JP3943394B2 - αLβ2介在細胞接着阻害剤 - Google Patents
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Description
発明の背景
発明の技術分野
本発明は炎症性疾患の治療に有用な、αLβ2介在細胞接着の強力な阻害剤である小分子に関する。
【0002】
背景技術
タンパク質のインテグリンファミリーはすべての細胞型上に発現し、細胞間結合や細胞外マトリックスへの接着を介在するヘテロ二量体の受容体である。β2(CD18)インテグリンサブファミリーは、白血球上に主として発現される3個の構成員、つまり、αLβ2インテグリン(LFA−1、CD11a/CD18)、αMβ2インテグリン(Mac−1、CD11b/CD18)、およびgp150β2インテグリン(αXβ2インテグリン、CD11c/CD18)から成る(サンチェス−マドリッドら、J. Exp. Med., 158, 1785-1803 (1983))。αLβ2インテグリンはTおよびBリンパ球上に主として存在し、一方αMβ2インテグリンは活性化された好中球、NK細胞およびある種の脊髄細胞上に存在する。αLβ2インテグリンは、血管内皮細胞、樹状突起神経細胞、上皮細胞、マクロファージおよびTリンパ芽球などの多くの細胞型に見られる細胞内接着分子ICAM−1、2および3に結合する(ダスティンら、J. Immunology, 137, 245-254 (1986))。近年αLβ2インテグリンがICAM−4と、脳内終脳(telencephalin)内に発現される新規のリガンドと結合する証拠が発見されている。アルファ鎖のIドメインがそのリガンドの主たる認識サイトであることが示されている。
【0003】
ICAM−1へのαLβ2インテグリンの接着はTリンパ球の抗原への免疫応答、リンパ球ホーミングおよび循環(lymphocyte homing and circulation)、および炎症サイトへの細胞移住に必須である(スプリンガー、Ann. Rev. Physiol., 57, 827 (1995))。炎症事象を介在するにあたりαLβ2インテグリンの第一の役割は、αLβ2インテグリンやICAM−1に対する抗体が有意に治療終点の発達を阻止している、いくつかの異なる炎症疾患の動物モデルにおいて示されている(ロースレインら、Kidney International, 41, 617 (1992); イーゴら、J. Immunology, 147, 4167 (1991);ベネットら、J. Pharmacol. and Exp. Therapeutics, 280, 988 (1997))。
【0004】
さらに、β2インテグリンサブファミリーはICAMと相互作用して炎症疾患過程のいくつかのタイプにおいて重要な役割を演じると考えられている。インビトロでの内皮細胞間移住がβ2インテグリンあるいはICAM−1に対するモノクロナル抗体により著しく阻害されているという証拠により、炎症応答を介在する上でのβ2インテグリンの重要性が証明されている(スミス、Can. J. Physiol. Pharmacol., 71, 76 (1993))。さらにαLβ2インテグリンの遮断により、例えば、皮膚、腹膜、滑膜、肺、腎臓、および心臓を含む殆どすべての系において好中球流入を阻害することが示されている。ICAM−1はβ2インテグリンの主たるリガンドのひとつなので、ICAM−1の遮断もまた炎症応答を阻害するであろうことが期待される(アルベルダら、The FASEB Journal, 8, 504 (1994))。
【0005】
さらに、αLβ2インテグリンに対する抗体が移植後の拒絶反応を抑制することが知られている。WO 94/04188はαLβ2インテグリンに対するモノクロナル抗体の、移植片対宿主疾患や宿主対移植片疾患(graft vs. host or host vs. graft diseases)を含むすべての移植への使用を開示している。
発明の概略
本発明は式(I):
【化14】
式中、Aは=C(Z1)−または=N−;
Bは−C(R1)(R2)−、−CH=CH−、−S−、−SO−、−SO2−、−O−、−N(R3)−、-N(COR41)−、−N(CSR41)−、−N(SO2R5)−、−N(R3)CO−、−N(COR41)CO−、−N(CSR41)CO−、または−N(SO2R5)CO−;
Kは−CH2−、−CH(OH)−、−C(=O)−、または−CF2−;
Mは単結合、−(CH2)p−、−C(=O)−または−NH−;
Wは下記式で表される基の中の1つ:
【化15】
XおよびYはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、NO2、CN、C1-6アルキルチオ、NR3R6、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、COR42、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール;
ZおよびZ1はそれぞれ独立して、H、OH、ハロゲン、NO2、CF3、NR3R6、NHCOR41、カルボキシル、C1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、またはCOR42;
PおよびQはそれぞれ独立して、OまたはS;
Rは下記群から選ばれる基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール、
1)ハロゲン、
2)OH、
3)CN、
4)a)ハロゲン、b)OR6、c)COR41、d)置換されていてもよいアリール、およびe)NR3R6から選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
5)a)ハロゲン、b)NR3R6、c)置換されていてもよいアリール、d)置換されていてもよいヘテロアリール、およびe)非芳香族複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
6)NO2、
7)NR3R6、
8)NHCOR41、
9)NHSO2R5、
10)COR42、
11)C(=NH)NH2、
12)CONHOH、
13)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルチオ、
14)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル、
15)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、
16)a)C1-6アルキル、b)ハロゲン、c)置換されていてもよいアリール、またはd)置換されていてもよいヘテロアリール、で置換されていてもよいC1-3アルキレンジオキシ、
17)天然α−アミノ酸残基がC1-6アルキルでエステル化されていてもよい、−C(=O)−(天然α−アミノ酸残基)、
18)置換されていてもよいアリール、および
19)置換されていてもよいヘテロアリール;
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OR3、OCOR5、SO2R5、NR3R6、NR6COR41、NR6CSR41、NR6SO2R5、OCONR3R3、N3、置換されていてもよいC1-6アルキル、CN、COR42、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール;あるいはR1およびR2は互いに末端で結合して、オキソ、C2-3アルキレンジオキシ、またはカルボキシル、C1-6アルコキシカルボニル、またはCONRaRbで置換されたメチレンを形成してもよい;
RaおよびRbは互いに末端で結合して、それらが結合している隣接する窒素原子と一緒になって3〜7員環を形成し、該3〜7員環はさらに酸素、窒素およびイオウなどのヘテロ原子を包含していてもよく、C1-6アルキル、オキソ、水酸基、C1-6アルコキシまたはNR6R6で置換されていてもよい;
R3はH、置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは非芳香族複素環基;
R41は置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、C3-6シクロアルキル、またはNR3R6;
R42はH、OH、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、置換されていてもよいアリール、NR3R6、または置換されていてもよい非芳香族複素環基;
R5は置換されていてもよいC1-6アルキル、または置換されていてもよいアリール;
R6はHまたは置換されていてもよいC1-6アルキル;
mは0、1、2または3;
nは0、1または2;
oは1または2;および
pは1または2;
で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【0006】
発明の詳細な説明
本発明の目的化合物はその不斉炭素に基づく光学活性異性体として存在することがあり、本発明はこれらの異性体およびその混合物も包含する。
本発明の態様において、結合の立体配置は固定されるものではない。本発明の化合物は単一配置のもの、あるいはいくつかの異なる配置のものの混合物であってもよい。
【0007】
上記式(I)中、「アリール」とは、単環、2環または3環式のアリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基、アンソリル基およびフルオレニル基がある。
【0008】
上記式(I)中、「ヘテロアリール基」はヘテロ原子を含有する、単環、2環または3環式のアリール基を意味し、ヘテロアリール基の例としては、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、インダゾリル基、イソインドリル基、プリニル基、キノキサリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾチアゾリル基、ジベンゾフラニル基、およびイソチアゾリル基が挙げられる。
【0009】
上記式(I)中、「非芳香族複素環基」とはヘテロ原子を含有する、単環、2環または3環式非芳香族基が挙げられる。非芳香族複素環基の例としては、ピロリジニル基、ピペリジル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基、ホモピペリジル基、および酸化されていてもよいチオモルホリニル基が挙げられる。
【0010】
化合物(I)の好ましい態様では、X、Y、R1、R2、R3、R41、R42およびR5の定義中のアリールはそれぞれ独立して、フェニルおよびナフチルから選ばれる基であり、X、Y、R1、R2およびR41の定義中のヘテロアリールはそれぞれ独立して、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、チアゾリルおよびテトラゾリルから選ばれる基で、該フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、チアゾリルおよびテトラゾリル基は、ハロゲン、カルボキシル、C1-7アルカノイル、C1-6アリキル、C1-6アルコキシカルボニルおよびNR6R6から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよい。R3、R41およびR42の定義中の非芳香族複素環基はそれぞれ独立して、式:−NRaRbで示される基であり、RaおよびRbは上記と同意味である。該−NRaRbの例としては、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、およびピペリジルが挙げられる。
【0011】
化合物(I)のもう一つの好ましい態様では、Rの定義中のアリールはそれぞれ独立して、フェニルおよびナフチルから選ばれる基である。Rの定義中のヘテロアリールはそれぞれ独立して、ピリジル、ベンゾフリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ジヒドロオキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチエニルおよびテトラゾリルから選ばれる基である。Rの定義中の非芳香族複素環基はそれぞれ独立して、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選ばれる基である。
【0012】
本発明のさらに好ましい態様において、XおよびYはそれぞれ独立して、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、
4)C1-6アルコキシ基、
5)C1-7アルカノイル基、
6)CN、
7)カルボキシル、
8)C1-6アルキルチオ、
9)NR3R6、
10)a)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、b)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、およびc)CNから選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、
11)C1-6でアルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
12)C1-6アルコキシカルボニルまたはホルミルで置換されていてもよいピロリル、または
13)ピリジル;
Rはフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルあるいはチアゾリルであって、該フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルおよびチアゾリルは下記基から選ばれる基で置換されていてもよい:
1)ハロゲン、
2)OH、
3)CN、
4)a)ハロゲン、b)OR6、またはc)COR41で置換されていてもよいC1-6アルキル、
5)a)ハロゲン、b)NR3R6、c)ピリジル、またはd)ピペリジニル、で置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
6)NO2、
7)NR3R6、
8)NHCOR41、
9)NHSO2R5、
10)COR42、
11)C(=NH)NH2、
12)CONHOH、
13)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルチオ、
14)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル、
15)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、
16)a)C1-6アルキル、またはb)ハロゲンで置換されていてもよいC1-3アルキレンジオキシ、
17)天然α−アミノ酸残基がアスパラギン酸、アラニン、フェニルアラニン、およびアスパラギンから選ばれ、C1-6アルキル基でエステル化されていてもよい、−C(=O)−(天然α−アミノ酸残基)、
18)a)C1-6アルコキシ、b)OR6、N(C1-6アルキル)2、またはCOR42で置換されていてもよいC1-6アルキル、c)CN、d)COR42、e)COOR5で置換されていてもよいC2-7アルケニル、f)NR6R6、g)NO2、h)NHCOR41、i)NHSO2R5、j)N(SO2R5)2、k)NHCONHR5、l)N(CONHR5)2、m)NHCSNHR5、あるいはn)C1-6アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいフェニル、
19)CHOで置換されていてもよいフリル、
20)CHOで置換されていてもよいチエニル、
21)CHOとC1-6アルコキシカルボニルで置換されていてもよいピロリル、
22)C1-6アルキルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、
23)C1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
24)ベンゾチエニル、
25)ピリジル、
26)テトラゾリル、または
27)C1-6アルキルで置換されていてもよいチアゾリル;
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OR3、OCOR5、NR3R6、NR6COR41、NHCSR41、NHSO2R5、N3、COR42、またはフェニル;あるいはR1およびR2は互いに末端で結合して、オキソを形成してもよい;
R3は
1)水素原子、
2)a)OH、b)ハロゲンまたはC1-6アルコキシで置換されていてもよいフェニル、c)カルボキシル、d)カルバモイル、e)NR6R6、f)C1-6アルコキシカルボニル、g)モルホリニル、h)ピリジル、i)チエニル、またはj)オキソで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいC1-6アルキル、
3)C3-6シクロアルキル、
4)ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、
5)C1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル、または
6)モルホリニル;
R41は
1)a)NR6R6、b)カルボキシル、c)−CONRcRd(RcおよびRdはそれぞれ独立して、水素原子およびC1-6アルキルから選ばれる基、あるいはRcおよびRdは互いに末端で結合して、それらが結合する隣接窒素原子と一緒になって、3〜7員環を形成し、該3〜7員環は酸素、窒素およびイオウなどの1〜3個のヘテロ原子をさらに含有していてもよく、さらにC1-6アルキル、オキソ、水酸基、C1-6アルコキシまたはNR6R6で置換されていてもよい、d)C1-6アルコキシカルボニルアミノ、e)C1-6アルキルスルホニルアミノ、f)C2-7アルカノイルアミノ、またはg)ピリジル、で置換されていてもよいC1-6アルキル、
2)NR6R6またはフェニルで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
3)NR3R6、
4)a)カルボキシル、b)C1-6アルコキシカルボニル、またはc)NR6R6で置換されていてもよいフェニル、
5)C3-6シクロアルキル、
6)C1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル;
7)ピリジル、
8)チエニル、
9)フリル、
10)フェノキシ、または
11)NRaRb(例えば水酸基で置換されていてもよいピロリジニルおよびモルホリニル);
R42は、
1)H、
2)OH、
3)NR6R6またはフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキル、
4)NR6R6で置換されていてもよいC1-6アルコキシ、
5)NR3R6、
6)NRaRb(例えば、水酸基で置換されていてもよいピロリジニルおよびモルホリニル)、または
7)C1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル;
R5はCOR42で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはアリール;および
R6は水素原子または−N(C1-6アルキル)2で置換されていてもよいC1-6アルキルである。
【0013】
本発明の目的化合物のうち、さらに好ましい化合物は下記式(I−A)の化合物である。
【化16】
【0014】
上記式(I−A)中、Aは=C(Z1)−、または=N−、およびXおよびYはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、NO2、CN、C1-6アルキルチオ、NR3R6、またはハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルである。
Z1は1)H、2)OH、3)ハロゲン、4)NR3R6、5)NHCOR41、6)a)カルボキシル、b)C1-6アルコキシカルボニル、またはc)フェニルで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、または7)COR42である。
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OR3、NR3R6、NHCOR41、NHCSR41、NHSO2R5、N3、COR42、またはフェニル、あるいはR1およびR2は互いに末端で結合してオキソを形成してもよい。
R71は、1)H、2)OH、3)ハロゲン、4)CN、5)ハロゲン、OR6またはCOR42で置換されていてもよいC1-6アルキル、6)ハロゲン、NR3R6、ピリジル、またはピペリジニルで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、7)NO2、8)NR3R6、9)NHCOR41、10)NHSO2R5、11)COR42、12)C(=NH)NH2、13)CONHOH、14)C1-6アルキルチオ、15)C1-6アルキルスルフィニル、16)C1-6アルキルスルホニル、17)a)COOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)OR6で置換されていてもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキシ、およびe)CNから選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、18)CHOで置換されていてもよいチエニル、19)CHOで置換されていてもよいフリル、20)テトラゾリル、21)ジヒドロオキサゾリル、22)CHOで置換されていてもよいピロリル、23)C1-6アルキルで置換されたイソキサゾリル、あるいは24)ベンゾチエニルである。
R72は、1)水素原子、2)ハロゲン、3)CN、4)OR6またはCOR42で置換されていてもよいC1-6アルキル、または5)NO2であり、またはR71またはR72は互いに末端で結合して、ハロゲンで置換されていてもよいC1-3アルキレンジオキシを形成する。
mは0、1、または2、およびnは0または1である。
【0015】
化合物(I−A)のうちでさらに好ましい化合物は、Aが=CH−または=N−、XおよびYがそれぞれ独立して、ハロゲン、NO2、NR3R6、あるいはハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、R1とR2の一方がHで、他方がH、OH、ハロゲン、NR3R6、NHCOR41、NHCSR41、NHSO2R5、N3、COR42、またはフェニル、あるいはR1およびR2が互いに末端で結合してオキソを形成してもよく、R71がH、ハロゲン、CN、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、COR42、C1-6アルキルチオ、a)COOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)OR6で置換されていてもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキシ、およびe)CNから選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、CHOで置換されていてもよいチエニル、CHOで置換されていてもよいフリル、CHOで置換されていてもよいピロリル、C1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、R72が水素原子、あるいはR71とR72が互いに末端で結合してハロゲンで置換されたC1-3アルキレンジオキシを形成してもよく、mが1、およびnが1である。
【0016】
化合物(I−A)のうち、さらに好ましい化合物では、XおよびYがそれぞれ独立して、ハロゲンであり、R1とR2の一方がH、他方がH、OH、NR3R6、NHCOR41、NHCSR41、またはCOR42であり、R41が1)a)NR6R6、b)カルボキシル、c)カルバモイル、d)C1-6アルキルで置換されていてもよいピペラジニルカルボニル、e)C2-7アルカノイルアミノ、およびf)ピリジルから選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルキル、2)C1-6アルコキシ、3)NR3R6、4)C3-6シクロアルキル、5)ピリジル、6)チエニル、7)フリル、または8)ピロリジニルであり、R42がNR3R6またはモルホリニルであり、R71が1)ハロゲン、2)CN、または3)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシであり、およびR72が水素原子である。
【0017】
化合物(I−A)のうち、さらに好ましい化合物では、XおよびYがそれぞれ独立して、ハロゲン、特に塩素原子であり、R1とR2の一方がH、他方がOH、NHCOR41またはCOR42であり、R41がカルボキシル、カルバモイル、およびC1-6アルキルで置換されたピペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルキル、NH2、NH(C1-6アルキル)、ピリジル、あるいはピロリジニルであり、R42がNH2、NH(C1-6アルキル)またはモルホリニルであり、R71がハロゲンで置換されたC1-6アルコキシであり、およびR72が水素原子である。
【0018】
本発明の目的化合物のうち、他のさらに好ましい化合物は以下の化学式(I−B)で示される。
【化17】
【0019】
上記式(I−B)中、Aは=CH−または=N−;Bは−S−、−SO−、−SO2−、−N(R3)−、−N(COR41)−、−N(CSR41)−、または−N(SO2R5)−;XおよびYはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、NO2、またはC1-6アルキル、R71は1)H、2)ハロゲン、3)CN、4)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、5)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、6)COR42、7)C1-6アルキルチオ、8)フェニル、9)チエニル、10)フリル、11)ピロリル、または12)C1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、該フェニルはa)COOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)OR6で置換されていてもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキシ、またはe)CNで置換されていてもよく、さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはCHOで置換されていてもよい。
【0020】
化合物(I−B)中さらに好ましい化合物では、Bは−N(COR41)−、およびXとYはそれぞれ独立して、ハロゲンであり、R41は1)a)NR6R6、b)カルバモイル、およびc)C1-6アルキルで置換されていてもよいピペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルキル、2)C1-6アルコキシ、または3)NR3R6であり、およびR71は1)ハロゲン、または2)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシである。
【0021】
本発明の所望化合物のうち、他のさらに好ましい化合物は下記式(I−C)で示されるものである。
【化18】
【0022】
上記式(I−C)中、Aは=CH−または=N−;Bは−N(R3)−、−N(COR41)−、−N(CSR41)−、または−N(SO2R5)−;XとYはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、NO2、またはC1-6アルキル;R71は1)H、2)ハロゲン、3)CN、4)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、5)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、6)COR42、7)C1-6アルキルチオ、8)フェニル、9)チエニル、10)フリル、11)ピロリル、および12)C1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルから選ばれる基であり、該フェニルはa)COOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)OR6で置換されていてもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキシ、およびe)CNから選ばれる基で置換されていてもよく、また該チエニル、フリルおよびピロリルはCHOで置換されていてもよい。
【0023】
本発明の目的化合物のうち、他のさらに好ましい化合物は下記式(I−D)で示されるものである。
【化19】
【0024】
上記式(I−D)中、Aは=CH−、または=N−;XはHまたはハロゲン;Yは1)ホルミルで置換されていてもよいピロリル、2)a)CN、b)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、またはc)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、で置換されていてもよいフェニル、または3)C1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル;R71は1)H、2)ハロゲン、3)CN、4)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、5)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、6)COR42、7)C1-6アルキルチオ、8)フェニル、9)チエニル、10)フリル、11)ピロリル、または12)C1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、該フェニルはa)COOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)OR6で置換されていてもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキシ、およびe)CNから選ばれる基で置換されていてもよく、さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはCHOで置換されていてもよい。
【0025】
本発明の好ましい化合物は、以下の群から選ばれる。
(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アセチルアミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−(3−カルバモイルプロピオニルアミノ)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−[3−(4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)プロピオニルアミノ]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ニコチノイルアミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−(1−ピロリジニルカルボニルアミノ)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−カルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−モルホリノカルボニル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ジメチルカルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メチルカルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;および
(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−モルホリノカルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン。
【0026】
本発明の目的化合物は遊離の形または薬理学的に許容される塩の形のいずれの形でも臨床的に使用できる。薬理学的に許容される塩とは、例えば、無機酸あるいは有機酸との酸付加塩(塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩)、および無機塩基、有機塩基、あるいはアミノ酸との塩(トリエチルアミン塩、リジンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、等)が挙げられる。薬理学的に許容される塩はまた分子内塩、溶媒和物あるいは水和物も含まれる。
【0027】
本発明化合物は上記の化合物の治療有効量および薬理学的に許容される担体あるいは希釈剤からなる医薬組成物に製剤される。薬理学的に許容される担体または希釈剤としては、例えば、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン)、賦形剤(乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ)、崩壊剤(バレイショデンプン)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム)等を挙げることができる。
【0028】
本発明の目的化合物またはその薬理学的に許容できる塩は、経口的または非経口的に投与でき、適当な医薬製剤として用いることが出来る。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤として、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉剤などの固体製剤、または溶液製剤、懸濁製剤、乳化製剤などの液体製剤が挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤の形、あるいは注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いた注射製剤または静脈内点滴製剤、および常法による吸入剤が挙げられる。
【0029】
本発明の目的化合物またはその薬理学的に許容できる塩の投与量は投与方法、患者の年齢、性別、体重、病状により変わるが、しかし、一般的には、一日あたりの投与量は好ましくは約0.1〜100mg/kg、特に好ましくは1〜100mg/kgの範囲である。
【0030】
本発明の化合物は、優れたαLβ2介在細胞接着阻害作用を示し、ヒト等の哺乳動物のαLβ2接着介在病態の治療・予防に用いることが出来る。
本発明化合物はリュウマチ関節炎、喘息、アレルギー疾患、成人呼吸窮迫症候群、AIDS、心血管疾病、血栓症、あるいは有害な血小板凝集、血栓溶解後の再閉塞、同種[異系]移植片拒絶反応、再潅流障害、脳卒中、乾癬、湿疹、また接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎などの皮膚炎症疾患、骨粗鬆症、変形性関節症、動脈硬化症(移植後の移植片動脈硬化症も含む)、新生物あるいは癌性成長の転移を含む新生物疾患、外傷治癒促進、網膜剥離などの眼病、I型糖尿病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、眼炎症状態や炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)を含む炎症性および免疫炎症性疾病、限局性回腸炎、シェーグレン症候群、および他の自己免疫疾患、膵臓炎、遅発移植片機能(delayed graft function)、脈管内膜過形成、経皮経管冠動脈形成術(PCTA)などの外科手術後の心筋の再梗塞あるいは再狭窄などの、多くの炎症性疾患の治療または予防に使用できる。
【0031】
本発明化合物は、例えば放射能性誘引肺炎などの、癌にも使用できる。
本発明化合物はまた移植後の拒絶反応(つまり慢性拒絶および急性拒絶)、および宿主対移植片疾患または移植片対宿主疾患を含む、移植にも用いることができる。
本発明化合物は好ましくは、乾癬、リュウマチ性関節炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群、移植後の拒絶、および移植片対宿主疾患の治療および予防に使用できる。
【0032】
本発明によれば、目的化合物(I)は下記の製法により調製できる。
製法A:
目的化合物(I)またはその薬理学的に許容できる塩は、
(1)式(II):
【化20】
(式中、OGは水酸基、保護された水酸基、あるいは樹脂担持水酸基、および他の記号は前記と同じ)
で示される化合物を閉環し;ついで
(2)要すれば、得られた閉環した化合物を常法によりその薬理学的に許容される塩に変換する;
ことにより得られる。
【0033】
OGが保護された水酸基である場合は、保護基は通常のカルボキシル基の保護基(例えばC1-6アルキル基、ベンジル基)から選ぶことができる。
OGが樹脂担持水酸基である場合は、樹脂は通常の固相ペプチド合成に用いられる樹脂ポリマーから選ばれる。メリーフィールド樹脂がそのような樹脂ポリマーの例として挙げられる。
【0034】
閉環反応は適当な溶媒中酸あるいは塩基の存在下に行うことができる。
酸は有機酸(例えば、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸)および無機酸(例えば、塩酸、硫酸、硝酸)から選ばれる。
塩基はアルカリ金属アルコキシド(例えば、NaOEt、NaOMe)などの通常の塩基から選ばれる。
溶媒は閉環反応を阻害しないものであればよく、例えば、CH2Cl2、THF、CH3CN、DMF、アルコール(メタノール、エタノール等)、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は0℃〜溶媒の沸点までの温度で、好ましくは50℃〜100℃の間の温度下で行われる。
【0035】
化合物(II)の閉環反応は、適当な溶媒中あるいは無溶媒で、塩基の存在下または非存在下で、縮合剤の存在下に行うこともできる。縮合剤としてはSOCl2、およびペプチド合成に用いられる通常の縮合剤、例えば、BOP−Cl、BOP試薬、DCC、EDC、あるいはCDIから選ばれる。
【0036】
塩基は有機塩基(例えば、DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、アルカリ金属水素化物(例えば、NaH、LiH)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、Na2CO3、K2CO3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、NaHCO3、KHCO3)、アルカリ金属アミド(例えば、NaNH2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、NaOMe、KOMe)、C1-6アルキルアルカリ金属塩(例えば、n−BuLi、t−BuLi)、アルカリ金属水酸化物(例えば、NaOH、KOH)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、Ba(OH)2)等から選ばれる。
【0037】
溶媒は閉環反応を阻害しないものであればよく、例えば、CH2Cl2、THF、DMFあるいはそれらの混合溶媒から選ばれる。反応は0℃〜溶媒の沸点、好ましくは室温下で行われる。
【0038】
この製法では、化合物(II)のいずれの官能基も閉環反応前に通常の保護基で保護することができる。保護基は閉環反応後、除かれる保護基の種類によって選択された通常の方法、例えば、塩基または酸による加水分解、酸処理、および接触還元により除去できる。
【0039】
製法B:
目的化合物(I)あるいはその薬理学的に許容される塩は、
(1)式(III):
【化21】
(式中、記号は前記に同じ)
で示される化合物と式(IV):
R−(K)O−L (IV)
(式中、Lは脱離基、および他の記号は前記に同じ)
で示される化合物を反応させ;
(2)要すれば、得られた化合物を常法によりその薬理学的に許容される塩に変換する;
ことにより得られる。
【0040】
脱離基Lは通常の脱離基、例えば、ハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキシ基)およびアリールスルホニルオキシ基(例えば、p−トリルスルホニルオキシ基)から選ばれる。
縮合反応は適当な溶媒中塩基の存在下に行うことができる。
塩基はアルカリ金属水素化物(例えば、NaH、KH)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、NaOMe、NaOEt)、およびアルカリ金属アミド(例えば、NaNH2、LDA、KHMDS)などの通常の塩基から選ばれる。
【0041】
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればよく、例えば、DME、THF、DMF、HMPAあるいはそれらの混合溶媒から選ばれる。反応は−78℃〜室温下で行われる。
この製法では、化合物(III)および化合物(IV)のいずれの官能基も要すれば縮合反応前に通常の保護基で保護することができる。保護基は縮合反応後、除かれる保護基の種類によって選択された通常の方法、例えば、塩基または酸による加水分解、酸処理、および接触還元により除去できる。
【0042】
製法C:
目的化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、
(1)式(V):
【化22】
(式中、記号は前記と同じ)
で示される化合物を式(VI):
【化23】
(式中、記号は前記と同じ)
で示される化合物を反応させて;ついで
(2)要すれば、得られた化合物を薬理学的に許容される塩に変換する;
ことにより得られる。
【0043】
脱離基Lは製法Bで述べた通常の脱離基から選ばれる。
縮合反応は適当な溶媒中塩基の存在下に行うことができる。
塩基はアルカリ金属水素化物(例えば、NaH、KH)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、NaOMe、NaOEt)、およびアルカリ金属アミド(例えば、NaNH2、LDA、KHMDS)などの通常の塩基から選ばれる。
【0044】
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればよく、例えば、DME、THF、DMF、HMPAあるいはそれらの混合溶媒から選ばれる。反応は−78℃〜室温下で行われる。
この製法では、化合物(V)および化合物(VI)のいずれの官能基も要すれば縮合反応前に通常の保護基で保護することが出来る。保護基は縮合反応後、除かれる保護基の種類によって選択された通常の方法、例えば、塩基または酸による加水分解、酸処理、および接触還元により除去できる。
【0045】
製法D:
目的化合物(I)のうち、Kが−CH(OH)−、−C(=O)−あるいは−CF2−である化合物(I)は下記の製法に従って調製される。
【化24】
(式中、記号は前記と同じ)
【0046】
工程1:
目的化合物(I)のうち、化合物(I−E)は化合物(III)と式(VII):
R−CHO (VII)
(式中、Rは前記と同じ)
で示される化合物を反応させて調製できる。
反応は通常のアルドール反応により行うことができる。例えば、反応は塩基(例えば、LDA、KHMDS、n−BuLi、NaH、KH、MeONa)の存在下、適当な溶媒(THF、DMF、MeOH)中、−78℃〜室温下で行うことが出来る。
【0047】
工程2:
目的化合物(I)中、化合物(I−F)は化合物(I−E)を酸化して調製できる。
酸化反応は常法により行うことができ、例えば、酸化反応は化合物(I−E)を酸化剤(例えば、PCC、PDC、「デス−マーチン過ヨウ化物」試薬)と、適当な溶媒(例えば、CH2Cl2、トルエン)中で、0℃〜50℃の間で反応させて行うことが出来る。
【0048】
工程3:
目的化合物(I)中、化合物(I−G)は化合物(I−F)をハロゲン化して調製できる。
ハロゲン化反応は工程2で得た化合物をハロゲン化剤(例えば、(ジエチルアミノ)スルファー トリフルオリド)と適当な溶媒中(例えば、CCl4)、0℃〜50℃の間で反応させて行うことが出来る。
【0049】
本発明化合物(I)は下記の反応工程式1〜6により、互いに変換できる。
反応工程式1:
【化25】
(反応工程式1中、Tは−O−、−S−、−NBoc−、−CH=CH−または−CH=N−、R9はH、CN、COCH3またはCHO、および他の記号は前記と同じ)
【0050】
化合物(I−a)は化合物(I−b)を化合物(VIII)とカップリングすることにより調製できる。
カップリング反応は通常のアリールカップリング方法、例えば、スズキカップリング方法により行うことが出来る。スズキカップリング方法の参考文献は:(a)スズキら、Synth. Commun., 1981, 11, 513; (b)スズキ、Pure and Appl. Chem., 1985, 57, 1749-1758; (c)スズキら、Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483; (d)シエーら、J. Org. Chem., 1992, 57, 379-381; (e)マーチンら、Acta Chemica Scandinavica, 1993, 47, 221-230)である。
【0051】
例えば、カップリング反応は適当な溶媒中パラジウム触媒と塩基の存在下に行うことができる。
パラジウム触媒としては、Pd(PPh3)4が好ましく用いられる。塩基は通常の無機塩基、例えばK2CO3やNa2CO3から選ばれる。溶媒はカップリング反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、DME、DMF、水またはその混合溶媒が挙げられる。カップリング反応は、例えば室温〜100℃の間で、好ましくは、80℃〜100℃の間で行われる。
【0052】
TがNBOCである化合物(I−a)は、TがNHである化合物に変換でき、これはさらにNR”(R”はC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C2-7アルカノイル(該C1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C2-7アルカノイルは例えばアミノやカルボキシルで置換されていてもよい)、あるいはCONHR'”(R'”はC1-6アルキル、アリールで、該C1-6アルキルおよびアリールは置換されていてもよい)に変換できる。BOC基の除去は常法、例えば、酸(TFA)処理により、適当な溶媒中で行われる。NHからNR”への変換は化合物(I−a)と適当なハロゲン化物、例えばC1-6アルキルハライド、C1-6アルキルスルホニルハライド、アリールスルホニルハライド、ヘテロアリールスルホニルハライド、C2-7アルカノイルハライドなどと、適当な溶媒(例えば、CH2Cl2、THF、DMF、トルエン)中で、塩基(例えば、NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、NaH)の存在下、縮合反応させて行うことが出来る。反応は0℃〜100℃の間で行うことが出来る。
【0053】
反応工程式2:
【化26】
(反応工程式2中、記号は前記と同じ)
【0054】
工程1:
化合物(I−c)は化合物(I−a1)を還元して調製できる。還元は常法により、例えば、化合物(I−a1)をNaBH4と適当な溶媒中で反応させて行うことができる。溶媒は還元を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、DME、THF、Et2Oまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は−78℃〜50℃の間、好ましくは0℃〜室温の間で行うことが出来る。
【0055】
工程2:
化合物(I−d)は化合物(I−c)をアミノ化して調製できる。アミノ化反応は通常の方法、例えば、1)化合物(I−c)をハロゲン化試薬で適当な溶媒中ハロゲン化し、そして2)得られたハロゲン化化合物を必要なアミンと、適当な溶媒中、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより行うことができる。化合物(I−c)とハロゲン化試薬とのハロゲン化反応において、ハロゲン化試薬は、塩化チオニルなどの通常のハロゲン化試薬から選ばれる。溶媒はハロゲン化反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、CH2Cl2、THF、Et2Oあるいはその混合溶媒が挙げられる。反応は−78℃〜50℃の間、好ましくは0℃〜室温の間で行うことができる。
こうして得られたハロゲン化化合物とアミンとの反応において、塩基は通常の無機塩基(例えば、NaHCO3、K2CO3)および有機塩基(例えば、ピリジン、Et3N、N、N−ジメチルアニリン、i−Pr2NEt)から選ばれる。溶媒は反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、DMF、CH2Cl2、DME、THF、Et2Oあるいはその混合溶媒から選ばれる。反応は−78℃〜50℃の間、好ましくは0℃〜室温の間で行うことができる。
【0056】
反応工程式3:
【化27】
(反応工程式3中、記号は上記と同じ)
【0057】
工程1:
化合物(I−e)は化合物(I−a1)の酸化的エステル化反応により調製できる。反応は通常の方法、例えば、化合物(I−a1)をMnO2などの酸化剤と、NaCNなどのアルカリ金属シアン化物と、MeOHおよび酸の存在下適当な溶媒中で行うことができる。酸としては、酢酸を好ましく用いることができる。溶媒は反応を阻害しないものであればよく、例えば、MeOH、AcOH、H2Oあるいはこれらの混合溶媒から選ばれる。反応は0℃〜50℃の間、好ましくは0℃〜室温の間で行うことができる。
【0058】
工程2:
化合物(I−f)は化合物(I−e)を加水分解することにより調製できる。加水分解は通常の工程、例えば、化合物(I−e)を適当な溶媒中塩基で処理して行うことが出来る。塩基はLiOH、NaOHおよびKOHなどの通常の無機塩基から選択することができる。溶媒は加水分解反応を阻害しないものであればよく、例えば、THF、MeOH、EtOH、水またはこれらの混合溶媒から選ばれる。反応は−78℃〜50℃の間、好ましくは0℃〜室温の間で行うことができる。
【0059】
工程3:
化合物(I−g)は化合物(I−f)をアミド化することにより調製できる。アミド化は常法により行うことができる。例えば、化合物(I−g)は、1)化合物(I−f)をハロゲン化試薬と反応させ、ついで2)得られた酸クロリド化合物を必要なアミンと適当な溶媒中塩基の存在下あるいは非存在下で反応させることにより得られる。化合物(I−f)とハロゲン化試薬との反応は還流温度下で行われる。ハロゲン化試薬は塩化チオニルなどの通常のハロゲン化試薬から選ばれる。酸クロリド化合物とアミンとの反応において、塩基は通常の無機塩基、例えばK2CO3、Na2CO3およびNaHCO3や、通常の有機塩基、例えば、ピリジン、Et3N、i−Pr2EtN、アニリン、N、N−ジメチルアニリンから選ばれる。溶媒はカップリング反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、CH2Cl2、THF、Et2O、水またはこれらの混合溶媒から選ばれる。反応は−78℃〜50℃の間、好ましくは0℃〜室温の間で行うことができる。
【0060】
反応工程式4:
【化28】
(反応工程式4中、R10はC1-6アルキル、および他の記号は前記と同じ)
【0061】
工程1:
化合物(I−h)は化合物(I−a1)を通常のヴィティヒ試薬:Ph3P=CHCO2R10と反応させて調製できる。溶媒はカップリング反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、DMSO、DMF、THF、Et2Oまたはこれらの混合溶媒から選ばれる。ヴィティヒ反応は0℃〜150℃、好ましくは室温〜120℃の間で行われる。
【0062】
工程2:
化合物(I−i)は化合物(I−h)を還元して調製できる。還元反応は通常の方法、例えば、化合物(I−h)をNaBH4などの還元剤とNiCl2の存在下適当な溶媒中で処理して行うことができる。溶媒は還元反応を阻害しないものであればよく、例えば、MeOH、EtOH、AcOH、THF、Et2O、水またはこれらの混合溶媒から選ばれる。反応は−78℃〜50℃の間、好ましくは0℃〜室温の間で行われる。
【0063】
工程3:
化合物(I−j)は化合物(I−i)を加水分解して調製できる。加水分解は反応工程式3、工程2と同様の方法で行うことができる。
【0064】
工程4:
化合物(I−k)は化合物(I−j)をアミド化して調製できる。アミド化反応は反応工程式3、工程3と同様の方法で行うことができる。
【0065】
反応工程式5:
【化29】
(反応工程式5中、X1はハロゲン、他の記号は上記と同じ)
【0066】
化合物(I)のうち、化合物(I−m)と化合物(I−n)は、1)化合物(I−1)を加水分解し、2)得られた化合物を塩化チオニルなどの通常のハロゲン化試薬と反応させ、ついで3)得られた閉環した酸クロリド化合物を水または必要なアミンと反応させる、の工程により調製できる。これらの工程1〜3は反応工程式3、工程2および3と同様の方法で行うことができる。
【0067】
化合物(I−n)を化合物(I−1)から調製する別法として、1)化合物(I−1)を加水分解し、ついで2)得られた二酸化合物を縮合剤と閉環して必要なアミンで処理する方法がある。
【0068】
加水分解は反応工程式3、工程2と同様に行うことができる。閉環反応は縮合剤の存在下、塩基の存在下または非存在下に、適当な溶媒中あるいは無溶媒で行うことが出来る。縮合試薬は通常のアミド結合生成反応に用いることができるものであればよく、例えば、BOP−Cl、BOP試薬、DCC、EDCあるいはCDIから選ぶことが出来、特にEDCが好ましい。
【0069】
塩基は有機塩基(例えば、DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、アルカリ金属水素化物(例えば、NaH、LiH)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、Na2CO3、K2CO3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、NaHCO3、KHCO3)、アルカリ金属アミド(例えば、NaNH2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、NaOMe、KOMe)、低級アルキルアルカリ金属塩(例えば、n−BuLi、t−BuLi)、アルカリ金属水酸化物(例えば、NaOH、KOH)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、Ba(OH)2)等から選ばれる。
【0070】
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればよく、例えば、CH2Cl2、THF、DMFあるいはこれらの混合溶媒から選ばれる。反応は0℃〜室温の間、好ましくは室温下で行うことができる。
【0071】
反応工程式6:
【化30】
(反応工程式6中、記号は上記と同じ)
【0072】
目的化合物(I)のうち、化合物(I−p)、(I−q)、または(I−r)は化合物(I−o)から、1)COR41基を除去し、ついで2)得られた化合物(I−s)をアシル化、スルホニル化またはアルキル化することにより得られる。
【0073】
工程1:
除去反応は除去する基に従って選択した常法により行うことができ、例えば、1)パラジウム炭素などの触媒を用いた水素雰囲気下での接触還元、2)室温〜加熱下で、CH2Cl2、THF、MeOH、EtOHおよびMeCNなどの有機溶媒中、あるいは無有機溶媒下で、塩化水素やTFA等を用いた酸処理により行われる。
【0074】
工程2:
アシル化:
化合物(I−p)(Bが−N(COR41)−、−N(CONHR5)−または−N(CSNHR5)−)は化合物(I−s)をN−アシル化することにより得られる。N−アシル化反応は常法により、1)アシル化剤、例えば、C2-7アルカノイル ハライド、C1-7無水アルカン酸、C1-6アルキルハロゲノホルメート、例えばC1-6アルキルクロロホルメート、アリールカルボニルハライド、クロロスルホニルイソシアネート、C1-6アルキルイソシアネート、C1-6アルキルイソチオシアネート、アリールイソシアネートまたはイソシアネート、または2)縮合剤(例えば、CDI、チオCDI)および必要なアミンあるいはアルコール、を用いて行うことが出来る。N−アシル化は0℃〜100℃、好ましくは室温〜90℃の間で、DIEA、DMAP、ピリジン、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3などの塩基の存在下または非存在下、有機溶媒中、例えば、THF、CH3CN、CH2Cl2、DMF、トルエン、アセトンおよびこれらの混合溶媒中で行うことが出来る。
【0075】
スルホニル化:
化合物(I−q)(Bが−N(SO2R5)−)は化合物(I−s)をN−スルホニル化することにより得られる。N−スルホニル化反応は塩基、例えば、Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3の存在下、0℃〜室温、好ましくは室温下で、有機溶媒、例えば、CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、トルエン、アセトンおよびこれらの混合溶媒中で、必要なC1-6アルキルスルホニルハライドあるいはアリールスルホニルハライドを用いて、常法により行うことが出来る。
【0076】
アルキル化:
化合物(I−r)(Bが−N(R1)−、R1がC1-6アルキル)は化合物(I−s)を還元的アルキル化することにより得られる。還元的アルキル化反応は常法、例えば、アルデヒド(例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド)、還元剤(例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、NaBH4)および酸(例えば、HCl)を、室温下、有機溶媒(例えば、MeOH、EtOH、THF、ジオキサン)またはH2O、あるいはこれらの混合溶媒中で用いることにより行うことが出来る。
【0077】
本発明目的化合物(I)は置換基の種類に従って下記の工程の一つにより互いに変換できる。
工程A:水酸基のアシル化
(A−1)Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6あるいはRの置換基が置換または非置換C2-7アルカノイルオキシ基である化合物(I)は対応するZ、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6またはRの置換基が水酸基である化合物(1)をアシル化することにより得られる。アシル化反応は置換されていてもよいC2-7アルカノイルハライドを塩基(例えば、Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KHCO3、Cs2CO3)の存在下、室温〜50℃の間で、適当な溶媒(例えば、CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、トルエン)中で用いることにより行うことが出来る。
【0078】
(A−2)Bが−CH(OCOR5)−である化合物(I)はBが−CH(OH)−である化合物(I)をアシル化することにより得られる。アシル化反応は塩基(例えば、Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KHCO3、Cs2CO3)の存在下、0℃〜50℃の間で、有機溶媒(例えば、CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、トルエン)中でR5COClを用いて行うことが出来る。
【0079】
工程B:ヴィティヒ反応
Bが−C(R1)(R2)−で、R1とR2が互いに末端で結合してC1-6アルコキシカルボニルで置換されたメチレン基を形成している化合物(I)は、Bが−C(=O)−である化合物(I)をヴィティヒ反応することにより得られる。ヴィティヒ反応は常法で、ヴィティヒ試薬、例えば、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸C1-6アルキルエステルを50℃〜100℃の室温下で有機溶媒(例えば、トルエン、THF)中用いることにより行うことが出来る。
【0080】
工程C:アジ化反応
Bが−CH(N3)−である化合物(I)は、Bが−CH(OH)−である化合物(I)から得られる。この工程は、1)水酸基をメタンスルホニルオキシ基やトルエンスルホニル基などの脱離基に変換し、ついで2)工程1で得た化合物をアルカリ金属アジドと反応させる工程から成る。工程1はBが−CH(OH)−である化合物(I)をメタンスルホニルクロリドかトルエンスルホニルクロリドと、塩基(例えば、Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KHCO3、Cs2CO3)の存在下、0℃〜50℃の間で、有機溶媒(例えば、CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、トルエン)中で反応させて行うことが出来る。工程2は0℃〜100℃の間で、有機溶媒(例えば、CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、トルエン)中で行うことが出来る。
【0081】
工程D:アジド基の還元反応
Bが−CH(NH2)−である化合物(I)はBが−CH(N3)−である化合物を還元して得ることが出来る。還元は金属と無機酸(例えば、Fe/HCl、Sn/HCl、SnCl2/HCl、Zn/AcOH等)を0℃〜50℃の間で、有機溶媒(例えば、MeOH、EtOH、AcOH)、水あるいはこれらの混合溶媒中で用いる化学還元法により行う。還元反応は0℃〜100℃の間で、有機溶媒(例えば、CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、トルエン)中で行うことが出来る。さらに、還元反応は接触水素添加条件下(例えば、H2/Pd−C)で行うことも出来る。還元反応は室温下有機溶媒(例えば、EtOAc、THF、EtOH)中で行うことができる。
【0082】
工程E:アミノ基のアシル化
(E−1)Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6またはRの置換基が置換または非置換C2-7アルカノイルアミノ基である化合物(1)は、対応するZ、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6またはRの置換基がアミノ基である化合物(I)をアシル化することにより得られる。アシル化反応は反応工程式6、工程2と同様の常法により行うことが出来る。
(E−2)Bが−CH(NHCOR41)−、−CH(NHCONR3R6)−または−CH(NHCSNR3R6)−で、および/またはRがNHCOR41を置換基として持っている化合物(I)は、Bが−CH(NH2)−および/またはRがNH2を置換基として持っている化合物(I)をN−アシル化することにより得られる。
N−アシル化反応は1)アシル化剤(例えば、R41COCl、R3R6NCO、R3R6NCS)または2)縮合剤(例えば、CDI、EDC)および必要な酸(例えば、R41COOH)を用いて行うことが出来る。反応は反応工程式6、工程2と同様の常法により行うことが出来る。
【0083】
工程F:アミノ基のスルホニル化反応
(F−1)Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6またはRの置換基が置換または非置換C1-6アルカンスルホニルアミノ基である化合物(I)は、対応するZ、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6またはRの置換基がアミノである化合物(I)をスルホニル化することにより得られる。スルホニル化反応は反応工程式6、工程2と同様の常法により行うことが出来る。
(F−2)Bが−CH(NHSO2R5)−および/またはRがNHSO2R5を置換基として持っている化合物(I)は、Bが−CH(NH2)−および/またはRがNH2を置換基として持っている化合物(I)をN−スルホニル化することにより得られる。N−スルホニル化反応は反応工程式6、工程2と同様の常法により行うことが出来る。
【0084】
工程G:オキソ基の調製
Bが−C(=O)−である化合物(I)は、Bが−CH(OH)−である化合物(I)を酸化して得られる。酸化は酸化剤(例えば、PDC、PCC、スワーン(Swern)試薬、およびMnO2)の存在下、−78℃〜50℃の間で、有機溶媒(例えば、CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、トルエン)中で行うことが出来る。
【0085】
工程H:アジド基の脱離
Bが−CH=CH−である化合物(I)は、Bが−CH(N3)−である化合物(I)から、N3とBに隣接する炭素原子に結合している水素原子をβ−脱離することにより得られる。脱離反応は常法により、好ましくは塩基の存在下、0℃〜50℃の間で、有機溶媒(例えば、CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、トルエン)中で行うことができる。
【0086】
工程I:ニトロ基の還元
Rが置換基としてNH2を持つ化合物(I)は、Rが置換基としてNO2を持つ化合物を還元して得られる。還元反応は常法で行い、例えば、1)室温下有機溶媒(例えば、メタノール、水、あるいはこれらの混合溶媒)中、水素雰囲気下で触媒(例えば、ラネーニッケル、およびパラジウム炭素)を用いる接触還元、2)金属と無機酸(例えば、Fe/HCl、Sn/HCl、SnCl2/HCl)を用いる化学的還元、あるいは3)還元剤(例えば、Na2S2O4)を適当な溶媒(例えば、メタノール、エタノール、水、あるいはこれらの混合溶媒)あるいは無溶媒で、0℃〜80℃の間で用いる還元法がある。
【0087】
工程J:メトキシ基の脱メチル化
ZまたはZ1が水酸基および/またはRが置換基として水酸基をもつ化合物(I)は、ZまたはZ1がメトキシおよび/またはRが置換基としてメトキシをもつ化合物(I)を脱メチル化して得られる。脱メチル化反応は常法で、例えば、BBr3またはHBrで、−78℃〜50℃の間で、適当な溶媒(例えば、AcOH、水)中でメトキシを脱メチル化して行うことが出来る。
【0088】
工程K:保護されたカルボキシル基の脱保護
Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6あるいはRの置換基がカルボキシル基か、あるいはカルボキシル基を持つ化合物(I)は、対応するZ、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6あるいはRの置換基がC1-6アルコキシカルボキシル基かあるいはC1-6アルコキシカルボキシル基を持つ化合物(I)を加水分解して得られる。加水分解は常法で、例えば、塩基(例えば、NaOH、LiOH、KOH)あるいは酸(例えば、塩酸)を用いる加水分解、および酸(例えば、TFA)による処理を、室温で有機溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはTHF)中、あるいは無有機溶媒で行うことが出来る。
【0089】
工程L:水酸基のアルキル化
(L−1)
Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6あるいはRの置換基が置換または非置換C1-6アルコキシ基である化合物(I)は、対応するZ、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6あるいはRの置換基が水酸基である化合物をアルキル化して得られる。アルキル化反応は置換されていてもよいハロゲン化C1-6アルカン(例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル)を塩基(例えば、Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KHCO3、Cs2CO3)の存在下、室温〜50℃の間で有機溶媒(例えば、CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、トルエン)中で行うことが出来る。
アルキル化反応はミツノブ反応などの通常のアルキル化法を用いて行うこともできる(ミツノブ反応の参照:(a)ミツノブ、Synthesis, 1-28, (1981);(b)ヒュウ、Organic Reactions, 42, 335 (1992);ミツハシら、J. Am. Chem. Soc., 94, 26 (1972))。
【0090】
(L−2)
Bが−CH(OR3)−およびR3が置換されていてもよいC1-6アルキルである化合物(I)は、Bが−CH(OH)−である化合物(I)をアルキル化して得られる。アルキル化反応は置換されていてもよいC1-6アルキルハライドを塩基(例えば、Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KHCO3、Cs2CO3)の存在下、室温〜50℃の間で、有機溶媒(例えば、CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、トルエン)中で行うことが出来る。アルキル化反応はまたミツノブ反応などの通常のアルキル化法を用いて行うこともできる。
【0091】
工程M:カルボキシル基のカルバモイル基への変換
(M−1)
Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6あるいはRの置換基が置換または非置換カルバモイル基である化合物(I)は、対応するZ、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6あるいはRの置換基がカルボキシル基である化合物を置換または非置換アミンと縮合することにより得られる。
【0092】
縮合反応は通常のペプチド合成法により行うことが出来る。化合物(I)と置換または非置換アミンとの縮合反応は縮合剤の存在下、塩基の存在下あるいは非存在下で、適当な溶媒中あるいは無溶媒で行うことが出来る。縮合剤は通常のアミド結合合成に用いられるものであればよく、例えば、BOP−Cl、BOP試薬、DCC、EDCあるいはCDIが挙げられる。
塩基は有機塩基(例えば、DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、アルカリ金属水素化物(例えば、NaH、LiH)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、Na2CO3、K2CO3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、NaHCO3、KHCO3)、アルカリ金属アミド(例えば、NaNH2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、NaOMe、KOMe)、低級アルキルアルカリ金属塩(例えば、n−BuLi、t−BuLi)、アルカリ金属水酸化物(例えば、NaOH、KOH)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、Ba(OH)2)等が挙げられる。
【0093】
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればよく、例えば、CH2Cl2、THF、DMFあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は0℃〜室温、好ましくは室温下で行われる。
【0094】
置換または非置換アミンと化合物(I)の反応誘導体、例えば、酸ハライド(例えば、酸クロリド)、反応性エステル(例えば、p−ニトロフェノールとのエステル)、無水物、他のカルボン酸との混合酸無水物(例えば、酢酸との混合酸無水物)等との縮合反応は、塩基の存在下あるいは非存在下、溶媒中または無溶媒で行うことが出来る。
塩基は有機塩基(例えば、DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、アルカリ金属水素化物(例えば、NaH、LiH)、アルカリ金属炭酸塩(例えば.、Na2CO3、K2CO3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、NaHCO3、KHCO3)、アルカリ金属アミド(例えば、NaNH2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、NaOMe、KOMe)、低級アルキルアルカリ金属塩(例えば、n−BuLi、t−BuLi)、アルカリ金属水酸化物(例えば、NaOH、KOH)、アルカリ土類金属水酸化物(例えば、Ba(OH)2)等から選ばれる。
【0095】
溶媒は縮合反応を阻害しないものであればよく、例えば、CH2Cl2、C2H4Cl2、Et2O、THF、DMF、CH3CN、DMSO、ベンゼン、トルエンあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は−30℃〜100℃の間で行うことが出来る。
【0096】
(M−2)
ZまたはZ1がCOR42およびR42がNR3R6である化合物(I)は、ZあるいはZ1がカルボキシル基である化合物(I)をHNR3R6と縮合して得られる。縮合反応は(M−1)と同様に常法により行うことができる。
【0097】
(M−3)
Rが−C(=O)−(α−アミノ酸残基)を置換基としてもつ化合物(I)は、Rがカルボキシル基を置換基として持つ化合物(I)をα−アミノ酸と縮合して得られる。縮合反応は(M−1)と同様に常法により行うことができる。
【0098】
工程N:ハロゲン原子のアリール基またはヘテロアリール基への変換
XおよびYが置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基である化合物(I)は、XおよびYがハロゲンである化合物(I)を(置換または非置換アリール)ボロン酸あるいは(置換または非置換ヘテロアリール)ボロン酸と、スズキカップリング法などの通常のアリールカップリング法を用いて反応させて得られる。カップリング反応は反応工程式1と同様の方法で行うことが出来る。
【0099】
工程O:イオウ原子の酸化
(O−1)
Bが−SO−または−SO2−である化合物(I)はBが−S−である化合物を、酸化剤、例えば過酸(例えば、mCPBA、H2O2、AcOOH、PhCOOOH)を用いて、適当な溶媒(例えば、CH2Cl2)中で、室温あるいは冷却下で酸化することにより得られる。
【0100】
(O−2)
Rが置換基としてC1-6アルキルスルフィニルあるいはC1-6アルキルスルホニルを持つ化合物(I)は、Rが置換基としてC1-6アルキルチオを持つ化合物(I)を酸化することにより得られる。酸化反応は上記の工程(O−1)と同様にして行うことができる。
【0101】
工程P:ピロリル基のアシル化
(P−1)
Xおよび/またはYがホルミル置換ピロリルである化合物(I)は、Xおよび/またはYが非置換ピロリルである化合物(I)をホルミル化することにより得られる。ホルミル化反応は常法、例えば、フィルスマイヤー(Vilsmeier)試薬(DMF−POCl3)を適当な溶媒(例えば、DMF)中0〜50℃、好ましくは室温下で用いて行うことが出来る。
【0102】
(P−2)
R1が低級アルカノイル置換ピロリル(該低級アルカノイルはハロゲンで置換されていてもよい)化合物(I)は、R1が非置換ピロリルである化合物(I)をアシル化して得られる。アシル化は化合物(I)を必要な低級アルカノイルハライド(例えば、アセチルクロリド)あるいは必要な低級無水アルカン酸(例えば、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸)と、ルイス酸(例えば、SnCl2、TiCl4、AlCl3)の存在下または非存在下で、適当な溶媒(例えば、CH2Cl2、CCl4)中、0℃〜50℃、好ましくは室温下で反応させて行うことが出来る。
【0103】
工程Q:ハロゲンのアミノ化
Xおよび/またはYがNR3R6である化合物(I)はXおよび/またはYがハロゲンである化合物(I)をHNR3R6で示されるアミン化合物とアミノ化して得られる。アミノ化は適当な溶媒(例えば、THF、トルエン、DMF)中あるいは無溶媒で、50℃〜150℃の封管中で行うことが出来る。
【0104】
工程R:オキソ基のハロゲン化
Bが−CF2−である化合物(I)はBが−C(=O)−である化合物(I)をハロゲン化して得られる。ハロゲン化はハロゲン化剤(例えば、(ジエチルアミノ)スルファートリフルオリド)をハロゲノメタンなどの適当な溶媒(例えば、CH2Cl2)中、0℃〜50℃、好ましくは室温下で用いて行うことが出来る。
【0105】
工程S:CN基のテトラゾリル基への変換
Rがテトラゾリル置換アリールまたはテトラゾリル置換ヘテロアリールである化合物(I)は、Rがシアノ置換アリールまたはシアノ置換ヘテロアリールである化合物(I)をアルカリ金属アジド(例えば、NaN3)と反応させて得られる。反応は適当な溶媒(例えば、DMF、DMSO、トルエン)中、50℃〜150℃の間で行う。
【0106】
工程T:CN基のアミジノ基への変換
Rがアミジノ置換アリールあるいはアミジノ置換ヘテロアリールである化合物(I)は、1)Rがシアノ置換アリールまたはシアノ置換ヘテロアリールである化合物(I)を加アルコール分解し、ついで2)得られたエステル化合物をアンモニアと反応させて得られる。加アルコール分解(ステップ1)は酸(例えば、HCl)の存在下、適当なアルコール(例えば、MeOH、EtOH)中、50℃〜150℃、好ましくは室温下で行うことが出来る。得られたエステルとアンモニアとの反応(ステップ2)は適当な溶媒(例えば、MeOH、EtOH)中、50℃〜150℃、好ましくは室温下で行う。
【0107】
工程U:アリールまたはヘテロアリールのハロゲン化
Rがハロゲノアリールあるいはハロゲノヘテロアリール(例えば、フルオロフェニル)である化合物(I)は、Rがアリールまたはヘテロアリールである化合物(I)をハロゲン化試薬(例えば、フルオロピリジニウムトリフレート)と適当な溶媒(例えば、CH3CN)中で0℃〜100℃で反応させて得られる。
【0108】
工程V:アミノ基のピロリル基あるいはジメチルピロリル基への変換
(V−1)
Bが−CH(ピロリル)−である化合物(I)は、Bが−CH(NH2)−である化合物(I)を2,5−ジメトキシフランと、塩基(例えば、NaOAc)の存在下、適当な溶媒(例えば、酢酸)中で反応させて得られる。反応は0℃〜100℃の間で行う。
(V−2)
Bが−CH(ジメチルピロリル)−である化合物(I)は、Bが−CH(NH2)−である化合物(I)を2,5−ヘキサンジオンと酸(例えば、AcOH)の存在下で適当な溶媒(例えば、EtOH、AcOH)中で反応させて得られる。
【0109】
式(II)の出発化合物は以下の反応工程式により得られる。
反応工程式7:
【化31】
(反応工程式7中、記号は前記と同じ)
【0110】
工程1:
化合物(X)は化合物(IX)を化合物(IV)と反応させて得られる。反応は製法Bと同様にして行うことが出来る。
工程2:
化合物(XI)は化合物(X)を脱保護して得られる。脱保護反応はBOC保護アミノ基の脱保護に用いられる通常の方法により行われる。
工程3:
化合物(II)は化合物(XI)を式(XII−a):
【化32】
(式中、L1は脱離基および他の記号は前記と同じ)
で示される化合物と、あるいは式(XII−b):
【化33】
(式中記号は前記と同じ)
で示される化合物と反応させて得られる。
脱離基としてはハロゲン原子(例えば塩素および臭素)などの通常の脱離基から選択できる。
【0111】
反応は塩基の存在下または非存在下、適当な溶媒あるいは無溶媒で行う。塩基はK2CO3、Na2CO3およびNaHCO3などの通常の無機塩基、およびピリジン、Et3N、iPr2EtN、アニリン、およびN,N−ジメチルアニリンなどの通常の有機塩基から選ばれる。溶媒はカップリング反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、DME、DMF、THF、CH2Cl2あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。カップリング反応は、例えば、−78℃から50℃、好ましくは、0℃〜室温下で行われる。
【0112】
OGが樹脂担持水酸基である化合物(II)はまた下記の反応工程式によっても合成される。
反応工程式8:
【化34】
(反応工程式8中、OG2は保護された水酸基、
【化35】
は樹脂ポリマーおよび他の記号は前記と同じ)
【0113】
工程1:
化合物(XIII)は化合物(XI−a)を脱保護して得られる。脱保護反応は保護されたカルボキシル基の脱保護に用いられる通常の方法、例えば、加水分解により行われる。
工程2:
反応は固相合成で用いられる常法、例えば、ホリキの方法(ホリキら、Chem. Lett. 1978 (2) 165-168)により行うことが出来る。例えば、反応は得られた化合物をメリーフィールド樹脂と、KFの存在下、適当な溶媒、例えば、DMF中で加熱して行う。
工程3:
BOC基の除去は反応工程式7、工程2と同様の方法で行う。
工程4:
反応は反応工程式7、工程3と同様にして行うことが出来る。
【0114】
出発化合物(III)は以下の反応工程式により合成される。
反応工程式9:
【化36】
(反応工程式9中、記号は前記と同じ)
【0115】
工程1:
化合物(XIV)は化合物(IX−b)を化合物(XII−a)または化合物(XII−b)と反応させて得られる。反応は反応工程式6、工程3と同様にして行うことが出来る。
工程2:
化合物(III)は化合物(XIV)を閉環反応させて得られる。閉環反応は製法Aと同様にして行うことが出来る。
【0116】
出発化合物(III)は下記反応工程式により得られる。
反応工程式10:
【化37】
(反応工程式10中、記号は前記と同じ)
【0117】
化合物(III)は化合物(XV)を化合物(VI)と反応させて得られる。反応は製法Cと同様にして行うことが出来る。出発化合物(XV)は常法、例えば、J. Med. Chem., 1995, 38, 3566 記載の方法により行うことが出来る。
【0118】
出発化合物(V)は下記反応工程式により得られる。
反応工程式11:
【化38】
(反応工程式11中、記号は前記と同じ)
化合物(V)は化合物(XV)を化合物(IV)と反応させて得られる。反応は製法Bと同様にして行うことが出来る。
【0119】
本明細書およびクレーム中、C1-6アルキルは1〜6個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等が挙げられ、好ましくは1〜4個の炭素原子を持つものである。C3-6シクロアルキルは3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。C1-6アルコキシは1〜6個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられ、好ましくは1〜4個の炭素原子を持つものである。C1-6アルコキシはまた3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキルオキシ基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。C1-6アルコキシカルボニルは、1〜6個の炭素原子を持つアルコキシ基とカルボニルからなる、直鎖または分岐鎖アルコキシカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびブトキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは1〜4個の炭素原子を持つものである。
【0120】
C1-7アルカノイルは1〜7個の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖アルカノイル基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げられ、好ましく1〜5個の炭素原子のものである。C2-7アルケニルは2〜7個の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル、アリル、クロチル等が挙げられ、好ましくは2〜5個の炭素原子を持つものである。“α−アミノ酸残基”は対応するα−アミノ酸(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、セリン、サルコシン、プロリン、フェニルアラニン、ロイシン、グリシン、トリプトファン、システイン、ヒスチジン、チロシン、およびバリン)のアミノ基から1つの水素原子を除いて得られるアミノ酸残基を意味する。
【0121】
略語:
Ac:アセチル基
Ac2O:無水酢酸
AcOH:酢酸
ACOOH:過酢酸
AcOEt:酢酸エチル(=EtOAc)
BOC:t−ブトキシカルボニル(=t−Boc)
BOP−Cl:ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド
BOP試薬:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
BSA:ウシ血清アルブミン
CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾ−ル
DAST:ジエチルアミノスルファートリフルオリド
DCC:1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DME:ジメトキシエタン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et:エチル
EtOH:エタノール
HBSS:ハンク平衡塩溶液
HBTU:O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HMPA:ヘキサメチルホスホラミド
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HSA:ヒト血清アルブミン
KHMDS:ヘキサメチルジシラジドカリウム(=ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム)
LDA:ジイソプロピルアミドリチウム
mCPBA:m−クロロ過安息香酸(=MCPBA)
Me:メチル
MeOH:メタノール
n−Bu:n−ブチル
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
PCC:ピリジニウムジクロメート
PDC:ピリジニウムクロロクロメート
Ph:フェニル
i−Pr:i−プロピル
t−Bu:tert−ブチル
THF:テトラヒドロフラン
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
TFA:トリフルオロ酢酸
TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル
Tris:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
【0122】
実施例
実施例1:5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
(1)N−(tert−ブトキシカルボニル)プロリンメチルエステル(1.30g)のTHF(20mL)溶液に78℃でKHMDS(1.25g)のTHF(20mL)溶液を加えた。45分後、4−ブロモベンジルブロミド(1.59g)のTHF(20mL)溶液を78℃で加えた。反応混合物を3時間かけて室温まで加温し、さらに3時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc/ヘキサン=1:2)で精製して、N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(4−ブロモベンジル)プロリンメチルエステル(0.474g)を得た。MS(m/z)398(MH+)。
【0123】
(2)上記で得た化合物(0.474g)のCH2Cl2(5mL)溶液にTFA(1.5mL)を加えた。1時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、2−(4−ブロモベンジル)プロリンメチルエステルを得た。MS(m/z)298(MH+)。
【0124】
(3)3,5−ジクロロフェニルイソシアネート(0.50g)を上記で得た化合物のTHF(10mL)とDIEA(2.0mL)溶液に加えた。室温下4時間攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに再溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/4、クロマトトロン(ハリソンリサーチ))で精製して0.33gのN−[(3,5−ジクロロフェニル)カルバモイル]−2−(4−ブロモベンジル)プロリンメチルエステルを得た。MS(m/z)485(MH+)。融点170.9℃。
【0125】
(4)上記で得た化合物(0.153g)を熱EtOH(10mL)に溶解し、0℃まで冷却した。0℃の溶液にNaOEt(0.010g)を加えた。45分間攪拌後、混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:15%EtOAc/ヘキサン、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.129g)を得た。MS(m/z)453(MH+)。融点69.4℃。
【0126】
実施例2:(5S,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
(1)(4R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシプロリンベンジルエステル(ウィリアムズら、J. Org. Chem. 1994、 59、 3612-3625)(20.75g)のアセトニトリル(200mL)溶液にイミダゾール(4.43g)とtert−ブチルジメチルシリルクロリド(14.47g)を加えた。終夜攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をEtOAcに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過して濃縮した。得られた化合物、(4R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(tert−ブチルジメチルシリル−オキシ)プロリンベンジルエステル(5.60g)を実施例1(1)と同様に処理して、(2S,4R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(4−ブロモベンジル)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロリンベンジルエステル(4.26g)を得た。
【0127】
(2)上記で得た化合物(1.00g)のCH2Cl2(20mL)溶液にTBDMSOTf(0.58mL)を加えた。15分後、混合物をCH2Cl2で希釈し、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮して、0.85gの2−(4−ブロモベンジル)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロリンベンジルエステルをジアステレオマー混合物として得た。MS(m/z)504(MH+)。
【0128】
(3)上記で得た化合物(0.38g)を実施例1(3)および(4)と同様に処理して(5S,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオンを得た。ジアステレオマー(5S,7R;0.23g)と(5R,7R;0.045g)を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2)で分離した。
【0129】
(4)上記で得た化合物(5S,7R;1.75g)のTHF(20mL)溶液にHF−ピリジン(65〜70%、2.00mL)を加えた。終夜攪拌後、さらにHF−ピリジン(65−70%、1.00mL)を追加した。20時間後、混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、0.5N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、1.43gの標記化合物を得た。MS(m/z)469(MH+)。融点:136.1℃。
【0130】
実施例3:(5S,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アジド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
(1)(5S,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.81g)のCH2Cl2(5mL)とDIEA(0.50mL)の0℃溶液にメタンスルホニルクロリド(0.19mL)を加えた。0℃で1時間後、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濃縮して(5S,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メチルスルホニルオキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオンを得た。MS(m/z)494(MH+)。
【0131】
(2)上記で得た化合物のDMF(4mL)の75℃溶液にナトリウムアジド(0.54g)を加えた。2時間加熱後、混合物をEt2Oと水で希釈した。有機溶液を集め、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:2%メタノール/CH2Cl2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.82g)を得た。MS(m/z)494(MH+)。融点58.9℃。
【0132】
実施例4:(5S,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アセトキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
(5S,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.21g)のTHF(5mL)溶液にDEAD(0.09mL)、トリフェニルホスフィン(0.15g)、および酢酸(0.035mL)を加えた。室温で終夜攪拌後、混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:25%EtOAc/ヘキサン、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(0.151g)を得た。MS(m/z)511(MH+)。融点:149.8℃。
【0133】
実施例5:(5S,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
(5S,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アセトキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.10g)のTHF(5mL)、MeOH(0.10mL)、および水(0.10mL)溶液に2N LiOH(0.11mL)を加えた。4時間後、混合物に酢酸(0.10mL)を加えて反応を止め、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:4%メタノール/CH2Cl2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.0435g)を得た。MS(m/z)469(MH+)。融点:88.3℃。
【0134】
実施例6:6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
標記化合物を、閉環反応が3,5−ジクロロフェニルイソシアネートとDIEAとの処理中に起こる以外は実施例1と同様にしてピペコリン酸から得た。MS(m/z)467(MH+)。融点:128.8℃。
【0135】
実施例7:6−[4−(3−ピリジル)ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.360g)と3−ピリジンボロン酸(0.225g)のDME(20mL)溶液にCsF(0.615g)を加え、混合物を窒素で脱気した。10分後、Pd(PPh3)4を加え、混合物を還流下に6時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに再溶解し、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン/アセトン:3/2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.172g)を得た。MS(m/z)466(MH+)。融点:276.5℃。
【0136】
下記化合物(実施例8〜11)を、3−ピリジンボロン酸の代わりに必要なボロン酸を用いる以外は、実施例7と同様にして合成した。
【表1】
【0137】
実施例12:6−[4−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
NaBH4(13.7mg)を6−[4−(2−ホルミルフェニル)ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]−ノナン−7,9−ジオン(0.178mg)のTHF(5mL)溶液に0℃で加えた。30分間攪拌後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/2、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(167mg)を得た。MS(m/z)477(M+−OH)。
【0138】
実施例13:6−[4−[2−(N,N−ジメチルアミノメチル)フェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
SOCl2(0.15mL)を6−[4−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.121g)のCH2Cl2(5mL)溶液に加えた。混合物を1時間攪拌し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧下乾燥した。残渣をDMF(4mL)に溶解し、溶液をジメチルアミン(1mL、2M THF溶液)のDMF氷***液に加えた。反応混合物を18時間、室温で攪拌し、EtOAcで希釈した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相を分離した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:CHCl3/MeOH:50/1〜20/1、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(70mg)を得た。これをその塩酸塩に変換した。MS(m/z)522(MH+)。
【0139】
実施例14:6−[4−(2−メトキシカルボニルフェニル)ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
6−[4−(2−ホルミルフェニル)ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.206g)のMeOH(20mL)溶液にNaCN(0.204g)、AcOH(0.086mL)およびMnO2(活性化体、1.84g)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。無機物をセライト濾過して除き、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAcで溶解し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/2)で精製して、標記化合物(0.161g)を得た。これを塩酸塩に変換した。MS(m/z)545(M++Na)、523(MH+)。
【0140】
実施例15:6−[4−(2−カルボキシフェニル)ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
6−[4−(2−メトキシカルボニルフェニル)ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.141g)のNaOH(0.087g)含有MeOH/水(5/1mL)溶液を50℃で2時間加熱した。反応混合物を氷冷し、0.5N塩酸で酸性とした。これをEtOAcで抽出し、抽出物を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:CHCl3/MeOH:100/1〜50/1、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(114mg)を得た。MS(m/z)531(M++Na)。
【0141】
実施例16:6−[4−[2−(N,N−ジメチルカルバモイル)フェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
6−[4−(2−カルボキシフェニル)ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.089g)とSOCl2(1.0mL)の混合物を100℃で1時間加熱し、溶液を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧乾燥した。残渣をTHF(4mL)に溶解し、溶液をジメチルアミン(1mL、2M THF溶液)のTHF(1mL)氷***液に加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、EtOAcと水で希釈した。有機層を分離し、0.5N塩酸(10mL)、水および食塩水で洗浄した。これをMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/2〜1/1、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(85mg)を得た。MS(m/z)536(MH+)。
【0142】
実施例17:6−[4−[2−(2−メトキシカルボニルビニル)フェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
6−[4−(2−ホルミルフェニル)ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.205g)および(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(0.223g)のトルエン(5mL)混合物を8時間還流した。混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/4〜1/3、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.229g)を得た。MS(m/z)571(M++Na)。
【0143】
実施例18:6−[4−[2−(2−メトキシカルボニルエチル)フェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
NiCl2・6H2O(0.17g)を6−[4−[2−(2−メトキシカルボニルビニル)フェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.196g)溶液に加えた。NaBH4(0.14g)を混合物中に少量ずつ加え、混合物を1時間攪拌した。混合物をEtOAcと水で希釈し、セライト濾過した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/4、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(0.125g)を得た。MS(m/z)573(M++Na)。
【0144】
実施例19:6−[4−[2−(2−カルボキシエチル)フェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
NaOH水溶液(0.5N、2mL)を6−[4−[2−(2−メトキシカルボニルエチル)フェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.11g)のMeOH(7mL)溶液に加え、混合物を18時間攪拌した。反応混合物を酸性とし、水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物(0.109g)を得た。MS(m/z)559(M++Na)。
【0145】
実施例20:6−[4−[2−[2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル]フェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
標記化合物を実施例16と同様にして合成した。MS(m/z)564(MH+)。
【0146】
実施例21:5−(4−シアノベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
(1)Et3N(1.7mL)を(S)−プロリンメチルエステル塩酸塩(1.31g)と3,5−ジクロロフェニルイソシアネート(1.97g)のCH2Cl2(40mL)氷***液に加えた。混合物を3時間攪拌した。これを水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/3)で精製して、(S)−N−[N−(3,5−ジクロロフェニル)カルバモイル]プロリンメチルエステル(2.27g)を得た。融点:110−112℃;MS(m/z)339(M++Na)。
【0147】
(2)上記で得た化合物(14.3g)のp−トルエンスルホン酸(0.5g)含有トルエン(100mL)溶液を2時間還流した。溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:CHCL3/MeOH:10/1)で精製し、EtOHで再結晶して、8.87gの(S)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオンを得た。融点:169℃;MS(m/z)307(M++Na)。
【0148】
(3)n−BuLiのヘキサン(1.6N)溶液(2.2mL)をジイソプロピルアミン(0.381g)のTHF(5mL)溶液に−78℃で加えた。15分後、上記で得た化合物(0.894g)のTHF(8mL)溶液を混合物に加えた。HMPA(8mL)および追加のTHF(8mL)を混合液に加え、35分後、4−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(0.697g)のTHF(8mL)溶液を加え、混合物を同温度で30分間攪拌した。混合物を室温までゆっくりと加温し、30分間攪拌し、最後に0.5N塩酸(10mL)で反応を止めた。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/2、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(0.833g)を得た。MS(m/z)422(M++Na)。
【0149】
実施例22:5−(4−メトキシカルボニルベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物を実施例21と同様にして合成した。MS(m/z)455(M++Na)。
【0150】
実施例23:5−[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
(1)NaOH(0.406g)を5−(4−メトキシカルボニルベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.601g)のMeOH/水(20mL/4mL)溶液に加え、混合物を45℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、酸性とし、水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:1)から再結晶してN−[N−(3,5−ジクロロフェニル)カルバモイル]−2−(4−カルボキシベンジル)プロリン(0.529g)を得た。融点:144.6℃;MS(m/z)459(M++Na)。
【0151】
(2)上記で得た化合物(0.074g)とSOCl2(1.0mL)の混合物を100℃で1時間加熱し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧乾燥した。残渣をTHF(4mL)に溶解し、溶液をジメチルアミン(1mL、2M THF溶液)のTHF(1mL)氷***液に加えた。反応混合物を3時間室温で攪拌し、EtOAcと水で希釈した。有機層を分離し、0.5N塩酸(10mL)、水および食塩水で洗浄した。これをMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc、クロマトトロン)で精製して標記化合物(47mg)を得た。MS(m/z)468(M++Na)。
【0152】
実施例24:5−(4−カルボキシベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
N−[N−(3,5−ジクロロフェニル)カルバモイル]−2−(4−カルボキシベンジル)プロリン(0.080g)とSOCl2(2.0mL)の混合物を100℃で1時間加熱し、溶液を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧乾燥した。残渣をTHF/水(4/0.4mL)混合溶媒に溶解し、溶液を18時間攪拌した。これをEtOAcと水で希釈し、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/1)で精製して標記化合物(48mg)を得た。MS(m/z)441(M++Na)。
【0153】
実施例25:5−[4−[N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物を、ジメチルアミンの代わりに2−アミノエタノールを用いる以外は、実施例23と同様にして合成した。MS(m/z)484(M++Na)。
【0154】
実施例26:4−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
(1)1−ベンジルオキシカルボニル−4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピペラジンカルボン酸エチル(2.49g)(Tet. Lett. 30 (39), 5193-5196)のエタノール溶液にPd/C(0.25g)を加えた。反応溶液を窒素ガスで脱気し、水素ガスを混合物に吹き込んだ。反応混合物を水素雰囲気下で3時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、濃縮して4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピペラジンカルボン酸エチル(1.15g)を得た。
【0155】
(2)上記で得た化合物のTHF(10mL)溶液に3,5−ジクロロフェニルイソシアネート(1.00g)を加えた。一晩攪拌後、反応溶液を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/4、クロマトトロン)で精製して、1−[N−(3,5−ジクロロフェニル)カルバモイル]−4−tert−ブトキシカルボニル−2−ピペラジンカルボン酸エチル(1.36g)を得た。MS(m/z)446(MH+)。
【0156】
(3)上記で得た化合物を実施例1(4)と同様に処理して4−(tert−ブトキシカルボニル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.72g)を得た。MS(m/z)422(M++Na);融点:60.2℃。
【0157】
(4)上記で得た化合物(0.67g)のTHF(5mL)溶液に−78℃でLDA(1.3当量)を加えた。−78℃で30分後、4−ブロモベンジルブロミド(0.57g)のTHF(2mL)溶液を混合物に加えた。反応混合物を1時間かけて室温まで加温した。4時間攪拌後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、1N塩酸、NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/4、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.89g)を得た。MS(m/z)590(M++Na);融点:79.5℃。
【0158】
実施例27:6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
4−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.82g)のCH2Cl2溶液(10mL)にTFA(0.5mL)を加えた。追加のTFA(0.5mL)を1時間後と2.5時間後に加えた。5時間後に、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過、ついで濃縮して標記化合物(0.63g)を得た。MS(m/z)468(MH+);融点:92.5℃。
【0159】
実施例28:4−アセチル−6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.062g)のTHF(2.5mL)とDIEA(0.030mL)溶液にアセチルクロリド(0.015mL)を加えた。30分後、反応混合物をEtOAcで希釈し、溶液をNaHCO3と食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:CH2Cl2/MeOH:99/1、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.046g)を得た。MS(m/z)510(MH+);融点:89.6℃。
【0160】
実施例29:4−メチル−6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.072g)のギ酸(0.40mL)と水(0.10mL)溶液に37%ホルムアルデヒド(0.050mL)を加えた。1時間還流後、反応混合物をEtOAcで希釈し、溶液をNaHCO3水溶液と食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、濾過、ついで濃縮して標記化合物(74.3g)を得た。MS(m/z)482(MH+);融点:221℃。
【0161】
実施例30:4−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.11g)のTHF(5mL)溶液にDIEA(0.1mL)とブロモ酢酸tert−ブチル(0.06mL)を加えた。16時間後に、ブロモ酢酸tert−ブチル(0.040mL)を追加した。40時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、水、NaHCO3、および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/5、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.124g)を得た。MS(m/z)582(MH+);融点:74.7℃。
【0162】
実施例31:4−[(ジメチルアミノ)アセチル]−6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.085g)のTHF(5mL)溶液にDIEA(0.1mL)、HOBt(0.57g)、EDC(0.054g)およびN,N−ジメチルグリシン(0.037g)を加えた。一晩攪拌後、反応溶液を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、水、NaHCO3、および食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:2%MeOH/CH2Cl2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.093g)を得た。MS(m/z)553(MH+);融点:73.5℃。
【0163】
実施例32:4−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
標記化合物を実施例30と同様にして得た。
塩酸塩:MS(m/z)567(MH+);融点:223℃。
【0164】
実施例33:4−メタンスルホニル−6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.063g)のCH2Cl2(6mL)溶液にDIEA(0.05mL)とメタンスルホニルクロリド(0.015mL)を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル:4%MeOH/CH2Cl2、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(0.069g)を得た。MS(m/z)546(MH+);融点:229℃。
【0165】
実施例34:4−カルボキシメチル−6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
4−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.080g)のCH2Cl2(10mL)溶液にTFA(0.10mL)を加えた。TFA(0.5mL)を3時間後と22時間後に追加した。48時間攪拌後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル:8%MeOH/CH2Cl2、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(0.083g)を得た。MS(m/z)526(MH+);融点:236.5℃。
【0166】
実施例35:5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4,7−トリオン
(1)1−ベンジルオキシカルボニル−4−オキソプロリン(10.61g、J. Am. Chem. Soc., 79, 185 (1957))のメタノール(150mL)溶液にHClガスを吹き込んだ。30分後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/3)で精製して1−ベンジルオキシカルボニル−4,4−ジメトキシプロリンメチルエステル(10.26g)を得た。
【0167】
(2)上記で得た化合物を実施例1(1)に記載の方法と同様に処理して1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−ブロモベンジル)−4,4−ジメトキシプロリンメチルエステルを得た。
【0168】
(3)上記で得た化合物(4.76g)の酢酸(100mL)溶液にHBrガスを15分間吹き込んだ。一晩攪拌後、Et2Oを混合物に加えた。得られた固体を集め、酢酸エチルとNaHCO3水溶液の混合溶媒に加えた。有機溶液をNaHCO3水溶液と食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、濾過し、ついで濃縮して2−(4−ブロモベンジル)−4−オキソプロリンメチルエステルを得た。
【0169】
(4)上記で得た化合物を3,5−ジクロロフェニルイソシアネートと、実施例1(3)と同様の方法で反応させてN−[N−(3,5−ジクロロフェニル)カルバモイル]−2−(4−ブロモベンジル)−4−オキソプロリンメチルエステルを得た。MS(m/z)499(MH+);融点:194.2℃。
【0170】
(5)上記で得た化合物(0.115g)のp−トルエンスルホン酸(10mg)を含有したトルエン(4mL)溶液を5時間還流し、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/4)で精製して標記化合物(97.6mg)を得た。融点:85.4℃;MS(m/z)467(MH+)。
【0171】
実施例36:5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシカルボニルメチレン−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物(E/Z異性体(1.2/1.0)の混合物)を実施例17と同様にして、5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]−オクタン−2,4,7−トリオンから得た。MS(m/z)523(MH+);融点:74.9℃。
【0172】
実施例37:5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−カルボキシメチル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクト−6−エン−2,4−ジオン
5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシカルボニルメチレン−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.564g)のTHF(4mL)およびメタノール(1mL)溶液に0℃で2N LiOH(1.20mL)を加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を1N塩酸に懸濁し、濾過した。濾物(0.10g)のチオニルクロリド(5mL)溶液を30分還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcと水で希釈した。有機溶液を集め、Na2SO4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:4%MeOH/CH2Cl2、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(0.063g)を得た。MS(m/z)509(MH+);融点:101.5℃。
【0173】
実施例38:(8R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−8−フェニル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物を実施例1と同様にして得た。MS(m/z)530(MH+);融点:72.4℃。
【0174】
KHMDSの代わりにLDAを用いる以外は実施例1と同様にし、必要なイソシアネートを用いて以下の化合物(実施例39−44)を得た。
【表2】
【0175】
実施例45:6−[4−[2−[[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]メチル]フェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
(1)6−[4−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.318g)のCH2Cl2(5mL)溶液にチオニルクロリド(0.2mL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(5mL)に再溶解し、再び蒸発させた。残渣を減圧乾燥して6−[4−[2−(クロロメチル)フェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオンを得た。
【0176】
(2)NaH(60%油中懸濁物、0.090mg)をN,N−ジメチルエタノールアミン(0.58mg)のDMF(5mL)溶液に加え、混合物を30分間攪拌した。反応混合物に、上記で得た化合物のDMF(2mL)溶液を加え、混合物を室温下一晩攪拌した。混合物を氷水で冷却し、EtOAc/水で反応を止めた。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄、乾燥、濾過し、濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル:CHCl3/MeOH:50/1〜30/1)で精製して、標記化合物(84mg)を得た。これをメタノールに溶解し、1N塩酸/ジエチルエーテル(2mL)で処理した。混合物を蒸発させ、減圧乾燥して標記化合物の塩酸塩(88mg)を得た。MS(m/z)566(MH+)。
【0177】
実施例46:(5R,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アジド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
(1)(4R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシプロリンベンジルエステル(8.96g)のCH2Cl2(100mL)とDIEA(8mL)溶液に0℃下メタンスルホニルクロリド(3.00mL)を加えた。1時間後、反応混合物を室温下攪拌した。2.5時間後、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液と食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣のDMF(100mL)溶液にナトリウムアジド(7.80g)を加え、予め加熱した油槽(75℃)中に置いた。一晩攪拌後、反応液を水で希釈し、Et2Oで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/10)で精製して(4S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−アジドプロリンベンジルエステル(7.70g)を得た。
【0178】
(2)上記で得た化合物(5.69g)を実施例26(4)と同様に処理してジアステレオマーの混合物として、(2R,4S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(4−ブロモベンジル)−4−アジドプロリンベンジルエステル(4.51g)を得た。
【0179】
(3)上記で得た化合物(1.66g)を実施例2(2)と同様に処理し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して(2R,4S)−2−(4−ブロモベンジル)−4−アジドプロリンベンジルエステル(1.0g)と(2S,4S)−2−(4−ブロモベンジル)−4−アジドプロリンベンジルエステル(0.125g)を得た。
(4)上記で得た化合物(2R,4S;0.36g)を実施例1(3)および(4)と同様に処理して、(5R,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アジド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.28g)を得た。MS(m/z)495(MH+)。
【0180】
実施例47:(5R,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
(5R,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アジド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.83g)の酢酸(20mL)溶液に亜鉛粉末(0.90g)を加えた。室温下1時間後、混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液およびEtOAc混合液に懸濁した。混合物を濾過し、有機層を集め、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル:CH2Cl2:クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.42g)を得た。MS(m/z)468(MH+);融点:64.4℃。
【0181】
実施例48:(5R,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アセトアミド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
(5R,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.103g)のTHF(4mL)溶液に無水酢酸(0.031mL)を加えた。5時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル:CH2Cl2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.125g)を得た。MS(m/z)510(MH+);融点:140.7℃。
【0182】
実施例49:(5R,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メタンスルファミド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物を実施例33と同様にして得た。MS(m/z)546(MH+);融点:125.8℃。
【0183】
実施例50:(5R,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ジメチルアミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物を実施例29と同様に処理して得た。MS(m/z)496(MH+);融点:54℃。
【0184】
実施例51:5−(4−シアノベンジル)−3−[3−クロロ−5−(1−ピロリル)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
(1)5−クロロ−1,3−フェニレンジアミン(2.00g)の酢酸(20mL)溶液に2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(1.8mL)を加えた。4時間還流後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液と酢酸エチルに懸濁した。反応混合物を濾過し、有機層を集め、飽和NaHCO3水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、ついで濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/4)で精製して3−クロロ−5−(1−ピロリル)アニリン(0.54g)を得た。MS(m/z)193(MH+)。
【0185】
(2)上記で得た化合物(0.35g)のCH2Cl2(15mL)溶液に、CH2Cl2(2mL)に溶解したトリクロロアセチルクロリド(0.17g)溶液を加えた。室温で45分後、CH2Cl2(10mL)に溶解した2−(4−シアノベンジル)プロリンメチルエステル(0.38g)(実施例1(1)および(2)と同様にして調製)とトリエチルアミン(2mL)を加えた。一晩攪拌後、混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/4、クロマトトロン)で精製して、N−[[3−クロロ−5−(1−ピロリル)フェニル]カルバモイル]−2−(4−ブロモベンジル)プロリンメチル(0.51g)を得た。MS(m/z)463(MH+)。
【0186】
(3)標記化合物を、上記で得た化合物から、実施例1(4)と同様にして得た。MS(m/z)431(MH+);融点:266.5℃。
【0187】
実施例52:5−(4−シアノベンジル)−3−[3−クロロ−5−(2−ホルミル−1−ピロリル)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
POCl3(0.1mL)とDMF(0.3mL)の溶液に、45分後に、5−(4−シアノベンジル)−3−[3−クロロ−5−(1−ピロリル)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.22g)のDMF(0.5mL)溶液を加えた。室温で1時間後、反応混合物を水(2mL)で希釈し、攪拌した。30分後、混合物をCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/3、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.091g)を得た。MS(m/z)459(MH+);融点:109.7℃。
【0188】
実施例53:2−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,2,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
(1)チェンら(Bioorganic and Med. Chem. Lett. 9 (1999), 1587)の方法により、1,2−ジ(tert−ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロピリダジン−3−カルボン酸エチルエステルを5−ブロモペンタン酸エチルから合成した。MS(m/z)381(M+Na)+。
【0189】
(2)調製したばかりのLDA(13.2ミリモル)の無水THF(30mL)溶液に上記で得た化合物(4.0g)の無水THF(20mL)溶液を加えた。黄色溶液を−78℃で30分間攪拌し、その後p−ブロモベンジルブロミド(3.9g)の無水THF(20mL)溶液をカニューラを通じて加えた。反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、ついで−30℃まで2時間かけて加温した。室温まで加温後、反応混合物をEtOAc/水と共に振盪した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。集めた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。液体クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:12/88)で精製して、1,2−ジ(tert−ブトキシカルボニル)−3−(4−ブロモベンジル)ヘキサヒドロピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(2.3g)を得た。MS(m/z)327(M−2Boc)+。
【0190】
(3)上記で得た化合物をTFA(50%CH2Cl2溶液、30mL)に溶解し、室温で3時間攪拌した。発泡が終了するまで混合物をNaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥、濃縮して3−(4−ブロモベンジル)ヘキサヒドロピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(650mg)を得た。MS(m/z)327(M+)。
【0191】
(4)二炭酸ジ−tert−ブチル(454mg)を上記で得た化合物(650mg)とトリエチルアミン(0.32mL)のCH2Cl2(20mL)溶液に0℃で加えた。0℃で5時間後、反応混合物を室温まで加温し、さらに20時間攪拌した。混合物をEtOAc/水と共に振盪し、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。集めた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。液体クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:35/65)で精製して、1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(4−ブロモベンジル)ヘキサヒドロピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(580mg)を得た。
【0192】
(5)3,5−ジクロロフェニルイソシアネート(306mg)を上記で得た化合物(580mg)の無水トルエン溶液に加え、反応混合物を95℃まで加熱した。反応の進行をMS(470でのピークの発現を追跡して)でモニターした。さらに3,5−ジクロロフェニルイソシアネート(306mg)を、24時間後と48時間後にそれぞれ加えた。合計で50時間後、反応混合物をEtOAc/水と共に振盪した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。集めた有機層をMgSO4で乾燥、濾過し、濃縮した。液体クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:30/70)で精製し、EtOAc/ヘキサンから再結晶して、標記化合物(303mg)を得た。MS(m/z)592(M+Na)+。
【0193】
実施例54:6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,2,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
2−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,2,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(260mg)をTFA/CH2Cl2(50%、5mL)に溶解し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をついで減圧下濃縮し、CH2Cl2(5mL)に再溶解し、DIEA(0.22mL)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、CH2Cl2/水と共に振盪した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。集めた有機層をMgSO4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンで再結晶して標記化合物(180mg)を得た。MS(m/z)470(M+)。
【0194】
実施例55:3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−5−(4−ブロモベンジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(固相合成)
【化39】
(上記反応工程式中、
【化40】
は樹脂ポリマーを意味する)
【0195】
(1)N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(4−ブロモベンジル)プロリンエチルエステル(3.00g)、LiOH(10ミリモル)、THF(25mL)、MeOH(10mL)および水(5mL)の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をついで74℃で一晩加熱した。混合物を減圧下濃縮し、水を加えた。混合物をEt2Oで洗浄し、水層を1N H2SO4で酸性とした。水層をEtOAcで抽出した。EtOAc層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、減圧濃縮してN−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(4−ブロモベンジル)プロリン(3.02g)を得た。MS(m/z)284(MH+−t−Boc)。融点:143.9℃。
(2)上記で得た化合物(2.45g)のDMF(100mL)溶液にメリーフィールド樹脂(Merrifield Resin)(4.70g)とKF(1.1g)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下80℃で一晩攪拌した。樹脂を濾過し、MeOH、水およびCH2Cl2で充分に洗浄し、ついで終夜減圧乾燥して、樹脂担持N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(4−ブロモベンジル)プロリン(6.66g)を得た。FTIR(cm-1)1740、1697、1397、1131、1011。
【0196】
(3)上記で得た化合物をTFAの50%CH2Cl2溶液を用いて脱保護し、充分に洗浄して、樹脂担持2−(4−ブロモベンジル)プロリン(6.09g)を得た。FTIR(cm-1)1722。
【0197】
(4)上記で得た化合物(200mg)に2,6−ジクロロ−4−ピリジルイソシアネート(5当量)のDMF溶液を加えた。この混合物を室温下密閉容器内で終夜振盪した。混合物を濾過し、樹脂をDMF、水およびMeOHで洗浄し、風乾して樹脂担持N−[(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)カルバモイル]−2−(4−ブロモベンジル)プロリンを得た。
【0198】
(5)DIEA(350μL)のDMF(5mL)溶液を上記で得た化合物に加え、得られた混合物を50℃で2時間振盪し、ついで室温下終夜振盪した。樹脂を濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相HPLC(0%−70%のCH3CN水溶液の勾配溶出)で精製して3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−5−(4−ブロモベンジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(58.0mg)を得た。MS(m/z):456(MH+);融点:76.3℃。
【0199】
実施例56:8−(t−ブトキシカルボニル)−5−(4−シアノベンジル)−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,3,8−トリアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化41】
【0200】
(1)アザ−プロリン誘導体4をN−メチル−N−トシルアクリルアミド1から、カレイラら(J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 8379)の方法に従って合成した。
【0201】
(2)アザ−プロリン4(1.7g)の無水CH2Cl2(30mL)溶液に3,5−ジクロロピリド−4−イルイソシアネート(1g)を窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=25/75)で精製してウレア5(2.2g)を得た。MS(m/z)573(MH+)。
【0202】
(3)ウレア5(1.95g)の無水トルエン/DME(50mL/12mL)懸濁液にトリエチルアミン(0.18mL)を加えた。反応混合物を50℃で18時間加熱し、ついで減圧下濃縮し、さらにクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/DCM=1/9)で精製して二環性誘導体6(0.95g)を得た。MS(m/z)387(M)。
【0203】
(4)調製したばかりのLDA(1.55ミリモル)を二環性化合物6(0.5g)の無水THF/DMPU(8mL/1mL)溶液に、−78℃で窒素雰囲気下加えて橙色溶液を得た。これを−78℃で20分間攪拌後、4−シアノ−α−ブロモトルエン(382mg)のTHF(5mL)溶液をカニューラを通じて加え、反応混合物を−78℃で2.5時間攪拌し、ついで室温下0.5時間時間攪拌した。水(30mL)とEtOAc(50mL)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。集めた有機相をNa2SO4で乾燥、濾過および減圧下濃縮した。残渣をHPLC(シリカゲル、MeCN/H2O=50/50)で精製して標記化合物(156mg)を得た。MS(m/z)502(M+);融点:179℃。
【0204】
実施例57:5−(4−シアノベンジル)−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,3,8−トリアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化42】
実施例56で得た化合物(102mg)のCH2Cl2(5mL)溶液に−10℃でTFA(1mL)を加えた。室温まで加温後、反応混合物を合計1時間攪拌し、その間進行をTLCでモニターした。出発物質の消費後、反応混合物を0℃まで冷却し、DIEA(4.5mL)を注意深く加えた。2時間後、水(20mL)とEtOAc(30mL)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。集めた有機相をNa2SO4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)で精製し、EtOAc/ヘキサンから再結晶して標記化合物(62mg)を得た。MS(m/z)402(M);融点:187℃。
【0205】
実施例58:(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;および
実施例59:(5S,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化43】
【0206】
工程1:
L−4−トランス−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩(5.25g)のTHF(50mL)とDIEA(10mL)懸濁液に2,6−ジクロロピリド−4−イルイソシアネート(7.00g)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、0.5N塩酸、NaHCO3、および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過して濃縮した。残渣をCH2Cl2に懸濁し、白色固体を濾過してウレア誘導体II(7.12g)を得た。
【0207】
工程2:
上記ウレア誘導体II(7.12g)のCH3CN(150mL)懸濁液にイミダゾール(2.92g)とtBDMSCl(6.52g)を加えた。7時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、0.5N塩酸、NaHCO3、および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮して目的生成物III(10.23g)を得た。
【0208】
工程3:
上記で得たウレア誘導体(10.23g)のCH3CN(100mL)溶液にDIEA(5.0mL)を加え、還流下加熱した。2日間還流後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(2:98=MeOH/CH2Cl2)で精製して目的化合物IV(7.16g)を得た。
【0209】
工程4:
工程3で得た化合物(3.55g)を、実施例56、工程4と同様の工程でベンジル化して、5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオンを得た。ジアステレオマー5R,7R(2.76g)と5S,7R(0.3g)の分離は、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2)で行った。
【0210】
工程5:
工程4で得た両ジアステレオマーをそれぞれ実施例2(工程4)と同様に処理して以下の化合物を得た。
(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;1.86g、MS(m/z)476[MH+];融点:52.4℃。
(5S,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン:0.18g、MS(m/z)476[MH+];融点:162.3℃。
【0211】
実施例60:(5R,7R)−5−(4−シアノベンジル)−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物を実施例58と同様にして得た。MS(m/z)417[MH+];融点:97.6℃。
【0212】
実施例61:(5R,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物を実施例58と同様にして、工程4で4−ブロモベンジルブロミドを用いて合成した。MS(m/z)469[MH+];融点:60.4℃。
【0213】
実施例62:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−アジド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物を(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオンから、工程2で加熱しないこと以外は実施例3と同様にして合成した。MS(m/z)501[MH+];融点:139.9℃。
【0214】
実施例63:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物を(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−アジド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオンから、実施例47と同様にして合成した。MS(m/z)475[MH+];融点:150.6℃。
【0215】
実施例64:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−アセタミド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物を(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオンから、実施例48と同様にして合成した。MS(m/z)517[MH+];融点:126.9℃。
【0216】
実施例65:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−(エチルウレア)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.085g)のTHF(5mL)溶液にエチルイソシアネート(25mL)を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、98:2=CH2Cl2:MeOH、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.095g)を得た。MS(m/z)546[MH+];融点:227.5℃。
【0217】
実施例66:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−(3−カルボキシプロパノイルアミノ)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.155g)のCH2Cl2(4mL)溶液に無水コハク酸(0.072g)とDMAP(触媒量)を加えた。4時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、95:5=CH2Cl2:MeOH、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.182g)を得た。MS(m/z)575[MH+];融点:101.9℃。
【0218】
実施例67:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−(イソニコチノイルアミノ)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.075g)のTHF(5mL)溶液にイソニコチン酸(0.041g)、EDC(0.050g)、HOBt(0.057g)、およびDIEA(0.10mL)を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3と食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:95:5 CH2Cl2:MeOH クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.103g)を得た。MS(m/z)580[MH+];融点:148℃。
【0219】
実施例68:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−(ジメチルアミノアセチルアミノ)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物を実施例67と類似方法で合成した。MS(m/z)580[MH+];融点:252℃。
【0220】
実施例69:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−[3−(4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)プロパノイルアミノ]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
実施例66で得た化合物(0.12g)のTHF(5mL)溶液にN−メチルピペラジン(50μL)、EDC(0.90g)、HOBt(0.090g)、およびDIEA(0.10mL)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮、クロマトグラフィー(シリカゲル、95:5=CH2Cl2:MeOH、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.10g)を得た。MS(m/z)657[MH+];融点:70℃。
【0221】
実施例70:(5R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−オキソ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
PDC(0.40g)を(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.21g)のCH2Cl2(10mL)に加えた。PDCを24時間後に0.43g、ついで96時間後に1.19g追加した。反応混合物をCH2Cl2で希釈、水、0.5N塩酸および食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル:CH2Cl2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.134g)を得た。MS(m/z)474[MH+];融点:166℃。
【0222】
実施例71:(5R,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
実施例2と同様にして、(4S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)4−ヒドロキシL−プロリンベンジルエステルを出発物質として用いて、標記化合物を得た。MS(m/z)470[MH+];融点:113.6℃。
【0223】
実施例72:(5R,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アジド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物を(5R,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオンから、実施例3と同様にして合成した。MS(m/z)495[MH+];融点:83.4℃。
【0224】
実施例73:(5R,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物を(5R,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アジド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオンから実施例47と同様にして合成した。MS(m/z)469[MH+];融点:87.4℃。
【0225】
還元工程中、二個の脱離生成物を、実施例74と実施例75の10:1混合物として11%の合計収率で単離した。
実施例74:(5S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクト−6−エン−2,4−ジオン
【化44】
MS(m/z)474[MNa+];融点:97℃。
【0226】
実施例75:(5R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクト−7−エン−2,4−ジオン
【化45】
MS(m/z)474[MNa+];融点:52℃。
【0227】
実施例76:(5R,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アセタミド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物を(5R,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオンから、実施例48と同様にして合成した。MS(m/z)511[MH+];融点:156.9℃.
【0228】
実施例77:(5R,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ベンズアミド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
(5R,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.065g)のTHF(5mL)溶液にDIEA(0.50mL)とベンゾイルクロリド(0.20mL)を加えた。3.5時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル;98:2=CH2Cl2:メタノール、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.073g)を得た。MS(m/z)594[MNa+];融点:149.6℃。
【0229】
以下の化合物を実施例77と類似の方法で合成した。
【表3】
【0230】
実施例80:(5R,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−(4−t−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物を(5R,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオンから、実施例67と同様の方法で得た。MS(m/z)670[M−H]-;融点:112℃。
【0231】
実施例81:(5R,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−(4−カルボキシベンゾイルアミノ)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
実施例80で得た化合物(0.161g)のCH2Cl2(4mL)溶液にTFA(1mL)を加えた。室温で3時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル;80:20=CH2Cl2:MeOH、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.133g)を得た。MS(m/z)614[M−H]-。
【0232】
実施例82:5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−8−オキソ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化46】
【0233】
工程1:
ピログルタミン酸エチルエステル(4.09g)のTHF溶液に−78℃でKHMDS(12.75g)を加えた。30分後、4−ブロモベンジルブロミド(6.79g)のTHF(25mL)溶液を加えた。反応混合物を室温まで1時間かけて加温した。室温で1時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、0.1N塩酸と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル;95:5=CH2Cl2:MeOH)で精製してベンジル化誘導体(5.00g)を得た。
【0234】
工程2:
ウレア化合物を実施例1(工程3)と同様にして合成した。
【0235】
工程3:
上記で得た化合物(0.10g)のTHF(10mL)溶液を2N LiOH(0.1mL)で処理した。2時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、0.5N塩酸と食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮して酸化合物(0.1g)を得た。
【0236】
工程4:
上記で得た粗製酸化合物のTHF(10mL)溶液にEDC(0.17g)、HOBt(0.11g)およびDIEA(0.1mL)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、0.5N塩酸と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、95:5=CH2Cl2:MeOH、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.048g)を得た。MS(m/z)491[MNa+];融点:229.6℃。
【0237】
実施例83:(7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−フェニル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化47】
【0238】
工程1:
酸化合物I(1.0g)のCH2Cl2(10mL)溶液にDIEA(0.90mL)、HOBt(0.53g)、EDC(0.83g)およびMeOH(0.10mL)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1N塩酸、NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮して所望のエステル化合物II(0.97g)を得た。
【0239】
工程2:
上記で得た化合物を実施例26(工程4)に記載の方法と同様に処理して化合物IIIのジアステレオマー混合物を得た。
工程3:
上記で得た化合物を実施例1(工程2)と同様に処理した。
工程4:
上記で得た化合物を実施例1(工程3)と同様に処理した。
工程5:
標記化合物を実施例21(工程2)と同様にして合成した。MS(m/z)551(MNa+);融点:123.5℃。
【0240】
実施例84:5−(4−ブロモベンジル)−3−(2−クロロ−6−ジメチルアミノ−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
実施例39の化合物(0.26g)と(Me)2NH(2M THF溶液、5mL)の混合物を密閉試験管内で80℃で2時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をEtOHから結晶化して標記化合物(0.16g)を得た。MS(m/z)464(MH+);融点:194.3℃。
【0241】
実施例85:5−(4−ブロモベンジル)−3−(2−クロロ−6−メチルアミノ−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン ジメチルアミンをメチルアミンに置き換える以外は、上記の方法(実施例84)に従って標記化合物を合成した。MS(m/z)450(MH+)。
【0242】
以下の化合物を必要なボロン酸を用いて実施例7と同様にして合成した。クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=1/1)で精製してモノ置換二環化合物1とジ置換二環化合物2の混合物を得、これをHPLC(MeCN/H2O=50/50)でさらに精製して化合物を得た。
【化48】
【0243】
【表4】
【0244】
【表5】
【0245】
実施例98:5−(4−シアノベンジル)−3−[2,6−ビス(2−ピロリル)−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化49】
MS(m/z)463(M+)。
【0246】
実施例99:5−(4−シアノベンジル)−3−(2−クロロ−6−(2−ピロリル)−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化50】
MS(m/z)432(M+)。
標記化合物はそれぞれ実施例95と実施例96の化合物からTFAでBoc基を除いて合成した。
【0247】
実施例100:6−(4−ブロモベンジル)−8−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,2,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
【化51】
標記化合物を実施例53と54の方法と類似の方法で合成した。MS(m/z)470(MH+);融点:190℃(分解)。
【0248】
実施例101〜105は以下の反応工程式により合成した。
【化52】
【0249】
実施例101:6−(4−ブロモベンジル)−8−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−2−アセチル−1,2,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
実施例100で得た化合物(80mg)の無水THF(2mL)溶液に窒素下DIEA(0.073mL)を、ついでAcCl(0.024mL)を加え、反応混合物を室温下18時間攪拌した。水(10mL)とEtOAc(10mL)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。集めた有機相をMgSO4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc/ヘキサン;クロマトトロン)で精製して標記化合物(71mg)を得た。MS(m/z)513(MH+);融点:91℃。
【0250】
実施例102:6−(4−ブロモベンジル)−8−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−2−メトキシカルボニル−1,2,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
実施例100で得た化合物(60mg)の無水THF(2mL)溶液にDIEA(0.044mL)、メチルクロロホルメート(0.02mL)およびDMAP(触媒量)を加えた。反応混合物を80℃で3日間攪拌し、その間さらにメチルクロロホルメート(0.1mL)を24時間後と48時間後に加えた。水(10mL)とEtOAc(10mL)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。集めた有機相をMgSO4で乾燥、濾過、ついで減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc/ヘキサン;クロマトトロン)で精製して標記化合物(37mg)を得た。MS(m/z)529(MH+);融点:81℃。
【0251】
実施例103:6−(4−ブロモベンジル)−8−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−2−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1,2,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
実施例100で得た化合物(80mg)を3−ブロモプロパン酸メチル(0.5mL)とDIEA(0.089mL)に溶解し、73℃で3日間加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc/ヘキサン;クロマトトロン)で精製して標記化合物(38mg)を得た。MS(m/z)557(MH+);融点:157℃。
【0252】
以下の化合物を同様にして合成した。
実施例104:6−(4−ブロモベンジル)−8−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−2−メトキシカルボニルメチル−1,2,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン:MS(m/z)543(MH+)。
実施例105:6−(4−ブロモベンジル)−8−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−2−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1,2,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン:MS(m/z)599(MH+)。
【0253】
実施例106:5−(4−シアノベンジル)−3−(3,5−ジクロロベンジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化53】
【0254】
工程1:
1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン1(500mg、 J. Med. Chem., 1995, 38, 3566)、PPh3(1.2g)および3,5−ジクロロベンジルアルコール(690mg)のTHF(10mL)溶液に0℃でDEAD(0.7mL)を45分間かけて滴下した。混合物を室温まで加温し、水/EtOAc(それぞれ50mLずつ)を加え、混合物を振盪した。水相を集め、EtOAcで抽出し、集めた有機相をMgSO4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製し、EtOH/H2Oで再結晶して所望のN−ベンジル誘導体2(550mg)を得た。MS(m/z)299(M+)。
工程2:
実施例56と同様にアルキル化して標記化合物を得た。MS(m/z)414(M+);融点:124℃。
【0255】
以下の化合物を実施例106と類似の方法で合成した。
実施例107:5−(4−シアノベンジル)−3−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化54】
MS(m/z)394(M+);融点:148℃。
【0256】
実施例108:5−(4−シアノベンジル)−3−(4−ピリジルメチル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化55】
MS(m/z)346(M+);融点:154℃。
【0257】
実施例109:5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンゾイル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化56】
工程1:
1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(5.24g)のDMF(50mL)溶液にEt3N(6.2mL)とtBDMSCl(6.2g)を加えた。反応混合物を室温下2時間攪拌し、その後、水(30mL)とDCM/ヘキサン(1/9、100mL)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、DCM/ヘキサン(1/9)で抽出した。集めた有機層を水洗し、MgSO4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮して保護されたイミド(9.9g)を得、これをさらに精製することなく用いた。アルキル化は実施例106と同様の方法で行い、所望のベンジル化体を得た。
【0258】
工程2:
工程1で得た化合物(100mg)とEt3N(0.054mL)のTHF(2mL)溶液に3,4−ジクロロベンゾイルクロリド(74mg)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、減圧下濃縮し、ついでクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc/ヘキサン;クロマトトロン)で精製して標記化合物(54mg)を得た。MS(m/z)483(MH+);融点:158℃。
【0259】
実施例110:5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7,7−ジフルオロ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化57】
プラスチックバイアル内で、実施例35で得た化合物(167mg)を無水CH2Cl2(5mL)に溶解し、DAST(47μL)を加えた。反応混合物を室温下6時間攪拌し、ついで2時間還流した。反応混合物をついで室温まで冷却し、10% NaHCO3(2mL)を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc=2:1の勾配溶出)とHPLC(18C−ウォーターズ、40×210mm、1% HOAc/CH3CN勾配)で精製して、標記化合物(38mg)を得た。MS(m/z)488(MH+);融点:160.3℃。
【0260】
実施例111:5−(4−シアノ−α−ヒドロキシベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化58】
3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(5.63g)の無水THF(20mL)溶液に−78℃で、n−BuLi(13.6mL)とジイソプロピルアミン(3.33mL)から調製したLDAを加えた。反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、ついで0℃で1時間攪拌した。この混合物に4−シアノベンズアルデヒド(3.64g)を加えた。反応混合物を3時間かけて室温まで加温し、ついで1N塩酸(50mL)中に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc=1:1の勾配溶出)とHPLC(18C−ウォーターズ、40×210mm、1% HOAc/CH3CNの勾配)で精製して標記生成物(5.5g)を得た。MS(m/z)416(MH+);融点:184.4℃。
【0261】
実施例112:5−(4−シアノベンゾイル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化59】
PCC(2.43g)を実施例111で得た化合物(3.90g)のCH2Cl2(20mL)溶液に加え、反応混合物を室温下48時間攪拌した。混合物をシリカゲルプラグで濾過し、CH2Cl2:EtOAc(1:1)で洗浄した。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc=1:1の勾配溶出)で精製して、標記化合物(1.97g)を得た。MS(m/z)414(MH+);融点:72.1℃。
【0262】
実施例113:5−(4−シアノ−α,α−ジフルオロベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化60】
プラスチック製試験管内で、実施例112で得た化合物(154mg)をCCl4(4mL)に溶解し、DAST(98.3μL)で処理した。この反応混合物を室温下22時間攪拌した。反応混合物に10% NaHCO3(5mL)を加えて反応を止め、ついでEtOAcで抽出した。集めた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc=2:1の勾配溶出)で精製して標記化合物(141mg)を得た。MS(m/z)434(MH+);融点:66℃。
【0263】
実施例114〜116は下記の反応工程式(反応工程式12)により合成した。
反応工程式12:
【化61】
【0264】
実施例114:5−[4−(4−ニトロフェニル)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(反応工程式12、工程1)
標記化合物を実施例7の化合物の合成方法と同様にして合成した。MS(m/z)496(MH+);融点:72−73℃。
【0265】
実施例115:5−[4−(4−アミノフェニル)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(反応工程式12、工程2)
実施例114で得た化合物(140mg)をEtOAc(15mL)とEtOH(5mL)に溶解した。反応溶液を窒素で脱気処理して酸素を除いた。Pd−C(5mg、5%デグッサタイプ)を加え、水素ガスを反応溶液に5分間吹き込んだ。反応混合物を水素雰囲気下4.5時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を留去し、残渣をHPLC(18C−ウォーターズ、40×210mm、1% HOAc/CH3CN勾配)で精製して標記化合物を得た。MS(m/z)466(MH+);融点:278℃(分解)。
【0266】
実施例116:5−[4−(4−アセチルアミノフェニル)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(反応工程式12、工程3)
実施例115で得た化合物(38mg)をCH2Cl2(1mL)とピリジン(1mL)に溶解した。この溶液にAc2O(200μL)を加え、反応混合物を15分間還流した。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc=1:1の勾配溶出)で精製して標記化合物(41mg)を得た。MS(m/z)508(MH+);融点:123.9℃。
【0267】
下記の化合物を実施例116と同様にして合成した。
【表6】
【0268】
対応する3−アミノフェニル誘導体を類似の方法で合成した。
【表7】
【0269】
実施例125:5−[4−[3−(フェニルチオウレイド)フェニル]ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化62】
後記実施例220で得た化合物(100mg)のCH2Cl2(3mL)とEt3N(60μL)溶液にPhNCS(31μL)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、1N塩酸、食塩水、およびNaHCO3で順次抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc=4:1の勾配溶出)と逆相HPLC(18C、ウォーターズ、210×40mm、0.1N HOAc〜CH3CNの勾配)で精製して標記化合物(35mg)を得た。MS(m/z)601(MH+);融点:128.6℃。
【0270】
実施例126:5−[4−[3−(フェニルウレイド)フェニル]ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化63】
後記実施例220で得た化合物(100mg)のCH2Cl2(3mL)とEt3N(60μL)溶液にPhNCO(29μL)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、ついで1N塩酸、食塩水およびNaHCO3で順次抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc=4:1の勾配溶出)で精製して、標記化合物(95mg)を得る。MS(m/z)585(MH+);融点:150.2℃。
【0271】
実施例127:5−[4−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化64】
後記実施例220で得た化合物(100mg)のCH2Cl2(3mL)およびDIEA(75μL)溶液にBr(CH2)3COCl(30μL)を加え、反応混合物を室温下48時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、ついで1N塩酸、食塩水およびNaHCO3で順次抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc=4:1の勾配溶出)で精製して、標記化合物(40mg)を得た。MS(m/z)534(MH+);融点:86.5℃。
【0272】
実施例128:5−[4−(5−テトラゾリル)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化65】
NaN3(64.5mg)を実施例21で得た化合物(137mg)のDMF(3mL)溶液に加えた。反応混合物を密閉し、140℃で72時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をHPLC(18C−ウォーターズ、40×210mm、1% HOAc/CH3CNの勾配)で精製して標記化合物(27mg)を得た。MS(m/z)457(MH+);融点:194.8℃。
【0273】
実施例129:5−(4−アミジノベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化66】
無水塩化水素を実施例21の化合物(219mg)のCH3OH(10mL)溶液に15分間0℃で吹き込んだ。反応混合物を封管に密閉し、室温下48時間攪拌した。溶媒を留去し、CH3OHで溶解し、再度留去して、中間体イミノエーテルを得た。このイミノエーテルをついでNH3/EtOH(2M、20mL)で処理し、再度密閉し、48時間攪拌した。溶媒を留去し、HPLC(18C−ウォーターズ、40×210mm、1% HOAc/CH3CNの勾配)で精製して標記化合物(177mg)を得た。MS(m/z)431(MH+);融点:187.6℃。
【0274】
実施例130:5−(4−シアノベンジル)−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化67】
本化合物を実施例21と同様にして合成した。MS(m/z)401(M+);融点:96℃。
【0275】
実施例131〜133は下記の反応工程式(反応工程式13)に従って合成した。
反応工程式13:
【化68】
【0276】
実施例131:5−(4−シアノベンジル)−3−(3,5−ジクロロ−4−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
工程1:
NaH(0.64g、60%油中懸濁物)を2,6−ジクロロ−4−ニトロアニリン1(3g)のDMF(20mL)氷***液に加え、反応混合物を20分間攪拌した。CbzCl(2.72g)をゆっくりと加え、混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応溶液をEtOAc/水で分配し、集めた有機相をNa2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望化合物(2.7g)を得た。MS(m/z)475(MH+)。
【0277】
工程2:
上記で得たCBZ−保護アニリン(2.7g)をTHF/H2O(15/10mL)に溶解した。混合物を0℃まで冷却し、さらにNa2S2O4(2.0g)を追加した。反応溶液を0℃で3時間攪拌し、EtOAcで抽出した。集めた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して目的化合物(2.1g)を得た。MS(m/z)445(MH+)。
【0278】
工程3:
トリホスゲン(1.34g)を工程2で得た化合物(2g)のジオキサン(20mL)溶液に加えた。反応溶液を還流下終夜加熱した。溶媒を減圧留去した。得られた生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【0279】
工程4:
工程3で得た化合物(1.23g)をプロリン誘導体(化合物5、0.58g)のTHF(10mL)氷***液に加え、反応混合物を0℃で30分間攪拌した。これを室温まで放置して加温し、終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc/水で分配し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、蒸発させた。得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:1)で精製して標記化合物(1.34g)を得た。MS(m/z)715(MH+)。
【0280】
工程5:
工程4で得たウレア化合物(260mg)を実施例1、工程4と同様にして閉環し、標記化合物(140mg)を得た。ESMS(m/z)549(MH+)。
【0281】
実施例132:5−(4−シアノベンジル)−3−(3,5−ジクロロ−4−アミノフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(反応工程式13、工程6)
実施例131で得た化合物(100mg)をHBr(2mL、30%AcOH溶液)に溶解した。得られた溶液を室温で30分間攪拌し、EtOAc/H2Oで抽出した。集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、蒸発させた。得られた生成物をプレパラティブTLCで精製して標記化合物(52mg)を得た。MS(m/z)415(MH+);融点:103℃。
【0282】
実施例133:5−(4−シアノベンジル)−3−(3,5−ジクロロ−4−アセチルアミノフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(反応工程式13、工程7)
アセチルクロリド(10μL)を実施例132の化合物(20mg)とDIEA(2滴)のTHF(1mL)溶液に加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。溶液をEtOAc/H2Oで分配し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。生成物をプレパラティブTLCで精製して標記化合物(15mg)を得た。MS(m/z)457(MH+)。
【0283】
実施例134〜137は以下の反応工程式(反応工程式14)に従って合成した。
反応工程式14:
【化69】
【0284】
実施例134:5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
工程1:
2,6−ジクロロ−4−ニトロアニソール(2g)を対応するアニリン(1.5g)に、実施例131と同様にして還元した。MS(m/z)192(MH+)。
【0285】
工程2:
上記アニリン(2.12g)とトリホスゲン(3.28g)のジオキサン(20mL)溶液を24時間還流した。溶媒を留去し、得られた生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【0286】
工程3:
上記イソシアネート(2.46g)をプロリン誘導体(3g)のTHF(20mL)氷***液に加えた。得られた溶液を0℃で30分間攪拌し、ついで室温まで加温し、終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで分配し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、蒸発させた。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:1)で精製して、所望化合物(3.2g)を得た。MS(m/z)515(MH+)。
【0287】
工程4:
上記ウレア(1.48g)をNaOEt(0.215g)を用いて閉環して標記化合物(1.1g)を得た。MS(m/z)483(MH+)。
【0288】
実施例135:5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(反応工程式14、工程5)
実施例134で得た化合物(0.8g)をHBr水溶液(10mL)に溶解し、溶液を終夜還流した。水溶液をEtOAcで抽出し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:1)で精製して標記化合物(0.65g)を得た。MS(m/z)469(MH+)。
【0289】
実施例136:5−(4−ブロモベンジル)−3−[3,5−ジクロロ−4−(3−エトキシカルボニルプロピルオキシ)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(反応工程式14、工程6)
4−ブロモ酪酸エチル(28mg)を実施例135で得た化合物(55mg)とK2CO3(18mg)の無水DMF(2mL)混合物に加え、得られた混合物を80℃で5時間加熱した。溶液をEtOAc/H2Oで分配し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブTLCで精製して標記化合物(61mg)を得た。MS(m/z)583(MH+)。
【0290】
実施例137:5−(4−ブロモベンジル)−3−[3,5−ジクロロ−4−(3−カルボキシプロピルオキシ)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(反応工程式14、工程7、8)
LiOH(15mg)を実施例136で得た化合物(30mg)の無水DMF(1mL)溶液に加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶液をEtOAc/H2Oで分配し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、濃縮乾固して二酸化合物を得た。MS(m/Z)573(MH+)。
乾燥した二酸化合物をSOCl2(1mL)に溶解し、溶液を還流下1時間加熱した。SOCl2を留去した。残渣をEtOAc/1N塩酸で分配し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣をプレパラティブTLC(EtOAc/ヘキサン=1:1)で精製して標記化合物を得た。MS(m/z)555(MH+)。
【0291】
実施例138:5−(4−ブロモベンジル)−3−[3,5−ジクロロ−4−(ベンジルオキシ)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化70】
本化合物は実施例135の化合物から実施例136に類似の方法で合成した。MS(m/z)559(MH+);融点:62℃。
【0292】
実施例139:5−(4−シアノベンジル)−3−(3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化71】
標記化合物は実施例134と同様の方法で合成した。MS(m/z)430(MH+);融点:95.1℃。
【0293】
実施例140:5−(4−ブロモベンジル)−3−[3,5−ジクロロ−4−(5−エトキシカルボニルペンチルオキシ)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化72】
本化合物は実施例136と同様にして合成した。MS(m/z)612(MH+)。
【0294】
実施例141:5−(4−ブロモベンジル)−3−[3,5−クロロ−4−(5−カルボキシペンチルオキシ)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化73】
本化合物を実施例137と同様にして合成した。MS(m/z)584(MH+)。
【0295】
実施例142:5−(4−メトキシカルボニルベンジル)−3−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化74】
実施例139で得た化合物(20mg)とHBr水溶液(5mL)の混合物を還流下40分間加熱した。EtOAcを加え、有機層を分離した。水層をEtOACで抽出し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、留去した。残渣をプレパラティブTLC(EtOAc)で精製した。得られた物質をMeOH(2mL)に溶解し、SOCl2を数滴加えた。反応混合物を還流下1時間加熱した。得られた残渣をEtOAcと水で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。生成物をプレパラティブTLCで精製した。MS(m/z)449(MH+);融点:105.3℃。
【0296】
実施例143:5−[4−((L)−N2−アスパラギノカルボニル)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン t−ブチル エステル
【化75】
二酸−ウレア(実施例23、工程1で得た化合物、145.1mg)のTHF(10mL)とDMF(1mL)溶液にEDC(193mg)、HOBT(130mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(300μL)を加えた。アルゴン雰囲気下室温で8時間攪拌後、L−アスパラギンtert−ブチルエステル(116mg)を加え、一晩攪拌を継続した。反応溶液をEtOAc/HCl(0.5N)に分配し、EtOAc層を分離し、水、NaHCO3(飽和溶液)、および食塩水で順次洗浄した。これをNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAcの勾配溶出)で精製して標記化合物(177.8mg)を得た。MS(m/z)589(MH+);融点:144.2℃。
【0297】
以下の化合物を類似の方法で合成した。遊離酸はt−ブチルエステルのTFA脱保護により得た。
【表8】
【0298】
実施例155:6−(4−メトキシカルボニルベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
【化76】
本化合物は実施例21と同様の方法で、ピペコリン酸から調製した。MS(m/z)447(MH+);融点:51℃。
【0299】
以下の化合物は実施例155で得た化合物から実施例23と同様の方法により合成した。
【表9】
【0300】
実施例159:6−[4−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−2−オキサゾリル)ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
【化77】
工程1:
チオニルクロリド(2mL)を実施例156で得た化合物(0.644g)に加え、混合物を100℃で2分間加熱し、室温で終夜攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を減圧下乾燥して、酸クロリド化合物を得た。これ(0.655g)を次の工程に用いた。MS(m/z)451(MH+)。
【0301】
工程2:
上記酸クロリド化合物(0.425g)と2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(0.27mL)のCH2Cl2(5mL)混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を減圧下乾燥した。チオニルクロリド(5mL)を加え、反応溶液を50℃に30分間加温した。混合物を蒸発させ、得られた残渣をHPLC(CH3CN/0.1N HOAc)で精製して目的化合物(30mg)を得た。MS(m/z)486(MH+);融点:87.2℃。
【0302】
以下の化合物(実施例160〜162)を実施例26、27と同様の方法で合成した。
【表10】
【0303】
実施例163:6−(4−シアノベンジル)−4−(3−カルボキシプロピオニル)−8−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
【化78】
本化合物は実施例162の化合物から実施例64と同様にして合成した。MS(m/z)516(MH+);融点:100.9℃(分解)。
【0304】
実施例163の化合物は実施例69と同様にして以下の化合物に変換した。
【表11】
【0305】
実施例166:6−(4−シアノベンジル)−4−ジメチルアミノアセチル−8−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
【化79】
本化合物は実施例31と同様にして合成した。MS(m/z)501(MH+);塩酸塩、融点:260.8℃(分解)。
【0306】
実施例167:6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザ−4−チアビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
【化80】
本化合物はチアジン2−カルボン酸から実施例26と同様にして合成した。
【0307】
以下の化合物を実施例167の化合物からmCPBAによる酸化により合成した。
【表12】
【0308】
下記表(表12、13および14)記載の化合物を実施例21と同様の方法で、方法Bにより合成した。
【表13】
【0309】
【表14】
【0310】
【表15】
【0311】
実施例189:5−(4−メチルスルフィニルベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;および
実施例190:5−(4−メチルスルホニルベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
MCPBA(95mg)を実施例179の化合物(0.15g)のCH2Cl2(10mL)溶液に加え、溶液を室温で15時間攪拌した。EtOAcを加え、集めた溶液を飽和NaHCO3水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、溶液を乾燥・蒸発させた。残渣をHPLCで精製して標記化合物を得た。
【0312】
【表16】
【0313】
下記の化合物を実施例56、工程4と同様にして合成した。
【表17】
【0314】
実施例196:5−(4−ヒドロキシベンジル)−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化81】
BBr3のCH2Cl2(1M、8mL)溶液を実施例194で得た化合物(1.10g)のCH2Cl2(30mL)氷***液に攪拌下滴下した。生じたスラリーを0℃で30分間攪拌し、ついで室温下さらに30分間攪拌した。反応混合物に水を入れて反応を止め、EtOAcで希釈した。反応溶液を水、飽和NH4Cl水溶液および食塩水で順次洗浄し、乾燥、蒸発させて目的化合物(0.96g)を得た。融点:164.9℃;MS(m/z)393(MH+)。
【0315】
実施例197:5−(3−シアノ−4−ヒドロキシベンジル)−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化82】
本化合物を実施例196と同様にして、実施例195の化合物から合成した。MS417(MH+);融点:113.5℃。
【0316】
実施例198:5−[4−[2−(4−ピリジル)エトキシ]ベンジル)−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化83】
実施例196で得た化合物(0.15g)、Ph3P(0.22g)および4−ヒドロキシエチルピリジン(0.070mL)の無水CH2Cl2(3mL)混合物にDEAD(0.15mL)を窒素下加えた。30分後、反応混合物を濃縮し、残渣をHPLCで精製して目的化合物(97mg)を得た。MS(m/z)498(MH+)。
【0317】
以下の化合物を実施例198と同様にして、必要なヒドロキシ化合物を用いて合成した。
【表18】
【0318】
実施例204:5−(4−i−プロポキシベンジル)−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化84】
2−ヨードプロパン(0.5ml)を実施例196の化合物(0.17g)とCs2CO3(0.28g)のDMF(3mL)懸濁液に加え、混合物を4時間攪拌した。混合物をクエン酸で希釈し、溶液をEtOAcで抽出した。EtOAc層を水と食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。得られた残渣をHPLCで精製して標記化合物(0.13g)を得た。MS(m/z)435(MH+)。
【0319】
実施例205:5−(4−i−ブトキシベンジル)−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化85】
本化合物は実施例204と類似の方法で合成した。MS(m/z)447(MH+)。
【0320】
実施例206:5−(4−エトキシ−3−フルオロベンジル)−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化86】
実施例220で得た化合物(0.24g)のCH3CN(15mL)溶液に3,5−ジクロロ−1−フルオロピリジニウムトリフレート(0.38g)を加え、混合物を30時間還流した。混合物を濃縮し、HPLCで精製して目的化合物(0.094g)を得た。MS(m/z)438(MH+)。
【0321】
以下の化合物を実施例7と同様の方法(スズキカップリング法)で合成した。
【表19】
【0322】
【表20】
【0323】
実施例222:5−[4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化87】
本化合物は実施例12と同様にして合成した。MS(m/z)481(MH+);融点:77.1℃。
【0324】
実施例223:5−[4−[3−(1−ヒドロキシ)エチルフェニル]ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化88】
MeMgBr(1.4M THF溶液、0.7mL)を実施例211で得た化合物(0.4g)のTHF(10mL)溶液に−40℃で加え、反応溶液を30分間攪拌した。反応混合物を0℃まで加温し、1N塩酸を加えて反応を止め、ついでEtOAcで抽出した。EtOAc層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、蒸発させた。得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン〜50% EtOAc/ヘキサン、クロマトトロン)とHPLC(CH3CN/0.1M HOAc)で精製し目的化合物(0.3g)を得た。MS(m/z)517(MNa+);融点:66.5℃。
【0325】
実施例224:(E)−5−[4−[3−(2−メトキシカルボニル)ビニルフェニル]ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化89】
本化合物を実施例17と同様にして合成した。MS(m/z)535(MH+);融点:71.3℃。
【0326】
実施例225および226は以下の反応工程式(反応工程式15)により合成した。
反応工程式15:
【化90】
【0327】
実施例225:5−(4−ブロモベンジル)−3−[3,5−ジクロロ−4−(t−ブトキシカルボニル)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(反応工程式15、化合物5)
工程1:
2,6−ジクロロ−4−ニトロトルエン(10g)、70% HNO3(18mL)および水(20mL)の混合物をスチール製封管内で密閉し、195℃で24時間、砂槽内で攪拌下加熱した。さらにHNO3(2mL)を追加し、混合物を195℃で19時間再加熱した。混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3水溶液でゆっくりと処理した。水層を分離し、酸性とし、EtOAcで再抽出した。これをMgSO4で乾燥、濾過し、濃縮し、減圧下乾燥して所望の酸(9.9g)を得た。MS(m/z)236(MH+)。
H2SO4(2mL)を上記酸(6.21g)のEt2O(20mL)溶液に加えた。イソブチレン(5mL)を−20℃で濃縮し、上記溶液に加えた。混合物をスチール製封管に置き、混合物を終夜攪拌した。ボンベを開封し、混合物をEt2O(100mL)に溶解し、1N NaOH(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて所望のエステル(6.21g)を得た。
【0328】
工程2:
上記ニトロ−エステル(5.43g)を実施例131、工程2と同様にして、対応するアニリン(3.87g)に還元した。ESMS(m/z)262(MH+)。
上記アミン(2.25g)とトリホスゲン(2.6g)のジオキサン(20mL)溶液を24時間還流した。溶媒を留去し、残渣をさらに精製することなく、次の工程に用いた。
【0329】
工程3:
上記で得たイソシアネート(2.47g)をプロリン誘導体(2.23g)のTHF(50mL)氷***液に加えた。得られた溶液を0℃で30分攪拌し、ついで室温まで放置して加温し、終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで分配し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=1:1)で精製して所望の化合物(2.46g)を得た。ESMS(m/z)600(MH+)。
【0330】
工程4:
上記のウレア(0.5g)をNaOEt(0.06g)でエタノール中、室温下加水分解して、所望の酸(0.5g)を得た。ESMS(m/z)572(MH+)。SOCl2を酸(0.092g)のCH2Cl2(10mL)スラリーに加え、混合物を室温下終夜攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/EtOAc=3/2、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(0.09g)を得た。MS(m/z)554(MH+);融点:109−110℃。
【0331】
実施例226:5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロ−4−カルボキシフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(反応工程式15、化合物6)
実施例225で得た化合物をTFA/CH2Cl2で脱保護して標記酸を得た。MS(m/z)492(MH+);融点:152℃。
【0332】
実施例227:5−(4−ブロモベンジル)−3−[3,5−ジクロロ−4−(カルボキシメチルカルバモイル)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化91】
【0333】
工程1:
実施例226で得た化合物、SOCl2および水数滴の混合物を還流下3日間加熱した。混合物を蒸発させ、減圧下乾燥して所望の酸クロリドを得、これをそのまま次の工程で用いた。
【0334】
工程2:
DIEA(0.13mL)をグリシンt−ブチルエステル塩酸塩(0.035g)のTHF(3mL)溶液に加えた。この溶液に上記で得た酸クロリド(0.061g)のTHF(2mL)溶液を加え、混合物を室温下終夜攪拌した。THFを留去し、残渣をEtOAcで希釈した。溶液を1N塩酸、食塩水および水で順次洗浄、MgSO4で乾燥、濾過し、油状物まで濃縮し、これをクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/EtOAc=3/2、クロマトトロン)で精製して所望のアミド(0.061g)を得た。MS(m/z)611(MH+)。
【0335】
工程3:
上記で得たエステルをTFA(1mL)とCH2Cl2(1mL)の混合溶媒に溶解し、得られた溶液を室温で4時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;CHCl3〜10%CHCl3/MeOH)で精製して標記化合物(0.045g)を得た。MS(m/z)555(MH+);融点:157−158℃。
【0336】
以下の実施例の化合物を必要アミノ酸誘導体を用いて同様の方法で合成した。実施例228:5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロ−4−L−アラニノカルボニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化92】
MS(m/z)569(MH+);融点:203℃
【0337】
実施例229:5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロ−4−L−アスパラギノカルボニルフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化93】
MS(m/z)612(MH+);融点:172℃
【0338】
以下の化合物を、工程1のKHMDSの代わりにLDAを用いる以外は実施例1と同様の方法で合成した。
【表21】
【0339】
実施例239:5−(3−ニトロベンジル)−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化94】
本化合物は類似の方法で合成した。MS(m/z)421(MH+);融点:182.8℃。
【0340】
実施例240:5−(4−シアノベンジル)−3−(2−アミノ−3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化95】
本化合物は実施例131と132の方法と同様にして、2,4−ジクロロ−6−ニトロアニリンから合成した。MS(m/z)415(MH+);融点:122.2℃。
【0341】
以下の化合物は実施例67と同様にして、必要酸を用いて合成した。
【表22】
【0342】
実施例250:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−メトキシカルボニルアミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
実施例63で得た化合物(0.075g)のTHF(4mL)溶液にDIEA(0.10mL)とメチルクロロホルメート(0.020mL)を加えた。3時間後、反応溶液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル;CH2Cl2/メタノール=98:2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.0715g)を得た。MS(m/z)533[MH+];融点:119.8℃。
【0343】
実施例251:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−(1−ピロリル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化96】
実施例63で得た化合物(0.25g)の酢酸(5mL)溶液に酢酸ナトリウム(0.26g)と2,5−ジメトキシフラン(0.14mL)を加えた。還流20分後、反応溶液を冷却し、EtOAcで希釈し、固体状NaHCO3で中和した。有機層を集め、飽和NaHCO3水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過、濃縮して、クロマトグラフィー(シリカゲル;CH2Cl2/メタノール=95:5、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(0.145g)を得た。MS(m/z)525[MH+];融点:129.5℃。
【0344】
実施例252:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−アミノアセチルアミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物は、実施例244の化合物を通常の方法でTFAで処理して合成した。MS(m/z)532[MH+];融点:114℃。
【0345】
実施例253:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−[(メタンスルホニルアミノアセチル)アミノ]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物は、実施例33と同様にして実施例252で得た化合物から合成した。MS(m/z)632[MNa+];融点:104.9℃。
【0346】
実施例254:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−メタンスルホニルアミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物は実施例63で得た化合物から実施例33と同様にして合成した。MS(m/z)575[MNa+];融点:207.2℃。
【0347】
実施例255:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−[(3−カルバモイル−3−アミノプロパノイル)アミノ]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物は実施例249の化合物を通常の方法でTFAで処理して合成した。MS(m/z)589[MH+];融点:107.8℃。
【0348】
実施例256:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−[(3−カルバモイル−3−アセチルアミノプロパノイル)アミノ]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
標記化合物は実施例255で得た化合物から実施例48と同様にして合成した。MS(m/z)653[MNa+];融点:152.8℃。
【0349】
実施例257:(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ジメチルカルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化97】
【0350】
工程1:
構造式1のジアステレオマーの混合物(5.5g)をTHF(150mL)に溶解し、HF−ピリジン(10mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後、発泡が止むまで飽和NaHCO3水溶液を加えた。水相を分離し、EtOAcで抽出した。集めた有機相をHCl(5%)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=25/75)で精製して単一ジアステオマーとして化合物2(2.9g)を得た。MS(m/z)496(MH+)。
【0351】
工程2:
化合物2(2.9g)、TsCl(2.23g)、ピリジン(1.4mL)およびDCM(10mL)の混合物を室温で攪拌した。3日後、EtOAcを加え、混合物をHCl(5%)で洗浄した。水相をついで分離し、EtOAcで抽出した。集めた有機相をNaHCO3、ついで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=1/9)で精製して化合物3(3.5g)を得た。MS(m/z)650(MH+)。
【0352】
工程3:
化合物3(2.47g)を無水DMSO(8mL)に溶解し、粉末状NaCN(340mg)を加えた。反応混合物を、NaCN(2×100mg)を9時間後と22時間後に追加しながら、80℃で30時間攪拌した。EtOAcと食塩水を加え、反応混合物を振盪した。水相をついで分離し、EtOAcで抽出した。集めた有機相をNa2SO4で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=1/9)で精製して化合物4(0.9g)を得た。MS(m/z)504(MH+)。
【0353】
工程4:化合物4(0.9g)を無水MeOH(6mL)に溶解し、HCl(1M Et2O溶液、12mL)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。18時間後、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液を、発泡が止むまで加えた。水相を分離し、EtOAcで抽出した。集めた有機相をNa2SO4で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=3/7)で精製して化合物5(730mg)を得た。MS(m/z)438(MH+)。
【0354】
工程5:
アミン5(720mg)をDCM(10mL)に溶解し、3,5−ジクロロ−4−ピリジルイソシアネート(343mg)を直接に加えた。混合物を室温で5時間攪拌し、ついで濃縮し、液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=2/8)で精製して化合物6(900mg)を得た。MS(m/z)626(M+)。
【0355】
工程6:
ウレア6(880mg)をDCM(16mL)に溶解し、Et3N(0.59mL)を加えた。反応混合物をついで43℃で18時間加熱し、減圧濃縮し、液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=2/8)で精製して化合物7(508mg)を得た。MS(m/z)518(M+)。
【0356】
工程7:
化合物7(280mg)をTHF/MeOHに溶解し、LiOH(50mg)の水(1mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。塩酸(5%)を加えてpH=2に調整し、反応混合物を濃縮した。水層をEtOAcとDCMで抽出し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濃縮して所望の生成物8(305mg)を得た。MS(m/z)522(M+)。
【0357】
工程8:
上記二酸8(53mg)の無水DCM(2mL)とジイソプロピルエチルアミン(0.044mL)溶液にBOP試薬(99mg)を加え、溶液を室温下2.5時間攪拌した。ジメチルアミン(2M THF溶液、0.066mL)をついで加えた。4時間後、さらにBOP試薬(0.1ミリモル)とジメチルアミン(0.05ミリモル)を追加した。合計20時間後、EtOAcとHCl(5%)を加え、反応混合物を振盪した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。集めた有機相を飽和NaHCO3水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過して、減圧濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/DCM=1/9)で精製して標記化合物(47mg)を得た。MS(m/z)531(M+)。
【0358】
以下の化合物を実施例257と類似の方法で合成した。
【表23】
【0359】
実施例265:(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−カルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化98】
標記化合物は、工程8においてジメチルアミンの代わりにアンモニウムクロリドを用いる以外は、実施例257と同様にして合成した。MS(m/z)503(M+)。
【0360】
実施例266:(5R,7R)−5−ベンジル−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化99】
本化合物は実施例58の化合物と同様にして合成した。MS(m/z)391(MH+)。
【0361】
実施例267:5−ベンジル−3−(3,5−ジクロロフェニル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化100】
本化合物は実施例21の化合物と同様にして合成した。MS(m/z)375(MH+);融点:173.8℃。
【0362】
実施例268:(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化101】
本化合物は実施例58の化合物と同様にして合成した。MS(m/z)475(MH+);融点:50.4℃。
【0363】
実施例269:6−ブロモベンジル−8−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−3,7,9−トリオン
【化102】
【0364】
工程1および2:
化合物1を4−ブロモフェニルアラニンエチルエステルから、WO 98/39303記載の方法に従って合成した。MS(m/z):431(MH+)。
【0365】
工程3:
化合物1およびヒドラジン水和物のメタノール混合物を還流下24時間加熱した。メタノールを留去し、得られた化合物をクロマトグラフィーで精製してジアミン化合物を得た。MS(m/z):301(MH+)。
【0366】
工程4および5:
THF(15mL)を上記ジアミン化合物(1.1g)に加え、溶液を氷で冷却した。ブロモアセチルクロリド(0.35mL)を滴下し、溶液をゆっくりと室温まで加温した。混合物を5時間攪拌し、半分の容量まで濃縮した。Et2Oを加え、混合物を沈澱が完了するまで室温で攪拌した。固体を濾過し、EtOAcに溶解した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、ついで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣(1.09g)をそのまま次の工程に用いた。
上記化合物(0.480mg)、DIEA(0.59mL)およびDMAP(7mg)のジオキサン(20mL)混合物を70℃で24時間加熱した。混合物をEtOAc/水で希釈し、EtOAc層を分離した。水溶液をEtOAcで抽出し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をHPLC(AcOH 0.1M/CH3CN=75/25〜0/100)で精製して所望の化合物(0.52mg)を得た。MS(m/z):341(MH+)。
【0367】
工程6:
上記化合物(50mg)の無水DCM(2mL)溶液に2,6−ジクロロピリジル−4−イソシアネート(36mg)を加え、溶液を室温で5時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.47mg)を得た。融点:226℃;MS(m/z):484(MH+)。
【0368】
以下の化合物を上記実施例と同様にして合成した。
【表24】
【0369】
実施例286:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−バレリルアミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
バレリルクロリド(0.031g)を実施例63の化合物(0.1g)とDIEA(0.84g)のTHF(5mL)溶液に加え、反応混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をHPLC(CH3CN/0.1M AcOH)で精製して標記化合物(0.075g)を得た。MS(m/z)559(MH+)および581(MNa+);融点:66.8℃。
【0370】
実施例287:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ウレイド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
実施例63で得た化合物(0.114g)のジエチルエーテル(5mL)溶液をN−クロロスルホニルイソシアネート(30μL)のジエチルエーテル(5mL)溶液に−15℃で滴下した。1時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を0.5N塩酸と30分間攪拌した。反応混合物をDMSOで希釈し、HPLC(CH3CN/0.1M AcOH)で精製した。所望の画分を集め、濃縮し、中和し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮して標記化合物(0.077g)を得た。MS(m/z)518(MH+);融点:141.7℃。
【0371】
実施例288:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−(2,5−ジメチルピロリル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
実施例63で得た化合物(0.1g)、2,5−ヘキサンジオン(0.028g)、AcOH(5mL)のEtOH(5mL)混合物を4時間還流した。混合物を濃縮し、残渣をHPLC(CH3CN/0.1M AcOH)で精製して標記化合物(0.065g)を得た。MS(m/z)553(MH+);融点:112.4℃。
【0372】
実施例289:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−[2−(トリフルオロアセチル)ピロリル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
実施例251で得た化合物(0.078g)のCH2Cl2(10mL)溶液に無水トリフルオロ酢酸(0.084g)を加え、混合物を窒素雰囲気下終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC(CH3CN/0.1M AcOH)で精製して標記化合物(0.060g)を得た。MS(m/z)621(MH+);融点;166.6℃。
【0373】
以下の化合物(5R、7S ジアステレオマー)を上記実施例のひとつと同様にして合成した。
【表25】
【0374】
実施例300:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
水素(ガス)を実施例288で得た化合物(0.274g)のEtOAc(20mL)溶液に、Pd−C(5%、20mg)の存在下、10分間吹き込み、混合物を2時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、セライトを追加のEtOAで洗浄した。集めたEtOAcを留去し、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc)で精製して標記化合物(0.161g)を得た。MS(m/z)474(MH+);融点:43.3℃。
【0375】
実施例301:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−(N−アセチル−N−メチルアミノ)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
LDA(0.34M THF溶液;0.045g)を実施例64で得た化合物(0.18g)のTHF溶液に−80℃で加え、混合物を同温度で20分間攪拌した。MeI(0.65g)を加え、反応混合物を10分間攪拌した。混合物を室温まで加温し、さらに20分間攪拌した。反応をNH4Cl水溶液を加えて止め、混合物を蒸発させた。残渣をHPLC(CH3CN/0.1M AcOH)で精製して標記化合物(0.012g)を得た。MS(m/z)531(MH+)および553(MNa+);融点:74.7℃。
【0376】
実施例302:(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−[[4−(ジメチルアミノ)ブチリル]アミノ]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
本化合物を実施例67と同様にして合成した。MS(m/z)587(MH+);融点:57.9℃。
【0377】
以下の化合物を上記実施例のひとつと同様にして合成した。
【表26】
【0378】
以下の化合物は実施例189および190と同様にして合成した。
【表27】
【0379】
実施例312:(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−カルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
【化103】
実施例257、工程7で得た化合物(二酸化合物8、0.153g)をチオニルクロリド(2mL)で処理し、還流下加熱した。1時間後、反応混合物を濃縮し、トルエンと蒸発させた。残渣をTHF(3mL)に溶解し、氷浴で冷却したNH4OH(0.5mL)のTHF(5mL)溶液に加えた。15分後、混合物を3N塩酸(10mL)に加えた。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。HPLCで精製して標記化合物(0.108g)を得た。MS(m/z)502(MH+);融点:122.7℃。
【0380】
以下の化合物は、実施例310で述べたように、工程8のBOP試薬をSOCl2に置き換える以外は、実施例257と同様にして合成した。
【表28】
【0381】
参考例
置換ベンジルブロミド中間体の合成:標準実施例
5−ブロモメチル−2,2−ジフルオロベンゾジオキソールの合成
BH3−THF(1M、10mL)を2,2−ジフルオロベンゾジオキソール−5−カルボン酸(0.52g)のTHF(10mL)溶液に加え、得られた混合物を室温で14時間攪拌した。反応混合物に2N塩酸を加えて反応を止め、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮してアルコール化合物(0.42g)を得、これをそのまま次の工程に用いた。
【0382】
上記化合物を無水CH2Cl2(10mL)に溶解し、Ph3P(1.86g)を攪拌下加えた。約15分後、CBr4(4.06g)のCH2Cl2溶液を攪拌下に滴下した。20時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製して所望のブロミド(0.48g)を得た。
すべてのベンジルブロミドは必要な酸から類似の方法で合成した。
【0383】
細胞接着プロトコル
細胞接着
組換え型タンパク質ICAM−1・Fcは、ヒトICAM−1の五個の細胞外ドメインと、ヒトIgGの定常領域(Constant Region)との融合から構築された。ICAM−1・FcはプロテインAアッフィニティクロマトグラフィー(Protein A Affinity Chromatography)で精製され、小分けされ−20℃で貯蔵した。ICAM−1・FcをPBS(pH7.5)で希釈し、ファルコンプロバインドIIIプレート(Falcon Probind III plate)に100μl/ウェルずつ移し、4℃で一晩インキュベーションして固定した。BSAで被膜されたウェルを非特異的バックグランド接着の基準として使用した。洗浄したプレートを卵白アルブミンの0.25%PBS溶液で37℃下1時間ブロッキングした。HBSS洗浄ジャルカット細胞(Jurkat cell)を最終濃度2.5×106/mlになるようにTBSg接着緩衝液(24mM Tris、pH7.4、0.14M塩化ナトリウム、2.7mM塩化カリウム、2mMグルコース、0.1%HSA)に懸濁した。細胞100μlを、プレート緩衝液(TBSg緩衝液、10mM塩化マグネシウム、2%DMSO含有)100μlを含有した、ブロックされ洗浄されたICAM−1・Fc被膜プレートに加えた。接着は37℃で1時間行った。非接着細胞をEL404プレートウォッシャー(バイオテック・インスツルーメント;ハイランド・パーク、バーモント)を用いて除いた。接着した細胞数を、酵素基質としてp−ニトロフェノール−N−アセチル−b−D−グルコ−スアミニド、pNAGを用いて、内因性N−アセチル−ヘキソサミニダーゼの酵素活性を測定することにより定量した。遊離したp−ニトロフェノールの量を、垂直経路分光光度計で405nmでの光学密度を読むことにより計測し(VMAX カイネティック・マイクロプレート・リーダー、MOLECULAR DEVICES、メンロ・パーク、カルフォルニア)、細胞接着を定量した。競合実験のため、100%DMSO貯蔵溶液から得た化合物を、ICAM−1・Fc被膜プレートに移し、連続希釈する前に、必要な実験濃度の2倍にプレート緩衝液で希釈した。
本発明の化合物は、ジャルカット/ICAM−1接着試験において、低いnMからμMのIC50を持っている。
Claims (14)
- 式(I):
Kは−CH2−、−CH(OH)−、−C(=O)−、または−CF2−;
Mは単結合、−(CH2)p−、−C(=O)−、または−NH−;
XおよびYはそれぞれ独立して、
1)H、
2)ハロゲン、
3)NO2、
4)CN、
5)C1−6アルキルチオ、
6)NR3R6、
7)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、
8)C1−6アルコキシ、
9)COR42、
10)a)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、b)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、またはc)CN、で置換されていてもよいフェニル、
11)C1−6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
12)C1−6アルコキシカルボニルまたはホルミルで置換されていてもよいピロリル、または
13)ピリジル;
ZおよびZ1はそれぞれ独立して、
1)H、
2)OH、
3)ハロゲン、
4)NO2、
5)CF3、
6)NR3R6、
7)NHCOR41、
8)a)カルボキシル、b)C1−6アルコキシカルボニル、またはc)フェニル、で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、または
9)COR42;
Rはフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルまたはチアゾリルで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルおよびチアゾリルは下記基から選ばれる基で置換されていてもよい;
1)ハロゲン、
2)OH、
3)CN、
4)a)ハロゲン、b)OR6、c)COR41、およびd)NR3R6から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキル、
5)a)ハロゲン、b)NR3R6、c)ピリジル、およびd)ピペリジル、から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
6)NO2、
7)NR3R6、
8)NHCOR41、
9)NHSO2R5、
10)COR42、
11)C(=NH)NH2、
12)CONHOH、
13)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、
14)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、
15)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、
16)a)C1−6アルキル、またはb)ハロゲン、で置換されていてもよいC1−3アルキレンジオキシ、
17)−C(=O)−(天然α−アミノ酸残基)、該天然α−アミノ酸はアスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、セリン、サルコシン、プロリン、フェニルアラニン、ロイシン、グリシン、トリプトファン、システィン、ヒスチジン、チロシンおよびバリンから選ばれ、該天然α−アミノ酸残基はC1−6アルキルでエステル化されていてもよい、
18)a)C1−6アルコキシ、b)OR6、N(C1−6アルキル)2またはCOR42で置換されていてもよいC1−6アルキル、c)CN、d)COR42、e)COOR5で置換されていてもよいC2−7アルケニル、f)NR6R6、g)NO2、h)NHCOR41、i)NHSO2R5、j)N(SO2R5)2、k)NHCONHR5、l)N(CONHR5)2、m)NHCSNHR5、またはn)C1−6アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいフェニル、
19)CHOで置換されていてもよいフリル、
20)CHOで置換されていてもよいチエニル、
21)CHOおよびC1−6アルコキシカルボニルで置換されていてもよいピロリル、
22)C1−6アルキルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、
23)C1−6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
24)ベンゾチエニル、
25)ピリジル、
26)テトラゾリル、および
27)C1−6アルキルで置換されていてもよいチアゾリル;
R1およびR2はそれぞれ独立して、
1)H、
2)ハロゲン、
3)OR3、
4)OCOR5、
5)SO2R5、
6)NR3R6、
7)NR6COR41、
8)NR6CSR41、
9)NR6SO2R5、
10)OCONR3R3、
11)N3、
12)CN、
13)COR42、または
14)フェニル;
あるいはR1およびR2は互いに末端で結合して、
1)オキソ、
2)カルボキシル、C2−7アルコキシカルボニル、またはCONRaRbで置換されたメチレン、または
3)C2−3アルキレンジオキシ、
を形成してもよい;
RaおよびRbは互いに末端で結合して、それらが結合する窒素原子と共にモルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し;
R3は
1)H、
2)a)OH、b)ハロゲンまたはC1−6アルコキシで置換されていてもよいフェニル、c)カルボキシル、d)カルバモイル、e)NR6R6、f)C1−6アルコキシカルボニル、g)モルホリニル、h)ピリジル、i)チエニル、またはj)オキソで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいC1−6アルキル、
3)C3−6シクロアルキル、
4)ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、
5)C1−6アルキルで置換されていてもよいピリジル、あるいは
6)モルホリニル;
R41は
1)a)NR6R6、b)カルボキシル、c)−CONRcRdで、該RcとRdはそれぞれ独立して水素およびC1−6アルキルから選ばれる基、またはRcおよびRdは互いに末端で結合して、それらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成し、およびC1−6アルキルで置換されていてもよい、d)C1−6アルコキシカルボニルアミノ、e)C1−6アルキルスルホニルアミノ、f)C2−7アルカノイルアミノ、およびg)ピリジル、から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキル、
2)NR6R6またはフェニルで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
3)a)カルボキシル、b)C1−6アルコキシカルボニル、またはc)NR6R6で置換されていてもよいフェニル、
4)C1−6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
5)ピリジル、
6)チエニル、
7)フリル、
8)NRaRb、
9)C3−6シクロアルキル、または
10)NR3R6;
R42は
1)H、
2)OH、
3)NR6R6またはフェニルで置換されていてもよいC1−6アルキル、
4)NR6R6で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
5)フェニル、
6)NR3R6、または
7)NRaRb;
R5は
1)COR42で置換されていてもよいC1−6アルキル、または
2)フェニルまたはナフチル;
R6は
1)H、または
2)−N(C1−6アルキル)2で置換されていてもよいC1−6アルキル;
oは1または2;
pは1または2;および
m、n、および−B−は下記から選ばれる;
(1)mが1または2、nが1および−B−が−C(R1)(R2)−;
(2)mが2または3、nが0および−B−が−N(R3)−,−N(COR41)−,−N(CSR41)−、または−N(SO2R5)−;および
(3)mが1、nが2および−B−が−S−、−SO−、−SO2−、−N(R3)−、−N(COR41)−、−N(CSR41)−、または−N(SO2R5)−、
で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - XおよびYはそれぞれ独立して、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、
4)C1−6アルコキシ、
5)C1−7アルカノイル、
6)CN、
7)カルボキシル、
8)C1−6アルキルチオ、
9)NR3R6、
10)a)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、b)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、またはc)CN、で置換されていてもよいフェニル、
11)C1−6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
12)C1−6アルコキシカルボニルまたはホルミルで置換されていてもよいピロリル、または
13)ピリジル;
Rはフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルまたはチアゾリルで、該フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルまたはチアゾリルは下記から選ばれる基で置換されていてもよい:
1)ハロゲン、
2)OH、
3)CN、
4)a)ハロゲン、b)OR6、またはc)COR41、から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキル、
5)a)ハロゲン、b)NR3R6、c)ピリジル、またはd)ピペリジニル、から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
6)NO2、
7)NR3R6、
8)NHCOR41、
9)NHSO2R5、
10)COR42、
11)C(=NH)NH2、
12)CONHOH、
13)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルチオ、
14)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル、
15)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル、
16)a)C1−6アルキル、またはb)ハロゲン、で置換されていてもよいC1−3アルキレンジオキシ、
17)−C(=O)−(天然α−アミノ酸残基)、該天然α−アミノ酸はアスパラギン酸、アラニン、フェニルアラニン、およびアスパラギンから選ばれ、該天然α−アミノ酸残基はC1−6アルキルでエステル化されていてもよい、
18)a)C1−6アルコキシ、b)OR6、N(C1−6アルキル)2またはCOR42で置換されていてもよいC1−6アルキル、c)CN、d)COR42、e)COOR5で置換されていてもよいC2−7アルケニル、f)NR6R6、g)NO2、h)NHCOR41、i)NHSO2R5、j)N(SO2R5)2、k)NHCONHR5、l)N(CONHR5)2、m)NHCSNHR5、またはn)C1−6アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいフェニル、
19)CHOで置換されていてもよいフリル、
20)CHOで置換されていてもよいチエニル、
21)CHOおよびC1−6アルコキシカルボニルで置換されていてもよいピロリル、
21)C1−6アルキルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、
22)C1−6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、
23)ベンゾチエニル、
24)ピリジル、
25)テトラゾリル、および
26)C1−6アルキルで置換されていてもよいチアゾリル;
R1およびR2はそれぞれ独立して、
1)H、
2)ハロゲン、
3)OR3、
4)OCOR5、
5)NR3R6、
6)NR6COR41、
7)NHCSR41、
8)NHSO2R5、
9)N3、
10)COR42、または
11)フェニル;
またはR1およびR2は互いに末端で結合してオキソを形成してもよい、
である請求項1記載の化合物。 - 化学構造が下記式:
XおよびYはそれぞれ独立して、
1)H、
2)ハロゲン、
3)NO2、
4)CN、
5)C1−6アルキルチオ、
6)NR3R6、または
7)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル;
Z1は
1)H、
2)OH、
3)ハロゲン、
4)NR3R6、
5)NHCOR41、
6)a)カルボキシル、b)C1−6アルコキシカルボニル、またはc)フェニル、で置換されていてもよいC1−6アルコキシ、または
7)COR42;
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OR3、NR3R6、NHCOR41、NHCSR41、NHSO2R5、N3、COR42、またはフェニル;あるいは
R1およびR2は互いに末端で結合してオキソを形成;
R71は、
1)H、
2)OH、
3)ハロゲン、
4)CN、
5)ハロゲンまたはOR6で置換されていてもよいC1−6アルキル、
6)ハロゲン、NR3R6、ピリジル、またはピペリジニルで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
7)NO2、
8)NR3R6、
9)NHCOR41、
10)NHSO2R5、
11)COR42、
12)C(=NH)NH2、
13)CONHOH、
14)C1−6アルキルチオ、
15)C1−6アルキルスルフィニル、
16)C1−6アルキルスルホニル、
17)a)COOR5で置換されたC2−7アルケニル、b)COR42、c)OR6で置換されていてもよいC1−6アルキル、d)C1−6アルコキシ、またはe)CN、で置換されていてもよいフェニル、
18)CHOで置換されていてもよいチエニル、
19)CHOで置換されていてもよいフリル、
20)テトラゾリル、
21)ジヒドロオキサゾリル、
22)CHOで置換されていてもよいピロリル、
23)C1−6アルキルで置換されたイソキサゾリル、あるいは
24)ベンゾチエニル;
R72は、
1)水素原子、
2)ハロゲン、
3)CN、
4)OR6で置換されていてもよいC1−6アルキル、または
5)NO2;
または、R71およびR72は互いに末端で結合してハロゲンで置換されていてもよいC1−3アルキレンジオキシを形成;
mは1、または2、および
nは1、
で示される、請求項1記載の化合物。 - =A−が=CH−、または=N−;
XおよびYがそれぞれ独立して、
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)NR3R6、あるいは
4)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル;
R1とR2の一方がHで、他方がH、OH、ハロゲン、NR3R6、NHCOR41、NHCSR41、NHSO2R5、N3、COR42、またはフェニル;あるいは
R1およびR2が互いに末端で結合してオキソを形成;
R71が
1)H、
2)ハロゲン、
3)CN、
4)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、
5)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
6)COR42、
7)C1−6アルキルチオ、
8)a)COOR5で置換されたC2−7アルケニル、b)COR42、c)OR6で置換されていてもよいC1−6アルキル、d)C1−6アルコキシ、およびe)CN、から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、
9)CHOで置換されていてもよいチエニル、
10)CHOで置換されていてもよいフリル、
11)CHOで置換されていてもよいピロリル、または
12)C1−6アルキルで置換されたイソキサゾリル;
R72が水素原子;あるいは
R71とR72が互いに末端で結合してハロゲンで置換されたC1−3アルキレンジオキシを形成;
mが1、および
nが1である、
請求項3記載の化合物。 - XおよびYがそれぞれ独立して、ハロゲン;
R1とR2の一方がH、他方がH、OH、NR3R6、NHCOR41、NHCSR41、あるいはCOR42;
R41が
1)a)NR6R6、b)カルボキシル、c)カルバモイル、d)C1−6アルキルで置換されていてもよいピペラジニルカルボニル、e)C2−7アルカノイルアミノ、およびf)ピリジル、から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキル、
2)C1−6アルコキシ、
3)NR3R6、
4)C3−6シクロアルキル、
5)ピリジル、
6)チエニル、
7)フリル、または
8)ピロリジニル;
R42がNR3R6またはモルホリニル;
R71が
1)ハロゲン、
2)CN、または
3)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ;および
R72が水素原子である、
請求項4記載の化合物。 - XおよびYがそれぞれ独立してハロゲン;
R1とR2の一方がH、他方がOH、NHCOR41またはCOR42;
R41がa)カルボキシル、カルバモイル、およびC1−6アルキルで置換されたピペラジニルカルボニル、から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキル、b)NH2、c)NH(C1−6アルキル)、d)ピリジル、あるいはe)ピロリジニル;
R42がNH2、NH(C1−6アルキル)、またはモルホリニル;
R71がハロゲンで置換されたC1−6アルコキシ;および
R72が水素原子である、
請求項5記載の化合物。 - 化学構造が下記式:
−B−は−S−、−SO−、−SO2−、−N(R3)−、−N(COR41)−、−N(CSR41)−、または−N(SO2R5)−;
XおよびYはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、NO2、またはC1−6アルキル;
R71は
1)H、
2)ハロゲン、
3)CN、
4)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、
5)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
6)COR42、
7)C1−6アルキルチオ、
8)フェニル、
9)チエニル、
10)フリル、
11)ピロリル、または
12)C1−6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、
該フェニルはa)COOR5で置換されたC2−7アルケニル、b)COR42、c)OR6で置換されていてもよいC1−6アルキル、d)C1−6アルコキシ、またはe)CN、で置換されていてもよく、
さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはCHOで置換されていてもよい、
で示される、請求項1記載の化合物。 - −B−が−N(COR41)−;
XとYがそれぞれ独立してハロゲン;
R41が
1)a)NR6R6、b)カルバモイル、およびc)C1−6アルキルで置換されていてもよいピペラジニルカルボニル、から選ばれる基で置換されていてもよいC1−6アルキル、
2)C1−6アルコキシ、または
3)NR3R6;
R71が
1)ハロゲン、または
2)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシである、
請求項7記載の化合物。 - 化学構造が下記式:
−B−は−N(R3)−、−N(COR41)−、−N(CSR41)−、または−N(SO2R5)−;
XとYはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、NO2、またはC1−6アルキル;
R71は
1)H、
2)ハロゲン、
3)CN、
4)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、
5)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
6)COR42、
7)C1−6アルキルチオ、
8)フェニル、
9)チエニル、
10)フリル、
11)ピロリル、および
12)C1−6アルキルで置換されたイソキサゾリルから選ばれる基であり、
該フェニルはa)COOR5で置換されたC2−7アルケニル、b)COR42、c)OR6で置換されていてもよいC1−6アルキル、d)C1−6アルコキシ、およびe)CNから選ばれる基で置換されていてもよく、
また該チエニル、フリルおよびピロリルはCHOで置換されていてもよい、
で示される、請求項1記載の化合物。 - 化学構造が下記式:
XはHまたはハロゲン;
Yは
1)ホルミルで置換されていてもよいピロリル、
2)a)CN、b)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、またはc)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、で置換されていてもよいフェニル、または
3)C1−6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル;
R71は
1)H、
2)ハロゲン、
3)CN、
4)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、
5)ハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
6)COR42、
7)C1−6アルキルチオ、
8)フェニル、
9)チエニル、
10)フリル、
11)ピロリル、または
12)C1−6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、
該フェニルはa)COOR5で置換されたC2−7アルケニル、b)COR42、c)OR6で置換されていてもよいC1−6アルキル、d)C1−6アルコキシ、およびe)CNから選ばれる基で置換されていてもよく、
さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはCHOで置換されていてもよい、
で示される、請求項1記載の化合物。 - (5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アセチルアミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−(3−カルバモイルプロピオニルアミノ)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−[3−(4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)プロピオニルアミノ]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ニコチノイルアミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−(1−ピロリジニルカルボニルアミノ)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−カルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−モルホリノカルボニル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ジメチルカルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メチルカルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;または
(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−モルホリノカルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン、
である、請求項1記載の化合物。
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