JP2003500459A - 置換バイアリールエーテル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本開示は、新規な化合物及び組成物を説明するもので、これらは特に脱毛の抑制及び／回復、及び発毛の促進が含まれるほ乳類動物の脱毛症治療に有用である。化合物は、ここで説明するように、ビフェニル構造を有し、また好ましくは心温存性である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、脱毛症の抑制及び／又は回復、髪の発育促進を含む、ほ乳類動物に
おける脱毛症の治療法に関する。

【０００２】

【従来の技術】

脱毛症は、例えば自然なプロセスを通して起こる一般的な問題、又は癌等の症
状の緩和を意図したある種の治療薬の使用によってしばしば化学的に促進される
。しばしば、そのような脱毛症は、部分的又は完全な禿を生ずる毛髪再生の欠如
を伴う。

【０００３】 当該技術分野において周知のように、発毛は成長の期間と休止の期間とが交互
に繰り返される活性周期によって生ずる。このサイクルは、しばしば成長期、退
行期、及び休止期という３つの主要な段階に分けられる。成長期は、周期の増殖
段階であり、毛を形成するために分化している細胞の急激な増殖によって真皮の
奥深く毛包が突き通ることによって特徴づけられる。次の段階は退行期であり、
細胞***の休止によって特徴づけられる遷移段階であり、その間、毛包は真皮を
通して退行し、発毛が休止する。次の相は、休止期であり、しばしば静止段階と
して特徴づけられ、該静止段階では退行した毛包が強く密集した真皮乳頭細胞を
有する原基を含む。休止期では、新たな成長期段階の開始が原基における急激な
細胞増殖、真皮乳頭細胞の膨張、及び基底膜構成要素の生成によって引き起こさ
れる。発毛が休止すると、ほとんどの毛包が休止期にあり、また成長期には入ら
ないので、完全な、又は部分的な禿発症が引き起こされる。

【０００４】 成長期を促進したり、又は成長期を長くしたりすること等によって、毛髪再生
を促す多くの試みが文献に記載されている。現在、男性型脱毛症の治療に対して
米国食品医薬品庁によって認可された２種類の薬品、すなわち局所適用ミノキシ
ジル（Pharmacia & Upjohn によってRogaine（商標）として市販されている）及
び経口適用フィナステライド（Merk & Co., Inc.によってPropecia（商標）とし
て市販されている）が存在する。しかし、安全面及び／又は効力の欠如を含むい
くつかの理由から、効果のある発毛誘導剤の探索が現在進行中である。

【０００５】 興味深いことに、チロキシン（Ｔ４）として知られている甲状腺ホルモンがセ
レンタンパク質の一種である脱ヨード酵素Ｉによってヒト皮膚においてチロニン
（Ｔ３）に変換される。セレン欠乏症は、脱ヨード酵素Ｉ活性の減少によるＴ３
レベルの減少を引き起こし、このＴ３レベルの減少は脱毛症と強く関連している
。この観察と合致して、発毛がＴ４投与の副作用として報告されている。例えば
、Berman, "Peripheral Effects of L-Thyroxine on Hair Growth and Colorati
on in Cattle"（ 牛の発毛及び呈色に対するＬ−チロキシンの末梢性効果）, Jo
urnal of Endocrinology, Vol. 20, pp282-292 (1960)、及びGuanaratnam, "The
Effects of Thyroxine on Hair Growth in the Dog"（犬の発毛に対するチロキ
シンの効果）, J. Small Anim. Pract., Vol. 27, pp. 17-29 (1986)を参照せよ
。さらに、Ｔ３及びＴ４が脱毛症に関係したいくつかの特許文献の主題となって
いる。例えば、Fischer他のドイツ特許第１，６１７，４７７号（１９７０年１
月８日発行）、Mortimerの英国特許第２，１３８，３８６号（１９８４年１０月
２４日発行）、及びLindenbaumのＷＯ９６／２５９４３（Life Medical Science
s, Inc., に譲渡、１９９６年８月２９日発行）を参照せよ。

【０００６】 しかし、残念なことに、脱毛症の治療にＴ３及び／又はＴ４を投与することは
、これらの甲状腺ホルモンが著しい心毒性を誘発することも知られていることか
ら、実行不可能である。例えば、Walker他の米国特許第５，２８４，９７１号（
Syntexに譲渡、１９９４年２月８日公布）、及びEmmett他の米国特許第５，６０
１，７９８号（Smith Kline & French Laboratoriesに譲渡、１９９１年１０月
２９日公布）を参照せよ。驚くべきことに、本発明者は心毒性を誘発することな
く発毛を開始させる化合物を発見した。この発見に合わせて、しかし理論によっ
て限定することを意図したものではないが、本発明者は驚くべきことに本発明の
好ましい化合物が毛選択性甲状腺ホルモン受容体と強く相互作用し、一方心臓選
択性ホルモンとは弱く反応、又はまったく反応しないことを発見した。もちろん
、固有の特性はＴ３及び／又はＴ４と共有し合うものではない。したがって、こ
こにある化合物及び組成物が脱毛症の治療に有用であり、脱毛症の抑制及び／又
は回復や発毛の促進が含まれる。

【０００７】

【課題を解決するための手段】

本発明は、ほ乳類動物における脱毛症の治療に対して特に有用である化合物及
び組成物に関し、脱毛症の抑制及び／又は回復や発毛の促進が含まれる。

【０００８】 本発明の化合物は、

【０００９】

【化２】

【００１０】 の構造と、薬学的に許容される塩、水和物、及びそれらの生体加水分解性アミド
、エステル、及びイミドとを含み、式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、
Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｙ、Ｘ、Ｒ₁₁、及びＲ₁₂はこの中で定義する。

【００１１】

【発明の実施の形態】

本発明は、ほ乳類動物における脱毛症の治療に対して特に有用である化合物及
び組成物に関し、脱毛症の抑制及び／又は回復や発毛の促進が含まれる。

【００１２】 本発明の化合物が脱毛症の治療に有用であるという発見に加えて、本発明は驚
くべきことに本発明の好ましい化合物が心温存性（cardiac-sparing）であるこ
とも発見した。

【００１３】 出版物及び特許は、この開示全体にわたって参照される。ここに引用されたす
べての参考文献は参照によってここに取り込まれる。

【００１４】 ここで使用されるすべての百分率、割合、及び比率は、特に指定しない限り重
量基準で表す。

【００１５】 本発明の説明では、種々の実施形態及び／又は個々の特徴が開示されている。
当業者が容易に理解するように、そのような実施形態及び特徴のすべての組み合
わせが可能であり、本発明の好ましい実施をもたらすことができる。

【００１６】 ここで使用されるように、任意の変異、部分、基、又は同様のものが任意の変
異又は構造について一度以上存在し、各存在でのその定義は他の存在毎のその定
義から独立している。

【００１７】用語の定義及び用法 以下は、ここで使用される用語に対する定義のリストである。

【００１８】 ここで使用される「塩」とは、任意の酸性基（例えば、カルボキシル基）で形
成される陽イオン性の塩、又は任意の塩基性基；（例えば、アミノ基）で形成さ
れる陰イオン性の塩である。多くのそのような塩が当該技術分野で知られている
。好ましい陽イオン性の塩として、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカ
リウム）、アルカリ土金属塩（例えば、マグネシウム及びカルシウム）、及び有
機塩が挙げられる。好ましい陰イオン性の塩として、ハロゲン化物（例えば、塩
化物）が挙げられる。そのような許容できる塩は、投与した時に、ほ乳類動物で
の使用に適切なものでなければならない。

【００１９】 ここで使用される「アルケニル」とは、２乃至約１５の炭素原子、好ましくは
２乃至約１０の炭素原子、さらに好ましくは２乃至約８の炭素原子、及び最も好
ましくは２乃至約６の炭素原子を有する未置換又は置換炭化水素鎖基である。ア
ルケニルは、少なくとも１つのオレフィン二重結合を有する。アルケニルの非限
定的例として、ビニル、アリル、及びブテニルが挙げられる。

【００２０】 ここで使用される「アルコキシ」とは、アルキル、アルケニル、又はアルキニ
ル、好ましくはアルキル又はアルケニル、及び最も好ましくはアルキル置換基を
有する酸素基である。アルコキシ基の例として、Ｏ−アルキル及びＯ−アルケニ
ルが挙げられる。アルコキシ基は、未置換でも置換されたものであってもよい。

【００２１】 ここで使用される「アリールオキシ」とは、アリール置換基を有する酸素基で
ある。アリールオキシ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【００２２】 ここで使用される「アルキル」とは、１乃至約１５の炭素原子、好ましくは１
乃至１０の炭素原子、さらに好ましくは１乃至約６の炭素原子、及び最も好まし
くは１乃至約４の炭素原子を有する未置換又は置換飽和炭化水素鎖基である。好
ましいアルキルとして、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及び
ブチルが挙げられる。

【００２３】 ここで使用される「アルキレン」とは、アルキル、アルケニル、又はジラジカ
ルであるアルキニルをいう。例えば、「メチレン」は−ＣＨ₂−である。アルキ
レンは、未置換又は置換されたものであってもよい。

【００２４】 ここで使用される「アルキニル」とは、２乃至約１５の炭素原子、好ましくは
２乃至１０の炭素原子、さらに好ましくは２乃至約８の炭素原子、及びさらに好
ましくは２乃至約６の炭素原子を有する未置換又は置換炭化水素鎖基である。ア
ルキニルは少なくとも一つの三重結合を有する。

【００２５】 ここで使用される「アリール」とは、炭素環式又はヘテロ環式のいずれかの芳
香族環である。好ましいアリール基は、例えばフェニル、ベンジル、トリル、
キシリル、クメニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、トリアゾリル
、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリル、インデニル、
アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
イソトリアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、オキサジアゾリル、インドリ
ジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、
イソキノリニル、シンノリニル等が挙げられる。アリールは、置換又は未置換の
ものであってもよい。

【００２６】 ここで使用される「アリールアルケニル」とは、アリール基で置換されたアル
ケニル基又はアルケニル基で置換されたアリール基である。アリールアルケニル
は置換又は未置換のものであってもよい。

【００２７】 ここで使用される「アリールアルキル」とは、アリール基で置換されたアルキ
ル基又はアルキル基で置換されたアリール基である。好ましいアリールアルキル
基として、ベンジル、フェニルエチル、及びフェニルプロピルが挙げられる。ア
リールアルキルは、置換又は未置換のものであってもよい。

【００２８】 ここで使用される「生体加水分解性アミド」とは、本発明の化合物のアミドで
あって、該化合物の活性を妨げないもの、又は活性化合物を生ずるほ乳類動物に
よって生体内（in vivo）で容易に変換されるものである。

【００２９】 ここで使用される「生体加水分解性エステル」とは、本発明の化合物のエステ
ルであって、該化合物の活性を妨げないもの、又は活性化合物を生ずるほ乳類動
物によって生体内（in vivo）で容易に変換されるものである。

【００３０】 ここで使用される「生体加水分解性イミド」とは、本発明の化合物のイミドで
あって、該化合物の活性を妨げないもの、又は活性化合物の産生にあずかるほ乳
類動物によって生体内（in vivo）で容易に変換されるものである。

【００３１】 ここで使用される「環状炭素」、「炭素環」、又は同様のものは、炭化水素環
基である。環状炭素は、単環、又は縮合、架橋、又はスピロ多環式環である。特
に指定しない限り、単環状の環は、３乃至約９原子、好ましくは約４乃至約７原
子、及び最も好ましくは５又は６原子含む。多環式環は、約７乃至約１７原子、
好ましくは約７乃至１４原子、及び最も好ましくは９又は１０原子含む。環状炭
素は（炭素環）は置換又は未置換のものであってもよい。

【００３２】 ここで使用される「シクロアルキル」とは、飽和炭素環式又は複素環式基であ
る。好ましくは、シクロアルキル基として、例えば、シクロブチル、シクロペン
チル、及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキルは、置換又は未置換で
あってもよい。

【００３３】 ここで使用される「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を有
する不飽和炭素環式又は複素環式基である。シクロアルケニルは、置換又は未置
換のものであってもよい。

【００３４】 ここで使用される、好ましい「ハロゲン」（又は「ハロ」又はその他）は、臭
素、塩素、ヨウ素、及びフッ素、より好ましくは臭素、塩素、及びヨウ素、さら
により好ましくは臭素及び塩素、そして最も好ましくは塩素である。

【００３５】 ここで使用される「ヘテロアルケニル」とは、炭素原子と１以上のヘテロ原子
とからなるアルケニル基であって、該ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、及びリ
ン、より好ましくは酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択される。ヘテロア
ルケニルは、置換又は未置換のものであってもよい。

【００３６】 ここで使用される「ヘテロアルキル」とは、炭素原子と１以上のヘテロ原子と
からなるアルキル基であって、該ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、及びリン、
より好ましくは酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択される。ヘテロアルキ
ルは、置換又は未置換のものであってもよい。

【００３７】 ここで使用される「ヘテロアルキニル」とは、炭素原子と１以上のヘテロ原子
とからなるアルキニル基であって、該ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、及びリ
ン、より好ましくは酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択される。ヘテロア
ルキニルは、置換又は未置換のものであってもよい。

【００３８】 ここで使用される「ヘテロアリール」とは、炭素原子と１以上のヘテロ原子と
からなるアリール基であって、該ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、及びリン、
より好ましくは酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択される。ヘテロアリー
ルは、置換又は未置換のものであってもよい。

【００３９】 ここで使用される「ヘテロアリールアルケニル」とは、アリール基及び／又は
アルケニル基が炭素原子と１以上のヘテロ原子とからなるアリールアルケニル基
であって、該ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、及びリン、より好ましくは酸素
、硫黄、及び窒素からなる群から選択される。ヘテロアリールアルケニルは、置
換又は未置換のものであってもよい。

【００４０】 ここで使用される「ヘテロアリールアルキル」とは、アリール基及び／又はア
ルキル基が炭素原子と１以上のヘテロ原子とからなるアリールアルキル基であっ
て、該ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、及びリン、より好ましくは酸素、硫黄
、及び窒素からなる群から選択される。ヘテロアリールアルキルは、置換又は未
置換のものであってもよい。

【００４１】 ここで使用される「複素環式環」、「複素環」、又はその他は、炭素原子と１
以上のヘテロ原子とからなる環基であって、該ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素
、及びリン、より好ましくは酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択される。
複素環は、単環、又は縮合、架橋、又はスピロ多環式環である。特に指定しない
限り、単環は、３乃至約９原子、好ましくは約４乃至約７原子、及び最も好まし
くは５又は６原子含む。多環は、約７乃至約１７原子、好ましくは約７乃至１４
原子、及び最も好ましくは９又は１０原子含む。複素環式環（複素環）は置換又
は未置換のものであってもよい。

【００４２】 ここで使用される「複素環式アルキル」とは、環状となった少なくとも一つの
ヘテロ原子を有するシクロアルキルである。複素環式アルキルは、置換又は未置
換のものであってもよい。

【００４３】 ここで使用される「複素環式アルケニル」とは、環状となった少なくとも一つ
のヘテロ原子を有するシクロアルケニルである。複素環式アルキルは、置換又は
未置換のものであってもよい。

【００４４】 ここで使用される「低級」部分（例えば、低級アルキル）とは、１乃至約６、
好ましくは１乃至約４炭素原子を持つ部分である。

【００４５】 ここで使用される「薬学的に許容される」とは、ヒト又は他のほ乳類動物での
使用に適していることを意味する。

【００４６】 ここで使用される「化合物の安全かつ有効な量」（又は組成物、又はその他）
とは、生物学的活性を示すのに有効な量を意味するもので、好ましくは被験ほ乳
類動物における活性部位で、有害な副作用（毒性、刺激、又はアレルギー反応）
を生ずることなく、この発明の方法で使用した場合に妥当な利益／リスク比に見
合ったかたちで、該生物学的活性が脱毛症を抑制及び／又は回復させるか、もし
くは発毛を促進させる量である。

【００４７】 特に指定しない限り、ここで使用される、基、部分、又はその他に関して「置
換」という用語は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニ
トロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ハロ、チオール、アリール、シクロア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モル
ホリニル、ピロリジニル）、イミノ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、及
びアリルアルキル、好ましくは水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒド
ロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ハロ、チオール、及びアリールオキ
シ、より好ましくは水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニ
トロ、アミノ、アルキルアミノ、及びハロ、さらに好ましくは、水素、アルキル
、及びアルコキシ、そして最も好ましくはアルコキシから各々独立して選択され
る１つ以上の置換基を有することを意味する。

【００４８】本発明の化合物 本発明の化合物は、下記の構造であり、

【００４９】

【化３】

【００５０】 および該化合物の薬学的に許容される塩、水和物、及びそれらの生体加水分解性
アミド、エステル、及びイミドであり、式中

【００５１】 （ａ）Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₇、及びＲ₁₀は各々独立して水素、ハロゲン、アルキル
、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロア
ルキニルからなる群から選択されるもの；

【００５２】 （ｂ）Ｒ₄はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロア
ルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルか
らなる群から選択され、Ｒ₂が水素、Ｙが−ＣＨ₂ＣＨＫ₁、Ｘが−ＮＺ−及び−
ＮＨ−、及びＲ₁₂がＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、かつＫ₁が水素及びＣ₁−Ｃ₄アル
キルから選択され、またＺがＣ₁−Ｃ₄アルキルである場合、Ｒ₄はアリールアル
キルではないもの；

【００５３】 （ｃ）Ｒ₈及びＲ₉は各々独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル
、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘ
テロアリールアルケニルからなる群から選択され、Ｒ₈及びＲ₉の少なくとも一つ
が水素ではないもの；

【００５４】 （ｄ）Ｒ₃は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ
クロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケ
ニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルからな
る群から選択されるもの；

【００５５】 （ｅ）Ｙは結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテ
ロアルケニル、及びヘテロアルキニルからなる群から選択されるもの；

【００５６】 （ｆ）Ｘは−ＮＺ−、ＮＨ、及び−Ｏ−からなる群から選択されるもの；

【００５７】 （ｇ）Ｒ₁₁は結合及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、Ｙが結合でＸが
−Ｏ−である場合、Ｒ₁₁は−Ｃ（Ｏ）−であり、ＹがアルキルでＸが−Ｏ−であ
る場合、Ｒ₁₁は−Ｃ（Ｏ）−ではないもの；

【００５８】 （ｈ）Ｒ₁₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロア
ルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシク
ロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルからなる群か
ら選択され、又はＲ₁₁が結合である場合、Ｒ₁₂及びＺが任意に一緒に結合して、
シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアル
ケニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される環を形成して
もよく、Ｒ₁₂がヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロ
シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、又はヘテロアリールアルケニルである場合、Ｒ₁₂のヘテロ原子はＲ₁₁に
対して直接は共有結合せず、Ｙが結合又はヒドロキシ置換エチル、Ｘが−ＮＨ−
、及びＲ₁₁が結合である場合、Ｒ₁₂はメチルではなく、またＹが結合、Ｘが−Ｏ
−、及びＲ₁₁が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ₁₂はアリールではないもの；及び

【００５９】 （ｉ）Ｚはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアル
ケニル、及びヘテロアルキニルからなる群から選択され、又はＲ₁₁が結合である
場合、Ｒ₁₂及びＺは任意に一緒に結合して、シクロアルキル、シクロアルケニル
、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリ
ールからなる群から選択される環を形成するものであってもよい。

【００６０】 本化合物は、置換ビフェニルエーテル化合物である。置換基を以下詳細に説明
する。

【００６１】置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₇、及びＲ₁₀ 置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₇、及びＲ₁₀は、ここに示す構造のフェニル環の一つ
の上で各々置換する。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₇、及びＲ₁₀は、各々独立して、水素、
ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケ
ニル、及びヘテロアルキニルから選択される。

【００６２】 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₇、及びＲ₁₀は、好ましくは各々独立して、水素、ハロゲン
、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、及びヘテロアルケニルから選択され
る。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₇、及びＲ₁₀は、より好ましくは各々独立して、水素、ハ
ロゲン、及び低級アルキルから選択される。最も好ましくは、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、
Ｒ₇、及びＲ₁₀が各々水素である。

【００６３】 置換基Ｒ₄は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ
アルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニル
から選択されるもので、Ｒ₂が水素、Ｙが−ＣＨ₂ＣＨＫ₁、Ｘが−ＮＺ−及び−
ＮＨ−からなる群から選択され、またＲ₁₂がＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｋ₁が水
素及びＣ₁−Ｃ₄から選択され、さらにＺがＣ₁−Ｃ₄アルキルである場合、Ｒ₄は
アリールアルキルではない。

【００６４】 Ｒ₄は、好ましくはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘ
テロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルから選択される
。Ｒ₄は、より好ましくは、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル
、及びヘテロアルケニルから選択される。Ｒ₄はさらによりいっそう好ましくは
、ハロゲン、アルキル、アルケニル、及びヘテロアルキルから選択される。Ｒ₄
は最も好ましくはハロゲン及び低級アルキルから選択される。Ｒ₄にとって最も
好ましいハロゲンは、塩素、臭素、及びヨウ素、好ましくは塩素及びヨウ素、さ
らに最も好ましくはヨウ素である。Ｒ₄にとって最も好ましい低級アルキルは、
メチル、エチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルであり、好ましくはメチ
ル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル、さらによりいっそう好ましくはイソ
プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。最も好ましくは、Ｒ₄は低級アルキル、
特にイソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルである。

【００６５】置換基Ｒ₈及びＲ₉ Ｒ₈及びＲ₉は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、
ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテ
ロアリールアルケニルから選択され、Ｒ₈及びＲ₉の少なくとも一つが水素ではな
い。好ましくは、Ｒ₈及びＲ₉の各々が水素ではない。

【００６６】 Ｒ₈及びＲ₉は、好ましくは各々独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、
ヘテロアルキル、及びヘテロアルケニルから選択される。Ｒ₈及びＲ₉は、より好
ましくは、各々独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、及びヘテロアルキ
ルから選択される。Ｒ₈及びＲ₉は、さらにいっそう好ましくは、各々独立して、
ハロゲン及び低級アルキルから選択される。Ｒ₈及びＲ₉にとって最も好ましいハ
ロゲンは、塩素及び臭素であり、好ましくは塩素である。Ｒ₈及びＲ₉にとって最
も好ましい低級アルコールは、メチル、エチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−
ブチル、好ましくメチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル、さらに好まし
くはメチル及びイソプロピルである。最も好ましくは、Ｒ₈及びＲ₉は、各々独立
して、低級アルキル及びハロゲンから選択されるもので、特にそれぞれメチル及
び塩素である。

【００６７】置換基Ｒ₃ Ｒ₃は、既に示したようなビフェニル構造の酸素部分上で置換する。Ｒ₃は、水
素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアル
キニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルから選択される。好まし
くは、Ｒ₃は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロアリール、及びヘテロアリールアルキルから選択される。より好ましくは、
Ｒ₃は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
ルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから選択される。さらに
いっそう好ましくは、Ｒ₃は、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル
（好ましくはベンジル）、ヘテロアルキル、及びヘテロアリールアルキルから選
択される。その上さらにいっそう好ましくは、Ｒ₃は、水素、低級アルキル、及
び低級アルケニルから選択される。最も好ましいＲ₃は水素又は低級アルキルか
ら選択される。Ｒ₃にとって最も好ましい低級アルキルは、メチルである。

【００６８】置換基Ｙ Ｙは、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロア
ルケニル、及びヘテロアルキニルから選択される。Ｙが結合である場合、ＸはＲ ₇ 、Ｒ₈、Ｒ₉、及びＲ₁₀を持つフェニル環に直接結合する。Ｙは、好ましくは、
結合、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、及びヘテロアルケニルから選択
される。より好ましくは、Ｙは結合及び低級アルキルから選択される。最も好ま
しくは、Ｙは結合である。

【００６９】置換基Ｘ Ｘは、−ＮＺ−、−ＮＨ−、及び−Ｏ−から選択される。Ｚは、−ＮＺ−の窒
素上で置換し、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロア
ルケニル、及びヘテロアルキニルから選択され、或いはＲ₁₁が結合である場合、
Ｒ₁₂及びＺは任意に一緒に結合して、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテ
ロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールか
ら選択される環を形成してもよい。好ましくは、Ｚは、アルキル、アルケニル、
ヘテロアルキル、及びヘテロアルケニルから選択され、又はＲ₁₂及びＺは一緒に
結合して、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ
シクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される環を形成する
。より好ましくは、Ｚは低級アルキル、又はＲ₁₂及びＺは、一緒に結合して、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケ
ニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される環を形成する。最も好まし
くは、ＺはＣ₁−Ｃ₃アルキル、特にメチル、又はＲ₁₂及びＺは、一緒に結合して
、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロア
ルケニル、アリール、及びヘテロアリールを形成する。

【００７０】 好ましくは、Ｘは−ＮＨ−及び−ＮＺ−から選択される。最も好ましくは、Ｘ
は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ₃）−、又は−ＮＺ−であり、Ｒ₁₂及びＺは、一緒に結
合して、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールを形成する。

【００７１】 Ｒ₁₂がＺと結合して環を形成する場合、環は好ましくはシクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから、より好ましくはシクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、及びアリールから、さらにいっそうより好ま
しくはシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、さらに最も好ま
しくはヘテロシクロアルキルである。上記した任意の置換基に加えて、環もまた
任意に１つ以上のオキソ（すなわち、二重結合酸素）置換基を持つものであって
もよい。これらの環の非制限的例として、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラ
ジニル、ピロリジニル、インドリニル、スクシニミジル、及びヒダントイニルが
挙げられる。

【００７２】置換基Ｒ₁₁ Ｒ₁₁は、結合及び−Ｃ（Ｏ）−から選択される。しかし、Ｙが結合でＸが−Ｏ
−である場合、Ｒ₁₁は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙがアルキル及びＸが−Ｏ−である
場合、Ｒ₁₁は−Ｃ（Ｏ）−ではない（どちらかといえば結合）。

【００７３】 Ｘが−ＮＺ−及び−ＮＨ−から選択される場合、結合及び−Ｃ（Ｏ）−の両方
がＲ₁₁にとってかなり好ましいが、最も好ましくはＲ₁₁は−Ｃ（Ｏ）−である。
Ｘが−Ｏ−である場合、Ｒ₁₁は最も好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である。

【００７４】置換基Ｒ₁₂ Ｒ₁₂は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケ
ニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロア
ルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルから選択され、又
はＲ₁₁が結合である場合、Ｒ₁₂及びＺは、任意に一緒に結合して、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリ
ール、及びヘテロアリールからなる群から選択される環を形成し、Ｒ₁₂がヘテロ
アルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロア
リールアルケニルである場合、Ｒ₁₂のヘテロ原子はＲ₁₁に対して直接には共有結
合しない。したがって、−Ｙ−Ｘ−Ｒ₁₁−Ｒ₁₂−結合にあるカルバメート及び尿
素は、本発明では熟慮しない。例えば、Ｒ₁₂がヘテロアルキルである場合、それ
は、例えば−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃ではないが、例えば−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃である。

【００７５】 さらに、Ｙが結合又はヒドロキシ置換エチル（すなわち、−ＣＨＯＨＣＨ₂−
）、Ｘが−ＮＨ−、及びＲ₁₁が結合である場合、Ｒ₁₂はメチルではない。より好
ましくは、Ｙが結合又はアルキル、Ｘが−ＮＨ−、及びＲ₁₁が結合である場合、
Ｒ₁₂はメチルではない。また、Ｙが結合、Ｘが−Ｏ−、及びＲ₁₁が−Ｃ（Ｏ）−
である場合、Ｒ₁₂はアリールではない。

【００７６】 好ましくは、Ｒ₁₂は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシク
ロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、及びヘテロアリールアルケニルから選択され、又はＺに結合して、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケ
ニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される環を形成する。より好まし
くは、Ｒ₁₂は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘ
テロアリールアルケニルから選択され、又はＺに結合して、シクロアルキル、シ
クロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、
及びヘテロアリールから選択される環を形成する。更により好ましくは、Ｒ₁₂は
アルキル、ヘテロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルから選
択され、又はＺに結合して、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ
アルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールから選択さ
れる環を形成する。最も好ましくは、Ｒ₁₂は低級アルキル、又はＺに結合して、
シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアル
ケニル、アリール、及びヘテロアリールから選択される環を形成する。Ｒ₁₂にと
って最も好ましい低級アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｎ−ペンチル、特にメチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。

【００７７】 Ｒ₁₂がＺに結合して環を形成する場合、環は好ましくはシクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから、より好ましくはシクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、及びアリールから、さらによりいっそう好ま
しくはシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、そして最も好ま
しくはヘテロシクロアルキルである。上記の任意の置換基に加えて、環は任意に
１つ以上のオキソ（すなわち、二重結合酸素）置換基を有するものであってもよ
い。それらの環の非制限的例として、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニ
ル、ピロリジニル、インドリニル、スクシニミジル、及びヒダントイニルが挙げ
られる。

【００７８】 本発明の好ましい化合物を以下の表に示す。

【００７９】

【表１】

【００８０】分析方法 本発明は、脱毛症を治療するための化合物及び方法に関する。好ましくは、本
発明で利用される化合物は心温存性（cardiac-sparing）であろう。化合物（試
験化合物）に対して、成長期を誘導する能力及び心毒性がないこと（心温存性）
について試験する。或いは、当該技術分野で周知の別の方法を使用してもよい（
以下に説明する方法に基づいて定義される用語「心温存性」を伴う）。

【００８１】心毒性アッセイ 心毒性アッセイは、試験化合物が循環系に悪影響を与える可能性を測定する。
甲状腺ホルモン（Ｔ３）は循環系を損傷することから、心臓が肥大する。例えば
、Gomberg-Maitland et al., "Thyroid hormone and Cardiovascular Disease",
American Heart Journal, Vol. 135 (2), pp. 187-196 (1998)； Klein and O jarnaa , "Thyroid Hormone and the Cardiovascular System", Current Opinion
in Endocrinology and Diabetes, Vol. 4, pp. 341-346 (1997)； 及びKempere r et al. , "Thyroid Hormone Therapy and Cardiovascular Disease", Progress
in Cardiovascular Diseases, Vol. 37 (4), pp. 329-336 (1996)を参照せよ。
これは体重全体に対する心臓の重さを増加させる。以下の心毒性アッセイは、心
臓重量と体重との比率に対する影響を測定することによって、潜在的な心臓有害
作用について化合物を試験するために用いられる。

【００８２】 各グループが６匹のオスのSprague Dawleyラット（Harlan Sprague Dawley, I
nc., Indianapolis, IN）（各々の体重は約２２０ｇから２３５ｇ）なる２つの
グループを利用した。第１のグループは、ベヒクル対照群であり、第２のグルー
プは試験化合物群である。アッセイの期間は３０日であり、以下に説明するよう
にそれらの日々のうち２８日間にわたってベヒクル又は試験化合物含有ベヒクル
の処置を伴う。

【００８３】 アッセイの開始に先立って、各ラットを５日間にわたって標準環境条件に順応
させる。研究の終了と同様にアッセイの開始に先立って、各ラットに対して、制
限なしに餌（ラット用標準固形飼料）及び水を５日間にわたって与える。

【００８４】 ベヒクルは、９１：９（ｖ：ｖ）プロピレングリコール：エタノールである。
試験化合物は、ベヒクル中５００μｇ／ｍｌの濃度で調製される。

【００８５】 各ラットの体重をアッセイの第１日目に測定する。次に、投与量の計算を行う
。すなわち、各ラットは、該ラットの１ｋｇあたり５００μｌのベヒクル又は試
験化合物含有ベヒクルからなる投与溶液（ラットがベヒクル対照群か、又は試験
化合物群かに応じて）を毎日投与される。試験化合物群のラットに対しては、こ
のことはラットのｋｇあたり２５０μｇの試験化合物の投与量と一致する。

【００８６】 第２日目は、両方のグループに対する投与溶液による処置の最初の日となる。
第２日目、第５日目、第８日目、第１０日目、第１２日目、第１５日目、第１７
日目、第１９日目、第２２日目、第２４日目、第２６日目、及び第２９日目にお
いて、各ラットの体重を投与に先立って測定し、投与溶液を再計算して体重の変
化に応じて投与する。

【００８７】 処置は、各グループの各ラットに対して、第２日目から第２９日目まで毎日朝
に一回処置を行う。各処置において、投与溶液は、ラットの両肩の間の領域に、
該領域で注射部位が変わるようにして皮下投与する。

【００８８】 第３０日目の朝に、各グループのラットをドライアイスから生ずるＣＯ₂によ
って安楽死させる。各ラットの体重を直ちに測定する。

【００８９】 各ラットの心臓を以下のようにして切除する。腹腔が露出するように切る。小
さなハサミを用いて胸骨において胸郭を注意深く切断し、心臓及び肺を露出させ
る。小さなハサミ及び鉗子を用いて、心臓に繋がっている複数の血管を心臓から
切り離す。これらの血管には、尾大静脈、左頭蓋大静脈（肺動脈幹）、右頭蓋大
静脈、胸部大動脈、右鎖骨下大動脈、内胸大動脈及び大静脈、及び他の小さな付
着物が含まれる。次に、左右の心耳及び左右の心室を有する心臓を無傷のままで
直ちに取り出す。その後直ちに、過剰な組織を取り除き、ペーパータオル上に血
液がこれ以上残らないと視認されるまで心臓をペーパータオルで軽く拭い、そし
て心臓の重さを量る。

【００９０】 各ラットについて、安楽死後の体重によって心臓の重さを割ることで、心／体
比を求める。ベヒクル対照群における各々のラットの心／体比を合計し、さらに
６（すなわち、該グループ中のラット総数）で割ることでＲＶ（ベヒクル対照群
に対する比）を求める。同様に、試験化合物群における各々のラットの心／体比
を合計し、さらに６で割ることによってＲＴ（試験化合物群に対する比）を求め
る。

【００９１】 次に、ＲＴをＲＶで割ることで指数Ｃを計算する。ここで定めるように、Ｃが
１．３未満であると、試験化合物は心温存性である。好ましくは、Ｃは１．２未
満、より好ましくは１．１５未満、さらに最も好ましくは１．１未満である。こ
の方法によれば、Ｔ３及びＴ４は心温存性ではない。

【００９２】休止期転換アッセイ 休止期転換アッセイは、試験化合物が発毛周期の休止段階（休止期）にあるネ
ズミを発毛周期の成長段階（成長期）に転換する可能性を測定する。

【００９３】 理論によって限定することを意図したものではないが、発毛周期には３つの基
本的な相がある。すなわち、成長期、退行期、及び休止期である。Ｃ３Ｈマウス
（Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN）では、発毛が同期した場
合、約４０日齢から約７５日齢まで、よりいっそう長い休止期があると考えられ
ている。７５日齢以降では、発毛はもはや同期しない。毛皮の色が濃い（茶色又
は黒色）約４０日齢のマウスを使用して発毛実験を行う場合、発毛誘導剤の局所
投与が評価される発毛（毛皮）に沿ってメラニン産生が生ずる。以下の休止期転
換アッセイは、メラニン産生を測定することで潜在的な発毛について化合物をス
クリーニングするために使われる。

【００９４】 ３つのグループの４４日齢Ｃ３Ｈマウスを用いる。すなわち、ベヒクル対照群
及び試験化合物群である。ここで、試験化合物群は、本発明に基づく化合物が投
与される。アッセイの期間は、少なくとも１９日間であり、そのうち１５日間が
処理日である（処理日は月曜日から金曜日）。第１日目は処理を行う最初の日で
ある。殆どの研究は、第１９日目で終了するが、メラニン産生が陽性であり、か
つゆっくりと生ずる場合はいくつかの研究は第２４日まで実施される。典型的な
研究計画案を以下の表２に示す。典型的な投与量濃度は表２に示すが、当業者は
そのような濃度を変えてもよいことを容易に理解することができるだろう。

【００９５】

【表２】

【００９６】 ＊＊ベヒクルは、６０％エタノール、２０％プロピレングリコール、及び２０
％ジメチルイソソルビド（Sigma Chemical CO., St Louis, MOから市販されてい
る）。

【００９７】 マウスは、月曜日から金曜日まで該マウスの背中下側（尾元から下部肋骨）に
局所的に投与される。ピペッタ及びチップを用いて各マウスの背中に４００μｌ
を送達する。４００μｌ適用は該適用が皮膚に達するようにマウスの毛を動かし
ながらゆっくりと適用する。

【００９８】 各処理が局所的にマウスに対して適用されると、各動物の適用領域内での皮膚
の色に対して、目視による評価段階０〜４が与えられる。マウスが休止期から成
長期へ転換することから、その皮膚の色はよりいっそう青みのかかった暗い色と
なる。表３に示すように、評価段階０乃至４は、皮膚が白色から青みがかった黒
色に進行する以下の目視観察を表す。

【００９９】

【表３】

【０１００】製造方法 本発明の化合物は、当業者に周知の方法を用いて合成される。本発明の化合物
を合成する際に使用される出発材料は知られているもの、既知の方法で作られる
もの、又は出発材料として商業的に入手可能なものである。

【０１０１】 有機化学の当業者は、さらに指示しなくても有機化合物の標準的な取り扱いを
容易に行うことができるものと認められる。そのような取り扱いの例は、標準教
科書、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 199
2で議論されている。

【０１０２】 当業者は、ある種の反応が化合物中の他の官能基がマスク又は保護されている
場合に最も良く実行され、それによって反応産物の収量の増加及び／又は望まし
くない任意の副作用の防止が達成されることを容易に理解することができるだろ
う。しばしば、当業者は、そのような収量の増加又は望ましくない反応を避ける
ために、保護基を利用する。それらの反応は文献に見いだすことができ、また当
業者の視野の範囲内である。多くのそのような取り扱いの例が、例えばT. Green
e, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981 に見
いだすことができる。

【０１０３】 本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有するものであってもよい。その
結果、例えばキラル出発材料、触媒、又は溶媒によって、他のものに対してジア
ステレオマー及びエナンチオマーを含む１つの光学的異性体が選択的に合成され
、又はジアステレオマー及びエナンチオマーを含む両光学異性体又は立体異性体
の両方が一度に合成される（ラセミ混合物）。本発明の化合物がラセミ混合物と
して存在することから、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む光学異性体
又は立体異性体の混合物は、既知の方法、例えばキラル塩及びキラルクロマトグ
ラフィを用いて分離可能である。

【０１０４】 また、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む１つの光学異性体、又は立
体異性体が他のものに対して好ましい特性を有することが認識される。したがっ
て、本発明を開示し、かつクレームする場合、一つのラセミ混合物が開示される
と、実質的に他のものを含まないジアステレオマー及びエナンチオマーを含む両
光学異性体、又は立体異性体が十分に開示され、かつクレームされる。

【０１０５】 本発明の化合物は、当業者に知られている種々の手順を用いて合成される。非
限定的な一般的合成は、以下のものが含まれる。

【０１０６】 本発明の化合物は、一時的保護基（例えば、T. Green, Protecting group in Or ganic Synthesis , John Wiley & Sons, 1981）を取り除いた後に、下記の構造（
Ｉ）の化合物を縮合（例えば、アクリレート化又はアルキレート化）することで
合成することができる。

【０１０７】

【化４】

【０１０８】 式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｙ、及びＸが上記に
定義されており、かつ以下の構造の反応誘導体によって適当に保護された形態に
ある。すなわち、

【０１０９】

【化５】

【０１１０】

【化６】

【０１１１】 または、

【０１１２】

【化７】

【０１１３】 式中、Ｒ₁₂は上記に定義されており、かつ必要に応じて適当に保護された形態
にあり、Ｑはハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素、さらに最も好ましくはヨウ
素である。構造ＩＩの反応誘導体は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ル等の活性エステル、塩酸及びスルホン酸等の無機又は有機酸との混合無水物、
及び構造ＩＩの酸からなる合成無水物を含む。構造ＩＩＩの活性誘導体は、トリ
フルオロメタンスルホニルエステル及び当業者に知られている他の活性誘導体を
含む。構造ＩＶの化合物は一般にさらに修飾されることなく適当に反応性を有す
るが、当業者に知られているように、より反応性の低いハロゲンを臭素又はヨウ
素等のより反応性の高いハロゲンに転換する必要がある。適当に活性化された構
造ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの誘導体の多くが市販されており、また他のものは当
業者に周知の方法で合成することができる。このタイプの縮合の非限定的例は、
実施例２、３、４、８、９、１０、１２、１３、１４、１６、１８、１９におい
て提供され、一時保護基の除去の一例は実施例１７において提供される。

【０１１４】 さらに、構造Ｉの化合物と構造ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの化合物との縮合から
生ずる適当に保護された化合物を、一時保護基が除去された後に、本発明の追加
化合物を与えるために、さらに修飾してもよい。そのような修飾として、限定さ
れるものではないが、第２又は第３級アミンを与えるために実施例７ｂ及び１５
に記載されているようにアミンへのアミドの還元、実施例７ａに記載されている
ようにアミドのアルキル化、及び実施例１０ｂに記載されているものと同様のフ
リーデル・クラフツ条件を用いた芳香族環のアルキル化が挙げられる。

【０１１５】 構造Ｉの化合物は、構造Ｖのバイアリールエーテル中間体から合成してもよい
。ここで、Ｐは電子求引性官能基、例えばニトロ、シアノ、又はアシル基である
。

【０１１６】

【化８】

【０１１７】 構造Ｖの化合物は、構造ＶＩのアニソールを実施例１ｂにあるような合成ビス
−アリールヨードニウムに転化し、その後構造ＶＩのフェノールと銅触媒反応で
の縮合によって合成することができる。構造ＶＩの適当に置換されたアニソール
は市販されており、又は例えば実施例１ａに記載されているように対応のフェノ
ールから合成してもよく、又は当業者に知られている方法を用いて合成してもよ
い。構造ＶＩＩの適当な置換フェノールは市販されており、又は当業者に知られ
ている方法で合成してもよい。

【０１１８】

【化９】

【０１１９】

【化１０】

【０１２０】 あるいは、構造Ｖの化合物は実施例２ａ、１０ａ、及び１１ａに記載されてい
るように塩基性触媒反応で構造ＩＸの４−ハロニトロベンゼンを構造ＶＩＩＩの
適当に置換されたフェノールと縮合することによって合成してもよい。

【０１２１】

【化１１】

【０１２２】

【化１２】

【０１２３】 構造Ｖの化合物を、Ｒ₂及び／又はＲ₄が水素である場合、実施例１０ｃに記載
されるようにフリーデル・クラフツ条件下でのアシル化によって、さらに修飾し
てもよい。

【０１２４】 構造Ｖの化合物は、さらに変換することによって構造Ｉの化合物に変換するこ
とができる。例えば、Ｐがニトロである場合、結果として生ずる構造Ｖの化合物
を、例えば炭素又は錫塩化物上でパラジウムを用いることで、標準化学反応を使
ってアミンへの還元によって、構造Ｉの化合物に変換することができる。Ｐがア
シルである場合、そのような化合物は、例えばアセトフェノンをアセチルエステ
ルに変換するために過酢酸を用いて、構造Ｉの化合物に変換することができる。
あるいは、構造Ｉの化合物は、第１又は第２アミンとホウ化水素還元剤とを用い
てケトンの還元アルキル化によって合成される。Ｐがシアノである場合、そのよ
うな化合物は当業者に知られている条件を用いてアルキルアミノ化合物への還元
によって構造Ｉの化合物を変換してもよい。

【０１２５】 さらにそれ以上のガイダンスのために、以下の非限定的例は、よりいっそう具体
的に本発明の種々の化合物を製造する方法を説明する。

【０１２６】 ここで使用されるように、以下の略語を使う。

【０１２７】

【表４】

【０１２８】実施例１

【０１２９】

【化１３】

【０１３０】 １ａ． ２−イソプロピルアニソール：水酸化カリウム（５．６ｇ）を１３．４
ｍｌのアセトンに添加し、続いて２−イソプロピルフェノール（１３．６ｇ）を
加える。水酸化カリウムが溶解した後、ヨウ化メチル（１４．２ｇ）を加える。
反応は、一晩環流させる。１５０ｍｌの水を添加する。反応は１００ｍｌのジエ
チルエーテルで３回抽出される。有機層は１００ｍｌの１０％水酸化ナトリウム
含有水で２回、１００ｍｌの水で１回、さらに１００ｍｌの飽和塩化アンモニウ
ムで１回抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、有機溶液をＭｇＳＯ₄
上で乾燥させ、濾過し、さらに減圧下で濃縮する。材料は、減圧下で分留して１
ａを生ずる。

【０１３１】 １ｂ．ビス（３−イソプロピルー４−メトキシフェニル）ヨードニウムテトラフ
ルオロホウ酸塩： 無水酢酸７ｍｌをドライアイスアセトン浴で−１５℃まで冷
やす。発煙硝酸（５．４ｍｌ）を滴下して加える。ヨード（２．５ｇ）を１小片
加え、続いてＴＦＡ（４．７ｍｌ）を滴加する。２０分後、浴槽から反応を取り
除き、室温で３０分間にわたり撹拌する。ヨードが溶解した後、酸化窒素を除去
するため、反応をスパージし、続いて真空下で濃縮する。材料を１５ｍｌ無水酢
酸に取り、−１０℃まで冷やす。この冷却溶液に対して、２−イソプロピルアニ
ソール（１ａ；７．４３ｇ）を含む３５ｍｌ無水酢酸及び５ｍｌＴＦＡからなる
溶液を滴加する。冷蔵庫に一晩置いて反応させる。反応させた後、室温に３時間
戻し、高真空下で反応を濃縮する。残渣を２５ｍｌのメタノール、２５ｍｌの１
０％亜硫酸水素ナトリウム、及び１８８ｍｌの２Ｍテトラフロホウ酸塩ナトリウ
ムに取る。混合物を３０分間にわたって強くかき混ぜ、上清をデカントして取り
除く。残渣を２００ｍｌヘキサンに添加し、さらに３０分間にわたって撹拌する
。その時点で、固形分を回収し、ヘキサンで洗い、さらに真空下で乾燥させるこ
とで、１ｂが生じる。

【０１３２】 １ｃ．２’，６’−ジメチル−３−イソプロピル−４−メトキシ−４’−ニトロ
ジフェニルエーテル： ビス（３−イソプロピルー４−メトキシフェニル）ヨー
ドニウムテトラフルオロホウ酸塩（１ｂ、３ｇ）を計り、それを７．７ｍｌのジ
クロロメタン及び０．５ｇの青銅に添加する。混合物を冷水浴槽で冷やす。２，
６−ジメチル−４−ニトロフェノール（０．６５ｇ）及びトリエチルアミン（０
．４４ｇ）を含む５．２ｍｌのジクロロメタンからなる溶液を添加する。反応は
暗所で行われ、５日間にわたって撹拌する。その時点で、反応をシーライトに通
してろ過し、減圧下で濃縮する。生成物の精製をシリカゲルによるクロマトグラ
フィで行い、続いてヘキサン：酢酸エチルによって結晶化させることで、１ｃが
得られる。

【０１３３】 １ｄ． ２’，６’−ジメチル−３−イソプロピル−４−メトキシ−４’−アミ
ノジフェニルエーテル： ２‘，６’−ジメチル−３−イソプロピル−４−メト
キシ−４‘−ニトロジフェニルエーテル（１ｃ、５．２５ｇ）を５０ｍｌのエタ
ノール及び７．５ｍｌの酢酸エチルに溶解し、０．７５ｍｇの１０％パラジウム
接触炭素（palladium on carbon）を添加する。反応に対して３時間にわたり水
素付加を行い、続いてシーライトで濾過し、減圧下で濃縮することで、所望のア
ミン１ｄが生成される。

【０１３４】実施例２

【０１３５】

【化１４】

【０１３６】 ２ａ． ２’、６’−ジクロロー３−tert−ブチル−４−メトキシ−４’−ニト
ロジフェニルエーテル： 炭酸カリウム（６７．５ｇ）を１リットルのメチルス
ルホキシドに懸濁する。１，２，３−トリクロロ−５−ニトロベンゼン（９９ｇ
）を添加し、続いて２−tert−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（８０ｇ）を
添加する。反応の加熱を８０℃に設定された加熱マントルを介して行い、２０時
間にわたって機械的に撹拌する。反応を４０℃まで冷やし、撹拌しながら２リッ
トルの冷水を加える。２時間撹拌後、反応混合物を中間の有孔性フリットを通し
てろ過し、ろ過ケークを１７時間にわたって空気乾燥させた後、真空ポンプで４
時間乾燥させることで、２ａが得られる。

【０１３７】 ２ｂ． ３，５−ジクロロ−４−（４’−メトキシ−３’−tert−ブチルフェノ
キシ）ベンジルアミン： ２’，６’−ジクロロ−３−tert−ブチル−４−メト
キシ−４’−ニトロジフェニルエーテル（２ａ、０．３５ｇ）を水浴槽（４０℃
）で加熱しながら５ｍｌの４９：１エタノール：酢酸エチルに溶解し、さらにこ
の溶液に対して錫塩化物二水和物（１．１ｇ）を添加する。反応を７０℃で加熱
し、１．５時間にわたって撹拌する。反応を室温で冷やし、続いて氷上に注ぐ。
５％水溶性重炭酸塩ナトリウム（５０ｍｌ）を加えてｐＨを弱塩基性（ｐＨ約７
〜８）とした後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出する。有機相をブライン（５０
ｍｌ）で洗い、チャコールで処理し、さらにＭｇＳＯ₄上で乾燥させてろ過する
。ろ液を蒸発させることで、２ｂが生成される。

【０１３８】 ２ｃ． Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４’−メトキシ−３’−tert−ブチル
フェノキシ）フェニル］ブチルアミド： ３，５−ジクロロ−４−（４’−メト
キシ−３’−tert−ブチルフェノキシ）ベンジルアミン（２ｂ、０．２４ｇ）を
ピリジン（０．１２ｍｌ）に懸濁し、無水酪酸（０．２３ｍｌ）を添加する。反
応を２時間にわたって進行させ、その後減圧下で濃縮する。結果として生ずる残
差をアセトンを用いてシリカゲル上に事前吸着させ、シリカゲルクロマトグラフ
ィによって精製する。生成物をヘキサンで結晶化させることで、２ｃが得られる
。

【０１３９】実施例３

【０１４０】

【化１５】

【０１４１】 ３ａ． ２’−クロロ−４’−ニトロ−６’−メチルー３−イソプロピル−４−
メトキシジフェニルエーテル： ビス（３−イソプロピルー４−メトキシフェニ
ル）ヨードニウムテトラフルオロホウ酸塩（１ｂ、１．５ｇ）を５ｍｌのジクロ
ロメタンに取る。青銅（０．２６ｈｇ）を添加する。混合物を冷水浴槽で冷やす
。２−クロロ−４−ニトロ−６−メチルフェノール（０．３７ｇ）及びトリエチ
ルアミン（０．４３ｇ）を含む５ｍｌのジクロロメタンを滴加する。反応を暗所
において５日間にわたって撹拌する。その時点で、反応をシーライトに通してろ
過し、減圧下で濃縮する。生成物の精製をシリカゲルクロマトグラフィで行うこ
とで、３ａが得られる。

【０１４２】 ３ｂ． Ｎ−［３−クロロ−５−メチル−４−（４’−メトキシ−３’−イソプ
ロピルフェノキシ）フェニル］ブチルアミド： ２’−クロロ−４’−ニトロ−
６’−メチルー３−イソプロピル−４−メトキシジフェニルエーテル（３ａ、２
００ｍｇ）を１５ｍｌのエタノール中に溶解し、３０ｍｇの１０％パラジウム接
触炭素を添加する。反応を３時間にわたって水素付加し、続いてシーライトに通
してろ過し、減圧下で濃縮する。無水酪酸（４ｍｌ）を残渣に添加し、反応を一
晩撹拌する。その時点で、２０ｍｌの水及び２０ｍｌの酢酸エチルを添加し、反
応混合物を、水層のｐＨが１０を超えるまで、１ＮのＮａＯＨで抽出する。ブラ
インで一回抽出した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させてろ過し、有機層を減圧
下で濃縮し、さらにシリカゲルクロマトグラフィで精製することで、３ｂが得ら
れる。

【０１４３】実施例４

【０１４４】

【化１６】

【０１４５】 ４． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−イソプロピルフ
ェノキシ）フェニル］ブチルアミド： ピリジン（４．３ｍｌ）を添加し、そこ
に２’，６’−ジメチル−３−イソプロピル−４−メトキシ−４’−アミノジフ
ェニルエーテル（１ｄ、４．３ｇ）を懸濁する。この溶液に対して無水酪酸（２
．５ｍｌ）を加え、反応を一晩撹拌する。試料を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに
溶解する。これを１２０ｍｌの０．１５Ｎ水酸化ナトリウムで２回抽出し、水で
洗い、１５０ｍｌの０．３５Ｎ塩酸で２回抽出し、水で１回、さらにブラインで
１回抽出する。試料を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を
酢酸エチルで再結晶化させることで、アミド４が得られる。

【０１４６】実施例５

【０１４７】

【化１７】

【０１４８】 ５． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−ヒドロキシ−３’−イソプロピル
フェノキシ）フェニル］ブチルアミド： Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’
−メトキシ−３’−イソプロピルフェノキシ）フェニル］ブチルアミド（実施例
４，０．５ｇ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、乾燥氷／イソプロパノール
浴槽で冷やす。この溶液に対して１Ｍの３臭化ホウ素（４．６ｍｌ）を含むジク
ロロメタンに滴加する。３０分後、反応を氷（１０ｇ）に注ぎ、さらに３０分間
にわたって撹拌する。この時点で、２０ｍｌのブラインを添加し、２０分間撹拌
する。有機相を分離し、ブラインで洗う。水相は酢酸エチル（１０ｍｌ）で１回
抽出し、酢酸エチル層をブラインで抽出する。複数の有機相を混ぜ、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、さらに減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィで精製することで、５が得られる。

【０１４９】実施例６

【０１５０】

【化１８】

【０１５１】 ６．Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−ベンジロキシ−３’−イソプロピル
フェノキシ）フェニル］ブチルアミド： Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’
−ヒドロキシ−３’−イソプロピルフェノキシ）フェニル］ブチルアミド（実施
例５、１７３ｍｇ）を５ｍｌのアセトンに溶解する。この溶液に対して、９６ｍ
ｇの炭酸カリウムと５１μｌの臭化ベンジルとを加える。反応は一晩還流する。
その時点で、シーライトに通してろ過し、減圧下で濃縮する。生成物をヘキサン
で結晶化させることで、６が得られる。

【０１５２】実施例７

【０１５３】

【化１９】

【０１５４】 ７ａ． Ｎ−メチル−Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−
イソプロピルフェノキシル）フェニル］ブチルアミド： 窒素下の乾燥フラスコ
内で、０．３４ｇの水素化ナトリウムを５ｍｌのＴＨＦに懸濁し、１０分間撹拌
する。この溶液に、Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−イ
ソプロピルフェノキシ）フェニル］ブチルアミド（実施例４、１ｇ）を含む５ｍ
ｌのＴＨＦを滴加する。反応を１５分間にわたって撹拌し、０．３ｍｌのヨウ化
メチルを滴加する。２時間後、反応を冷水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。有
機層を水で１回洗い、ブラインで１回洗った後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製することで、
７ａが得られる。

【０１５５】 ７ｂ． Ｎ−メチル−Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−
イソプロピルフェノキシル）フェニル］ブチルアミン： 窒素下の乾燥フラスコ
内に水素化アルミニウムリチウム（１．１ｇ）を置く。この固体に対して、３０
ｍｌのＴＨＦを滴加する。１０分間撹拌した後、Ｎ−メチル−Ｎ−［３，５−ジ
メチル−４−（４’−メトキシ−３’−イソプロピルフェノキシル）フェニル］
ブチルアミド（７ａ； １．３７ｇ）を含む６ｍｌのＴＨＦからなる溶液を滴加
し、反応を一晩還流する。この時点で、反応を氷浴槽で冷やし、１２ｍｌの水を
滴加した後、１２ｍｌの１５％水酸化ナトリウムを滴下し、さらに水を６０ｍｌ
滴下する。反応を９０分間にわたり撹拌する。この時点で、それをシーライトに
通してろ過し、ＴＨＦ及び酢酸エチルで洗う。ろ液を減圧下で濃縮し、生成物を
シリカゲルクロマトグラフィで精製することによって、７ｂが得られる。

【０１５６】実施例８

【０１５７】

【化２０】

【０１５８】 ８． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−イソプロピルフ
ェノキシ）フェニル］ピロリジン： ２’，６’−ジメチル−３−イソプロピル
−４−メトキシ−４’−アミノジフェニルエーテル（１ｄ、１．５ｇ）を２ｍｌ
のエタノールに溶解し、０．７５ｍｌの１，４−ジヨードブタンを添加する。試
料を一晩還元する。この時点で、それを減圧下で濃縮する。試料を酢酸エチルに
取り、０．１Ｎ水酸化ナトリウム、水、及びブラインで抽出する。硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させた後、ろ過し、さらに減圧下で濃縮し、３級アミンをシリカゲル
クロマトグラフィによって精製することで、９が得られる。

【０１５９】実施例９

【０１６０】

【化２１】

【０１６１】 ９． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−イソプロピルフ
ェノキシ）フェニル］ベンズアミド： ピリジン（１ｍｌ）を添加し、そこに２
’，６’−ジメチル−３−イソプロピル−４−メトキシ−４’−アミノジフェニ
ルエーテル（１ｄ、０．２３ｇ）を懸濁する。この溶液に対して０．２４ｍｌの
塩化ベンゾイルを加え、反応を約１時間にわたって撹拌する。試料を減圧下で濃
縮し、酢酸エチルに溶解する。これを水及びブラインで洗い、続いて硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、さらに減圧下で濃縮する。残渣を再結晶化させることで、
９が得られる。

【０１６２】実施例１０

【０１６３】

【化２２】

【０１６４】 １０ａ． ４−ブロモ−３，５−ジメチル−ニトロベンゼン： ２’，６’−ジ
メチル−４−ニトロフェノール（３ｇ）を５０ｍｌのジクロロメタンに添加し、
さらに３．６ｍｌのピリジンを加える。溶液を０℃まで冷やし、３．６ｍｌのト
リフルオロメタンスルホン酸無水物を２０分間にわたって滴加する。反応を約３
時間にわたって０℃で混合する。水（２５ｍｌ）を加えて反応を停止させる。有
機層を１Ｎの塩酸（２５ｍｌ）で２回、水（２５ｍｌ）で２回、１Ｎの水酸化ナ
トリウム（２５ｍｌ）で２回、水（２５ｍｌ）で２回抽出し、さらに硫化マグネ
シウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を４０ｍｌのＤＭＦに溶解した後、
臭化リチウム（４．７ｇ）を加える。混合物を１５０℃で１７時間還流する。混
合物を高真空下で濃縮する。この残渣に対して、６０ｍｌの水及び６０ｍｌの酢
酸エチルを添加し、撹拌する。この混合物をろ過し、有機層を分離し、さらに硫
酸マグネシウムで乾燥する。有機層は高真空下で濃縮し、ジクロロメタンを用い
てその残渣を事前にシリカゲルに対して吸着させる。吸着された残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィによって精製し、それに続いてヘキサンによる結晶化を行う
ことで、１０ａが得られる。

【０１６５】 １０ｂ． ３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシフェノキシ）−ニトロベン
ゼン： ４−ブロモ−３，５−ジメチル−ニトロベンゼン（１０ａ、１７５ｍｇ
）及び４−メトキシフェノール（９４ｍｇ）を７．５ｍｌのジメチルスルホキシ
ドに溶解する。この溶液に対して、無水炭酸カリウム（１５３ｍｇ）を添加し、
反応を１３０℃で２３時間にわたって混合する。２３時間後、５０ｍｌの冷水を
加えることで反応を沈殿させる。次に、混合物を７５ｍｌの酢酸エチルで抽出す
る。有機層を５０ｍｌのブライン溶液で１回抽出し、硫化マグネシウムで乾燥さ
せ、さらに高真空下で濃縮することで、１０ｂが得られる。

【０１６６】 １０ｃ． ［５−（２，６−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシ
フェニル］（４−フルオロフェニル）メタノン： ４−フルオロ塩化ベンゾイル
（１３７ｍｇ）を２．５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、さらに７７μｌのトリ
フルオロメタンスルホン酸を添加する。混合５分後、３，５−ジメチル−４−（
４’−メトキシフェノキシ）−ニトロベンゼン（１０ｂ、１８２ｍｇ）を加え、
混合を１５分間にわたって行う。反応を高真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタ
ンを用いてシリカに対して事前吸着させる。事前吸着した残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィで精製することで、１０ｃが得られる。

【０１６７】 １０ｄ． ４−［３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェノキシ］−
３，５−ジメチルニトロベンゼン： ［５−（２，６−ジメチル−４−ニトロフ
ェノキシ）−２−メトキシフェニル］（４−フルオロフェニル）メタノン（１０
ｃ、１３８ｍｇ）を３８０μｌのジクロロメタに溶解し、続いて２３０μｌのＴ
ＦＡと１９２μｌのトリエチルシランとを加える。反応を１５時間にわたって混
合し、その後２０ｍｌのジエチルエーテル及び１０ｍｌの水で抽出を行う。有機
層を２０ｍｌの５％炭酸ナトリウムで１回、２０ｍｌの水で１回抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、さらに減圧下で濃縮することで、１０ｄが得られる。

【０１６８】 １０ｅ． ４−［３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェノキシ］−
３，５−ジメチル−ブチリルアミドベンゼン： ４−［３−（４−フルオロベン
ジル）−４−メトキシフェノキシ］−３，５−ジメチルニトロベンゼン（１０ｄ
、１３８ｍｇ）を５ｍｌのエタノールに溶解する。この混合物に対して、１８．
４ｍｇの１０％パラジウム接触炭素を加える。反応を３時間にわたって水素付加
し、シーライトに通してろ過し、さらに減圧下で濃縮する。ピリジン（９１μｌ
）及び無水酪酸（１８４μｌ）を残渣に添加し、反応を一晩撹拌する。反応混合
物を高真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製することによって、
１０ｅが得られる。

【０１６９】実施例１１

【０１７０】

【化２３】

【０１７１】 １１ａ． ４−クロロ−３，５−ジメチル−ニトロベンゼン： ２’，６’−ジ
メチル−４−ニトロフェノール（１０ｇ）を１００ｍｌのジクロロメタンに添加
し、続けて５．８ｍｌのピリジンを加える。溶液を−２℃に冷やし、１２．１ｍ
ｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を１時間にわたって滴加する。反応を
−２℃で約３．５時間にわたって撹拌する。この時点で、５０ｍｌの冷水を加え
る。有機層を５０ｍｌの１Ｎ塩酸で２回、５０ｍｌの水で２回、５０ｍｌの１Ｎ
水酸化ナトリウムで２回、５０ｍｌの水で２回、抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、ろ過し、さらに減圧下で濃縮する。残渣を１６０ｍｌの１−メチル−２
−ピロリジノンに溶解し、続けて塩化リチウム（３．６ｇ）を添加する。混合物
を１２０℃で１７時間にわたって還流する。混合物を減圧下で濃縮する。この残
渣に対して、１００ｍｌの水及び１００ｍｌの酢酸エチルを添加して撹拌する。
この混合物をろ過し、有機層を分離し、さらに硫化マグネシウムで乾燥させる。
有機層を高真空下で濃縮することで、１１ａが得られる。

【０１７２】 １１ｂ． ３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−tert−ブチルフェ
ノキシ）−ニトロベンゼン： ４−クロロ−３，５−ジメチル−ニトロベンゼン
（１１ａ、１．８３ｇ）及び２−tert−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（１
．８ｇ）を１５ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解する。この溶液に対して、無
水炭酸カリウム（１．５１ｇ）を加え、反応を１２０℃で１７時間にわたって撹
拌する。次に、反応を４０℃まで冷やし、酢酸エチル（５０ｍｌ）に注ぐ。有機
層を冷水（５０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、さらに減圧下で
圧縮させる。アセトンを用いて残渣をシリカゲルに事前吸着させる。事前吸着し
た残滓をシリカゲルクロマトグラフィによって精製することで、１１ｂが得られ
る。

【０１７３】 １１ｃ． ３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−tert−ブチルフェ
ノキシ）−アミノベンゼン： ３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’
−tert−ブチルフェノキシ）−ニトロベンゼン（１１ｂ）、１．１３ｇを２５ｍ
ｌのエタノールに溶解し、さらに１３０ｍｇの１０％パラジウム接触炭素を加え
る。反応を１時間にわたって水素付加し、次にシリカゲルのプラグに通すことで
ろ過し、さらに減圧下で濃縮することによって、１１ｃが得られる。

【０１７４】実施例１２

【０１７５】

【化２４】

【０１７６】 １２． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−イソプロピル
フェノキシ）フェニル］−２−メチルプロピオンアミド： 無水イソ酪酸（４ｍ
ｌ）を２’，６’−ジメチル−３−イソプロピル−４−メトキシ−４’−アミノ
ジフェニルエーテル（１ｄ、０．２１ｇ）に添加し、反応を一晩撹拌する。この
時点で、２０ｍｌの水及び２０ｍｌの酢酸エチルを加え、反応混合物を１ＮのＮ
ａＯＨで、水層のｐＨが１０を超えるまで抽出する。ブラインで１回抽出し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した後、有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲ
ルクロマトグラフィで精製することで、１２が得られる。

【０１７７】実施例１３

【０１７８】

【化２５】

【０１７９】 １３． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−tert−ブチ
ルフェノキシ）フェニル］ブチルアミド： ３，５−ジメチル−４−（４’−メ
トキシ−３’−tert−ブチルフェノキシ）−アミノベンゼン（１１ｃ、１．１ｇ
）をピリジン（０．６ｍｌ）に懸濁し、無水酪酸（１．２ｍｌ）を添加し、反応
を窒素下で３０分間にわたって撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸
エチル（３０ｍｌ）に取る。次に、この材料を０．１ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）で
２回、水（３０ｍｌ）、０．１ＮのＮａＯＨ（３０ｍｌ）で２回、水（３０ｍｌ
）、及びブライン（３０ｍｌ）で洗う。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、さらにろ液を減圧下で濃縮する。材料をヘキサンから結晶化させることで、１
３が得られる。

【０１８０】実施例１４

【０１８１】

【化２６】

【０１８２】 １４． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−tert−ブチル
フェノキシ）フェニル］トリメチルアセトアミド： ３，５−ジメチル−４−（
４’−メトキシ−３’−tert−ブチルフェノキシ）−アミノベンゼン（１１ｃ、
１．１２ｇ）をピリジン（０．６ｍｌ）に懸濁する。この溶液に、鳥メチルアセ
チルクロライド（０．９ｍｌ）を添加し、反応を一晩撹拌する。試料を減圧下で
濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解する。これを１００ｍｌの０．１Ｎ水
酸化ナトリウムで２回、水（１００ｍｌ）、１００ｍｌの０．１Ｎ塩酸で２回、
水（１００ｍｌ）、及びブライン（１００ｍｌ）で洗う。有機層を硫化マグネシ
ウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。アセトンを用いて残渣を事前に
シリカゲルへ吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィによって精製することで、
１４が得られる。

【０１８３】実施例１５

【０１８４】

【化２７】

【０１８５】 Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−tert−ブチルフェノ
キシ）フェニル］ブチルアミン： Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メト
キシ−３’−tert−ブチルフェノキシ）フェニル］ブチルアミド（１３，０．４
３ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、窒素下、水素化アルミニウムリチウム（
０．３ｇ）を含むＴＨＦ（１０ｍｌ）からなる溶液に滴加し、２時間反応させる
。反応を氷浴槽で冷やし、水（１０ｍｌ）を滴加する。形成された沈殿物をろ過
によって取り除き、ろ液を減圧下で濃縮する。ろ液をシリカゲルクロマトグラフ
ィで精製することによって、１５が得られる。

【０１８６】実施例１６

【０１８７】

【化２８】

【０１８８】 １６． （Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−イソプロピ
ルフェノキシ）フェニル］）−Ｎ−ＢＯＣ−グリシンアミド： ２’，６’−ジ
メチル−３−イソプロピル−４−メトキシ−４’−アミノジフェニルエーテル（
１ｄ、０．４４ｇ）及びＮ−ＢＯＣ−グリシン（０．２７ｇ）を２ｍｌのジクロ
ロメタンに懸濁する。これに対して、０．４ｍｌのｉ−Ｐｒ₂ＥｔＮを添加する
。混合後、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５８ｇ）を添加し、反応を一
晩化気宇反する。反応を７５ｍｌのジエチルエーテルで希釈し、有機層を２Ｍの
硫酸水素カリウム（２５ｍｌｘ３）、水で１回、１Ｎの水酸化ナトリウム（５０
ｍｌｘ２）、及び５０ｍｌのブラインで１回、洗う。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、ろ過し、さらにろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ
ィで精製することによって、１６が得られる。

【０１８９】実施例１７

【０１９０】

【化２９】

【０１９１】 １７． （Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−イソプロピ
ルフェノキシ）フェニル）グリシンアミド： （Ｎ−［３，５−ジメチル−４−
（４’−メトキシ−３’−イソプロピルフェノキシ）フェニル）グリシンアミド
（１６、０．１７５ｇ）を１ｍｌのジクロロメタン及び０．３１ｍｌのＴＦＡに
溶解する。反応を１時間にわたって撹拌する。この時点で、試料を２５ｍｌのジ
エチルエーテルで希釈し、１０ｍｌの水酸化ナトリウムで２回、２２５ｍｌのブ
ラインで１回、洗う。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、さらにろ液
を減圧下で濃縮することによって、１７が得られる。

【０１９２】実施例１８

【０１９３】

【化３０】

【０１９４】 １８． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−イソプロピル
フェノキシ）フェニル］ピペリジン： ２’，６’−ジメチル−３−イソプロピ
ル−４−メトキシ−４’−アミノジフェニルエーテル（１ｄ、０．２７５ｇ）を
１ｍｌのエタノールに溶解し、０．１４２ｍｌの１，５−ジヨードペンタンを加
える。試料を４時間還流する。この時点で、それを減圧下で濃縮する。試料を酢
酸エチルに取り、０．１Ｎの水酸化ナトリウム、水、及びブラインで抽出する。
硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、さらにろ液を減圧下で濃縮した後、それを
シリカゲルクロマトグラフィで精製することによって、１８が得られる。

【０１９５】実施例１９

【０１９６】

【化３１】

【０１９７】 １９． Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−イソプロピル
フェノキシ）フェニル］モルホリン： ２’，６’−ジメチル−３−イソプロピ
ル−４−メトキシ−４’−アミノジフェニルエーテル（１ｄ、０．２５ｇ）を２
ｍｌのエタノールに溶解し、０．１５０ｇ（２−ヨードエチル）エーテルに加え
る。試料を一晩還流する。この時点で、それを減圧下で濃縮する。試料を酢酸エ
チルに取り、０．１Ｎの水酸化ナトリウム、水、及びブラインで抽出する。硫酸
ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、さらにろ液を減圧下で濃縮した後、それをシリ
カゲルクロマトグラフィで精製することによって、１９が得られる。

【０１９８】本化合物の使用 本発明の方法によれば、ここに記載した構造を有する化合物が、最も好ましく
は薬学的に許容される、又は化粧品として許容される担体とともに、投与される
。

【０１９９】 本発明の化合物は、ほ乳類動物における脱毛症のような症状の治療に使用する
ことができ、脱毛の抑制及び／又は回復及び発毛の促進が含まれる。そのような
症状は、例えば男性型禿及び女性型禿を含む脱毛症として発現する。

【０２００】 また、本発明の化合物は、肥満の治療及び／又は防止を含む体重管理に有用で
ある。本発明の化合物の他の使用として、爪の成長を刺激すること、皮膚の状態
を整えること、毛髪の脱色を防止すること、肥満、コレステロールの低下、甲状
腺疾患の治療、及び骨粗鬆の治療が挙げられる。

【０２０１】 好ましくは、本発明の化合物は、ここに定義するように、心温存性である。

【０２０２】 好ましくは、上述したような症状の治療又は予防に使用するために、化合物を
薬学的又は化粧品組成物に処方する。標準的な薬学的処方技術が用いられ、該技
術として、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Com
pany, Easton, PA. (1990) に開示されたものが挙げられる。

【０２０３】 一般に、約５ｍｇから約３０００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇから約１００
０ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１００ｍｇの、ここに記載したような
構造を有する化合物が系統的投与のために日ごとに投与される。それらの投与量
の範囲はあくまでも例としてあり、日々の投与が種々のファクタに依存して調整
されることが理解される。投与すべき化合物の特定の投与量は、治療の継続、ま
た治療が局所的か、又は全身的かどうかと同様に、互いに依存する。投与量及び
治療法もまた、使用する特定の化合物、治療適合、化合物の有効性、被験者の個
人的特性（例えば、被験者の体重、年齢、性別、及び医学的症状）、治療法に対
するコンプライアンス、及び治療による何らかの副作用の存在及びその重さ等の
ファクタに依存する。

【０２０４】 本発明によれば、対象となる化合物は、薬学的に許容される担体又は化粧品と
して許容される担体（こえらを総称して「担体」と記載する）と共に投与される
。用語「担体」は、ここで使用されるように、ほ乳類動物への投与に適した１種
類以上の共溶性固形又は液状賦形剤希釈剤又は封入物質を意味する。用語「共溶
性」は、ここで使用されるように、通常の使用状況では組成物の有効性を実質的
に損なうような相互作用を生ずることなく、組成物の成分が本発明の化合物と混
ざり合い、また互いに混ざり合うことができることを意味する。担体は、もちろ
ん、治療すべき動物、好ましくはほ乳類（最も好ましくはヒト）にとってそれら
が適するように、十分に高純度で、かつ十分に毒性が低くなければならない。担
体それ自体は、不活性又はそれ自身の薬学的及び／又は化粧品としての利益を有
するものとすることができる。

【０２０５】 この発明の組成物は、経口、直腸、局所、経鼻、眼、又は非経口投与に適した
種々の形態のいずれであってもよい。もちろん、局所及び／又は経口投与が好ま
しく、局所が最も好ましい。所望する投与の特定経路に応じて、当業者に周知の
種々の担体が使用される。それは固形又は液体の充填剤、希釈剤、ヒドロトロー
プ、表面活性剤、及び封入物質が含まれる。本発明の化合物の活性と実質的に干
渉することがない任意の薬学的活性又は化粧品的活性物質が含まれていてもよい
。化合物と共に用いられる担体の量は、化合物の単位投与量あたりの投与に対し
て実用的な量の物質を提供するために十分な量である。この発明の方法で有用な
投与形態を決める技術及び組成は、以下の参照文献に記載されている。すなわち
、Modern Pharmaceutics, Chapter 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979);
Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); 及びAnsel
, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2^nd Ed., (1976)。

【０２０６】 担体又は該担体の成分として役立つ物質のいくつかの例として、ラクトース、
グルコース、及びスクロース等の糖；トウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉糖の
澱粉；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチル
セルロース等のセルロース及びその誘導体；粉末のトラガカント；モルト；ゼラ
チン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム等の固形潤滑剤；硫
酸カルシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びカカ
オ脂等の植物油；ポリプロピレン、グリコール、グリセリン、ソルビトール、マ
ンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール、アルギン酸；ＴＷＥ
ＥＮ等の乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤；着色剤；香料添加剤；タ
ブレット成形剤、安定剤；抗酸化剤；防腐剤；発熱性物質を含まない水；等張食
塩水液；及びリン酸緩衝液が挙げられる。

【０２０７】 対象となる化合物と共に使用される担体の選択は、一般に化合物が投与される
方法によって決められる。

【０２０８】 特に、全身投与のための担体としては、糖、澱粉、セルロース及びその誘導体
、モルト、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、
アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水液、及び発熱性物質を含まない
水が挙げられる。非経口投与にとって好ましい担体としては、プロピレングリコ
ール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油が挙げられる。
好ましくは、担体は、非経口投与の組成物において、組成物全体の少なくとも約
９０重量％を構成する。

【０２０９】 種々の経口投与形態を用いることが可能であり、該形態として、例えば錠剤、
カプセル、顆粒、及び混合散剤等の固形形態が挙げられる。それらの経口形態は
、本発明で使用される化合物の安全かつ有効な量、通常は少なくとも約５％、好
ましくは約２５％から約５０％を構成する。錠剤は、加圧、粉薬錠剤、腸溶コー
ティング、糖衣、フィルムコーティング、又は多重圧縮錠剤で、適当なバインダ
、潤滑剤、希釈剤、錠剤分解剤、着色剤、香料添加剤、流動誘導剤、及び溶解剤
が含まれる。液体経口投与形態として、水溶液、乳剤、懸濁液、非発泡性顆粒か
ら再構成された溶液及び／又は懸濁液、及び発泡性顆粒から再構成された発泡性
の製剤が挙げられ、適当な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、溶
解剤、着色剤、香料添加剤が含まれる。

【０２１０】 経口投与のための単位投与形態の製剤に適当な担体は、当業者に周知である。
錠剤は、一般に従来の薬学的に共溶性のある不活性希釈剤としてのアジュバンド
、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、及びセ
ルロース；結合剤、例えば澱粉、ゼラチン、及びスクロース；錠剤分解物質、例
えば澱粉、アルギン酸、及びクロスカルメロース；潤滑剤、例えばステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクが挙げられる。二酸化珪素等のグリダ
ントは、粉末混合物の流動特性を改善するために使うことができる。ＦＤ＆Ｃ色
素等の着色剤は、外観のために添加することができる。甘味剤及び香料添加剤、
例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及びフルーツ
フレーバは咀嚼錠にとって有用なアジュバンドである。カプセル（時間放出及び
徐放性処方が含まれる）は、一般に上述の１種類以上の固形希釈剤を含む。担体
成分の選択は、本発明の目的にとっては重要ではない風味、費用、自己安定性当
の副次的な検討すべき事柄に依存し、当業者によって容易に検討することができ
る。

【０２１１】 経口投与組成物として、溶液、乳剤、懸濁液、粉末、顆粒、エリキシル剤、チ
ンキ、シロップ等も挙げられる。そのような組成物を調製するのに適当な担体は
当業者に周知である。シロップ、エリキシル剤、乳剤、及び懸濁液用担体の典型
的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、液体スクロース、ソルビトール、及び水が挙げられる。懸濁
液に対して、一般的な懸濁剤としてはメチルセルロース、カルボキシルメチルセ
ルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５９１、トラガカント、及びアルギ
ン酸ナトリウムが挙げられ、湿潤剤としてはレクチン及びポリソルベート８０が
挙げられ、さらに典型的な防腐剤としてはメチルパラベン及び安息香酸ナトリウ
ムが挙げられる。経口的な液体組成物もまた、上述した甘味料、香料添加剤、及
び着色剤等の１種類以上の成分を含むものであってもよい。

【０２１２】 そのような成分は、従来の方法でコーティングすることも可能であり、該コー
ティングは、例えば対象となる化合物が所望の局所投与の近傍にある消化管に放
出されるように、又は所望の作用を延ばすために種々の時間で放出されるように
、一般的にはｐＨ又は時間依存性コーティングによる。そのような投与形態は、
一般には、限定されるものではないが、１種類以上のセルロールアセテートフタ
レート、ポリビニルフタレートアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、エチルセルロース、ユードラギット（Eudragit）コーティング、
ワックス、及びセラックを含む。

【０２１３】 対象となる化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物として、舌下
、口腔、及び経鼻投与形態が挙げられる。そのような組成物は、一般に１種類以
上の可溶性充填剤物質、例えばスクロース、ソルビトール、及びマンニトール；
及び結合剤、例えばアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから構成される。上述したグリダ
ント、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤、及び香料添加剤も含むことができる
。

【０２１４】 本発明の組成物は局所投与してもよい。局所用組成物の担体は、好ましくは毛
包の周囲に達するように本発明の組成物が皮膚に浸透するのを助ける。本発明の
局所用組成物は、任意の形態のものであってもよく、例えば溶液、油、クリーム
、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、洗い流さない、又は洗い流すタイプの
ヘアコンディショナー、ミルク、クレンザー、モイスチャライザー、スプレイ、
皮膚用パッチ剤等が挙げられる。

【０２１５】 活性化合物を含む局所用組成物は、当業者によく知られている種々の担体材料
と混合することができる。該担体材料としては、例えば水、アルコール、アロエ
ゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥオイル、鉱物油、プロピレ
ングリコール、ＰＰＧ−２、ミリスチルプロピオネート等が挙げられる。

【０２１６】 局所用担体での使用に適した他の材料として、例えば緩和薬、溶媒、湿潤剤、
増粘剤、及び粉末が挙げられる。１種類以上の材料が担体又は混合物として使用
されるこれらのタイプの材料の各々は、以下の通りである。

【０２１７】 緩和薬、例えばステアリルアルコール、グリセリルモノリシノリエート、グリ
セリルモノステアレート、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオ
ール、ミンク油、セチルアルコール、イソプロピルイソステアレート、ステアリ
ン酸、イソブチルパルミテート、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート
、デシルオレエート、オクタデカン−２−オル、イソセチルアルコール、セチル
パルミテート、ジメチルポリシロキサン、ジ−ｎ−ブチルセバケート、イソプロ
ピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、ブ
チルステアレート、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリ
ン、セサミ油、ココナッツ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコ
ール、石油、鉱物油、ブチルミリステート、イソステアリン酸、パルミチン酸、
イソプロピルリノール酸塩、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、デシ
ルオレエート、及びミリスチルミリステート；噴霧剤、例えばプロパン、ブタン
、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、及び亜酸化窒素；溶媒、例えば
エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、落花生油、エチレングリ
コールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチ
レングリコールモノエチルエーテル、メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン；湿潤剤、例えばグリセリン、ソルビトール、２−ピロ
リドン−５−カルボキシレートナトリウム、可溶性コラーゲン、ジブチルフタレ
ート、及びゼラチン；及び粉末、例えばチョーク、タルク、フラー、土、カオリ
ン、澱粉、ガム、コロイド状の二酸化珪素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラ
アルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメク
タイト、化学的に修飾されたケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機的に修飾さ
れたモントモリオナイトクレイ、水酸化アルミニウム珪酸塩、ヒュームドシリカ
、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びエ
チレングリコールモノステアレートである。

【０２１８】 本発明で使用される化合物は、小さな単層のベシクル、大きな単層のベシクル
、及び多層のベシクル等のリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リ
ポソームは、種々のリン脂質から形成することができる。該リン脂質として、例
えばコレステロール、ステアリールアミン、又はホスファチジルコリンがある。
本発明の化合物の局所送達にとって好ましい処方は、以下の文献に記載されたよ
うなリポソームを利用する。すなわち、Dowton et al ., "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery o
f Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse
Skin", S.T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, pp. 404 - 407 (1993)； Wallach and Philippot, "New Type of Lipid Vesicle: Novasome^(R)", Liposo me Technology , Vol. 1, pp. 141 - 156 (1993)；Wallach 、 米国特許第４９１１，９２８号、Micro-Palc Inc.に譲渡、１９９０
年３月２７日公布；及びWeiner 他、米国特許第５，８３４，０１４号、The University of Michigan an
d Micro-Pak, Inc.に譲渡、１９９８年１１月１０日公布（Weiner他について、
ミノキシジルの代わりに、又は加えて、投与された、ここに記載された化合物と
ともに）。

【０２１９】 本発明の化合物をイオントフォレーゼによって投与してもよい。例えば、以下
を参照して欲しい。インターネットのサイト：www.unipr.it/arpa/dipfam/erasm
us/erasml4.html；Banga et al ., "Hydrogel-based Iontotherapeutic Delivery Devices for Tran
sdermal Delivery of Pcptide/Protein Drugs", Pharm. Res., Vol. 10 (5), pp
. 697-702 (1993)；Ferry , "Theoretical Model of Iontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery", Pharmaceutical Acta Helvetiae, Vol 70, pp. 279-287 (1995)；
Gangarosa et al., "Modern iontophoresis for Local Drug Delivery", Int J
. Pharm, Vol. 123, pp. 159-171 (1995)；Green et al ., "Iontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across
the Skin in vitro", Pharm. Res., Vol 8, pp. 1121-1127 (1991)；Jadoul et al ., "Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Deli
vered by Iontophoresis in the Skin", Int. J. Pharm., Vol. 120, pp. 221-8
(1995)；O'Brien et al ., "An Updated Review of its Antiviral Activity, Pharmacoki
netic Properties and Therapeutic Efficacy", Drugs, Vol. 37, pp. 233-309
(1989)；Parry et al ., "Acyclovir Biovailability in Human Skin", J. Invest. Derma
tol., Vol. 98 (6), pp. 856-63 (1992)； Santi et al., "Drug Reservoir Composition and Transport of Salmon Calci
tonin in Transdermal Iontophomesis", Pharm, Res., Vol 14 (1), pp. 63-66
(1997)； Santi et al., "Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroos
motic Flow: I. pH and Ionic Strength", J. Control. Release, Vol. 38, pp. 159-165 (1996)；Samiti et al ., "Reverse Iontophoresis Parameters Determining Electroosmo
tic Flow: II. Electrode Chamber Formulation", J. Control. Release, Vol.
42, pp. 29-36 (1996); Rao et al ., "Reverse Iontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vi
vo in Humans", Pharm, Res,, Vol. 12 (12), pp. 1869-1873 (1995)；Thysman et al ., "Human Calcitonin delivery in Rats by Iontophoresis", J,
Pharm. Pharmacol., Vol. 46, pp. 725-730 (1994)； 及びVolpato et al ., "Iontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir throu
gh Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Eleetroosmosis", Pharm. Res.,
Vol. 12 (11), pp. 1623-1627 (1995)。

【０２２０】 本発明で使用される化合物は、賦活剤を任意に含むものであってもよい。賦活
剤は、本発明の発毛効果を高めるために異なる方法で機能することができる幅広
い範囲の分子から選択することができる。賦活剤の特定のクラスとして、例えば
他の発毛刺激剤及び浸透促進剤が挙げられる。

【０２２１】 本化合物で使用可能な他の発毛刺激剤の非限定的例は、全身性及び局所性の両
方の組成物が含まれ、例えば塩化ベンザアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フ
ェノール、エストラジオール、ジフェニルヒドラミン、塩酸塩、マレイン酸クロ
ルフェニラミン、クロロフィリン誘導体、コレステロール、サリチル酸、システ
イン、メチオニン、赤唐辛子チンキ、ベンジルニコチネート、Ｄ，Ｌ−メントー
ル、ペパーミント油、パントテン酸カルシウム、パンテノール、ヒマシ油、ヒノ
キオール、プレドニゾロン、レゾルシノール、単糖類及びエステル型単糖類、タ
ンパク質キナーゼＣ酵素の化学活性化物質、グリコサミノグリカナーゼ阻害剤、
ピログルタミン酸のエステル、ヘキソサッカライド又はアシル化ヘキソサッカラ
イド、アリール置換エチレン、Ｎ−アシル化アミノ酸、及び、もちろん、ミノキ
シジル又はフィナステライドが挙げられる。より好ましい賦形剤はミノキシジル
又はフィナステライド、最も好ましくはミノキシジルである。

【０２２２】 ここの化合物で使用される浸透促進剤の非限定的な例として、例えば２−メチ
ルプロパン−２−オール、プロパン−２−オール、エチル−２−ヒドロキシプロ
パノエート、ヘキサン−２，５−ジオール、ＰＯＥ（２）エチルエーテル、ジ（
２−ヒドロキシプロピル）エーテル、ペンタン−２，４−ジオール、アセトン、
ＰＯＥ（２）メチルエーテル、２−ヒドロキシプロイオン酸、２−ヒドロキシオ
クタン酸、プロパン−１−オール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ブタン−１，４−ジオール、プロピレングリコールジペルアルゴネート、ポリオ
キシプロピレン１５ステアリルエーテル、オクチルアルコール、オレイルアルコ
ールのＰＯＥエステル、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、ジオクチル
アジピン酸塩、ジカプリルアジピン酸塩、ジイソプロピルアジピン酸塩、ジイソ
プロピルセバシン酸塩、ジブチルセバシン酸塩、ジエチルセバシン酸塩、ジメチ
ルセバシン酸塩、ジオクチルセバシン酸塩、ジブチルスベリン酸塩、ジオクチル
アゼラート、ジベンジルセバシン酸塩、ジブチルフタル酸塩、ジブチルアゼラー
ト、エチルミリステート、ジメチルアゼラート、ブチルミリステート、ジブチル
コハク酸塩、ジデシルフタル酸塩、デシルオレイン酸塩、エチルカプロン酸塩、
エチルサリチル酸塩、イソプロピルパルミチン酸塩、エチルラウリル酸塩、２−
エチルヘキシルペルアルゴネート、イソプロピルイソステアリル酸塩、ブチルラ
ウリル酸塩、ベンジル安息香酸塩、ブチル安息香酸塩、ヘキシルラウリル酸塩、
エチルカプロン酸塩、エチルカプリル酸塩、ブチルステアリル酸塩、ベンジルサ
リチル酸塩、２−ヒドロキシプロパノン酸、２−ヒロキシオクタノン酸、メチル
スルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
、２−ピロリジン、１−メチル−２−ピロリジン、５−メチル−２−ピロリドン
、１，５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、ホスフィ
ンオキシド、糖エステル、テトラヒドロフルフラルアルコール、尿素、ジエチル
−ｍ−トルアミド、及び１−ドデシルアザシロヘプタンー２−オンが挙げられる
。

【０２２３】 前述したもののすべてにおいて、もちろん、本発明で使用する化合物は単独又
は混合物として投与することができ、また効能に応じて組成物はさらに追加の薬
剤又は賦形剤を含むものであってもよい。

【０２２４】 本発明は、さらに本発明の化合物及び／又は組成物と、言葉、絵、及び／又は
同様ものによる情報及び／又は指示とから構成されるキットに関し、キットの使
用によって、ほ乳類動物（特にヒト）の脱毛症の治療、例えば脱毛の抑制及び／
又は回復及び／又は発毛の促進が行われる。さらに加えて、又はそれにとって代
わって、キットは、好ましくはほ乳類動物の脱毛症治療にとって有利な、本発明
の化合物及び／又は組成物と該化合物及び／又は組成物の方法に関する情報及び
／又は指示とから構成されるものであってもよい。

【０２２５】組成物投与の例 以下の例は本発明を限定するものではないが、当業者が本発明の方法を実施す
る上での手引きを提供する。各実施例では、ここに記述した構造を有する別のも
のによって、指摘したもの以外の化合物を実施例で置き換えとしても類似の結果
が得られる。

【０２２６】実施例Ａ 以下の成分から成る局所投与のための組成物を調製する。

【０２２７】

【表５】

【０２２８】 男性型禿症のヒト男性被験者に対してこの発明の方法による治療を施す。特に
、６週間にわたって、上記組成物を日々、被験者に対して局所投与する。

【０２２９】実施例Ｂ 局所投与用の組成物をDowton et al., "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S,T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, pp. 404 - 4
07 (1993) にもとづいて調製する。この際、シクロスポリンＡの代わりに実施
例２の化合物を用い、また非イオン性リポソーム処方としてノバゾーム（Novaso
me）１を用いる。

【０２３０】 男性型禿症のヒト男性被験者に対して上記組成物によって日々治療を施す。特
に、６週間にわたって、上記組成物を被験者に対して局所投与する。

【０２３１】実施例Ｃ 以下の成分から成るシャンプーを調製する。

【０２３２】

【表６】

【０２３３】 男性型禿症のヒト被験者に対して、本発明の方法による治療を施す。特に、１
２週間にわたって、上記シャンプーを被験者に対して日々使用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4453 Ａ６１Ｋ 31/4453 31/506 31/506 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 5/14 5/14 17/14 17/14 19/10 19/10 Ｃ０７Ｃ 233/25 Ｃ０７Ｃ 233/25 233/75 233/75 271/22 271/22 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ (72)発明者 マッキヴァー，ジョン・マクミラン アメリカ合衆国オハイオ州45241，シンシ ナティ，インディアン・スプリングス・ド ライブ 9999 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC21 BC42 BC73 GA07 GA12 MA02 MA03 MA05 MA55 NA14 ZA70 ZA92 ZA97 ZC06 ZC33 4C206 AA01 AA02 AA03 FA31 GA01 GA08 GA31 MA02 MA03 MA05 MA14 MA75 NA14 ZA70 ZA92 ZA97 ZC06 ZC33 4H006 AA01 AA03 AB20

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の構造の化合物、 【化１】 および該化合物の薬学的に許容される塩、水和物、及びそれらの生体加水分解性
   アミド、エステル、及びイミドであり、式中： Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₇、及びＲ₁₀は各々独立して水素、ハロゲン、アルキル、アル
   ケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニ
   ルからなる群から選択されるもの； Ｒ₄はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シク
   ロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ
   ル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテ
   ロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルからなる
   群から選択され、Ｒ₂が水素、Ｙが−ＣＨ₂ＣＨＫ₁、Ｘが−ＮＺ−及び−ＮＨ−
   、及びＲ₁₂がＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、かつＫ₁が水素及びＣ₁−Ｃ₄アルキルか
   ら選択され、またＺがＣ₁−Ｃ₄アルキルである場合、Ｒ₄はアリールアルキルで
   はないもの； Ｒ₈及びＲ₉は各々独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
   アルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテ
   ロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロア
   リールアルケニルからなる群から選択され、Ｒ₈及びＲ₉の少なくとも一つが水素
   ではないもの； Ｒ₃は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア
   ルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、
   ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロア
   リール、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルからなる群か
   ら選択されるもの； Ｙは結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアル
   ケニル、及びヘテロアルキニルからなる群から選択されるもの； Ｘは−ＮＺ−、ＮＨ、及び−Ｏ−からなる群から選択されるもの； Ｒ₁₁は結合及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、Ｙが結合でＸが−Ｏ−
   である場合、Ｒ₁₁は−Ｃ（Ｏ）−であり、ＹがアルキルでＸが−Ｏ−である場合
   、Ｒ₁₁は−Ｃ（Ｏ）−ではないもの； Ｒ₁₂はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ
   ル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアル
   キル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール
   、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルからなる群から選択
   され、又はＲ₁₁が結合である場合、Ｒ₁₂及びＺが任意に一緒に結合して、シクロ
   アルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル
   、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される環を形成してもよく
   、Ｒ₁₂がヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロ
   アルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
   、又はヘテロアリールアルケニルである場合、Ｒ₁₂のヘテロ原子はＲ₁₁に対して
   直接は共有結合せず、Ｙが結合又はヒドロキシ置換エチル、Ｘが−ＮＨ−、及び
   Ｒ₁₁が結合である場合、Ｒ₁₂はメチルではなく、またＹが結合、Ｘが−Ｏ−、及
   びＲ₁₁が−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ₁₂はアリールではないもの；及び Ｚはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル
   、及びヘテロアルキニルからなる群から選択され、又はＲ₁₁が結合である場合、
   Ｒ₁₂及びＺは任意に一緒に結合して、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテ
   ロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールか
   らなる群から選択される環を形成するものであってもよい、上記化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ₈及びＲ₉の各々が水素ではないという条件下で、Ｘが−Ｎ
   Ｚ−及び−ＮＨ−からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｙが結合である上記請求項いずれかに記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₄、Ｒ₈、及びＲ₉が、それぞれ、独立して、ハロゲン、ア
   ルキル、アルケニル、及びヘテロアルキルからなる群から選択され、Ｒ₃が水素
   、低級アルキル、及び低級アルケニルから選択される、上記請求項いずれかに記
   載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁₁が結合である場合、Ｒ₁₂及びＺが任意に結合し合って、
   シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアル
   ケニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される環を形成する
   という条件下で、Ｒ₁₂がアルキル、ヘテロアルキル、アリールアルキル、及びヘ
   テロアリールアルキルからなる群から選択される、上記請求項いずれかに記載の
   化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₇、及びＲ₁₀が各々水素である、上記請求
   項いずれかに記載の化合物。
7. 【請求項７】 上記請求項のいずれか記載の化合物および担体によって特徴
   づけられる組成物。
8. 【請求項８】 請求項７の組成物をほ乳類動物に投与することから成る脱毛
   症治療方法。
9. 【請求項９】 前記投与が局所投与であることを特徴とする請求項８記載の
   方法。
10. 【請求項１０】 前記組成物がさらにミノキシジルを含む、請求項８及び請
    求項９のいずれかに記載の方法。