JP2003506453A

JP2003506453A - 置換されたピラゾロピリミジンの合成

Info

Publication number: JP2003506453A
Application number: JP2001515677A
Authority: JP
Inventors: レイモンドエス．グロス，; ケイスエム．ウィルコクセン，
Original assignee: ニューロクラインバイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1999-08-10
Filing date: 2000-08-10
Publication date: 2003-02-18
Also published as: DE60001847T2; ES2193980T3; NO20020645L; MXPA02001416A; DE60019350D1; US6472528B1; NO20020645D0; DE60001847D1; DE60019350T2; EP1208102B1; PT1344768E; DK1344768T3; CN1372561A; HK1043366A1; ATE235496T1; HK1043366B; ES2240873T3; AU6765000A; CA2381524A1; NZ517155A

Abstract

(57)【要約】一般的には、置換されたピラゾロピリミジンを、より詳細にはＮ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミド作製する方法。このような化合物は、不眠を処置することを含めて、広範囲の適応症に対する有用性を有する。本発明の実施において、ピラゾール中間体の使用および／または単離を必要としない改良された技術、ならびにこれらの反応中間体を作製するための改良された技術が開示される。このような技術は、特に大規模製造の状況における高められた効率を含む、重要な利点を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、置換されたピラゾロピリミジンの合成に関する。この化合物は、不
眠の処置を含めて、広範な範囲の適応症に対して有用性を有する。

【０００２】（発明の背景）ＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄＣｏｍｐａｎｙに対する米国特許第４
，５２１，４２２号は、抗不安剤、鎮痙剤、鎮静催眠剤（ｓｅｄａｔｉｖｅｈｙ
ｐｎｏｔｉｃ）および骨格筋弛緩剤として活性である、特定のアリールおよびヘ
テロアリール［７−（アリールおよびヘテロアリール）−ピラゾロ［１，５−α
］ピリミジン−３−イル］メタノンに関する。このような化合物は一般的に、以
下の構造（Ｉ）を有する「置換されたピラゾロピリミジン」として分類され得る
：

【０００３】

【化２０】ここで、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、米国特許第４，５２１，４２２号に
定義された通りである（種々のＲ基についての異なる番号付けのスキームの下に
ある）。

【０００４】構造（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームＡによって示されるように、適切
に置換されたピラゾール（ａ）を、適切に置換された３−ジメチルアミノ−２−
プロペン−１−オン（ｂ）と反応させることによって、米国特許第４，５２１，
４２２号に従って作製される：（反応スキームＡ）

【０００５】

【化２１】また、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄＣｏｍｐａｎｙに対する米国特
許第４，９００，８３６号は、反応スキームＡにおいて用いるための新規ピラゾ
ール（ａ）を開示する。より詳細には、この特許において、ピラゾール（ａ）は
、反応スキームＢにおいて以下に示されるように、適切に置換されたアセトニト
リル（ｃ）をジメチルアミドジメチルアセタール（ｄ）と反応させて対応するプ
ロパンニトリル（ｅ）を得て、次いで、これをアミノグアニジンニトリル（ｆ）
と反応させて、相応じて置換されたピラゾール（ａ）を得ることによって作製さ
れる。

【０００６】（反応スキームＢ）

【０００７】

【化２２】米国特許第４，５２１，４２２号はまた、置換された３−ジメチルアミノ−２
−プロペン−１−オン（ｂ）以外の出発中間体を用いる、構造（Ｉ）の置換され
たピラゾロピリミジンの合成を開示する。例えば、反応スキームＣによって示さ
れるように、米国特許第４，５２１，４２２号は、中間体であるヒドロキシメチ
レンケトンのアルカリ金属塩（ｇ）が、酸塩化物または酸無水物と反応すること
によりアシル化されて、Ｏ−アシル誘導体（ｈ）が得られること、および（ｇ）
の特定の酸での中和によってヒドロキシメチレンケトン（ｉ）が得られることを
教示する（これらの全ては、ピラゾール（ａ）と反応して構造（Ｉ）の化合物を
生じ得る）。

【０００８】（反応スキームＣ）

【０００９】

【化２３】さらに、米国特許第４，５２１，４２２号は、ヒドロキシメチレンケトン（ｉ
）が、反応スキームＤによって示されるように、他のアルデヒド等価物（例えば
、アルコキシメチレンケトン（ｊ）、アルキルチオメチレンケトン（ｋ）および
アミノメチレンケトン（１））へと変換され得、そしてピラゾール（ａ）と反応
して構造（Ｉ）の化合物を生じ得ることを開示する。これらの化学的等価物であ
る他のヒドロキシメチレンケトンおよび誘導体（例えば、２−（ジアルキルアミ
ノ）−１−アリールまたは（ヘテロアリール）−２−プロペン−１−オン）もま
た用いられ得る。

【００１０】（反応スキームＤ）

【００１１】

【化２４】さらに、置換されたピラゾロピリミジンの合成に関する他の米国特許が発行さ
れた。例えば、米国特許第４，６５４，３４７号および同第４，６２６，５３８
号（両方ともＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄｅに対するものである）は、
上記で考察された技術によって作製されたが、米国特許第４，５２１，４２２号
の置換基とは異なる置換基を有する、構造（Ｉ）の置換されたピラゾロピリミジ
ンを開示する。

【００１２】米国特許第４，５２１，４２２号および同第４，９００，８３６号はとりわけ
、構造（Ｉ）の化合物の合成のための技術を教示する。このような手順は、比較
的時間がかかり、多数の工程を含み、そして大規模合成のために特に経済的でも
効率でもない。従って、当該分野には、これらの欠点を克服する、改良された合
成技術についての必要性が存在する。本発明は、これらの必要性を満たし、そし
てさらに関連する利点を提供する。

【００１３】（発明の要旨）手短に述べると、本発明は、以下の構造（Ｉ）を有する置換されたピラゾロピ
リミジンの合成に関し、ここで、化合物は、不眠の処置を含む、広範囲の適応症
に対して有用性を有する。

【００１４】

【化２５】上記の構造（Ｉ）では、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、任意の多数の置換
基であり得、そして化合物の残部を示す。従って、１つの実施形態では、本発明
は一般的に、種々のＲ置換基の性質にかかわらず、ピラゾロピリミジン「コア」
または「テンプレート」自体の合成に関する。

【００１５】より特定の実施形態では、構造（Ｉ）のＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、米
国特許第４，５２１，４２２号に定義された通りであるが、それぞれのＲ基につ
いての異なる番号付けスキームの下にある。特に、構造（Ｉ）のＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₅
、Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ、米国特許第４，５２１，４２２号のＲ₂、Ｒ₁、Ｒ₅
、Ｒ₄およびＲ₃に対応する。

【００１６】別のより特定の実施形態では、構造（Ｉ）のＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は
、米国特許第４，６５４，３４７号に定義された通りであり、ここで、構造（Ｉ
）のＲ₅およびＲ₆は両方とも水素であり、そして構造（Ｉ）のＲ₂、Ｒ₃およびＲ ₇ はそれぞれ、米国特許第４，６５４，３４７号のＲ₂、Ｒ₁およびＲ₃に対応する
。

【００１７】なお別のより特定の実施形態では、構造（Ｉ）のＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ ₇ は、米国特許第４，６２６，５３８号に定義された通りであり、ここで、構造
（Ｉ）のＲ₅およびＲ₆は両方とも水素であり、そして構造（Ｉ）のＲ₂、Ｒ₃およ
びＲ₇はそれぞれ、米国特許第４，６２６，５３８号のＲ₂、Ｒ₄（Ｒ₁が−Ｃ（＝
Ｏ）Ｒ₄である場合）およびＲ₃に対応する。

【００１８】便宜を図る目的のために、上記に開示された、より特定の実施形態もまた、本
明細書中で「米国特許第４，５２１，４２２号、同第４，６５４，３４７号およ
び同第４，６２６，５３８号に記載のＲ基」といわれる。従って、１つの実施形
態では、本発明は、上記の構造（Ｉ）を有する置換されたピラゾロピリミジンの
合成に関し、この化合物は、不眠の処置を含めて、広範な適応症に対する有用性
を有し、ここで、構造（Ｉ）は、米国特許第４，５２１，４２２号、同第４，６
５４，３４７号および同第４，６２６，５３８号に記載のＲ基で置換されている
。

【００１９】本発明の合成技術は、米国特許第４，５２１，４２２号および同第４，９００
，８３６号に開示される合成技術を含む先行技術を超える顕著な改良を、特に、
大規模製造についての高められた効率、減少したコスト、良好な収量および／ま
たは単純化された反応条件に関して示す。さらに、ピラゾール中間体の単離を必
要としない改良された技術、ならびに構造（Ｉ）の化合物の合成のための中間体
を作製するための改良された技術もまた開示される。

【００２０】本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照すれば明らかであ
る。

【００２１】（発明の詳細な説明）上記で述べたように、本発明は、抗不安剤、鎮痙剤、鎮静催眠剤および骨格筋
弛緩剤として活性である、置換されたピラゾロピリミジンの合成のための改良さ
れた合成経路に関する。このような化合物は、上記の構造（Ｉ）によって示され
、そして米国特許第４，５２１，４２２号、同第４，９００，８３６号、同第４
，６５４，３４７号および同第４，６２６，５３８号（これらの特許は各々、そ
の全体が本明細書中に参考として援用される）に以前に開示されている。

【００２２】より詳細には、本発明の１つの実施形態では、構造（Ｉ）のピラゾロピリミジ
ンは、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］−ピラゾール
−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミドであり、こ
の化合物は、以下の構造（本明細書では以下、「化合物１」または「１」という
）を有する：

【００２３】

【化２６】上記のように、米国特許第４，５２１，４２２号および同第４，９００，８３
６号は、ピラゾール中間体（ａ）を経由する構造（Ｉ）の化合物の合成を開示す
る。本発明の１つの実施形態では、合成は、この中間体を経由して進行せず、こ
のことは、（特に大規模製造の状況における）高められた効率を含めて、先行技
術を超える顕著な利点を与える。

【００２４】この実施形態の１つの局面では、構造（Ｉ）の化合物は一般的に、または化合
物１は特に、以下の反応スキーム１によって調製される。

【００２５】（反応スキーム１）

【００２６】

【化２７】ここで、化合物８（上記の工程ｂを参照のこと）は、以下の構造を有するエナミ
ノンである：

【００２７】

【化２８】反応スキーム１では、アミノピラゾールの臭素化によってブロモピラゾール９
が得られる。次いで、これを、酢酸中のエナミノン８（これは、米国特許第４，
５２１，４２２号に開示された技術に従って作製され得る）で環化して、ブロモ
ピラゾロピリミジン１０を得る。次いで、このブロモピラゾロピリミジン１０を
、亜鉛またはマグネシウムの存在下で２−チオフェンカルボン酸クロリドと反応
させて、所望の生成物である化合物１を得る。あるいは、この生成物は、一酸化
炭素およびパラジウム触媒の存在下で２−チオフェンボロン酸を用いた鈴木カッ
プリングによってブロモピラゾロピリミジン１０から調製され得る。

【００２８】従って、本発明のこの局面の実施において、以下の工程によって化合物１を作
製するための方法が開示される：（ａ）ピラゾール９（Ｘ＝ハロゲン）をエナミノン８と反応させて、対応する
ハロピラゾロピリミジン１０を得る工程

【００２９】

【化２９】；および（ｂ）ハロピラゾロピリミジン１０を、（１）亜鉛もしくはマグネシウムの存
在下の２−チオフェンカルボン酸クロリド、または（２）一酸化炭素およびパラ
ジウム触媒の存在下の２−チオフェンボロン酸のいずれかと反応させて、化合物
１を得る工程。

【００３０】この実施形態の別の局面では、構造（Ｉ）の化合物は一般的に、または化合物
１は特に、以下の反応スキーム２に示される通りに調製される。

【００３１】（反応スキーム２）

【００３２】

【化３０】反応スキーム２では、ピラゾロピリミジン１１は、アミノピラゾール７をエナ
ミノン８と環化することによって調製される。次いで、これを、フリーデル−ク
ラフツ条件下で２−チオフェンカルボン酸クロリドおよび適切なルイス酸（例え
ば、ＡｌＣｌ₃またはＺｎＣｌ₂）を用いて反応させて、所望の生成物である化合
物１を得る。

【００３３】従って、本発明のこの局面の実施において、以下の工程によって化合物１を作
製するための方法が開示される：（ａ）アミノピラゾール７をエナミノン８と環化させて、ピラゾロピリミジン
１１を得る工程

【００３４】

【化３１】；および（ｂ）ピラゾロピリミジン１１を、ルイス酸の存在下で２−チオフェンカルボン
酸クロリドと反応させて、化合物１を得る工程。

【００３５】この実施形態のさらなる局面では、構造（Ｉ）の化合物は一般的に、または化
合物１は特に、以下の反応スキーム３に示される通りに調製される。

【００３６】（反応スキーム３）

【００３７】

【化３２】反応スキーム３では、グリニャールに基づくプロトコルを用いた化合物１の調
製は、エトキシメチレンマロノジニトリルをヒドラジンで環化して、シアノアミ
ノピラゾール１５を得ることによって始まる。熱酢酸中でのエナミン８と１５と
の縮合によって、ニトリル中間体１６が得られる。このグリニャール試薬は、マ
グネシウムおよび２−ブロモチオフェンから調製され、そしてニトリル１６と反
応させて、中間体イミンの加水分解によって所望の生成物１が得られる。同様に
、２−リチウムチオフェンの、ニトリル１６への添加もまたさらに、中間体イミ
ンの加水分解後に所望の生成物を提供する。

【００３８】従って、本発明のこの局面の実施において、以下の工程によって化合物１を作
製するための方法が開示される：（ａ）シアノアミノピラゾール１５をエナミノン８と環化させて、ニトリル−
ピラゾロピリミジン１６を得る工程

【００３９】

【化３３】；および（ｂ）ニトリル−ピラゾロピリミジン１６を、（１）マグネシウムおよび２−
ブロモチオフェンから調製されたグリニャール試薬、または（２）２−リチウム
チオフェンと反応させ、その後加水分解することによって、化合物１を得る工程
。

【００４０】この実施形態のなお別の局面では、構造（Ｉ）の化合物は一般的に、または化
合物１は特に、以下の反応スキーム４に示される通りに調製される。

【００４１】（反応スキーム４）

【００４２】

【化３４】反応スキーム４では、ピラゾロピリミジンへの１のフェニルアミド部分のカッ
プリングが、アミノピラゾール２０で始まる。２０と、ホルミルプロピオン酸メ
チルエステルとの、またはあるいは、エチル３，３−ジエトキシプロピオネート
との縮合によって、ピラゾロピリミドン２１が得られる。次いで、これは、従来
のプロトコルを用いてオキシ塩化リンでクロロピラゾロピリミジン２２へと変換
される。標準的な鈴木条件を用いたボロン酸と２２とのカップリングによって、
ピラゾロピリミジン２３が得られる。反応スキーム３に開示される化学と同様の
化学の使用は、１の合成を完了する（これは、２−ブロモチオフェンから調製さ
れたグリニャール試薬の添加または２−リチオチオフェンの添加を含む）。

【００４３】従って、本発明のこの局面の実施において、以下の工程によって化合物１を作
製するための方法が開示される：（ａ）アミノピラゾール２０を、（１）ホルミルプロピオン酸メチルエステル
または（２）エチル３，３−ジエトキシプロピオネートと縮合させて、ピラゾロ
ピリミドン２１を得る工程

【００４４】

【化３５】（ｂ）ピラゾロピリミドン２１をハロピラゾロピリミジン２２（ここで、Ｘ＝
ハロゲン）に変換する工程

【００４５】

【化３６】（ｃ）ハロピラゾロピリミジン２２をボロン酸２３とカップリングしてピラゾ
ロピリミジン２４を得る工程

【００４６】

【化３７】；ならびに（ｄ）ピラゾロピリミジン２４を、（１）マグネシウムおよび２−ブロモチオ
フェンから調製されたグリニャール試薬、または（２）２−リチウムチオフェン
と反応させ、その後加水分解することによって、化合物１を得る工程。

【００４７】上記の実施形態では、構造（Ｉ）の合成は一般的に、または化合物１は特に、
ピラゾール中間体（ａ）を経由して進行せず、このことは、上記で考察した通り
の、先行技術を超える顕著な利点を与えることに留意すべきである。本発明の別
の実施形態では、この中間体の単離を必要としない、改良された技術が開示され
、この技術はまたさらに、（特に、大規模製造の状況における）高められた効率
を含めて、既存の手順を超える顕著な利点を与える。

【００４８】この実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は一般的に、または化合物１は特に、
「ワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）」技術に従って調製され、ここで、重要な工程
は、以下の反応スキーム５に示される通りに、ピラゾール中間体（ａ）の単離を
伴わずに便利に行われる。

【００４９】（反応スキーム５）

【００５０】

【化３８】反応スキーム５では、水素化ナトリウムおよびヨウ化メチル（または、あるい
は、硫酸ジメチル）の条件を用いたｍ−アセトアミドアセトフェノン２のＮ−ア
ルキル化によって、アセトフェノン３が提供される。アセトフェノン３およびニ
トリル４の両方の混合物は、トルエンで希釈される。過剰のジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）が添加され、そしてこの混合物は、出発
物質が消費されるまで還流される。トルエンおよび過剰なＤＭＦＤＭＡの除去を
含むワークアップを用いて、この段階の合成を完了する。エナミノン中間体を単
離することなく、反応スキーム５に示される通りに、エタノールが添加され、続
いて適切な量のアミノグアニジニウムニトレートおよび水酸化ナトリウムが添加
される。この混合物は、チオフェン中間体の消費が完了するまで加熱される。粗
生成物は、酢酸中で加熱され、そしてこの生成物は単離および精製される。この
技術の利点は、特に、反応中間体（例えば、ピラゾール中間体）を単離する必要
がない状況においていくつかある。

【００５１】従って、この実施形態では、以下の工程によって単一の反応混合物において化
合物１を作製するための方法が開示される：（ａ）ｍ−アセトアミドアセトフェノン２をアルキル化して、アセトフェノン
３を提供する工程；（ｂ）ニトリル４およびアセトフェノン３が消費されるまで、ニトリル４を、
ＤＭＦＤＭＡおよび溶媒の存在下でアセトフェノン３と反応させる工程；（ｃ）あらゆる過剰のＤＭＦＤＭＡおよび溶媒を除去し、そして工程（ｂ）か
ら中間体反応生成物を単離することなく、この反応生成物をアミノグアニジンと
の反応によって化合物１へと変換する工程；ならびに（ｄ）化合物１を単離する工程。

【００５２】別の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は一般的に、または化合物１は特に、
以下の反応スキーム６に示す通りのピラゾール中間体の合成のための改良された
技術を利用して調製される。

【００５３】（反応スキーム６）

【００５４】

【化３９】反応スキーム６では、ピラゾール５は、メトキシアクリロニトリル６を、ヒド
ラジンで処理して３−アミノピラゾール７を得ることにより得られる。アミノピ
ラゾール７の溶液に対する２−チオフェンカルボン酸クロリドの添加は最初に、
アミド中間体を提供し、これは、加熱によって分子内転位をもたらして、ピラゾ
ール５を生じる。次いで、これは、標準的な条件下で公知のエナミノン８で環化
されて、所望の生成物である化合物１を提供する。

【００５５】従って、この実施形態の実施において、以下の工程によって化合物１を作製す
るための方法が開示される：（ａ）メトキシアクリロニトリル６をヒドラジンで処理して、３−アミノピラ
ゾール７を得る工程；（ｂ）３−アミノピラゾール７を、２−チオフェンカルボン酸クロリドと反応
させて、ピラゾール５を得る工程；および（ｃ）ピラゾール５をエナミノン８と環化して化合物１を得る工程。

【００５６】なお別の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は一般的に、または化合物１は特
に、以下の反応スキーム７に示す通りにピラゾール中間体を環化することによっ
て調製される。

【００５７】（反応スキーム７）

【００５８】

【化４０】反応スキーム７では、チオフェンは、フリーデル−クラフツ条件下で、クロロ
アセチルクロリドでアシル化されて、対応するアシルチオフェンが得られる。シ
アン化カリウムでのクロリドの求核置換反応によって、ニトリル１２が得られる
。これは、トリエチルオルトホルメートを用いてＤＭＦＤＭＡまたはエトキシエ
ノールエーテル１４でエナミノン１３へと変換される。ピラゾール中間体５は、
アミノグアニジンまたはヒドラジンを含む標準的な条件を用いて１３または１４
のいずれかから調製される。

【００５９】従って、この実施形態の実施において、以下の工程によって化合物１を作製す
るための方法が開示される：（ａ）ニトリル１２（これは、チオフェンをクロロアセチルクロリドと反応さ
せて２−チオフェンカルボン酸クロリドを得て、そしてこれを、シアニドによる
クロリドの置換によってニトリル１２へと変換することによって入手され得る）
を、（ｉ）ＤＭＦＤＭＡでエナミノン１３に、または（ｉｉ）トリエチルオルト
ホルメートでエトキシエノールエーテル１４に変換する工程；および（ｃ）ピラゾール５を、エナミノン１３またはエトキシエノールエーテル１４
のいずれかから調製する工程；および（ｄ）ピラゾール５をエナミノン８と環化して、化合物１を得る工程。

【００６０】なおさらなる実施形態では、構造（Ｉ）の化合物は一般的に、または化合物１
は特に、以下の反応スキーム８に示す通りにピラゾール中間体５を環化すること
によって調製される。

【００６１】（反応スキーム８）

【００６２】

【化４１】反応スキーム８では、エノールエーテル１７は、環化反応において用いられる
。トリエチルオルトホルメートでのアセトフェノン１８の処理、続いて加熱によ
って、エノールエーテル１９が得られる。これを、ヨードメタンまたは硫酸ジメ
チルでＮアルキル化して、エノールエーテル１７が得られる。酢酸中のピラゾー
ル中間体５との１７の環化によって、所望の生成物である化合物１がもたらされ
る。

【００６３】従って、この実施形態の実施において、以下の工程によって化合物１を作製す
るための方法が開示される：（ａ）アセトフェノン１８をトリエチルオルトホルメートで処理して、エノー
ルエーテル１９を得る工程；（ｂ）エノールエーテル１９をアルキル化して、エノールエーテル１７を得る
工程；および（ｃ）エノールエーテル１７をピラゾール５と環化して、化合物１を得る工程
。

【００６４】好ましい実施形態では、本発明のアルキル化工程の１以上、特に上記の反応ス
キーム１、２および３において用いられたエナミノン８の形成に関与するアルキ
ル化は、相間移動条件で起こる。本明細書中で使用される場合、「相間移動条件
」とは、有機基質が有機溶媒中に溶解しており、そして求核試薬が水相中に溶解
しており、相間移動触媒を用いて水相から有機相へと求核剤を移動させて基質と
反応させることを意味する。より詳細には、本発明の状況における相間移動条件
は、例えば、塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）を含む水
相を伴う極性有機溶媒（例えば、塩化メチレン、ベンゾ三フッ化物またはトルエ
ン）中で相間移動触媒（例えば、４級アンモニウム塩または４級ホスホニウム塩
、クラウンエーテルおよびポリエチレングリコールエーテル）を利用することに
よって得られ得る。

【００６５】上記の反応スキーム１〜８は、化合物１の合成を特に示すが、これらのスキー
ムが、それらの種々のＲ基の適切な選択によって構造（Ｉ）の化合物に一般的に
適用されることを理解すべきである。従って、上記の反応スキーム１〜８の各々
において、化合物１の合成に関連した特定のＲ基は、米国特許第４，５２１，４
２２号、同第４，６５４，３４７号および同第４，６２６，５３８号に記載の対
応するＲ基で置換されて、構造（Ｉ）に含まれる全ての範囲の化合物を合成し得
る。同様に、反応スキーム１〜８において用いられる中間体の各々について、こ
れらの中間体の各々が、化合物１の合成の状況において特に示されているとはい
え、米国特許第４，５２１，４２２号、同第４，６５４，３４７号および同第４
，６２６，５３８号に記載の対応するＲ基によって置換された中間体を包含する
ことが理解されるべきである。

【００６６】米国特許第４，５２１，４２２号、同第４，６５４，３４７号および同第４，
６２６，５３８号に記載のＲ基は、これらのそれぞれの特許の各々に十分に開示
されているとはいえ、完璧さの目的のために、これらは以下に繰り返される（こ
れらの特許において開示された通りの種々のＲ基の各々についての番号スキーム
を用いて）：（米国特許第４，５２１，４２２号：）Ｒ₁は、非置換のフェニル；ハロゲン、アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₃）またはアルキ
ル（Ｃ₁〜Ｃ₃）によって一置換または二置換されたフェニル；トリフルオロメチ
ル、アルキルチオ（Ｃ₁〜Ｃ₃）、アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₃）、ジアルキルアミ
ノ（Ｃ₁〜Ｃ₃）、メチレンジオキシ、アルキルスルホニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）またはア
ルカノイルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₃）によって一置換されたフェニル；ナフタレニル；
チアゾリル；ビフェニル；チエニル；フラニル；ピリジニル；置換されたチアゾ
リル；置換されたビフェニル；置換されたチエニル；および置換されたピリジニ
ルからなる群より選択され、ここで、この置換基は、ハロゲン、アルコキシ（Ｃ ₁ 〜Ｃ₃）およびアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）からなる群のうちの１または２より選択さ
れ；Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₅は各々、水素およびアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）からなる群より
選択され；そしてＲ₃は、非置換のフェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₃）、アミノ、アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）、アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）、ジア
ルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₃）、アルカノイルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）、Ｎ−アルキル（
Ｃ₁〜Ｃ₆）アルカノイルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）、シアノまたはアルキルチオ（Ｃ₁
〜Ｃ₃）によって一置換されたフェニル；フラニル；チエニル；ピリジニル；お
よびピリジン−１−オキシドからなる群より選択される。

【００６７】（米国特許第４，６５４，３４７号：）Ｒ₁は、非置換のフェニル；ハロゲン、アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）またはアルコキ
シ（Ｃ₁〜Ｃ₃）によって一置換または二置換されたフェニル；トリフルオロメチ
ル、アルキルチオ（Ｃ₁〜Ｃ₃）、アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₃）、ジアルキルアミ
ノ（Ｃ₁〜Ｃ₃）、メチレンジオキシ、アルキルスルホニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）またはア
ルカノイルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₃）によって一置換されたフェニル；ナフタレニル；
チアゾリル；ビフェニル；チエニル；フラニル；ピリジニル；置換されたチアゾ
リル；置換されたビフェニル；置換されたチエニル；および置換されたピリジニ
ルからなる群より選択され、ここで、この置換基は、ハロゲン、アルキル（Ｃ₁
〜Ｃ₃）およびアルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₃）からなる群のうちの１または２より選択
され；Ｒ₂は、水素およびアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）からなる群より選択され；Ｒ₃は、

【００６８】

【化４２】であり；Ｒ₄は、水素、アルケニル（Ｃ₂〜Ｃ₆）、−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ、シクロアルキル（
Ｃ₃〜Ｃ₆）メチル、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃および−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃からなる群より
選択され；そしてＲ₅は、水素、シクロアルキル（Ｃ₃〜Ｃ₆）、−Ｏ−アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）、
−ＮＨ−アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）、−（ＣＨ₂）_n −Ｏ−アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）、−
（ＣＨ₂）_n−Ｎ−ジアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）からなる群より選択され、ここで、ｎ
は、１以上３以下の整数であり、そしてＲ₅は、アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）であり得
る（Ｒ₄が水素でない場合）。

【００６９】（米国特許第４，６２６，５３８号：）Ｒ₁は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₄であり；Ｒ₂は、水素およびアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）からなる群より選択され；Ｒ₃は、

【００７０】

【化４３】であり；Ｒ₄は、水素、アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）およびアルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）からなる
群より選択され；Ｒ₅は、水素、アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）、アルケニル（Ｃ₂〜Ｃ₆）、−ＣＨ₂Ｃ≡
ＣＨ、シクロアルキル（Ｃ₃〜Ｃ₆）メチル、−ＣＨ₂ＯＣＨ₃および−ＣＨ₂ＣＨ₂ ＯＣＨ₃からなる群より選択され；そしてＲ₆は、アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）、シクロアルキル（Ｃ₃〜Ｃ₆）、−Ｏ−アルキ
ル（Ｃ₁〜Ｃ₆）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃ ）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−アルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）、−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−アルキル
（Ｃ₁〜Ｃ₃）および−（ＣＨ₂）_n−Ｎ−ジアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃）からなる群より
選択され、ここで、ｎは、１以上３以下の整数である。

【００７１】上記の合成実施形態に加えて、本発明はまた、本発明のいずれか１つ（以上）
の方法に従って作製された構造（Ｉ）の置換されたピラゾロピリミジン（特に化
合物１）、ならびにそのための新規中間体（米国特許第４，５２１，４２２号、
同第４，６５４，３４７号および同第４，６２６，５３８号に記載の対応するＲ
基による適切な置換を伴った上記の反応スキーム１〜８に示す各々の中間体を含
む）に関する。

【００７２】本発明の置換されたピラゾロピリミジンは、抗不安剤、鎮痙剤、鎮静催眠剤お
よび骨格筋弛緩剤としての有用性を有する。より詳細には、これらの化合物は、
鎮静または催眠、ならびに骨格筋の弛緩を誘導することによって不眠を処置する
状況において特定の有用性を有する。代表的には、このような化合物は、薬学的
組成物の形態で、単位投薬形態で、目的の状態を処置するために有効である量を
含んで、投与される。一般的に、これは、適切な薬学的に受容可能なキャリアと
組み合わせた、約１ｍｇ〜約７５０ｍｇの化合物である。代表的な実施形態では
、この化合物は、投与経路に依存して、薬学的組成物中に１投薬量あたり２ｍｇ
〜６０ｍｇの量で存在する。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に
決定され得る。

【００７３】薬学的に受容可能なキャリアを、当業者は精通している。液体溶液として処方
される組成物について、受容可能なキャリアとしては、生理食塩水および滅菌水
が挙げられ、そして必要に応じて、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および他の通常の
添加剤を含み得る。この組成物はまた、構造（Ｉ）の化合物に加えて、希釈剤、
懸濁剤および界面活性剤、結合剤ならびに滑沢剤を含む、丸剤、カプセル剤、顆
粒剤または錠剤として処方され得る。当業者はさらに、化合物を適切な様式で、
そして受け入れられた実践に従って（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ編，ＭａｃｋＰ
ｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ１９９０に開示される実践
）処方し得る。

【００７４】上記のように、本発明の化合物は、抗不安特性、抗低酸素特性、睡眠誘導特性
、催眠特性、鎮痙特性および／または骨格菌弛緩特性を保有する薬剤の投与から
利益を受ける状態を処置する状況において有用性を有する。このような状態とし
ては、特に不眠、ならびに睡眠障害一般、ならびに他の神経病訴および精神医学
的病訴、不安状態、覚醒障害が挙げられる。例えば、大脳血管損傷に起因し得る
行動障害、老人において遭遇する大脳硬化に起因し得る行動障害、および頭部外
傷に起因し得る癲癇性眩暈および代謝性脳障害と闘うために有用である。

【００７５】投与の必要がある患者への代表的な投与経路としては、（好ましくは、上記の
薬学的組成物の形態での）全身投与が挙げられる。本明細書中で使用される場合
、全身性投与は、経口投与法および非経口投与法の両方を包含する。経口投与に
ついては、適切な薬学的組成物としては、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプ
セル剤、ならびに液体、シロップ剤、懸濁剤および乳濁剤が挙げられる。これら
の組成物はまた、矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔｓ）、保存剤、懸濁剤、濃化
剤、および乳化剤および他の薬学的に受容可能な添加剤を含む。非経口投与につ
いては、本発明の化合物は、水性注射溶液において通常用いられる緩衝剤、抗酸
化剤、静菌剤および他の添加剤を含み得る、水性注射溶液中で調製され得る。

【００７６】以下の実施例は、例示のために提供され、限定のために提供されるのではない
。

【００７７】（実施例）（反応スキーム１、２および／または３の、相間移動条件下でのエナミノン８
の形成）

【００７８】

【化４４】ベンゾ三フッ化物（９２ｍＬ）およびジクロロメタン（１６０ｍＬ）中のエナ
ミノン８’（２５ｇ、１０７．６ｍｍｏｌ）に、硫酸テトラブチルアンモニウム
（２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、硫酸ジメチル（１６ｇ、
１２６．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に２００ｇの５０％水酸化ナトリ
ウム水溶液を添加し、そして反応温度を４０℃未満に保ちながら、この混合物を
６時間にわたって激しく攪拌した。出発物質が消費されたら、反応温度を４０℃
未満に保ちながら、２００ｍＬの水を注意深く添加した。水相を分離し、そして
有機相を水で３回洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタン
を減圧下で除去して、黄色固体を得た。固体を濾過し、ベンゾ三フッ化物で洗浄
し、そして減圧下で乾燥してアルキル化されたエナミノン８（１９ｇ、７２％収
率）を得た。

【００７９】本発明の特定の実施形態が例示の目的で本明細書中に記載されているが、本発
明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の改変が行われ得ることが理解
される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によって限定される以外には
、限定されない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ウィルコクセン，ケイスエム．アメリカ合衆国カリフォルニア 92104，サンディエゴ， 31エスティーストリート 2015 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 DD10 EE03 FF02 FF05 GG01 HH03 4H006 AA02 AC52 BA65 BB11 BB12 BB31 BE10 BJ50 BR30 BU32 BV25 BV35 4H039 CA42 CA71 CD10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］
−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミ
ド（化合物１）を作製する方法であって、該方法は、以下の工程：（ａ）ピラゾール９をエナミノン８と反応させて、対応するハロピラゾロピリ
ミジン１０を得る工程【化１】；および（ｂ）ハロピラゾロピリミジン１０を、（１）亜鉛もしくはマグネシウムの存
在下の２−チオフェンカルボン酸クロリド、または（２）一酸化炭素およびパラ
ジウム触媒の存在下の２−チオフェンボロン酸のいずれかと反応させて、化合物
１を得る工程、を包含する、方法。
【請求項２】Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］
−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミ
ド（化合物１）を作製するための方法であって、該方法は、以下の工程：（ａ）アミノピラゾール７をエナミノン８と環化させて、ピラゾロピリミジン
１１を得る工程【化２】；および（ｂ）ピラゾロピリミジン１１を、ルイス酸の存在下で２−チオフェンカルボ
ン酸クロリドと反応させて、化合物１を得る工程、を包含する、方法。
【請求項３】Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］
−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミ
ド（化合物１）を作製するための方法であって、該方法は、以下の工程：（ａ）シアノアミノピラゾール１５をエナミノン８と環化させて、ニトリルピ
ラゾロピリミジン１６を得る工程【化３】；および（ｂ）ニトリル−ピラゾロピリミジン１６を、（１）マグネシウムおよび２−
ブロモチオフェンから調製されたグリニャール試薬、または（２）２−リチウム
チオフェンと反応させ、その後加水分解することによって、化合物１を得る工程
、を包含する、方法。
【請求項４】Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］
−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミ
ド（化合物１）を作製するための方法であって、該方法は、以下の工程：（ａ）アミノピラゾール２０を、（１）ホルミルプロピオン酸メチルエステル
または（２）エチル３，３−ジエトキシプロピオネートと縮合させて、ピラゾロ
ピリミドン２１を得る工程【化４】（ｂ）ピラゾロピリミドン２１をハロピラゾロピリミジン２２に変換する工程【化５】（ｃ）ハロピラゾロピリミジン２２をボロン酸２３とカップリングしてピラゾ
ロピリミジン２４を得る工程【化６】；ならびに（ｄ）ピラゾロピリミジン２４を、（１）マグネシウムおよび２−ブロモチオ
フェンから調製されたグリニャール試薬、または（２）２−リチウムチオフェン
と反応させ、その後加水分解することによって、化合物１を得る工程、を包含する、方法。
【請求項５】Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］
−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミ
ド（化合物１）を作製するための方法であって、該方法は、以下の工程：（ａ）ｍ−アセトアミドアセトフェノン２をアルキル化して、アセトフェノン
３を提供する工程【化７】（ｂ）ニトリル４およびアセトフェノン３が消費されるまで、ニトリル４を、
ＤＭＦＤＭＡおよび溶媒の存在下でアセトフェノン３と反応させる工程【化８】（ｃ）あらゆる過剰のＤＭＦＤＭＡおよび溶媒を除去し、そして工程（ｂ）か
ら中間体反応生成物を単離することなく、該反応生成物をアミノグアニジンとの
反応によって化合物１へと変換する工程；ならびに（ｄ）化合物１を単離する工程、を包含する、方法。
【請求項６】Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］
−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミ
ド（化合物１）を作製するための方法であって、該方法は、以下の工程：（ａ）メトキシアクリロニトリル６をヒドラジンで処理して、３−アミノピラ
ゾール７を得る工程【化９】（ｂ）３−アミノピラゾール７を、２−チオフェンカルボン酸クロリドと反応
させて、ピラゾール５を得る工程【化１０】；および（ｃ）ピラゾール５をエナミノン８と環化して化合物１を得る工程【化１１】を包含する、方法。
【請求項７】Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］
−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミ
ド（化合物１）を作製するための方法であって、該方法は、以下の工程：（ａ）ニトリル１２を、（ｉ）ＤＭＦＤＭＡでエナミノン１３に、または（ｉ
ｉ）トリエチルオルトホルメートでエトキシエノールエーテル１４に変換する工
程【化１２】（ｂ）ピラゾール５を、エナミノン１３またはエトキシエノールエーテル１４
のいずれかから調製する工程【化１３】；および（ｃ）ピラゾール５をエナミノン８と環化して、化合物１を得る工程【化１４】を包含する、方法。
【請求項８】Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チエニルカルボニル］
−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フェニル）アセトアミ
ド（化合物１）を作製するための方法であって、該方法は、以下の工程：（ａ）アセトフェノン１８をトリエチルオルトホルメートで処理して、エノー
ルエーテル１９を得る工程【化１５】（ｂ）エノールエーテル１９をアルキル化して、エノールエーテル１７を得る
工程【化１６】；および（ｃ）エノールエーテル１７をピラゾール５と環化して、化合物１を得る工程【化１７】を包含する、方法。
【請求項９】エナミノン８が、相間移動条件下でのアルキル化工程によっ
て作製される、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】前記相間移動条件が、塩基を含む水相を伴う極性有機溶媒
中に相間移動触媒を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】前記相間移動触媒が、４級アンモニウム塩または４級ホス
ホニウム塩、クラウンエーテルまたはポリエチレングリコールエーテルである、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】前記有機溶媒が、塩化メチレン、ベンゾ三フッ化物または
トルエンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】前記水相の前記塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】アルキル化されたエナミノン８を作製するための方法であ
って、該方法は、エナミノン８’を相間移動条件下でアルキル化する工程【化１８】を包含する、方法。
【請求項１５】前記相間移動条件が、塩基を含む水相を伴う極性有機溶媒
中に相間移動触媒を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】前記相間移動触媒が、４級アンモニウム塩または４級ホス
ホニウム塩、クラウンエーテルまたはポリエチレングリコールエーテルである、
請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】前記有機溶媒が、塩化メチレン、ベンゾ三フッ化物または
トルエンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】前記水相の前記塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】エナミノン８を、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛３−［２−チ
エニルカルボニル］−ピラゾール−［１，５−α］−ピリミジン−７−イル｝フ
ェニル）アセトアミド（化合物１）の合成における中間体として利用する工程を
さらに包含する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】エナミノン８を中間体として利用する前記工程が、エナミ
ノン８をピラゾールと反応させて、化合物１を形成する工程を包含する、請求項
１９に記載の方法。
【請求項２１】前記ピラゾールが、以下の構造：【化１９】を有する、請求項２０に記載の方法。