JP2003508116A - 改善された医療デバイスを作製するための方法およびそのように作製されたデバイス - Google Patents
改善された医療デバイスを作製するための方法およびそのように作製されたデバイスInfo
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Abstract
Description
号の一部継続出願であり、この米国特許出願第09/11,620号は、199
7年11月11日出願の米国特許出願第08/971,887号の一部継続出願
であり、この米国特許出願第08/971,887号は、1997年3月4日出
願の米国特許出願第08/810,751号の一部継続出願であり、この米国特
許出願第08/810,751号は、1994年10月17日出願の米国特許出
願第08/323,559号の分割出願である。
本発明は、改善された特徴を提供するように材料でコートされた、医療デバイス
および医療製品に関する。
もの製品が存在する。これらの製品のいくつかの表面特徴は、その製品が機能す
る能力にとって重要であり得る。このような製品は、血液および細胞の分離デバ
イスにおいて使用される膜から、theracyteデバイス、透析装置、人工
フィルター、カテーテル、創傷ドレーン、血管移植片、および心臓弁組織全般に
わたる。
とされる。これらのデバイスとしては、創傷ドレーン(wound drain
)、チェストチューブ(chest tube)、ガイドワイヤ、カテーテル、
および血管形成製品が挙げられる。滑らかな表面が、望ましい。なぜなら、その
表面は、そのデバイスの挿入および/または取り出しの間の、患者に対する痛み
を減少するからである。
い。同様に、非血栓性(non−thrombogenic)である表面を有す
る医療デバイスは、多くの適用において有用である。
面を提供することもまた、望ましい。例えば、このような製品は、生体人工弁(
bioprosthetic valve)のような、移植可能な生物学的組織
にとって望ましくあり得る。
、種々の細胞成分を分離することが望ましい。特に、アロ感作のような有害な臨
床事象を生じ得る免疫学的反応を媒介する際のその役割が原因で、白血球を除去
することが望ましい。輸血に有害な臨床的後遺症の概説について、The Ro
le of Leucocyte Depletion in Blood T
ransfusion Practice(1988)からの、Sekiguc
hiら、Leucocyte−depleted blood product
s and their clinical usefulness、第5章、
26−33頁を参照のこと。さらに、白血球は、血小板および赤血球を含む患者
中の細胞欠乏の治療的補充に必須ではない。従って、白血球を除去すると同時に
血小板または赤血球をその後の回収のために通過させるために、血球を通すため
のフィルターシステムが、考案されている。
4,330,410号は、酢酸セルロースの繊維、アクリロニトリルの繊維、ポ
リアミドの繊維またはポリエステルの繊維を含む、白血球除去(leukode
pletion)特性を有する、パックされた繊維の塊を開示する。米国特許第
4,925,572号は、赤血球(RBC)および血小板の接着を阻害するため
の、ゼラチンコーティングの使用を開示する。白血球除去は、繊維の塊(bod
y)における細胞の物理的同伴(entrainment)を介して主に達成さ
れ、そしてRBCおよび血小板の接着は、ゼラチンコーティングから生じる。米
国特許第4,936,998号は、ヒドロキシル基またはアミノ基および窒素含
有官能基(例えば、一級アミノ基または二級アミノ基)を含む親水性モノマーが
、既知の繊維(例えば、ポリエステル、ポリアミンなど)のフィルターマトリッ
クス上にコートされる。
用されている。例えば、米国特許第4,130,642号は、充填されたカラム
を開示しており、このカラムは、充填材料が、脱脂し漂白したエジプト綿を含み
、その結果RBCがそのカラムを容易に通過する。
5,572号は、複数工程の方法を開示しており、この方法は、ゲルの除去のた
めの上流多孔性エレメント、凝集した物質の除去のためのより細かい孔隙度の第
2のエレメント、および最終濾過工程を含み、この最終濾過工程は、生体適合性
部分の照射グラフティングにより表面張力の減少および改善されたぬれが得られ
る、一般的(common)繊維を含む。白血球除去方法のさらなる説明は、T
he Role of Leucocyte Depletion in Bl
ood Transfusion Practice(1988)からのRik
umaruら、Advanced methods for leucocyt
e removal by blood filtration、第6章、35
〜40頁に含まれる。
血小板およびRBCの良好な回収を得ることである白血球除去ストラテジーを設
計する際に最も重要である。その分離を増強するために利用される任意のコーテ
ィングが溶液中に浸出されないこともまた重要である。なぜなら、回収された細
胞は、患者への脈管内投与のために意図されるからである。1つのアプローチは
、2〜15個の繰り返し単位を有するポリエチレンオキシド鎖を窒素含有官能基
と組み合わせるコーティングを有する、連続する孔構造を有する多孔性ポリマー
材料から構成される、フィルターを具体化する(日本国公開特許出願平5[19
93]−194243を参照のこと)。この材料は、白血球を捕捉すると同時に
血小板の高収量を与えると言われている。
化および免疫応答の刺激におけるその低い生物学的活性が原因で、生体適合性材
料の構築において周知である。しかし、このポリアルキレンオキシドポリマーの
不活性さはまた、分離パラメーターを高める官能基と組み合わされない限り、細
胞分離フィルターを用いて得られ得る分離の程度を妨げ得る。全血からの細胞分
離に有効なコーティング成分の適切な組み合わせは、半精製細胞懸濁混合物から
の分離とは異なり、これまでは、開発されていない。
または組み合わせは、提供されていない。
提供する。さらに、本発明は、改善された、コートされた医療デバイスおよび医
療製品を提供する。
し、このデバイスは、少なくとも一部が、化学的縮合生成物でコートされており
、この化学的縮合生成物は、第1の求電子的に活性な高分子量ポリアルキレンオ
キシドと第2の高分子量ポリアルキレンオキシド誘導体とのインサイチュでの反
応により調製される。1つの実施形態において、その誘導体は、テトラアミノポ
リアルキレンオキシドまたは二官能性ジヒドロキシポリアルキレン誘導体もしく
は二官能性ジアミノポリオキシアルキレン誘導体、あるいはそれらの組み合わせ
のいずれかであり得る。別の実施形態において、そのコーティングは、高分子量
テトラアクリレートポリアルキレンオキシドのイソポリマーであり得、このイソ
ポリマーは、放射に対する曝露により重合されている。
マーがその表面(特に、第1のポリマー)と接触された後、インサイチュで生じ
、そしてこの縮合反応は、5℃と約200℃との間の温度で自然に生じる。求電
子的に活性な高分子量ポリアルキレンオキシド化合物は、一般式Y−PEO−R
−PEO−Yを有し、ここでYは、オキシカルボニルイミダゾール、トレシル活
性化エステル、トシル活性化エステル、N−ヒドロキシスクシンイミジル活性化
エステル、およびp−ニトロフェニル活性化エステル;アクリレート;グリシジ
ルエーテル;ならびにアルデヒドから選択される反応性部分である。詳細な説明
から明らかなように、オキシカルボニルイミダゾール脱離基が好ましく、Rは、
ビスフェノールA(4,4’−(1−メチルエチリデン)ビスフェノール)また
はビスフェノールB(4,4’−(1−メチルプロピリデンビスフェノール)の
いずれかからなるスペーサー分子(化学的骨格)であり、そしてEPOは、ポリ
アルキレンオキシドを表す。
レンオキシド化合物(本明細書中上記に示されるような末端脱離基(オキシカル
ボニルイミダゾールが好ましい)を有する)を含む第1のポリマーが、表面に適
用され、次いで、その表面上にこの第1のポリマーを乾燥し、その後、テトラア
ミノポリアルキレンオキシド、ジアミノポリアルキレンオキシド、もしくはジヒ
ドロキシポリアルキレンオキシド、またはそれらの組み合わせのいずれかからな
る第2のポリマーを適用する。これらポリマー間の反応は、自然に生じ、そして
約5℃〜約200℃の温度でのインキュベーションが、架橋の実質的完成を得る
に十分な時間続けられる。
し、この医療デバイスは、本体部材およびその本体部材の少なくとも一部上のコ
ーティングを備え、このコーティングは、第1の求電子的に活性な高分子量ポリ
アルキレンオキシドと第2の高分子量ポリオキシアルキレン誘導体とのインサイ
チュ縮合生成物を含む。
化ビニルから構築されている。
から構築されている。
。
菌剤、タンパク質、ペプチド、および生体高分子からなる群より選択される。
ombogenic)表面を提供する。
rial)表面を提供する。
に設計された医療デバイスを提供し、この医療デバイスは、本体部材を備え、こ
の本体部材は、この本体部材の一部の上に、ポリアルキレンオキシド誘導体と架
橋して、滑らかな表面を提供するコーティングを形成している、ポリアルキレン
オキシドのコーティングを備える。
た表面特性を提供する官能基を含む。
いる。
れている。
植可能な生物学的組織は、生物学的組織、およびこの生物学的組織上のコーティ
ングを備え、このコーティングは、多層表面を含み、この多層表面は、高分子量
ポリアルキレンオキシド誘導体および生体高分子を含む。
thetic)デバイスを提供し、この生体プロテーゼデバイスは、生物学的組
織を含み、この組織は、ポリアルキレンオキシド誘導体と架橋しているポリアル
キレンオキシド誘導体を含むコーティングで少なくとも一部がコートされている
。
において、この方法は、本体を有する医療デバイスを提供する工程;およびその
本体の少なくとも一部を、ポリアルキレンオキシド誘導体と架橋しているポリア
ルキレンオキシド誘導体を含むコーティングでコートして、その本体のその一部
の表面特性を改変する工程を包含する。
る。さらに、本発明は、このような製品を製造するための方法を提供する。
提供される。改変されたPEO表面に起因して、特定の利点が提供される。
、PEOコーティング技術が、種々の型の生物学的組織(例えば、ウシ心膜(p
ericardiac)組織またはブタ大動脈組織)に適用され得、これらの組
織は、生体人工(bioprosthetic)心臓弁の開発のために、Den
acolおよび/またはグルタルアルデヒドで化学的に事前処理されている。こ
の方法は、求電子的に活性なPEO誘導体、好ましくはビス−オキシカルボニル
−ジイミダゾール−活性PEO(Imz−PEO)(20,000ダルトンの平
均分子量を有する)を含有する水溶液中での、組織の予備的なコーティングに基
づく。得られる中間体Imz−PEOで活性化した組織は、アミノ−PEO誘導
体(好ましくは、同じ分子量)とさらに架橋されて、安定なPEOコートした表
面を形成した。
ば、アビジン)をこのマトリックスに結合するために使用され得る。このアビジ
ン−PEOコートした表面はさらに、内皮細胞を捕捉し得る表面を作製するため
に、ビオチン化した因子(例えばGREDVYのようなペプチド)を結合するた
めに使用され得る。
織と比較して、フィブリノーゲンの結合を減少させることを示した。このような
PEO改変表面の他の可能性のある利点としては、以下:減少したタンパク質吸
着;補体活性化の制限;タンパク質凝集の排除;アビジン−ビオチン化学による
特定のリガンドまたは細胞付着部位の生成;が挙げられ、そして中間体活性化P
EOでコートした組織は、他の抗石灰化剤(例えば、2−アミノオレイン酸また
はトルイジンブルー)との結合部位のために使用され得る。
ブ、ガイドワイヤ、カテーテル、および血管形成製品)の表面は、それらを滑ら
かにするために、PEOコーティングで改変され得る。この目的のために、この
ような滑らかな表面は、溶媒として水を用いた、ポリマーチューブへの高分子量
ポリエチレンオキシド(PEO)誘導体の直接コーティングに基づく、単純な表
面改変技術を用いて作製され得る。ポリマー材料は、ポリ塩化ビニル(PVC)
からシリコーンまたは代表的に医療デバイスのために使用される他の型のポリマ
ーまで変動し得る。これらの材料としては、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポ
リエチレン、ポリプロピレン、金属または合金が挙げられる。
ダゾリル−PEO(Imz−PEO)または求核的に活性な化合物(例えば、ア
ミノ−PEO(NH2−PEO))を含み得る官能化PEOである。この技術は
、低摩擦表面または滑らかな表面を生じるコーティングを提供し、このコーティ
ングはまた、フィブリノーゲン吸着を制限し得る。PEOコートしたPVCおよ
びPEOコートしたシリコーンチューブは、生理食塩水または血漿中、37℃で
数日間安定であることが見出された。また、これらは、滑沢性または低いタンパ
ク質吸着特性を失うことなく、ETOで滅菌され得る。
の利点を示す。この技術はまた、PVCおよび/またはシリコーン表面上に滑ら
かな表面を作製することを可能にする。低いフィブリノーゲン吸着を有する表面
を有する製品の製造。この技術は、さらなる表面改変(例えば、抗凝固物質、ヘ
パリンまたはヒルジンとのカップリング)を可能にする官能基または抗菌リガン
ド(例えば、キトサン)の有効性を提供する。この技術はまた、滑沢性または低
いタンパク質結合能力を失うことなく、ETO(または、γ線)で滅菌もされ得
るコーティングを提供する。この技術はまた、種々の他の合成ポリマー(ポリウ
レタン、ポリエチレン、ポリオレフィン、および金属(metal)または合金
(alloy))に対する潜在的な適用を提供する。
提供し得る。この目的のために、本発明は、高分子量PEO誘導体と末端一級ア
ミン基を含む抗凝固性生体高分子との間の多層コーティングに基づく、新規な表
面改変方法を提供する。
例えば、基材材料は、任意の生物学的組織(例えば、血管移植片または心臓弁組
織)、または種々の疎水性ポリマーもしくは親水性ポリマーから作製される合成
膜から誘導され得る。生体高分子は、ヘパリン(グリコサミノグリカンファミリ
ー)およびキトサンのような炭水化物構造またはヒルジンのようなタンパク質由
来であり得る、アミノ末端基を含む。
図において、基材材料は、その上に多層コーティングを有する。PEOは、当然
、本明細書中で考察されるポリエチレンオキシドコーティングをいう。ABPは
、抗凝固性生体高分子をいう。
1つは、基材材料の完全な被覆を確実にする、永久的なコーティング技術を提供
することである。さらに、この多層は、PEOおよび抗凝固剤(ヘパリンまたは
ヒルジン)の組み合わせた存在のため、非常に抗血栓性の表面の作製を可能にす
る。さらに、この多層は、PEOおよびヘパリンの存在のため、非炎症性(例え
ば、補体活性化のない)の材料の作製を可能にする。なおさらに、この多層は、
キトサンの存在のため、潜在的な抗菌性表面の作製を可能にする。この多層コー
ティングは、複数のデバイス(膜;theracyteデバイス;人工フィルタ
ー膜、および酸素供給器;カテーテル;創傷ドレーン;および血管移植片または
心臓弁組織を含む)に対する適用性を有する。
備えて提供され、そしてこのマトリックスはさらに、それと接触する血球含有流
体の細胞接着に関してその表面特性を変化させる、そのマトリックスに適用され
たコーティングを有することで特徴付けられる。このマトリックスは、カラムに
含まれる充填材料、またはフィルターに圧縮されて従来の設計および構造のフィ
ルターハウジング中に保持される繊維材料であり得るが、流体と接触する固体マ
トリックスの他の構成は、本発明の範囲内である。1つの実施形態においては、
マトリックス繊維上にほぼ分子的に連続したポリマー表面を作製するために行わ
れるポリマーのコーティングおよび化学反応は、そのマトリックスのネイティブ
な表面上に存在する任意の化学部分との共有結合的または非共有結合的な相互作
用を必要とせず、そのコーティング自体は、マトリックスの化学的種類および物
理的種類に依存しない。従って、このコーティングは、細胞分離の分野において
利用可能な任意のフィルターに広く適用可能である。例としては、以下が挙げら
れるが、これらに限定されない:ガラスファイバーマットにおけるような高ガラ
ス含量を有するフィルター、ガラスとポリエステルとの混合物を含むフィルター
のようなガラス含量が低いかまたはガラスを含まないフィルター、およびヒドロ
キシエチルメチルメタクリレートでコートしたポリエチレンテレフタレート血小
板フィルター。
うなハウジングの例は、Gelmanによって製造されるSwinneyプラス
チックマニホルド、小児科のEnterprise Housing、またはI
ntermediate Enterprise Housingである。対応
する適切なハウジングに対するフィルターの正確なサイズ相関関係は、当業者に
明らかである。血球分別手段に適用可能な唯一の制限は、ポリマー表面と適合性
の表面である。分子湿潤性がポリマー溶液を用いて入手可能でない場合において
さえ、乳化剤および相浸透剤を利用する技術は、適切なコーティングを達成する
際に有用であり得る。出願人の知る限りにおいて、現在市販されている血球分別
フィルター材料のうち、本発明への適用性から除外されるものはない。
血は、開示されるようなポリマーコーティングを有するフィルターを通して濾過
される。白血球は接着し、そして血小板およびRBCは、濾液中に通過する。フ
ィルターと細胞含有流体と接触させるより一般化された方法は、同様に本発明に
よって意図される。例えば、充填カラムを通過させることによる収縮(cont
raining)、または大量の細胞の溶液中に分散したマトリックスとの混合
が使用され得る。
えば、別個のポリマーの簡便な化学縮合反応の製造は、インサイチュで(すなわ
ち、第1の遊離ポリマーをマトリックス上に置いて乾燥し、次いで第2の遊離ポ
リマーを、溶液中でこのマトリックスと接触させる)行い得る。次いで、続く反
応は、表面またはマトリックスに、皮膚様シートまたはコポリマー化した材料の
層を生成する。好ましい実施形態において、この反応は、一般的に5〜200℃
の範囲の温度で自然に進む。この反応の完了のための時間は、運動熱力学の原理
に従って、より高い温度よりもより低い温度においてやや長い。一般的に、これ
らの反応は、実施例に開示されるように周囲温度にて行われ得るが、反応時間を
特定の所望の反応温度に対して調節するために、当業者によって実験はほとんど
必要とされない。表面と接触されるべき第1のポリマーは、高分子量の求電子的
に活性なポリアルキレンオキシドである。求電子的に活性なとは、ポリアルキレ
ンオキシドポリマーが、求核中心(例えば、第2のポリマーに含まれるアミノ基
またはヒドロキシル基)と反応性のオキシカルボニル部分を含むことを意味する
。好ましい実施形態においては、求核剤として作用する一級アミンは、イミダゾ
ール−ポリアルキレンオキシドポリマーのカルボニル基と反応して、反応の際に
、N−置換カルバメート結合を形成する(ここで、架橋剤由来のカルボニル部分
が新しい結合に組み込まれる)。これらのポリマー要素は、約13,000〜2
4,000ダルトンの範囲、好ましくは約20,000ダルトンの高分子量でな
ければならない。従って、表面への反応のための図2に示される好ましい分子は
、約100〜225のn値を有する。
ルを含む第2のポリアルキレンオキシドと反応性の末端脱離基を有する。受容可
能な化学縮合を達成するための、第1のポリマー上の適切な脱離基は、イミダゾ
リル−、トレシル−、トシル−、アクリロイル−、およびN−ヒドロキシスクシ
ンイミジル−である。さらに、求電子的ポリマーの構造はさらに、一般式:Y−
PEO−R−PEO−Y(ここでYは、以下の基より単独または組み合わせて選
択される:オキシカルボニルイミダゾール;トレシル活性化エステル、トシル活
性化エステル、N−ヒドロキシスクシンイミジル活性化エステルおよびp−ニト
ロフェニル活性化エステル;アクリレート;グリシジルエーテル;ならびにアル
デヒド;そしてRは、2つのポリアルキレンアームが結合する骨格として規定さ
れるスペーサーである)によって規定され、好ましくはビスフェノールAまたは
ビスフェノールBで構成される。ビスフェノールAは、好ましくは、図2の構造
に示されるとおりである。
キシドが優れた結果を提供することを決定した。このことはおそらく、この反応
が幾分良好に進むからか、またはおそらく残留未反応基が白血球接着を向上させ
るからである。いかなる事象においても、本出願人はいかなる特定の理論によっ
ても拘束されることを望まないが、この結果を当業者のための指針として提供す
る。一般的に、ポリアルキレンは、ポリエチレンまたはポリプロピレンを意味す
る。なぜなら、これらは、生体適合性適用において使用される最も一般的なポリ
アルキレンオキシドであるからである。しかし、本出願人は、ポリブチレンオキ
シドまでの他のポリアルキレンオキシドを、本発明の範囲内であると考える。
端誘導体またはジアクリレート末端誘導体が、表面との最初の接触、続いてフリ
ーラジカル重合を行うためのUV光またはγ線の照射によって組み込まれ得る。
血液濾過のために使用される場合、得られるコートされたフィルターマトリック
スは、血小板および赤血球の適切な回収と共に白血球を除去するが、本明細書中
に記載される本発明の他の実施形態としては有効ではない。
イバー床の輪郭に対してコポリマーの膜を形成する。求電子的に活性なポリアル
キレンオキシドがマトリックス上に最初に沈着し、乾燥し、次いでさらに第2の
アミノ含有求核的ポリマーまたはヒドロキシ含有求核的ポリマーと結合すること
が重要である。この教示は、血小板およびRBC回収、ならびに白血球除去の点
でどの方法工程が最もよい結果を与えるかに関する経験的な観察から生じ、この
観察に基づく機構または分子は、本出願人にとって未知である。乾燥工程におい
ては、周囲空気中での乾燥は、ポリマーを適所に「固定」するために適切である
が、製造の状況下で乾燥工程を促進するために、5%湿度未満まで下がった種々
の湿度または真空において、中程度の加熱が適用され得る。
て非常に安定である。125Iで標識した未反応の単一ポリマー(これは、濾液中
に容易に浸出する)と比較して、本発明の方法に従って作製した完全にコポリマ
ー化した材料は、浸出に対して非常に耐性があり、そして治療的に受容可能な細
胞画分の調製に対して安定である。
チレンオキシド(Imz−PEO)(Sigma Chemical Comp
any)を、Imz−PEOの2.5%溶液中に現存するAsahi R−20
00フィルターを浸漬することによって、フィルターマットにまずコートした。
このマットを真空下で乾燥した。マットに結合したImz−PEOの量は、1グ
ラムのフィルターマット当たり約70mgであった。乾燥したImz−PEOコ
ートしたマットを、ビス[ポリオキシエチレンビス(アミン)](TAPEO
20Kダルトン)(Sigma Chemical Companyより入手)
と架橋させた。架橋反応は、結合したImz−PEOに対して2.5〜5.0倍
モル過剰のTAPEOの水−メタノール(1:1)溶液中に、Imz−PEOコ
ートしたマットを浸漬することによって行った。この反応を、少なくとも24時
間進行させた。このマットを再び真空下で乾燥した。乾燥した架橋したマットを
、水に数回浸漬することによって十分に洗浄して、いかなる非結合PEOも除去
した。最終洗浄後、このマットを再び高真空下で乾燥した。架橋マットを、血液
濾過のために使用するまで室温で保管した。この実施例において、このマットを
、プールした(ABO適合性の)、1日後(one day old)のヒト全
血(Interstate Blood Bankより入手)とともに使用した
。プールした全血を、フィルターユニットの約3フィート上で懸濁し、そしてこ
の血液を、重力によって、異なる型のPEOフィルターマットの各々を通して流
した。全血のアリコート(20〜30ml)を濾過の前にこのユニットから取り
、そしてコントロール(プレサンプル(pre−sample))として保存し
た。濾過した血液(ポストサンプル(post sample))およびプレサ
ンプルを、Sysmex K−1000細胞計数器を用いて血小板について計数
し、そしてWBC核(サンプルを溶解した後)をヨウ化プロピジウムで染色し、
染色したサンプルをFacScanフローサイトメーターで分析することによっ
て、WBC濃度を決定した。WBC除去および血小板回収の結果は、それぞれ図
3および図4に示される。血小板回収の程度は、コートしていないマットについ
ては0.5%であったのに対して、Imz−PEOコートしたマットについては
75〜80%の範囲であった。WBC除去の量は、すべてのマットについてlo
g3〜4の範囲で変化しないままであった(表1)。
た。上記と同じPEOコートしたAsahi R−2000フィルターマットを
これらの研究のために使用した。全血のユニットを、インハウスで(in−ho
use)新鮮に入手し、そして使用するまで(約2時間)室温で保管した。1日
後の血液(室温または4℃で保管した)はまた、Interstate Blo
od Bankから入手した。各ユニットを、各々のPEOコートしたフィルタ
ーを通して流し、そしてサンプルを上記のように分析した。結果(表2に要約す
る)は、異なる条件下で保管した種々の全血のユニットを利用したにも関わらず
、PEOコートしたAsahi R−2000フィルターから得た血小板の収率
は、コートしていないマット(2%)と比較した場合、劇的に向上した(68〜
83%)ことを示す。
ter Polymer Inc.から入手したか、またはSigmaから入手
したPEO 20Kダルトンから合成した(図2)かのいずれかであった。アク
リレートPEO誘導体を、実施例1に記載される手順と同様な手順によって、コ
ンポジット(composit)マットにコートした。乾燥したアクリレート−
PEOコートしたマットを、低線量(2メガラド)でγ線照射に供し、PEOコ
ーティングの架橋を促進させた。乾燥した、コートしたマットを、約1.50イ
ンチの円形にカットし、そして3層のマットを、全血評価のために小さい小児科
サイズのハウジングに置いた。プールして1日後の全血(Interstate
Blood Bankより入手)を使用した。ハウジング当たりの使用した血
液の最終容積は、約75mlであった。これらの実験の結果(表3に要約する)
は、マットをPEO誘導体でコーティングする際の、血小板回収における向上を
示す。しかし、アクリレートPEO誘導体を用いて見られる血小板回収における
向上は、Imz−PEOコートしたマットを用いて観察されたものほど良好では
ない。
Oおよび125I−テトラアミノ−PEOを用いて調査した。Imz−PEO誘導
体またはテトラアミノ−PEO誘導体の構造中のビスフェノールAユニットの存
在は、125Iビーズおよびヨウ素ビーズ(Pierce Chemical C
o.)を用いたこれらの分子の従来の標識を可能にした。実験の第1のセットに
おいては、125I−Imz−PEOをマット上にまずコートし、そして標識して
いないテトラアミノ−PEOと架橋させた。実験の第2のセットにおいては、標
識していないImz−PEOをマット上にコートし、次いで125I−テトラアミ
ノ−PEOで架橋した。各125I−PEOコートしたマットを、Swinney
ハウジング(直径約1cmのフィルターを用いる)中で新鮮な全血を用いて評価
した。血液の濾液の4つの画分(各々約1ml)を収集し、そしてγ線計数器を
用いて125I−PEO誘導体の存在を計数した。各125I−PEOコートしたフィ
ルターマットをまた、濾過の前および後に、放射能について計数した。全血濾過
の後にマット上に回収された標識したPEOの量は、87%から95%まで変化
した。対照的に、架橋反応が行われなかった場合、35%の標識したImz−P
EOがフィルターマットから浸出した。
よびC5aを(RIAにより)測定することによって補体活性化について、そし
て活性化マーカーCD62に対して陽性の血小板の割合を決定することによって
血小板活性化について、さらに評価した。PLS10A血小板フィルター(As
ahi)を、比較のためのコントロールとしてこの分析に含めた。C3aおよび
C5aについての結果を表5に要約する。
Aより得られた全血サンプルに見出された。これらのPLS−10Aフィルター
は、全血と共に使用しなかったが、対応するプレサンプルと比較した場合、PL
S−10Aは、少なくとも2〜4倍、C3aおよびC5aレベルにおける増加を
生じるようである。C3aおよびC5aのこれらのレベルは、PEOコートした
Asahi R−2000フィルター(これは、血小板濃縮のために使用された
PLS−10A市販フィルターよりも生体適合性である)によって生成されたC
3aおよびC5aの量よりも高い。
の敏感な尺度である。全血のサンプル(濾過前および濾過後)を、FacSca
nフローサイトメーターを用いて分析して、CD62に対して陽性な血小板の割
合を決定した。この分析(表6)は、調査した任意のマットでの濾過の間に、C
D62陽性血小板の割合における増加は生じなかったことを明らかにした。
チューブをコートした。
−PEO(1%、2%または5%)を含む水溶液中に浸漬した。これらのチュー
ブを、55℃で一晩インキュベートし、次いでこれらを取り出した。これらのチ
ューブを室温で風乾し、続いて硬化プロセスとして別のインキュベーションを5
5℃で行った。
らに洗浄することなく使用したか、または水で十分に洗浄して遊離PEOを除去
した。洗浄したチューブを、室温で風乾し、そして分析するまで乾燥して保管し
た。結合したPEOの量を、PEOコーティング溶液に組み込んだ放射性125I
標識PEOトレーサーの量に基づいて見積もった。
濃度でImz−PEOを含む水溶液中に浸漬した。架橋反応を、室温で24時間
行った。
ーブを十分に水で洗浄し、遊離Imz−PEOを除去した。洗浄したチューブを
室温で乾燥し、そして上記のように乾燥して保管した。
する前に、水酸化ナトリウムで事前処理した。水酸化ナトリウム処理は、チュー
ブを1N 水酸化ナトリウム中に1時間浸漬する工程、続いてこのチューブを水
で十分に(中性pHまで)洗浄する工程からなる。
にコーティングする方法は、PEO溶液中のすべての浸漬を室温で行ったこと以
外は、上記のPVCについての方法と同じであった。55℃で硬化する工程は省
略した。最終の洗浄したチューブを、乾燥真空中で保管した。
コーンチューブと反応させる(2工程プロセス)か、またはImz−PEOとヘ
パリンとを、コーティング溶液として使用した同じ溶液中で混合する(1工程プ
ロセス)かのいずれかによって、シリコーンマトリックス中に組み込み得る。す
べてのヘパリン結合を、4℃で24時間行った。これらのチューブを乾燥し、そ
して前述のように洗浄した。
ブを、コントロールのコートしていないチューブに対するフィブリノーゲン結合
について試験した。各アッセイを、チューブの小片(約0.4cmの長さ)を用
いて3通りのサンプルで行った。
を満たした設計したフローセル中に置いた。このチューブの一端を、フローセル
からチューブを引き抜く様に作用するInstron機器に接続した。Inst
ronがチューブを引き抜くために必要な最大の力は、このチューブの表面滑沢
性を決定する。
るために使用する力を、20lbに設定した。この測定を、以下の2つの時間間
隔で行った:1)時間0(t=0)(チューブをフローセルに装着してすぐにチ
ューブを引っ張った)において;および2)リンス時間(t=30分)(チュー
ブを生理食塩水溶液を含むフローセルに30分間静置させた)において。次いで
、フローセル中の生理食塩水溶液を新鮮な生理食塩水と交換し、そして最後にチ
ューブを引き抜いた。
究) この研究は、生理食塩水および血漿溶液中、37℃で7日間まで、125Imz
−PEOコートしたチューブまたは125I−NH2−PEOコートしたチューブ(
放射標識したPEOをトレーサーとして使用した)を用いて行った。125I−P
EOコートしたPVC(またはシリコーン)の小片(約0.4cmの長さ)のい
くつかのセットおよびコートしていないチューブを、生理食塩水または精製血漿
溶液中に浸漬した。このサンプルを、チューブロッカー(tube rocke
r)(これは、全インキュベーション時間の間、サンプルを連続的に振とうする
)上に置いた。チューブの各セット(3通り)を、1日後(24時間)、3日後
および7日後にシェーカーから取り出した。各サンプルを、全放射能について計
測した後、生理食塩水または血漿溶液を除去し、次いで各サンプルを水で2回洗
浄した。洗浄した小片を、残留放射能について計測した。洗浄後のPEOコート
したチューブの残留放射能と全放射能との間の比を記録した。
はNH2−PEOコートしたPVCチューブの結果を、図5および6にグラフで
示す。図5は、コーティング溶液中のNH2−PEO濃度に対する結合したNH 2 −PEO(mmol/cm2)をグラフで示す。3つの溶液濃度を図示する:1
.0%;2.5%;および5.0%。図5に示されるように、NH2−PEOは
、Imz−PEO誘導体よりも良好にPVCチューブに結合するようである。ま
た、PVC上の結合したNH2−PEOの量は、コーティング溶液中のNH2−P
EOの濃度が増加するに伴って増加した。しかし、初期コーティング溶液中の高
濃度のこのNH2−PEO(例えば、10%)を用いることは必要ではない。な
ぜなら、これは、架橋反応において使用される結合したImz−PEOの量を減
少させるからである;図6(コーティング溶液中のNH2−PEOの濃度(架橋
前))を参照のこと。
Imz−PEO(NH2−PEOと架橋したImz−PEO);およびNH2−P
EO(Imz−PEOと架橋したNH2−PEO)。図7において、いずれのP
EO誘導体も、シリコーンチューブに強力に結合した。Imz−PEO結合の量
は、結合したNH2−PEOの量よりも約4倍多かった。さらに、図6中の結果
は、PEOの初期コーティングが非常に安定であることを示唆した。なぜなら、
放射能のレベルが、架橋反応後に変化しなかったからである。
表7および表8に要約する。
ていないPVCと比較して、フィブリノーゲン結合の著しい減少を示した。低濃
度のNH2−PEO(1%)でコートしたチューブは、より高濃度のNH2−PE
O(2.5%または5%)でコートし、そしてImz−PEOでの架橋を有する
かまたは有さない他のチューブと比較して、同レベルの結合したフィブリノーゲ
ンを示した(表7)。
リノーゲンのレベルに変化がなかったことを示した。
ーンを用いても得られることが実証された(以下の表9を参照のこと)。架橋を
有するかまたは有さないImz−PEOコートしたシリコーンまたはNH2−P
EOコートしたシリコーンに結合したフィブリノーゲンのレベルは、ほぼ同じで
あった。この結果は、Imz−PEO誘導体を用いる第2の架橋反応が、この型
のコーティングにおいては必要ではないかも知れないということを示唆する。
結合のための架橋剤として使用し得る。図8における結果は、ヘパリンおよびI
mz−PEOが、1工程プロセス(S1)または2工程プロセス(S2)によっ
てシリコーンチューブに組み込まれ、低フィブリノーゲン結合表面を生成し得る
ことを示した。固定したヘパリンの活性は、調査中である。
シリコーンについてそれぞれ以下の表10および表11に要約する。
チューブを引き抜くための最大に力を適用することによって測定した。コントロ
ールのコートしていないチューブに対するこの力を、Instron機器で20
lbに設定した。
必要な力は、コートしていない材料のために必要な力よりもかなり小さかった。
初期の力(t=0)またはリンス後の力(t=30分)の両方について、1%
NH2−PEO溶液でコートしたPVCチューブは、他のコーティングと比較し
て、同程度の滑沢性を示した(図10)。これらの結果は、NH2−PEOが、
PVCチューブ上の単一のコーティングとして低濃度(1%)で使用され得るこ
とを示唆する。
観察された(表11)。この誘導体は、それ自体、シリコーンチューブをコーテ
ィングして低摩擦および低フィブリノーゲン結合を有する表面を作製するために
、単独で使用され得る。
ューブの安定性研究の結果を、それぞれ表12および表13に要約する。表12
に記載されるように、さらなる架橋を有するかまたは有さないすべてのPEOコ
ートしたPVCは、生理食塩水溶液中、37℃で7日まで、非常に安定である。
ルのコートしていないチューブと比較して、フィブリノーゲン結合における非常
に良好な減少を示した(以下の表13を参照のこと)。
covery)の割合は、初期コーティング濃度およびインキュベーションの持
続時間に依存して、60%〜90%の範囲である(以下の表14を参照のこと)
。
ブを用いて得られた。生理食塩水中でこのコーティングは非常に安定であり、P
EO回収の割合は、すべて95%を超えていた(以下の表15を参照のこと)。
ーブは、なおフィブリノーゲン結合における良好な減少を示した(以下の表16
を参照のこと)。
たシリコーンチューブは、非常に安定である。なぜなら、結合したPEOの回収
の割合は、80%と100%との間で変化したからである(以下の表17を参照
のこと。
wardsから入手したHVT)を、脱イオン水で数回洗浄し、円形にカットし
、そしてImz−PEO溶液で事前コートした。続いて、これを室温でNH2−
PEOと反応させた。
ゲンを含むクエン酸リン酸緩衝溶液(pH7.4)中に浸漬し、そして37℃で
1時間インキュベートした。結合していないタンパク質を、PBS、生理食塩水
および水で十分に洗浄することによって除去した。結合したフィブリノーゲンの
量を、標識したタンパク質の比活性から計算し、そして表面積当たりのフィブリ
ノーゲンのナノグラムとして表した。
mz−PEOで事前コートし、続いて上記でNH2−PEOを用いて記載される
ように、アビジンと反応させた。
リング) アビジン−PEOコートしたPVDF、コートしていないPVDF(Mill
ipore)およびアビジン−PVDF(非特異的に結合したアビジンを有する
)を、LC−ビオチン−125I−HSAを含有するPBS(pH7.4)に浸漬
した。LC−ビオチン−125I−HSAを、NHS−LC−ビオチンと125I−H
SAとをカップリングすることによって調製した。結合していないHSA−ビオ
チンを、PBSおよび水で洗い流した。結合したHSAの量を、表面積当たりの
cpmとして表した。
Oでコートした組織(1A、2A、3A、4A)が、PEOコーティングを有さ
ない対応する組織よりも約10倍低いフィブリノーゲン結合を示すことを示す。
トしたPVDFへのHSA−LC−ビオチンの結合をグラフで示す。
は、PEO処理を伴わないアビジンコートした膜と比較して、アビジンがImz
−PEOコートしたPVDFに共有結合して、ビオチン−HSAの結合を向上さ
せ得ることを示唆する。
洗浄し、そしてImz−PEO溶液で事前処理した。続いて、これを室温でNH 2 −PEOと反応させた。NH2−PEOとの反応は、任意であり得る。結果は、
PEOで処理したウシ心膜組織である。
。なぜなら、PEOは、表面上に単に集まるというよりむしろ、組織内に拡散す
る傾向があるからである。必要に応じて、この組織はさらに、NH2−PEOと
の反応の間または反応の後に、生物学的に活性な認識配列、ペプチド、または化
合物で処理され得る。
ンを含むクエン酸リン酸緩衝溶液(pH7.4)中に浸漬し、37℃で1時間イ
ンキュベートした。結合していないタンパク質を、PBS、生理食塩水および水
で十分に洗浄することによって除去した。結合したフィブリノーゲンの量を、標
識したタンパク質の比活性から計算し、そして表面積当たりのフィブリノーゲン
のナノグラムとして表した。
ーランド白(NZA)ウサギの脊柱傍筋に移植した。移植の30日後および90
日後に、このディスクを取り出し、そしてそれらのカルシウムを公知の基準を用
いることによって定量し、そして結果を、乾燥重量組織1mg当たりのμg C
aとして計算した。
果は、架橋したPEOで処理した組織が、PEO処理を伴わない対応する組織よ
りも、約6倍低いフィブリノーゲン結合を示すことを示す。
した組織のカルシウム含量の結果を記載する。30日での得られた3つのサンプ
ルについての平均は、第2の組織外植片で食い違う(skew)ことが明らかで
あり、そして第1の組織外植片および第3の組織外植片がより代表的であると考
えられる。このことは、90日における3つのサンプルについてのより近接にグ
ループ分けした結果によって生じる。
提供する。コントロールサンプルは、これもまたNZAウサギの脊柱傍筋に移植
したグルタルアルデヒド処理した組織である。結果は、PEO処理した組織のカ
ルシウム含量が、グルタルアルデヒドコントロールと比較して、著しく減少する
ことを示す。実際に、見たところ異常な第2のPEO処理した組織サンプルを考
慮に入れても、PEO処理した組織の平均カルシウム取り込みは、30日におい
て処理していない組織の約5分の1であった。90日における違いは、なおより
明白であり、PEO処理した組織の平均カルシウム取り込みは、処理していない
組織の平均カルシウム取り込みの約3%である。
移植技術よりも有効であると考えられることに留意すべきである。すなわち、皮
下に移植された組織は、宿主の天然の免疫反応によって、すぐに被包されるよう
になる傾向にあるからである。この被包のため、およびこのような間質身体空間
における比較的低いカルシウムの存在のため、カルシウム取り込みは受動拡散か
らであり、従って比較的遅い。従って、30日、60日、そして90日において
さえも、外植された組織は、乾燥重量組織1ミリグラムあたりほぼ1マイクログ
ラムのカルシウム含量を有する傾向がある。従って、皮下技術の比較的低い分解
能のため、異なる組織サンプル間を区別することは問題がある。
曝露を非常に増加させる。筋肉内のカルシウムフラックスは、筋肉収縮の主要な
生理学的原因のうちの1つであることは周知である。従って、筋肉に移植された
組織は、一過性のカルシウムフローに規則的に曝される。増加したカルシウム曝
露のため、組織はより急速にカルシウムを吸収し、従って30日、60日および
90日において、非常により高いカルシウム含量を示す。この移植方法の感度ま
たは分解能は、異なる組織試料についての区別および結果の分析を、非常に容易
にする。筋移植技術の全体の開示は、「In vivo Screening
Methods for Predicting Calcification
of Implantable Prosthetic Material」
と題された同時係属中の米国特出願許第 号(本願と同日に出願された)
に提供される。
有効であり得ることにもまた留意すべきである。例えば、同種移植片組織、ブタ
組織、ウマ組織、または他の異種移植片組織をPEOで処理して、本明細書中に
記載される利益(特に、石灰化緩和)を獲得し得る。さらに、PEO処理は、最
初にDenacolまたはグルタルアルデヒドを用いて事前処理されたか、また
は架橋した組織について試験されたが、本明細書中に記載される利益と同じ利益
はまた、新鮮な組織を処理することによっても得られ得る。
製し、試験した。
の円形を、まず1%キトサン溶液で改変した。次いで、種々の長さを有するPE
O誘導体(PEO−5K、PEO−18.5KおよびPEO−20K)を、キト
サンリガンドのアミン官能基を介してこのマットに共有結合させた。カップリン
グ反応の終了時に、いくつかのマットをNHS−アセトンで処理して、キトサン
ポリマーの未反応アミン基をアセチル化した。
コートしていないキトサンマットを通して濾過した。1.0ml(×2)の画分
をポストサンプルとして収集した。白血球(WBC)および血小板の数を、Sy
smex細胞計数器を用いて、プレサンプルおよびポストサンプルについて決定
した。
キトサンコートしたマットと比較して、血小板およびWBCの向上した回収を示
した。キトサン分子の遊離アミン基のN−アセチル化は、アセチル化していない
材料とさらに比較しても、WBCおよび血小板回収を向上させるようである。H
MW PEOでコートした表面は、LMW PEOでコートした表面よりも良好
に機能したようである(図11および12を参照のこと)。
のPEOの結合) 2つの型のヘパリン固定したDenacol処理した組織(3Aおよび4A)
を、Baxter CVGから入手し、この研究のために使用した。これらを、
脱イオン水で数回洗浄し、そしてオキシカルボニルイミダゾールPEO(Imz
−PEO)溶液(pH=8.3)に24時間浸漬し、続いて同じpHで少なくと
も24時間、アミノ−PEO(NH2−PEO)と反応させた。インキュベーシ
ョンを室温で行った。
リノーゲンの溶液および新鮮な全血由来のフィブリノーゲン(Fg)と結合する
それらの能力について試験した。この試験は、以下の手順に従う:PEOコート
した材料およびコートしていない材料を、125I標識したフィブリノーゲン(F
g)を含むクエン酸リン酸緩衝溶液(pH=7.4)に浸漬し、そして37℃で
1時間インキュベートした。結合していないフィブリノーゲンを、生理食塩水で
十分に洗浄することによってこの材料から除去し、次いで各サンプルを、γ線計
数器で計数した。吸着したタンパク質の量を、フィブリノーゲンの比活性から計
算し、そして材料の1mg当たり(または、表面積当たり)のタンパク質のng
として表した。
と比較して、両方の供給源(ヒトFgの精製溶液および全血由来のFg)由来の
フィブリノーゲン結合を著しく減少させ得ることを示す(図13および14を参
照のこと)。
究において適用した。ヘパリン溶液(炭酸水素塩緩衝液(pH=8.3)中で調
製した)を、アミノ−PEOの代わりに使用して、Imz−PEOコートしたH
VTと反応させた。
に明らかであることが理解される。このような変更および改変は、本発明の趣旨
および範囲から逸脱することなく、そして本発明の付帯する利点を減少させるこ
となくなされ得る。従って、このような変更および改変は、添付の特許請求の範
囲に包含されることが意図される。
式を図示する。
していないAsahi R−2000フィルターについての相対的WBC除去を
示す。対数除去は、図の右側に示される。
していないAsahi R−2000フィルターを用いて得られた相対的血小板
回収を示す。
ーティングを有するPVCチューブの表面滑沢性を示す。
ートしたPVCチューブ上のImz−PEOコーティングについての、チューブ
の表面滑沢性を示す。
ブ上のImz−PEOコーティングおよびNH2−PEOコーティングについて
の、チューブの表面滑沢性を示す。
ーゲン結合に対するヘパリンコーティングの効果をグラフで示す。
PEOコーティングの効果をグラフで示す。
トしたPVDF、およびImz−PEOでの前処理を伴ずにアビジンコートした
PVDFへの、HSA−LC−ビオチンの結合をグラフで示す。
ィルターマット、およびN−アセチル化を伴わずにキトサン処理したガラスフィ
ルターマットへの、PEOコーティングならびに全血からのWBC回収に対する
効果をグラフで示す。
ィルターマット、およびN−アセチル化を伴わずにキトサン処理したガラスフィ
ルターマットへの、PEOコーティングならびに全血からの血小板回収に対する
効果をグラフで示す。
EOコーティングの効果をグラフで示す(組織4Aは、グルタルアルデヒドを含
有する溶液中で滅菌し、一方組織3Aは、グルタルアルデヒドを含まない滅菌溶
液中で滅菌した)。
た全血由来のフィブリノーゲンの結合に対する、PEOコーティングの効果をグ
ラフで示す。
Claims (61)
- 【請求項1】 医療デバイスであって、以下: 本体部材;および 該本体部材の少なくとも一部上のコーティング を備え、 該コーティングは、第1の求電子的に活性な高分子量ポリアルキレンオキシドと
第2の高分子量ポリオキシアルキレン誘導体とのインサイチュ縮合生成物を含む
、医療デバイス。 - 【請求項2】 請求項1に記載の医療デバイスであって、前記本体部材の一
部が少なくとも部分的にポリ塩化ビニルから構築されている、医療デバイス。 - 【請求項3】 請求項1に記載の医療デバイスであって、前記本体の一部が
少なくとも部分的にシリコーンから構築されている、医療デバイス。 - 【請求項4】 請求項1に記載の医療デバイスであって、前記本体の一部が
生物学的組織である、医療デバイス。 - 【請求項5】 請求項1に記載の医療デバイスであって、前記コーティング
が滑らかな表面を提供する、医療デバイス。 - 【請求項6】 請求項1に記載の医療デバイスであって、前記コーティング
が第3の成分を含む、医療デバイス。 - 【請求項7】 請求項1に記載の医療デバイスであって、前記コーティング
が表面を改変する官能基を含む、医療デバイス。 - 【請求項8】 請求項7に記載の医療デバイスであって、前記官能基が、抗
凝固剤、ヘパリン、ヒルジン、抗菌剤、タンパク質、ペプチド、および生体高分
子からなる群より選択される、医療デバイス。 - 【請求項9】 請求項1に記載の医療デバイスであって、前記コーティング
が多層構造を提供する、医療デバイス。 - 【請求項10】 請求項1に記載の医療デバイスであって、前記コーティン
グが抗血栓性表面を提供する、医療デバイス。 - 【請求項11】 請求項1に記載の医療デバイスであって、前記コーティン
グが非炎症性表面を提供する、医療デバイス。 - 【請求項12】 請求項1に記載の医療デバイスであって、前記コーティン
グが抗菌性表面を提供する、医療デバイス。 - 【請求項13】 患者に少なくとも部分的に挿入されるように設計された医
療デバイスであって、 本体部材 を備え、該本体部材は、該本体部材の一部の上に、ポリアルキレンオキシド誘導
体と架橋して、滑らかな表面を提供するコーティングを形成している、ポリアル
キレンオキシドのコーティングを備える、医療デバイス - 【請求項14】 請求項13に記載の医療デバイスであって、前記コーティ
ングが水を含む、医療デバイス。 - 【請求項15】 請求項13に記載の医療デバイスであって、前記コーティ
ングが、該コーティングに改変された表面特性を提供する官能基を含む、医療デ
バイス。 - 【請求項16】 カテーテルである、請求項13に記載の医療デバイス。
- 【請求項17】 創傷ドレーンである、請求項13に記載の医療デバイス。
- 【請求項18】 ガイドワイヤである、請求項13に記載の医療デバイス。
- 【請求項19】 ステントである、請求項13に記載の医療デバイス。
- 【請求項20】 チェストチューブである、請求項13に記載の医療デバイ
ス。 - 【請求項21】 請求項13に記載の医療デバイスであって、該デバイスの
一部がシリコーンから構築されている、医療デバイス。 - 【請求項22】 請求項13に記載の医療デバイスであって、該デバイスの
一部がポリ塩化ビニルから構築されている、医療デバイス。 - 【請求項23】 移植可能な生物学的組織であって、以下: 生物学的組織、および 該生物学的組織上のコーティング を備え、該コーティングは、多層表面を含み、該多層表面は、 高分子量ポリアルキレンオキシド誘導体を有する層、および 生体高分子を有する層 を含む、移植可能な生物学的組織。
- 【請求項24】 血管移植片である、請求項23に記載の移植可能な生物学
的組織。 - 【請求項25】 心臓弁組織である、請求項23に記載の移植可能な生物学
的組織。。 - 【請求項26】 合成膜である、請求項23に記載の移植可能な生物学的組
織。 - 【請求項27】 生体プロテーゼデバイスであって、 生物学的組織 を含み、該組織は、ポリアルキレンオキシド誘導体と架橋しているポリアルキレ
ンオキシド誘導体を含むコーティングで少なくとも一部がコートされている、生
体プロテーゼデバイス。 - 【請求項28】 請求項27に記載の生体プロテーゼデバイスであって、前
記コーティングが、特定の因子に結合するように設計されているタンパク質を含
む、生体プロテーゼデバイス。 - 【請求項29】 医療デバイスを提供する方法であって、以下: 本体を有する医療デバイスを提供する工程;および 該本体の少なくとも一部を、ポリアルキレンオキシド誘導体と架橋しているポ
リアルキレンオキシド誘導体を含むコーティングでコートして、該本体の該一部
の表面特性を改変する工程 を包含する、方法。 - 【請求項30】 請求項29に記載の方法であって、前記コーティングに官
能基を付加する工程を包含する、方法。 - 【請求項31】 請求項29に記載の方法であって、生体プロテーゼデバイ
スを前記医療デバイスとして提供する工程を包含する、方法。 - 【請求項32】 請求項29に記載の方法であって、カテーテルを前記医療
デバイスとして提供する工程を包含する、方法。 - 【請求項33】 請求項29に記載の方法であって、創傷ドレーンを前記医
療デバイスとして提供する工程を包含する、方法。 - 【請求項34】 請求項29に記載の方法であって、チェストチューブを前
記医療デバイスとして提供する工程を包含する、方法。 - 【請求項35】 請求項29に記載の方法であって、移植可能な生物学的組
織を前記医療デバイスとして提供する工程を包含する、方法。 - 【請求項36】 請求項29に記載の方法であって、ガイドワイヤを前記医
療デバイスとして提供する工程を包含する、方法。 - 【請求項37】 医療デバイスであって、以下: 本体部材、および 該本体部材上のコーティングであって、高分子量テトラアクリレートポリアル
キレンオキシドの照射された縮合生成物を含む、コーティング を備える、医療デバイス。 - 【請求項38】 請求項37に記載の医療デバイスであって、求電子的に活
性な高分子量ポリアルキレンオキシド化合物が一般式Y−PEO−R−PEO−
Yを有し、ここでYは、オキシカルボニルイミダゾール;トレシル活性化エステ
ル、トシル活性化エステル、N−ヒドロキシスクシンイミジル活性化エステル、
およびp−ニトロフェニル活性化エステル;アクリレート;グリシジルエーテル
;ならびにアルデヒドからなる群より選択される反応性部分であり、Rは、炭素
原子、窒素原子、酸素原子、および/または硫黄原子を含む化合物から選択され
るスペーサーであり、そしてPEOは、高分子量ポリアルキレンオキシドである
、医療デバイス。 - 【請求項39】 請求項37に記載の医療デバイスであって、前記スペーサ
ーRが、ビスフェノールAまたはビスフェノールBである、医療デバイス。 - 【請求項40】 架橋したコポリマーで医療デバイスの表面をコーティング
する方法であって、以下; 求電子的に活性な高分子量ポリアルキレンオキシド化合物を含む第1のポリマ
ーを、医療デバイスの表面に適用する工程; 該表面上に該第1のポリマーを乾燥させる工程; 第2の高分子量ポリアルキレン誘導体を該表面に適用する工程;および 架橋の実質的完成を得るに十分な時間、約5℃〜約200℃の温度でインキュ
ベートする工程 を包含する、方法。 - 【請求項41】 改善された石灰化緩和特性を有する移植可能な生物学的組
織であって、 1つ以上の高分子量ポリアルキレンオキシド誘導体で処理された生物学的組織
を含む、移植可能な生物学的組織。 - 【請求項42】 前記生物学的組織がグルタルアルデヒドで事前処理されて
いる、請求項41に記載の移植可能な生物学的組織。 - 【請求項43】 前記事前処理が、グルタルアルデヒドとの架橋を含む、請
求項42に記載の移植可能な生物学的組織。 - 【請求項44】 前記生物学的組織が同種移植片組織である、請求項41に
記載の移植可能な生物学的組織。 - 【請求項45】 前記生物学的組織が異種移植片組織である、請求項41に
記載の移植可能な生物学的組織。 - 【請求項46】 請求項41に記載の移植可能な生物学的組織であって、前
記生物学的組織が、以下: ウシ心膜組織; ブタ組織;および ウマ組織 からなる群より選択される、移植可能な生物学的組織。 - 【請求項47】 請求項43に記載の移植可能な生物学的組織であって、前
記高分子量ポリアルキレンオキシドでの処理が、Imz−PEO溶液での処理を
含む、移植可能な生物学的組織。 - 【請求項48】 請求項47に記載の移植可能な生物学的組織であって、前
記Imz−PEO溶液での処理の後にNH2−PEOとの反応が続く、移植可能
な生物学的組織。 - 【請求項49】 請求項48に記載の移植可能な生物学的組織であって、N
H2−PEOとの反応の間での、生物学的に活性な認識配列、ペプチド、または
化合物による前記組織の処理をさらに包含する、移植可能な生物学的組織。 - 【請求項50】 請求項41に記載の移植可能な生物学的組織であって、前
記生物学的組織は新鮮であり、そして前記高分子量ポリアルキレンオキシドでの
処理はImz−PEOでの処理を含む、移植可能な生物学的組織。 - 【請求項51】 請求項49に記載の移植可能な生物学的組織であって、前
記Imz−PEO溶液での処理の後にNH2−PEOとの反応が続く、移植可能
な生物学的組織。 - 【請求項52】 移植可能な生物学的組織の石灰化緩和特性を改善するため
の方法であって、 1つ以上の高分子量ポリアルキレンオキシド誘導体で生物学的組織を処理する
工程 を包含する、方法。 - 【請求項53】 請求項52に記載の方法であって、前記生物学的組織がグ
ルタルアルデヒドで事前処理される、方法。 - 【請求項54】 請求項52に記載の方法であって、前記事前処理が、グル
タルアルデヒドとの架橋を包含する、方法。 - 【請求項55】 請求項52に記載の方法であって、前記生物学的組織が同
種移植片組織である、方法。 - 【請求項56】 請求項52に記載の方法であって、前記生物学的組織が異
種移植片組織である、方法。 - 【請求項57】 請求項52に記載の方法であって、前記生物学的組織が、
以下: ウシ心膜組織; ブタ組織;および ウマ組織 からなる群より選択される、方法。 - 【請求項58】 請求項52に記載の方法であって、前記Imz−EPO溶
液での処理の後に、NH2−PEOとの反応が続く、方法。 - 【請求項59】 請求項58に記載の方法であって、NH2−PEOとの反
応の間に、生物学的に活性な認識配列、ペプチド、または化合物で前記組織を処
理する工程をさらに包含する、方法。 - 【請求項60】 請求項52に記載の方法であって、前記生物学的組織が新
鮮であり、そして前記高分子量ポリアルキレンオキシドでの処理がImz−EP
O溶液での処理を含む、方法。 - 【請求項61】 請求項60に記載の方法であって、前記Imz−PEO溶
液での処理の後に、NH2−PEOとの反応が続く、方法。
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