JP2003506387A5 - - Google Patents

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】 以下の化学式を有している、化合物：
【化１】

ここで、
Ａｒ¹は、以下の箇条（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）に規定されるとおりである；
（ｉ）ハロゲン、ハロ（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ ）アルキル、（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ ）アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ ^7Ａ Ｒ ^8Ａ 、フェニル、および置換されたフェニルからなる群より選択される置換基を有する、置換されたフェニルであって、
ここで、
Ｒ ^7Ａ およびＲ ^8Ａ は、独立して、水素、（Ｃ ₁ −Ｃ ₈ ）アルキル、置換された（Ｃ ₁ −Ｃ ₈ ）アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ ）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ ）アルキルからなる群より選択されるメンバーであるか、あるいは、Ｒ ^7A およびＲ ^8A は、それぞれが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて環の頂点にさらなるヘテロ原子を有する５員環、６員環、または７員環を形成する；
（ｉｉ）置換された多環アリールもしくは置換されていない多環アリールまたは置換された多環ヘテロアリールもしくは置換されていない多環ヘテロアリールであって、ここでＡr ^１ 置換基が、ハロゲン、置換されたアルキルもしくは置換されていないアルキル、ハロ（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ ）アルキル、（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ ）アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ ^7Ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ^8Ｂ 、−ＮＲ ^7Ｃ Ｒ ^8Ｃ 、フェニル、および置換されたフェニルからなる群より選択されるメンバーであり、ここで；
Ｒ ^7Ｃ およびＲ ^8Ｃ は、独立して、水素、置換された（Ｃ ₁ −Ｃ ₈ ）アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ ）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ ）アルキルから選択されるメンバーであるか、あるいは、Ｒ ^7C およびＲ ^8C は、それぞれが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて環の頂点にさらなるヘテロ原子を有する５員環、６員環、または７員環を形成する；
（ｉｉｉ）置換基−ＮＣ（Ｏ）Ｒ ^７Ｂ Ｒ ^８Ｂ を有する置換されたフェニルであって、ここで
Ｒ ^7Ｂ およびＲ ^8Ｂ は、独立して、水素、置換された（Ｃ ₁ −Ｃ ₈ ）アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ ）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ ₁ −Ｃ ₄ ）アルキルからなる群より選択されるメンバーであるか、あるいは、Ｒ ^7Ｂ およびＲ ^8Ｂ は、それぞれが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて環の頂点にさらなるヘテロ原子を有する５員環、６員環、または７員環を形成する；
（ｉｖ）インドリル、置換されたインドリル、ベンゾフラニル、置換されたベンゾフラニル、フラニル、置換されたフラニル、置換されたチエニル、イソチアゾリル、置換されたイソチアゾリル、ピラゾリル、および置換されたピラゾリルからなる群より選択されるメンバーである；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ¹からなる群より選択されるメンバーであり、ここで、
Ｒ¹は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、置換された（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、置換されたアリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−ＯＲ³、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、および−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ³Ｒ⁴からなる群より選択されるメンバーであり、ここで
Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、置換された（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからなる群より選択されるメンバーである；
Ｒ³およびＲ⁴は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、置換された（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択されるメンバーであるか、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれが結合している窒素と組み合わされて、必要に応じて環の頂点にさらなるヘテロ原子を有する５員環、６員環、または７員環を形成し得る；そして
Ｙは、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄の置換されたアルキル、−ＯＣＨ₃、および−ＯＣＦ₃からなる群より選択されるメンバーである。
【請求項２】 ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】 Ａｒ¹が、請求項１に記載の箇条（ｉ）で規定されるような置換基を有する、置換されたフェニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】 Ａｒ ¹ が、置換基−ＮＣ（Ｏ）Ｒ ^７Ｂ Ｒ ^８Ｂ を有する、置換されたフェニルであり、ここでＲ^７ＢおよびＲ^８Ｂ が請求項１に記載の箇条（ｉｉｉ）で規定されるとおりである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】 Ａｒ ¹ が、置換された多環アリールもしくは置換されていない多環アリールまたは置換された多環ヘテロアリールもしくは置換されていない多環ヘテロアリールであり、ここでＡｒ ¹ 置換基が、請求項１に記載の箇条（ｉｉ）で規定されるとおりである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】 以下の化学式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】

ここで、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄の置換されたアルキル、−ＯＣＨ₃、および−ＯＣＦ₃からなる群より選択されるメンバーである；
Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、Ｈ、ハロゲン、置換されたかまたは置換されていないアルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ニトロ、シアノ、および置換されたかまたは置換されていないフェニルからなる群より選択されるメンバーである。
【請求項７】 Ｒ⁵およびＲ⁶が、独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群より選択されるメンバーであり、ただし、Ｒ⁵およびＲ⁶の両方ともがＨとはならない、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】 体外細胞中の電圧依存性カリウムチャンネルを通じるイオンの流れを増大させる方法であって、該方法は、該細胞をカリウムチャンネルを開く量の以下の式の化合物と接触させる工程を包含する、方法：
【化３】

ここで、
Ａｒ¹およびＡｒ²は、それぞれ、独立して、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーである；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮ−Ｒ¹からなる群より選択されるメンバーであり、ここで
Ｒ¹は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、置換された（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、置換されたアリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²、−ＯＲ³、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ⁴、および−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ³Ｒ⁴からなる群より選択されるメンバーであり、ここで
Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、置換された（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからなる群より選択されるメンバーである；そして
Ｒ³およびＲ⁴は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、置換された（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択されるメンバーであるか、あるいは、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれが結合している窒素原子と組み合わされて、必要に応じて環の頂点にさらなるヘテロ原子を有する５員環、６員環、または７員環を形成し得る。
【請求項９】 前記電圧依存性カリウムチャンネルが、Ｍ電流に応答性である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】 前記電圧依存性カリウムチャンネルが、ＫＣＮＱサブユニットを含む、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１１】 Ａｒ¹が、フェニル、置換されたフェニル、インドリル、置換されたインドリル、ベンゾフラニル、置換されたベンゾフラニル、フラニル、置換されたフラニル、チエニル、置換されたチエニル、イソチアゾリル、置換されたイソチアゾリル、ピラゾリル、および置換されたピラゾリルからなる群より選択されるメンバーである、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】 Ａｒ¹が、置換されたフェニル、置換されたかまたは置換されていない２−インドリル、および置換されたかまたは置換されていない２−チエニルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】 ＸがＯである、請求項８から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】 Ａｒ¹置換基が、ハロゲン、アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ⁷、−ＮＨＲ⁷、フェニル、および置換されたフェニルからなる群より選択される、請求項８〜１３のいずれかに記載の方法であって、
ここで、
Ｒ⁷は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、置換された（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、および置換されたアリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルより選択されるか、あるいは、Ｒ⁷は、それが結合している窒素原子と組み合わされて、必要に応じて環の頂点にさらなるヘテロ原子を有する５員環、６員環、または７員環を形成し得る、方法。
【請求項１５】 Ａｒ²が、ヘテロアリール、および置換されたヘテロアリールからなる群より選択される、請求項８〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】 Ａｒ¹が置換されたアリールであり；Ａｒ²がへテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；そしてＸがＯである、請求項８〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】 Ａｒ²がピリジルまたは置換されたピリジルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】 Ａｒ²が、以下である、請求項１７に記載の方法：
【化４】

ここで、Ｙは、ハロゲン、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ の置換されたアルキル、−ＯＣＨ ₃ 、または−ＯＣＦ ₃ である。
【請求項１９】 Ａｒ²が、６−メチル−３−ピリジルおよび２−クロロ−５−ピリジルからなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】 Ａｒ¹ が置換されたフェニルである、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】 請求項２０に記載の方法であって、前記化合物が、以下の化学式を有している、方法：
【化５】

ここで、
Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ニトロ、シアノ、およびフェニルからなる群より選択されるメンバーであり、ただし、Ｒ⁵およびＲ⁶の両方ともがＨとはならず、Ｙは請求項１８に規定されるとおりである。
【請求項２２】 Ｒ⁵およびＲ⁶が、独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群より選択されるメンバーであり、ただし、Ｒ⁵およびＲ⁶の両方ともがＨとはならない、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】 電圧依存性カリウムチャンネルの調節を通じて、中枢神経系もしくは末梢神経系の障害もしくは状態を処置するための医薬の製造のための、請求項８または１１〜２２のいずれかにより規定されるような化合物の使用。
【請求項２４】 前記障害または状態が、片頭痛、運動失調症、パーキンソン病、双極性障害、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神病の障害、筋波動症、てんかん発作、てんかん、聴覚障害、視覚障害、アルツハイマー病、加齢性記憶障害、学習障害、運動ニューロン疾患、および発作からなる群より選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】 前記障害または状態が、聴覚障害である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】 前記障害または状態が、てんかんまたはてんかん発作である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】 薬学的に受容可能な賦形剤および請求項１に規定されるような化合物を含有している、薬学的組成物。
【請求項２８】 Ｙが、ハロゲン、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ の置換されたアルキル、または−ＯＣＦ ₃ である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】 前記化合物が、請求項２〜７のいずれかの化合物である、請求項２７または請求項２８に記載の組成物。