TWI558395B - 新穎的脂質化合物 - Google Patents

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Description

新穎的脂質化合物
本揭示係關於通式(I)之脂質化合物
其中
‧　R1為C10-C22烷基、具有1-6個雙鍵之C10-C22烯基、或具1-6個參鍵之C10-C22炔基；
‧　R2和R3為相同或不同且可選自氫原子、羥基、烷基、鹵素原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷亞磺醯基、烷磺醯基、胺基及烷胺基，其先決條件為R2和R3不可皆為氫原子；或
‧　R2和R3一起形成環烷基，諸如環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷；
‧　X為羧酸或其衍生物，諸如，羧酸酯、羧酸酐、羧醯胺、磷脂或三甘油酯；
或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物或前驅藥。
在該等其中R2和R3為不同的體系中，該等式(I)之化合物能夠以立體異構形式存在。應了解本發明包含式(I)化合物之所有光學異構物及其混合物。
本揭示也關於醫藥組成物及脂質組成物，其包含至少一種式(I)之化合物。此外，本揭示包括用作藥物或供治療使用(諸如供治療有關心血管、代謝及發炎性疾病方面的疾病)之式(I)化合物。
 背景
膳食多不飽和脂肪酸(PUFA)對不同生理過程具有影響而對正常健康及慢性病，諸如血漿脂質含量之調節、心血管及免疫功能、胰島素作用、神經元發育及視覺功能產生影響。
由於其在活體內有限的穩定性及其缺乏生物特異性，所以PUFA沒有達到廣泛用作治療劑。n-3多不飽和脂肪酸之化學改質已藉由一些研究集團完成以便改變或增加其效果。
例如，(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA)之降血脂作用藉由二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-乙基酯(DHA EE)之α-位置引入取代基來強化。(WO 2006/117664)。據報載用α-取代之DHA衍生物治療之肥胖高脂餵養小鼠防止及逆轉肥胖及葡萄糖失耐。(Rossmeisl,M.,等人，肥胖(Silver Spring) 2009 Jan 15)。
一些研究集團已製備在β-位置併入氧之不飽和脂肪酸類(Flock,S.等人,Acta Chemica Scandinavica,(1999) 53 436及Pitt,MJ,等人,Synthesis,(1997) 1240-42)。
已發展一種新穎群組的脂肪酸衍生物，其合併在β-位置之氧原子與以通式(I)表示之α-取代基。在異常血脂小鼠模式中這些新穎脂肪酸類減少脂質含量至大於天然多不飽和脂肪酸之程度。
 概述
本揭示之一目的為提供相較於天然多不飽和脂肪酸具有改良生物活性之脂質化合物。此目的可藉由式(I)之脂質化合物達成
例如，本揭示係關於式(I)之化合物，其中：
‧　R1為C10-C22烷基、具有1-6個雙鍵之C10-C22烯基、或具1-6個參鍵之C10-C22炔基；
‧　R2和R3為相同或不同且可選自氫原子、羥基、烷基、鹵素原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷亞磺醯基、烷磺醯基、胺基及烷胺基，其限制條件為R2和R3不可皆為氫原子；或
‧　R2和R3可一起形成環烷基，諸如環丙烷、環丁烷、環戊烷、或環己烷；
‧　X為羧酸或其衍生物，諸如，羧酸酯、羧酸酐、羧醯胺、磷脂、或三甘油酯
或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、該之鹽溶劑合物或前驅藥。
在至少一種體系中，烷基可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二-丁基及正己基。烯基可選自烯丙基、2-丁烯基及3-己烯基。炔基可選自炔丙基、2-丁炔基及3-己炔基。鹵素原子可選自氟、氯、溴及碘。烷氧基可選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、第二-丁氧基、苯氧基、苯甲氧基、OCH2CF3及OCH2CH2OCH3。醯氧基可選自乙醯氧基、丙醯氧基及丁醯氧基。芳基為苯基。烷硫基可選自甲硫基、乙硫基、異丙硫基及苯硫基。烷氧羰基可選自甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基及丁氧羰基。烷亞磺醯基可選自甲亞磺醯基、乙亞磺醯基及異丙亞磺醯基。烷磺醯基可選自甲磺醯基、乙磺醯基及異丙磺醯基。烷胺基可選自甲胺基、二甲胺基、乙胺基及二乙胺基。羧酸酯基可選自羧酸乙酯、羧酸甲酯、羧酸正丙酯、羧酸異丙酯、羧酸正丁酯、羧酸第二-丁酯及羧酸正己酯。羧醯胺基可選自羧醯胺類，諸如N-甲基羧醯胺、N,N-二甲基羧醯胺、N-乙基羧醯胺及N,N-二乙基羧醯胺。
在至少一個本發明之體系中，式(I)化合物之取代基R2和R3之一為氫及另一個係選自羥基、烷基、鹵素原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷亞磺醯基、烷磺醯基、胺基及烷胺基。
在本發明另一體系中，式(I)化合物之取代基R2和R3為相同或不同且可選自羥基、烷基、鹵素原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷亞磺醯基、烷磺醯基、胺基。例如，R2和R3可選自甲基、乙基、正丙基、或異丙基。
當衍生或製備自多不飽和脂肪酸時，R1典型地為呈Z-組態之具有3-6個雙鍵，例如3-6個亞甲基中斷的雙鍵之C10-C22烯基。例如，R1可選自：
‧呈Z-組態之具有4個亞甲基中斷的雙鍵之C15烯基，
‧呈Z-組態之具有3-5個雙鍵之C18烯基，例如具有5個亞甲基中斷的雙鍵之C18烯基，
‧呈Z-組態之具有5個亞甲基中斷的雙鍵之C20烯基，或
‧呈Z-組態之具有6個亞甲基中斷的雙鍵之C22烯基。
此外，R1可為C10-C22炔基，例如，具有1-6個參鍵之C16-C22炔基。
本揭示也關於式(I)化合物之鹽類。該等鹽類可以下式表示
其中X為COO-，及Z+可為NH4 +、金屬離子諸如Li+、Na+、或K+、質子化一級胺諸如第三丁銨、(3s,5s,7s)-金剛烷-1-銨、1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨或質子化胺基吡啶(例如，吡啶-2-銨)、質子化二級胺諸如二乙銨、2,3,4,5,6-五羥基-N-甲基己-1-銨、N-乙基萘-1-銨或質子化三級胺諸如4-甲基嗎福啉-4-鎓、質子化胍諸如胺基((4-胺基-4-羧基丁基)胺基)甲亞銨或質子化雜環諸如1H-咪唑-3-鎓，或以下式表示
其中X=COO-，及Z2+可為Mg2+或Ca2+，或二質子化二胺諸如乙烷-1,2-二銨或哌-1,4-二鎓。
另一代表鹽為
其中X為COO-，及Zn+為質子化幾丁聚糖：
再者，本揭示係關於式(I)之化合物，其中X為於磷脂形式之羧酸。該等化合物可以下式(II-IV)表示，
其中W為：
或
及
其中W為：
或
及
其中W為：
或
式(I)化合物，其中X為呈三甘油酯、1,2-二甘油酯、1,3-二甘油酯、1-單甘油酯及2-單甘油酯之形式的羧酸，也包括含在本揭示內。這些以下分別地以式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)及(IX)表示。
式(I)之化合物能夠以立體異構形式存在。應了解本發明包含式(I)化合物之全部光學異構物及其混合物。因此，以非鏡像異構物、消旋物及鏡像異構物存在之式(I)化合物係包括在本揭示之範圍內。
本揭示也關於至少一種用作藥劑的根據式(I)之脂質化合物。
在另一體系中，本揭示提供一種包含式(I)之脂質化合物的食品增補劑、食品添加劑、或保健食品製劑。
該類食品增補劑可製備用於經由任何投予路徑投予。例如，食品增補劑可以液體營養或以飲料投予。
食品增補劑可呈膠囊之形式，例如明膠膠囊，且膠囊可被調味。
在另一體系中，本揭示提供一種醫藥組成物，包含至少一種式(I)之化物，隨意地與一或多種醫藥上可接受的載體或賦形劑一起。
本揭示之新穎脂質化合物及組成物可使用習知賦形劑，例如溶劑、稀釋劑、黏合劑、甜味劑、香味成分、pH調節劑、黏度調節劑、抗氧化劑、玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、酒石酸、水、乙醇、甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基硬脂基醇、羧甲基纖維素、或脂肪物質，諸如硬脂肪或其適當混合物而調配成習知口服投予形式，例如錠劑、膜衣錠、膠囊、粉劑、粒劑、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、乳液及噴霧劑。該技藝所熟知的習知調配技術可用以調配根據本揭示之脂質化合物。
組成物可藉由習知投予路徑投予，例如，口服。口可服投予組成物(例如錠劑、膜衣錠、膠囊或糖漿)之使用係包在本揭示的範圍內。例如，在一些體系中，組成物可呈明膠膠囊、錠劑或袋劑之形式。
至少一種根據式(I)之化合物的適當每日劑量範圍可在從約1毫克至約3克。例如，在一些體系中，每日劑量範圍從約1毫克至約10克，從約50毫克至約1克，從約10毫克至約2克，從約50毫克至約500毫克，從約50毫克至約200毫克，從約100毫克至約1克，從約100毫克至約500毫克，或從約100毫克至約250毫克。
根據本揭示之醫藥組成物可用作藥物。
本揭示也關於脂質組成物，其包含至少一種根據式(I)之脂質化合物。合適地，脂質組成物可包含至少60重量%，或至少80重量%之至少一種式(I)化合物。
脂質組成物另外可包含醫藥上可接受的抗氧化劑，例如生育酚。
此外，本揭示係關於一種用作藥物之脂質組成物。
此外，本揭示係關於一種根據式(I)之脂質化合物用於下列之用途：
‧至少一種人過氧化體增殖因子-活化受體(PPAR)同型異構物α、γ或δ之活化或調節，其中該化合物例如為泛-促效劑或調節劑，
‧發炎病症之預防或治療，
‧類風濕性關節炎之預防或治療，
‧發炎性腸道疾病之預防或治療，
‧代謝症候群之預防或治療，
‧異常血脂病症，例如高三酸甘油酯血症(HTG)之預防及/或治療，
‧提高的三甘油酯含量、LDL膽固醇含量及/或VLDL膽固醇含量之預防及/或治療，
‧肥胖或過重病症之治療及/或預防，
‧降低體重及/或用於預防體重增加，
‧脂肪肝疾病，例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)之治療及/或預防，
‧發炎性疾病或病症之治療及/或預防，
‧動脈硬化之治療及/或預防，
‧外周胰島素抗性及/或糖尿病之治療及/或預防，
‧第2型糖尿病之治療及/或預防，或
‧血漿胰島素、血葡萄糖及/或血清三甘油酯之降低。
本揭示也關於用於治療上述病症的根據式(I)之脂質化合物，及關於治療及/或預防上列病症之方法，包含將醫藥有效量的根據式(I)之化合物投予需要其的哺乳動物。
此外，本揭示包含製造式(I)之脂質化合物的方法。原料可例如源自蔬菜、微生物及/或動物來源，諸如海洋魚油。在至少一個體系中，使用海產油或磷蝦油。
詳細說明
本發明人已發現式(I)之化合物具有顯著地良好的醫藥活性。
如使用在本文中，術語“脂質化合物”係關於衍生自例如飽和脂肪酸類、單飽和脂肪酸類、多不飽和脂肪酸及包含1-6個參鍵之脂質的脂肪酸類似物。應了解衍生自包括從脂肪酸類，諸如飽和脂肪酸類、單飽和脂肪酸類、多不飽和脂肪酸及包含1-6個參鍵之脂質族製備式(I)化合物。該等脂肪酸類可天然存在或為合成。
“醫藥上有效量”係關於一種導致所要之藥理及/或治療效果的量，也就是所揭示的產物有效達成其所欲目的之量。而個別患者的需要可改變，所揭示的產物之有效量的最佳範圍之決定在該技藝的技術範圍內。通常，用本發明所揭示的產物治療之劑量用法係根據包括病人的類型、年齡、重量、性別、膳食及醫療情形之各種因素選擇。
“醫藥組成物”表示根據本揭示之脂質化合物呈任何適合使用於醫學目的之形式。
“治療”包括對人類或非人類哺乳動物有益的任何治療應用。人及獸醫治療二者皆在本揭示範圍內。治療可有關已存在的病症或其可為預防疾病的，例如，預防性的。
脂肪酸類為在端基(α)具有羧基(COOH)基團且(通常)在另一(ω)端基具有甲基之直鏈烴類。在端化學上，碳原子的編號從α端開始。
α碳係指在連接至官能基的碳後的第一個碳，及第二個碳為β碳。
如使用在本文中，詞語“亞甲基中斷的雙鍵”係關於當亞甲基(-CH2-)位於脂質化合物之碳鏈中的二個雙鍵之間的情形。
更特別地，發明人已令人驚訝地發現下列脂質化合物類型A-D為特佳。
‧　衍生自之飽和脂肪酸
‧　R1為C10-C22烷基
實例i： R1=C14
‧　衍生自單飽和脂肪酸
‧　R1為具有1個雙鍵之C10-C22烯基
實例ii： R1=C18
實例iii： R1=C14
‧　衍生自多不飽和脂肪酸
‧　R1為具有5個雙鍵之C20烯基
實例iv： R1=呈Z-組態之具有5個亞甲基中斷的雙鍵之C20
‧　衍生自多不飽和脂肪酸
‧　R1為具有6個雙鍵之C22烯基
實例v： R1=呈Z-組態之具有6個亞甲基中斷的雙鍵之C22，
‧　衍生自多不飽和脂肪酸
‧　R1為具有3個雙鍵之C18烯基
實例vi： R1=呈Z-組態之具有經3個亞甲基中斷的雙鍵之C18
‧　衍生自多不飽和脂肪酸
‧　R1為具有4個雙鍵之C15烯基
實例vii： R1=呈Z-組態之具有4個亞甲基中斷的雙鍵之C15
‧　衍生自多不飽和脂肪酸
‧　R1為具有5個雙鍵之C18烯基
實例viii： R1=呈Z-組態之具有5個亞甲基中斷的雙鍵之C18
‧　X為呈三甘油酯、二甘油酯、單甘油酯或磷脂之形式的羧酸
實例ix： X=呈三甘油酯之形式的羧酸
實例x： X=呈2-單甘油酯之形式的羧酸
‧X為羧酸鹽
實例xi：
‧　n=1或2
‧　衍生自包含1-6個參鍵之脂族
‧　R1為C10-C22炔基
實例xii： R1=具1個參鍵之C14
上述類型A-J之化合物，其中R2和R3為不同，能夠以立體異構形式存在，也就是包含所有化合物的光學異構物及其混合物。因此，該化合物可以非鏡像異構物、消旋物及鏡像異構物存在。
根據本揭示之較佳脂質化合物的特定實例包括：
2-(十四基氧基)丁酸(1)
R1=C14H29，R2=乙基，R3=H及X=COOH
2-乙基-2-(十四基氧基)丁酸(2)
R1=C14H29，R2=R3=乙基及X=COOH
2-(十四基氧基)丙酸(3)
R1=C14H29，R2=甲基，R3=H及X=COOH
2-甲基-2-(十四基氧基)丙酸(4)
R1=C14H29，R2=R3=甲基及X=COOH
2-甲氧基-2-(十四基氧基)乙酸(5)
R1=C14H29，R2=甲氧基，R3=H及X=COOH
2-乙氧基-2-(十四基氧基)乙酸(6)
R1=C14H29，R2=乙氧基，R3=H及X=COOH
(Z)-2-(十四碳-6-烯-1-基氧基)丁酸(7)
R1=C14H27，R2=乙基，R3=H及X=COOH
(Z)-2-乙基-2-(十四碳-6-烯-1-基氧基)丁酸(8)
R1=C14H27，R2=R3=乙基及X=COOH
(Z)-2-(十四碳-6-烯-1-基氧基)丙酸(9)
R1=C14H27，R2=甲基，R3=H及X=COOH
(Z)-2-甲基-2-(十四碳-6-烯-1-基氧基)丙酸(10)
R1=C14H27，R2=R3=甲基及X=COOH
(Z)-2-甲氧基-2-(十四碳-6-烯-1-基氧基)乙酸(11)
R1=C14H27，R2=甲氧基，R3=H及X=COOH
(Z)-2-乙氧基-2-(十四碳-6-烯-1-基氧基)乙酸(12)
R1=C14H27，R2=乙氧基，R3=H及X=COOH
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸(13)
R1=C20H31,R2=乙基,R3=H及X=COOH，
2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸(14)
R1=C20H31，R2=R3=乙基及X=COOH
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丙酸(15)
R1=C20H31，R2=甲基,R3=H及X=COOH
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)-2-甲基丙酸(16)
R1=C20H31，R2=R3=甲基及X=COOH
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)-2-甲氧基乙酸(17)
R1=C20H31，R2=甲氧基，R3=H及X=COOH
2-乙氧基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)乙酸(18)
R1=C20H31，R2=乙氧基，R3=H及X=COOH
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酸(19)
R1=C22H33，R2=乙基，R3=H及X=COOH
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)-2-乙基丁酸(20)
R1=C22H33，R2=R3=乙基及X=COOH
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丙酸(21)
R1=C22H33，R2=甲基，R3=H及X=COOH
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)-2-甲基丙酸(22)
R1=C22H33，R2=R3=甲基及X=COOH
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)-2-甲氧基乙酸(23)
R1=C22H33，R2=甲氧基，R3=H及X=COOH
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)-2-乙氧基乙酸(24)
R1=C22H33，R2=乙氧基，R3=H及X=COOH
2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧基)丁酸(25)
R1=C13H31，R2=乙基，R3=H及X=COOH
2-乙基-2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧基)丁酸(26)
R1=C18H31，R2=R3=乙基及X=COOH
2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧基)丙酸(27)
R1=C18H31，R2=甲基，R3=H及X=COOH
2-甲基-2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧基)丙酸(28)
R1=C18H31，R2=R3=甲基及X=COOH
2-甲氧基-2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧基)乙酸(29)
R1=C18H31，R2=甲氧基，R3=H及X=COOH
2-乙氧基-2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧基)乙酸(30)
R1=C18H31，R2=乙氧基，R3=H及X=COOH
2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基氧基)丁酸(31)
R1=C15H23，R2=乙基，R3=H及X=COOH
2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基氧基)丁酸(32)
R1=C15H23，R2=R3=乙基及X=COOH
2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基氧基)丙酸(33)
R1=C15H23，R2=甲基，R3=H及X=COOH
2-甲基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基氧基)丙酸(34)
R1=C15H23，R2=R3=甲基及X=COOH
2-甲氧基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基氧基)乙酸(35)
R1=C15H23，R2=甲氧基，R3=H及X=COOH
2-乙氧基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基氧基)乙酸(36)
R1=C15H23,R2=乙氧基,R3=H及X=COOH
2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)丁酸(37)
R1=C18H27，R2=乙基，R3=H及X=COOH
2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)丁酸(38)
R1=C18H27，R2=R3=乙基及X=COOH
2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)丙酸(39)
R1=C18H27，R2=甲基，R3=H及X=COOH
2-甲基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)丙酸(40)
R1=C18H27，R2=R3=甲基及X=COOH
2-甲氧基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)乙酸(41)
R1=C18H27，R2=甲氧基，R3=H及X=COOH
2-乙氧基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)乙酸(42)
R1=C18H27，R2=乙氧基，R3=H及X=COOH
參(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸)丙烷-1,2,3-三基酯(43)
R1=C20H31，R2=乙基，R3=H及X=呈三甘油酯之形式的羧酸
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸1,3-二羥基丙-2-基酯(44)
R1=C20H31，R2=乙基，R3=H及X=呈2-單甘油酯之形式的羧酸
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸鈉(45)
R1=C18H31，R2=乙基，R3=H，X=COO-及Z+為Na+。
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸鉀(46)。
R1=C18H31，R2=乙基，R3=H，X=COO-及Z+為K+。
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸銨(47)
R1=C18H31，R2=乙基，R3=H，X=COO-及Z+為NH4 +。
三級丁基-銨2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸酯(48)。
R1=C18H31，R2=乙基，R3=H，X=COO-及Z+為第三丁基銨。
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨(49)。
R1=C18H31，R2=乙基，R3=H，X=COO-及Z+為1,3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-銨。
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸鎂(50)。
R1=C18H31，R2=乙基，R3=H，X=COO-及Z2+為Mg2+。
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸鈣(51)
R1=C18H31，R2=乙基，R3=H，X=COO-及Z2+為Ca2+。
2-(十四碳-12-炔基氧基)丁酸(52)
R1=C14H25，R2=乙基，R3=H及X=COOH
2-乙基-2-(十四碳-12-炔-1-基氧基)丁酸(53)
R1=C14H25，R2=R3=乙基及X=COOH
2-(十四碳-12-炔-1-基氧基)丙酸(54)
R1=C14H25，R2=甲基，R3=H及X=COOH
2-甲基-2-(十四碳-12-炔-1-基氧基)丙酸(55)
R1=C14H25，R2=R3=甲基及X=COOH
2-甲氧基-2-(十四碳-12-炔基氧基)乙酸(56)
R1=C14H25，R2=甲氧基，R3=H及X=COOH
2-乙氧基-2-(十四碳-12-炔-1-基氧基)乙酸(57)
R1=C14H25，R2=乙氧基，R3=H及X=COOH
根據本揭示之化合物的特殊體系包括下列。
本文所述化合物之一般合成方法：
通式(I)之化合物可藉由下列一般步驟製備：
方法I：
方法II：
方法III：
方法I、II及III中所述之式(X)醇類可藉由用還原劑像氫化鋰鋁(LAH)或氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)在-10℃至0℃還原而直接從(例如)天然脂肪酸類例如α-次亞麻油酸、共軛亞麻油酸或二十碳五烯酸(EPA)之羧酸酯製備。該等醇類也可藉由多不飽和脂肪酸，諸如EPA及DHA之降解製備，如Holmeide等人所述(J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1(2000) 2271)。在此情況下，一可從純化EPA或DHA開始，但也可能用混合物中包含EPA及DHA的魚油開始。
式(XI)及(XII)之化合物為商業上可得者，或在文獻中為已知者，或其係由該技藝中已知的標準方法製備。存在於式(XI)化合物中之脫離基(LG)可(例如)為甲烷磺酸根、甲苯磺酸根或適當鹵素，諸如溴。其他脫離基對熟練技工將是顯而易知的。
使用方法I，式(X)之醇類可在取代反應中與式(XI)之化合物在鹼諸如鹼金屬氫氧化物(例如，NaOH)存在下於適當溶劑系統中反應。適當溶劑系統包括甲苯及水之二相混合物。在該等其中當存在於式(XI)化合物之R2及/或R3為氫時的情形中，烷化步驟可被加至該順序中(步驟II)以便用烷基置換這些氫之一或二者。該烷化可藉由用具有適當脫離基(例如鹵素，諸如溴或碘)或其他一般技藝人士顯而易知的脫離基之烷基，在鹼(諸如LDA)存在下在適當溶劑系統中處理來自步驟I的產物而實施。
使用方法II，式(X)之醇類可藉由熟習該項技術者熟知的方法使用官能基相互轉變而轉化至化合物，其中端基羥基已經被轉化成適當脫離基(LG)。適當脫離基包括溴、甲烷磺酸根及甲苯磺酸根或其他一般技藝人士顯而易知的基。這些化合物在取代反應中可進一步與經適當取代之羥基乙酸衍生物(式XII之化合物)在鹼存在下於適當溶劑系統中反應(步驟IV)。
使用方法III，式(X)之醇可使用熟習該項技術者所熟知的方法與經適當取代之羥基乙酸衍生物(式XII之化合物)在典型或非典型Mitsunobu條件下反應。
如果所使用的酸衍生物為羧酸酯類，可實施水解以獲得游離脂肪酸類。酯化基諸如甲基或乙基可(例如)藉由使用鹼諸如鹼金屬氫氧化物(例如LiOH、NaOH或KOH)之鹼性水解或藉由使用有機鹼(例如Et3N)與無機鹽(例如LiCl)一起在適當溶劑系統中而被移除。第三丁基可(例如)藉由在適當溶劑系統中用酸(例如有機酸諸如三氟乙酸或甲酸)處理而被移除。適當溶劑系統包括二氯甲烷。芳基亞甲基諸如苯甲基可(例如)藉由在觸媒諸如鈀/碳上在適當溶劑系統中氫化而被移除。
式(I)羧酸之成鹽作用可藉由用適當鹼在適當溶劑系統中處理而實施。溶劑之去除將產生所得之鹽。
根據方法I、II或III，式(I)化合物的製備可產生立體異構物的混合物。如果需要，這些異構體可利用對掌性解析劑及/或透過熟習該項技術者已知的方法藉由對掌性管柱層析而分離。
方法IV
式(I)化合物(其中X為呈磷脂之形式的羧酸衍生物)可透過下列方法製備。
sn-甘油-3-磷膽鹼(GPC)與活化脂肪酸(諸如脂肪酸鎓類咪唑(imidazolide)之醯化作用在磷脂醯膽鹼合成中為標準步驟。其通常在DMSO陰離子存在下且用DMSO作為溶劑進行。(Hermetter；Chemistry and Physics of lipids,(1981) 28,111)。sn-甘油-3-磷膽鹼，呈鎘(II)加合物，也可與鎓類咪唑活化之脂肪酸在DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯)存在下反應以製備個別脂肪酸的磷脂醯膽鹼。(國際申請號PCT/GB2003/002582)。酵素轉磷脂醯作用(transphosphatidylation)可產生磷脂醯膽鹼至磷脂醯乙醇胺(phosphatidyletanolamine)之轉化(Wang等人，J. Am. Chem. Soc.,(1993) 115,10487)。
磷脂類也可藉由磷脂類之酵素酯化作用及轉酯化作用或磷脂類之酵素轉磷脂醯作用製備(Hosokawa,J.Am. Oil Chem. Soc. 1995,1287,Lilja-Hallberg,Biocatalysis,(1994) 195)。
方法V
式(I)化合物(其中X為呈三甘油酯之形式的羧酸衍生物)可透過下列方法製備。過量的脂肪酸可使用二甲胺基吡啶(DMAP)及2-(1H-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)偶合至甘油。
方法VI
式(I)化合物(其中X為呈二甘油酯之形式的羧酸衍生物)可藉由脂肪酸(2當量)與甘油(1當量)在1,3-二環己基碳二醯亞胺(DCC)及4-二甲胺基吡啶(DMAP)存在下之反應製備。
方法VII
式(I)化合物(其中X為呈單甘油酯之形式的羧酸衍生物)可透過下列方法製備。
1,2-O-亞異丙-sn甘油與脂肪酸使用在氯仿中的DCC及DMAP之醯化作用產生單二烯醯基甘油。亞異丙基之去保護可藉由用酸(HCl、乙酸等等)處理經保護之甘油進行。(O'Brian,J. Org. Chem.,(1996) 5914)。
有數種用於製備在2-位置具有脂肪酸之單甘油酯的合成方法。一方法利用脂肪酸與去水甘油在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)及4-二甲胺基吡啶(DMAP)存在下之酯化作用來製備環氧丙基衍生物。在轉酯化作用之前將環氧丙基衍生物用三氟乙酸酐(TFAA)處理，獲得單甘油酯(Parkkari等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.(2006) 2437)。
製備脂肪酸衍生物之單-、二-、三-甘油酯的另外方法係描述於國際申請案號PCT/FR02/02831中。
也可能使用酵素方法(脂酶反應)以將脂肪酸轉化至單-、二-、三-甘油酯。來自真菌毛霉菌(Mucor miehei)之1,3-位置特異性脂酶可用以從多不飽和脂肪酸及甘油製備三甘油酯類或二甘油酯類。不同脂肪分解酵素，來自南極假絲酵母(Candida antartica)之非位置特異性酵母脂酶在從多不飽和脂肪酸產生三甘油酯中是非常有效率的。(Haraldsson,Pharmazie,(2000) 3)。
式(I)之特定脂肪酸衍生物的製備、示性及生物測試
實例
現將以下列非限制實例進一步描述本揭發，其中在適當情況下可使用熟練的化學家已知的標準技術及類似於這些實例中所述之技術。除非另有指示，否則：
‧　蒸發係藉由在真空中之旋轉蒸發進行；
‧　所有反應在室溫(典型地在18-25℃之間的範圍)用HPLC級之溶劑在無水條件下進行；
‧　管柱層析係藉由急驟步驟在40-63微米矽凝膠上(Merck)或藉由Armen Spotflash使用預填充矽凝膠管柱“MiniVarioFlash"、“SuperVarioFlash”、“SuperVarioPrep”或“EasyVarioPrep”(Merck)實施；
‧　給予產量只用於說明且不一定是最大可達到者；
‧　核磁共振(NMR)位移值係在Bruker Avance DPX 300儀器上記錄，及峰多重性顯示如下：s，單峰；d，二重峰；dd，二重峰之二重峰；t，三重峰；q，四重峰；p，五重峰；m，多重峰；br，寬峰；
‧　質譜係用LC/MS光譜儀記錄。分離係使用Agilent 1100系列組件在Eclipse XDB-C18 2.1x150 mm管柱上用梯度溶析實施。作為溶析液，使用在包含0.01%三氟乙酸或0.005%甲酸鈉的緩衝液中的5-95%乙腈之梯度。質譜係用切換正及負離子化模式之G 1956 A質譜儀(電噴灑，3000 V)記錄。
實例1： 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸三級丁基酯的製備：
在氮氣下於周圍溫度將氯化四丁基銨(0.55克，1.98毫莫耳)加至(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(3.50克，12.1毫莫耳)在甲苯(35毫升)中的溶液。在激烈攪拌下、於室溫添加氫氧化鈉的水溶液(50%(w/w)，11.7毫升)，接著2-溴丁酸三級丁基酯(5.41克，24.3毫莫耳)。將所得混合物加熱至50℃及在1.5小時(2.70克，12.1毫莫耳)、3.5小時(2.70克，12.1毫莫耳)及4.5小時(2.70克，12.1毫莫耳)之後添加另外的2-溴丁酸三級丁基酯並攪拌總計12小時。冷卻至室溫之後，添加冰水(25毫升)且將所產生之二相分離。將有機相用NaOH(5%)及鹽水的混合物洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾及濃縮。藉由急驟層析法在矽凝膠上使用庚烷及乙酸乙酯(100：0→95：5)的極性漸增混合物作為溶析液純化殘餘物。適當部分之濃縮提供1.87克(36%產率)之呈油狀物的標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ0.85-1.10(m,6H),1.35-1.54(m,11H),1.53-1.87(m,4H),1.96-2.26(m,4H),2.70-3.02(m,8H),3.31(dt,1H),3.51-3.67(m,2H),5.10-5.58(m,10H)。
實例2： 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸的製備：
將2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸三級丁基酯(19.6克，45.5毫莫耳)溶解在二氯甲烷(200毫升)中並放置在氮下。添加三氟乙酸(50毫升)且將反應混合物在室溫攪拌一小時。加水並用二氯甲烷萃取水相二次。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。在矽凝膠上使用庚烷、乙酸乙酯及甲酸(90：10：1→80：20：1)的極性漸增混合物作為溶析液使殘餘物進行急驟層析法。適當部分之濃縮提供12.1克(71%產率)之呈油狀物的標題化合物。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)：δ0.90-1.00(m,6H),1.50(m,2H),1.70(m,2H),1.80(m,2H),2.10(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.50(m,1H),3.60(m,1H),3.75(t,1H),5.30-5.50(m,10H)；MS(電噴灑)：373.2[M-H]-。
實例3： (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁醯基)-4-甲基-5-苯基噁唑啶-2-酮及(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁醯基)-4-甲基-5-苯基噁唑啶-2-酮的製備：
將DMAP(1.10克，8.90毫莫耳)及DCC(1.90克，9.30毫莫耳)加至2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸(3.20克，8.50毫莫耳)在無水二氯甲烷(100毫升)中的混合物保持在氮氣與0℃。將所得混合物在0℃攪拌20分鐘。添加(4S,5R)-4-甲基-5-苯基噁唑啶-2-酮(1.50克，8.50毫莫耳)且將所得混濁混合物在周圍溫度下攪拌五天。將混合物過濾並在減壓下濃縮以產生包含所要產物之粗製產物，其呈二種非鏡像異構物的混合物。藉由急驟層析法在矽凝膠上使用在庚烷中之15%乙酸乙酯作為溶析液純化殘餘物。將二種非鏡像異構物分離及並將適當部分濃縮。(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁醯基)-4-甲基-5-苯基噁唑啶-2-酮首先溶析且獲得呈油狀物的1.1克(40%產率)。獲得0.95克(34%產率)之呈油狀物的(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁醯基)-4-甲基-5-苯基噁唑啶-2-酮。
(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁醯基)-4-甲基-5-苯基噁唑啶-2-酮(E1)：1H-NMR(300 MHz,CDCl3)：δ0.90(d,3H),1.00(t,3H),1.07(t,3H),1.45-1.57(m,2H),1.62-1.76(m,3H),1.85-1.95(m,1H),2.05-2.15(m,4H),2.87(m,8H),3.39(m,1H),3.57(m,1H),4.85-4.92(m,2H),5.30-5.45(m,10H),5.75(d,1H),7.32(m,2H),7.43(m,3H)。
(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁醯基)-4-甲基-5-苯基噁唑啶-2-酮(E2)：1H-NMR(300 MHz,CDCl3)：δ0.98(d,3H),0.99(t,3H),1.08(t,3H),1.40-1.52(m,2H),1.55-1.75(m,3H),1.80-1.90(m,1H),2.05-2.15(m,4H),2.84(m,8H),3.39(m,1H),3.56(m,1H),4.79(pent,1H),4.97(dd,1H),5.30-5.45(m,10H),5.71(d,1H),7.33(m,2H),7.43(m,3H)。
實例4： (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸的製備：
將過氧化氫(在水中之35%，0.75毫升，8.54毫莫耳)及氫氧化鋰單水合物(0.18克，4.27毫莫耳)加至保持在氮氣、0℃之(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁醯基)-4-甲基-5-苯基噁唑啶-2-酮(1.10克，2.13毫莫耳)在四氫呋喃(12毫升)及水(4毫升)的溶液中。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。添加10%Na2SO3(aq)(30毫升)，用2M HCl將pH調整至~2及用庚烷(30毫升)將混合物萃取二次。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。在矽凝膠上使用庚烷及乙酸乙酯的極性漸增混合物(98：8→1：1)作為溶析液使殘餘物進行急驟層析法。適當部分之濃縮提供0.48克(60%產率)呈油狀物的標題化合物。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)：δ0.90-1.00(m,6H),1.48(m,2H),1.65(m,2H),1.85(m,2H),2.10(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.55(m,1H),3.60(m,1H),3.88(t,1H),5.35-5.45(m,10H)；MS(電噴灑)：373.3[M-H]-；[α]D +37°(c=0.104，乙醇)。
實例5： (R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸的製備：
將過氧化氫(在水中之35%，0.65毫升，7.37毫莫耳)及氫氧化鋰單水合物(0.15克，3.69毫莫耳)加至保持在氮氣、於0℃之(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁醯基)-4-甲基-5-苯基噁唑啶-2-酮(0.95克，1.84毫莫耳)在四氫呋喃(12毫升)及水(4毫升)中的溶液。在0℃將反應混合物攪拌30分鐘。添加10% Na2SO3(aq)(30毫升)，用2M HCl將pH調整至~2及用庚烷(30毫升)將混合物萃取二次。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。在矽凝膠上使用庚烷及乙酸乙酯的極性漸增混合物98：8→50：50)作為溶析液使殘餘物進行急驟層析法。適當部分之濃縮提供0.19克(29%產率)之呈油狀物的標題化合物。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)：δ0.90-1.00(m,6H),1.48(m,2H),1.65(m,2H),1.85(m,2H),2.10(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.55(m,1H),3.60(m,1H),3.88(t,1H),5.35-5.45(m,10H)；MS(電噴灑)：373.3[M-H]-；[α]D-31°(c=0.088，乙醇)。
實例6： 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丙酸三級丁基酯的製備：
將(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(1.00克，3.47毫莫耳)、氯化四丁基銨(0.24克，0.87毫莫耳)及α-丙酸三級丁基酯(3.62克，17.3毫莫耳)的混合物溶解在甲苯(36毫升)中且放置在氮氣下。在激烈攪拌下慢慢地添加氫氧化鈉的水溶液(50%，8毫升)並將所得混合物在周圍溫度攪拌二十小時。加水並將混合物用***萃取三次。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。藉由急驟層析法在矽凝膠上使用在庚烷中之2%乙酸乙酯作為溶析液純化殘餘物。適當部分之濃縮提供1.40克(90%產率)之呈油狀物的標題化合物。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)：δ0.95(t,3H),1.41(d,3H),1.48(s,9H),1.48-1.66(m,4H),2.05(m,4H),2.83(m,8H),3.35(m,1H),3.55(m,1H),3.79(q,1H),5.32-5.44(m,10H)。
實例7： 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丙酸的製備：
將三氟乙酸(2毫升)加至2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丙酸酯(1.40克，3.36毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液保持在氮氣下且於室溫下將反應混合物攪拌三小時。添加***(50毫升)並將有機相用水(30毫升)洗滌，乾燥(Na2SO4)及濃縮。在矽凝膠上使用庚烷、乙酸乙酯及甲酸的極性漸增混合物(95：5：0.25→80：20：1)作為溶析液使殘餘物進行急驟層析法。適當部分之濃縮提供0.67克之些微不純的產物。將此物質溶解在庚烷(15毫升)中，用水(5毫升)洗滌三次，乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮以提供0.50克(41%產率)之呈油狀物的標題化合物。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)：δ0.99(t,3H),1.40-1.48(m,5H),1.67(m,2H),2.09(m,4H),2.80-2.60(m,8H),3.53(m,2H),4.01(q,1H),5.31-5.47(m,10H)；MS(電噴灑)：359.2[M-H]-。
實例8： 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)-2-甲基丙酸三級丁基酯的製備：
將(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(0.83克，3.14毫莫耳)、氯化四丁基銨(0.24克，0.85毫莫耳)及α-溴異丁酸三級丁基酯(3.50克，15.7毫莫耳)的混合物溶解在甲苯(15毫升)中且放置在氮氣下。於室溫、在激烈攪拌下慢慢地添加氫氧化鈉的水溶液(50%，5毫升)。將所得混合物加熱至60℃並攪拌六小時。冷卻混合物，加水及用***萃取三次。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。藉由急驟層析法在矽凝膠上使用在庚烷中之5-10%乙酸乙酯的梯度作為溶析液純化殘餘物。適當部分之濃縮提供0.60克(44%產率)之呈油狀物的標題化合物。MS(電噴灑)：453.3[M+Na]+。
實例9： 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)-2-甲基丙酸的製備：
在氮氣下將三氟乙酸(5毫升)加至2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)-2-甲基丙酸三級丁基酯(600毫克，1.39毫莫耳)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液並將反應混合物在室溫攪拌二小時。加水並將水相用萃取二氯甲烷二次。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。藉由急驟層析法在矽凝膠上使用庚烷、乙酸乙酯及甲酸的混合物(80：20：1)作為溶析液純化殘餘物。將適當部分濃縮並藉由急驟層析法在矽凝膠上使用在庚烷中之乙酸乙酯及甲酸(95：5)的混合物之5-10%的梯度作為溶析液進一步純化殘餘物(135毫克)。適當部分之濃縮提供80毫克些微不純的產物。將此物質溶解在庚烷(5毫升)中，用水(5毫升)洗滌二次，乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮以提供40毫克(8%產率)之呈油狀物的標題化合物。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)：δ0.99(t,3H),1.47(s,6H),1.64(m,2H),2.07(m,4H),2.81-2.88(m,8H),3.46(t,2H),5.29-5.44(m,10H)；MS(電噴灑)：373.3[M-H]-。
實例10： 2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯氧基)丁酸的製備：
將(3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-醇(S. Flock,Acta Chemica Scandinavica,(1999) 53,436-445)(0.22克，1.00毫莫耳)、氯化四丁基銨(0.10克，0.33毫莫耳)及2-溴丁酸三級丁基酯(1.11克，5.00毫莫耳)的混合物溶解在甲苯(10毫升)中且放置在氮氣下。於室溫、在激烈攪拌下慢慢地添加氫氧化鈉的水溶液(50%，4毫升)。將所得混合物加熱至50℃並攪拌二小時且然後在周圍溫度下過夜。冷卻至室溫之後，加水並用***將水相萃取三次。將合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。藉由急驟層析法在矽凝膠上使用在庚烷中之5%乙酸乙酯作為溶析液純化殘餘物。適當部分之濃縮提供0.30克之呈油狀物的三級-丁基酯。將殘餘物溶解在二氯甲烷(10毫升)中且放置在氮氣下。添加三氟乙酸(2毫升)及將反應混合物在室溫下攪拌一小時。加水並用二氯甲烷將水相萃取二次。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。藉由急驟層析法在矽凝膠上使用庚烷、乙酸乙酯及甲酸的混合物(80：20：1)作為溶析液純化殘餘物。適當部分之濃縮提供0.18克(59%產率)之呈油狀物的所要產物。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)：δ0.90-1.05(m,6H),1.75-1.90(m,2H),2.05-2.15(m,2H),2.30-2.50(m,2H),2.85(m,6H),3.60(m,2H),3.85(t,1H),5.25-5.60(m,8H)。
實例11： 2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯氧基)丁酸的製備：
將(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-醇(1.26克，4.76毫莫耳)、氯化四丁基銨(0.36克，1.28毫莫耳)及2-溴丁酸三級丁基酯(2.86克，12.82莫耳)的混合物溶解在甲苯(15毫升)中且放置在氮氣下。於室溫、在激烈攪拌下慢慢地添加氫氧化鈉的水溶液(50%，6毫升)。將所得混合物加熱至60℃並攪拌五小時。冷卻至室溫之後，加水並用***將水相萃取三次。將合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。藉由急驟層析法在矽凝膠上使用在庚烷中的2.5-5%乙酸乙酯之梯度作為溶析液純化殘餘物。適當部分之濃縮提供1.36克之呈油狀物的三級丁基酯。將殘餘物溶解在二氯甲烷(20毫升)中且放置在氮氣下。添加三氟乙酸(5毫升)並將反應混合物在室溫攪拌一小時。加水並用二氯甲烷將水相萃取二次。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾及濃縮。藉由急驟層析法在矽凝膠上使用庚烷、乙酸乙酯及甲酸(80：20：1)的混合物作為溶析液純化殘餘物。適當部分之濃縮提供0.38克(23%產率)之呈油狀物的所要產物。1H-NMR(300 MHz,CDCl3)：δ0.95-1.00(m,6H),1.30-1.45(m,10H),1.65(m,2H),1.80(m,2H),2.10(m,4H),2.80(m,4H),3.50(m,1H),3.60(m,1H),3.85(t,1H),5.30-5.50(m,6H)；MS(電噴灑)：349.2[M-H]-。
實例12： 2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸三級丁基酯的製備：
經30分鐘將2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸三級丁基酯(480毫克，1.11毫莫耳)逐滴加至保持在-70℃、氮氣下之二異丙胺鋰(LDA)(2.0 M，750微升，1.50毫莫耳)在無水四氫呋喃(10毫升)中的溶液。將反應混合物攪拌30分鐘。以一整部分添加碘乙烷(312毫克，2.00毫莫耳)且在1小時期間將所得混合物加熱至周圍溫度。將反應混合物在周圍溫度下攪拌17小時。混合物倒進飽和NH4Cl(aq.)(50毫升)並用庚烷萃取(2x50毫升)。將合併之有機相用鹽水(50毫升)、0.25 M HCl(50毫升)及鹽水(50毫升)連續洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾及濃縮。藉由急驟層析法在矽凝膠上使用庚烷及乙酸乙酯的極性漸增混合物(100：0→95：5)作為溶析液純化殘餘物。適當部分之濃縮提供343毫克(67%產率)之呈油狀物的標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ0.84(t,6H),0.99(td,3H),1.35-1.55(m,11H),1.54-1.69(m,2H),1.68-1.87(m,4H),1.99-2.24(m,4H),2.74-2.99(m,8H),3.31(t,2H),5.23-5.52(m,10H)；MS(電噴灑)：401.3[M-1]-。
實例13： 2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸的製備：
在氮氣、於室溫下將甲酸(5毫升)及2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸三級丁基酯(250毫克，0.55毫莫耳)的混合物激烈攪拌4.5小時。在真空中除去甲酸。藉由急驟層析法在矽凝膠上使用庚烷及乙酸乙酯的極性漸增混合物(100：0→80：20)作為溶析液純化殘餘物。適當部分之濃縮提供163毫克(74%產率)之呈油狀物的標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ0.86(t,6H),0.99(t,3H),1.36-1.57(m,2H),1.68(dd,2H),1.73-1.98(m,4H),2.11(tt,4H),2.70-3.01(m,8H),3.39(t,2H),5.20-5.56(m,10H)。MS(電噴灑)：481.4[M+Na]+。
實例14： 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丙酸三級丁基酯的製備：
將氫氧化鈉的水溶液(50%(w/w)，6毫升)逐部分加至(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(2.01克，6.39毫莫耳)、三級丁基-2-溴丁酸酯(2.85克，12.8毫莫耳)及四丁基硫酸氫銨(0.65克，1.91毫莫耳)在甲苯(12毫升)中的混合物。在N2-氛圍下將反應混合物激烈攪拌且加熱至50℃。在50℃將反應混合物攪拌總計22小時。在1小時之後及3小時之後分別地添加另外三級丁基-2-溴丁酸酯(1.43克，6.39毫莫耳)及(1.44克，6.44毫莫耳)。將混合物冷卻並加冰-水(~50毫升)及庚烷(50毫升)，將該等相分離並將有機相在減壓下濃縮。在矽凝膠(30克)上用庚烷-庚烷/EtOAc(99：1)溶析之急驟層析法產生2.12克之呈液體的標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ0.94-1.04(m,6H),1.47(s,9H),1.68-1.85(m,4H),1.93-2.20(m,4H),2.80-2.86(m,10H),3.28-3.36(m,1H),3.55-3.63(m,2H),5.27-5.43(m,12H)。
實例15： 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酸的製備：
在N2-氛圍下於40℃將2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丙酸三級丁基酯(2.09克，4.58毫莫耳)在HCOOH(9毫升)中的混合物攪拌6小時。將反應混合物用***(100毫升)稀釋，用水(30毫升)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾及在減壓下蒸發。在矽凝膠(50克)上用甲苯-甲苯(85：15)溶析之乾式急驟產生1.44克之粗製標題化合物。在矽凝膠(30克)上用庚烷-庚烷/(EtOAc w/5% HCCOH)98：2-95：5-80：20溶析之急驟層析法產生1.07克(58%產率)之呈液體的標題化合物。1H NMR(200 MHz,CDCl3)δ0.97(t,3H),0.99(t,3H),1.64-1.91(m,4H),2.00-2.23(m,4H),2.78-2.87(m,10H),3.42-3.66(m,2H),3.85(dd,1H),5.26-5.46(m,12H)。MS(電噴灑)(neg)：399(M-H)-。
實例16： 2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)丁酸三級丁基酯的製備：
將氫氧化鈉的水溶液(50%(w/w)，6毫升)逐部分加至(3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-醇(1.66克，6.37毫莫耳)、三級丁基-2-溴丁酸酯(2.86克，12.8毫莫耳)及四丁基硫酸氫銨(0.65克，1.91毫莫耳)在甲苯(12毫升)中的混合物。在N2-氛圍下將反應混合物激烈攪拌並加熱至50℃。在50℃將反應混合物攪拌總計25小時。在1小時之後及3小時之後分別地添加另外三級丁基-2-溴丁酸酯(1.43克，6.41毫莫耳)及(1.42克，6.38毫莫耳)。將混合物冷卻至室溫並加水(30毫升)及庚烷(50毫升)，將所產生之二相分離及將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾及在減壓下濃縮。在矽凝膠(30克)上用庚烷-庚烷/EtOAc(99：1)溶析之急驟層析法產生1.55克之呈液體的標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ0.96(t,3H),0.97(t,3H),1.48(s,9H),1.64-1.86(m,2H),2.03-2.12(m,2H),2.39(dd,J=12.1,6.7 Hz,2H),2.79-2.86(m,8H),3.29-3.37(m,1H),3.57-3.66(m,2H),5.27-5.49(m,10 H)。
實例17： 2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)丁酸的製備：
在40℃、N2-氛圍下將2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)丁酸三級-丁基酯(2.09克，4.58毫莫耳)在HCOOH(9毫升)中的混合物攪拌6小時。將反應混合物用***(100毫升)稀釋，用水(30毫升)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾及在減壓下蒸發。在矽凝膠(50克)上用甲苯-甲苯/EtOAc(85：15)溶析之乾式急驟產生1.44克之粗製標題化合物。在矽凝膠(30克)上用庚烷-庚烷/(EtOAc w/5% HCCOH)98：2-95：5-80：20溶析之急驟層析法產生1.07克(58%產率)之呈液體的標題化合物。1H NMR(200 MHz,CDCl3)δ0.97(t,3H),0.99(t,3H),1.75-1.91(m,2H),2.00-2.15(m,2H),2.35-2.48(m,2H),2.78-2.87(m,8H),3.47-3.62(m,2H),3.86(dd,1H),5.25-5.55(m,10H)。MS(電噴灑)(neg)：345(M-H)-。
生物測試 實例18： 體外PPAR活化之評估
分析係在體外使用包含GAL4-DNA結合區-PPAR-LBD融合構造連同5xGAL4-位置驅動北美螢火蟲(Photinus pyralis)螢光素酶報導子構造之哺乳動物單雜交分析(mammalian-one-hybrid assays)(M1H)在瞬時轉染HEK293細胞中進行。
將細胞轉染4-6小時及在加入化合物之前生長過夜。化合物培養為16-20小時。
包括水母螢光素酶，由持續性啟動子(constitutive promoter)驅動，當做內部對照組以改進實驗準確度。
以一式兩份之六個不同濃度測試化合物(A-C)及陽性對照組。陽性對照組為GW7647(PPARα)、GW501516(PPARδ)及羅格列酮(rosiglitazone)(PPARγ)。對照組的效力設定為100%。
結果顯示於表1中。
實例19：
以異常血脂小鼠模式(APOE*3Leiden基因轉殖鼠)評估對活體內脂質代謝之影響
此動物模式已經證明為關於血漿脂蛋白含量之人類處境的代表及其對降血脂藥物(像士他汀類(statins)、貝特類(fibrates)等等)及營養介入之回應性。此外，視血漿膽固醇之含量而定，APOE*3Leiden鼠在大動脈中發展動脈粥樣硬化病變，其細胞組成和形態及免疫組織化學特性相似於該等發現於人類者。
將雌性APOE*3Leiden.小鼠放在半合成西式飲食(WTD，15%可可脂、40%蔗糖及0.25%膽固醇；全部重量/重量)。使用此膳食，血漿膽固醇含量到達約12-15毫莫耳/升之適當地提高含量。在4週試用階段之後，將小鼠細分成10隻小鼠組，各比對血漿膽固醇、三甘油酯及體重(t=0)。
將測試物質以摻合物口服投予至西式飲食。為了促進化合物之混合，將葵花油加至10毫升/公斤膳食之總油體積中。
於t=0及4週在4小時-禁食之後取得血液樣本以測量血漿膽固醇及三甘油酯類。
測試物質(A)係測試於0.3毫莫耳/公斤體重/天。參考物(亞米茄-3酸乙基酯，OmacorTM，LovazaTM)係測試於3.3毫莫耳/公斤體重/天。
結果顯示於圖1中。
實例20：
以異常血脂小鼠模式(APOE*3Leiden.CETP基因轉殖鼠)評估活體內對脂質代謝之影響
APOE*3Leiden.CETP基因轉殖鼠為一種其中人類膽固醇酯轉移蛋白已被引入APOE*3Leiden基因轉殖鼠的模式。此產生更似人類之脂蛋白概況。此模式非常適合於測試藥物對血漿高密度膽固醇及三甘油酯含量的效果。
將雌性APOE*3Leiden.CETP小鼠放在半合成改良之西式飲食(0.15%膽固醇及15%飽和脂肪，全部重量/重量)。使用此膳食，血漿膽固醇含量到達約13-15毫莫耳/升之適當地提高含量及約3毫莫耳/升之三甘油酯含量。在4週試用階段之後，將小鼠細分成6隻小鼠組，主要地比對血漿膽固醇、三甘油酯類及體重且其次比對HDL-膽固醇(t=0)。
將測試物質以摻合物口服投予至西式飲食。
於t=0及4週在4小時-禁食之後採取血液樣本以測量血漿膽固醇、HDL-膽固醇及三甘油酯。
測試物質(A)係測試於0.18毫莫耳/公斤體重/天。參考物(非諾貝特(fenofibrate))係測試於10/毫克/公斤體重/天。
結果顯示於圖2及3中。
實例21：
以小鼠模式(APOE*3Leiden.CETP基因轉殖鼠)評估對活體內動脈硬化發展之影響
此動物模式已經證明為關於血漿脂蛋白含量之人類處境的代表及其對降血脂藥物(像士他汀類(statins)、貝特類(fibrates)等等)及營養介入之回應性。APOE*3Leiden.CETP鼠在大動脈中發展動脈粥樣硬化病變，其細胞組成和形態及免疫組織化學特性相似於該等發現於人類者。
將雌性APOE*3Leiden.CETP小鼠放在具有0.15%膽固醇及15%飽和脂肪之西式飲食(WTD)上；產生約13-15 mM之血漿膽固醇含量。在WTD上3週試用階段之後，將小鼠細分成4組之15隻小鼠、對照組(沒有治療)、化合物A、非諾貝特(fenofibrate)及低膽固醇膳食。4小時禁食之後(t=0)將該等組別比對體重、血漿總膽固醇(TC)、HDL膽固醇(HDL-C)及三甘油酯(TG)。
將測試物質以摻合物口服投予至西式飲食。為了促進化合物之混合，將葵花油加至10毫升/公斤膳食之總油體積中。在最初以0.1毫莫耳/公斤體重/天及在4週減少到0.04毫莫耳/公斤體重/天測試測試化合物(A)。最初劑量根據前劑量調查研究以確立減少VLDL/LDL膽固醇25-30%所需之劑量。
非諾貝特(fenofibrate)之劑量最初為10/毫克/公斤體重/天及減少到4,2/毫克/公斤體重/天(以平行減少由化合物A誘發之VLDL/LDL)。
於t=0、4、8、12及14週在4小時禁食之後取得血液樣本以測量攝食量、總血漿膽固醇、HDL膽固醇及三甘油酯類及脂蛋白概況。在研究結束時評估在主動脈根中的動脈硬化發展(病變數、總病變方面積及病變嚴重性)。
本發明將不限制於所顯示的體系及實例中。
圖1：在本揭示一體系及OmacorTM投予之後，在APOE*3Leiden小鼠中之膽固醇及三甘油酯含量。
圖2：在本揭示一體系及非諾貝特(fenofibrate)投予之後，在APOE*3Leiden.CETP小鼠中之膽固醇及三甘油酯含量。
圖3：在本揭示一體系及非諾貝特(fenofibrate)投予之後，在APOE*3Leiden.CETP小鼠中之HDL含量。

Claims (99)

  1. 一種式(I)之脂質化合物， 其中R1為具有3-6個雙鍵之C15-C22烯基；R2和R3為相同或不同且係選自氫原子；烷基，係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及第二-丁基；其先決條件為R2和R3不皆為氫原子；及X為羧酸或其衍生物，呈選自羧酸乙酯、羧酸甲酯、羧酸正丙酯、羧酸異丙酯、羧酸正丁酯、羧酸第二-丁酯及羧酸正己酯之酯基形式；選自N-甲基羧醯胺、N,N-二甲基羧醯胺、N-乙基羧醯胺及N,N-二乙基羧醯胺之羧醯胺基形式；或呈1-單甘油酯；2-單甘油酯；二甘油酯；三甘油酯或如下式磷脂之形式： ，或 其中W係選自 ，或 或其醫藥上可接受的鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其中該等雙鍵為於Z組態之被亞甲基中斷的雙鍵。
  3. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其中R1為C15-C22烯基，其具至少一個具有Z組態之雙鍵，且具有在從碳鏈之亞米茄(ω)端的第三個碳-碳鍵之第一個雙鍵。
  4. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其中R1係選自具有3、4、5或6個雙鍵之C18、C20或C22烯基。
  5. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其具有式：
  6. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其具有式：
  7. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其中R2為氫原子，R3為選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及第二-丁基之烷基。
  8. 根據申請專利範圍第7項之脂質化合物，其中該烷基為乙基。
  9. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其具有式：
  10. 根據申請專利範圍第9項之脂質化合物，其中該化合物係以其R鏡像異構物之形式存在。
  11. 根據申請專利範圍第9項之脂質化合物，其中該化合物係以其S鏡像異構物之形式存在。
  12. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其具有式：
  13. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其具有式：
  14. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其具有式
  15. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其具有式
  16. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其中該化合物為亞米茄-3脂肪酸。
  17. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其中該式(I)化合物之鹽係選自 其中X為COO-，及Z+係選自Li+、Na+、K+、NH4+、質子化一級胺、質子化胺基吡啶、質子化二級胺、質子化三級胺、質子化胍或質子化雜環； 其中X=COO-，及Z2+係選自Mg2+、Ca2+或質子化二胺；或 其中X為COO-及Zn+為質子化幾丁聚糖：，其中n與m為整數。
  18. 根據申請專利範圍第1至17項中任一項之脂質化合物，其中R2和R3獨立地選自氫原子及選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及第二-丁基之烷基。
  19. 根據申請專利範圍第18項之脂質化合物，其中該烷基為甲基、乙基或丙基。
  20. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其中R2和R3之一為氫原子，及R2及R3之另一個係選自烷基，係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及第二-丁基。
  21. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其中R2及R3為相同或不同且係選自烷基，係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及第二-丁基。
  22. 根據申請專利範圍第21項之脂質化合物，其中R2為甲基及R3為乙基。
  23. 根據申請專利範圍第21項之脂質化合物，其中R2及R3為相同且係選自甲基或乙基。
  24. 根據申請專利範圍第20項之脂質化合物，其中R1為C15-C22烯基，其具至少一種具有Z組態之雙鍵，且具有在從碳鏈之亞米茄(ω)端的第三個碳-碳鍵之第一個雙鍵。
  25. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其中X為羧酸乙酯基。
  26. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其中R2和R3為乙基及氫，及X為2-單甘油酯。
  27. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其中X為羧酸。
  28. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其係呈非鏡像異構物、鏡像異構物的混合物、或於外消旋形式。
  29. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其中該化合物係選自：(A)衍生自多不飽和脂肪酸之脂質化合物，其中R1為具有5個雙鍵之C20烯基；(B)衍生自多不飽和脂肪酸之脂質化合物，其中R1為具有6個雙鍵之C22烯基；(C)衍生自多不飽和脂肪酸之脂質化合物，其中R1為具有3個雙鍵之C18烯基；(D)衍生自多不飽和脂肪酸之脂質化合物，其中R1為具有4個雙鍵之C15烯基；(E)衍生自多不飽和脂肪酸之脂質化合物，其中R1為具有5個雙鍵之C18烯基；(F)脂質化合物，其中X為呈三甘油酯之形式的羧酸衍 生物；或(G)脂質化合物，其中X為羧酸鹽。
  30. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其中該化合物係以其R鏡像異構物之形式存在於連接至-OR1、R2、R3及X的碳。
  31. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其中該化合物係以其S鏡像異構物之形式存在於連接至-OR1、R2、R3及X的碳。
  32. 根據申請專利範圍第1項之脂質化合物，其中該化合物為： 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸； (R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸； (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸； 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)-2-甲基丙酸； 2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯氧基)丁酸； 2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯氧基)丁酸； 2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸；或 2-乙基-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯氧基)丁酸。
  33. 一種醫藥組成物，其包含至少一種根據申請專利範圍第1-32項中任一項之脂質化合物，以及醫藥上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑或其任何組合。
  34. 根據申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其另外包含醫藥上可接受的抗氧化劑。
  35. 根據申請專利範圍第33項之醫藥組成物，調配用於口服投予。
  36. 根據申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其中該至少一種脂質化合物係以範圍在從1毫克至3克之每日劑量投予。
  37. 根據申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其中每日劑量範圍從50毫克至1克。
  38. 根據申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其中每日劑量範圍從50毫克至500毫克。
  39. 根據申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其中每日劑量範圍從10毫克至2克。
  40. 根據申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其中每日劑量範圍從100毫克至1克。
  41. 根據申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其中每日劑量範圍從100毫克至500毫克。
  42. 根據申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其中每日劑量範圍從100毫克至250毫克。
  43. 根據申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其呈明膠膠囊、錠劑或袋劑之形式。
  44. 根據申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其用作藥劑。
  45. 一種脂質組成物，其包含至少一種根據申請專利範圍第1-32項中任一項之脂質化合物。
  46. 根據申請專利範圍第45項之脂質組成物，其用作藥劑。
  47. 根據申請專利範圍第1-32項中任一項之脂質化合 物，其用作藥劑。
  48. 根據申請專利範圍第47項之脂質化合物，其中該藥劑用於預防或治療發炎。
  49. 根據申請專利範圍第47項之脂質化合物，其中該藥劑用於預防或治療類風濕性關節炎。
  50. 根據申請專利範圍第47項之脂質化合物，其中該藥劑用於預防或治療發炎性腸道疾病(IBD)。
  51. 根據申請專利範圍第47項之脂質化合物，其中該藥劑用於預防或治療動脈硬化。
  52. 根據申請專利範圍第47項之脂質化合物，其中該藥劑用於預防或治療糖尿病。
  53. 根據申請專利範圍第52項之脂質化合物，其中該糖尿病為第II型糖尿病。
  54. 根據申請專利範圍第47項之脂質化合物，其中該藥劑用於預防或治療外周胰島素抗性。
  55. 根據申請專利範圍第47項之脂質化合物，其中該藥劑用於預防或治療異常血脂症或混合型異常血脂症。
  56. 根據申請專利範圍第55項之脂質化合物，其中該異常血脂症為高三酸甘油酯血症。
  57. 根據申請專利範圍第47項之脂質化合物，其中該藥劑用於預防或治療代謝症候群。
  58. 根據申請專利範圍第47項之脂質化合物，其中該藥劑用於降低膽固醇。
  59. 根據申請專利範圍第58項之脂質化合物，其中該 膽固醇為非-HDL膽固醇。
  60. 根據申請專利範圍第58項之脂質化合物，其中該膽固醇為LDL及/或VLDL膽固醇。
  61. 根據申請專利範圍第47項之脂質化合物，其中該藥劑用於增加HDL膽固醇。
  62. 一種根據申請專利範圍第1-32項中任一項之脂質化合物於製造預防或治療發炎病症的藥劑之用途。
  63. 一種根據申請專利範圍第1-32項中任一項之脂質化合物於製造預防或治療發炎性腸道疾病(IBD)之用途。
  64. 一種根據申請專利範圍第1-32項中任一項之脂質化合物於製造預防或治療類風濕性關節炎的藥劑之用途。
  65. 一種根據申請專利範圍第1-32項中任一項之脂質化合物於製造預防或治療動脈硬化的藥劑之用途。
  66. 一種根據申請專利範圍第1-32項中任一項之脂質化合物於製造預防或治療糖尿病的藥劑之用途。
  67. 根據申請專利範圍第66項之用途，其中該糖尿病為第II型糖尿病。
  68. 一種根據申請專利範圍第1-32項中任一項之脂質化合物於製造預防或治療外周胰島素抗性的藥劑之用途。
  69. 一種根據申請專利範圍第1-32項中任一項之脂質化合物於製造預防或治療異常血脂症或混合型異常血脂症的藥劑之用途。
  70. 根據申請專利範圍第69項之用途，其中該異常血脂症為高三酸甘油酯血症。
  71. 一種根據申請專利範圍第1-32項中任一項之脂質化合物於製造預防或治療代謝症候群的藥劑之用途。
  72. 一種根據申請專利範圍第1-32項中任一項之脂質化合物於製造降低膽固醇的藥劑之用途。
  73. 根據申請專利範圍第72項之用途，其中該膽固醇為非-HDL膽固醇。
  74. 根據申請專利範圍第72項之用途，其中該膽固醇為LDL及/或VLDL膽固醇。
  75. 一種根據申請專利範圍第1-32項中任一項之脂質化合物於製造增加HDL膽固醇的藥劑之用途。
  76. 一種製備根據申請專利範圍第1項之脂質化合物之方法，其包含 a)使R1-OH與反應，其中LG為脫離基；及b)分離該脂質化合物。
  77. 根據申請專利範圍第76項之方法，其中該脫離基係選自甲磺酸根基、甲苯磺酸根基、羥基或鹵素原子。
  78. 根據申請專利範圍第76項之方法，其另外包含保護及去保護步驟。
  79. 根據申請專利範圍第76項之方法，其中步驟a)係在鹼存在下進行。
  80. 根據申請專利範圍第79項之方法，其中該鹼為氫氧化鈉。
  81. 根據申請專利範圍第76項之方法，其中步驟a)係在Mitsonubo條件下操作。
  82. 根據申請專利範圍第76項之方法，其中R1-OH首先轉化成R1-LG，其中LG為脫離基。
  83. 一種製備2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸之方法，其包含a)使(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇與2-溴丁酸三級-丁基酯反應；b)將該得自步驟a)之酯轉化成羧酸；及c)分離該2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸。
  84. 根據申請專利範圍第34項之醫藥組成物，其中抗氧化劑為生育酚或3-BHA(3-三級丁基-4-羥基茴香醚)。
  85. 一種醫藥組成物，其包含式(I)之脂質化合物： 其中R1為具有3-6個雙鍵之C15-C22烯基；R2和R3為相同或不同且係選自氫原子；羥基；烷基，係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及第二-丁基；其先決條件為R2和R3不皆為氫原子；及X為羧酸或其衍生物，呈選自羧酸乙酯、羧酸甲酯、羧酸正丙酯、羧酸異丙酯、羧酸正丁酯、羧酸第二-丁酯 及羧酸正己酯之酯基形式；選自N-甲基羧醯胺、N,N-二甲基羧醯胺、N-乙基羧醯胺及N,N-二乙基羧醯胺之羧醯胺基形式；或呈1-單甘油酯；2-單甘油酯；二甘油酯；三甘油或如下式磷脂之形式： ，或 其中W係選自 ，或 或其醫藥上可接受的鹽； 乳化劑；黏度調節劑；抗氧化劑；以及脂肪物質。
  86. 根據申請專利範圍第85項之醫藥組成物，其中抗氧化劑為3-BHA。
  87. 根據申請專利範圍第85項之醫藥組成物，其中組成物係呈乳液形式。
  88. 根據申請專利範圍第85項之醫藥組成物，進一步包括明膠。
  89. 一種醫藥組成物，其包含選自下列之脂質化合物： 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸； 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)-2-甲基丙酸； 2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丁酸； 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯氧基)丙酸； 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基-氧基)丙酸甲酯； 2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基-氧基)丁酸甲酯； 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基-氧基)-2-甲基丙酸甲酯； 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基-氧基)丁酸乙酯； 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基-氧基)丙酸乙酯； 2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基-氧基)丁酸乙酯； 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基-氧基)-2-甲基丙酸乙酯；或 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基-氧基)-2-甲基丙酸乙酯；乳化劑；黏度調節劑；抗氧化劑；以及脂肪物質。
  90. 根據申請專利範圍第89項之醫藥組成物，其中抗氧化劑為3-BHA。
  91. 根據申請專利範圍第89項之醫藥組成物，其中組成物係呈乳液形式。
  92. 根據申請專利範圍第89項之醫藥組成物，進一步包括明膠。
  93. 根據申請專利範圍第9項之脂質化合物，其呈消旋物存在。
  94. 根據申請專利範圍第32項之脂質化合物，其中該化合物為： 或 其中X為羧酸衍生物或羧醯胺。
  95. 根據申請專利範圍第94項之脂質化合物，其中羧醯胺係選自N-甲基羧醯胺、N,N-二甲基羧醯胺、N-乙基羧醯胺及N,N-二乙基羧醯胺。
  96. 根據申請專利範圍第47項之脂質化合物，其中該藥劑用於治療或預防脂肪肝疾病。
  97. 根據申請專利範圍第96項之脂質化合物，其中該脂肪肝疾病為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
  98. 一種根據申請專利範圍第1-32項中任一項之脂質化合物於製造預防或治療脂肪肝疾病的藥劑之用途。
  99. 根據申請專利範圍第98項之用途，其中該脂肪肝疾病為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
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