CN101591338B - 茚地普隆的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种茚地普隆的合成方法，所述方法以廉价易得的3-氨基苯乙酮为起始原料，3-氨基苯乙酮与乙酸酐反应转变成3-乙酰胺基苯乙酮，所得3-乙酰胺基苯乙酮先与粉末状氢氧化钾作用，再与碘甲烷反应转变N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺，所得N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺在乙醇钠的作用下与甲酸乙酯反应得碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐。所得碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮缩合合成茚地普隆。该方法成本低、反应条件温和、安全环保、易于工业化生产，所得茚地普隆可作为***用于失眠症治疗。
Description
技术领域
本发明涉及茚地普隆新的合成方法，具体地说，是一种以3-氨基苯乙酮为原料，经碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮缩合高效合成茚地普隆的方法。
技术背景
“失眠症”是指患者睡眠不足或与睡眠感觉相关的所有不适状态。失眠症是一种常见疾病。失眠最直接的后果，就是导致人体新陈代谢的紊乱，降低生产效率，引起情绪、行为和精神运动功能方面变化；另外失眠症与其他一些疾病相关，包括抑郁症、焦虑症、胃肠道及心血管***的障碍等。上世纪九十年代芝加哥大学的连续试验充分说明了这一点：接受试验的人群，每晚只允许睡4个小时，试验时间跨度为6天。结果发现，他们的内分泌能力、以及对胰岛素的反应能力分别下降了30％，而这些指标的大幅度降低，往往是糖尿病的早期征兆。另有报道，长期失眠者的严重意外事故和外伤发生率明显比正常人高。据报道，在洛杉矶成人中开展的一项调查结果表明，在调查范围内约有32％的成年人患有失眠症，同样的调查在弗罗里达Alachua郡开展的结果是至少45％的被调查成年人口报告患有入睡或保持睡眠状态困难，在意大利的圣马力诺被调查的人口中，约有13％的人群患有失眠症。WHO的资料显示，全球有近1/4的人受到失眠困扰。失眠症与个体的年龄和性别有关，在较年长的个体和女性中发病率比较高。失眠在我国是一个很普遍的的问题，流行病学调查表明，成人失眠症的发病率为30～35％，特别是以妇女和老人居多。中华医学会的调查资料显示，我国睡眠障碍患病率达42.7％，约有3亿中年人患有睡眠障碍。
失眠处理不当，既是一个医疗问题，也是一个社会问题。传统意义上，对失眠症的处理包括病因学因素的治疗和缓解，改善睡眠质量以及使用***。目前，对失眠症的治疗手段主要采取药物治疗和非药物治疗两种：非药物治疗的首要原则是“睡眠卫生”(sleep hygiene)，这对各种原因引起的失眠都是必要的；当失眠严重而睡眠卫生和非药物治疗无效时，药物治疗便成为首选。
目前临床用于治疗失眠症的药物主要有巴比妥及非巴比妥类、苯二氮卓类、抗组织胺药、抗精神病药物及其它镇静药，其中苯二氮卓类应用最为广泛。苯二氮卓类药物主要通过与GABA(γ-氨基丁酸)受体结合，调节抑制性神经递质GABA的释放，减弱神经元的活动而发挥作用。但同时由于苯二氮卓类药物对GABA受体亚型的结合缺乏选择性，因而常导致不良反应的发生，如记忆障碍、次日仍残留有镇静作用、宿睡现象等。因此，开发一种疗效确切、不良反应轻、快速起效的药物已显得十分必要。
在用于治疗失眠症的专利药物中，第一个非苯二氮卓类药物-目前的市场领导者Ambien的专利已于2007年到期，这将为改良后的新一代品牌药物提供一个巨大的市场机会。第二个非苯二氮卓类药物为Zaleplon(扎来普隆)。第三个非苯二氮卓类药物即由美国辉瑞和Neurocrine公司共同开发的茚地普隆(indiplon)，作为一种新型的吡唑并嘧啶类药物，可选择性地与GABAA受体α1亚型作用，这种特异性结合可减少苯二氮卓类药所具有的不良反应的发生。茚地普隆作为新近研发出来的非苯二氮卓类安全有效的镇静催眠药，起效快，作用时间短，无明显宿醉作用、反跳性失眠及戒断症状，疗效显著而且耐受性好，作用时间短暂使不良反应也相应地减少，是失眠患者的福音。茚地普隆可能成为睡眠药物的金标准(Gold standard)。目前，茚地普隆已完成III期临床研究实验，预计将于近期内首先在美国上市。
现有的茚地普隆合成方法，有试剂昂贵、安全性差、反应时间长、收率低、后处理烦琐等缺点，如：乙酰胺基的甲基化反应，通常采用氢化钠为碱，试剂昂贵、不安全，反应时间长；烯胺合成法，由于使用DMF-DMA，试剂昂贵；缩合反应使用有机溶剂冰醋酸，后处理使用碳酸氢钠，产生大量二氧化碳气体，既不安全又不环保，后处理烦琐、难以大规模合成等。
茚地普隆的化合物专利最早见于1985年美国氰氨公司Dusza申请的美国专利(US Pat.NO.4521422)，此专利报道了芳基和杂环芳基[7-(芳基和杂环芳基)-吡唑[1，5-a]嘧啶]甲酮类化合物(II)作为对哺乳动物具有镇静安眠、抗焦虑和骨骼肌松弛活性的新化合物及其合成方法。可由取代吡唑(a)与取代3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(b)缩合而得。
特别的，在芳基和杂环芳基[7-(芳基和杂环芳基)-吡唑[1，5-a]嘧啶]甲酮类化合物(II)中，当R2＝H，R3＝噻吩基，R5＝H，R6＝H，R7＝2-(N-甲基-N-乙酰基胺基)苯基时，II的结构为茚地普隆，其化学命名为N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩羰基)-吡唑-[1，5-α]嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺。
1986年美国氰氨公司Dusza申请的美国专利(US Pat.NO.4626538)述及关键中间体N-甲基-N-[3-[3-(二甲胺基)-1-酮-2-丙烯基]苯基]乙酰胺7的合成：
3-乙酰氨基苯乙酮2与DMF-DMA反应生成N-[3-[3-(二甲氨基)-1-酮-2-丙烯基]-苯基]-乙酰胺6，再在NaH作用下，用碘甲烷甲基化得合成茚地普隆的关键中间体N-甲基-N-[3-[3-(二甲氨基)-1-酮-2-丙烯基]-苯基]乙酰胺7。
1996年美国氰氨公司的Tomcufcik在美国专利(US Pat.NO.4900836)中报道另一关键中间体(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5的合成：
乙酰噻吩8与DMF-DMA反应生成3-(N，N-二甲基)氨基-1-(2-噻吩)-2-丙烯-1-酮9，9再与盐酸羟胺反应生成5-(2-噻吩)异恶唑10，5-(2-噻吩)异恶唑10与DMF-DMA反应生成3-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈11，11与氨基胍硝酸盐反应生成合成茚地普隆的另一关键中间体(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5。
2002年美国氰氨公司Dusza在美国专利(US Pat.NO.6399621)中首次报道茚地普隆完整的合成路线和作为镇静***、抗焦虑药和骨骼肌松弛剂。茚地普隆的合成按Dusza的美国专利(US Pat.NO.4626538)和Tomcufcik的美国专利(US Pat.NO.4900836)的方法分别以3-乙酰氨基苯乙酮2和2-乙酰噻吩8为原料先合成两个关键中间体N-甲基-N-[3-[3-(二甲氨基)-1-酮-2-丙烯基]-苯基]乙酰胺7和(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5，7和5这两个关键中间体在冰醋酸的作用下缩合合成茚地普隆，奠定了茚地普隆合成的基本路线。
2006年樊士勇(樊士勇，米春来，何新华，李松，郑志兵.新型镇静催眠药茚地普隆的合成.中国药物化学杂志，2006，16(6)，363-365.)和邵秋荣(邵秋荣，吴劲昌.茚地普隆的合成工艺改进.中华实用医药杂志，2006，6(20)，1855-1857)报道茚地普隆的合成主要沿用这个方法。
2008年Lippa在美国专利(US Pat.NO.20080045547A)报道的茚地普隆合成，只在合成关键中间体N-甲基-N-[3-[3-(二甲氨基)-1-酮-2-丙烯基]-苯基]乙酰胺7时，甲基化顺序改变和试剂改变，2先甲基化生成3，3再与DMA-DMF反应形成烯胺7，甲基化试剂为对甲苯磺酸甲酯，茚地普隆其余部分的合成同美国专利(US Pat.NO.6399621)。
2002年美国Neurocrine Biosciences公司的Gross在美国专利(US Pat.NO.006472528B1)中报道了七种合成茚地普隆的新方法：第一种方法为，氨基吡唑12与溴反应生成溴代氨基吡唑13，13在醋酸中与烯胺7缩合得溴代吡唑并嘧啶化合物14，在锌或镁存在下2-噻吩甲酰氯15生成2-噻吩锌试剂或格氏试剂与14反应得茚地普隆，或者溴代吡唑并嘧啶化合物14在一氧化碳和钯催化下与2-噻吩硼酸进行Suzuki偶联反应合成茚地普隆。
第二种方法为氨基吡唑12在醋酸中与烯胺7缩合得吡唑并嘧啶化合物17，17再与2-噻吩甲酰氯15在三氯化铝作用下进行Friedel-Crafts合成茚地普隆。
第三种方法为乙氧基亚甲基丙二氰18与肼环合得氰基氨基吡唑19，19在
醋酸存在下与烯胺7缩合得吡唑并嘧啶化合物20，20中氰基与格氏试剂噻吩溴化镁或者2-噻吩锂加成、水解得茚地普隆。
第四种方法为氨基吡唑甲酸乙酯21与3-醛基丙酸甲酯或3，3-二甲氧基丙酸乙酯在醋酸存在下缩合生成吡唑并嘧啶化合物22，22与三氯氧磷反应得氯代吡
唑并嘧啶化合物23，23与苯基硼酸酯24进行标准Suzuki偶联反应合成吡唑并嘧啶甲酯化合物25，25与格氏试剂噻吩溴化镁或者2-噻吩锂加成、水解得茚地普隆。
第五种方法为一锅法合成茚地普隆，即3-乙酰胺基苯乙酮2先与氢化钠作用，再与碘甲烷反应转变N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺3，3与氰基化合物26混合，用甲苯稀释，加入过量的DMF-DMA，回流反应，蒸甲苯除去DMF-DMA至原料消失，得烯胺11和7的混合液，加入氨基胍硝酸盐和氢氧化钠反应至烯
胺11消失，在反应混合液加入醋酸，加热反应，产物分离纯化得茚地普隆，在整个反应过程中，反应中间体11、7和5等不需从反应体系中分离。
第六种方法为关键中间体(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5的新法合成，
即甲氧基丙烯氰26，与肼反应得氨基吡唑12，再与2-噻吩甲酰氯15反应得12的氨基酰化产物酰胺，酰胺加热重排得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5，5与烯胺7在醋酸中缩合得茚地普隆。
第七种方法为选择烯胺等价物烯醇醚作合成茚地普隆的关键中间体。3-乙酰氨基苯乙酮2与原甲酸三乙酯反应得烯胺等价物烯醇醚28，28在氢化钠作用下，与碘甲烷反应得关键中间体29，另一关键中间体由噻吩与氯代乙酰氯进行Friedel-Crafts酰化反应得氯代乙酰噻吩30，再与***发生SN2反应得氰基物26，26与DMF-DMA或原甲酸三乙酯反应分别得烯胺11或烯醇醚31，11或31与氨基胍硝酸盐反应得关键中间体5，5与29在醋酸中回流得茚地普隆。
综上所述，在茚地普隆已知的合成方法中，合成路线和合成工艺存在一些不足的地方，如反应时间长、反应条件苛刻、试剂昂贵、剧毒、不安全和环境污染等。因此，为茚地普隆开发一条成本低、高效、安全、环保的合成路线，以适合大规模生产，对茚地普隆的市场开发和推广具有重要意义。
发明内容
本发明的目的提供一种茚地普隆合成方法。本发明方法后处理简单，成本低，反应时间短，反应温和，适合工业化生产，还有安全、环保的优点。
本发明的技术方案如下：
茚地普隆(I)合成方法，主要包含以下步骤：
1)反应温度为0～室温下，3-氨基苯乙酮与乙酸酐反应得到3-乙酰胺基苯乙酮；
2)有机溶剂中，步骤1)中得到的3-乙酰胺基苯乙酮先与碱金属氢氧化物反应，再与甲基化试剂反应得到N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺；
3)反应温度为0～75℃，反应条件为无水，将步骤2)得到的N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺先与碱金属烷氧化物反应，再与甲酸酯反应，得到碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐；
4)以水做为反应介质，反应温度为5～65℃下，步骤3)所得到的碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐在酸性条件下与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮缩合得到茚地普隆，酸性条件中采用的酸为浓盐酸或醋酸，水∶酸重量比为2～15∶1。
步骤1)中所述的3-氨基苯乙酮与乙酸酐的质量比为1.3～2∶1。
步骤2)中所述的有机溶剂为四氢呋喃或***或叔丁醇甲醚或甲苯。
步骤2)中所述的所述碱金属氢氧化物为粉末状氢氧化钾；所述甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。
步骤2)中所述的3-乙酰胺基苯乙酮与粉末状氢氧化钾、碘甲烷的重量比为2～3∶1∶2～4。
步骤3)中所述的有机溶剂为乙醇或甲醇。
步骤3)中所述的碱金属烷氧化物为乙醇钠或甲醇钠。
步骤3)中所述的甲酸酯为甲酸乙酯或甲酸甲酯。
步骤4)所述的水与浓盐酸的重量比为3～15∶1，所述的水与醋酸的重量比为2～10∶1。
本发明所述茚地普隆新的合成方法，是对茚地普隆现有合成方法的改进。该方法改变现有路线的3-乙酰胺基苯乙酮与DMF-DMA先形成烯胺，后甲基化再缩合的顺序，而采取3-乙酰胺基苯乙酮先甲基化生成N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺3后，转变成碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐4，烯醇盐4再与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮5缩合合成茚地普隆的方法，使茚地普隆的合成成本更低、反应条件更温和、操作更简单、安全环保、更易于工业化生产。
与现有的茚地普隆合成方法相比较，本发明以3-氨基苯乙酮2为原料，以乙酰酐作为溶剂和酰化试剂，在制备3-乙酰胺基苯乙酮时，0℃至室温下反应，不再加入其它有机溶剂，直接用水除去未反应的醋酸，乙酸乙酯重结晶，反应时间短，反应条件温和，后处理简单；3-乙酰胺基苯乙酮于四氢呋喃或甲苯中，在粉末状氢氧化钾的作用下与碘甲烷反应甲基化生成N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺，采用粉末状氢氧化钾代替现有的茚地普隆合成方法中的氢化钠，可以使试剂成本大大降低，而且避免使用氢化钠在工业化生产中大量放出氢气的不安全因素，且收率优良；N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺在醇溶液中先与碱金属烷氧化物作用，再与甲酸酯反应，转变成碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐，采用廉价的甲酸乙酯替代昂贵的DMF-DMA，使试剂成本大大降低，而且3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐易溶于水、不易吸潮、稳定、易于保存，在与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮缩合生成茚地普隆的缩合反应中，使用水作溶剂，可尽量避免使用有机溶剂减少醋酸的用量，且缩合反应生成过程中，生成的茚地普隆直接从反应体系析出，破坏反应平衡，使缩合反应朝生成茚地普隆的方向，反应更为容易进行，后处理仅需过滤洗涤，重结晶纯化，操作更为简单有效、安全环保。
本发明中涉及的合成原料3-氨基苯乙酮是重要的化工原料，成本低廉，易于获得。
本发明中采用乙酸酐在冰浴下对3-氨基苯乙酮进行乙酰化，缓慢滴加乙酸酐，解决了乙酰化反应大量放热的问题，乙酸酐既作溶剂又作反应试剂，用冰水除去过量的乙酸酐，反应产物经简单重结晶纯化，操作简单、环保。
本发明中采用粉末状氢氧化钾作强碱，硫酸二甲酯或碘甲烷为甲基化试剂，试剂廉价、反应温和、后处理简单、大大缩短了反应时间，收率优良。
本发明中涉及合成茚地普隆新的关键中间体——3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐的合成方法，极大地提高了关键中间体的合成效率，具有成本低、路线短、后处理简单、收率高、适合于工业化生产等特点。3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐的大量合成的实现，为茚地普隆的合成打下了坚实基础。
本发明中涉及的茚地普隆，可作为***用于失眠症治疗。
本发明所涉及的茚地普隆新的合成方法，简化了反应步骤，具有成本低、反应条件温和、操作简单、安全环保、更适用于工业化生产的优点。
具体实施方式
本发明的技术方案是：
以廉价易得的3-氨基苯乙酮为起始原料，3-氨基苯乙酮与乙酰酐反应转变成3-乙酰胺基苯乙酮，所得3-乙酰胺基苯乙酮先与碱金属氢氧化物作用，特别是粉末状氢氧化钾，再与甲基化试剂，特别是碘甲烷反应转变N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺，所得N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺在碱金属烷氧化物，特别是乙醇钠的存在下与甲酸酯反应得所述的碱金属烯醇盐。碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮缩合合成。
本发明的方法是茚地普隆的制备：
(1)3-氨基苯乙酮在0～室温下，缓慢滴加乙酰酐，反应2～5小时转变成3-乙酰胺基苯乙酮，用大量水除去未反应的醋酸，用乙醇或乙酸乙酯重结晶得纯品；收率90～99％。
(2)3-乙酰胺基苯乙酮溶于四氢呋喃或甲苯中，先与粉末状氢氧化钾反应，再与碘甲烷反应5～12小时转变N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺，滤去无机盐，水洗涤，用甲苯除去微量得产物，收率85～95％。产品不经进一步纯化可直接用于下一步反应。
(3)N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺溶于醇中，先与乙醇钠反应，再与甲酸乙酯反应，转变成3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐，经无水乙醇洗涤干燥得纯品，收率80～92％。
(4)碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐溶于水中，在浓盐酸或36％醋酸的作用下，于室温中与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮缩合，反应2～5小时，转变为茚地普隆，用冰水洗涤，干燥得纯品，收率88～95％。
采用本发明的方法可以获得如下结构的3-氨基苯乙酮：
采用本发明的方法可以获得如下结构的N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺：
采用本发明的方法可以获得如下结构的3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐：
采用本发明的方法可以获得如下结构的N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)-吡唑[1，5-a]-嘧啶-7-基]-苯基]乙酰胺(茚地普隆)：
通过以下的实施例有助于进一步理解本发明。
所用材料、试剂和仪器
本实施例中所用试剂均为分析纯；
所有反应均以薄层层析跟踪，使用烟台市芝罘黄务硅胶开发试验厂所生产的高效薄层层析硅胶板(型号CF-254)，磷钼酸、钼酸铵、高锰酸钾或碘显色。
四氢呋喃用前用钠丝预处理，用时均在氮气保护下以钠和二苯甲酮回流至蓝色蒸出待用。
熔点用上海精密科学仪器有限公司生产的WRR熔点仪测定。
所有化合物1HNMR由美国Varian公司生产的Mercury Plus-400核磁共振谱仪测定，TMS作内标，未经特殊说明，均用CDCl3作溶剂，δ值单位为ppm。
实施例1制备3-乙酰氨基苯乙酮
于1000ml锥形瓶中加入318g间氨基苯乙酮(2.356mol)，冰浴下，搅拌下2小时内缓慢滴加166ml醋酸酐(2.452mol)，有大量固体析出。TLC显示原料消失，将反应混合物倾入2500ml冰水，抽滤，用蒸馏水洗涤至中性，干燥得浅黄色固体381.6克。熔点：125.6.～127.3℃；用2000ml乙酸乙酯加热溶解，趁热滤去杂质，滤液自然降至室温。析出大量固体，抽滤、冰的乙酸乙酯洗涤，干燥得无色粒状晶体的3-乙酰氨基苯乙酮351.9，收率96％。熔点：127.0.～128.4℃。
产物经核磁共振检测，数据如下：1HNMR(4OOMHz，CDCl3)δppm：2.220(s，3H，NHCOCH3)，2.601(s，3H，COCH3)，7.431(t，1H，J＝7.6Hz，3’-H)，7.610(br，H，-NH)，7.691(H，d，J＝7.6Hz，4’-H)，7.925(d，H，J＝7.6Hz，2’-H)，8.004(s，H，6’-H)。
实施例2制备N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺
250ml圆底烧瓶中，加入磁子，真空火焰干燥，冷至室温，通入N2，快速加入11.128克粉末状KOH(0.199mol)，加入160ml含17.295克3-乙酰胺基苯乙酮(0.098mol)的四氢呋喃溶液和15ml碘甲烷(0.244mol)，室温搅拌过夜。滤去无机盐，3×30ml水洗涤，浓缩。40ml甲苯除去微量水得无色油状物的N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺17.593克，收率94％。
产物经核磁共振检测，数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.872(s，3H，COCH 3)，2.625(s，3H，NCOCH3)，3.280(s，3H，NCH3)，7.402(d，2H，J＝7.6Hz，2’-H)，7534(t，1H，J＝7.6Hz，3’-H)，7.7.791(s，H，6’-H)，7.913(d，1H，J＝7.6Hz，4’-H)，；
实施例3制备3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐
在76ml含11.457克乙醇钠的乙醇(168.478mmol)溶液中，加入12.533克N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺(65.618mmol)，于室温下，滴加8ml甲酸乙酯(98.246mmol)，析出大量固体，室温搅拌过夜，抽滤，用50ml无水乙醇洗涤，于40～45℃下真空干燥得白色粉末状固体的3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐13.916克，收率88％。熔点：246.4～247.9℃；
产物经核磁共振检测，数据如下：1HNMR(400MHz，DMSO)δppm：1.745(s，3H，COCH 3)，3.138(s，3H，NCH3)，7.256(d，1H，J＝7.6Hz，2’-H)，7.367(t，1H，J＝7.6Hz，3’-H)，7.567(s，1H，6’-H)，7.645(d，1H，J＝7.6Hz，4’-H)，8.493(s，1H，2-H)，9.364(br，1H，1-H).
实施例4制备(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮
参照Tomcufcik的美国专利(US Pat.NO.4900836)和文献(樊士勇，米春来，何新华，李松，郑志兵.新型镇静催眠药茚地普隆的合成.中国药物化学杂志，2006，16(6)，363-365.)和(邵秋荣，吴劲昌.茚地普隆的合成工艺改进.中华实用医药杂志，2006，6(20)，1855-1857)报道方法合成
1.制备β-二甲氨基-1-(2-噻吩)-2-丙烯-1-酮
100ml的茄型瓶中，加入13.039g乙酰噻吩(0.103mol)和DMF-DMA的甲醇溶液63.635g(0.143mol)，加热回流约35h，浓缩除去溶剂得黑色油状物。用乙酸乙酯重结晶得黄棕色菱型状固体，干燥得β-二甲氨基-1-(2-噻吩)-2-丙烯-1-酮15.486g，产率：83.3％，Mp：113.3～114.9℃。
产物经核磁共振检测，数据如下：1HNMR(400MHz，CD3Cl)δppm：2.930(s，3H，-CH3)，3.138(s，3H，-CH3)，5.628(d，1H，J＝12.4Hz，-CHCO-)，7.073(dd，1H，J1＝3.6Hz，J2＝3.6Hz，4-H)，7.479 and 7.4665(dd，1H，J1＝0.8Hz，J2＝1.2Hz，5-H)，7.63(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝1.2Hz，CHN)，7.806(d，1H，J＝12Hz，3-H)。
2.制备5-(2-噻吩)异恶唑
100ml茄型瓶中，加入3.857g β-二甲氨基-1-(2-噻吩)-2-丙烯-1-酮(0.021mol)和1.609g盐酸羟胺(0.023mol)的混合物，再加入23ml甲醇搅拌溶解，加热回流2.3h，冷却至室温后浓缩得黄棕色的固体油状物，加入乙酸乙酯，有大量固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤固体，再将其浓缩除去乙酸乙酯，得橙黄色油状物5-(2-噻吩)异恶唑3.224g，收率：99.6％。
产物经核磁共振检测，数据如下：1HNMR(400MHz，CD3Cl)δppm：6.376(d，1H，J＝2Hz，2-H)，7.125(dd，1H，J1＝3.4Hz，J2＝5Hz，4’-H)，7.447(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝4.6Hz，5’-H)，7.520(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝3Hz，3’-H)，8.249(d，1H，J＝2Hz，，3-H)。
3.制备α-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈
100ml茄型瓶中加入3.224g5-(2-噻吩)异恶唑(0.021mol)和DMF-DMA的甲醇溶液19.379g(0.044mol)的混合物，加热回流6h，于冰水浴下冷却，有大量固体析出，加入一定量的石油醚搅拌后静止，过滤，得橙黄色固体，干燥后得α-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈3.834g，产率：87.2％，Mp：144.4～146.8℃。
产物经核磁共振检测，数据如下：1HNMR(400MHz，CD3Cl)δppm：3.313(s，3H，-CH3)，3.504(s，3H，-CH3)，7.120 and 7.107(dd，1H，J1＝3.91Hz，J2＝3.9Hz，4-H)，7.582(dd，1H，J1＝0.97Hz，J2＝0.97Hz，5-H)，8.045(S，1H，CHN)，8.2065(dd，1H，J1＝0.97Hz，J2＝0.97Hz，3-H)
4.制备(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮
50ml茄型瓶中加入1.028gα-[(二甲氨基)亚甲基]-β-酮-2-噻吩丙烯腈(0.005mol)和1.237g硫酸氨基胍盐(0.005mol)混合物，加入无水乙醇20ml，搅拌不完全溶解，加入0.429g(0.01mol)氢氧化钠加热回流14h，浓缩除去溶剂，加入10ml蒸馏水，搅拌，有大量固体析出，过滤，干燥得(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮0.868g，产率：90.1％，Mp：141.4～143.8℃。
产物经核磁共振检测，数据如下：1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm：7.1955(d，1H，J＝3.6Hz，7-H)，7.2085(d，1H，J＝3.6Hz，4-H)，7.7495(d，1H，J＝1.2Hz，-NH2)，7.7615(d，1H，J＝1.2Hz，NH2)，7.8515(d，1H，J＝1.2Hz，2-H)，7.8605(d，1H，J＝1.2Hz，3-H)，7.873(s，1H，NH)
实施例5制备N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)-吡唑[1，5-a]-嘧啶-7-基]-苯基]乙酰胺(茚地普隆)
2.552克(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮(13.22mmol)，溶于36ml 36％乙酸中，室温下，滴加含10ml含3.657克3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇钠盐(15.17mmol)的水溶液，室温搅拌2～5小时，有大量浅黄色固体析出，加入30ml冰水，搅拌半小时，抽滤，用20ml冰水洗涤，干燥得浅黄色粒状晶体的茚地普隆4.237克，收率85％。熔点：179.5～183.6℃.
产物经核磁共振检测，数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.015(s，3H，-COCH3)，3.363(s，3H，-NCH3)，7.1645(d，1H，J＝4.4Hz，13-H)，7.224and 7.2115(dd，1H，J1＝4Hz，J2＝3.6Hz，14-H)，7.475(d，1H，J＝8Hz，15-H)，7.680(t，1H，J＝8Hz，16-H)，7.7215(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝1.2Hz，3-H)，7.9946(t，2H，J＝1.6Hz，4-H or 9-H)，8.104and 8.0945(dd，1H，J1＝0.8Hz，J2＝1.2Hz，2-H)，8.729(s，1H，11-H)，8.8485(d，H，J＝2.2Hz，10-H)
结论：采用本发明方法制备的茚地普隆，结构正确，收得率高。本发明方法具有后处理简单，反应时间短，成本更低、反应条件更温和、操作更简单、安全环保、更易于工业化生产的优点。
应该认识到，尽管为了说明的目的在此叙述了本发明的具体的实施方案，但是可以在不脱离本发明的原则和范围的情况下进行各种改进。因此。除了所附的权利要求以外本发明不受限制。
Claims (8)
1.一种茚地普隆的合成方法，其特征在于包含以下步骤：
1)反应温度为0℃～室温下，3-氨基苯乙酮与乙酸酐反应得到3-乙酰胺基苯乙酮；
2)有机溶剂中，步骤1)中得到的3-乙酰胺基苯乙酮先与粉末状氢氧化钾反应，再与甲基化试剂反应得到N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺；
3)反应温度为0～75℃，反应条件为无水，将步骤2)得到的N-甲基-N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺先与碱金属烷氧化物反应，再与甲酸酯反应，得到碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐；
4)以水做为反应介质，反应温度为5～65℃下，步骤3)所得到的碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐在酸性条件下与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮缩合得到茚地普隆，酸性条件中采用的酸为浓盐酸或醋酸，水∶酸重量比为2～15∶1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中所述的3-氨基苯乙酮与乙酸酐的重量比为1.3～2∶1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中所述的有机溶剂为四氢呋喃或***或叔丁醇甲醚或甲苯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中所述的所述甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中所述的3-乙酰胺基苯乙酮与粉末状氢氧化钾、甲基化试剂的重量比为2～3∶1∶2～4。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中所述的碱金属烷氧化物为乙醇钠或甲醇钠。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中所述的甲酸酯为甲酸乙酯或甲酸甲酯。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)中所述的水与浓盐酸的重量比为3～15∶1，所述的水与醋酸的重量比为2～10∶1。
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