JP2002537260A - αＶインテグリン受容体拮抗薬としてのジベンゾ−アゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ジベンゾ−アゼピン誘導体ならびにそれのαＶインテグリン受容体拮抗薬としての使用に関するものである。詳細には本発明の化合物は、インテグリン受容体αＶβ３、αＶβ５および／またはαＶβ６の拮抗薬であり、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、創傷治癒、ウィルス疾患、腫瘍成長および転移の阻害に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、ジベンゾ−アゼピン誘導体、それの合成ならびにそれのαｖインテ
グリン受容体拮抗薬としての使用に関するものである。詳細には本発明の化合物
は、インテグリン受容体αｖβ３、αｖβ５および／またはαｖβ６の拮抗薬で
あり、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病
性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、創傷治癒、ウィ
ルス疾患、腫瘍成長および転移の阻害に有用である。

【０００２】 （背景技術） 非常に多様な疾患状況および状態にインテグリン受容体での作用が介在してお
り、インテグリン受容体拮抗薬が有用な種類の医薬品を代表するものであると考
えられている。インテグリン受容体は、それを介して細胞が細胞外の基質および
他の細胞に付着し、伝達を行うヘテロダイマー膜貫通蛋白である（S.B.Rodan an
d G.A.Rodan, "Ingegrin Function In Osteoclasts", Journal of Endocrinolog
y, Vol. 154, S47-S56 (1997)（引用によって全体が本明細書に含まれるものと
する）。

【０００３】 本発明の１態様において、本発明の化合物は骨吸収の阻害に有用である。骨吸
収には、破骨細胞として知られる細胞の作用が介在する。破骨細胞は、脊椎動物
における石化組織、主として炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを吸収する
、直径約４００ｍｍ以下の大型多核細胞である。破骨細胞は骨の表面を移動する
活発な運動性細胞であり、骨に結合し、必要な酸類およびプロテアーゼ類を分泌
し、それによって骨からの石化組織の実際の吸収を起こすことができる。より具
体的には、破骨細胞は、少なくとも２つの生理的状態、すなわち分泌状態と移動
状態すなわち運動状態とで存在していると考えられる。分泌状態では、破骨細胞
は平坦であり、密着領域（密封領域）を介して骨基質に付着し、非常に極性とな
り、境界を波打たせ、リソソーム酵素類およびプロトン類を分泌して、骨を吸収
する。骨の表面への破骨細胞の付着は、骨吸収における重要な初期段階である。
移動状態すなわち運動状態では、破骨細胞は骨基質を横切って移動し、再度骨に
付着するまで吸収には関与しない。

【０００４】 αｖインテグリンは、破骨細胞の付着、活性化および移動に関与する。破骨細
胞（例えば、ラット、ニワトリ、マウスおよびヒトの破骨細胞）で最も豊富なα
ｖインテグリンは、αｖβ３と称されるインテグリン受容体であり、ＲＧＤ配列
を有する基質蛋白と骨の中で相互作用すると考えられる。αｖβ３に対する抗体
は、in vitroで骨吸収を遮断し、そのインテグリンが吸収プロセスにおいて重要
な役割を果たしていることを示している。αｖβ３リガンドを用いて、哺乳動物
においてin vivoで破骨細胞介在骨吸収を効果的に阻害できることを示唆する証
拠が多く得られるようになっている。

【０００５】 現在一般的に関心を持たれている主要な骨疾患としては、骨粗鬆症、悪性の高
カルシウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、
慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステ
オペニアおよび糖コルチコイド誘発骨粗鬆症である。これらの状態はいずれも、
年平均約１４％の速度で一生を通じて続く骨吸収（すなわち骨破壊）と骨形成の
間の不均衡によって生じる骨損失を特徴とするものである。しかしながら、骨代
謝の速度は部位によって異なり、例えば椎骨の柱骨および顎における歯槽骨の方
が、長骨の皮質より高い。骨損失の可能性は代謝に直接関係し、閉経直後の椎骨
で年５％を超える量になると考えられ、その状態によって、骨折のリスクが高く
なる。

【０００６】 現在米国では、骨粗鬆症による椎骨骨折が認められる患者は２０００万人に及
ぶ。さらに、骨粗鬆症が原因とされる臀部骨折は年間で２５万例である。この臨
床状態では、最初の２年間で死亡率が１２％であり、患者の３０％が骨折後に家
庭での介護を必要とする。

【０００７】 上記の全ての状態を患う患者には、骨吸収を阻害する薬剤を投与するのが有効
であると考えられる。

【０００８】 さらに、αｖβ３リガンドは、再狭窄、すなわち心臓弁に対する矯正手術後の
狭窄再発、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性および血管形成、
すなわち新たな血管の形成の治療および／または阻害ならびにウィルス疾患の阻
害に有用であることが認められている。さらに、腫瘍の成長が十分な血液供給に
依存していて、腫瘍中への新たな血管の成長に依存していることから、血管形成
阻害によって、動物モデルで腫瘍の退行を起こすことが可能であると予想されて
いる（Harrison’s Principles of Internal Medicine, 12th ed., 1991参照；
当該文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする）。従っ
て、血管形成を阻害するαｖβ３拮抗薬は、腫瘍成長を阻害することで癌治療に
おいて有用となり得る（例えば、Brooks et al., Cell, 79: 1157-1164 (1994)
参照；当該文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする）
。

【０００９】 さらに、本発明の化合物は、インテグリン受容体αｖβ５の拮抗薬として作用
することで、新血管新生を阻害することもできる。αｖβ５に対するモノクロー
ナル抗体は、ウサギ角膜およびヒヨコ漿尿膜モデルにおいてＶＥＧＦ誘発血管形
成を阻害することが明らかになっている（M. C. Friedlander et al., Science 270 : 1500-1502, 1995参照；当該文献は、引用によってその全内容が本明細書に
含まれるものとする）。従って、αｖβ５に拮抗する化合物は、黄斑変性、糖尿
病性網膜症、腫瘍成長および転移を治療および予防する上で有用である。

【００１０】 さらに本発明の化合物は、創傷治癒の後期段階時に発現され、創傷が閉じるま
で発現された状態が続くインテグリン受容体αｖβ６の拮抗薬として作用するこ
とで、血管形成および炎症を阻害することができる（Christofidou-Solomidou e
t al., "Expression and Function of Endothelial Cell αv Integrin Recepto
rs in Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID Mice Chimeras,
American Journal of Pathology, Vol.151, No.4, pp.975-983 (October 1997)
参照；当該文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする）
。αｖβ６は、血管形成の後期段階における血管の再構築においてある役割を果
たすと考えられている。さらにαｖβ６は、上皮炎症の調節に関与しており、局
所的な怪我または炎症に反応して誘発される（Xiao-Zhu Huang et al., "Inacti
vation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Int
egrins in Regulating Inflammation in the Lungs and Skin", Journal of Cel l Biology , Vol. 133, No.4, pp.921-928 (May 1996)参照；当該文献は、引用に
よってその全内容が本明細書に含まれるものとする）。従って、αｖβ６に拮抗
する化合物は、腫瘍の成長および転移を阻害することで、癌の治療または予防に
おいて有用である。

【００１１】 さらに、本発明のある種の化合物は、αｖβ３受容体とαｖβ５受容体の両方
に拮抗する。「αｖβ３／αｖβ５二重拮抗薬」と称されるこれら化合物は、骨
吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症
、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、ウィルス疾患、腫瘍成長
および転移の阻害に有用である。

【００１２】 さらに本発明のある種の化合物は、αｖβ３、αｖβ５およびαｖβ６受容体
多重拮抗薬として有用である。

【００１３】 αｖβ３インテグリン受容体のペプチドおよびペプチド様拮抗薬が、化学文献
および特許文献の両方で記載されている。例えば、ヘクストラらの文献（W. J.
Hoekstra and B. L. Poulter, Curr. Med. Chem. 5: 195-204 (1998)）およびそ
れに引用されている参考文献；ＷＯ９５／３２７１０；ＷＯ９５／３７６５５；
ＷＯ９７／０１５４０；ＷＯ９７／３７６５５；ＷＯ９８／０８８４０；ＷＯ９
８／１８４６０；ＷＯ９８／１８４６１；ＷＯ９８／２５８９２；ＷＯ９８／３
１３５９；ＷＯ９８／３０５４２；ＥＰ８５３０８４；ＥＰ８５４１４０；ＥＰ
８５４１４５；ならびに米国特許５７８０４２６号が挙げられる。αｖβ３イン
テグリン受容体拮抗薬がin vitroおよびin vivoで骨吸収を防止する能力を有す
ることを示す証拠が示されている（V. W. Engleman et al., "A Peptidomimetic
Antagonist of the αvβ3 Integrin Inhibits Bone Resorption In Vitro and
Prevents Osteoporosis In Vivo," J. Clin. Invest. 99: 2284-2292 (1997);
S. B. Rodan et al., ”A High Affinity Non-Peptide αvβ3 Ligand Inhibits
Osteoclast Activity In Vitro and In Vivo”, J. Bone Miner. Res. 11: S28
9 (1996); J. F. Gourvest et al., ”Prevention of OVX-Induced Bone Loss W
ith a Non-peptidic Ligand of the αvβ3 Vitronectin Receptor”, Bone 23:
S612 (1998); M. W. Lark et al., ”An Orally Active Vitronectin Receptor
αvβ3 Antagonist Prevents Bone Resorption In Vitro and In Vivo in the
Ovariectomized Rat”, Bone 23: S219 (1998)参照）。

【００１４】 αｖβ３インテグリン受容体は、それの同源基質および細胞表面糖蛋白におけ
るＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）トリペプチド配列を認識する（J. Samanen
et al., ”Vascular Indications for Integrin αv Antagonists,” Curr Pha rmaceut. Design 3: 545-584 (1997)参照）。特にジーネンテック（Genentech)
およびスミスクライン・ビーチャム（SmithKline Beecham）は、ベンゾアゼピン
核を立体配置的に制限されたＧｌｙ−Ａｓｐ様体として用いて、Ｎ末端が複素環
アルギニン様体で弛緩された非ペプチド系αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬を
製造している（R. M. Keenan et al., "Discovery of Potent Nonpeptide Vitro
nectin Receptor (αvβ3) Antagonists," J. Med. Chem., 40: 2289-2292 (199
7); R. M. Keenan et al., "Benzimidazole Derivatives As Arginine Mimetics
in 1,4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor (αvβ3) Antagoni
sts," Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3165-3170 (1998); and R. M. Keenan et
al., "Discovery of an Imidazopyridine-Containing 1,4-Benzodiazepine Nonp
eptide Vitronection Receptor (αvβ3) Antagonist With Efficacy in a Rest
enosis Model," Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 3171-3176 (1998)参照）。ベン
ゾアゼピンに基づくαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬を開示しているスミスク
ライン・ビーチャムに譲渡された特許には、ＷＯ９６／００５７４、ＷＯ９６／
００７３０、ＷＯ９６／０６０８７、ＷＯ９６／２６１９０、ＷＯ９７／２４１
１９、ＷＯ９６／２４１２２、ＷＯ９７／２４１２４およびＷＯ９８／１５２７
８などがあり、ジーネンテックに譲渡された特許にはＷＯ９７／３４８６５など
がある。ジベンゾシクロヘプテン核もＧｌｙ−Ａｓｐ模倣剤として用いられて、
αｖβ３拮抗薬を提供している（いずれもスミスクライン・ビーチャムに譲渡さ
れているＷＯ９７／０１５４０およびＷＯ９８／３０５４２参照）。しかしなが
ら現在もなお、改善された効力、薬力学的特性ならびに経口生物学的利用能およ
びかなりの作用期間などの薬物動態特性を示す小分子の選択的インテグリン受容
体拮抗薬が必要とされている。そのような化合物は、αｖ結合ならびに細胞接着
および活性化が介在する上記で列記した各種病理の治療、予防または抑制に有用
であることが明らかになると考えられる。

【００１５】 従って本発明の目的は、αｖインテグリン受容体拮抗薬として有用なジベンゾ
−アゼピン誘導体を提供することにある。

【００１６】 本発明の別の目的は、αｖβ３受容体拮抗薬として有用なジベンゾ−アゼピン
誘導体を提供することにある。

【００１７】 本発明のさらに別の目的は、αｖβ５受容体拮抗薬として有用なジベンゾ−ア
ゼピン誘導体を提供することにある。

【００１８】 本発明のさらに別の目的は、αｖβ６受容体拮抗薬として有用なジベンゾ−ア
ゼピン誘導体を提供することにある。

【００１９】 本発明のさらに別の目的は、αｖβ３／αｖβ５受容体二重拮抗薬として有用
なジベンゾ−アゼピン誘導体を提供することにある。

【００２０】 本発明のさらに別の目的は、αｖβ３、αｖβ５およびαｖβ６受容体多重拮
抗薬として有用なジベンゾ−アゼピン誘導体を提供することにある。

【００２１】 本発明のさらに別の目的は、αｖインテグリン受容体拮抗薬を含む医薬組成物
を提供することにある。

【００２２】 本発明のさらに別の目的は、本発明の医薬組成物の製造方法を提供することに
ある。

【００２３】 本発明のさらに別の目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与すること
で、処置を必要とする哺乳動物においてαｖインテグリン受容体拮抗効果を誘発
する方法を提供することにある。

【００２４】 本発明のさらに別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、
ウィルス疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、腫瘍成長および転移の阻
害に有用な化合物および医薬組成物を提供することにある。

【００２５】 本発明のさらに別の目的は、骨粗鬆症の治療に有用な化合物および医薬組成物
を提供することにある。

【００２６】 本発明のさらに別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、
ウィルス疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、腫瘍成長および転移の阻
害方法を提供することにある。

【００２７】 本発明のさらに別の目的は、骨粗鬆症の治療方法を提供することにある。

【００２８】 上記およびその他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになるであろ
う。

【００２９】 （発明の開示） 本発明は、下記式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩に関す
る。

【００３０】

【化６】 式中、 ＵおよびＶはそれぞれ独立にＮまたはＣＲ^６を表し；ただし、ＵのうちＮであ
るのは１個以下であり、ＶのうちＮであるのは１個以下であり； ＷはＣ＝Ｏ；ＳＯ_２；またはＣＲ^１Ｒ^２であり； ＸはＯ；Ｓ（Ｏ）_０−２；ＮＲ^４；またはＣＲ^１Ｒ^２であり； Ｙは、 −（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＳＯ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_０−４ −、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−および −（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_０−４− からなる群から選択され； 上記において、Ｒ^４における以外のＹでのメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は１個
もしくは２個のＲ^３置換基によって置換されていても良く； Ｚは、 Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子
を有する５員もしくは６員の単環式芳香族または非芳香族環系であって、非芳香
族環窒素原子は未置換であるか１個のＲ^７置換基で置換されており、環炭素原子
は未置換であるか１個もしくは２個のＲ^６置換基で置換されているもの；ならび
に ９〜１４員の多環系であって、１以上の環が芳香族であり、その多環系がＮ、
ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し
、非芳香族環窒素原子は未置換であるか１個のＲ^７置換基で置換されており、環
炭素原子は未置換であるか１個もしくは２個のＲ^６置換基で置換されているもの
からなる群から選択され； Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_２−８アルケニル、 Ｃ_２−８アルキニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−６アルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アシルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキルおよび トリフルオロメチル からなる群から選択され； 各Ｒ^３は独立に、 水素、 ハロゲン、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_２−８アルケニル、 Ｃ_２−８アルキニル、 アリールＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 水酸基、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 Ｃ_１−６アルキルチオ、 アリールＣ_１−６アルキルチオ、 アミノカルボニル、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルアミノカルボニル、 アリールオキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルおよび アリールＣ_１−６アルキルカルボニル からなる群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ ^３ 置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基または
シクロプロピル基を形成しており； Ｒ^３におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基によ
って置換されており；ただし、各Ｒ^３の選択は、得られる化合物において、Ｒ^３ が結合している１個もしくは複数の炭素原子自体が１個以下のヘテロ原子に結合
するような形で行われ； 各Ｒ^４は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_２−８アルケニル、 Ｃ_２−８アルキニル、 アリールＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−６アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_１−２アミノカルボニル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニルおよび （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニル からなる群から選択され； Ｒ^４におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基によ
って置換されており； Ｒ^５は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルメチレンおよび Ｃ_１−６ジアルキルアミノカルボニルメチレン からなる群から選択され； 各Ｒ^６は独立に、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_２−８アルケニル、 Ｃ_２−８アルキニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−６アルキル、 アミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アシルアミノ、 Ｃ_１−４アシルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノ、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アルコキシ、 Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル−Ｃ_１−６アルキルオキシ、 水酸基、 ヒドロキシＣ_１−６アルキル、 ニトロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 ２，２，２−トリフルオロエチル、 トリフルオロメトキシ、 トリフルオロエトキシ、 Ｃ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_１−２、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_１−２アミノ、 （アリール）_１−２アミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノおよび Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ からなる群から選択され；あるいは ２個のＲ^６置換基が同一の脂肪族炭素原子上にある場合、それらが結合してい
る炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成しており； Ｒ^７は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_２−８アルケニル、 Ｃ_２−８アルキニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 Ｃ_１−６アルコキシカルボニルおよび アリールＣ_１−６アルコキシカルボニル からなる群から選択される。

【００３１】 本発明はさらに、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成
物に関するものでもある。

【００３２】 本発明はさらに、本発明の医薬組成物の製造方法に関するものでもある。

【００３３】 本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、処置を
必要とする哺乳動物においてαｖインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法に
関するものでもある。

【００３４】 本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、骨吸収
、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、ウィルス疾患、糖尿病性網膜症、黄斑
変性、血管形成、創傷治癒、腫瘍成長および転移の阻害を行う方法に関するもの
でもある。

【００３５】 本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、骨粗鬆
症を治療する方法に関するものでもある。

【００３６】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、αｖインテグリン受容体拮抗薬として有用な化合物に関するもので
ある。本発明の代表的な化合物は、下記構造式Ｉによって表されるものであるか
それの医薬的に許容される塩である。

【００３７】

【化７】 式中、 ＵおよびＶはそれぞれ独立にＮまたはＣＲ^６を表し；ただし、ＵのうちＮであ
るのは１個以下であり、ＶのうちＮであるのは１個以下であり； ＷはＣ＝Ｏ；ＳＯ_２；またはＣＲ^１Ｒ^２であり； ＸはＯ；Ｓ（Ｏ）_０−２；ＮＲ^４；またはＣＲ^１Ｒ^２であり； Ｙは、 −（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＳＯ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_０−４ −、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−および −（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_０−４− からなる群から選択され； 上記において、Ｒ^４における以外のＹでのメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は１個
もしくは２個のＲ^３置換基によって置換されていても良く； Ｚは、 Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子
を有する５員もしくは６員の単環式芳香族または非芳香族環系であって、非芳香
族環窒素原子は未置換であるか１個のＲ^７置換基で置換されており、環炭素原子
は未置換であるか１個もしくは２個のＲ^６置換基で置換されているもの；ならび
に ９〜１４員の多環系であって、１以上の環が芳香族であり、その多環系がＮ、
ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し
、非芳香族環窒素原子は未置換であるか１個のＲ^７置換基で置換されており、環
炭素原子は未置換であるか１個もしくは２個のＲ^６置換基で置換されているもの
からなる群から選択され； Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_２−８アルケニル、 Ｃ_２−８アルキニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−６アルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アシルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキルおよび トリフルオロメチル からなる群から選択され； 各Ｒ^３は独立に、 水素、 ハロゲン、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_２−８アルケニル、 Ｃ_２−８アルキニル、 アリールＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 水酸基、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 Ｃ_１−６アルキルチオ、 アリールＣ_１−６アルキルチオ、 アミノカルボニル、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルアミノカルボニル、 アリールオキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルおよび アリールＣ_１−６アルキルカルボニル からなる群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ ^３ 置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基または
シクロプロピル基を形成しており； Ｒ^３におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基によ
って置換されており；ただし、各Ｒ^３の選択は、得られる化合物において、Ｒ^３ が結合している１個もしくは複数の炭素原子自体が１個以下のヘテロ原子に結合
するような形で行われ； 各Ｒ^４は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_２−８アルケニル、 Ｃ_２−８アルキニル、 アリールＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−６アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_１−２アミノカルボニル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニルおよび （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニル からなる群から選択され； Ｒ^４におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基によ
って置換されており； Ｒ^５は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルメチレンおよび Ｃ_１−６ジアルキルアミノカルボニルメチレン からなる群から選択され； 各Ｒ^６は独立に、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_２−８アルケニル、 Ｃ_２−８アルキニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−６アルキル、 アミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アシルアミノ、 Ｃ_１−４アシルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノ、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アルコキシ、 Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル−Ｃ_１−６アルキルオキシ、 水酸基、 ヒドロキシＣ_１−６アルキル、 ニトロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 ２，２，２−トリフルオロエチル、 トリフルオロメトキシ、 トリフルオロエトキシ、 Ｃ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_１−２、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_１−２アミノ、 （アリール）_１−２アミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノおよび Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ からなる群から選択され；あるいは ２個のＲ^６置換基が同一の脂肪族炭素原子上にある場合、それらが結合してい
る炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成しており； Ｒ^７は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_２−８アルケニル、 Ｃ_２−８アルキニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 Ｃ_１−６アルコキシカルボニルおよび アリールＣ_１−６アルコキシカルボニル からなる群から選択される。

【００３８】 本発明の化合物においてＵおよびＶは好ましくはＣＲ^６である。

【００３９】 本発明の化合物においてＸは好ましくは酸素または硫黄である。より好ましく
はＸは酸素である。

【００４０】 本発明の化合物においてＷは好ましくは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２である。

【００４１】 本発明の化合物においてＹは好ましくは、 −（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＳＯ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_０−４ −および −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４− からなる群から選択され；上記において、Ｒ^４における以外のＹでのメチレン（
ＣＨ_２）炭素原子は１個もしくは２個のＲ^３置換基によって置換されていても良
い。より好ましくはＹは、 −（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−および −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４− からなる群から選択され；上記において、Ｒ^４における以外のＹでのメチレン（
ＣＨ_２）炭素原子は１個もしくは２個のＲ^３置換基によって置換されていても良
い。最も好ましくはＹは、 −（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−および −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４− からなる群から選択され；上記において、Ｒ^４における以外のＹでのメチレン（
ＣＨ_２）炭素原子は１個もしくは２個のＲ^３置換基によって置換されていても良
い。

【００４２】 本発明の化合物においてＺは好ましくは、

【００４３】

【化８】 からなる群から選択され；上記においてＲ^７は上記で定義した通りであり、環炭
素原子は未置換であるか上記で定義の１個もしくは２個のＲ^６置換基で置換され
ている。より好ましくはＺは、

【００４４】

【化９】 からなる群から選択され；上記においてＲ^７は上記で定義した通りであり、環炭
素原子は未置換であるか上記で定義の１個もしくは２個のＲ^６置換基で置換され
ている。最も好ましくはＺは、

【００４５】

【化１０】 であり；上記においてＲ^７は上記で定義した通りであり、環炭素原子は未置換で
あるか上記で定義の１個もしくは２個のＲ^６置換基で置換されている。

【００４６】 本発明の化合物においてＲ^１およびＲ^２は好ましくは独立に、 水素、 Ｃ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルおよび アリールＣ_１−３アルキル からなる群から選択される。

【００４７】 より好ましくはＲ^１およびＲ^２は独立に、水素またはＣ_１−３アルキルから選
択される。

【００４８】 本発明の化合物において各Ｒ^３は好ましくは、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 フッ素、 水酸基、 オキソ、 トリフルオロメチル、 アミノカルボニル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルアミノカルボニルおよび （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニル からなる群から選択される。

【００４９】 より好ましくはＲ^３は水素またはオキソである。

【００５０】 本発明の化合物において各Ｒ^４は好ましくは、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 アリールＣ_１−６アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （アリール）_１−２アミノカルボニル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニルおよび （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニル からなる群から選択される。

【００５１】 より好ましくはＲ^４は、 水素、 Ｃ_１−４アルキル、 アリールＣ_１−４アルキルおよび Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル からなる群から選択される。

【００５２】 本発明の化合物においてＲ^５は好ましくは、水素、メチルおよびエチルからな
る群から選択される。

【００５３】 より好ましくはＲ^５は水素である。

【００５４】 本発明の化合物において各Ｒ^６は好ましくは、 水素、 シアノ、 ハロゲン、 Ｃ_１−４アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−３アルキル、 Ｃ_１−４アシルアミノ、 Ｃ_１−４アルコキシ、 Ｃ_１−４アルキルチオ、 アミノカルボニル、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニル、 Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、 トリフルオロメチルおよび トリフルオロメトキシ からなる群から選択される。

【００５５】 本発明の化合物においてＲ^７は好ましくは水素、Ｃ_１−３アルキルまたはアリ
ールＣ_１−３アルキルである。より好ましくはＲ^７は水素である。

【００５６】 αｖインテグリン受容体拮抗薬として有用な本発明の化合物の例としては、 ｛１１−オキソ−３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキシ
］−１１Ｈ−ジベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸エチルエ
ステル； ｛１１−オキソ−３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキシ
］−１１Ｈ−ジベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸； ｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキシ］−１１Ｈ−ジ
ベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸エチルエステル； ｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキシ］−１１Ｈ−ジ
ベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸 またはこれらの医薬的に許容される塩があるが、これらに限定されるものでは
ない。

【００５７】 本発明のさらなる例としては、 ｛１１−オキソ−３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキシ
］−１１Ｈ−ジベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸； ｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキシ］−１１Ｈ−ジ
ベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸 からなる群から選択される化合物またはこれらの医薬的に許容される塩である
。

【００５８】 医薬品で使用する場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容され
る塩」を指す。しかしながら、本発明による化合物または該化合物の医薬的に許
容される塩の製造においては、他の塩が有用な場合もある。「医薬的に許容され
る塩」という用語に含まれる塩とは、当該遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸
と反応させることで得られる本発明の化合物の無毒性塩を指す。代表的な塩には
、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸
塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラ
ン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（edisylate）、エ
ストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタ
ミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾ
ルシン塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ
化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオチン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸
塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸
塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート（napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチ
ルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネ
ート（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩
、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸
塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシル
酸塩、トリエチオジド（triethiodide）および吉草酸塩などがある。さらに、本
発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な医薬的に許容される塩には
、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩もしく
はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに４級アンモニウム塩など
の好適な有機配位子と形成される塩などがあり得る。

【００５９】 本発明の化合物は、キラル中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物
、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物として、さらには個々のジア
ステレオマーとして得られる場合があり、それらの異性体は全て本発明に含まれ
る。従って、化合物がキラルである場合、実質的に他方のエナンチオマーを含ま
ない個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーは本発明の範囲に含まれ、さ
らには、２個のエナンチオマーの全ての混合物も本発明に含まれる。

【００６０】 本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン系二重結合を有し、別段の断りが
ない限り、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方と含むものとする。

【００６１】 本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体と称される、水素の結合位置が異
なるものとして存在することができる。そのような例には、ケト−エノール互変
異体として知られるケトンとそれのエノール型があり得る。個々の互変異体なら
びにそれらの混合物は、本発明の化合物の範囲に含まれる。

【００６２】 本発明の化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合
液などの好適な溶媒からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオ異
性体対に分離することができる。そうして得られるエナンチオマー対は、従来の
方法によって、例えば分割剤としての光学活性酸の使用によって、あるいはキラ
ル固定相を用いるＨＰＬＣによって分離することができる。別法として、本発明
の化合物のエナンチオマーは、光学的に純粋な原料または既知の配置を有する試
薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。

【００６３】 さらには、本発明の化合物の多形体および水和物も本発明の範囲に含まれる。

【００６４】 本発明の範囲には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。そのようなプ
ロドラッグは、in vivoで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の官
能基誘導体である。従って、本発明の治療方法においては、「投与」という用語
は、具体的に開示した化合物または具体的に開示されていないが患者に投与した
後にin vivoで指定の化合物に変換する化合物による、記載の各種状態の治療を
含むものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の
方法については、例えばバンガードの編著に記載されている（"Design of Prodr
ugs", ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985；当該文献は、引用によってその全体
的内容が本明細書に含まれるものとする）。これら化合物の代謝物には、本発明
の化合物を生体環境に導入した時に生成する活性化学種が含まれる。

【００６５】 「治療上有効な量」という用語は、研究者または臨床医が求めている組織、系
、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的応答を誘発する薬剤または医薬品
の量を意味するものとする。

【００６６】 本明細書で使用される「αｖインテグリン受容体拮抗薬」という用語は、αｖ
β３受容体、αｖβ５受容体またはαｖβ６受容体のいずれかに結合してそれに
拮抗する化合物、あるいはそれら受容体の組み合わせに結合して、それに拮抗す
る化合物（例：αｖβ３／αｖβ５受容体二重拮抗薬）を指す。

【００６７】 本明細書で使用している「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を劣化させる
プロセスを指す。

【００６８】 「アルキル」という用語は、総炭素数１〜１０またはその範囲内にいずれかの
数の直鎖もしくは分岐アルカンを意味するものとする（すなわち、メチル、エチ
ル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）
。

【００６９】 「アルケニル」という用語は、総炭素数２〜１０またはその範囲内のいずれか
の数の直鎖もしくは分岐アルケンを意味するものとする。

【００７０】 「アルキニル」という用語は、総炭素数２〜１０またはその範囲内のいずれか
の数の直鎖もしくは分岐アルキンを意味するものとする。

【００７１】 「シクロアルキル」という用語は、総炭素数３〜８またはその範囲内のいずれ
かの数の環状アルカンを意味するものとする（すなわち、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チル）。

【００７２】 本明細書で使用している「シクロヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏまた
はＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する３〜８員の完全に飽
和した複素環を意味するものとする。シクロヘテロアルキル基の例としては、ピ
ペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニルおよびピペラジニルな
どがあるが、これらに限定されるものではない。

【００７３】 本明細書で使用している「アルコキシ」という用語は、指定された炭素数（例
：Ｃ_１−５アルコキシ）またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐の
アルコキシドを指す（すなわち、メトキシ、エトキシなど）。本明細書で使用し
ている「アルキルチオ」という用語は、指定された炭素数（例：Ｃ_１−５アルキ
ルチオ）またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐のアルキルスルフ
ィドを指す（すなわち、メチルチオ、エチルチオなど）。

【００７４】 本明細書で使用している「アリール」という用語は、１以上の芳香環を有する
単環式または多環式の系を指し、該単環式または多環式の系はＮ、ＯもしくはＳ
から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有し、該単環式また
は多環式の系は未置換であるかまたは水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ _３−８ シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−８アルキル、アミノ、アミノ
Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−８アル
キル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ _１−６ ジアルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_{１− ４} アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキルチオ、
Ｃ_１−４アルキルチオＣ_１−６アルキルヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカル
ボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３アルコキシ
カルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルコキシ、ヒド
ロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロエトキシ、オキソ、チオオキソまたはＣ_１−５アル
キルカルボニルオキシから独立に選択される１以上の基で置換されている。アリ
ールの例としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、ピロリル、ピラ
ゾリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ（１
，３）ジオキソラン、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チ
アゾリルおよびイソチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではなく
、それらは未置換であるかまたは水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_{３− ８} シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−８アルキル、アミノ、アミノＣ_{１ −８} アルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−８アルキル
、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_{１− ６} ジアルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４ア
ルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒド
ロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３ アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルコ
キシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル
、オキソまたはＣ_１−５アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１以上
の基で置換されている。好ましくはアリール基は、未置換であるか、１〜４個の
上記の置換基によってモノ、ジ、トリもしくはテトラ置換されている。より好ま
しくはアリール基は、未置換であるか、１〜３個の上記の置換基によってモノ、
ジもしくはトリ置換されている。最も好ましくはアリール基は、未置換であるか
、１〜２個の上記の置換基によってモノもしくはジ置換されている。

【００７５】 「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそれらの接頭語のいずれ
かが置換基の名称にある場合は必ず（例：アリールＣ_１−６アルキル）、それは
「アルキル」および「アリール」についての上記の制限を含むものと解釈するも
のとする。指定された炭素数（例：Ｃ_１−８）は、独立に、アルキル部分もしく
は環状アルキル部分における炭素原子数またはアルキルがその接頭語としてある
相対的に大きい方の置換基のアルキル部分を指すものとする。

【００７６】 「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが
上記で定義した通りであるアルキル部分を有し、アリールが上記で定義した通り
であるアリール部分を有するものである。アリールアルキルの例としては、ベン
ジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル
、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニル
エチルおよびチエニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない
。アルキルアリールの例としては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼ
ン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジン
などがあるが、これらに限定されるものではない。

【００７７】 本発明の化合物において、同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ^１置換基が
、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成すること
ができる。

【００７８】 本発明の化合物において、同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ^３置換基が
、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成することが
できる。そのような場合、得られる化合物において、Ｒ^３が結合している１個も
しくは複数の炭素原子自体が１個以下のヘテロ原子に結合するという限定は適用
されない。さらに、同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ^３置換基が、それら
が結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成することができ
る。

【００７９】 「ハロ」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとする。

【００８０】 「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は
、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味するも
のとする。「カルボニル」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味するものとする。「
チオオキソ」という用語は、「Ｃ＝Ｓ」を意味するものとする。「Ｏ」という文
字は酸素を示し、「Ｓ」という文字は硫黄を示し、「Ｎ」という文字は窒素を示
す。

【００８１】 「置換（された）」という用語は、指定の置換基による置換程度が複数含まれ
ると考えるものとする。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合
、置換化合物は独立に、１以上の開示もしくは特許請求置換基部分によって、１
箇所もしくは複数箇所で置換されていても良い。独立に置換されているという場
合、（２個以上の）置換基が同一であっても異なっていても良いことを意味する
。

【００８２】 本開示を通じて使用される標準的な命名法では、指定の側鎖の末端部分を最初
に記載し、次に隣接する官能基を記載し、そして結合点に向かう。例えば、Ｃ_{１ −５} アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル置換基は、下記式のものに等し
い。

【００８３】

【化１１】

【００８４】 本発明の化合物を選択するに当たり、当業者であれば、化学構造の連結性につ
いての公知の原理に従って、各種置換基（すなわち、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５、ならびに下付文字ｍ、ｎおよびｐを選択すべきであるこ
とは明らかであろう。

【００８５】 本発明の代表的な化合物は、インテグリン受容体、特にαｖβ３、αｖβ５お
よび／またはαｖβ６受容体に対してサブミクロ的親和性を示すのが普通である
。従って、本発明の化合物は、骨吸収増加が原因であるかまたはそれが介在する
骨状態を患う哺乳動物であって、そのような治療を必要とする哺乳動物の治療に
有用である。医薬的に許容できる塩を含む薬理的に有効な量の当該化合物を哺乳
動物に投与して、哺乳動物の破骨細胞の活性を阻害する。

【００８６】 本発明の化合物は、例えば骨粗鬆症の予防または治療のような処置が必要な場
合に、αｖβ３受容体に拮抗する上で有効な用量で投与する。

【００８７】 本発明のさらに別の例としては、αｖインテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３
拮抗効果である方法がある。本発明の１例としては、αｖβ３拮抗効果が、骨吸
収、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患、腫瘍
成長または転移の阻害から選択される方法がある。好ましくはαｖβ３拮抗効果
は、骨吸収の阻害である。

【００８８】 本発明の１例は、αｖインテグリン受容体拮抗効果がαｖβ５拮抗効果である
方法である。より具体的には、αｖβ５拮抗効果は、再狭窄、血管形成、糖尿病
性網膜症、黄斑変性、炎症、腫瘍成長または転移の阻害から選択される。

【００８９】 本発明の例としては、αｖインテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３／αｖβ５
二重拮抗効果である方法がある。詳細にはαｖβ３／αｖβ５二重拮抗効果は、
骨吸収、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患、
腫瘍成長または転移の阻害から選択される。

【００９０】 本発明の例としては、αｖインテグリン受容体拮抗効果がαｖβ６拮抗効果で
ある方法がある。詳細にはαｖβ６拮抗効果は、血管形成、炎症応答の阻害また
は創傷治癒から選択される。

【００９１】 本発明の例としては、αｖβ３拮抗効果が、骨吸収阻害；再狭窄阻害；血管形
成阻害；糖尿病性網膜症阻害；黄斑変性阻害；アテローム性動脈硬化、炎症、ウ
ィルス疾患の阻害；あるいは腫瘍成長または転移の阻害から選択される方法があ
る。好ましくはαｖβ３拮抗効果は、骨吸収阻害である。

【００９２】 本発明のより詳細な例としては、上記のいずれかの化合物および医薬的に許容
される担体を含む医薬組成物がある。本発明の別の例としては、上記のいずれか
の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成
物がある。本発明のさらに別の例としては、上記のいずれかの化合物と医薬的に
許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法がある。

【００９３】 本発明のさらに別の例としては、処置を必要とする哺乳動物におけるαｖイン
テグリン受容体の拮抗が介在する状態の治療および／または予防方法であって、
該哺乳動物に治療上有効量の上記のいずれかの化合物を投与する段階を有してな
る方法である。好ましくは該状態は、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、糖尿病性網膜
症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、ウィルス疾患、癌、腫
瘍成長および転移から選択される。より好ましくは、該状態は骨粗鬆症および癌
から選択される。最も好ましくは該状態は骨粗鬆症である。

【００９４】 本発明のより具体的な例としては、処置を必要とする哺乳動物においてαｖイ
ンテグリン拮抗効果を誘発する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の上記
のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を有して
なる方法がある。好ましくはαｖインテグリン拮抗効果は、αｖβ３拮抗効果で
ある。より具体的にはαｖβ３拮抗効果は、骨吸収阻害、再狭窄阻害、アテロー
ム性動脈硬化阻害、血管形成阻害、糖尿病性網膜症阻害、黄斑変性阻害、炎症阻
害、ウィルス疾患阻害あるいは腫瘍の成長または転移の阻害から選択される。最
も好ましくはαｖβ３拮抗効果は、骨吸収阻害である。別の形態としては、αｖ
インテグリン拮抗効果はαｖβ５拮抗効果、αｖβ６拮抗効果、あるいはαｖβ
３，αｖβ５およびαｖβ６多重拮抗効果である。αｖβ５拮抗効果の例として
は、再狭窄、アテローム性動脈硬化、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎
症あるいは腫瘍成長の阻害がある。αｖβ６拮抗効果の例としては、血管形成、
炎症応答の阻害および創傷治癒がある。

【００９５】 本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物における骨吸収の阻害方
法ならびに骨粗鬆症の治療および／または予防方法であって、該哺乳動物に治療
上有効量の上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与す
る段階を有する方法である。

【００９６】 本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物における悪性の高カルシ
ウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、慢性関
節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステオペニ
アおよび糖コルチコイド投与の治療方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の
上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を有
する方法である。

【００９７】 本発明のより具体的な例としては、処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の
治療および／または予防用医薬品の製造における、上記のいずれかの化合物の使
用がある。本発明のさらに別の例としては、骨吸収、腫瘍成長、癌、再狭窄、ア
テローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患および／
または血管形成の治療および／または予防用の医薬品製造における上記のいずれ
かの化合物の使用がある。

【００９８】 本発明のさらに別の例は、 ａ）有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしく
はエステル； ｂ）エストロゲン受容体調節剤； ｃ）細胞毒剤／抗増殖剤； ｄ）基質金属プロテイナーゼ阻害剤； ｅ）表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子の阻害剤； ｆ）ＶＥＧＦ阻害剤； ｇ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２またはＴｉｅ−１
の阻害剤； ｈ）カテプシンＫ阻害剤；および ｉ）ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬もしくはゲラニルゲラニルト
ランスフェラーゼ阻害薬またはファルネシル／ゲラニルゲラニルトランスフェラ
ーゼ二重阻害薬などのプレニル化阻害薬；ならびにそれらの混合物 からなる群から選択される有効成分をさらに含む組成物である（B.Millauer et
al., "Dominant-Negative Inhibition of Flk-1 Suppresses the Growth of Man
y Tumor Types in Vivo", Cancer Research, 56, 1615-1620 (1996)参照；該文
献は引用によって、その全内容が本明細書に含まれるものとする）。

【００９９】 好ましくは上記有効成分は、 ａ）有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしく
はエステル； ｂ）エストロゲン受容体調節剤；および ｃ）カテプシンＫ阻害剤；ならびにそれらの混合物 からなる群から選択される。

【０１００】 そのようなビスホスホン酸化合物の例としては、アレンドロン酸化合物（alen
dronate）、エチドロン酸化合物、パミドロン酸化合物（pamidronate）、リセド
ロン酸化合物（risedronate）、イバンドロン酸化合物（ibandronate）ならびに
それらの医薬的に許容される塩およびエステルなどがあるが、これらに限定され
るものではない。特に好ましいビスホスホン酸化合物は、アレンドロン酸化合物
、特にはアレンドロン酸モノナトリウム・３水和物である。

【０１０１】 エストロゲン受容体調節剤の例としては、エストロゲン、プロゲステリン（pr
ogesterin）、エストラジオール、ドロロキシフェン（droloxifene）、ラロキシ
フェン（raloxifene）およびタモキシフェンなどがあるが、これらに限定される
ものではない。

【０１０２】 細胞毒剤／抗増殖剤の例としては、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラス
チンおよびドキソルビシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【０１０３】 以前はカテプシンＯ２と呼ばれていたカテプシンＫはシステインプロテアーゼ
であり、１９９６年５月９日公開のＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ９６／１３５
２３号；１９９６年３月３日発行の米国特許５５０１９６９号；および１９９８
年４月７日発行の米国特許５７３６３５７号（これらはいずれも、引用によって
その全内容が本明細書に含まれるものとする）に記載されている。システインプ
ロテアーゼ類、特にカテプシン類は、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨再形成な
どの多くの疾患状態に関連している。酸性ｐＨでカテプシン類は、Ｉ型コラーゲ
ンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害薬は、コラーゲン繊維
の分解を阻害することで破骨細胞性骨吸収を阻害できることから、骨粗鬆症など
の骨吸収疾患の治療において有用である。

【０１０４】 本発明はさらに、本発明の化合物と骨粗鬆症の予防もしくは治療に有用な１以
上の薬剤との組み合わせに関するものでもある。例えば、本発明の化合物を有機
ビスホスホネート化合物、エストロゲン受容体調節剤またはカテプシンＫ阻害剤
などの有効量の他薬剤との組み合わせで効果的に投与することができる。

【０１０５】 本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物での腫瘍成長の治療方法
であって、治療上有効量の上記の化合物と細胞毒性／抗増殖性であることが知ら
れている１以上の薬剤とを該哺乳動物に投与する段階を有する方法がある。さら
に、本発明の化合物は、腫瘍の成長および転移の治療のために、放射線療法と組
み合わせて投与することもできる。

【０１０６】 さらに、本発明のインテグリンαｖβ３拮抗薬化合物は、カルシウムもしくは
リン酸代謝における障害および関連疾患の治療もしくは予防処置において、成長
ホルモン分泌促進剤と併用して有効である場合がある。その疾患としては、骨吸
収低下が有効となり得る状態などがある。骨吸収低下は、吸収と形成の間の均衡
を改善するか、骨損失を低減するか、あるいは骨増加を生じるはずである。骨吸
収の低下により、溶骨性病変に関連する疼痛を緩和し、そのような病変の発生率
および／または成長を低下させることができる。そのような疾患には、骨粗鬆症
（エストロゲン欠乏性、固定化性、糖コルチコイド誘発および老人性など）、骨
形成異常、ページェット病、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症
、転移性骨疾患、歯周病、胆石症、腎石症、尿道結石、尿路結石、動脈の硬直化
（硬化症）、関節炎、滑液嚢炎、神経炎およびテタニーなどがある。骨吸収の増
加には、血漿中での病的に高いカルシウム濃度およびリン酸濃度を伴う場合があ
り、それらはこの治療によって軽減されると考えられる。同様に本発明は、成長
ホルモン欠乏の患者における骨量増加に有用であると考えられる。従って好まし
い組み合わせは、本発明のαｖβ３受容体拮抗薬と成長ホルモン分泌促進剤の同
時投与または交互投与であり、適宜に有機ビスホスホン酸化合物、好ましくはア
レンドロン酸モノナトリウム・３水和物を含む第３の成分を含有させることがで
きる。

【０１０７】 本発明の方法によれば、その組み合わせの個々の成分は、治療の途中の異なっ
た時点で別個に投与することができるか、あるいは分割もしくは単一の併用製剤
で同時に投与することができる。従って本発明が、そのような同時投与法もしく
は交互投与法を全て含むものであることは明らかであり、「投与」という用語は
それに従って解釈されるべきものである。インテグリン介在状態の治療に有用な
他薬剤と本発明の化合物との組み合わせの範囲には、原則的に、骨粗鬆症治療に
有用な医薬組成物との組み合わせが含まれることは明らかであろう。

【０１０８】 本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で
含有するもの、ならびに直接もしくは間接に、指定量の指定成分の組み合わせか
ら得られるものを含むものである。

【０１０９】 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放製剤または持続性製剤を
含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳
濁液などの経口製剤で投与することができる。同様に本発明の化合物は、静脈投
与（ボーラスまたは注入）、腹腔内投与、局所投与（例：点眼剤）、皮下投与、
筋肉投与もしくは経皮投与（例：膏薬）用の製剤で投与することもでき、それら
はいずれも、製薬分野の当業者には公知の製剤を用いるものである。有効である
が無毒性の量の所望の化合物をαｖβ３阻害薬として用いることができる。

【０１１０】 本発明の化合物を使用する投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別
および医学的状態；治療対象状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機
能；ならびに使用する特定の化合物もしくはその塩などの各種要素に従って選択
される。通常の技術を有する医師、獣医もしくは臨床医であれば、その状態の予
防、処置もしくは進行停止に必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方することが
できる。

【０１１１】 上記で示した効果を得るのに使用される本発明の経口用量は、約０．０１ｍｇ
／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／
日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の場
合、組成物は好ましくは、治療対象患者への用量の対症的調節のために、有効成
分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０
、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ｍｇ含む錠剤の形で提供
する。医薬品は代表的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましく
は約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含む。静脈投与では、最も好ましい用量
は、定速注入時で約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本
発明の化合物は、１日１回投与で投与することができるか、あるいは総１日用量
を１日２回、３回もしくは４回の分割用量で投与することができる。さらに、本
発明の好ましい化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用を介しての経鼻的形態でま
たは当業者には公知の経皮膏薬の形態のものを用いる経皮経路を介して投与する
ことができる。経皮投与系の形で投与するには、当然のことながら投与は、投与
法を通じて間歇的ではなく、連続的なものとなる。

【０１１２】 本発明の方法においては、本明細書で詳細に説明した化合物を有効成分とする
ことができ、それは代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル
、エリキシル剤、シロップなどに関して適切に選択され、従来の医薬実務に適合
する好適な医薬用希釈剤、賦形剤もしくは担体（本明細書ではこれらを総称して
「担体」材料と称する）と混合して投与する。

【０１１３】 例えば、錠剤もしくはカプセルでの経口投与の場合、活性薬剤成分は、乳糖、
デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム
、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどの経口
用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。液体
製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリセリン、水などの
経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる
。さらに、所望もしくは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着
色剤も、混合物に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラ
チン、グルコースもしくはβ−乳糖などの天然糖、コーン甘味剤、アカシア、ト
ラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および人工のガム、カルボ
キシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これらの製
剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、
ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイ
ト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【０１１４】 本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞など
のリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロ
ール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質か
ら形成することができる。

【０１１５】 本発明の化合物はさらに、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクロ
ーナル抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物は、標的指向性（ta
rgetable）薬剤担体などの可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのよ
うなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプ
ロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−
フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリ
リジンなどがあり得る。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ酢酸、ポリグリ
コール酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、
ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロ
ピラン類、ポリシアノアクリル酸類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブ
ロック共重合体などの薬剤の徐放を行う上で有用な生体分解性ポリマー類と組み
合わせることができる。

【０１１６】 以下の図式および実施例において、各種試薬の記号および略称は以下の意味を
有する。

【０１１７】 ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウム・ヘキサフルオロホスフェート ＣＨ_２Ｃｌ_２：塩化メチレン ＣＨＣｌ_３：クロロホルム ＣＨ_３ＯＨ：メタノール ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・
ＨＣｌ ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＥｔＯＨ：エタノール ＦＡＢＬＲＭＳ：高速原子衝撃低分解能質量分析スペクトラム ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー ＬｉＡｌＨ_４：水素化リチウムアルミニウム（Lithium aluminum chloride） ＭｇＳＯ_４：硫酸マグネシウム ＮａＣＮＢＨ_３：水素化シアノホウ素ナトリウム Ｎａ_２ＣＯ_３：炭酸ナトリウム ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＲ：核磁気共鳴 ＮＨ_４Ｃｌ：塩化アンモニウム Ｐｄ／Ｃ：パラジウム−活性炭触媒 Ｐｈ：フェニル Ｐｈ_３Ｐ：トリフェニルホスフィン ＳｉＯ_２：シリカゲル ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。

【０１１８】 本発明の新規化合物は、市販の入手源から入手可能であるか発表されている化
学文献に記載の方法に従って容易に製造される適切な原料を用いて、以下に図式
１および２に示した手順に従って製造することができる。

【０１１９】 以下の一般合成法を用いて、本発明の化合物を製造することができる。Ｗおよ
びＸがいずれも酸素を表す化合物は、図式１の方法に従って製造することができ
る。必要なジベンゾオキソアゼピノン中間体１−３は、２−フルオロニトロベン
ゼンおよび４−メトキシサリチル酸メチルから３段階手順で製造される。得られ
る７員環アミド窒素のアルキル化は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中、水素化ナトリウム
または水素化カリウムなどの適切な塩基存在下に、ブロモまたはヨード酢酸アル
キルを用いて行う。Ｘが硫黄でありＷが酸素である化合物は、４−メトキシサリ
チル酸メチルに代えて４−メトキシチオサリチル酸メチルを用いてジベンゾチオ
アゼピノン基質を製造する以外は同様の方法で製造することができる。Ｘが（Ｓ
Ｏ）_１−２を表す化合物は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチ
レン、クロロホルムまたはメタノールなどの好適な反応溶媒中、メタクロロ過安
息香酸（ＭＣＰＢＡ）、モノ過フタル酸マグネシウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム、過ホウ酸ナトリウムまたはオキソン（Oxone）などの好適な酸化剤のそれぞ
れ１モル当量または２モル当量で前記ジベンゾチオアゼピノン中間体を処理する
ことで製造することができる。Ｗが（Ｈ）_２である化合物は、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの好適な溶媒中、水素化リチウム
アルミニウム、ジボランまたはボラン−メチルスルフィドなどの好適な還元剤で
、Ｗが酸素である前駆体を処理することで製造することができる。

【０１２０】 Ｚ−ＹがＺ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−を表す化合物は、アルコール試薬Ｚ（保護さ
れていても良い）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＨの存在下に、ミツノブ型条件（トリフェ
ニルホスフィン、ジアルキルアゾジカルボキシレート）（Synthesis 1981, 1-28
; Organic Reactions 1992, 42, 335-656）を用いて、１−５（アニソール中間
体１−４の脱メチル化によって得ることができる）などのフェノール系中間体を
アルキル化することで製造することができる。Ｚ−保護基を脱離し、それに続い
てパラジウム触媒存在下での接触水素化または接触移動水素化および／またはア
ルカリ加水分解などのＣ末端カルボン酸保護基の脱離などのさらなる処理を行っ
て、本発明の所望の最終化合物が得られる。

【０１２１】 Ｚ−ＹがＺ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−を表す化合物は、好適な無機もしくは有機塩
基存在下に、Ｚ（保護されていても良い）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｉなどのハロゲン化
アルキルを用いて１−５に相当するチオフェノール前駆体をアルキル化し、次に
Ｚ保護基の脱離と、接触水素化および／またはアルカリ加水分解などのＣ末端カ
ルボン酸保護基の脱離などのさらなる処理を行って製造することができる。その
チオフェノール中間体は、ニューマン、カーネス（Newman-Karnes）法によって
フェノール化合物から製造することができる。Ｚ（保護されていても良い）−（
ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−中間体を塩化メチレン中ＭＣＰＢＡなどの１当量または２当量
の好適な酸化剤で処理し、次にＮ−末端およびＣ−末端の脱保護を行うことで、
Ｚ−ＹがそれぞれＺ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ（Ｏ）−およびＺ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ（
Ｏ）_２−である本発明の化合物が得られる。

【０１２２】 Ｚ−ＹがＺ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（＝Ｏ）−である化合物は、１− ５ などのフェノール系中間体をそれの安息香酸誘導体に変換することで製造され
る。それは例えば、フェノール化合物をそれのトリフルオロメタンスルホン酸エ
ステルに変換し、次に酢酸カリウム、パラジウム触媒（酢酸パラジウムなど）お
よび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）の存在下
に一酸化炭素でカルボニルを挿入することで行うことができる。別法として、得
られたトリフルオロメタンスルホン酸エステルを、ＤＭＦ中シアン化銅（Ｉ）で
ベンゾニトリル誘導体に変換し、それを標準的な条件下で加水分解して、安息香
酸化合物とすることができる。次に、合成有機化学の当業者には公知の条件下で
、ＢＯＰなどの標準的なカップリング試薬を用いてアミド結合形成を行う。最終
的なＮ末端およびＣ末端の脱保護によって、本発明の所望の最終化合物が得られ
る。

【０１２３】 以下の実施例に示した化合物は本発明と見なされる唯一の属を形成するものと
解釈すべきではない。これら実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細を
さらに説明するものである。当業者であれば、以下の合成手順の条件および工程
について公知の変更を行って、これら化合物を製造できることは容易に理解でき
よう。別段の断りがない限り、温度はいずれも摂氏である。

【０１２４】

【化１２】

【０１２５】 実施例１ ４−メトキシ−２−（２−ニトロフェノキシ）−安息香酸メチルエステル（１ −１） ２−フルオロニトロベンゼン（３．９７８ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）、４−メ
トキシサリチル酸メチル（５．１３１ｇ、２８．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリ
ウム（７．８００ｇ、５６．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を５０℃
まで昇温させて終夜経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレン
および水に溶かした。水層を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機抽出液を
ブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下に除去して、標題
化合物１−１を淡黄色油状物として得た（９．３６ｇ）。

【０１２６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．
８Ｈｚ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ）、７．４４（ｄｔ
、１Ｈ、Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ）、７．１４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．１，７．
８Ｈｚ）、６．８２（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ）、６．６３（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）； ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ３０４ｇ／ｍｏｌ（Ｍ^＋＋Ｈ、Ｃ_１５Ｈ_１３ＮＯ_６＝３
０４ｇ／ｍｏｌ）； ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配
＝Ｈ_２Ｏ［０．１％Ｈ_３ＰＯ_４］−ＣＨ_３ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％、
５％−９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝１２．１２０分；焦点＝２１５ｎｍ；純
度９８．８％。

【０１２７】 ２−（２−アミノフェノキシ）−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１ −２） １−１（７．３６０ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶
液を１０％パラジウム／炭素のエタノール懸濁液（１００ｍＬ）に加えた。混合
物を室温および常圧で３時間にわたり水素で処理した。反応混合物をセライト濾
過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、標題化合物１−２を油状物として得た（５
．８０ｇ）。

【０１２８】 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ２７３ｇ／ｍｏｌ（Ｍ^＋、Ｃ_１５Ｈ_１５ＮＯ_４＝２７３
ｇ／ｍｏｌ）。

【０１２９】 ３−メトキシ−１０Ｈ−ジベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１１−オン（１ −３） １−２（４７．８０ｇ、１７４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１リットル）溶液を
、少量ずつの水素化ナトリウム（６０％オイル中分散品７．４３０ｇ、１８５．
７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３日間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止し
、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、
脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物４２ｇを得た。
酢酸エチルからの再結晶によって、１−３を白色結晶として得た（２２．８ｇ）
。

【０１３０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９
０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３，７．０
Ｈｚ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６，７．０Ｈ
ｚ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ）、６．７４（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）； ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ２４２ｇ／ｍｏｌ（Ｍ^＋＋Ｈ、Ｃ_１４Ｈ_１１ＮＯ_３＝２
４２ｇ／ｍｏｌ）。

【０１３１】 （３−メトキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［１，４］オキソアゼピン −１０−イル）−酢酸エチルエステル（１−４） １−３（３３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を冷却して
０℃とし、水素化ナトリウム（６０％オイル中分散品７４．０ｍｇ、１．８５ｍ
ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を昇温して室温とし、３０分間経過させ、冷却
して０℃とした。反応混合物をブロモ酢酸エチルで処理し、室温まで昇温させて
３０分間経過させてから、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止した。溶媒を減圧下に除
去し、残留物を水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液
をブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下に除去して、標
題化合物１−４を油状物として得た（４７０ｍｇ）。

【０１３２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．
６Ｈｚ）、７．２７〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．
４，８．６Ｈｚ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．６１（ｓ、２
Ｈ）、４．３０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．３
２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）； ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ３２８ｇ／ｍｏｌ（Ｍ^＋＋Ｈ、Ｃ_１８Ｈ_１７ＮＯ_５＝３
２８ｇ／ｍｏｌ）。

【０１３３】 （３−ヒドロキシ−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［１，４］オキソアゼピ ン−１０−イル）−酢酸エチルエステル（１−５） １−４（８．８０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液
を冷却して−５℃とし、エタンチオール（１６．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ）および
塩化アルミニウム（２１．５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を昇温さ
せて室温とし、４時間撹拌してから、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止した。有機層
をブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下に除去した。分
取遠心クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、６ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ；９０％ＣＨ_２ Ｃｌ_２）によって、１−５を透明ガラス状固体として得た（３．０ｇ）。

【０１３４】 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ３１４ｇ／ｍｏｌ（Ｍ^＋＋Ｈ、Ｃ_１７Ｈ_１５ＮＯ_５＝３
１４ｇ／ｍｏｌ）。

【０１３５】 ｛３−［３−（１−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキ シ］−１１−オキソ−１１Ｈ−ジベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル ｝−酢酸エチルエステル（１−６） １−５（２７４ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）およびＰｈ_３Ｐ（２６４ｍｇ、１
．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をＤＥＡＤ（１９３ｍｇ、１．１１ｍ
ｍｏｌ）および２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−１−オキ
サイド（１８６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液で室温で６日
間にわたって処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンとＮａ_２ ＣＯ_３水溶液との間で分配した。水層を塩化メチレンで４回抽出し、合わせた有
機抽出液をブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下に除去
した。分取遠心クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ；９０
％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって、１−６を得た（１３０ｍｇ）。

【０１３６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
．５，６．６Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２６〜７．
１２（ｍ、５Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．７７（ｄｄ、
１Ｈ、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６
．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７，８．４Ｈｚ）、６．５４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝
１．７，５．８Ｈｚ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、４．１３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．５１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝
６．４Ｈｚ）、２．１８（ｄｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３３（ｔ、３Ｈ
、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

【０１３７】 ｛１１−オキソ−３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキシ ］−１１Ｈ−ジベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸エチルエ ステル（１−７） １−６（１２５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）
溶液を、１，４−シクロヘキサジエン（２９６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）および
１０％パラジウム／炭素（７２ｍｇ）で処理した。混合物を終夜加熱還流した。
反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、標題化合物１−７ を得た（１１５ｍｇ）。粗生成物をそのまま次の反応で用いた。

【０１３８】 ｛１１−オキソ−３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキシ ］−１１Ｈ−ジベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸（１−８ ） １−７（１１５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を１Ｍ
ＮａＯＨ水溶液（２．５０ｍＬ）によって、室温で１時間処理した。反応液を１
Ｍ ＨＣｌ水溶液（２．５０ｍＬ）で中和し、溶媒を減圧下に除去した。分取遠
心クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２ｍｍ、１０％ＭｅＯＨ；２５％ＥｔＯＡｃ
；６５％ＣＨＣｌ_３）によって、１−８を得た（７０ｍｇ）。

【０１３９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．９６〜７．９４（ｍ、
１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝
２．２，７．５Ｈｚ）、７．３６〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．１４
（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ
、Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ）、６．５６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．４
６〜６．４３（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝
６．２Ｈｚ）、３．３９〜３．３３（ｍ、３Ｈ）、２．００〜１．９６（ｍ、２
Ｈ）； ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ４２０ｇ／ｍｏｌ（Ｍ^＋＋Ｈ、Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５＝
４２０ｇ／ｍｏｌ）； 正確なＭＳ（ＥＳ）（Ｍ^＋＋Ｈ、Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５＝４２０．１５５４）
、実測値４２０．１５５３； ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配
＝Ｈ_２Ｏ［０．１％Ｈ_３ＰＯ_４］−ＣＨ_３ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％、
５％−９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝７．９６７分；焦点＝２１５ｎｍ；純度
１００％。

【０１４０】

【化１３】

【０１４１】 実施例２ ３−メトキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［１，４］オキソアゼピン（ ２−１） １−３（１．１６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をＬｉＡ
ｌＨ_４の１Ｍ ＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）で処理し、５５
℃まで加熱して２時間経過させた。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ジエチルエ
ーテルで抽出した。溶媒を減圧下に除去して、２−１を得た（１．０５ｇ）。

【０１４２】 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ２２８ｇ／ｍｏｌ（Ｍ^＋＋Ｈ、Ｃ_１４Ｈ_１３ＮＯ_２＝２
２８ｇ／ｍｏｌ）。

【０１４３】 （３−メトキシ−１１Ｈ−ジベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル） −酢酸エチルエステル（２−２） ２−１（２．０４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を冷却
して０℃とし、水素化ナトリウム（６０％オイル中分散品４５０ｍｇ、１１．２
ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を昇温して室温とし、１５分間経過させ、ブ
ロモ酢酸エチル（１．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで昇温させ
て終夜経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で希釈し、塩化メチレン
で３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）。溶媒を減圧下に除去した。分取遠心クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、６
ｍｍ、５０％ＥｔＯＡｃ、５０％ヘキサン）によって、２−２を得た（２．１７
ｇ）。

【０１４４】 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ３１４ｇ／ｍｏｌ（Ｍ^＋＋Ｈ、Ｃ_１８Ｈ_１９ＮＯ_４＝３
１４ｇ／ｍｏｌ）。

【０１４５】 （３−ヒドロキシ−１１Ｈ−ジベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル ）−酢酸エチルエステル（２−３） ２−２（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を冷
却して−５℃とし、エタンチオール（４１９ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）および塩
化アルミニウム（８１５ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、ＮＨ _４ Ｃｌ水溶液で反応停止した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を１Ｍ ＨＣｌに
溶かした。水層を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで
洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下に除去した。分取遠心クロマ
トグラフィー（ＳｉＯ_２、４ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ；９０％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によ
って、２−３を得た（２４０ｍｇ）。

【０１４６】 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ３００ｇ／ｍｏｌ（Ｍ^＋＋Ｈ、Ｃ_１７Ｈ_１７ＮＯ_４＝３
００ｇ／ｍｏｌ）。

【０１４７】 ｛３−［３−（１−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキ シ］−１１Ｈ−ジベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸エチル エステル（２−４） ２−３（１５０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＰｈ_３Ｐ（２０４ｍｇ、０
．７７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をＤＥＡＤ（１２１ｍｇ、０．６９
８ｍｍｏｌ）および２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−１−
オキサイド（１２２ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液で室温
で２日間にわたって処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンと
Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液との間で分配した。水層を塩化メチレンで４回抽出し、合わ
せた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を減圧下
に除去した。分取遠心クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ
；９０％ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって、２−４を得た（１３５ｍｇ）。

【０１４８】 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ４５０ｇ／ｍｏｌ（Ｍ^＋＋Ｈ、Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５＝
４５０ｇ／ｍｏｌ）。

【０１４９】 ｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキシ］−１１Ｈ−ジ ベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸エチルエステル（２−５ ） ２−４（１３５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）
溶液を、１，４−シクロヘキサジエン（２９６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）および
１０％パラジウム／炭素（８８ｍｇ）で処理した。混合物を終夜加熱還流した。
反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、標題化合物２−５ を得た（１１０ｍｇ）。粗生成物をそのまま次の反応で用いた。

【０１５０】 ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ４３４ｇ／ｍｏｌ（Ｍ^＋＋Ｈ、Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４＝
４３４ｇ／ｍｏｌ）。

【０１５１】 ｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキシ］−１１Ｈ−ジ ベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸（２−６） ２−５（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５．００ｍＬ）によって、室温で３０分間処理した。反応液
を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）で中和し、溶媒を減圧下に除去した。分取
遠心クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２ｍｍ、１０％ＭｅＯＨ；２５％ＥｔＯＡ
ｃ；６５％ＣＨＣｌ_３）によって、２−６を得た（６０ｍｇ）。

【０１５２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７
．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．６０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．７，７
．９Ｈｚ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ）、６．９１〜６
．５３（ｍ、８Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０
Ｈｚ）、３．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２
Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．１１〜２．０４（ｍ、２Ｈ）； ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ４０６ｇ／ｍｏｌ（Ｍ^＋＋Ｈ、Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４＝
４０６ｇ／ｍｏｌ）； 正確なＭＳ（ＥＳ）（Ｍ^＋＋Ｈ、Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４＝４０６．１７６１）
、実測値４０６．１７６５； ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；直径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配
＝Ｈ_２Ｏ［０．１％Ｈ_３ＰＯ_４］−ＣＨ_３ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％、
５％−９５％、流量２ｍＬ／分）ＲＴ＝８．４３１分；焦点＝２１５ｎｍ；純度
９８．８％。

【０１５３】

【化１４】

【０１５４】 Ｎ−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−Ｌ−アスパラギン（Ａ−２ ） 酸Ａ−１（４．３９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．４９ｇ、３７．
２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の０℃溶液を
攪拌しながら、それに塩化ピプシル（１０．３４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え
た。約５分後、ＮａＯＨ（１．４９、３７．２ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ １５ｍＬに
溶かしたものを加えてから、冷却浴を外した。２．０時間後、反応混合物を濃縮
した。残留物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を
冷却して０℃とし、濃ＨＣｌで酸性とした。固体を回収し、ジエチルエーテルで
洗浄して、Ａ−２を白色固体として得た。

【０１５５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ
、２Ｈ）。

【０１５６】 ２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ− ３） ＮａＯＨ（７．１４ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）の攪
拌溶液を０℃とし、それに臭素（１．３０ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を１０分間
かけて滴下した。約５分後、酸Ａ−２（９．９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ＮａＯ
Ｈ（２．００ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（３５ｍＬ）を合わせ、冷却
して０℃とし、それを上記反応液に一気に加えた。０℃で２０分間攪拌後、反応
液を加熱して９０℃とし、３０分間経過させ、再度冷却して０℃とした。濃ＨＣ
ｌを滴下することでｐＨを約７に調節した。固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し
、減圧乾燥して、酸Ａ−３を白色固体として得た。

【０１５７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ８．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈｚ）３．２１（ｍ、１Ｈ）。

【０１５８】 ２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニンエチル 塩酸塩（Ａ−４） 酸Ａ−３（４．０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液に
、０℃で１０分間ＨＣｌガスを急速に吹き込んだ。冷却浴を外し、反応液を加熱
して６０℃とした。１８時間後、反応液を濃縮して、エステルＡ−４を白色固体
として得た。

【０１５９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、１
．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

【０１６０】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸エチル（Ａ− ５ａ） エステルＡ−５（７００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）（製造については、１９９
５年１２月７日公開のＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９５／３２７１０号の図式２
９参照）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）およびＥｔＯＨの混合物を１気圧水素
ガス下に攪拌した。２０時間後、反応液をセライト層濾過し、濃縮して、エステ
ルＡ−５ａを褐色油状物として得た。

【０１６１】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２３（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

【０１６２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．３５
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２
．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

【０１６３】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸塩酸塩（Ａ− ６） エステルＡ−５ａ（６２５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍ
Ｌ）懸濁液を加熱して６０℃とした。約２０時間後、反応液を濃縮して、酸Ａ− ６ を黄褐色固体として得た。

【０１６４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０９（ｍ
、４Ｈ）。

【０１６５】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −（４−ヨードフェニルスルホニルアミノ）−β−アラニンエチル（Ａ−７）
酸１５−６（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、アミンＡ−４（６８６ｍｇ、
１．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２
５２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６３２μＬ、５．７２ｍｍｏｌ）およ
びＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を、約２０時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃから５％イソプロ
パノール／ＥｔＯＡｃ）によって、アミドＡ−７を白色固体として得た。

【０１６６】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４（シリカ、１０％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ）。

【０１６７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９
Ｈｚ）７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）
、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２０（ｍ、
１Ｈ）、３．９５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ，１４Ｈｚ）、３．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ，１３Ｈｚ）、３．０１（
ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

【０１６８】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −（４−ヨードフェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ−８） エステルＡ−７（２００ｍｇ、０．３２１３ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（
３０ｍＬ）の溶液を加熱して６０℃とした。約２０時間後、反応混合物を濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ
／ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ）によって、酸Ａ−８を白色固体として得た。

【０１６９】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４５（シリカ、２０：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ
／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ）。

【０１７０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．４０（ｍ、１Ｈ）、
８．１４（Ｂｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２（ｄ、
２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｍ、３Ｈ
）、６．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
５．８５（ｂｓ、２Ｈ）、３．８９（ｂｓ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２
．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）。

【０１７１】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −（４−トリメチルスタニル−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（Ａ− ９） ヨウ化物Ａ−８（７０ｍｇ、０．１１７８ｍｍｏｌ）、［（ＣＨ_３）_３Ｓｎ］ _２ （４９μＬ、０．２３５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５ｍｇ）および
ジオキサン（７ｍＬ）の溶液を加熱して９０℃とした。２時間後、反応液を濃縮
し、分取ＨＰＬＣ（Delta-Pak Ｃ_１８ １５μＭ １００Å、４０×１００ｍｍ；
９５：５から次に５：９５Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ）精製を行って、トリフルオロ酢
酸塩を得た。その塩をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＮＨ_４ＯＨ（５滴）で処
理し、凍結乾燥して、アミドＡ−９を白色固体として得た。

【０１７２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．４０（ｍ、１Ｈ）、
８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｄ、２
Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９５〜７．５２（
ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｂｓ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、
１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）
。

【０１７３】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −４−^１２５ヨード−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（Ａ−１０）
５ｍＣｉのＮａ^１２５Ｉ（Amersham, IMS30）の輸送用瓶にヨウ素玉（Pierce
）を入れ、室温で５分間攪拌した。Ａ−９ ０．１ｍｇの１０％Ｈ_２ＳＯ_４／Ｃ
Ｈ_３ＯＨ（０．０５ｍＬ）溶液を調製し、直ちにＮａ^１２５Ｉ／ヨウ素玉瓶に加
えた。室温で３分間攪拌後、ＮＨ_４ＯＨ約０．０４〜０．０５ｍＬを加えて、反
応混合物をｐＨ６〜７とした。全反応混合物をＨＰＬＣに注入して精製した［Ｖ
ｙｄａｃペプチド−蛋白Ｃ−１８カラム、４．６×２５０ｍｍ、３０分間かけて
の１０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９
０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）への直線勾
配、１ｍＬ／分］。この条件下でのＡ−１０の保持時間は１７分である。放射能
の大半を含む分画を集め、凍結乾燥し、エタノールで希釈して、約１ｍＣｉのＡ −１０ を得た。それをＡ−８の標品とともにＨＰＬＣ分析で同時に溶離させた。

【０１７４】 装置：分析および分取ＨＰＬＣは、レオダイン（Rheodyne）７１２５インジェ
クタを搭載した０．１ｍＬヘッドを有するウォーターズ（Waters）の装置（600E
Powerline Multi Solvent Delivery System）およびギルソン（Gilson）のＦＣ
２０３微量フラクションコレクタを搭載したウォーターズの９９０フォトダイオ
ードアレイ検出器を用いて行った。分析および分取ＨＰＬＣには、バイダック（
Vydac）ペプチド−蛋白Ｃ−１８カラム（４．６×２５０ｍｍ）を、Ｃ−１８ブ
ラウンリー（Brownlee）モジュール保護カラムとともに使用した。ＨＰＬＣ分析
に使用したアセトニトリルは、フィッシャーオプティマ（Fisher Optima）用で
あった。使用したＨＰＬＣ放射能検出器は、ベックマン（Beckman）１７０放射
性同位元素検出器であった。分析および分取ＨＰＬＣには、バイダックＣ−１８
蛋白−ペプチドカラム（３．９×２５０ｍｍ）を使用した。放射能溶液は、スピ
ードバック（Speedvac）真空遠心機を用いて濃縮した。ヒューレットパッカード
（Hewlett Packard）８４５２Ａ型ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ分光光度計を
用いて、較正曲線および化学濃度を測定した。サンプルの放射能は、パッカード
（Packard）Ａ５５３０ガンマカウンタで測定した。

【０１７５】 本発明の化合物のαｖβ３およびαｖβ５結合ならびに骨吸収阻害活性の測定
に用いた試験方法について以下に記載する。

【０１７６】 骨吸収−孔（ＰＩＴ）アッセイ 破骨細胞が骨吸収を行っている時は、その細胞が作用している骨の表面に孔を
形成する。従って、化合物が破骨細胞を阻害する能力を調べる場合、阻害化合物
が存在している場合での破骨細胞の上記吸収孔形成能力を測定するのが有用であ
る。

【０１７７】 ウシ大腿骨幹の６ｍｍ円柱からの厚さ２００μｍの連続断面片を、低速ダイヤ
モンドノコ（Isomet, Beuler, Ltd., Lake Bluff, II）によって切り取った。骨
切片を蓄積し、１０％エタノール溶液に入れ、用時まで冷蔵した。

【０１７８】 実験に先だって、各骨切片をＨ_２Ｏ中で２０分間２回超音波処理した。清浄と
なった切片を９６ウェルプレートに入れて、２列の対照と各薬剤用量について１
列とを使えるようにした。各列が３連または４連の培養を示す。９６ウェルプレ
ートに入れた骨切片をＵＶ照射によって滅菌した。破骨細胞とのインキュベーシ
ョンに先だって、５％ウシ胎仔血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン
を含むｐＨ６．９のαＭＥＭ（０．１ｍＬ）を加えることで、骨切片を水和させ
た。

【０１７９】 ７〜１４日齢ウサギ（New Zealand White Hare）からの長骨を切り取り、軟組
織を清浄化し、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むαＭＥＭに入れる。細片が＜１ｍｍ
となるまで鋏を用いて骨を刻み、容量２５ｍＬで５０ｍＬ管に移し入れる。管を
手で６０回ゆっくり振盪し、１分間組織を沈降させ、上清を除去する。追加の培
地２５ｍＬを組織に加え、再度振盪する。第２の上清を第１の上清と合わせる。
赤血球以外の細胞数をカウントする（代表的には細胞２×１０^７個／ｍＬ）。５
％ウシ胎仔血清、１０ｎＭ １，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３およびペニシリン−ストレ
プトマイシンを含むαＭＥＭ中、５×１０^６／ｍＬからなる細胞懸濁液を調製す
る。ウシ骨切片（２００ｍｍ×６ｍｍ）に２００ｍＬずつを加え、加湿５％ＣＯ _２ 雰囲気下、３７℃で２時間インキュベートする。培地を微量ピペッタで丁寧に
除去し、被験化合物を含む新鮮な培地を加える。培養液を４８時間インキュベー
トし、培地についてのクロスラップス（Crosslaps；Herlev, Denmark）によって
ｃ−テロペプチド（Ｉ型コラーゲンのａ１鎖の断片）のアッセイを行う。

【０１８０】 ウシ骨切片を２０〜２４時間破骨細胞に曝露し、染色処理する。各骨切片から
組織培地を除去する。各ウェルをＨ_２Ｏ ２００ｍＬで洗浄し、骨切片を２．５
％グルタルアルデヒド、０．１Ｍカコジル酸（ｐＨ７．４）中で２０分間固定す
る。固定後、０．２５Ｍ ＮＨ_４ＯＨ存在下での２分間の超音波処理と次にＨ_２
Ｏ中での１５分間の超音波処理２回によって細胞残滓を除去する。骨切片を直ち
に、濾過した１％トルイジンブルーおよび１％ホウ砂によって６〜８分間染色す
る。

【０１８１】 骨切片を乾燥した後、吸収孔を試験切片および対照切片でカウントする。偏光
ニコンＩＧＳフィルターキューブを用いるマイクロフォト（Microphot）Ｆｘ（
ニコン）蛍光顕微鏡で見る。試験用量結果を対照と比較し、各被験化合物につい
て得られるＩＣ_５０値を求める。

【０１８２】 このアッセイからのデータを哺乳動物（ヒトを含む）疾患状態に外挿すること
が適切であることは、サトウらの報告に記載の内容によって裏付けられている（
Sato, M. et al., Journal of Bone and Mineral Research, Vol.5, No.1, 1990
）；該報告の内容は全て、引用によって本明細書に含まれるものとする）。その
論文では、ある種のビスホスホネートを臨床的に用いて、それがページェット病
、悪性高カルシウム血症、骨代謝によって生じる溶骨性病変、固定化もしくは性
ホルモン欠乏による骨損失に有効であるように思われることが記載されている。
次に、上記の吸収孔アッセイでそれらと同じビスホスホネートについて試験を行
って、それらの公知の有用性とアッセイにおける陽性の成績との間の相関を確認
する。

【０１８３】 ＥＩＢアッセイ デュオンらの報告（Duong et al., J.Bone Miner.Res., 8:S 378 (1993)）に
は、ヒトインテグリンαｖβ３を発現する系について記載されている。エキスタ
チン（echistatin；欧州特許公開３８２４５１号）などのインテグリンすなわち
含ＲＧＤ分子に対する抗体は骨吸収を効果的に遮断し得ることから、インテグリ
ンが骨基質への破骨細胞の付着を刺激することが提言されている。

【０１８４】 反応混合物： １．ＴＢＳ緩衝液１７５μＬ（５０ｍＭトリス・ＨＣｌ ｐＨ７．２、１５０
ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２） ２．細胞抽出物２５ｍＬ（１００ｍＭオクチルグルコシド緩衝液で希釈して、
２０００ｃｐｍ／２５μＬとする） ３．^１２５Ｉ−エキスタチン（２５μＬ／５００００ｃｐｍ）（ＥＰ ３８２
４５１号参照） ４．緩衝液（全結合）または未標識エキスタチン（非特異的結合）２５μＬ。

【０１８５】 次に、反応混合物を室温で１時間インキュベーションした。未結合および結合
αｖβ３を、濾過（Skatron Cell Harvester使用）によって分離した。次に、フ
ィルター（予め１．５％ポリエチレンイミンで１０分間濡らしたもの）を洗浄緩
衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２／ＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．２）
で洗浄した。そして、γ−カウンタでフィルターのカウンティングを行った。

【０１８６】 ＳＰＡアッセイ 材料： １．小麦胚凝集素シンチレーション近接ビーズ（Scintillation Proximity Be
ads（ＳＰＡ）；Amersham） ２．オクチルグルコピラノシド(Calbiochem） ３．ＨＥＰＥＳ（Calbiochem） ４．ＮａＣｌ（Fisher） ５．ＣａＣｌ_２（Fisher） ６．ＭｇＣｌ_２（SIGMA） ７．フェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）（SIGMA） ８．オプティプレート（Optiplate；PACKARD） ９．化合物Ａ−１０（比放射能５００〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ） １０．被験化合物 １１．精製インテグリン受容体：αｖβ３は、ピテラの方法（Pytela, Method
s in Enzymology, 144:475, 1987）に従ってαｖβ３（Duong et al., J.Bone M in. Res ., 8:S378, 1993）を過剰発現する２９３細胞から精製した。

【０１８７】 １２．結合緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭ ＮａＣｌ
、１ｍＭ Ｃａ^２＋／Ｍｇ^２＋、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ １３．オクチルグルコシドの５０ｍＭ結合緩衝液溶液：５０−ＯＧ緩衝液。

【０１８８】 手順： １．ＳＰＡビーズの前処理 凍結乾燥ＳＰＡビーズ５００ｍｇを最初に５０−ＯＧ緩衝液２００ｍＬで４回
、結合緩衝液１００ｍＬで１回洗浄し、結合緩衝液１２．５ｍＬに再度懸濁させ
た。

【０１８９】 ２．ＳＰＡビーズと受容体との混合物の調製 各アッセイ管中で、前処理したビーズ２．５μＬ（４０ｍｇ／ｍＬ）を、結合
緩衝液９７．５μＬおよび５０−ＯＧ緩衝液２０ｍＬに懸濁させた。精製受容体
５ｍＬ（約３０ｎｇ／μＬ）をビーズの懸濁液に加え、室温で３０分間攪拌した
。混合物を４℃でベックマンの遠心管（Beckman GPR Benchtop遠心管）中２５０
０ｒｐｍにて１０分間遠心した。得られたペレットを結合緩衝液５０μＬおよび
５０−ＯＧ緩衝液２５μＬに再懸濁させた。

【０１９０】 ３．反応 以下のものを、相当するウェル中のオプティプレートにこの順序で加えた。

【０１９１】 （ｉ）受容体／ビーズ混合物（７５μＬ） （ｉｉ）以下のそれぞれを２５μＬ：被験化合物、全結合用の結合緩衝液、ま
たは非特異的結合用のＡ−８（最終濃度１μＭ） （ｉｉｉ）結合緩衝液中のＡ−１０（２５μＬ、最終濃度４０ｐＭ） （ｉｖ）結合緩衝液（１２５μＬ） （ｖ）各プレートをプレートシーラー（PACKARD）で密封し、４℃で振盪しな
がら終夜インキュベートした。

【０１９２】 ４．プレートのカウンティングを行った（PACKARD TOPCOUNT）。

【０１９３】 ５．阻害％を以下のように計算した。

【０１９４】 Ａ＝総カウント Ｂ＝非特異的カウント Ｃ＝サンプルカウント 阻害％＝［｛（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−Ｂ）｝／（Ａ−Ｂ）］／（Ａ−Ｂ）×１００
。

【０１９５】 ＯＣ型アッセイ マウス頭蓋冠由来の骨芽細胞様細胞（１．８細胞）を、ＣＯＲＮＩＮＧ２４ウ
ェル組織培養プレートで、リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシド、
１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを含むαＭＥＭ培地
に入れた。細胞は、午前中に４００００個／ウェルで接種した。午後に、以下の
方法に従って６週齢オスＢａｌｂ／Ｃマウスから骨髄細胞を得た。

【０１９６】 マウスを屠殺し、脛骨を摘出し、上記の培地に入れた。末端を切り落とし、骨
髄を骨小腔から試験管中に、２７．５ゲージ針を有する１ｍＬ注射器を用いて流
し出した。ピペットで吸引・吐き出しを行って、骨髄を懸濁させた。懸濁液を＞
１００μｍナイロン細胞濾過器に通した。得られた懸濁液を３５０×ｇで７分間
遠心した。ペレットを再懸濁させ、サンプルを２％酢酸で希釈して、赤血球を溶
解させた。残った細胞を血球計数器でカウントした。細胞をペレット状とし、１
×１０^６個／ｍＬで再懸濁させた。１．８細胞の各ウェルに５０μＬを加えて５
００００個／ウェルとし、各ウェルに１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ_３（
Ｄ_３）を加えて、最終濃度を１０ｎＭとした。培養液を、加湿５％ＣＯ_２雰囲気
中、３７℃でインキュベートした。４８時間後、培地を交換した。骨髄を加えて
から７２時間後に、４連ウェルに、Ｄ_３を含む新鮮な培地とともに被験化合物を
加えた。４８時間後に再度、Ｄ_３を含む新鮮な培地とともに化合物を加えた。さ
らに４８時間後、培地を除去し、細胞を室温で１０分間、１０％ホルムアルデヒ
ドのリン酸緩衝生理食塩水溶液で固定し、次にエタノール：アセトン（１：１）
で１〜２分間処理し、風乾した。以下のようにして、細胞を酒石酸耐性酸ホスフ
ァターゼについて染色した。

【０１９７】 ３０ｍＭ酒石酸ナトリウム、０．３ｍｇ／ｍＬＦａｓｔ Ｒｅｄ Ｖｉｏｌｅｔ ＬＢ塩および０．１ｍｇ／ｍＬナフトールＡＳ−ＭＸホスフェートを含む５０
ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）で、室温にて１０〜１５分間細胞を染色した。染
色後、プレートを脱イオン水で十分に洗浄し、風乾した。各ウェルについて多核
の染色陽性細胞の数をカウントした。

【０１９８】 αｖβ５付着アッセイ デュオンらの報告（Duong et al., J.Bone Miner.Res., 11:S 290 (1996)）に
は、ヒトαｖβ５インテグリンを発現する系について記載されている。

【０１９９】 材料： １．本アッセイで使用される培地および溶液は、ＢＳＡを除いてＢＲＬ／Ｇｉ
ｂｃｏから購入し、化学薬品はシグマ（Sigma）から購入する。

【０２００】 ２．付着培地：１ｍｇ／ｍＬの熱失活脂肪酸を含まないＢＳＡおよび２ｍＭ
ＣａＣｌ_２を含むＨＢＳＳ ３．グルコサミニダーゼ基質溶液：３．７５ｍＭ ｐ−ニトロフェニル−Ｎ−
アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド、０．１Ｍクエン酸ナトリウム、０．２５％
トリトン（ｐＨ５．０） ４．グリシン−ＥＤＴＡ現像液：５０ｍＭグリシン、５ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ１
０．５）。

【０２０１】 方法： １．ウェル当たり１００μＬを用いて、ヒトビトロネクチン（３μｇ／ｍＬ）
の５０ｍＭ炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）溶液により、プレート（９６ウェル、Nunc Maxi Sorp）を４℃で終夜コーティングした。次に、プレートをＤＰＢＳで２回
洗浄し、２％ＢＳＡのＤＰＢＳ溶液で室温にて２時間ブロックした。ＤＰＢＳに
よってさらに洗浄した後（２回）、プレートを細胞付着アッセイに用いた。

【０２０２】 ２．１０％ウシ胎仔血清存在下に、（αｖβ５）細胞２９３個をαＭＥＭ培地
で、集密度９０％まで成長させた。次に、細胞をトリプシン／ＥＤＴＡによって
１回、シャーレから浮遊させ、血清を含まないαＭＥＭで３回洗浄した。細胞を
再度付着培地に懸濁させた（細胞３×１０^５個／ｍＬ）。

【０２０３】 ３．２倍濃度の連続希釈液として被験化合物を調製し、５０μＬ／ウェルで加
えた。次に、細胞懸濁液を５０μＬ／ウェルで加えた。プレートを、５５ＣＯ_２ で３７℃にて１時間インキュベートして、付着を行った。

【０２０４】 ４．プレートをＤＰＢＳで丁寧に洗浄して（３回）非付着細胞を除去し、暗所
・室温にて、グルコサミニダーゼ基質溶液（１００μＬ／ウェル）とともに終夜
インキュベートした。細胞数を定量するため、酵素基質溶液の入ったウェルに直
接細胞懸濁液サンプルを加えることで、各実験についてグルコサミニダーゼ活性
の標準曲線を求めた。

【０２０５】 ５．翌日、グリシン／ＥＤＴＡ溶液を１８５μＬ／ウェルで加えることで、反
応液の現像を行い、平板読取装置（Molecular DevicesのV-Max平板読取装置）を
用いて、４０５ｎｍでの吸光度を読み取った。平均試験吸光度値（被験サンプル
当たり４ウェル）を計算した。次に、ソフトマックス（Softmax）プログラムを
用いて、各薬剤濃度での付着細胞数を細胞の標準曲線に照らして定量した。

【０２０６】 医薬製剤例 経口用組成物の具体的な実施態様として、本発明のいずれかの化合物１００ｍ
ｇを、十分に粉砕した乳糖とともに製剤して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、そ
れをサイズＯの硬ゲルカプセルに充填する。

【０２０７】 本発明の代表的化合物について調べたところ、ヒトαｖβ３インテグリンに結
合することが認められた。それらの化合物は、ＳＰＡアッセイで約１００ｎＭ未
満のＩＣ_５０値を有することが認められた。

【０２０８】 本発明の代表的化合物について調べたところ、濃度約１μＭのビトロネクチン
でコーティングを行ったプレートへのαｖβ５発現細胞の付着を５０％以上阻害
することが認められた。

【０２０９】 以上、本発明のある種の好ましい実施態様を参照しながら、本発明について説
明・解説したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱しない限り
において、各種変更、修正および切り替えを行うことができることは明らかであ
る。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度あるいは上記の本発明の化合物に
おける他の適応症についての治療対象哺乳動物の応答性における変動の結果とし
て、本明細書に記載のような好ましい用量以外の有効な用量を用いることが可能
である。同様に、認められる具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合
物または医薬担体の有無、ならびに用いられる製剤および投与形態の種類によっ
て変動し、それらによって決まり得るものであり、結果においてそのように予想
される変動もしくは相違は、本発明の対象および実務に応じて想到されるもので
ある。従って、本発明は、特許請求の範囲のみによって限定されるものであって
、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 27/02 27/02 29/00 29/00 31/12 31/12 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニユートン，ランドル・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC57 DD12 EE01 4C084 AA19 MA02 NA05 ZA33 ZA36 ZA39 ZA96 ZB11 ZB26 ZB33 ZC42 ZC75 4C086 AA01 AA03 BC75 GA08 GA09 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA39 ZA96 ZB11 ZB26 ZB33 ZC42

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。 【化１】 ［式中、 ＵおよびＶはそれぞれ独立にＮまたはＣＲ^６を表し；ただし、ＵのうちＮであ
   るのは１個以下であり、ＶのうちＮであるのは１個以下であり； ＷはＣ＝Ｏ；ＳＯ_２；またはＣＲ^１Ｒ^２であり； ＸはＯ；Ｓ（Ｏ）_０−２；ＮＲ^４；またはＣＲ^１Ｒ^２であり； Ｙは、 −（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＳＯ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_０−４ −、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−および −（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_０−４− からなる群から選択され； 上記において、Ｒ^４における以外のＹでのメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は１個
   もしくは２個のＲ^３置換基によって置換されていても良く； Ｚは、 Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子
   を有する５員もしくは６員の単環式芳香族または非芳香族環系であって、非芳香
   族環窒素原子は未置換であるか１個のＲ^７置換基で置換されており、環炭素原子
   は未置換であるか１個もしくは２個のＲ^６置換基で置換されているもの；ならび
   に ９〜１４員の多環系であって、１以上の環が芳香族であり、その多環系がＮ、
   ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有し
   、非芳香族環窒素原子は未置換であるか１個のＲ^７置換基で置換されており、環
   炭素原子は未置換であるか１個もしくは２個のＲ^６置換基で置換されているもの
   からなる群から選択され； Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_２−８アルケニル、 Ｃ_２−８アルキニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−６アルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アシルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキルおよび トリフルオロメチル からなる群から選択され； 各Ｒ^３は独立に、 水素、 ハロゲン、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_２−８アルケニル、 Ｃ_２−８アルキニル、 アリールＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 水酸基、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 Ｃ_１−６アルキルチオ、 アリールＣ_１−６アルキルチオ、 アミノカルボニル、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルアミノカルボニル、 アリールオキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルおよび アリールＣ_１−６アルキルカルボニル からなる群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ ^３ 置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基または
   シクロプロピル基を形成しており； Ｒ^３におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基によ
   って置換されており；ただし、各Ｒ^３の選択は、得られる化合物において、Ｒ^３ が結合している１個もしくは複数の炭素原子自体が１個以下のヘテロ原子に結合
   するような形で行われ； 各Ｒ^４は独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_２−８アルケニル、 Ｃ_２−８アルキニル、 アリールＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−６アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_１−２アミノカルボニル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニルおよび （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニル からなる群から選択され； Ｒ^４におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基によ
   って置換されており； Ｒ^５は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルメチレンおよび Ｃ_１−６ジアルキルアミノカルボニルメチレン からなる群から選択され； 各Ｒ^６は独立に、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_２−８アルケニル、 Ｃ_２−８アルキニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−６アルキル、 アミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アシルアミノ、 Ｃ_１−４アシルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノ、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アルコキシ、 Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル−Ｃ_１−６アルキルオキシ、 水酸基、 ヒドロキシＣ_１−６アルキル、 ニトロ、 シアノ、 トリフルオロメチル、 ２，２，２−トリフルオロエチル、 トリフルオロメトキシ、 トリフルオロエトキシ、 Ｃ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_１−２、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニルオキシ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_１−２アミノ、 （アリール）_１−２アミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノおよび Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ からなる群から選択され；あるいは ２個のＲ^６置換基が同一の脂肪族炭素原子上にある場合、それらが結合してい
   る炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成しており； Ｒ^７は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_２−８アルケニル、 Ｃ_２−８アルキニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 Ｃ_１−６アルコキシカルボニルおよび アリールＣ_１−６アルコキシカルボニル からなる群から選択される。］
2. 【請求項２】 下記式の請求項１に記載の化合物。 【化２】 ［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は
   請求項１で定義の通りである。］
3. 【請求項３】 ＸがＯまたはＳであり； ＷがＣ＝ＯまたはＣＨ_２であり； Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が請求項１
   で定義の通りである請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＸがＯである請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｙが、 −（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＳＯ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_０−４ −および −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４− からなる群から選択され；Ｒ^４における以外のＹでのメチレン（ＣＨ_２）炭素原
   子は１個もしくは２個のＲ^３置換基によって置換されていても良く； Ｚが、 【化３】 からなる群から選択され；環炭素原子は未置換であるか１個もしくは２個のＲ^６ 置換基で置換されており； Ｒ^１およびＲ^２が独立に、 水素、 Ｃ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルおよび アリールＣ_１−３アルキル からなる群から選択され； 各Ｒ^３が独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 フッ素、 水酸基、 オキソ、 トリフルオロメチル、 アミノカルボニル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルアミノカルボニルおよび （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニル からなる群から選択され； 各Ｒ^４が独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、 アリールＣ_１−６アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （アリール）_１−２アミノカルボニル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニルおよび （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニル からなる群から選択され 各Ｒ^６が独立に、 水素、 シアノ、 ハロゲン、 Ｃ_１−４アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−３アルキル、 Ｃ_１−４アシルアミノ、 Ｃ_１−４アルコキシ、 Ｃ_１−４アルキルチオ、 アミノカルボニル、 （Ｃ_１−６アルキル）_１−２アミノカルボニル、 Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、 トリフルオロメチルおよび トリフルオロメトキシ からなる群から選択され； Ｒ^７が水素、Ｃ_１−３アルキルまたはアリールＣ_１−３アルキルである請求項
   ４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｙが、 −（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−Ｓ−（ＣＨ_２）_１−４−および −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４− からなる群から選択され；Ｒ^４における以外のＹでのメチレン（ＣＨ_２）炭素原
   子は１個もしくは２個のＲ^３置換基によって置換されていても良く； Ｚが、 【化４】 からなる群から選択され；環炭素原子は未置換であるか１個もしくは２個のＲ^６ 置換基で置換されており； Ｒ^１およびＲ^２が独立に、水素およびＣ_１−３アルキルから選択され； Ｒ^４が、 水素、 Ｃ_１−４アルキル、 アリールＣ_１−４アルキルおよび Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル からなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｙが、 −（ＣＨ_２）_０−４−、 −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−および −（ＣＨ_２）_０−４−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_１−４−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４− からなる群から選択され；Ｒ^４における以外のＹでのメチレン（ＣＨ_２）炭素原
   子は１個もしくは２個のＲ^３置換基によって置換されていても良く； Ｚが 【化５】 であり； Ｒ^３が水素または酸素であり； Ｒ^４が水素またはメチルである請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^５が水素、メチルおよびエチルからなる群から選択される
   請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^５が水素である請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ｛１１−オキソ−３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキシ
    ］−１１Ｈ−ジベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸エチルエ
    ステル； ｛１１−オキソ−３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキシ
    ］−１１Ｈ−ジベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸； ｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキシ］−１１Ｈ−ジ
    ベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸エチルエステル； ｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキシ］−１１Ｈ−ジ
    ベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸 からなる群から選択される請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬的に
    許容される塩。
11. 【請求項１１】 ｛１１−オキソ−３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキシ
    ］−１１Ｈ−ジベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸； ｛３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロポキシ］−１１Ｈ−ジ
    ベンゾ［１，４］オキソアゼピン−１０−イル｝−酢酸 からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬的
    に許容される塩。
12. 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含
    む医薬組成物。
13. 【請求項１３】 ａ）有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしく
    はエステル； ｂ）エストロゲン受容体調節剤； ｃ）細胞毒剤／抗増殖剤； ｄ）基質金属プロテイナーゼ阻害剤； ｅ）表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子の阻害剤； ｆ）ＶＥＧＦ阻害剤； ｇ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２またはＴｉｅ−１
    の阻害剤； ｈ）カテプシンＫ阻害剤；および ｉ）ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬もしくはゲラニルゲラニルト
    ランスフェラーゼ阻害薬またはファルネシル／ゲラニルゲラニルトランスフェラ
    ーゼ二重阻害薬などのプレニル化阻害薬；ならびにそれらの混合物 からなる群から選択される有効成分をさらに含む請求項１２に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 前記有効成分が、 ａ）有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしく
    はエステル； ｂ）エストロゲン受容体調節剤；および ｃ）カテプシンＫ阻害剤；ならびにそれらの混合物 からなる群から選択される請求項１３に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 前記有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に
    許容される塩もしくはエステルがアレンドロン酸モノナトリウム・３水和物であ
    る請求項１４に記載の組成物。
16. 【請求項１６】 処置を必要とする哺乳動物でαｖインテグリン受容体拮抗
    効果を誘発する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳
    動物に投与する段階を有してなる方法。
17. 【請求項１７】 前記αｖインテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３拮抗効果
    である請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 αｖβ３拮抗効果が、骨吸収、再狭窄、血管形成、糖尿病
    性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患、腫瘍成長および転移の阻害からなる
    群から選択される請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記αｖβ３拮抗効果が骨吸収阻害である請求項１８に記
    載の方法。
20. 【請求項２０】 前記αｖインテグリン受容体拮抗効果がαｖβ５拮抗効果
    である請求項１６に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記αｖβ５拮抗効果が、再狭窄、血管形成、糖尿病性網
    膜症、黄斑変性、炎症、腫瘍成長および転移の阻害からなる群から選択される請
    求項２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記αｖインテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３／αｖβ
    ５二重拮抗効果である請求項１６に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記αｖβ３／αｖβ５二重拮抗効果が、骨吸収、再狭窄
    、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患、腫瘍成長および
    転移の阻害からなる群から選択される請求項２２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 処置を必要とする哺乳動物においてαｖインテグリン受容
    体拮抗効果を誘発する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の請求項１２に
    記載の組成物を投与する段階を有してなる方法。
25. 【請求項２５】 処置を必要とする哺乳動物におけるαｖインテグリン受容
    体の拮抗が介在する状態の治療または予防方法であって、該哺乳動物に治療上有
    効量の請求項１２に記載の組成物を投与する段階を有してなる方法。
26. 【請求項２６】 処置を必要とする哺乳動物における骨吸収阻害方法であっ
    て、該哺乳動物に治療上有効量の請求項１２に記載の組成物を投与する段階を有
    してなる方法。
27. 【請求項２７】 処置を必要とする哺乳動物における骨吸収阻害方法であっ
    て、該哺乳動物に治療上有効量の請求項１４に記載の組成物を投与する段階を有
    してなる方法。
28. 【請求項２８】 処置を必要とする哺乳動物における骨吸収阻害方法であっ
    て、該哺乳動物に治療上有効量の請求項１５に記載の組成物を投与する段階を有
    してなる方法。
29. 【請求項２９】 処置を必要とする哺乳動物における腫瘍成長の治療方法で
    あって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１２に記載の組成物を投与す
    る段階を有してなる方法。