리치기 잠복기로서 정량적으로 정의되었다. 기본 잠복기는 전형적으로 2.5 내지 3초 범위이고, 진통 동물내 조직 손상을 최소화하기 위해 최고 컷-오프 잠복기는 10초이다. 피셔 이그젝트 검사(Fisher exact test)로 그룹을 대조하였다. 이전에 보고된 블리스 프로그램(Bliss program)으로 ED50값을 측정하였다(문헌[Bliss 및 Collingridge,Nature 31(1993); Kolesnikov 등(1999)] 참조).
마우스 그룹(n ≥10)을 고정 농도의 국소 리도카인에 30초, 1분 및 2분 동안 노출시키고 약물 노출이 끝난 직후에 꼬리치기 분석법으로 검사하였다. 모르핀과 유사하게, 리도카인에 대한 진통 반응은 노출 시간에 따라 결정되었다(도 1a). 마우스 그룹(n ≥10)을 리도카인(4.3 mM 또는 2.15 mM) 또는 모르핀(15 mM)으로 2분 동안 처리하고 30분의 시간 동안 꼬리치기 검사법으로 검사하였다. 일정한 농도의 리도카인에 의한 반응은 30초에서의 20%로부터 2분에서의 70%로 증가하였다. 시간 작용 곡선(time action curve)을 보면 용액으로부터 꼬리를 제거한 직후에 최고 반응을 나타냈으며, 20분내에 기본 수준으로 점차 감소하였다(도 1b). 이 반응은 동일한 최고 반응을 나타내는 모르핀 투여량의 반응보다 지속 시간이 약간 짧았다. 비교해 보면, 리도카인의 투여량을 낮추면 최고 반응도 감소하였고 작동 지속 시간도 더 짧아졌다.
마우스 그룹(n ≥10)을 설정된 농도의 리도카인의 유리 염기, 리도카인 HCl 또는 모르핀에 2분 동안 노출시키고, 약물 노출이 끝난 직후에 꼬리치기 분석법으로 검사하였다(도 2). 두 가지 모두 활성을 나타냈지만 염 형태는 효과가 다소 낮았으며, 50 내지 60 % 반응에서 일정하게 유지되었다. 예상했던 바와 같이, 리도카인의 유리 염기 형태는 활성이며, 75 % 반응을 달성하였다. 그러나, 이는 이상성 투여량-반응 곡선이 20 mM 이상의 농도에서 더 증가하는 것으로 나타났으며, 이는 진통 활성이 점차 낮아진다는 것을 보여준다. 모르핀도 이전에 보고된 바와 같이 활성을 나타냈으며, 두 가지 형태의 리도카인의 중간 정도의 효능을 나타냈다(문헌[Kolesnikov 및 Pasternak (1999)] 참조)(표 1).
리도카인 및 아편양약물 단독 및 이들의 혼합물에서의 진통 효능
리도카인 아편양약물
처리 ED50값(mM) 비율 ED50값(mM) 비율
리도카인 단독 2.5(2.0, 3.4)
모르핀 단독 6.1(4.3, 8.4)
부프레노르핀 단독 1.1(0.7, 1.5)
레보르판올 단독 5.0(3.8, 7.8)
리도카인/모르핀 0.85(0.6, 1.1) 2.9 1.7(1.2, 2.2) 3.6
리도카인/레보르판올 0.47(0.3, 0.8) 5.3 0.94(0.6, 1.6) 5.3
리도카인/부프레노르핀 0.44(0.3, 0.6) 5.7 0.18(0.12, 0.24) 6.1
표 1은 ED50값을 투여량-반응 곡선에서 결정하고, 95 % 신뢰도 한계로 나타낸 것이다. 리도카인에 있어서, ED50값은 곡선의 초기 부분에서만 결정되었다. 혼합물은 고정 비율의 지정된 약물의 투여량을 증가시킴으로써 측정하였다. ED50값을 측정하고, 95 % 신뢰도 한계로 나타냈다. 조합한 다양한 약물의 상대적인 효능을 동일한 약물을 단독으로 사용한 경우와 비요하여 비율로서 제시하였다. 고정 비율의 리도카인/모르핀(0.5), 리도카인/부프레노르핀(0.4) 및 리도카인/레보르판올(0.5)이 사용되었다.
리도카인과 모르핀의 잠재적 상호작용은 소량의 고정 투여량을 각각 사용하여 초기에 측정되었다(도 3a). 리도카인 및 모르핀 각각은 20 %의 피크 반응만을 나타냈다. 이들 조합한 약물의 피크 반응은 80 %이었다. 이는 단순 부가 상호작용으로부터 예상될 수 있는 것 보다 매우 높은 값이었다(p＜0.004). 곡선의 면적을 비교해 보면 보다 더 극적인 차이를 나타냈다. 예상되었던 바와 같이, 날록손은 혼합물의 효과를 상당히 복귀시켰다.
실시예 2
상승효과의 가능성을 추가로 평가하기 위해 이소볼로그래프 분석(isobolographic analysis)을 수행하였다(문헌[Adams 등,J. Pharmacol. Exp. Ther. 266, 1261(1997)] 참조). 각각의 약물 단독에 대한 ED50값을 측정하였다. 상기 약물들은 각각의 ED50값을 기초로 하여 다양한 투여량 및 일정한 비율에 대해 순서대로 평가하였다. 부가선의 신뢰도 한계와 조합물의 한계가 중첩되지 않는 경우에는 주요 부분으로 간주된다. 단지 진통제만의 농도를 기타 약물과의 혼합물에서 사용하였다.
투여량-반응 곡선은 고정 비율의 리도카인/모르핀의 투여량을 증가시킴으로써 구하였다. 리도카인/모르핀 혼합물의 ED50값은 95 % 신뢰도 한계를 갖는 투여량-반응 곡선으로부터 결정되었다(도 3b). 축에서의 측정값들은 설정한 약물 단독에 대한 ED50값을 나타내고, 이들의 연결선은 단순 부가 상호작용에 해당한다(도 3b). 중첩선 이하의 점들은 상승효과를 나타낸다. ED50값이 중첩선 이하로 떨어지면, 이는 상승효과를 나타낸다는 것이다(도 3b). 중첩선의 신뢰도 한계와 혼합물의 신뢰도 한계가 중첩되지 않음으로 이들의 중요성이 확인되었다. 각각의 약물 단독의 ED50값을 정의하고, 다른 약물의 고정 투여량의 혼합물을 분석함으로써 리도카인 및 모르핀 혼합물의 관계를 측정하였다(표 2).
다양한 약물의 효능에 대한 고정 투여량의 모르핀 또는 로도카인의 효과
ED50(mM) 95 % 신뢰도 한계 쉬프트
리도카인 단독 1.5 (2.0, 3.4)
+ 모르핀 1.5 mM 1.0 (0.4, 1.8) 2.5
+ 모르핀 3.0 mM 0.8 (0.6, 1.1) 3.1
+ 모르핀 4.5 mM 0.7 (0.5, 0.9) 3.6
모르핀 단독 6.1 (4.3, 8.4)
+ 리도카인 0.45 mM 3.6 (2.6, 4.5) 1.7
+ 리도카인 0.9 mM 1.5 (0.9, 2.6) 4.1
+ 리도카인 1.8 mM 1.3 (0.6, 1.3) 4.7
표 2에는 국소 리도카인 단독 및 지시된 농도의 모르핀과 혼합된 형태 또는 국소 모르핀 단독 및 지시된 농도의 리도카인과 혼합된 형태로 적어도 3회 이상의 투여로 결정된 95 % 신뢰도 한계를 갖는 ED50값이 나타나 있다.
소량의 모르핀은 단독으로는 거의 활성을 나타내지 못했지만 리도카인의 효능을 현저히 증가시켰다. 상기 효과가 정체기에 도달한 경우, 3 내지 4.5 mM의 모르핀의 농도를 증가시켰을 경우에는 어떠한 이점도 나타나지 않았다. 유사한 경과는 모르핀-투여 반응 곡선에서도 보인다. 즉, 리도카인을 소량 복용하면 모르핀의 진통을 촉진시켰지만, 리도카인의 농도를 0.9 내지 1.8로 배가한 후에는 추가의 효과는 나타나지 않았다. 따라서, 약물 조합에 의한 활성의 증가는 각각의 약물 농도가 낮을 때 가장 현저하게 나타났다.
모르핀/리도카인 혼합물에서 나타난 상승효과가 레보르판올 및 부프레노르핀을 비롯한 아편양약물 수용체의 대체 부류를 통해서 작용하는 아편양약물까지 확장할 수 있는 지에 대해서 검사하였다. 마우스 그룹(n ≥10)을 약물의 농도를 증가시키면서 2분 동안 노출시키고, 약물의 노출이 끝난 직후에 꼬리치기 분석법으로 검사하였다. 국소적으로, 레보르판올 및 부프레노르핀 둘 모두는 완전한 진통 반응을 나타냈으며, 이들의 ED50값은 각각 5.0 및 1.1 mM이었다(도 4, 표 1).
아편양약물과 소량의 투여량의 리도카인의 혼합물은 부가 진통 작용보다 우수한 것으로 나타냈다. 마우스 그룹(n =20)에 2분 동안 국소 리도카인(0.9 mM), 레보르판올(1.8 mM) 또는 이들의 혼합물을 투여하였고, 30분의 시간 동안 꼬리치기 분석법으로 검사하였다. 마우스 2개의 군은 날록손(1 ㎎/㎏, s.c.)을 국소 약물을 투여하기 20분전에 투여하였다(도 5a). 레보르판올로부터 수득된 결과는 모르핀에 의한 결과와 매우 비슷하였다. 특히, 소량의 리도카인과 레보르판올의 투여량을 조합하면 약물 단독으로 사용한 것 보다 훨씬 능가한 지속 기간뿐만 아니라 단순 부가 상호작용(p＜0.03)에 의해 예상했던 것 보다 훨씬 능가한 최고의 반응을 나타냈다(도 5a). 각각의 약물 단독으로는 5분 이상 효과가 나타나지 않았다. 비교해보면, 조합해서 사용했을 때 반응이 20분 이상 동안 지속되었다. 투여량 조합물의 효과를 날록손은 쉽게 길항작용하였다.
부프레노르핀 및 리도카인의 결과도 비슷하였다. 마우스 그룹(n =20)은 2분 동안 국소 리도카인(0.9 mM), 부프레노르핀(0.5 mM) 또는 이들을 혼합한 약물을 투여하였고, 60분의 시간 동안 꼬리치기 분석법으로 검사하였다. 다른 마우스 그룹은 날록손(1 ㎎/㎏, s.c.)을 국소 약물을 투여하기 20분전에 투여하였다(도 5b). 상기 2가지의 혼합물의 최고 반응은 단순 부가 상호작용에 의해 예상되는 것 보다훨씬 능가하였다(도 5b). 혼합물의 반응 지속 기간은 각각의 약물 단독의 반응 지속 기간과는 현저히 차이가 났다. 각각의 약물 단독으로는 10분 미만으로 지속되었다. 대조적으로, 조합한 약물의 반응 지속 기간은 상당히 연장되었다. 혼합물의 피크 효과는 80 %이었으며 10분 동안 지속되었다. 진통은 45분 후에도 여전히 입증되었다. 리도카인/부프레노프린 혼합물에 의한 반응 지속 기간은 검사된 임의의 기타 아편양약물에서 나타난 것보다 우수했다. 날록손은 상기 혼합물의 반응을 현저히 감소시켰다.
그다음, 추가의 아편양약물의 조합은, 2가지 약물을 고정 비율로 조합하여 얻은 투여량-반응 곡선을 이용함으로써 이소볼로그래프 분석에 의해 측정되었다(도 6, 표 1). 레보르판올을 리도카인과 조합하면 리도카인에 의한 모르핀의 상승작용보다 상대적 효능이 5배 이상 증가하였으며, 이는 상승효과와 일치하는 것이다(도 6a). 0.17의 리도카인/부프레노르핀 고정 비율을 사용하여 투여량-반응 곡선으로부터 95 % 신뢰도 한계를 갖는 혼합물의 ED50값을 결정하였다. 즉, 점이 각각의 약물 단독에 대한 ED50값 사이의 부가선 이하로 떨어졌으며, 이는 상승효과를 나타내는 것이다. 고정된 비가 0.4인 리도카인/부프레노판을 사용하여 투여량-반응 곡선으로부터 95% 신뢰도 한계에서 혼합물의 ED50값을 측정하는데 사용하였다. 다시, 점이 각각의 약물 단독에 대한 ED50값 사이의 부가선 이하로 떨어졌다. 혼합했을 때, 부프레노르핀 및 리도카인은 각각의 ED50값을 약 6배 이동시켰다(도 6b).
실시예 3
모르핀 및 리도카인의 혼합물의 잠재적 효용을 검사하기 위해 실험 대상에게 리도카인 단독(0.125 ㎎/㎖), 모르핀 단독(0.25 ㎎/㎖) 또는 동일한 각각의 농도로 조합된 약물을 국소 투여하였다. 50 % 카르복실메틸셀룰로오즈 및 50 % DMSO로 이루어진 겔 제제로 상기 모든 투여량을 모두 투여하였다. 실험 대상이 겔을 인식하지 못하게 눈을 가렸다. 겔을 20분 동안 실험 대상의 손가락에 적용하고 나서 손가락을 복사열 공급원에 놓아두었고, 극심한 불쾌함까지의 잠복기를 측정하고, 겔을 적용하기 전에 수득한 기본 잠복기와 비교하였다.
그 결과는 각각의 기본 잠복기(조합한 약물: 3.8초, 모르핀 단독: 4.6 초 및 리도카인 단독: 5.1초)과 비교하여 %변화로 나타냈다(도 7). 모르핀과 리도카인 모두는 기본 값과 비교해서 인식할 만한 잠복기의 변화가 없었다. 대조적으로, 혼합물 겔의 잠복기는 20분에서 85 %이상으로 증가하였고 이후 40분 동안 점차 감소하였다. 이 결과로서 혼합물이 모르핀 단독 또는 리도카인 단독과 비교해서 상승효과가 나타났음을 확인하였다.
선행 발명이 명확성 및 이해를 목적으로 상세한 설명 및 실시예의 방법으로 다소 상세히 기술하고 있을지라도 당해 기술분야의 숙련자가 특정하게 변경할 수 있다는 것은 자명할 것이다. 그러나, 상기 상세한 설명과 실시예는 첨부된 청구항에 의해 기술된 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.

Claims (35)

  1. 아편양 진통(鎭痛) 효과를 나타내는 1종의 화합물 및 국부 마취 효과를 나타내는 1종의 화합물인 2종 이상의 화합물을, 상기 두 화합물이 생리학적으로 허용가능한 국소 부형제와 함께 국소 투여되는 경우 통각억제 반응을 협동작용시키는데 충분한 양으로 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    1종 이상의 진통제를 포함하며, 상기 진통제가 아편제, 아편제 유도체, 아편양약물, 엔케팔린, 엔도르핀 및 합성 아편양펩티드로 구성된 군중에서 선택되는 국소 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    아편양약물이 에틸모르핀, 하이드로모르핀, 모르핀, 옥시모르폰, 코데인, 레보르파놀, 옥시코돈, 펜타조신, 프로폭시펜, 펜타닐, 설펜타닐, 로펜타닐, 모르핀-6-글루쿠로니드와 부프레노르핀, 메타돈, 에토르핀, [D-Ala2, MePhe4, Gly(ol)5]엔케팔린(DAMGO), 부토르파놀, 날로르핀, 날부핀, 날록손 벤조일하이드라존, 브레마조신, 에틸케토사이클라조신, U50,488, U69,593, 스피라돌린, 날트린돌, [D-Pen2, D-Pen5]엔케팔린(DPDPE), [D-Ala2, Glu4]델토르핀, 및 [D-Ser2, Leu5]엔케팔린-Thr6(DSLET)로 구성된 군중에서 선택된 국소 약학 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    엔케팔린이 [D-Ala2, MePhe4, Gly(ol)5]엔케팔린, Met-엔케팔린, Leu-엔케팔린 및 엔도모르핀으로 구성된 군중에서 선택된 국소 약학 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    엔도르핀이 β-엔도르핀, 다이노르핀 A, 다이노르핀 B 및 α-네오엔도르핀으로 구성된 군중에서 선택된 국소 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    진통제가 모르핀인 국소 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    국부 마취제가 리도카인, 부피바카인, 메피바카인, 로피바카인, 테트라카인, 에티도카인, 클로로프로카인, 프릴로카인, 프로카인, 벤조카인, 디부카인, 다이클로닌 하이드로클로라이드, 프라목신 하이드로클로라이드, 벤조카인 및 프로파라카인으로 구성된 군중에서 선택된 국소 약학 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    진통제가 모르핀이고, 국부 마취제가 리도카인인 국소 약학 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    국부 마취제가 리도카인인 국소 약학 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    추가로 내용력을 억제 또는 약화하는 NMDA 수용체 길항물질을 포함하고, 여기서 NMDA 수용체 길항물질이 덱스트로메토르판, 덱스트로르판, 케타민, 피롤로퀴놀린 퀴논, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페르딘 카복실산, MK801, 메만틴, 및 이들의 혼합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군중에서 선택되는 국소 약학 조성물.
  11. 아편양 진통 효과를 나타내는 1종의 화합물 및 국부 마취 효과를 나타내는 1종의 화합물인 2종 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을, 생리학적으로 허용가능한 국소 부형제와 함께 통각억제 반응을 협동작용시키는데 충분한 양으로 충분한 기간 동안 투여함을 포함하는, 대상에게 국소 진통 효과를 제공하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    진통제가 아편제, 아편제 유도체, 아편양약물, 엔케팔린 및 엔도르핀으로 구성된군중에서 선택되는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    아편양약물이 에틸모르핀, 하이드로모르핀, 모르핀, 옥시모르폰, 코데인, 레보르파놀, 옥시코돈, 펜타조신, 프로폭시펜, 펜타닐, 설펜타닐, 로펜타닐, 모르핀-6-글루쿠로니드와 부프레노핀, 메타돈, 에토르핀, [D-Ala2, MePhe4, Gly(ol)5]엔케팔린(DAMGO), 부토르파놀, 날로핀, 날부핀, 날록손 벤조일하이드라존, 브레마조신, 에틸케토사이클라조신, U50,488, U69,593, 스피라돌린, 날트린돌, [D-Pen2, D-Pen5]엔케팔린(DPDPE), [D-Ala2, Glu4]델토르핀, 및 [D-Ser2, Leu5]엔케팔린-Thr6(DSLET)로 구성된 군중에서 선택된 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    엔케팔린이 [D-Ala2, MePhe4, Gly(ol)5]엔케팔린 및 엔도르핀으로 구성된 군중에서 선택된 방법.
  15. 제 11 항에 있어서,
    엔도르핀이 β-엔도르핀, 다이노르핀 A, 다이노르핀 B 및 α-네오엔도르핀으로 구성된 군중에서 선택된 방법.
  16. 제 11 항에 있어서,
    진통제가 약 0.01% 내지 약 25%의 투여량으로 투여되는 방법.
  17. 제 11 항에 있어서,
    진통제가 약 0.1% 내지 약 10%의 투여량으로 투여되는 방법.
  18. 제 11 항에 있어서,
    진통제가 약 0.5% 내지 약 5%의 투여량으로 투여되는 방법.
  19. 제 11 항에 있어서,
    진통제가 약 0.01% 내지 약 1%의 투여량으로 투여되는 방법.
  20. 제 11 항에 있어서,
    진통제가 약 0.01% 내지 약 0.05%의 투여량으로 투여되는 방법.
  21. 제 11 항에 있어서,
    국부 마취제가 리도카인, 부피바카인, 메피바카인, 로피바카인, 테트라카인, 에티도카인, 클로로프로카인, 프릴로카인, 프로카인, 벤조카인, 디부카인, 다이클로닌 하이드로클로라이드, 프라목신 하이드로클로라이드, 벤조카인 및 프로파라카인으로구성된 군중에서 선택된 방법.
  22. 제 11 항에 있어서,
    국부 마취제가 약 0.01% 내지 약 25%의 투여량으로 투여되는 방법.
  23. 제 11 항에 있어서,
    국부 마취제가 약 0.1% 내지 약 15%의 투여량으로 투여되는 방법.
  24. 제 11 항에 있어서,
    국부 마취제가 약 0.5% 내지 약 5%의 투여량으로 투여되는 방법.
  25. 제 11 항에 있어서,
    국부 마취제가 약 0.01% 내지 약 1%의 투여량으로 투여되는 방법.
  26. 제 11 항에 있어서,
    국부 마취제가 약 0.01% 내지 약 0.05%의 투여량으로 투여되는 방법.
  27. 제 11 항에 있어서,
    약학 조성물이 추가로 내용력을 억제 또는 약화하는 NMDA 수용체 길항물질을 포함하고, 여기서 NMDA 수용체 길항물질이 덱스트로메토르판, 덱스트로르판, 케타민,피롤로퀴놀린 퀴논, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페르딘 카복실산, MK801, 메만틴, 이들의 혼합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  28. 제 11 항에 있어서,
    NMDA 수용체 길항물질이 약 0.01% 내지 약 25%의 투여량으로 투여되는 방법.
  29. 제 11 항에 있어서,
    NMDA 수용체 길항물질이 약 0.1% 내지 약 15%의 투여량으로 투여되는 방법.
  30. 제 11 항에 있어서,
    NMDA 수용체 길항물질이 약 0.5% 내지 약 5%의 투여량으로 투여되는 방법.
  31. 제 11 항에 있어서,
    NMDA 수용체 길항물질이 약 0.01% 내지 약 1%의 투여량으로 투여되는 방법.
  32. 제 11 항에 있어서,
    NMDA 수용체 길항물질이 약 0.01% 내지 약 0.05%의 투여량으로 투여되는 방법.
  33. 제 11 항에 있어서,
    약학 조성물이 피부, 점막, 질, 직장, 안구 또는 비강 표면에 국소 투여되는 방법.
  34. 제 11 항에 있어서,
    약학 조성물이 급성 및 만성 말초 신경병증을 억제 또는 경감하는데 충분한 양으로 충분한 기간 동안 대상에게 국소 투여하는 방법.
  35. 제 11 항에 있어서,
    약학 조성물이 신경병증성 염증을 억제 또는 경감하는데 충분한 양으로 충분한 기간 동안 대상에게 국소 투여하는 방법.
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