CN101591338B - 茚地普隆的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种茚地普隆的合成方法,所述方法以廉价易得的3-氨基苯乙酮为起始原料,3-氨基苯乙酮与乙酸酐反应转变成3-乙酰胺基苯乙酮,所得3-乙酰胺基苯乙酮先与粉末状氢氧化钾作用,再与碘甲烷反应转变N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺,所得N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺在乙醇钠的作用下与甲酸乙酯反应得碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐。所得碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮缩合合成茚地普隆。该方法成本低、反应条件温和、安全环保、易于工业化生产,所得茚地普隆可作为***用于失眠症治疗。
Description
技术领域
本发明涉及茚地普隆新的合成方法,具体地说,是一种以3-氨基苯乙酮为原料,经碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮缩合高效合成茚地普隆的方法。
技术背景
“失眠症”是指患者睡眠不足或与睡眠感觉相关的所有不适状态。失眠症是一种常见疾病。失眠最直接的后果,就是导致人体新陈代谢的紊乱,降低生产效率,引起情绪、行为和精神运动功能方面变化;另外失眠症与其他一些疾病相关,包括抑郁症、焦虑症、胃肠道及心血管***的障碍等。上世纪九十年代芝加哥大学的连续试验充分说明了这一点:接受试验的人群,每晚只允许睡4个小时,试验时间跨度为6天。结果发现,他们的内分泌能力、以及对胰岛素的反应能力分别下降了30%,而这些指标的大幅度降低,往往是糖尿病的早期征兆。另有报道,长期失眠者的严重意外事故和外伤发生率明显比正常人高。据报道,在洛杉矶成人中开展的一项调查结果表明,在调查范围内约有32%的成年人患有失眠症,同样的调查在弗罗里达Alachua郡开展的结果是至少45%的被调查成年人口报告患有入睡或保持睡眠状态困难,在意大利的圣马力诺被调查的人口中,约有13%的人群患有失眠症。WHO的资料显示,全球有近1/4的人受到失眠困扰。失眠症与个体的年龄和性别有关,在较年长的个体和女性中发病率比较高。失眠在我国是一个很普遍的的问题,流行病学调查表明,成人失眠症的发病率为30~35%,特别是以妇女和老人居多。中华医学会的调查资料显示,我国睡眠障碍患病率达42.7%,约有3亿中年人患有睡眠障碍。
失眠处理不当,既是一个医疗问题,也是一个社会问题。传统意义上,对失眠症的处理包括病因学因素的治疗和缓解,改善睡眠质量以及使用***。目前,对失眠症的治疗手段主要采取药物治疗和非药物治疗两种:非药物治疗的首要原则是“睡眠卫生”(sleep hygiene),这对各种原因引起的失眠都是必要的;当失眠严重而睡眠卫生和非药物治疗无效时,药物治疗便成为首选。
目前临床用于治疗失眠症的药物主要有巴比妥及非巴比妥类、苯二氮卓类、抗组织胺药、抗精神病药物及其它镇静药,其中苯二氮卓类应用最为广泛。苯二氮卓类药物主要通过与GABA(γ-氨基丁酸)受体结合,调节抑制性神经递质GABA的释放,减弱神经元的活动而发挥作用。但同时由于苯二氮卓类药物对GABA受体亚型的结合缺乏选择性,因而常导致不良反应的发生,如记忆障碍、次日仍残留有镇静作用、宿睡现象等。因此,开发一种疗效确切、不良反应轻、快速起效的药物已显得十分必要。
在用于治疗失眠症的专利药物中,第一个非苯二氮卓类药物-目前的市场领导者Ambien的专利已于2007年到期,这将为改良后的新一代品牌药物提供一个巨大的市场机会。第二个非苯二氮卓类药物为Zaleplon(扎来普隆)。第三个非苯二氮卓类药物即由美国辉瑞和Neurocrine公司共同开发的茚地普隆(indiplon),作为一种新型的吡唑并嘧啶类药物,可选择性地与GABAA受体α1亚型作用,这种特异性结合可减少苯二氮卓类药所具有的不良反应的发生。茚地普隆作为新近研发出来的非苯二氮卓类安全有效的镇静催眠药,起效快,作用时间短,无明显宿醉作用、反跳性失眠及戒断症状,疗效显著而且耐受性好,作用时间短暂使不良反应也相应地减少,是失眠患者的福音。茚地普隆可能成为睡眠药物的金标准(Gold standard)。目前,茚地普隆已完成III期临床研究实验,预计将于近期内首先在美国上市。
现有的茚地普隆合成方法,有试剂昂贵、安全性差、反应时间长、收率低、后处理烦琐等缺点,如:乙酰胺基的甲基化反应,通常采用氢化钠为碱,试剂昂贵、不安全,反应时间长;烯胺合成法,由于使用DMF-DMA,试剂昂贵;缩合反应使用有机溶剂冰醋酸,后处理使用碳酸氢钠,产生大量二氧化碳气体,既不安全又不环保,后处理烦琐、难以大规模合成等。
茚地普隆的化合物专利最早见于1985年美国氰氨公司Dusza申请的美国专利(US Pat.NO.4521422),此专利报道了芳基和杂环芳基[7-(芳基和杂环芳基)-吡唑[1,5-a]嘧啶]甲酮类化合物(II)作为对哺乳动物具有镇静安眠、抗焦虑和骨骼肌松弛活性的新化合物及其合成方法。可由取代吡唑(a)与取代3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(b)缩合而得。
特别的,在芳基和杂环芳基[7-(芳基和杂环芳基)-吡唑[1,5-a]嘧啶]甲酮类化合物(II)中,当R2=H,R3=噻吩基,R5=H,R6=H,R7=2-(N-甲基-N-乙酰基胺基)苯基时,II的结构为茚地普隆,其化学命名为N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩羰基)-吡唑-[1,5-α]嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺。
1986年美国氰氨公司Dusza申请的美国专利(US Pat.NO.4626538)述及关键中间体N-甲基-N-[3-[3-(二甲胺基)-1-酮-2-丙烯基]苯基]乙酰胺7的合成:
3-乙酰氨基苯乙酮2与DMF-DMA反应生成N-[3-[3-(二甲氨基)-1-酮-2-丙烯基]-苯基]-乙酰胺6,再在NaH作用下,用碘甲烷甲基化得合成茚地普隆的关键中间体N-甲基-N-[3-[3-(二甲氨基)-1-酮-2-丙烯基]-苯基]乙酰胺7。
1996年美国氰氨公司的Tomcufcik在美国专利(US Pat.NO.4900836)中报道另一关键中间体(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5的合成:
乙酰噻吩8与DMF-DMA反应生成3-(N,N-二甲基)氨基-1-(2-噻吩)-2-丙烯-1-酮9,9再与盐酸羟胺反应生成5-(2-噻吩)异恶唑10,5-(2-噻吩)异恶唑10与DMF-DMA反应生成3-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈11,11与氨基胍硝酸盐反应生成合成茚地普隆的另一关键中间体(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5。
2002年美国氰氨公司Dusza在美国专利(US Pat.NO.6399621)中首次报道茚地普隆完整的合成路线和作为镇静***、抗焦虑药和骨骼肌松弛剂。茚地普隆的合成按Dusza的美国专利(US Pat.NO.4626538)和Tomcufcik的美国专利(US Pat.NO.4900836)的方法分别以3-乙酰氨基苯乙酮2和2-乙酰噻吩8为原料先合成两个关键中间体N-甲基-N-[3-[3-(二甲氨基)-1-酮-2-丙烯基]-苯基]乙酰胺7和(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5,7和5这两个关键中间体在冰醋酸的作用下缩合合成茚地普隆,奠定了茚地普隆合成的基本路线。
2006年樊士勇(樊士勇,米春来,何新华,李松,郑志兵.新型镇静催眠药茚地普隆的合成.中国药物化学杂志,2006,16(6),363-365.)和邵秋荣(邵秋荣,吴劲昌.茚地普隆的合成工艺改进.中华实用医药杂志,2006,6(20),1855-1857)报道茚地普隆的合成主要沿用这个方法。
2008年Lippa在美国专利(US Pat.NO.20080045547A)报道的茚地普隆合成,只在合成关键中间体N-甲基-N-[3-[3-(二甲氨基)-1-酮-2-丙烯基]-苯基]乙酰胺7时,甲基化顺序改变和试剂改变,2先甲基化生成3,3再与DMA-DMF反应形成烯胺7,甲基化试剂为对甲苯磺酸甲酯,茚地普隆其余部分的合成同美国专利(US Pat.NO.6399621)。
2002年美国Neurocrine Biosciences公司的Gross在美国专利(US Pat.NO.006472528B1)中报道了七种合成茚地普隆的新方法:第一种方法为,氨基吡唑12与溴反应生成溴代氨基吡唑13,13在醋酸中与烯胺7缩合得溴代吡唑并嘧啶化合物14,在锌或镁存在下2-噻吩甲酰氯15生成2-噻吩锌试剂或格氏试剂与14反应得茚地普隆,或者溴代吡唑并嘧啶化合物14在一氧化碳和钯催化下与2-噻吩硼酸进行Suzuki偶联反应合成茚地普隆。
第二种方法为氨基吡唑12在醋酸中与烯胺7缩合得吡唑并嘧啶化合物17,17再与2-噻吩甲酰氯15在三氯化铝作用下进行Friedel-Crafts合成茚地普隆。
第三种方法为乙氧基亚甲基丙二氰18与肼环合得氰基氨基吡唑19,19在
醋酸存在下与烯胺7缩合得吡唑并嘧啶化合物20,20中氰基与格氏试剂噻吩溴化镁或者2-噻吩锂加成、水解得茚地普隆。
第四种方法为氨基吡唑甲酸乙酯21与3-醛基丙酸甲酯或3,3-二甲氧基丙酸乙酯在醋酸存在下缩合生成吡唑并嘧啶化合物22,22与三氯氧磷反应得氯代吡
唑并嘧啶化合物23,23与苯基硼酸酯24进行标准Suzuki偶联反应合成吡唑并嘧啶甲酯化合物25,25与格氏试剂噻吩溴化镁或者2-噻吩锂加成、水解得茚地普隆。
第五种方法为一锅法合成茚地普隆,即3-乙酰胺基苯乙酮2先与氢化钠作用,再与碘甲烷反应转变N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺3,3与氰基化合物26混合,用甲苯稀释,加入过量的DMF-DMA,回流反应,蒸甲苯除去DMF-DMA至原料消失,得烯胺11和7的混合液,加入氨基胍硝酸盐和氢氧化钠反应至烯
胺11消失,在反应混合液加入醋酸,加热反应,产物分离纯化得茚地普隆,在整个反应过程中,反应中间体11、7和5等不需从反应体系中分离。
第六种方法为关键中间体(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5的新法合成,
即甲氧基丙烯氰26,与肼反应得氨基吡唑12,再与2-噻吩甲酰氯15反应得12的氨基酰化产物酰胺,酰胺加热重排得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5,5与烯胺7在醋酸中缩合得茚地普隆。
第七种方法为选择烯胺等价物烯醇醚作合成茚地普隆的关键中间体。3-乙酰氨基苯乙酮2与原甲酸三乙酯反应得烯胺等价物烯醇醚28,28在氢化钠作用下,与碘甲烷反应得关键中间体29,另一关键中间体由噻吩与氯代乙酰氯进行Friedel-Crafts酰化反应得氯代乙酰噻吩30,再与***发生SN2反应得氰基物26,26与DMF-DMA或原甲酸三乙酯反应分别得烯胺11或烯醇醚31,11或31与氨基胍硝酸盐反应得关键中间体5,5与29在醋酸中回流得茚地普隆。
综上所述,在茚地普隆已知的合成方法中,合成路线和合成工艺存在一些不足的地方,如反应时间长、反应条件苛刻、试剂昂贵、剧毒、不安全和环境污染等。因此,为茚地普隆开发一条成本低、高效、安全、环保的合成路线,以适合大规模生产,对茚地普隆的市场开发和推广具有重要意义。
发明内容
本发明的目的提供一种茚地普隆合成方法。本发明方法后处理简单,成本低,反应时间短,反应温和,适合工业化生产,还有安全、环保的优点。
本发明的技术方案如下:
茚地普隆(I)合成方法,主要包含以下步骤:
1)反应温度为0~室温下,3-氨基苯乙酮与乙酸酐反应得到3-乙酰胺基苯乙酮;
2)有机溶剂中,步骤1)中得到的3-乙酰胺基苯乙酮先与碱金属氢氧化物反应,再与甲基化试剂反应得到N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺;
3)反应温度为0~75℃,反应条件为无水,将步骤2)得到的N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺先与碱金属烷氧化物反应,再与甲酸酯反应,得到碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐;
4)以水做为反应介质,反应温度为5~65℃下,步骤3)所得到的碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐在酸性条件下与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮缩合得到茚地普隆,酸性条件中采用的酸为浓盐酸或醋酸,水∶酸重量比为2~15∶1。
步骤1)中所述的3-氨基苯乙酮与乙酸酐的质量比为1.3~2∶1。
步骤2)中所述的有机溶剂为四氢呋喃或***或叔丁醇甲醚或甲苯。
步骤2)中所述的所述碱金属氢氧化物为粉末状氢氧化钾;所述甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。
步骤2)中所述的3-乙酰胺基苯乙酮与粉末状氢氧化钾、碘甲烷的重量比为2~3∶1∶2~4。
步骤3)中所述的有机溶剂为乙醇或甲醇。
步骤3)中所述的碱金属烷氧化物为乙醇钠或甲醇钠。
步骤3)中所述的甲酸酯为甲酸乙酯或甲酸甲酯。
步骤4)所述的水与浓盐酸的重量比为3~15∶1,所述的水与醋酸的重量比为2~10∶1。
本发明所述茚地普隆新的合成方法,是对茚地普隆现有合成方法的改进。该方法改变现有路线的3-乙酰胺基苯乙酮与DMF-DMA先形成烯胺,后甲基化再缩合的顺序,而采取3-乙酰胺基苯乙酮先甲基化生成N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺3后,转变成碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐4,烯醇盐4再与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5缩合合成茚地普隆的方法,使茚地普隆的合成成本更低、反应条件更温和、操作更简单、安全环保、更易于工业化生产。
与现有的茚地普隆合成方法相比较,本发明以3-氨基苯乙酮2为原料,以乙酰酐作为溶剂和酰化试剂,在制备3-乙酰胺基苯乙酮时,0℃至室温下反应,不再加入其它有机溶剂,直接用水除去未反应的醋酸,乙酸乙酯重结晶,反应时间短,反应条件温和,后处理简单;3-乙酰胺基苯乙酮于四氢呋喃或甲苯中,在粉末状氢氧化钾的作用下与碘甲烷反应甲基化生成N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺,采用粉末状氢氧化钾代替现有的茚地普隆合成方法中的氢化钠,可以使试剂成本大大降低,而且避免使用氢化钠在工业化生产中大量放出氢气的不安全因素,且收率优良;N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺在醇溶液中先与碱金属烷氧化物作用,再与甲酸酯反应,转变成碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐,采用廉价的甲酸乙酯替代昂贵的DMF-DMA,使试剂成本大大降低,而且3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐易溶于水、不易吸潮、稳定、易于保存,在与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮缩合生成茚地普隆的缩合反应中,使用水作溶剂,可尽量避免使用有机溶剂减少醋酸的用量,且缩合反应生成过程中,生成的茚地普隆直接从反应体系析出,破坏反应平衡,使缩合反应朝生成茚地普隆的方向,反应更为容易进行,后处理仅需过滤洗涤,重结晶纯化,操作更为简单有效、安全环保。
本发明中涉及的合成原料3-氨基苯乙酮是重要的化工原料,成本低廉,易于获得。
本发明中采用乙酸酐在冰浴下对3-氨基苯乙酮进行乙酰化,缓慢滴加乙酸酐,解决了乙酰化反应大量放热的问题,乙酸酐既作溶剂又作反应试剂,用冰水除去过量的乙酸酐,反应产物经简单重结晶纯化,操作简单、环保。
本发明中采用粉末状氢氧化钾作强碱,硫酸二甲酯或碘甲烷为甲基化试剂,试剂廉价、反应温和、后处理简单、大大缩短了反应时间,收率优良。
本发明中涉及合成茚地普隆新的关键中间体——3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐的合成方法,极大地提高了关键中间体的合成效率,具有成本低、路线短、后处理简单、收率高、适合于工业化生产等特点。3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐的大量合成的实现,为茚地普隆的合成打下了坚实基础。
本发明中涉及的茚地普隆,可作为***用于失眠症治疗。
本发明所涉及的茚地普隆新的合成方法,简化了反应步骤,具有成本低、反应条件温和、操作简单、安全环保、更适用于工业化生产的优点。
具体实施方式
本发明的技术方案是:
以廉价易得的3-氨基苯乙酮为起始原料,3-氨基苯乙酮与乙酰酐反应转变成3-乙酰胺基苯乙酮,所得3-乙酰胺基苯乙酮先与碱金属氢氧化物作用,特别是粉末状氢氧化钾,再与甲基化试剂,特别是碘甲烷反应转变N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺,所得N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺在碱金属烷氧化物,特别是乙醇钠的存在下与甲酸酯反应得所述的碱金属烯醇盐。碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮缩合合成。
本发明的方法是茚地普隆的制备:
(1)3-氨基苯乙酮在0~室温下,缓慢滴加乙酰酐,反应2~5小时转变成3-乙酰胺基苯乙酮,用大量水除去未反应的醋酸,用乙醇或乙酸乙酯重结晶得纯品;收率90~99%。
(2)3-乙酰胺基苯乙酮溶于四氢呋喃或甲苯中,先与粉末状氢氧化钾反应,再与碘甲烷反应5~12小时转变N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺,滤去无机盐,水洗涤,用甲苯除去微量得产物,收率85~95%。产品不经进一步纯化可直接用于下一步反应。
(3)N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺溶于醇中,先与乙醇钠反应,再与甲酸乙酯反应,转变成3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐,经无水乙醇洗涤干燥得纯品,收率80~92%。
(4)碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐溶于水中,在浓盐酸或36%醋酸的作用下,于室温中与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮缩合,反应2~5小时,转变为茚地普隆,用冰水洗涤,干燥得纯品,收率88~95%。
采用本发明的方法可以获得如下结构的3-氨基苯乙酮:
采用本发明的方法可以获得如下结构的N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺:
采用本发明的方法可以获得如下结构的3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐:
采用本发明的方法可以获得如下结构的N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)-吡唑[1,5-a]-嘧啶-7-基]-苯基]乙酰胺(茚地普隆):
通过以下的实施例有助于进一步理解本发明。
所用材料、试剂和仪器
本实施例中所用试剂均为分析纯;
所有反应均以薄层层析跟踪,使用烟台市芝罘黄务硅胶开发试验厂所生产的高效薄层层析硅胶板(型号CF-254),磷钼酸、钼酸铵、高锰酸钾或碘显色。
四氢呋喃用前用钠丝预处理,用时均在氮气保护下以钠和二苯甲酮回流至蓝色蒸出待用。
熔点用上海精密科学仪器有限公司生产的WRR熔点仪测定。
所有化合物1HNMR由美国Varian公司生产的Mercury Plus-400核磁共振谱仪测定,TMS作内标,未经特殊说明,均用CDCl3作溶剂,δ值单位为ppm。
实施例1制备3-乙酰氨基苯乙酮
于1000ml锥形瓶中加入318g间氨基苯乙酮(2.356mol),冰浴下,搅拌下2小时内缓慢滴加166ml醋酸酐(2.452mol),有大量固体析出。TLC显示原料消失,将反应混合物倾入2500ml冰水,抽滤,用蒸馏水洗涤至中性,干燥得浅黄色固体381.6克。熔点:125.6.~127.3℃;用2000ml乙酸乙酯加热溶解,趁热滤去杂质,滤液自然降至室温。析出大量固体,抽滤、冰的乙酸乙酯洗涤,干燥得无色粒状晶体的3-乙酰氨基苯乙酮351.9,收率96%。熔点:127.0.~128.4℃。
产物经核磁共振检测,数据如下:1HNMR(4OOMHz,CDCl3)δppm:2.220(s,3H,NHCOCH3),2.601(s,3H,COCH3),7.431(t,1H,J=7.6Hz,3’-H),7.610(br,H,-NH),7.691(H,d,J=7.6Hz,4’-H),7.925(d,H,J=7.6Hz,2’-H),8.004(s,H,6’-H)。
实施例2制备N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺
250ml圆底烧瓶中,加入磁子,真空火焰干燥,冷至室温,通入N2,快速加入11.128克粉末状KOH(0.199mol),加入160ml含17.295克3-乙酰胺基苯乙酮(0.098mol)的四氢呋喃溶液和15ml碘甲烷(0.244mol),室温搅拌过夜。滤去无机盐,3×30ml水洗涤,浓缩。40ml甲苯除去微量水得无色油状物的N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺17.593克,收率94%。
产物经核磁共振检测,数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.872(s,3H,COCH 3),2.625(s,3H,NCOCH3),3.280(s,3H,NCH3),7.402(d,2H,J=7.6Hz,2’-H),7534(t,1H,J=7.6Hz,3’-H),7.7.791(s,H,6’-H),7.913(d,1H,J=7.6Hz,4’-H),;
实施例3制备3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐
在76ml含11.457克乙醇钠的乙醇(168.478mmol)溶液中,加入12.533克N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺(65.618mmol),于室温下,滴加8ml甲酸乙酯(98.246mmol),析出大量固体,室温搅拌过夜,抽滤,用50ml无水乙醇洗涤,于40~45℃下真空干燥得白色粉末状固体的3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐13.916克,收率88%。熔点:246.4~247.9℃;
产物经核磁共振检测,数据如下:1HNMR(400MHz,DMSO)δppm:1.745(s,3H,COCH 3),3.138(s,3H,NCH3),7.256(d,1H,J=7.6Hz,2’-H),7.367(t,1H,J=7.6Hz,3’-H),7.567(s,1H,6’-H),7.645(d,1H,J=7.6Hz,4’-H),8.493(s,1H,2-H),9.364(br,1H,1-H).
实施例4制备(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮
参照Tomcufcik的美国专利(US Pat.NO.4900836)和文献(樊士勇,米春来,何新华,李松,郑志兵.新型镇静催眠药茚地普隆的合成.中国药物化学杂志,2006,16(6),363-365.)和(邵秋荣,吴劲昌.茚地普隆的合成工艺改进.中华实用医药杂志,2006,6(20),1855-1857)报道方法合成
1.制备β-二甲氨基-1-(2-噻吩)-2-丙烯-1-酮
100ml的茄型瓶中,加入13.039g乙酰噻吩(0.103mol)和DMF-DMA的甲醇溶液63.635g(0.143mol),加热回流约35h,浓缩除去溶剂得黑色油状物。用乙酸乙酯重结晶得黄棕色菱型状固体,干燥得β-二甲氨基-1-(2-噻吩)-2-丙烯-1-酮15.486g,产率:83.3%,Mp:113.3~114.9℃。
产物经核磁共振检测,数据如下:1HNMR(400MHz,CD3Cl)δppm:2.930(s,3H,-CH3),3.138(s,3H,-CH3),5.628(d,1H,J=12.4Hz,-CHCO-),7.073(dd,1H,J1=3.6Hz,J2=3.6Hz,4-H),7.479 and 7.4665(dd,1H,J1=0.8Hz,J2=1.2Hz,5-H),7.63(dd,1H,J1=1.2Hz,J2=1.2Hz,CHN),7.806(d,1H,J=12Hz,3-H)。
2.制备5-(2-噻吩)异恶唑
100ml茄型瓶中,加入3.857g β-二甲氨基-1-(2-噻吩)-2-丙烯-1-酮(0.021mol)和1.609g盐酸羟胺(0.023mol)的混合物,再加入23ml甲醇搅拌溶解,加热回流2.3h,冷却至室温后浓缩得黄棕色的固体油状物,加入乙酸乙酯,有大量固体析出,过滤,用乙酸乙酯洗涤固体,再将其浓缩除去乙酸乙酯,得橙黄色油状物5-(2-噻吩)异恶唑3.224g,收率:99.6%。
产物经核磁共振检测,数据如下:1HNMR(400MHz,CD3Cl)δppm:6.376(d,1H,J=2Hz,2-H),7.125(dd,1H,J1=3.4Hz,J2=5Hz,4’-H),7.447(dd,1H,J1=1.2Hz,J2=4.6Hz,5’-H),7.520(dd,1H,J1=1.2Hz,J2=3Hz,3’-H),8.249(d,1H,J=2Hz,,3-H)。
3.制备α-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈
100ml茄型瓶中加入3.224g5-(2-噻吩)异恶唑(0.021mol)和DMF-DMA的甲醇溶液19.379g(0.044mol)的混合物,加热回流6h,于冰水浴下冷却,有大量固体析出,加入一定量的石油醚搅拌后静止,过滤,得橙黄色固体,干燥后得α-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈3.834g,产率:87.2%,Mp:144.4~146.8℃。
产物经核磁共振检测,数据如下:1HNMR(400MHz,CD3Cl)δppm:3.313(s,3H,-CH3),3.504(s,3H,-CH3),7.120 and 7.107(dd,1H,J1=3.91Hz,J2=3.9Hz,4-H),7.582(dd,1H,J1=0.97Hz,J2=0.97Hz,5-H),8.045(S,1H,CHN),8.2065(dd,1H,J1=0.97Hz,J2=0.97Hz,3-H)
4.制备(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮
50ml茄型瓶中加入1.028gα-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈(0.005mol)和1.237g硫酸氨基胍盐(0.005mol)混合物,加入无水乙醇20ml,搅拌不完全溶解,加入0.429g(0.01mol)氢氧化钠加热回流14h,浓缩除去溶剂,加入10ml蒸馏水,搅拌,有大量固体析出,过滤,干燥得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮0.868g,产率:90.1%,Mp:141.4~143.8℃。
产物经核磁共振检测,数据如下:1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.1955(d,1H,J=3.6Hz,7-H),7.2085(d,1H,J=3.6Hz,4-H),7.7495(d,1H,J=1.2Hz,-NH2),7.7615(d,1H,J=1.2Hz,NH2),7.8515(d,1H,J=1.2Hz,2-H),7.8605(d,1H,J=1.2Hz,3-H),7.873(s,1H,NH)
实施例5制备N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)-吡唑[1,5-a]-嘧啶-7-基]-苯基]乙酰胺(茚地普隆)
2.552克(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮(13.22mmol),溶于36ml 36%乙酸中,室温下,滴加含10ml含3.657克3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐(15.17mmol)的水溶液,室温搅拌2~5小时,有大量浅黄色固体析出,加入30ml冰水,搅拌半小时,抽滤,用20ml冰水洗涤,干燥得浅黄色粒状晶体的茚地普隆4.237克,收率85%。熔点:179.5~183.6℃.
产物经核磁共振检测,数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:2.015(s,3H,-COCH3),3.363(s,3H,-NCH3),7.1645(d,1H,J=4.4Hz,13-H),7.224and 7.2115(dd,1H,J1=4Hz,J2=3.6Hz,14-H),7.475(d,1H,J=8Hz,15-H),7.680(t,1H,J=8Hz,16-H),7.7215(dd,1H,J1=1.2Hz,J2=1.2Hz,3-H),7.9946(t,2H,J=1.6Hz,4-H or 9-H),8.104and 8.0945(dd,1H,J1=0.8Hz,J2=1.2Hz,2-H),8.729(s,1H,11-H),8.8485(d,H,J=2.2Hz,10-H)
结论:采用本发明方法制备的茚地普隆,结构正确,收得率高。本发明方法具有后处理简单,反应时间短,成本更低、反应条件更温和、操作更简单、安全环保、更易于工业化生产的优点。
应该认识到,尽管为了说明的目的在此叙述了本发明的具体的实施方案,但是可以在不脱离本发明的原则和范围的情况下进行各种改进。因此。除了所附的权利要求以外本发明不受限制。
Claims (8)
1.一种茚地普隆的合成方法,其特征在于包含以下步骤:
1)反应温度为0℃~室温下,3-氨基苯乙酮与乙酸酐反应得到3-乙酰胺基苯乙酮;
2)有机溶剂中,步骤1)中得到的3-乙酰胺基苯乙酮先与粉末状氢氧化钾反应,再与甲基化试剂反应得到N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺;
3)反应温度为0~75℃,反应条件为无水,将步骤2)得到的N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺先与碱金属烷氧化物反应,再与甲酸酯反应,得到碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐;
4)以水做为反应介质,反应温度为5~65℃下,步骤3)所得到的碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐在酸性条件下与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮缩合得到茚地普隆,酸性条件中采用的酸为浓盐酸或醋酸,水∶酸重量比为2~15∶1。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤1)中所述的3-氨基苯乙酮与乙酸酐的重量比为1.3~2∶1。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤2)中所述的有机溶剂为四氢呋喃或***或叔丁醇甲醚或甲苯。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤2)中所述的所述甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤2)中所述的3-乙酰胺基苯乙酮与粉末状氢氧化钾、甲基化试剂的重量比为2~3∶1∶2~4。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤3)中所述的碱金属烷氧化物为乙醇钠或甲醇钠。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤3)中所述的甲酸酯为甲酸乙酯或甲酸甲酯。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤4)中所述的水与浓盐酸的重量比为3~15∶1,所述的水与醋酸的重量比为2~10∶1。
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