JPH02765A - アミノグアニジン誘導体およびそれらを有効成分として含有するメイラード反応阻害剤 - Google Patents
アミノグアニジン誘導体およびそれらを有効成分として含有するメイラード反応阻害剤Info
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Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は医薬として有用なアミノグアニジン誘導体およ
びそれらを含有する医薬品に関する。
びそれらを含有する医薬品に関する。
ざらに詳しくは、本発明は
1)一般式
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で
示される化合物、および 2>(IA)で示される化合物を含む、一般式(式中、
すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で示される
化合物を有効成分として含有するメイラード反応阻害剤
に関する。
示される化合物、および 2>(IA)で示される化合物を含む、一般式(式中、
すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で示される
化合物を有効成分として含有するメイラード反応阻害剤
に関する。
[発明の背景]
1912年、メイラード(Maillard)は、アミ
ノ酸と還元糖の混合溶液を加熱すると褐色に着色する現
象に注目して報告した[Haillard、L、C,、
Compt。
ノ酸と還元糖の混合溶液を加熱すると褐色に着色する現
象に注目して報告した[Haillard、L、C,、
Compt。
Rend、Soc、Biol、、 72,599(19
12)] 、そしてこの反応が生体内でも起こりうろこ
とを示唆した。
12)] 、そしてこの反応が生体内でも起こりうろこ
とを示唆した。
1968年に至り、ラーバー(Rahbar) ハヘー
Eクロビンの小成分であるtlbAIcが糖尿病患者に
おいて増加すル<−とを報告した)Rahbar、 S
、 、 CI in、 Chim。
Eクロビンの小成分であるtlbAIcが糖尿病患者に
おいて増加すル<−とを報告した)Rahbar、 S
、 、 CI in、 Chim。
八cta、 、 22.296(1968) ] 。ざ
らにこのtlbAIcの化学構造はβ鎖N末端バリンに
グルコースがアマトリ(^madori)転位した型で
結合していること[Koe−ni(1,R,J、 、
BIObStein、 S、 Il、 、 & Cer
ami、^、、J、Biol。
らにこのtlbAIcの化学構造はβ鎖N末端バリンに
グルコースがアマトリ(^madori)転位した型で
結合していること[Koe−ni(1,R,J、 、
BIObStein、 S、 Il、 、 & Cer
ami、^、、J、Biol。
Chem、、2!b2.2992(1977)]、及び
この反応は非酵素的(nonenzyma t r c
)に起こること[5tevens、 V、 J、 。
この反応は非酵素的(nonenzyma t r c
)に起こること[5tevens、 V、 J、 。
Vlassara、tl、、Abati、A、、& C
erami、A、、J、Biol。
erami、A、、J、Biol。
Chem、、252.2998(1977)]などが明
らかにされたことによってメイラード反応が生体内で起
こっていることが確認された。
らかにされたことによってメイラード反応が生体内で起
こっていることが確認された。
メイラード反応は、その初期段階としてまず還元糖とタ
ンパク質のアミノ基がグリコシレージョン(glyco
sylation)を起こし、アマトリ転位生成物を形
成することに始まる。これがさらに進行すると架橋手合
した化合物[進行したグリコジル化生成物(AGEと略
記する。)という。]の溶解度が低下し、プロテアーゼ
の作用を受けにくくなり、やがて螢光が発生し、褐色に
着色してくる。
ンパク質のアミノ基がグリコシレージョン(glyco
sylation)を起こし、アマトリ転位生成物を形
成することに始まる。これがさらに進行すると架橋手合
した化合物[進行したグリコジル化生成物(AGEと略
記する。)という。]の溶解度が低下し、プロテアーゼ
の作用を受けにくくなり、やがて螢光が発生し、褐色に
着色してくる。
AGE生成のメカニズムは種々提唱されているが、例え
ばブラウンリー(BrOWnlee)らによると以下の
通りである[Brownlee、H,et al、、5
cience。
ばブラウンリー(BrOWnlee)らによると以下の
通りである[Brownlee、H,et al、、5
cience。
Nム1629(1986) ]。
グルコース
プロティン
シッフ塩基
メイラード反応は健常人においても見られる現象である
が、血糖値が上昇する糖尿病患者や、代謝回転の遅いタ
ンパク質部位において顕著に見られる。例えば、ヘモグ
ロビンでは糖尿病マウスは正常マウスの2.7倍のグリ
コジル化が起こっており団onnier、V、H,et
at、、 the Maillard Reacti
on+n Foods and Nutrition、
八cs symposium 5eries。
が、血糖値が上昇する糖尿病患者や、代謝回転の遅いタ
ンパク質部位において顕著に見られる。例えば、ヘモグ
ロビンでは糖尿病マウスは正常マウスの2.7倍のグリ
コジル化が起こっており団onnier、V、H,et
at、、 the Maillard Reacti
on+n Foods and Nutrition、
八cs symposium 5eries。
215、432. Am、 Chem、 Soc、 、
Washington、 D、 C,(1983)
]、また血清アルブミンでも糖尿病患者においてはグリ
コジル化が六進している[ Guthrow、 C,E
。
Washington、 D、 C,(1983)
]、また血清アルブミンでも糖尿病患者においてはグリ
コジル化が六進している[ Guthrow、 C,E
。
et al、、Proc、Natl、Acad、Sci
、U、S、、 76.4258(1979) ]。さら
にグリコジル化した血清タンパク質をマウスに繰り返し
12週間にわたって静注すると典型的な糖尿病性腎!l
ia障害が現われること[Honn1er、 V、 M
、 et al、 、 CI in、 Endocr
inol、 Hetab、 。
、U、S、、 76.4258(1979) ]。さら
にグリコジル化した血清タンパク質をマウスに繰り返し
12週間にわたって静注すると典型的な糖尿病性腎!l
ia障害が現われること[Honn1er、 V、 M
、 et al、 、 CI in、 Endocr
inol、 Hetab、 。
11、431 (1982) ]が判明している。
眼球レンズのクリスタリンは、いったん生合成されると
全く代謝回転しない特殊なタンパク質である。このクリ
スタリンにおいてグリコジル化が起こると、立体構造に
変化が生じ、分子内SH基に酵素が関与してS−8結合
が形成され高分子化することが認められた。ラットの糖
尿病性白内障の場合、グルコースとの結合は正常の10
倍にも達し、分子内S−8結合も増加する団onnie
r。
全く代謝回転しない特殊なタンパク質である。このクリ
スタリンにおいてグリコジル化が起こると、立体構造に
変化が生じ、分子内SH基に酵素が関与してS−8結合
が形成され高分子化することが認められた。ラットの糖
尿病性白内障の場合、グルコースとの結合は正常の10
倍にも達し、分子内S−8結合も増加する団onnie
r。
V、H,& Cerami、A、Cl1n、Endoc
rinol、Hetab、 11,431(1982)
]。
rinol、Hetab、 11,431(1982)
]。
クリスタリンのグリコジル化に伴って重合、不溶性化、
螢光発生と黄色〜褐色の着色が起こっており、このよう
な変化は加齢によるレンズの変化とよく符合している。
螢光発生と黄色〜褐色の着色が起こっており、このよう
な変化は加齢によるレンズの変化とよく符合している。
[Chiou、 S、 H,、Chylack、 L。
丁、、Jr、、丁ung、W、ll2.& Bunn
、r、、J、Biol、Chem、 256゜517
6(1981)]。
、r、、J、Biol、Chem、 256゜517
6(1981)]。
結合組織に存在するコラーゲン、エラスチンはリジンと
ヒドロキシリジンに富むタンパク質であり、また代謝回
転も遅く、腎糸球体基底膜、皮膚、膚などでグルコース
との結合物の存在が見いだされており団onnier、
V、 H,、5tevens、 V、 J、 、 &
Cerami。
ヒドロキシリジンに富むタンパク質であり、また代謝回
転も遅く、腎糸球体基底膜、皮膚、膚などでグルコース
との結合物の存在が見いだされており団onnier、
V、 H,、5tevens、 V、 J、 、 &
Cerami。
八、、Ha+1Iard Reactions i
n Food、Prog、FoodNutr、Sci
、 5,315.Pergamon Press、Lo
ndonl、血管壁の硬化にも関連があると考えられて
いる[RO3e−nburg、H,、Hodrak、J
、B、 、Hassing、J、)f、 、AI −丁
urk。
n Food、Prog、FoodNutr、Sci
、 5,315.Pergamon Press、Lo
ndonl、血管壁の硬化にも関連があると考えられて
いる[RO3e−nburg、H,、Hodrak、J
、B、 、Hassing、J、)f、 、AI −丁
urk。
W、A、、 & 5tohs、S、J、、Bioche
m、Biophys、Res、Com−mun、児、
49B(1979) ]。
m、Biophys、Res、Com−mun、児、
49B(1979) ]。
また糖尿病性神経疾患の原因として、神経ミ工リンタン
パク貿の非酵素的グリコジル化が考えられる団onni
er、V、H,et al、、Cl1n、Endocr
inol。
パク貿の非酵素的グリコジル化が考えられる団onni
er、V、H,et al、、Cl1n、Endocr
inol。
)1etab、 11.431 (1982) ]。
このように、メイラード反応は糖尿病の種々の合併症だ
けでなく、加齢(老化)に伴う種々の疾患にも関与して
いるものと考えられている。
けでなく、加齢(老化)に伴う種々の疾患にも関与して
いるものと考えられている。
[従来の技術]
以上のような背景のもとに、最近メイラード反応を阻害
する物質の検索が行なわれている。例えば、ブラウンリ
ーらはアミノグラニシンがインビトロ(in vitr
o>において、メイラード反応を阻止すること、さらに
アミノグラニシンを糖尿病ラットに投与すると動脈壁に
おけるAGE(AdVanCed GIycosyla
t+on End products)の生成が抑制さ
れることを示した[Brownlee、)f、et a
t、。
する物質の検索が行なわれている。例えば、ブラウンリ
ーらはアミノグラニシンがインビトロ(in vitr
o>において、メイラード反応を阻止すること、さらに
アミノグラニシンを糖尿病ラットに投与すると動脈壁に
おけるAGE(AdVanCed GIycosyla
t+on End products)の生成が抑制さ
れることを示した[Brownlee、)f、et a
t、。
5cience、232.1629(1986)] 、
そしてその作用メカニズムとして求核性ヒドラジン化合
物であるアミノグアニジンのアミノ基(グアニジノ基に
結合した)がアマトリ転位生成物中の活性カルボニル基
を封鎖し、アマトリ転位生成物がさらに架橋重合される
ことを阻止するためであるとしている。
そしてその作用メカニズムとして求核性ヒドラジン化合
物であるアミノグアニジンのアミノ基(グアニジノ基に
結合した)がアマトリ転位生成物中の活性カルボニル基
を封鎖し、アマトリ転位生成物がさらに架橋重合される
ことを阻止するためであるとしている。
ざらに特開昭62−142114号明細書では、アマト
リ転位生成物中の活性カルボニル基と反応しうる活性窒
素含有基(グアニジノ基に結合したアミノ基)を有する
化合物からなる二次グリコジル化最終産物の生成を抑制
する組成物が示唆されており、具体的にはアミノグアニ
ジン、α−ヒドラジノヒスチジンおよびリジンが開示さ
れている。
リ転位生成物中の活性カルボニル基と反応しうる活性窒
素含有基(グアニジノ基に結合したアミノ基)を有する
化合物からなる二次グリコジル化最終産物の生成を抑制
する組成物が示唆されており、具体的にはアミノグアニ
ジン、α−ヒドラジノヒスチジンおよびリジンが開示さ
れている。
また、最近、特開昭62−249908号明細書では、
コラーゲンの架橋形成を抑制する組成物として具体的に
尿素、グアニジン及びその塩が開示された。
コラーゲンの架橋形成を抑制する組成物として具体的に
尿素、グアニジン及びその塩が開示された。
また、本発明化合物と構造が同じか、あるいは本発明化
合物に構造的に類似する化合物としては、英国特許12
59568号明細書に一般式[式中、Rlcはニトロ基
、アルキル、アルコキシ、アルキルブΔまたはハロアル
キルを表わし、R2cおよびR3cは同じか異なってい
てもよく、水素原子、ハロゲン、水r!iM、アルキル
、アルコキシのいずれかを表わし、R4cおよびR5C
は同じか異なっていてもよく、水素原子、炭素数3個以
上のアルキルのいずれかを表わす。] で示される化合物が降圧剤として有用である旨開示され
ている。この英国特許明細書には、(2゜4−ジメチル
アニリノ)グアニジン、(2,3−ジメチルアニリノ)
グアニジン、(3,4−ジメチルアニリノ)グアニジン
、(2,6−ジメチルアニリノ)グアニジン、(2−メ
チル−6−クロロアニリノ)グアニジン、(2−メチル
−3−クロロアニリノ)グアニジン、(2−メチル−4
−クロロアニリノ)グアニジン、(3−クロロ−4−メ
チルアニリノ)グアニジン、(2−メチル−5−クロロ
アニリノ)グアニジン、(3−クロロ−4−メトキシア
ニリノ)グアニジン、(2−メトキシ−5−クロロアニ
リノ)グアニジン、(2−メトキシ−4−クロロ−5−
メチルアニリノ)グアニジン、(2−トリフルオロメチ
ルアニリノ)グアニジン、(3−トリフルオロメチルア
ニリノ)グアニジン、(4−ニトロアニリノ)グアニジ
ン、(4−メチルチオアニリノ)グアニジンが具体的に
記載されている。
合物に構造的に類似する化合物としては、英国特許12
59568号明細書に一般式[式中、Rlcはニトロ基
、アルキル、アルコキシ、アルキルブΔまたはハロアル
キルを表わし、R2cおよびR3cは同じか異なってい
てもよく、水素原子、ハロゲン、水r!iM、アルキル
、アルコキシのいずれかを表わし、R4cおよびR5C
は同じか異なっていてもよく、水素原子、炭素数3個以
上のアルキルのいずれかを表わす。] で示される化合物が降圧剤として有用である旨開示され
ている。この英国特許明細書には、(2゜4−ジメチル
アニリノ)グアニジン、(2,3−ジメチルアニリノ)
グアニジン、(3,4−ジメチルアニリノ)グアニジン
、(2,6−ジメチルアニリノ)グアニジン、(2−メ
チル−6−クロロアニリノ)グアニジン、(2−メチル
−3−クロロアニリノ)グアニジン、(2−メチル−4
−クロロアニリノ)グアニジン、(3−クロロ−4−メ
チルアニリノ)グアニジン、(2−メチル−5−クロロ
アニリノ)グアニジン、(3−クロロ−4−メトキシア
ニリノ)グアニジン、(2−メトキシ−5−クロロアニ
リノ)グアニジン、(2−メトキシ−4−クロロ−5−
メチルアニリノ)グアニジン、(2−トリフルオロメチ
ルアニリノ)グアニジン、(3−トリフルオロメチルア
ニリノ)グアニジン、(4−ニトロアニリノ)グアニジ
ン、(4−メチルチオアニリノ)グアニジンが具体的に
記載されている。
[発明の開示]
本発明は、
1)一般式
(式中、Rlaはハロゲン原子、炭素数1〜4個のアル
キル基あるいはアルコキシ基、ニトロ基、フェノキシ基
、アミノ基、水酸基、または炭素数2〜4個のアシルア
ミノ基1個から3個で置換されているかあるいは置換さ
れていない炭素環または複索環を表わし、 ×aは単結合、炭素数1〜4個のアルキレンまたは炭素
数2〜4個のアルケニレンを表わし、RlaとX が−
緒になって炭素数1〜4個のアルキル基を表わし、 R2aは水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基または
ハロゲン原子、炭素数1〜4個のアルキル基あるいはア
ルコキシ基、水酸基またはニトロ基1個から3個で置換
されているかあるいは置換されていないフェニル基を表
わす。
キル基あるいはアルコキシ基、ニトロ基、フェノキシ基
、アミノ基、水酸基、または炭素数2〜4個のアシルア
ミノ基1個から3個で置換されているかあるいは置換さ
れていない炭素環または複索環を表わし、 ×aは単結合、炭素数1〜4個のアルキレンまたは炭素
数2〜4個のアルケニレンを表わし、RlaとX が−
緒になって炭素数1〜4個のアルキル基を表わし、 R2aは水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基または
ハロゲン原子、炭素数1〜4個のアルキル基あるいはア
ルコキシ基、水酸基またはニトロ基1個から3個で置換
されているかあるいは置換されていないフェニル基を表
わす。
ただし、−x −Rlaで示される基が、3−ニトロフ
ェニル基、4−ニトロフェニル基、3−クロロ−4−メ
トキシフェニル基、2−メトキシ−5−クロロフェニル
基、2,4−ジメヂルフェニル基、2,3−ジメヂルフ
ェニル基、3,4−ジメヂルフェニル基、2.6−ジメ
ヂルフエニル基、2−メチル−6−クロロフェニル基、
2−メチル−3−クロロフェニル基、2−メチル−4−
クロロフェニル基、3−クロロ−4−メチルフェニル基
、2−メチル−5−クロロフェニル基、2−メトキシ−
4−クロロ−5−メチルフェニル基、2−トリフルオロ
メチルフェニル基、3−トリフルオ[1メブルフエニル
基および4−メチルチオフェニル基を表わし、かつR2
aが水素原子を表わす化合物を除く。) で示δれる化合物、またはそれらの酸付加塩、及び 2)(IA)で示される化合物を含む、一般式(式中、
Rlbはハロゲン原子、炭素数1〜4個のアルキル基あ
るいはアルコキシ基、ニトロ基、フェノキシ基、アミノ
基、水酸基、または炭素数2〜4個のアシルアミノ基1
個から3個で置換されているかあるいは置換されていな
い炭素環または複素環を表わし、 Xbは単結合、炭素数1〜4個のアルキレンまたは炭素
数2〜4個のアルケニレンを表わし、RlbとXbが一
緒になって炭素数1〜4個のアルキル基を表わし、 R2bは水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基または
ハロゲン原子、炭素数1〜4個のアルキル基あるいはア
ルコキシ基、水酸基またはニトロ基1個から3個で置換
されているかあるいは置換されていないフェニル基を表
わす。) で示される化合物またはそれらの酸付加塩を有効成分と
して含有−dるメイラード反応阻害剤に関する。
ェニル基、4−ニトロフェニル基、3−クロロ−4−メ
トキシフェニル基、2−メトキシ−5−クロロフェニル
基、2,4−ジメヂルフェニル基、2,3−ジメヂルフ
ェニル基、3,4−ジメヂルフェニル基、2.6−ジメ
ヂルフエニル基、2−メチル−6−クロロフェニル基、
2−メチル−3−クロロフェニル基、2−メチル−4−
クロロフェニル基、3−クロロ−4−メチルフェニル基
、2−メチル−5−クロロフェニル基、2−メトキシ−
4−クロロ−5−メチルフェニル基、2−トリフルオロ
メチルフェニル基、3−トリフルオ[1メブルフエニル
基および4−メチルチオフェニル基を表わし、かつR2
aが水素原子を表わす化合物を除く。) で示δれる化合物、またはそれらの酸付加塩、及び 2)(IA)で示される化合物を含む、一般式(式中、
Rlbはハロゲン原子、炭素数1〜4個のアルキル基あ
るいはアルコキシ基、ニトロ基、フェノキシ基、アミノ
基、水酸基、または炭素数2〜4個のアシルアミノ基1
個から3個で置換されているかあるいは置換されていな
い炭素環または複素環を表わし、 Xbは単結合、炭素数1〜4個のアルキレンまたは炭素
数2〜4個のアルケニレンを表わし、RlbとXbが一
緒になって炭素数1〜4個のアルキル基を表わし、 R2bは水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基または
ハロゲン原子、炭素数1〜4個のアルキル基あるいはア
ルコキシ基、水酸基またはニトロ基1個から3個で置換
されているかあるいは置換されていないフェニル基を表
わす。) で示される化合物またはそれらの酸付加塩を有効成分と
して含有−dるメイラード反応阻害剤に関する。
[先行技術との比較]
アミノグアニジンは活性窒素含有基(グアニジノ基に結
合したアミン基)がアマトリ転位生成物中の活性カルボ
ニル基と反応することによりメイラード反応を阻害する
と考えられていた。このことにより、アミノ基を封鎖し
た本発明化合物がメイラード反応阻害活性を有するとい
うことは全く予測できないことである。また、本発明化
合物の一部は、一般式(C)で示される化合物と構造が
同一である。しかしながら一般式(C)で示される化合
物は降圧剤として有用である旨開示されており、したが
ってこれらの薬効および用途から本発明化合物がメイラ
ード反応阻害活性を有するということは全く予測できな
いことである。
合したアミン基)がアマトリ転位生成物中の活性カルボ
ニル基と反応することによりメイラード反応を阻害する
と考えられていた。このことにより、アミノ基を封鎖し
た本発明化合物がメイラード反応阻害活性を有するとい
うことは全く予測できないことである。また、本発明化
合物の一部は、一般式(C)で示される化合物と構造が
同一である。しかしながら一般式(C)で示される化合
物は降圧剤として有用である旨開示されており、したが
ってこれらの薬効および用途から本発明化合物がメイラ
ード反応阻害活性を有するということは全く予測できな
いことである。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを
すべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、
アルキレン基およびアルケニレン基には直鎖のもの、分
枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は、
E、ZおよびEZ混合物であるものを含む。また、分枝
鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在
により生ずる異性体も含まれる。
すべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、
アルキレン基およびアルケニレン基には直鎖のもの、分
枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は、
E、ZおよびEZ混合物であるものを含む。また、分枝
鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在
により生ずる異性体も含まれる。
fe、式(IA);13よU (IB> 中、Rlal
RlbRおよびR2b中の置換基が表わすハロゲン原子
a とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原
子であり、RおよびR1b中の置換基が表a わす炭素数2〜4個のアシルアミノ基とは、アセトアミ
ド、プロピオンアミド、ブチルアミド基およびこれらの
異性体基であり、いずれの基でも好ましい。
RlbRおよびR2b中の置換基が表わすハロゲン原子
a とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原
子であり、RおよびR1b中の置換基が表a わす炭素数2〜4個のアシルアミノ基とは、アセトアミ
ド、プロピオンアミド、ブチルアミド基およびこれらの
異性体基であり、いずれの基でも好ましい。
一1式(IA) 及U (IB> 中、Rla、Rlb
、2a 21) laRおよび
R中の置換基、Rとx、R2bとXbとか一緒になって
表わす基およびR2aおよびR2bが表わす炭素数1〜
4個のアルキル基とは、メチル、1プル、プロピル、ブ
チル基およびこれらの異性体基であり、Rla、Rlb
、R2aおよびR2b中の置換基が表わす炭素v11〜
4個のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブi〜キシ基およびこれらの異性体基であり、い
ずれの基でも好ましい。RおよびR1b中の置換基a はニトロ基、フェノキシ基、アミノ基および水酸基でも
好ましく、特に好ましくは塩素原子、フッ素原子、メチ
ル基、メトキシ基およびニトロ基で必り、Rlaおよび
Rlbが無置換の炭素環および複素環を表わず場合も好
ましい。
、2a 21) laRおよび
R中の置換基、Rとx、R2bとXbとか一緒になって
表わす基およびR2aおよびR2bが表わす炭素数1〜
4個のアルキル基とは、メチル、1プル、プロピル、ブ
チル基およびこれらの異性体基であり、Rla、Rlb
、R2aおよびR2b中の置換基が表わす炭素v11〜
4個のアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブi〜キシ基およびこれらの異性体基であり、い
ずれの基でも好ましい。RおよびR1b中の置換基a はニトロ基、フェノキシ基、アミノ基および水酸基でも
好ましく、特に好ましくは塩素原子、フッ素原子、メチ
ル基、メトキシ基およびニトロ基で必り、Rlaおよび
Rlbが無置換の炭素環および複素環を表わず場合も好
ましい。
f’lst式(IA)c9よび(TB)中、R1aオ、
J:、ヒR1b中の炭素環とは、一部あるいは全部が飽
和していてもよい、単環、二環もしくは二環の炭素数1
5個以下の芳香族環をいう。
J:、ヒR1b中の炭素環とは、一部あるいは全部が飽
和していてもよい、単環、二環もしくは二環の炭素数1
5個以下の芳香族環をいう。
これらの環としては、例えばベンゼン、ナフタレン、イ
ンデン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、アン
トラセン、アセナフチレン、ビフェニレン環およびこれ
らの一部または全部が飽和している環が挙げられるが、
特に好ましくはベンゼンおよびナフタレン環である。
ンデン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、アン
トラセン、アセナフチレン、ビフェニレン環およびこれ
らの一部または全部が飽和している環が挙げられるが、
特に好ましくはベンゼンおよびナフタレン環である。
W1式(IA) およ(f (IB> 中、R1acl
’j 、Jl: ヒR1b中の複素環とは、一部あるい
は全部が飽和していてもよい単環、二環もしくは二環の
炭素および異項原子数15個以下の複素環をいう。
’j 、Jl: ヒR1b中の複素環とは、一部あるい
は全部が飽和していてもよい単環、二環もしくは二環の
炭素および異項原子数15個以下の複素環をいう。
これらの環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピ
ロール、オキリシール、イソオキサゾール、チアゾール
、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザ
ン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ペ
ンゾヂオフエン、インドリジン、クロメン、キノリン、
イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾール、キ
ナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、プ
テリジン、カルバゾール ン、フェナントレン、キサンチン、フェナジン、フェノ
チアジン環およびこれらの一部または全部か飽和してい
る環が挙げられる。
ロール、オキリシール、イソオキサゾール、チアゾール
、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザ
ン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ペ
ンゾヂオフエン、インドリジン、クロメン、キノリン、
イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾール、キ
ナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、プ
テリジン、カルバゾール ン、フェナントレン、キサンチン、フェナジン、フェノ
チアジン環およびこれらの一部または全部か飽和してい
る環が挙げられる。
R2aおよびR2b中の置換基は水酸基およびニトロ基
でも好ましく、R2aおよびR2bは水素原子および無
置換のフェニル基でも好ましく、特に好ましいR およ
びR2bは水素原子、メチル基及びa フェニル基である。
でも好ましく、R2aおよびR2bは水素原子および無
置換のフェニル基でも好ましく、特に好ましいR およ
びR2bは水素原子、メチル基及びa フェニル基である。
一般式(IA)および(IB)中、XaおよびXbが表
わす炭素数1〜4個のアルキレン基とは、メヂレン、エ
チレン、トリメチレン、チドリメチレン基およびそれら
の異性体基であり、炭素数2〜4個のアルケニレン基と
は、ビニレン、プロペニレン、ブデニレン基およびそれ
らの異性体基でおり、特に好ましいXaおよびXbは単
結合である。
わす炭素数1〜4個のアルキレン基とは、メヂレン、エ
チレン、トリメチレン、チドリメチレン基およびそれら
の異性体基であり、炭素数2〜4個のアルケニレン基と
は、ビニレン、プロペニレン、ブデニレン基およびそれ
らの異性体基でおり、特に好ましいXaおよびXbは単
結合である。
一般式(IA)および(IB)で示される化合物は、所
望により公知の方法で酸付加塩に変換される。酸付加塩
は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な酸付
加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水M酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、
または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン
酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩
が挙げられる。酸付加塩は、一般式(IA)および(I
B)で示される化合物を公知の方法、例えば適当な溶媒
中で所望の酸と理論Φずつ反応させることにより1qら
れる。
望により公知の方法で酸付加塩に変換される。酸付加塩
は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な酸付
加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水M酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、
または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン
酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩
が挙げられる。酸付加塩は、一般式(IA)および(I
B)で示される化合物を公知の方法、例えば適当な溶媒
中で所望の酸と理論Φずつ反応させることにより1qら
れる。
[本発明化合物の製造方法]
一般式(TA)の化合物は、下記の方法で製造すること
ができるが、英国特許1259568 @明細書に記載
されている方法によっても製造することができる。
ができるが、英国特許1259568 @明細書に記載
されている方法によっても製造することができる。
一般式( IA)の化合物は、一般式
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表ねす。)で
示される化合物と、−能代 (式中、R3は炭素v11〜4個のアルキル基を表わす
。) で示される化合物の塩とを水中で室温から80℃で反応
させることにより製造することができる。
示される化合物と、−能代 (式中、R3は炭素v11〜4個のアルキル基を表わす
。) で示される化合物の塩とを水中で室温から80℃で反応
させることにより製造することができる。
−能代(IB>の化合物も一般式(IA)の化合物と同
様の方法によって、製造することができる。
様の方法によって、製造することができる。
[出発物質]
本発明における一般式(n)および(III)で示され
るIM斜斜台合物よび各試薬はすべてそれ自身公知であ
るか、または公知の方法により製造することができる。
るIM斜斜台合物よび各試薬はすべてそれ自身公知であ
るか、または公知の方法により製造することができる。
反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減
圧下における蒸溜、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグ
ラフィ、あるいは、カラムクロマトグラフィまたは洗浄
、再結晶等の方法により精製することができる。精製は
各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後
行なってもよい。
圧下における蒸溜、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグ
ラフィ、あるいは、カラムクロマトグラフィまたは洗浄
、再結晶等の方法により精製することができる。精製は
各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後
行なってもよい。
[効 果]
一般式(IA>および(IB)で示される本発明化合物
、およびその酸付加塩は、メイラード反応を阻害するの
で、種々の糖尿病合併症、例えば冠動脈性心疾患、末梢
循環障害、脳血管障害、糖尿病性神経症、腎症、動脈硬
化、関節硬化症、白内障および網膜症、また老化により
ひき起こされる疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、
老人性白内障および癌の治療および/または予防に有用
である。
、およびその酸付加塩は、メイラード反応を阻害するの
で、種々の糖尿病合併症、例えば冠動脈性心疾患、末梢
循環障害、脳血管障害、糖尿病性神経症、腎症、動脈硬
化、関節硬化症、白内障および網膜症、また老化により
ひき起こされる疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、
老人性白内障および癌の治療および/または予防に有用
である。
本発明化合物のメイラード反応阻害作用は以下に述べる
スクリーニング系により確認された。
スクリーニング系により確認された。
(1)実験方法
試験管内におけるメイラード反応を抑制する本発明薬剤
の効果を測定するため、以下の条件で反応を行なった。
の効果を測定するため、以下の条件で反応を行なった。
100m’j/dlウシ血清アルブミン、200m)i
グルコース、6+nH試験薬剤をpH7,38の0.5
8リン酸塩緩衝液に溶解し、37℃で1週間培養した。
グルコース、6+nH試験薬剤をpH7,38の0.5
8リン酸塩緩衝液に溶解し、37℃で1週間培養した。
培養後、培養液を同リン酸塩緩衝液にて100倍希釈し
、励起波長360 nm、螢光波長450 nmで螢光
測定した。
、励起波長360 nm、螢光波長450 nmで螢光
測定した。
阻害率(%)は以下の式により算出した。
阻害率(%)=[ΔI−(Δl4−(Δ11十Δ■2+
Δl3))]/(ΔI) Δ11 :本発明化合物の螢光、 Δ■ :(本発明化合物干グルコース)の螢光、ΔI
:(本発明化合物子牛血清アルブミン)の螢光、 Δ■4:(本発明化合物子牛血清アルブミン+グルコー
ス)の螢光、 ΔI:(牛血清アルブミン士グルコース)の螢光。
Δl3))]/(ΔI) Δ11 :本発明化合物の螢光、 Δ■ :(本発明化合物干グルコース)の螢光、ΔI
:(本発明化合物子牛血清アルブミン)の螢光、 Δ■4:(本発明化合物子牛血清アルブミン+グルコー
ス)の螢光、 ΔI:(牛血清アルブミン士グルコース)の螢光。
(2)結果
結果を表Iに示す。
表1から本発明化合物及びモの酸付加塩はメイラード反
応阻害作用を有することが理解される。
応阻害作用を有することが理解される。
Um 性コ
本発明化合物の毒性は充分に低いものであり、医薬品と
して十分安全に使用でき、特にヒトにおけるメイラード
反応に起因する疾患の治療および/または予防に有用で
あることが確認された。
して十分安全に使用でき、特にヒトにおけるメイラード
反応に起因する疾患の治療および/または予防に有用で
あることが確認された。
[投ち量1
一般式(IA>および(IB>で示される本発明化合物
およびその酸付加塩を上記の目的で用いるには、通常全
身的あるいは局所的に、経口または非経口で投与される
。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処
理時間等により異なるが、通常成人ひとり当り、1回に
つき1 ml〜7000myの範囲で1日1回から数回
経口投与されるか、あるいは成人ひとり当り、1回につ
き0.1mg〜100 mgの範囲で1日1回から数回
非経口投与(好ましくは静脈内投与)される。もちろん
前記したように、投与量は種々の条件で変動するので、
上記投与量範囲より少ない笛で十分な場合もあるし、ま
た範囲を越えて必要な場合もある。
およびその酸付加塩を上記の目的で用いるには、通常全
身的あるいは局所的に、経口または非経口で投与される
。投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処
理時間等により異なるが、通常成人ひとり当り、1回に
つき1 ml〜7000myの範囲で1日1回から数回
経口投与されるか、あるいは成人ひとり当り、1回につ
き0.1mg〜100 mgの範囲で1日1回から数回
非経口投与(好ましくは静脈内投与)される。もちろん
前記したように、投与量は種々の条件で変動するので、
上記投与量範囲より少ない笛で十分な場合もあるし、ま
た範囲を越えて必要な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、ピル、散剤、顆粒錠剤等が含まれる。
剤、ピル、散剤、顆粒錠剤等が含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、
例えばヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従
って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤、lIiMt素グリコー
ル酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはア
スパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい
。錠剤または火剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメヂルセ
ルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質の
フィルムで被膜してもよいし、また2以上の層で被膜し
てもよい。さらにピラチンのような吸収されうる物質の
カプセルも包含される。
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、
例えばヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従
って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤、lIiMt素グリコー
ル酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはア
スパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい
。錠剤または火剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメヂルセ
ルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質の
フィルムで被膜してもよいし、また2以上の層で被膜し
てもよい。さらにピラチンのような吸収されうる物質の
カプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−膜内に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−膜内に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活
性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤
と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム
、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有してもよ
い。
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活
性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤
と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム
、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有してもよ
い。
スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第28686
91 @及び同第3095355号明細書に詳しく記載
されている。
91 @及び同第3095355号明細書に詳しく記載
されている。
本発明による非経口投与のための注銅剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤とじては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート80等がある。
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤とじては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート80等がある。
このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤(例えば、ラクトース〉、溶解補助剤
(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸)のような補
助剤を含んでもよい。これらは、例えばバクテリア保留
フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用曲に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。
分散剤、安定化剤(例えば、ラクトース〉、溶解補助剤
(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸)のような補
助剤を含んでもよい。これらは、例えばバクテリア保留
フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用曲に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。
非経口投与のためのその伯の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための量刑および膣内投与のためのペッサリー
等が含まれる。
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための量刑および膣内投与のためのペッサリー
等が含まれる。
[実施例]
本発明化合物およびその製造方法を以下の実施例により
詳述するが、もちろんこれにより本発明が限定されるも
のではない。
詳述するが、もちろんこれにより本発明が限定されるも
のではない。
TLCによる分離の箇所に記載されているカッコ内の溶
媒は、使用した展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす
。また、IRはKBr錠剤法で測定している。
媒は、使用した展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす
。また、IRはKBr錠剤法で測定している。
実施例1
1−アニリノグアニジンスルフェート
S−メチルイソチオウレア硫酸塩(2,0g)の水溶液
(10d)にフェニルヒドラジン(1,83d)を加え
た。混合液を80°Cで3時間攪拌した後、室温まで冷
却し、減圧上濃縮した。残留物を熱エタノールに溶かし
、不溶物をj1去してろ液を濃縮し、結晶を(qた。得
られた結晶を水にて再結晶し、次の物tit値を有する
標題化合物(698my)を19だ。
(10d)にフェニルヒドラジン(1,83d)を加え
た。混合液を80°Cで3時間攪拌した後、室温まで冷
却し、減圧上濃縮した。残留物を熱エタノールに溶かし
、不溶物をj1去してろ液を濃縮し、結晶を(qた。得
られた結晶を水にて再結晶し、次の物tit値を有する
標題化合物(698my)を19だ。
TLC:Rf O,41(酢酸エチル:酢酸:水=3:
1:1); ■Rニジ 3100.1640.1590.1490.
1100.750゜610cm ” 実施11(a)〜1(,1り 一般式 (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で
示される化合物を原料として、実施例1と同様にして、
法衣■に示される本発明化合物を得た。
1:1); ■Rニジ 3100.1640.1590.1490.
1100.750゜610cm ” 実施11(a)〜1(,1り 一般式 (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で
示される化合物を原料として、実施例1と同様にして、
法衣■に示される本発明化合物を得た。
製剤例
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、−錠中
に50mgの活性成分を有する錠剤100錠を得た。
に50mgの活性成分を有する錠剤100錠を得た。
・1−アニリノグアニジンスルフェート ・・・5g・
mM素グリコール酸カルシウム(崩壊剤)・・・0.2
g ・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) ・・・0.1
(1・微結晶セルロース ・・・4
.7g特許出願人 小野薬品工業株式会社
mM素グリコール酸カルシウム(崩壊剤)・・・0.2
g ・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) ・・・0.1
(1・微結晶セルロース ・・・4
.7g特許出願人 小野薬品工業株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I A) (式中、R^1^aはハロゲン原子、炭素数1〜4個の
アルキル基あるいはアルコキシ基、ニトロ基、フェノキ
シ基、アミノ基、水酸基、または炭素数2〜4個のアシ
ルアミノ基1個から3個で置換されているかあるいは置
換されていない炭素環または複素環を表わし、 X_aは単結合、炭素数1〜4個のアルキレンまたは炭
素数2〜4個のアルケニレンを表わし、R^1^aとX
_aが一緒になつて炭素数1〜4個のアルキル基を表わ
し、 R^2^aは水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基ま
たはハロゲン原子、炭素数1〜4個のアルキル基あるい
はアルコキシ基、水酸基またはニトロ基1個から3個で
置換されているかあるいは置換されていないフェニル基
を表わす。 ただし、−X_a−R^1^aで示される基が、3−ニ
トロフェニル基、4−ニトロフェニル基、3−クロロ−
4−メトキシフェニル基、2−メトキシ−5−クロロフ
ェニル基、2,4−ジメチルフェニル基、2,3−ジメ
チルフェニル基、3,4−ジメチルフェニル基、2,6
−ジメチルフェニル基、2−メチル−6−クロロフェニ
ル基、2−メチル−3−クロロフェニル基、2−メチル
−4−クロロフェニル基、3−クロロ−4−メチルフェ
ニル基、2−メチル−5−クロロフェニル基、4−メチ
ルチオフェニル基、2−メトキシ−4−クロロ−5−メ
チルフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基お
よび3−トリフルオロメチルフェニル基を表わし、かつ
R^2^aが水素原子を表わす化合物を除く。) で示される化合物、またはそれらの酸付加塩。 2)X_aが単結合である請求項1記載の化合物。 3)R^1^a中の炭素環がベンゼン環またはナフタレ
ン環である請求項2記載の化合物。 4)R^1^aが塩素原子、フッ素原子、メチル基、メ
トキシ基またはニトロ基で置換されているか、または無
置換の炭素環または複素環である請求項1記載の化合物
。 5)R^2^aが水素原子、メチル基またはフェニル基
である請求項1記載の化合物。 6)化合物が、 1−アニリノグアニジン、 1−(2−クロロアニリノ)グアニジン、 1−(4−クロロアニリノ)グアニジン、 1−(4−フルオロアニリノ)グアニジン、1−(4−
メトキシアニリノ)グアニジン、1−(1−ナフチルア
ミノ)グアニジン、 1−(N,N−ジフェニルアミノ)グアニジン、1−(
N−メチル−N−フェニルアミノ)グアニジン、 1−(4−メチルアニリノ)グアニジンまたは1−(2
−ニトロアニリノ)グアニジン である請求項3記載の化合物。 7)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I B) (式中、R^1^bはハロゲン原子、炭素数1〜4個の
アルキル基あるいはアルコキシ基、ニトロ基、フェノキ
シ基、アミノ基、水酸基、または炭素数2〜4個のアシ
ルアミノ基1個から3個で置換されているかあるいは置
換されていない炭素環または複素環を表わし、 X_bは単結合、炭素数1〜4個のアルキレンまたは炭
素数2〜4個のアルケニレンを表わし、R^1^bとX
_bが一緒になって炭素数1〜4個のアルキル基を表わ
し、 R^2^bは水素原子、炭素数1〜4個のアルキル基ま
たはハロゲン原子、炭素数1〜4個のアルキル基あるい
はアルコキシ基、水酸基またはニトロ基1個から3個で
置換されているかあるいは置換されていないフェニル基
を表わす。) で示される化合物またはそれらの酸付加塩を有効成分と
して含有するメイラード反応阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP624989A JPH02765A (ja) | 1988-01-16 | 1989-01-13 | アミノグアニジン誘導体およびそれらを有効成分として含有するメイラード反応阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP572188 | 1988-01-16 | ||
JP63-5721 | 1988-01-16 | ||
JP624989A JPH02765A (ja) | 1988-01-16 | 1989-01-13 | アミノグアニジン誘導体およびそれらを有効成分として含有するメイラード反応阻害剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02765A true JPH02765A (ja) | 1990-01-05 |
Family
ID=26339714
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP624989A Pending JPH02765A (ja) | 1988-01-16 | 1989-01-13 | アミノグアニジン誘導体およびそれらを有効成分として含有するメイラード反応阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02765A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996036591A1 (fr) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 2-hydroxyphenylalkylamine et inhibiteurs de la reaction de maillard |
US6919326B1 (en) | 1998-08-24 | 2005-07-19 | Toshio Miyata | Carbonyl-stress improving agent and peritoneal dialysate |
-
1989
- 1989-01-13 JP JP624989A patent/JPH02765A/ja active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996036591A1 (fr) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 2-hydroxyphenylalkylamine et inhibiteurs de la reaction de maillard |
US6919326B1 (en) | 1998-08-24 | 2005-07-19 | Toshio Miyata | Carbonyl-stress improving agent and peritoneal dialysate |
US7297689B2 (en) | 1998-08-24 | 2007-11-20 | Kiyoshi Kurokawa | Method for preparing peritoneal dialysate |
EP2070535A1 (en) | 1998-08-24 | 2009-06-17 | Kurokawa, Kiyoshi | Drugs for relieving carbonyl stress and peritoneal dialysates |
US7745613B2 (en) | 1998-08-24 | 2010-06-29 | Toshio Miyata | Method for preparing peritoneal dialysate |
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