JPS63290573A

JPS63290573A - ヘパリン緩放出用医療装置

Info

Publication number: JPS63290573A
Application number: JP63056515A
Authority: JP
Inventors: ロジヤー・ツー
Original assignee: Baxter International Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1987-03-13
Filing date: 1988-03-11
Publication date: 1988-11-28
Also published as: EP0282091A2; EP0282091A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は血液と接触する医療用装置のための新規な構成
物質およびこのような物質の製造方法に関する。この物
質は血液−接触用途に特によく適したものとする抗凝固
性をもつ。

使用に際して血液と接触する多くのタイプの装置が医療
および外科の分野で知られている。このような装置は人
工血管、癒着抑制剤９人工的な靭帯２社および心臓弁、
カテーテル、血液酸素供給成分、透析膜、動脈フィルタ
ー、血液貯蔵器、貯蔵容器１等を含む。これらの装置は
体外および人工器官（外科的に移植）用途の両方に使用
される。

異種表面に接触すると凝固する血液の性質は広く認めら
れた問題である。医療用装置が作られ、物質−血液界面
での凝塊生成（血栓形成）を最小にする物質の確認と開
発には多（の研究と努力が捧げられている。

このような物質は生物学的組織と合成織物の両者からつ
くられてきたが、その使用については多くの問題が伴っ
ている。例えば、ある物質は人工血管のような応用に対
して充分に強いかあるいは丈夫であるという証明はな（
、使用に際して裂けやすい。合成織物の別の層を組織に
適用して、積層物をつ（ることにより生物学的物質を強
化する努力により、動脈瘤の危険をもつ物質が得られた
。

多くの合成織物は人工器官適用に対しては生物適用性が
不十分であることが証明されて℃・る。

いろいろな方法でそこに付着させた抗凝固剤。

ヘパリン、を有する物質が開発された。しかしながら、
これらの物質の多（に関連した問題は、例えば物質から
のヘパリンの迅速な放出による抗凝固性の比較的速い消
失である。

このように、血液−接触用に用いるのに適した物質が必
要である。このような物質からり（られる医療用装置は
、前記のように、不十分な強度または耐久性、不十分な
生物適合性、あるいは抗凝固性の迅速な消失のような問
題を受けにくい。

本発明は血液−接触の医療用途に用いるのに適した物質
を提供する。その物質は強力で、耐久性があり、生物適
合性があり、それからのヘパリンのゆっくりした放出に
より長期的な抗凝固性をもつ。その物質は表面と前記合
成ポリマーの有孔性の内部を通して包埋されたコラーゲ
ンをもつ有孔性の合成ポリマーから成る。プロタミンは
コラーゲンに共有結合されており、ヘパリンはプロタミ
ンにイオン結合されている。この物質は表面と有孔性合
成ポリマーの有孔性内部を通してコラーゲンを包埋し、
次に包埋したコラーゲンにプロタミンを共有結合させる
ことによって製造される。ヘパリンはその後でプロタミ
ンにイオン結合される。

本発明はゆっくりと長期にわたってヘパリンを放出する
強力で、持続性があり、生物適合性のある、血液−接触
応用に有効な物質を製造するためのプロセスに関する。

このプロセスは、コラーゲンが合成ポリマーの表面と有
孔性内部を通じて包埋されるように有孔性合成ポリマー
にコラーゲンを浸み込ませ、包埋されたコラーゲンにプ
ロタミンを共有結合させ（例えば、交叉結合剤により）
、次いでヘパリンをプロタミンにイオン結合させること
を含む。発明はまた、それからつくられる医療用装置と
同様に、このプロセスによって製造される新規な物質に
も関する。本発明のプロセス、およびそれによってつく
られろ装置の有利な性質は下記により詳細に述べられる
。

コラーゲンを浸み込ませることのできる合成ポリマーは
表面だけでなく、ポリマーの微小孔内にもコラーゲンを
包埋させるのに十分な程度の有孔性をもつ生物適合性物
質でなければならない。合成ポリマーは基本的には生物
学的に不活性で非毒性でなければならず、従って有害で
、毒性のある物質はポリマーから血液内には放出されな
いであろう。生きている宿主で移植を必要とするような
場合には、合成ポリマーは重大な不利な宿主反応を引き
起してはならない。ポリマーはまた十分に強力でなけれ
ばならず、またそれが採用される特定の用途に対して所
望のたわみ性をもっていなければならない。例えば、人
工装具の不足あるいは置換装置の頻繁な外科的移植の必
要を防ぐためには、人工装具用途にとっては耐久性が特
に重要である。

適切な合成ポリマー（あるいは織物）は既知のプロセス
によりテレフタル酸（あるいはそのエステル）とエチレ
ングリコールからつ（られるポリエチレン・テレフタレ
ートのようなポリエステルを含む（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ
　Ｉｎｄｅｘ　、　１０ｔｈ　Ｅｄ、、エントリー・ナ
ンバー７４４２を見よ）。多くの適切なポリエステルが
市販されており、これには、商標［Ｆ］　　　　　　　
　　　　　Ｏ［Ｆ］　　　　　　　［Ｆ］１）ａｃｒｏ
ｎ　　、　’ｐｅｒｙｌｅｎｅ　　、　Ｆｏｒｔｒｅｌ
　、　Ｍｙｌａｒ　、およ［Ｆ］びＡｍＩＩａｒ　　で売られているものを含む。他の適
切な合成ポリマーはＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　、　３ｒｄ　Ｅｄ。

（ＲｏＭｏｒｒｉｓｏｎ　およびＲｏＢｏｙｄ　；　Ａ
１１ｙｎ　　およびＢａｃＯｎ　、　Ｉｎｃ、、　Ｂｏ
ｓｔｏｎ　＋　１９７７　＋　ｐ、　１０４４　）で述
べられているように、ジイソシアナートとジヒドロキシ
アルコールの反応によって製造されるポリウレタンを含
む。市販されているポリウレタンは５ｐａｎｄｅｘ〜よ
びＶｙ　ｃ　ｒ　ａ”　　として売られているものを含
む。アルケン（例えば、ポリエチレンあるいはポリプロ
ピレン）、ポリスチレン、ポリビニ　。

ルアルコール、ポリカーボネート、不活性ポリオレフィ
ン、シリコンおよびポリテトラフルオロエチレンから誘
導されるポリマーも使用される。合成ポリマーはホモポ
リマーまたはコポリマーであると考えられ、物理的およ
び化学的性質の所望のセントに到達するためにはポリマ
ーブレンドも用いることがある。

当業者は本発明で用途を認めている各種各様のポリマー
を認めるであろう。選ばれた特定のポリマーは最終産物
の意図された適用により異なるであろう。例えば、より
エラストマー的ポリマーは最終産物が人工血管として用
いなければならない場合に選ばれ、それに対してより少
ないたわみ性は一般に血液貯蔵容器がつくられる物質に
ついて要求される。要求される耐久性の度合は最終産物
が使用の際に受ける物理的ストレスの量のような因子に
依存する。前記のように、人工装具に用いられる物質の
耐久性と強度は特に重要な性質である。

合成ポリマーはコラーゲンが合成物質の表面と同様に微
小孔内に沈積されるように約５０係以上の有孔性をもつ
。本発明に従って用いる好ましい［Ｆ］合成ポリマーは１）ａＣｒＱｎ　　ポリエステル（テレ
フタル酸メチルとエチレン・グリコールから製造され、
式をもつ）、多孔性ポリウレタン、シリコンおよび各種の
タイプのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ　）か
ら織られ、あるいは編まれた織物を含む。多（のタイプ
のＰＴＦＥおよびその製造のためのプロセスが知られて
おり、例えば米国特許第４．３３２，０３５号、　４，
２２９，８３８号および４，３２１．７１１号に述べら
れている。多（のこのようなポリマーの微小構造は非常
に細かい繊維やこれらの繊維により互に結びつけられて
いる結び目の網状組織である。これらの特許で述べられ
ているように、伸ばしたり、広げたり、あるいはその製
造の間に物理的にＰＴＦＥを処理する各種の方法は有孔
性、孔直径、結び目の数と大きさ、繊維の直径、繊維の
長さ、および他の特性の異なる孔構造をもつ名種のポリ
マーをもたらす。優先の具体例においては、合成ポリマ
ーはシリコンとポリテトラフルオロエチレンの複合物で
ある。

ある配列の合成織物はよく知られており、最終産物の意
図された用途に応じて、本発明で用いられる。例えば、
米国特許第３，８０８，１１３号（コラム９）は、ポリ
エチレン、ポリプロピレンおよびテレフタル酸ポリエチ
レンからつくられた人工血管と同様に、ポリエチレン製
血液容器は全て市販されていると述べている。人工血管
としてＰＴＦＥあるいはｐａｃｒｏｎ　　からつくられ
た管の使用は米国特許第４．２２９．８３８号（コラム
１）および４．３２１．７１１号（コラム１）で検討さ
れている。

本発明によると、合成ポリマーにコラーゲンを浸み込ま
せる。コラーゲン沈着の方法は合成ポリマーの表面と有
孔性内部ヘコラーゲンを沈着させるのに有効な方法を含
む。このような方法は浸漬。

噴射、コーティング、あるいは遠心力によってコラーゲ
ンを孔に押しつけることを含むが、これに限定はされず
、コラーゲンは合成ポリマーの有孔マトリックスにしっ
かりと固定する。一般に、コラーゲンは合成マトリック
ス内に無理に沈着されコラーゲンは合成ポリマーの有孔
性内部を通して包埋される。内部マトリックスへのコラ
ーゲンのこのような無理な沈着は、ＰＴＦＥのような疎
水性合成ポリマーが用いられる場合には特に有利である
。例えば、発明の１つの具体例においては、合成ポリマ
ーの管またはシリンダーの口径をコラーゲンの溶液で満
たす。次に、溶液に圧力をかけて、微小孔壁を通じて外
の方に液体を浸み出させ、有孔性ポリマーの内部マトリ
ックスや繊維状合成ポリマーにおける結び目および超微
小繊維の表面にコラーゲンを沈着させる。コラーゲンは
また口径表面にも沈着される。

任意に、包埋されたコラーゲンは次いでホルムアルデヒ
ド、ジアルデヒドでんぷんある℃・はグルタールアルデ
ヒドのような普通のなめし剤を用いて固定される。グル
タールアルデヒドは好ましいなめし剤である。コラーゲ
ンはよく知られた一般的な手法を用いて固定される。コ
ラーゲン中の蛋白質が十分に交叉結合されて、コラーゲ
ンを強化、安定化し、実質的にそれを非抗原性にするま
で、なめし条件下でなめしく固定）剤でコラーゲンを処
理する。１つの適切ななめし法は、約６．８〜７．５の
ｐＨをもつ適当な緩衝液（ＨＥＰＥＳのような）中に約
０．２　％〜２．０係、好ましいのは約１゜（１（ｗ／
ｖ）のグルタールアルデヒドを含む溶液中にコラーゲン
（合成物質の中に包埋された）を浸すことから成る。次
に、その物質は残りのなめし剤を除去するためにすすぐ
（例えば、水、塩類。

あるいは適当な非毒性緩衝液を用いて）。

本発明の方法における次のステップはコラーゲンを浸み
込ませた合成ポリマーをプロタミンと接触させることか
ら成る。合成ポリマー（中にコラーゲンを包埋させた）
は、合成ポリマーの表面や有孔性内部にプロタミンの沈
着を許す条件の下でプロタミンを含む溶液中に浸される
。チーーブまたは容器のように前以て形のある物質の場
合には、チューブまたは容器を満たすためにプロタミン
溶液が好んで用いられ、プロタミン溶液は、最終産物の
使用の間に血液と接触する表面に接触する。

プロタミンは市販されている、例えば、Ｓ　ｉ　ｇｍａ
ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　＋　Ｓｔ、Ｌｏｕ
ｉｓ　、　Ｍｉｓｓｏｕｒｉ　。

Ｕ、Ｓ、Ａ、から、低分子量の蛋白質である。プロタミ
ンはまたその塩の形、硫酸プロタミン、でも用いられる
。プロタミンはヘパリンの既知の拮抗物質である。溶液
中のプロタミンの濃度は約０．１〜約５俤が望ましく、
最も好ましいのは約０．５チ〜約２係である。コラーゲ
ンを浸み込ませた合成ポリマーは多量のプロタミン溶液
に浸し、表面へのプロタミンの沈着や物質の有孔性内部
へのプロタミンの拡散および前以て包埋されたコラーゲ
ンへのプロタミンの吸着を許すだけの十分な時間の長さ
をとる。発明の１つの具体例においては、その物質は約
１時間包埋されたコラーゲン１グラムにつきプロタミン
溶液約１０〜３０ｍｌ中に浸す。その溶液はコラーゲン
への損害を避けるために、生理学的に受容できる限度内
にＩ）Ｈと温度を維持しなければならない。溶液のｐＨ
は約４．０と約７．０の間、最も好ましいのは５．５、
に維持されるのが望ましい。溶液の温度は約１０℃と約
３０℃の間、最も好ましいのは約２０℃、に維持される
のが望ましい。溶液に浸した後、その物質は過剰のプロ
タミンを除去するために洗浄される（例えば、水。

塩類、あるいは適当な非毒性緩衝液）。

次に、プロタミンを浸み込ませたポリマーはプロタミン
を前以て包埋させたコラーゲンにプロタミンを交叉結合
するのに有効な条件下で交叉結合剤と接触させ、これに
よってプロタミンをコラーゲンに共有結合させる。適切
な交叉結合剤はホルムアルデヒド、ジアルデヒドでんぷ
んあるいはグルタールアルデヒドを含む。望ましい交叉
結合剤はグルタールアルデヒドで、これはプロタミンを
コラーゲンに共有結合させるのに役立つ。交叉結合はプ
ロタミンをコラーゲンに結合させるのに有効な交叉結合
剤の量から成る溶液にプロタミンを浸み込ませた物質を
浸すことによって達成することができる。好ましくは、
溶液は約０．２から約２゜ｏ　％　（ｗ／ｖ　）、好ま
しくは約ｔ、ｏ　％　（ｗ／ｖ）のグルタールアルデヒ
ドから成る。その物質は実質的な交叉結合を効果的にす
るのに十分な時間をかけてグルタールアルデヒド溶液中
に浸される。一般に、約７から約５時間の浸漬が効果的
である。その溶液はさらに緩衝液から成ることもある。

適切な緩衝液は生物適合性であるものを含む。すなわち
、コラーゲンに対して害がなく、また非毒性である。適
切な緩衝液は常用の０．０１−０．０２　Ｍりん酸緩衝
塩類（ＰＢＳ）、はう酸塩、炭酸塩９重炭酸塩、カコジ
ル酸塩（動物で非毒性であることが認められている）、
およびＨＥＰＥＳ　、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラ
ジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸；ＭＯＰＳ　、２−
（Ｎ−モルホリノ）プロパン−スルホン酸；およびＰＩ
ＰＥＳ、１．４−ビペラジンジエタンスルホン酸のよう
な他の合成２人工的、あるいは有機緩衝液を含む。

緩衝あるいは非緩衝溶液はグルタールアルデヒドのよう
な交叉結合剤によって与えられる交叉結合プロセスを妨
げてはならない。すなわち、溶液の成分は交叉結合剤と
反応したり、あるいは交叉結合剤がプロタミンをコラー
ゲンに正確に交叉結合するのを妨げてはならない。グル
タールアルデヒドのアルデヒドグループと反応すること
が知られており、交叉結合プロセスを妨げると考えられ
るトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）
の、ような第１および第２アミンを含む緩衝液はこのよ
うな不適切な溶液を説明している。この溶液はまたコラ
ーゲンに対する損傷（例えば、分解または変性）を避け
るために生理学的に受容できるｐＨと温度の限度内に維
持しなければならない。この交叉結合ステップの後で、
この物質は過剰の交叉結合剤を除去するために、例えば
水または適切な溶液で洗う。

本発明の物質を製造する際の最終ステップは交叉結合さ
れたプロタミンにヘパリンをイオン結合させることから
成る。ヘパリンはある咄乳動物の組織、特に肝臓と肺に
普通に見られる高硫酸化ムコポリサツカリドである。市
販のヘパリン剤は一般にヘパリンのナトリウム塩を含む
（Ｔｈｅ　ＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ　、　１０ｔｈ　ｌｌ
ｉ：ｄ、、　Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ、、　Ｉｎｃ、、　
１９８３　。

ｅｎｔｒｙ　ｎｏ、４５４３．　ｐａｇｅ６７２を見よ
）。

各種の血管移植物でプロタミンにヘパリンをイオン結合
させる方法が述べられている。例えば、Ｏｒｇａｎｓ、
　Ｖｏｌ　ＸＸ　ＩＸ、　ｐｐ、３６３−３６８（１９
８３）　）およびＮｏ１ｓｈｉｋｉおよびＭｉｙａｔａ
　（ｉ　ｔｔｈ　ＡｎｎｕａｔＭｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　
Ｓｏｃ、　ｆｏｒ　１３ｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、　Ｓ
ａｎ　ｐｉｅｇｏ。

Ｃａ１ｉｆ、、Ａｐｒｉ１２５−２８．１９８５．　ｐ
、９９）を見よ。

この物質はヘパリンをプロタミンにイオン結合させる際
に有効な条件下でヘパリンと接触させる。

そこに結合されたプロタミンをもつ物質は約０．２から
約５％（ｗ／ｖ）のヘパリン、約０．５から約２７０の
ヘパリンが好ましい、から成る溶液に浸される。ヘパリ
ンは水、塩類、あるいはアルコールに溶解される。ヘパ
リン溶液のｐＨは約２と約８の間、好ましいのは約６．
５、に維持しなければならない。この物質は物質５グラ
ムにつきヘパリン溶液約５から約２０ｍｌ中に浸される
。溶液の量はそこに浸された物質５グラムにつき約１０
ｍ７！が好しい。この物質は物質の表面および有孔性内
部でヘパリンなイオン結合させるのに十分な時間をかけ
て溶液中に浸される。この物質は約１時間から約３０時
間の間、少なくとも約５時間が好ましい、ヘパリン溶液
中に浸すとよい。ヘパリン溶液の温度は約１０℃と３０
℃の間、約２０℃が好ましい、に維持するとよい。

ヘパリン処理後、未結合ヘパリンな除去するためにこの
物質を、例えば塩類、水等で洗浄する。

次いで、血液−接触適用をもつ医療用装置がこの物質か
らつくられる。前記のように、多種多様の医療用装置が
本発明の物質から製造できる。このような装置は、人工
器官と体外の両用途のために、人工血管（例えば、人工
動脈または他の血管グラフト）１．癒着抑制剤２人工的
な靭帯、粘、および心臓弁、カテーテル、血液酸素供給
成分、透析膜。

人工フィルター、血液貯蔵器および貯蔵容器やその他の
多くのものを含むが、これらに限定されない。発明の物
質は、人工血管、特に比較的小さい直径をもつもの、こ
のような血管を置換または修復するための人工器官は血
液凝固による閉鎖を特に受けやすいので、をつくるのに
特に有用である。

前記のように、本発明の物質は出発物質として管の形で
合成ポリマーを用いて製造される。管の形での発明の物
質は人工血管、カテーテルおよび酸素供給器のような血
液−接触医療用装置の１部である管をつくる場合に特に
有用である。

本発明の物質、およびそれからつくられる医療用装置は
使用前に消毒しなげればならない。その方法が発明の物
質の成分の何れかに有害な作用をもたない限り、適切な
常用の消毒方法が用いられる。適切な方法は、エタノー
ル、放射線、またはグルタールアルデヒドの消毒有効量
と接触させることを含むが、これに限定はされない。

合成出発物質の有孔性は本発明に従って製造された物質
に多くの有利な性質を与えている。例えば、合成ポリマ
ーの有孔性により、孔の内部、例えばちょうど外表面と
いうよりはむしろ合成物質の内部（例えば結び目および
超微小繊維）にコラーゲンが包埋されるようになる。こ
のように、ヘパリンによって起るプロタミンのその後の
結合は合成ポリマーの微小孔内で起り、その表面では起
らない。ヘパリンは最終的に合成ポリマーの微小孔マト
リックス内の表面に結合される（前記のようにコラーゲ
ンとプロタミンを通じて）ので、有孔性合成ポリマーは
ヘパリンの結合に対して大きな表面積を示す。このよう
に、プロタミン（および最終的にはヘパリン）の付着部
位の数は、コラーゲン自体あるいは多くの他の生物学的
に誘導される物質（合成物質の別々の層により選択的に
支持される）に比較して、ここで述べられているように
、コラーゲンを包埋させた有孔性合成ポリマーにおいて
は一般に数倍多い。その結果、本発明の物質から構成さ
れる装置は一般にプロタミンで考えられるよりは多量の
ヘパリンがこれに結合されており、ヘパリンはコラーゲ
ン単独かあるいは裏装として別の合成層をもつもののよ
うに既知の人工器官的用途をもつ同様の生物学的に誘導
される物質に結合されている。

本発明の物質の別の重要な利点は、そのゆっ（すしたヘ
パリン放出性である。ヘパリン付着の性質（すなわち、
イオン結合）、物質の単位（すなわちダラム）当りの比
較的多量の結合ヘパリン。

およびヘパリンが物質の有孔性マトリックス内に位置し
ているという事実が組み合わさって、他の物質からつく
られたかあるいは別のタイプのヘパリン結合をもつ医療
用装置からのヘパリン放出に比較して、本発明の装置か
らのヘパリン放出は全く効果的で、持続的となっている
。本発明の優先の具体例によると、結合ヘパリンは合成
マトリックスを通じて、すなわち物質の横断面を通じて
、平等に分布される。このように、ゆっくりと放出され
るヘパリンの拡散または移動は総合的なヘパリン放出速
度（プロタミンからの）を補足し、発明の物質に持続的
なヘパリン放出性を授与する。

ここで述べられている装置は長期間抗凝固性を保持し、
血液−接触応用においての有効寿命を長くしている。

本発明の物質の他の有利な性質は、生物学的物質、コラ
ーゲンを合成物質に浸み込ませることによって起る強度
と生物適合性の結合である。コラーゲンを浸み込ませた
合成織物の表面は合成織物表面単独よりも生物適合性が
大きい。一般に、物質の生物適合性が大きければ大きい
ほど、人工器官用途のために移植した場合に、その物質
は不利な宿主反応を引き出しに（くなる。さらに、コラ
ーゲンを浸み込ませた合成物質は、コラーゲン単独ある
いは別々の合成織物層により裏装されたコラーゲンより
も引張強度、破裂強度および耐久性は大きい。

下に示す実施例は発明の詳細な説明するために提供され
、ここで述べられる発明の範囲を限定するということで
はない。

実施例ＩＣ’、Ｒ，Ｂａｒｄ　、　Ｉｎｃ、により製造された約
２インチの長さの６ｍｍＵ　Ｓ　ＣＩ　ＤｅＢａｋｅｙ
織りＤａｃｒｏｎ血管グラフト（Ｃａｔ、Ｎｏ、００９
０６２）の−片を用いて、どの程度のコラーゲンが口径
表面や間隙に取り込まれるかを研究した。水透過率は１
６０　ｃｃ　／　ｃｍ　−ｍａｎであった。用いられた
コラーゲン溶液は　５ｅｃｏ　１ｃｏｍｐａｎｙにより
提供された天然コラーゲン１係溶液であった。それは５
ｅｃｏｌａｎ　Ｓ−１とコード化された抽出された繊維
性動物蛋白質である。

ｐａｃｒｏｎ　　グラフトは全ての空気の泡がな（なる
まで３０分間前記コラーゲン溶液中に浸した。加えられ
たコラーゲン溶液の重さは有孔性グラフト４１９ｍｇに
つき４２４■であった。無理な浸透が外見上起った場合
、重量増加は同じままであった。

重量増加は、Ｄａｃｒｏｎ物質が用いられたコラーゲン
溶液と適合していることを示した。

実施例２コラーゲンは強制的な浸透によりそのマトリックスを通
じて拡大されたＰＴＦＥの結び目および超微小繊維に効
果的に沈着される。ＰＴＦＥの疎水性および微小孔構造
により、強制的な浸透はその口径表面や間隙にコラーゲ
ンを付着させるための実行できろ手段である。

１　’Ｉｙ　５ｅｃｏｌａｎ　３−１繊維性天然コラー
ゲンが５ｍｍＧｏｒｅ　−Ｔｅｘ　　Ｐ　Ｔ　Ｆ　Ｅ血
管グラフトに浸み込ませるために用いられた（Ｌｏｔ　
＃１２４０９−８）。常用の浸透法においては、コラー
ゲン溶液の重量増加はＰＴＦＥマトリックス１００グラ
ムにつき３０゜５グラムであった。強制的な浸透が用い
られた場合、コラーゲン溶液の重量増加はＰＴＦＥマト
リックス１００グラｔにつき７１．９グラムとなった。

強制的な浸透法は非適合性有孔ポリマーにより多くのコ
ラーゲンを取り込ませる場合に有用であることは明らか
である。

実施例３５　ｍｍ　Ｑｏｒｅ　−Ｔｅｘ血管グラフトの２片に室
温で前実施例の場合のように１チコラーゲン溶液を強制
的に浸み込ませた。コラーゲン溶液はｐＨ３，０をもつ
。次に、サンプルを室温で１時間１係グルタールアルデ
ヒド溶液（りん酸塩でｐＨ７，５に緩衝）中に固定し、
次に、脱イオン水で十分にすすいだ。１つのサンプルは
対照として保持し、ＤＩ−４３７−Ｃとコード化した。

他のサンプルは室温で１時間１係硫酸プロタミン溶液（
ｐＨ５，５）中で浸み込ませた。次に、室温でさらに１
時間１憾グルタールアルデヒド溶液（りん酸塩でｐＨ７
，５に緩衝）中で交叉結合させた。

次に、サンプルは脱イオン水中で十分に２度すすいだ。

ヘパリンカップリングの最後のステップは室温で２４時
間１％ヘパリン溶液（［）Ｈ６，５）中に前記サンプル
を浸すことによって行われた。このサンプルはＤＩ−４
３７−Ｔとコード化された。両ＤＩ−４３７−ＣとＤＩ
−４３７−Ｔは直ちに塩類溶液中に浸され、冷蔵庫中に
保存された。

浸漬３日後に、両サンプルは、ガラス標準品およびシリ
コン標準品と共に、血液凝固時間の測定を行った。新鮮
な人のＡＣＤ−Ａ血液を培地として用いた。第１図は、
ヘパリン化サンプル、本発明のＤＩ−４３７−Ｔは最大
の凝血抵抗表面であるが、コラーゲンをコーティングし
た表面、ＤＩ−４３７−Ｃは最低の凝血抵抗物質である
ことな示す相対的凝血インデックス結果を示している。

【図面の簡単な説明】

第１図は各種の物質の血液凝固測定値の時間による変化
を示すグラフ図である。特許出願人　　　　バクスター・トラベノール・用１′
ラドソー久゛・インコーホレイテッド代理人　弁理士　　　　１）澤　博　昭（外２名）第　Ｉ　口ｔｈ１腹捧触時藺（亦）手続補正書（自発）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）合成ポリマーの表面と有孔性内部の両方に浸み込
ませたコラーゲンを有する有孔性合成ポリマーから成り
、プロタミンが前記コラーゲンに共有結合され、ヘパリ
ンが前記プロタミンにイオン結合されている血液接触の
医療用に用いられる物質。
（２）前記有孔性合成ポリマーが前記ポリマーの表面と
有孔性内部の両方にコラーゲンに浸み込ませるのに十分
な程度の有孔性をもつ請求項１記載の物質。
（３）前記合成ポリマーが約５０％以上の多孔度をもつ
請求項２記載の物質。
（４）前記有孔性合成ポリマーがポリエチレン・テレフ
タレート、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリスチレン、ポリビニルアルコール、ポリカーボ
ネート、不活性ポリオレフィン、シリコンおよびポリテ
トラフルオロエチレンから成るグループから選ばれた請
求項１、２あるいは３記載の物質。
（５）前記コラーゲンがなめし条件下でなめし剤による
処理によりなめされる請求項１記載の物質。
（６）前記なめし剤がグルタールアルデヒドである請求
項５記載の物質。
（７）前記プロタミンが交叉結合剤により前記コラーゲ
ンに共有結合されている請求項１記載の物質。
（８）前記交叉結合剤がグルタールアルデヒドである詩
求項７記載の物質。
（９）前記装置が請求項１記載の物質からつくられる血
液−接触応用をもつ医療用装置。
（１０）前記装置が癒着抑制剤、人工的な靭帯、腱、お
よび心臓弁、血液酸素供給成分、透析膜、動脈フィルタ
ー、血液貯蔵器、および血液貯蔵容器から成るグループ
から選ばれる請求項９記載の医療用装置。
（１１）前記装置が管の形である請求項９記載の医療用
装置。
（１２）前記装置が人工血管、カテーテル、および血液
−接触の医療器具の１部である管から成るグループから
選ばれる請求項１１記載の医療用装置。
（１３）ａ）有孔性合成ポリマーの表面と有孔性内部の
両方にコラーゲンを包埋し、ｂ）包埋されたコラーゲンにプロタミンを共有結合させ
、ｃ）プロタミンにヘパリンをイオン結合させる、ことか
ら成る血液−接触医療用に有用な物質を製造するための
方法。
（１４）前記有孔性合成ポリマーが前記ポリマーの表面
と前記有孔性内部の両方にコラーゲンを包埋させるのに
十分な多孔度をもつ請求項１３記載の方法。
（１５）前記合成ポリマーが大体５０％以上の多孔度を
もつ請求項１４記載の方法。
（１６）前記有孔性合成ポリマーがポリエステル、ポリ
ウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレ
ン、ポリビニルアルコール、ポリカーボネート、不活性
ポリオレフィン、シリコンおよびポリテトラフルオロエ
チレンから成るグループから選ばれる請求項１３、１４
あるいは１５記載の方法。
（１７）前記ポリマーがシリコンおよびポリテトラフル
オロエチレンの複合物である請求項１６記載の方法。
（１８）前記包埋コラーゲンがなめし条件下でなめし剤
による処理によってなめされる請求項１３記載の方法。
（１９）前記なめし剤がグルタールアルデヒドである請
求項１８記載の方法。
（２０）前記合成ポリマーの表面と孔の両方に前記コラ
ーゲンを浸漬し、噴射し、コーティングし、遠心分離に
より強引に通すことから成るグループから選ばれる方法
によって前記コラーゲンが包埋される請求項１３記載の
方法。
（２１）前記合成ポリマーが管の形であり、前記コラー
ゲンから成る溶液で前記管の口径を満たし、次いで前記
溶液を圧迫し、前記ポリマーの口径表面と内部マトリッ
クスにコラーゲンを沈着させることによってコラーゲン
が包埋される請求項１３記載の方法。
（２２）前記プロタミンがａ）合成ポリマーの表面と有孔性内部にプロタミンの沈
着を与える条件下でプロタミンを含む溶液中にコラーゲ
ンを包埋した合成ポリマーを浸し、次に、ｂ）包埋されたコラーゲンにプロタミンを交叉結合する
際に有効な条件下で交叉結合剤と合成ポリマー（コラー
ゲンとそれに包埋されたプロタミンをもつ）を接触させ
ること、によって包埋されたコラーゲンに共有結合される請求項
１３記載の方法。
（２３）プロタミンを含む前記溶液が約０．１から約５
％（ｗ／ｖ）のプロタミンから成る請求項２２記載の方
法。
（２４）前記合成ポリマー（それに包埋されたコラーゲ
ンをもつ）が包埋されたコラーゲン１グラム当りプロタ
ミンを含む前記溶液約１０ｍｌから約３０ｍｌ中に約１
時間浸される請求項２３記載の方法。
（２５）前記交叉結合剤がホルムアルデヒド、ジアルデ
ヒドでんぷんあるいはグルタールアルデヒドから成るグ
ループから選ばれる請求項２２記載の方法。
（２６）前記交叉結合剤がグルタールアルデヒドであり
、コラーゲンとそれに包埋されたプロタミンをもつ前記
合成ポリマーが約１／２から約５時間約０．２から約２
％（ｗ／ｖ）のグルタールアルデヒドから成る溶液中に
浸される請求項２５記載の方法。
（２７）ヘパリンが前記ポリマー（そこに包埋されたコ
ラーゲンに共有結合された前記プロタミンをもつ）を約
０．２から約５％（ｗ／ｖ）ヘパリンから成る溶液中に
浸すことによってプロタミンにイオン結合される請求項
１３記載の方法。
（２８）前記ポリマーが約１時間から約３０時間ヘパリ
ン溶液中に浸される請求項２７記載の方法。
（２９）前記ポリマーがポリマー５グラム当りヘパリン
溶液約５ｍｌから２０ｍｌ中に浸される請求項２７記載
の方法。
（３０）ヘパリン溶液のｐＨが約２から約８である請求
項２７記載の方法。
（３１）前記ポリマーが、約１％（ｗ／ｖ）ヘパリンか
ら成り、約６．５のｐＨをもつ溶液のポリマー５グラム
当り約１０ｍｌ中に約２４時間浸される請求項２７記載
の方法。