JP2003500431A

JP2003500431A - 毛髪の損失を治療する方法

Info

Publication number: JP2003500431A
Application number: JP2000620923A
Authority: JP
Inventors: ツァン，リシン・リリー; ヤングクウィスト，ロバート・スコット
Original assignee: UT Southwestern Medical Center
Current assignee: UT Southwestern Medical Center
Priority date: 1999-06-01
Filing date: 2000-03-01
Publication date: 2003-01-07
Also published as: EP1185229A1; WO2000072811A1; CA2374262A1; MXPA01012492A; AU3507500A; AR018470A1

Abstract

(57)【要約】本開示は本発明は、毛髪の損失を止める及び／または逆転させる及び毛髪の成長を促進することを含む、哺乳類における毛髪の損失を治療するための方法に関する。この方法は、ここに述べられる構造を有する心臓不作用性化合物と薬学的に許容される単体とを投与することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、毛髪の損失を止める及び／または逆転させる及び毛髪の成長を促進
することを含む、哺乳類における毛髪の損失を治療するための方法に関する。

【０００２】発明の背景毛髪の損失は一般的な問題であり、例えば自然の過程によって起きるか、また
は、しばしば、癌等の状態を軽減するために設計された特定の治療薬の使用によ
って化学的に助長される。しばしばこのような毛髪の損失は、毛髪の再成長の欠
如を伴い、これは部分的なまたは完全な脱毛症を引き起こす。

【０００３】従来技術において周知のように、毛髪の成長は、成長及び休止の交互に起こる
期間を含む活動の周期によって起きる。この周期はしばしば、成長期、中間期、
及び休止期として周知の３つの主な段階に分類される。成長期は周期の成長相で
あり、毛髪を形成するために分化しつつある細胞の急速な増殖を伴う、真皮中深
くへの毛包の侵入を特徴とすることができる。次の相は中間期であって、これは
細胞***の停止を特徴とする移行段階であり、この間、毛包は、真皮を通って退
行し、毛髪の成長は終わる。次の相である休止期はしばしば休止段階として特徴
付けられ、この間、退行した毛包は、密に詰まった真皮乳頭細胞を有する胚（ge
rm）を含む。休止期において、新たな成長期の開始は、胚中の急速な細胞増殖、
真皮乳頭の膨張、及び基底膜成分の同化（elaboration）によって引き起こされ
る。毛髪の成長が終わった所では、毛包の大部分は休止期にあり、成長期は関与
しておらず、従って、完全なまたは部分的な脱毛症の開始を引き起こす。

【０００４】文献においては、例えば成長期の促進または延長によって毛髪の再成長を引き
起こすための多くの試みがなされてきた。現在、男性型脱毛症の治療のために２
つの薬剤が米国食品医薬品局によって承認されており、これは局所用ミノキシジ
ル（Pharmacia & UpjohnによってRogaine（登録商標）として販売されている）
、及び経口用フィナステリド（Merck & Co., Inc.によってPropecia（登録商標
）として販売されている）である。しかしながら、安全性の懸念及び／または効
力の欠如を含む幾つかの理由で、有効な毛髪成長誘導物質の探究が継続中である
。

【０００５】興味深いことに、サイロキシン（「Ｔ４」）として周知の甲状腺ホルモンは、
セレン含有タンパク質であるデヨージナーゼＩによってヒトの皮膚中でサイロニ
ン（「Ｔ３」）に転換することが周知である。セレンの欠乏は、デヨージナーゼ
Ｉ活性の低下によるＴ３レベルの低下を引き起こす。このＴ３レベルの低下は、
毛髪の損失と強く関連する。この観察と一致して、毛髪の成長は、Ｔ４投与の報
告されている副作用である。例えば、Berman, "Peripheral Effects of L-Thyro
xine on Hair Growth and Coloration in Cattle", Journal of Endocrinology,
Vol. 20, pp. 282 - 292 (1960);及びGunaratnam, "The Effects of Thyroxine
on Hair Growth in the Dog", J. Small Anim. Pract., Vol. 27, pp. 17 - 29
(1986)を参照されたい。その上、Ｔ３及びＴ４は、毛髪の損失の治療に関する
幾つかの特許公開の主題となってきた。例えば、１９７０年１月８日に公開され
たFischer et al.のDE 1,617,477；１９８４年１０月２４日に公開されたMortim er のGB 2,138,286；及びLife Medical Sciences, Inc.に譲渡済みの１９９６年
８月２９日に公開されたLindenbaumのWO 96/25943を参照されたい。

【０００６】しかしながらあいにく、毛髪の損失を治療するためのＴ３及び／またはＴ４の
投与は実行可能ではない。というのはこうした甲状腺ホルモンはまた、かなりの
心臓毒性を誘発することが周知だからである。例えば、Syntexに譲渡済みの１９
９４年２月８日に発行されたWalker et al.の米国特許第5,284,971号、及びSmit
h Kline & French Laboratoriesに譲渡済みの１９９１年１０月２９日に発行さ
れたEmmett et al.の米国特許第5,061,798号を参照されたい。しかしながら驚く
べきことに本発明者らは、心臓毒性を誘発せずに毛髪の成長を促進する化合物を
発見した。この発見と一致して、しかし理論によって限定されるものではなく、
本発明者らは驚くべきことに、本発明において有用な化合物は、毛髪選択性甲状
腺ホルモン受容体と強く相互作用するが、心臓選択性ホルモン受容体とはそれほ
ど強く相互作用しないか、または全く相互作用しないことを発見した。こうした
類のない特性は、もちろんＴ３及び／またはＴ４と共有されていない。従って、
本明細書において本方法及び本組成物において使用するために説明する化合物は
、毛髪の損失を止める及び／または逆転させる及び毛髪の成長を促進することを
含む毛髪の損失の治療のために有用な心臓に負担をかけない（cardiac-sparing
）化合物である。

【０００７】発明の要約本発明は、毛髪の損失を止める及び／または逆転させる及び毛髪の成長を促進
することを含み、哺乳類における毛髪の損失を治療するために特に有用であるこ
とが本発明者らによって見い出された化合物を投与することを含む、毛髪の損失
を治療するための方法に関する。本方法において利用する化合物は、構造：

【０００８】

【化６】

【０００９】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₁₈、Ｒ₁₉、及びＸは、本明細書に
おいて定義される。］並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物、及び生体加水分解可能な（biohydro
lyzable）アミド類、エステル類、及びイミド類を有する。

【００１０】発明の詳細な説明本発明は、毛髪の損失を止める及び／または逆転させる及び毛髪の成長を促進
することを含み、哺乳類における毛髪の損失を治療するために特に有用である化
合物及び組成物を使用する方法に関する。

【００１１】本化合物は毛髪の損失を治療するために有用であることを発見したことに加え
て、本発明者らはまた驚くべきことに、好ましい化合物は心臓に負担をかけない
ことを発見した。本発明の方法において有用な好ましい化合物は、従って、本明
細書において下記に定義する通り、心臓に負担をかけないものである。

【００１２】公開及び特許を、本開示の全体にわたって参照する。本明細書において引用す
る全ての文献を、本明細書において参考のために引用する。本明細書において使用する全てのパーセンテージ、比、及び比率は、特に断ら
ない限り重量による。

【００１３】本発明の説明において、様々な実施例及び／または個々の特徴を開示する。通
常の熟練を有する専門家には明白なように、このような実施例及び特徴の全ての
組合せは、本発明の好ましい実施をもたらすことができる。

【００１４】本明細書において使用するように、任意の可変因子または構造において、任意
の可変因子、部分、基、またはその他同様なものが２回以上出現する場合、各出
現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義とは独立である。

【００１５】用語の定義及び使用以下のものは、本明細書において使用する用語の定義の一覧である。本明細書において使用する「アルカノイル」は、オキソ（Ｃ＝Ｏ）で置換され
たアルキルである。

【００１６】本明細書において使用する「アルコキシ」は、アルキル、アルケニル、または
アルキニル、好ましくはアルキルまたはアルケニル、最も好ましくはアルキル置
換基を有する酸素ラジカルである。アルコキシラジカルの例としては、−Ｏ−ア
ルキル及び−Ｏ−アルケニルが挙げられる。アルコキシラジカルは、置換されて
いるかまたは非置換としてよい。

【００１７】本明細書において使用する「アルキル」は、１〜約１５個の炭素原子；好まし
くは１〜約１０個の炭素原子；より好ましくは１〜約６個の炭素原子；最も好ま
しくは１〜約４個の炭素原子を有する非置換または置換飽和炭化水素鎖ラジカル
である。好ましいアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、及びブチルが挙げられる。

【００１８】本明細書において使用する「アリール」は、炭素環式または複素環式である芳
香環ラジカルである。好ましいアリール基としては、例えば、フェニル、ベンジ
ル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、ビフェニル、チエニル、フリル、
ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、
トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリル、
インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、イソトリアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、オキサジアゾ
リル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリジニル
、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、及びその他同様なものが挙げら
れる。アリールは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【００１９】本明細書において使用する「アリールアルキル」は、アリール基で置換された
アルキルラジカルまたはアルキル基で置換されたアリールラジカルである。好ま
しいアリールアルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、及びフェニルプ
ロピルが挙げられる。アリールアルキルは、置換されていても置換されていなく
てもよい。

【００２０】本明細書において使用する「生体加水分解可能なアミド類」は、本化合物の活
性を妨げないか、または、哺乳類の患者によってインビボで容易に転換されて活
性化合物を与えるような、本発明において使用する化合物のアミド類である。

【００２１】本明細書において使用する「生体加水分解可能なエステル類」は、本化合物の
活性を妨げないか、または、哺乳類の患者によってインビボで容易に転換されて
活性化合物を与えるような、本発明において使用する化合物のエステル類である
。

【００２２】本明細書において使用する「生体加水分解可能なイミド類」は、本化合物の活
性を妨げないか、または、哺乳類の患者によってインビボで容易に転換されて活
性化合物を与えるような、本発明において使用する化合物のイミド類である。

【００２３】本明細書において使用する「シクロアルキル」は、飽和炭素環または複素環ラ
ジカルである。好ましいシクロアルキル基としては、例えば、シクロブチル、シ
クロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキルは、置換され
ていても置換されていなくてもよい。

【００２４】本明細書において使用する、好ましい「ハロゲン」（または「ハロ」またはそ
の他同様なもの）は、臭素、塩素、ヨウ素、及びフッ素、より好ましくは臭素、
塩素、及びヨウ素、さらにより好ましくは臭素及び塩素、最も好ましくは塩素で
ある。

【００２５】本明細書において使用する「薬学的に許容可能な」は、ヒトまたは他の哺乳類
において使用するために適していることを意味する。本明細書において使用する「化合物（または組成物またはその他同様なもの）
の安全で有効な量」は、生理活性を示すために有効な量を意味し、好ましくはこ
こで、生理活性は、本発明の仕方で使用した際に、哺乳類の患者の活性の部位に
おいて、毛髪の損失を止め及び／または逆転させ及び毛髪の成長を促進しつつあ
り、過度の不利な副作用（例えば、毒性、刺激、またはアレルギー性反応）が無
く、妥当な利益／危険比に相応するものである。

【００２６】本明細書において使用する「塩」は、任意の酸性（例えば、カルボキシル）基
において形成された陽イオン性塩、または、任意の塩基性（例えば、アミノ）基
において形成された陰イオン性塩である。多くのこのような塩が、従来技術にお
いて周知である。好ましい陽イオン性塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナ
トリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム及びカル
シウム）、及び有機塩が挙げられる。好ましい陰イオン性塩としては、ハロゲン
化物（例えば、塩化物塩）が挙げられる。このような許容可能な塩は、投与する
際には、哺乳類に使用するために適切でなければならない。

【００２７】本発明の方法本発明は、構造：

【００２８】

【化７】

【００２９】［式中、（ａ）Ｘは、酸素、硫黄、及びＣＨ₂から選択され；（ｂ）Ｒ₁及びＲ₂は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフル
オロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ
から選択され；（ｃ）Ｒ₃は、水素、アルキル、アリール、及びアリールアルキルから選択さ
れ；（ｄ）Ｒ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルケニル、ヒ
ドロキシ、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシからなる群から選択され；（ｅ）Ｒ₅は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルケニル
、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、シクロアルキル、アリール、及びアリールアルキルから
選択され；（ｆ）Ｒ₆は、アルキル、アリール、−ＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂
ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＲ₇Ｒ₈ＮＲ₉Ｒ₁₀、−ＹＣ（Ｏ）Ｒ₁₁、−（Ｃ
Ｈ₂）_n−ＯＨ、−ＣＨ₂Ｃ（Ｒ₁₂）（ＮＨ₂）ＣＯ₂Ｒ₁₃、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＯＯＨ
）（ＮＨ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_nＲ₂₀、及び−ＣＨ₂ＣＲ₁ ₂ Ｒ₁₂Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₃から選択され；（ｇ）Ｒ₇は、水素及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択され；（ｈ）Ｒ₈は、水素及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁から選択され；（ｉ）Ｒ₉及びＲ₁₀は、各々独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、及びＣ₁〜Ｃ ₄ アルカノイルから選択され；（ｊ）Ｙは、結合及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択され；（ｋ）Ｒ₁₁は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、−ＮＲ₁₄Ｒ₁₅、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルケニル、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキニルから選択され；（ｌ）Ｒ₁₂は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり；（ｍ）Ｒ₁₃は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルか
ら選択され；（ｎ）Ｒ₁₄は、水素及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択され；（ｏ）Ｒ₁₅は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₄アルカノイルから選択
され；（ｐ）Ｒ₁₈及びＲ₁₉は、各々独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ア
ルケニル、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択され；（ｑ）ｍは２〜４の整数であり；（ｒ）ｎは１〜４の整数であり；（ｓ）Ｒ₂₀は、唯一のヘテロ原子として１〜２個の窒素原子を含む不飽和で非
置換の５または６員単環式複素環である。］を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物、及び生体加水分解
可能なアミド類、エステル類、及びイミド類を含む組成物を投与することを含む
、毛髪の損失を治療する方法に関する。

【００３０】Ｘ部分Ｘは、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、及び−ＣＨ₂−から選択される。好
ましくはＸは、酸素及び−ＣＨ₂−から選択される。最も好ましくは、Ｘは酸素
である。

【００３１】Ｒ₁及びＲ₂部分Ｒ₁及びＲ₂は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選
択される。好ましくは、Ｒ₁及びＲ₂は、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ₁及
びＲ₂は、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、及びＣ₁〜Ｃ₆アルキ
ルから選択される。最も好ましくは、Ｒ₁及びＲ₂は、各々独立して、ハロゲン及
びＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択される。好ましいハロゲンは、塩素及びヨウ素であ
る。

【００３２】Ｒ₃部分Ｒ₃は、水素、アルキル、アリール、及びアリールアルキルから選択される。
好ましくは、Ｒ₃は、水素、アルキル、及びアリールアルキルから選択される。
Ｒ₃のための好ましいアルキルは、メチル及びエチルである。Ｒ₃のための好まし
いアリールアルキルは、ベンジルである。

【００３３】Ｒ₄部分Ｒ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルケニル、ヒドロキ
シ、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ₄は、
水素及びハロゲン（最も好ましくはヨウ素）から選択される。最も好ましくは、
Ｒ₄は水素である。

【００３４】Ｒ₅部分Ｒ₅は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ ₄ アルコキシ、シクロアルキル、アリール、及びアリールアルキルから選択され
る。好ましくは、Ｒ₅は、水素、ハロゲン（特にヨウ素）、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、及びアリールアルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ ₅ は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びアリールアルキルから
選択される。さらにより好ましくは、Ｒ₅は、アルキル、シクロアルキル、アリ
ール、及びアリールアルキルから選択される。最も好ましくは、Ｒ₅は、アルキ
ル及びアリールアルキル（好ましいアリールアルキルはベンジルである）から選
択される。

【００３５】Ｒ₁₈及び₁₉部分Ｒ₁₈及びＲ₁₉は、各々独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニ
ル、ヒドロキシ、及びハロゲンから選択される。好ましくは、Ｒ₁₈及びＲ₁₉は、
各々独立して、水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択される。最も好ましくは、Ｒ ₁₈ 及びＲ₁₉は各々水素である。

【００３６】Ｒ₆部分Ｒ₆は、アルキル、アリール、−ＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ（
ＯＨ）ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＲ₇Ｒ₈ＮＲ₉Ｒ₁₀、−ＹＣ（Ｏ）Ｒ₁₁、−（ＣＨ₂）_n
−ＯＨ、−ＣＨ₂Ｃ（Ｒ₁₂）（ＮＨ₂）ＣＯ₂Ｒ₁₃、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｎ
Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_nＲ₂₀、及び−ＣＨ₂ＣＲ₁₂Ｒ₁₂
Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₃から選択される。好ましくは、Ｒ₆は、−ＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）Ｃ
Ｏ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＲ₇Ｒ₈ＮＲ₉Ｒ₁₀、−ＹＣ（Ｏ
）Ｒ₁₁、−ＣＨ₂Ｃ（Ｒ₁₂）（ＮＨ₂）ＣＯ₂Ｒ₁₃、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｎ
Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_nＲ₂₀、及び−ＣＨ₂ＣＲ₁₂Ｒ₁₂
Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₃Ｒから選択される。

【００３７】Ｒ₇は、−ＣＨ₂ＣＲ₇Ｒ₈ＮＲ₉Ｒ₁₀上の置換基である。Ｒ₇は、水素及びＣ₁〜
Ｃ₄アルキルから選択される。Ｒ₈は、−ＣＨ₂ＣＲ₇Ｒ₈ＮＲ₉Ｒ₁₀上の置換基である。Ｒ₈は、水素及び−Ｃ（
Ｏ）Ｒ₁₁から選択される。

【００３８】Ｒ₉及びＲ₁₀は、−ＣＨ₂ＣＲ₇Ｒ₈ＮＲ₉Ｒ₁₀及びＣＨ₂ＣＲ₇Ｒ₈ＮＲ₉Ｒ₁₀上の
置換基である。Ｒ₉及びＲ₁₀は、各々独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、及び
Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイル（オキソ置換したアルキル）から選択される。好ましくは
、Ｒ₉及びＲ₁₀は、各々独立して、水素及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択される。

【００３９】Ｙは、−ＹＣ（Ｏ）Ｒ₁₁上の置換基である。Ｙは、結合及びＣ₁〜Ｃ₄アルキル
から選択される。Ｙが結合である場合、−ＹＣ（Ｏ）Ｒ₁₁のＣ（Ｏ）Ｒ₁₁は、単
結合を経て本化合物のそれぞれのフェニル環に直接に共有結合する。

【００４０】Ｒ₁₁は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、−ＮＲ₁₄Ｒ₁₅、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
、Ｃ₁〜Ｃ₄アルケニル、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキニルから選択される。好ましくは、
Ｒ₁₁は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、及び−ＮＲ₁₄Ｒ₁₅から選択される。
最も好ましくは、Ｒ₁₁は、ヒドロキシ及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される。

【００４１】Ｒ₁₂は、−ＣＨ₂Ｃ（Ｒ₁₂）（ＮＨ₂）ＣＯ₂Ｒ₁₃及び−ＣＨ₂ＣＲ₁₂Ｒ₁₂Ｃ（Ｏ
）ＯＲ₁₃上の置換基である。Ｒ₁₂は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである。Ｒ₁₃は、−ＣＨ₂ＣＲ₁₂Ｒ₁₂Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₃及び−ＣＨ₂Ｃ（Ｒ₁₂）（ＮＨ₂）
ＣＯ₂Ｒ₁₃上の置換基である。Ｒ₁₃は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、シクロアルキル、及
びアリールアルキルから選択される。好ましくは、Ｒ₁₃はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであ
る。

【００４２】Ｒ₁₄及びＲ₁₅は各々（所望により）Ｒ₁₁上の置換基である。Ｒ₁₄は、水素及び
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、好ましくはメチルまたはエチルから選択される。Ｒ₁₅は、水
素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₄アルカノイル（オキソ（Ｃ＝Ｏ）置換した
アルキル）から選択される。好ましくは、Ｒ₁₅は、水素及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルか
ら選択される。

【００４３】整数ｍ及びｎは、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＮＨ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＣ（
Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_nＲ₂₀のものである。整数ｍは２〜４、好ましくは２である。
整数ｎは１〜４、好ましくは１である。Ｒ₂₀はまた、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＯＯＨ）
（ＮＨ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_nＲ₂₀のものである。Ｒ₂₀は
、唯一のヘテロ原子として１〜２個、好ましくは１個の窒素原子を含む不飽和で
非置換の５または６員単環式複素環である。好ましい複素環の非限定実施例は、
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル
、及びピラジニル、より好ましくはイミダゾリル、最も好ましくは５−イミダゾ
リルである。

【００４４】本発明の方法において有用な好ましい化合物を、Yokoyama et al., "Synthesi
s and Structure - Activity Relationships of Oxamic Acid and Acetic Acid
Derivatives Related to L-Thyronine", Journal of Medicinal Chemistry, Vol
. 38, pp. 695 - 707 (1995)に報告する。こうした化合物を、下記の表１にさら
に説明する。

【００４５】

【表１】

【００４６】本発明の方法において有用な他の好ましい化合物は、Karo Bioに譲渡済みの１
９９９年１月７日に公開されたLi et al.のWO 99/00353に説明するものである。
こうした化合物の中で特に好ましいものは、構造：

【００４７】

【化８】

【００４８】［式中、Ｒ₅は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルから選択され
；Ｒ₁及びＲ₂は、各々独立して、水素、ハロゲン、及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選
択され、ここで、Ｒ₁及びＲ₂の少なくとも１つは水素ではなく；Ｒ₁₁は、ヒドロ
キシ及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシからなる群から選択される。］を有する。この構造の好ましい化合物を、下記の表２に提出する。

【００４９】

【表２】

【００５０】本発明の方法において使用する他の好ましい化合物は、Octamer, Inc.に譲渡
済みの１９９７年１２月１１日に公開されたKun et al.のWO 97/46228に説明さ
れる。こうしたものの中で特に好ましいものは、構造：

【００５１】

【化９】

【００５２】［式中、Ｒ₃は、メチル及びエチルから選択され；Ｒ₄は、水素及びヨウ素から
選択され；Ｒ₅は、水素、ヨウ素、及びアルキルから選択され；Ｒ₁₈及びＲ₁₉は
、各々独立して、水素及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され；Ｘは、酸素、硫黄、
及びＣＨ₂から選択され；Ｒ₁及びＲ₂は、各々独立して、水素、ハロゲン、及び
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルから選択される。］を有する。

【００５３】本発明の方法において有用な他の好ましい化合物は、Octamer, Inc.に譲渡済
みの１９９９年４月２９日に公開されたKun et al.のWO 99/20263に説明するも
のである。

【００５４】本発明の方法において有用な他の好ましい化合物は、Ciba Corning Diagnosti
cs Corp.に譲渡済みの１９８７年１２月８日に発行されたFeinberg et al.の米
国特許第4,711,855号に説明するものである。こうした化合物の中で特に好まし
いものは、構造：

【００５５】

【化１０】

【００５６】［式中、ｍは２〜４の整数であり；ｎは１〜４の整数であり；Ｒ₂₀は、唯一の
ヘテロ原子として１〜２個の窒素原子を含む不飽和で非置換の５または６員単環
式複素環である。］を有する。こうした複素環の例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル
、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニル、より好ましくはイ
ミダゾリル、最も好ましくは５−イミダゾリルが挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。

【００５７】本発明の方法において有用な他の好ましい化合物は、The Upjohn Co.に譲渡済
みの１９６９年６月１０日に発行されたWechter et al.の米国特許第3,449,419
号に説明するものである。こうした化合物の中で特に好ましいものは、構造：

【００５８】

【化１１】

【００５９】［式中、Ｒ₃は、水素及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択され；Ｒ₄は、水素及びヨ
ウ素から選択され；Ｒ₅は、水素、ヨウ素、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択され
；Ｒ₁₈及びＲ₁₉は、各々独立して、水素及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択され；Ｒ ₁ 及びＲ₂は、各々独立してハロゲンであり；Ｙは、結合及びＣ₁〜Ｃ₃アルキルか
ら選択され；Ｒ₁₁は−ＮＲ₁₄Ｒ₁₅であり；Ｒ₁₄及びＲ₁₅は、各々独立して、水素
及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択される。］を有する。

【００６０】本発明の方法において有用な他の好ましい化合物は、１９７５年１２月３０日
に発行されたKummer et al.の米国特許第3,930,017号に説明するものである。こ
うした化合物の中で特に好ましいものは、構造：

【００６１】

【化１２】

【００６２】［式中、Ｒ₄は、水素及びヨウ素から選択され；Ｒ₁及びＲ₂は、各々独立して
、水素及びヨウ素から選択され；各Ｒ₁₂は独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ ₁₃ は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルから選択され
る。］を有する。

【００６３】本発明の方法において有用な他の好ましい化合物は、Smith Kline & French L
aboratories Ltd.に譲渡済みの１９８８年８月２３日に発行されたEllis et al. の米国特許第4,766,121号に説明するものである。こうした化合物の中で特に好
ましいものは、構造：

【００６４】

【化１３】

【００６５】［式中、Ｘは、酸素、硫黄、及びＣＨ₂から選択され；Ｒ₁及びＲ₂は、各々独
立して、水素、ハロゲン、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択され；Ｒ₆は、−ＣＨ₂ ＣＲ₇Ｒ₈ＮＲ₉Ｒ₁₀及び−ＹＣ（Ｏ）Ｒ₁₁から選択され；Ｒ₁₆はアリールであり
；Ｒ₁₇は、水素及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択される。］を有する。好ましくは、Ｘは酸素であり；Ｒ₁₇は水素であり；Ｒ₆は−ＣＨ₂ＣＲ ₇ Ｒ₈ＮＲ₉Ｒ₁₀であり；Ｒ₈は−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁であり；Ｒ₁₁はヒドロキシであり；
及び／またはＲ₉はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ₁₀は水素である。また好ましく
は、Ｒ₆は−ＹＣ（Ｏ）Ｒ₁₁であり；ＹはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；及び／また
はＲ₁及びＲ₂は、各々独立してハロゲンである。Ｒ₁₆のための特に好ましい基は
、４−ヒドロキシフェニル、５−ヒドロキシ−２−ピリジル、６−オキソ−３（
１Ｈ）ピリジル、及び６−オキソ−３（１Ｈ）ピリダジニルから選択される。

【００６６】本発明の方法において有用な他の好ましい化合物は、Leeson et al., "Select
ive Thyromimetics. Cardiac-Sparing Thyroid Hormone Analogues Containing
3'-Arylmethyl Subsituents", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32, pp.
320 - 336 (1989)に説明するものである。こうした化合物の中で特に好ましい
のは、下記の表３に示すものである。

【００６７】

【表３】

【００６８】

【表４】

【００６９】

【表５】

【００７０】

【表６】

【００７１】

【表７】

【００７２】分析法本発明は、本明細書において説明する構造を有する化合物を投与することによ
って、毛髪の損失を治療する方法に関する。好ましくは、本発明において利用す
る化合物は心臓に負担をかけない。以下の方法を使用して、成長期を誘発する能
力と心臓毒性の欠如（心臓に負担をかけない）とに関して、化合物（試験化合物
）を試験できる。他に、従来技術において周知の他の方法を使用してよい（しか
し、「心臓に負担をかけない」という用語は、本明細書において下記に開示する
方法に従って定義される）。

【００７３】心臓毒性アッセイ：心臓毒性アッセイは、試験化合物が循環器系に悪影響を及ぼす可能性を測定す
るものである。甲状腺ホルモン（Ｔ３）が循環器系に損傷を与えるにつれて、心
臓は肥大する。例えば、Gomberg-Maitland et al., "Thyroid hormone and Card
iovascular Disease", American Heart Journal, Vol. 135(2), pp. 187 - 196
(1998); Klein and Oiamaa, "Thyroid Hormone and the Cardiovascular System
", Current Opinion in Endocrinology and Diabetes, Vol. 4, pp. 341 - 346
(1997);及びKlemperer et al., "Thyroid Hormone Therapy and Cardiovascular
Disease", Progress in Cardiovascular Diseases, Vol. 37 (4), pp. 329 - 3
36 (1996)を参照されたい。これは、全体重を基準とした心臓の重量を増大させ
る。本明細書の下記の心臓毒性アッセイを使用して、心臓対体重比に化合物が及
ぼす影響を測定することで、心臓への悪影響の可能性に関して化合物を試験する
。

【００７４】各６匹の雄性スプレーグ・ドーリーラット（Harlan Sprague Dawley, Inc., I
ndianapolis, IN）（各々体重が約２２０グラム〜２３５グラムである）を有す
る２つの群を利用する。第１の群はビヒクル対照群であり、第２の群は試験化合
物群である。アッセイの長さは３０日であり、ビヒクルまたはビヒクル中の試験
化合物の処置は、下記に説明する通り、この３０日のうちの２８日間毎日行う。

【００７５】アッセイの開始の前に、各ラットを、標準的な環境条件に５日間順化させる。
各ラットは、アッセイの開始の５日前並びに研究の終了まで、食物（標準的なラ
ットの固形飼料（standard rat chow diet））及び水を随意に受ける。

【００７６】ビヒクルは９１：９（v:v）プロピレングリコール：エタノールである。試験
化合物を、ビヒクル中の濃度５００μg/mlで作製する。各ラットを、アッセイの１日目に体重測定する。投与量計算を次に実行する。
各ラットに、ビヒクルまたはビヒクル中の試験化合物の投与溶液（ラットがそれ
ぞれビヒクル対照群に属するかまたは試験化合物群に属するかどうかによって決
まる）を、ラット１kg当り５００μLの投与溶液で毎日投与する。試験化合物群
のラットの場合、これは、ラット１kg当り２５０μgの試験化合物の投与量に相
当する。

【００７７】２日目は、両方の群のための投与溶液を用いた処置の最初の日である。各ラッ
トにつき、３、５、８、１０、１２、１５、１７、１９、２２、２４、２６、及
び２９日目に、その日の投与の前に体重を測定し、各ラットにつき、投与溶液を
再計算し、体重の変化に基づいて適宜に投与する。

【００７８】処置を、各群の各ラットにつき、２〜２９日目までの朝に１回１日行う。各処
置につき、投与溶液を、ラットの両肩の間の皮下に投与し、注射部位はこの領域
内でローテーションさせる。

【００７９】３０日目の朝に、各群のラットを、ドライアイスのＣＯ₂を用いて安楽死させ
る。各ラットにつき直ちに、全体重を測定する。次に各ラットの心臓を次の通り切除する。切開を行って腹腔を露出させる。胸
骨において小さなはさみを用いて肋骨籠を注意深く切断して、心臓及び肺を露出
させる。小さなはさみ及び鉗子を用いて、心臓に連結する血管を心臓から切り取
る。こうした血管は、尾の大静脈、左頭蓋大静脈（肺主幹部）、右頭蓋大静脈、
胸大動脈、右鎖骨下動脈、内胸動脈及び静脈、並びに任意の他の小さな付属物を
含む。心臓を次に無損傷で直ちに取り出し、これは左及び右の心耳並びに左及び
右の心室を含む。この直後に、いかなる余分の組織も取り除き、心臓を、もはや
血液が紙タオル上に目に見えて残らなくなるまで、紙タオル上で軽く吸い取らせ
、心臓を秤量する。

【００８０】各ラットにつき、安楽死後に、心臓重量を体重で割って心臓／身体比を与える
。ビヒクル対照群の各ラットの心臓／身体比を合算し、６（すなわち、この群の
ラットの総数）で割って、ＲＶ（ビヒクル対照群の場合の比）を与える。同様に
、試験化合物群の各ラットの心臓／身体比を合算し、６で割って、ＲＴ（試験化
合物群の場合の比）を与える。

【００８１】指数Ｃを次に計算するために、ＲＴをＲＶで割る。本明細書において定義する
通り、Ｃが１．３未満である場合、試験化合物は心臓不作用性である。好ましく
は、Ｃは１．２未満、より好ましくは１．１５未満、最も好ましくは１．１未満
である。この方法によると、Ｔ３及びＴ４は心臓不作用性ではない。

【００８２】休止期転換アッセイ：休止期転換アッセイは、試験化合物が、毛髪の成長周期の休止段階（「休止期
」）にあるマウスを、毛髪の成長周期の成長段階（「成長期」）に転換する可能
性を測定するものである。

【００８３】理論によって限定されるものではないが、毛髪の成長周期には３つの主要な相
があり、これは成長期、中間期、及び休止期である。生後約４０日〜約７５日ま
でのＣ３Ｈマウス（Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN）にはよ
り長い休止期の期間があり、この間は、毛髪の成長は同期していると考えられて
いる。生後７５日の後には、毛髪の成長はもはや同期しないと考えられている。
毛髪の成長実験において、黒っぽい被毛（茶色または黒色）を有する生後約４０
日のマウスを使用する場合には、メラニン形成は毛髪（被毛）の成長と共に起き
、この点で毛髪成長誘導物質の局所適用を評価する。本明細書の下記の休止期転
換アッセイを使用して、メラニン形成を測定することで、毛髪の成長の可能性に
関して化合物をふるい分ける。

【００８４】生後４４日のＣ３Ｈマウスの３つの群を利用し、これはビヒクル対照群、陽性
対照群、及び試験化合物群であり、試験化合物群には、本発明の方法において使
用する化合物を投与する。アッセイの長さは少なくとも１９日であり、処置は１
５日行う（処置日は、月曜日乃至金曜日である）。１日目は処置の最初の日であ
る。大部分の研究は１９日目に終了するが、メラニン形成反応は陽性に見えるが
、ゆっくりと起きる場合、多少のものは、２４日目まで実行してよい。典型的な
研究設計を、下記の表４に示す。典型的な投与濃度を表４に説明するが、熟練し
た技術者であれば、このような濃度を修正できることは容易に理解できよう。

【００８５】

【表８】

【００８６】^** ビヒクルは、６０％エタノール、２０％プロピレングリコール、及び２０％ジ
メチルイソソルビド（Sigma Chemical Co., St. Louis, MOから市販されている
）である。

【００８７】マウスに、月曜日乃至金曜日の間、腰（尾の基部または肋骨下部）に局所的に
処置する。ピペッター及びチップを使用して、４００μLを各マウスの背部に送
達する。４００μLをゆっくり適用し、その間、マウスの毛髪を動かして、適用
を皮膚に到達させる。

【００８８】各処置をマウスに局所的に適用する一方、各動物の適用領域における皮膚の色
に、０〜４の目視による等級を与える。マウスが休止期から成長期に転換するに
つれて、その皮膚の色はより青みを帯びた黒色になろう。表５に示すように、等
級０〜４は、皮膚が白色から青みを帯びた黒色に進行するにつれての以下の目視
観察を表す。

【００８９】

【表９】

【００９０】製造方法本発明の方法で用いられる化合物は、本技術分野における当業者に周知の手順
により製造される。本化合物の製造に用いられる出発物質は、公知の化合物であ
るか、公知の方法により製造される化合物であるか、あるいは出発物質として商
業的に入手しうる化合物である。

【００９１】有機化学分野における当業技術者が、有機化合物の標準的な操作を、それ以上
の指示なしで容易に実施しうることは認識されている。そのような操作例につい
ては、J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons (1992) の
ような標準テキストで論じられている。

【００９２】化合物内において他の官能基をマスクまたは保護したとき、特定の反応が最高
の状態で実施され、従って、反応収率が増加しおよび／または望ましくない副反
応が避けられることは、当業技術者にとって明らかなことである。しばしば、技
術者は保護基を用いて、そのように反応収率を増加させたり、望ましくない副反
応を回避する。これらの反応は文献に見られ、また当業技術者の守備範囲に入る
。多くのそのような操作の例は、例えば、T. Greene, Protecting Groups in Or
ganic Synthesis, John Wiley & Sons (1981) に見ることができる。

【００９３】本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有する。その結果、例えばキラル出
発物質、触媒または溶媒によって、ジアステレオマーおよび光学的対掌体を含め
た１つの光学異性体を他のものとは別に選択的に製造したり、あるいは両立体異
性体、またはジアステレオマーおよび光学的対掌体を含めた両光学異性体を１度
に製造しうる（ラセミ混合物）。本発明の化合物はラセミ混合物として存在しう
るため、ジアステレオマーおよび光学的対掌体を含めた光学異性体の混合物は、
例えばキラル塩およびキラルクロマトグラフィーを用いることによるような公知
の方法で分離しうる。

【００９４】さらに、ジアステレオマーおよび光学的対掌体を含めた１つの光学異性体、ま
たは１つの立体異性体は、他のものより有望な性質を有することが認められてい
る。すなわち、本発明を開示および請求するとき、１つのラセミ混合物を開示と
き、ジアステレオマーおよび光学的対掌体を含めた両光学異性体、または他のも
のを実質的に含有しない立体異性体を開示および請求するものである。

【００９５】本発明において有用な化合物の合成は文献に記載されている。従って、当業技
術者はここに記載の化合物を製造することができるであろう。様々な本化合物の
合成についての詳細は例えば下記の記載に見出すことができる：１９９０年３月
２０日発行のSmith Kline & French Laboratories に譲渡されたEllis 等の米国
特許第４，９１０，３０５号；１９８９年５月２日発行のSmith Kline & French
Laboratories に譲渡されたEllis 等の米国特許第４，８２６，８７６号；１９
８８年８月２３日発行のSmith Kline & French Laboratories に譲渡されたElli
s 等の米国特許第４，７６６，１２１号；１９９１年１０月２９日発行のSmith
Kline & French Laboratories に譲渡されたEmmett 等の米国特許第５，０６１
，７９８号；１９６４年９月１５日発行のSmith Kline & French Laboratories
に譲渡されたBlank 等の米国特許第３，１４９，１５３号；１９６６年１１月２
２日発行のSmith Kline & French Laboratories に譲渡されたBlank 等の米国特
許第３，２８７，３９６号；１９８６年７月２３日公開のSmith Kline & French
Laboratories に譲渡されたLeeson 等のEP ０，１８８，３５１；１９９０年
７月１２日公開のThe Regents of the University of California に譲渡された
Stearns 等のWO９０／０７３３０；１９８２年１２月１４日発行のYu 等の米国
特許第４，３６３，８１５号；１９７５年１２月３０日発行のKummer 等の米国
特許第３，９３０，０１７号；１９７８年８月２９日発行のKummer 等の米国特
許第４，１１０，４７０号；１９６９年６月１０日発行のThe Upjohn Company
に譲渡されたWechter 等の米国特許第３，４４９，４１９号；１９８７年１２月
８日発行のCiba Corning Diagnostics Corp. に譲渡されたFeinbergの米国特許
第４，７１１，８５５号；１９９７年１２月１１日公開のOctamer, Inc. に譲渡
されたKun 等のWO９７／４６２２８；１９９９年１月７日公開のKaro Bio に譲
渡されたLi 等のＷＯ９９／００３５３；およびLeeson 等の「Selective Thyrom
imetics. Cardiac-Sparing Thyroid Hormone Analogues Containing 3′−Arylm
ethyl Substituents」, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.32, pp.320-336
(1989)。

【００９６】次の実施例は本方法で用いられる化合物の製造についてのさらに詳しい説明で
あるが、これらに限定されない。

【００９７】実施例１

【００９８】

【化１４】

【００９９】ビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨードニウムテトラフルオ
ロボーレート（Yokoyama 等の「Synthesis and Structure - Activity Relation
ships of Oxamic Acid and Acetic Acid Derivatives Related to L-Thyronine
」, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, pp.695-707 (1995) ）および銅
ブロンズ（６．１ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、３，５−
ジブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１５ｇ）およびトリエチルアミン（
５．４ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液を室温で滴加する。混合物
を一晩撹拌し、セライトで濾過する。濃縮した後、得られた残留物を短いシリカ
ゲルカラムに通す。純粋なフラクションを一緒にし、濃縮乾燥する。残留物をメ
タノールから再結晶して、３，５−ジブロモ−４−（４′−メトキシ−３′−イ
ソプロピルフェノキシ）−安息香酸メチルを得る。

【０１００】上記のエステル（６．５ｇ）を１Ｍ水性ＮａＯＨ（６０ｍＬ）およびメタノー
ル（１５０ｍＬ）での処理によって加水分解して、３，５−ジブロモ−４−（４
′−メトキシ−３′−イソプロピルフェノキシ）−安息香酸を得る。

【０１０１】安息香酸（２ｇ）を、０℃のジクロロメタン中の三臭化硼素（１Ｍ、２６ｍＬ
）で脱メチル化する。混合物を一晩室温で撹拌し、その後、水／氷混合物で急冷
する。層を分離し、水層はジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機抽出物は
乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残留物を再結晶して３，５−ジブロモ−４
−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）−安息香酸を得る。

【０１０２】実施例２

【０１０３】

【化１５】

【０１０４】臭素（３５．２ｇ）を、４−ヒドロキシ−フェニル酢酸メチル（１６．６ｇ）
の水（５００ｍＬ）中の懸濁液に滴加する。１日撹拌した後、混合物を水と酢酸
エチルとの間で分配する。有機層を水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、
濾過し、濃縮する。残留物をメタノールから再結晶して、３，５−ジブロモ−４
−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを得る。

【０１０５】上記のフェノール（５ｇ）を実施例１に記載のようなビス（３−イソプロピル
−４−メトキシフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボーレート（９．５ｇ）
に結合する。カラムクロマトグラフィーで精製し、メタノールから再結晶して３
，５−ジブロモ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル
酢酸メチルを得る。

【０１０６】上記のエステル（２．４ｇ）を三臭化硼素で脱メチル化する。粗生成物をジク
ロロメタンおよび軽質石油エーテルから再結晶して、３，５−ジブロモ−４−（
４′−ヒドロキシ−３′−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸を得る。

【０１０７】実施例３

【０１０８】

【化１６】

【０１０９】３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０ｇ）を、実施例１に
記載の方法を用いて、ビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨード
ニウムテトラフルオロボーレート（３５ｇ）に結合する。カラムクロマトグラフ
ィーで精製し、メタノールから再結晶して３，５−ジクロロ−４−（４−メトキ
シ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸メチルを得る。

【０１１０】上記のメトキシ化合物（１００ｍｇ）を、実施例１に記載の方法を用いて、脱
メチル化および加水分解して、３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−
イソプロピルフェノキシ）安息香酸を得る。

【０１１１】実施例４

【０１１２】

【化１７】

【０１１３】３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）安息
香酸メチル（実施例３参照）（３．０ｇ）を、０℃の水素化ジイソブチルアルミ
ニウム（ＤＩＢＡＬ）のテトラヒドロフラン（３２．５ｍＬ）中の１Ｍ溶液で処
理し、その後、室温に温め、そして一晩撹拌する。反応混合物を氷冷１Ｍ−ＨＣ
ｌ溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を洗浄し（ブライン）、
乾燥し、濾過し、濃縮乾燥して３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−３−イ
ソプロピルフェノキシ）ベンジルアルコールを得る。

【０１１４】上記のアルコール（２００ｍｇ）を、実施例１に記載の方法を用いて、３，５
−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンジルア
ルコールを得る。

【０１１５】実施例５

【０１１６】

【化１８】

【０１１７】 Borrows 等, 「The Synthesis of Thyroxine and Related Substances. Part
I. The Preparation of Thyrosine and Some of its Derivatives, and New Rou
te to Thyroxine」, Journal of The Chemical Society, Supp.. Issue No.1, S
185-S190 (1949) の一般的な方法論を用いて、３，５−ジヨード−４−（４′−
エトキシフェノキシ）安息香酸メチルを合成する。

【０１１８】実施例６

【０１１９】

【化１９】

【０１２０】 Borrows 等, 「The Synthesis of Thyroxine and Related Substances. Part
I. The Preparation of Thyrosine and Some of its Derivatives, and New Rou
te to Thyroxine」, Journal of The Chemical Society, Supp.. Issue No.1, S
185-S190 (1949) の一般的な方法論を用いて、３，５−ジヨード−４−（４′−
メトキシフェノキシ）安息香酸を合成する。

【０１２１】実施例７

【０１２２】

【化２０】

【０１２３】３，３′，５−トリヨードチロ酢酸はシグマ・ケミカル社（ミズーリ州セント
ルイス）から商業的に入手しうる。

【０１２４】実施例８

【０１２５】

【化２１】

【０１２６】３，３′，５−トリヨードチロプロピオン酸はシグマ・ケミカル社（ミズーリ
州セントルイス）から商業的に入手しうる。

【０１２７】実施例９

【０１２８】

【化２２】

【０１２９】９ａ．イソプロピルアニソール：水酸化カリウム（５．６ｇ）を１３．４
ｍＬのアセトン、次いで、２−イソプロピルフェノール（１３．６ｇ）に加える
。水酸化カリウムを溶解した後、ヨウ化メチル（１４．２ｇ）を加える。反応混
合物を約１６時間還流する。１５０ｍＬの水を加える。この反応混合物を１００
ｍＬのジエチルエーテルで３回抽出する。有機層を、水中の１０％水酸化ナトリ
ウム１００ｍＬで２回、水１００ｍＬで１回、飽和塩化アンモニウムで１回抽出
する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し
、そして減圧下で濃縮する。物質を減圧下で分別蒸留して９ａを得る。

【０１３０】９ｂ．ビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨードニウムテト
ラフルオロボーレート：無水酢酸（７ｍＬ）をドライアイス／アセトン浴中で
−１５℃に冷却する。発煙硝酸（５．４ｍＬ）を滴加する。ヨウ素（２．５ｇ）
を１度に加え、その後、４．７ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴加する。２０分後、
反応混合物を浴から取り出し、室温で３０分間撹拌する。ヨウ素が溶解した後、
反応混合物をまき散らして酸化窒素を除き、そして真空下で濃縮する。次にこの
物質を１５ｍＬの無水酢酸に取り、−１０℃に冷却する。この冷却溶液に、２−
イソプロピルアニソール（９ａ；７．４３ｇ）の３５ｍＬ無水酢酸および５ｍＬ
トリフルオロ酢酸中の溶液を滴加する。反応混合物を冷蔵庫で約１６時間放置す
る。反応混合物を３時間、室温に戻した後、高真空下で濃縮する。残留物を２５
ｍＬのメタノール、２５ｍＬの１０％亜硫酸水素ナトリウムおよび１８８ｍＬの
２Ｍテトラフルオロ硼酸ナトリウムに取る。混合物を３０分間激しく撹拌し、上
澄みをデカントする。残留物に２００ｍＬのヘキサンを加え、さらに３０分間撹
拌する。この時点で、固体を集め、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して９ｂを
得る。

【０１３１】９ｃ．２′，６′−ジヨード−３−イソプロピル−４−メトキシ−４′−ニ
トリルジフェニルエーテル：ビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル
）ヨードニウムテトラフルオロボーレート（９ｂ；１ｇ）の重さをはかり、３ｍ
Ｌのジクロロメタンに取り、０．１７ｇの銅ブロンズを加える。混合物を氷水浴
中で冷却する。２，６−ジヨード−４−ニトリルフェノール（０．４８ｇ）およ
びトリエチルアミン（０．２８ｇ）の３ｍＬジクロロメタン中の溶液を滴加する
。反応混合物を暗所に置き、５日間撹拌する。この時点で、反応混合物をセライ
トに通して濾過し、減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーによって精製して、９ｃを得る。

【０１３２】９ｄ．２′，６′−ジヨード−３−イソプロピル−４−メトキシ−４′−ニ
トリルジフェニルエーテル：２′，６′−ジヨード−３−イソプロピル−４−
メトキシ−４′−ニトリルジフェニルエーテル（９ｃ；２８０ｍｇ）を４ｍＬの
ジクロロメタンに溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で冷却する。この溶液に
、１．６ｍＬの三臭化硼素（ジクロロメタン中の１Ｍ）を滴加する。反応混合物
を一晩撹拌し、室温にする。この時点で、反応混合物を１０ｍＬの氷および水の
上に注ぐ。この混合物に、１０ｍＬの酢酸エチルを加える。有機層を分離し、水
性層を１０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層を一緒にし、飽和塩化ナト
リウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物をシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、９ｄを得る。

【０１３３】９ｅ．３，５−ジヨード−４−（４′−ヒドロキシ−３′−イソプロピルフ
ェノキシ）安息香酸：２′，６′−ジヨード−３−イソプロピル−４−メトキ
シ−４′−ニトリルジフェニルエーテル（９ｄ；９５ｍｇ）に１ｍＬの３Ｎ水酸
化ナトリウムを加える。試料を沸騰させ、均質にする。この時点で、反応混合物
を冷却し、１Ｎ−ＨＣｌで中和する。沈殿物が形成する。これを濾過し、ヘキサ
ンで洗浄して、９ｅを得る。

【０１３４】本化合物の使用本発明の方法は、ここに記載の構造を有する化合物、および、好ましくは、薬
学的に許容されるまたは化粧品に受け入れられる担体を含む配合物を、哺乳動物
（好ましくは人）に投与することによって実施される。

【０１３５】本配合物は、脱毛の阻止および／または逆転および育毛促進を含めた、哺乳動
物における脱毛の治療に用いうる。そのような状態は、例えば、男性型禿頭症お
よび女性型禿頭症を含めた脱毛症に現れる。

【０１３６】好ましくは、本発明の化合物はここで定義するように心不作用的である。好ましくは、本発明の方法では、本化合物は上記のような状態の治療または予
防のための医薬または化粧組成物に配合される。Remington's Pharmaceutical S
ciences, Mack Publishing Company, ペンシルベニア州イーストン（１９９０）
に開示されているような標準薬剤配合技術が用いられる。

【０１３７】一般に、１日当たり、約５〜約３０００ｍｇ、より好ましくは約５〜約１００
０ｍｇ、さらに好ましくは約１０〜約１００ｍｇのここに記載の構造を有する化
合物が全身投与される。これらの投与量範囲は例にすぎず、毎日の投与は様々な
ファクターにより調整することができる。化合物の具体的な投与量、並びに治療
期間、および治療が局所的であるか全身的であるかは互いに依存する。投与量お
よび治療法はまた、用いられる具体的な化合物、治療目安、化合物の効果、患者
の個人特性（例えば、患者の体重、年齢、性別および医学的状態）、治療への協
力、並びに治療副作用の存在および厳しさにもよる。

【０１３８】本発明では、本化合物は薬学的に許容されるまたは化粧品的に許容される担体
（ここでは、ひとまとめにして「担体」と記載する）と共に投与される。ここで
用いる用語「担体」とは、哺乳動物への投与に適した１種以上の適合性固体もし
くは液体充填剤、希釈剤、またはカプセル封入物質を意味する。ここで用いる用
語「適合性」とは、通常の使用状況下で組成物の効力を実質的に減少させる相互
作用がないように、成分を本発明の化合物と、および互いと、混ぜ合わせること
ができることを意味する。担体は、もちろん、治療される動物、好ましくは哺乳
動物（最も好ましくは人）への投与に適したものにするのに、十分に高純度であ
りかつ十分に低毒性でなければならない。担体はそれ自体、不活性であっても、
あるいはそれ自体、薬学的および／または化粧品的利点をもっていてもよい。

【０１３９】本発明の組成物は、口、直腸、局所、鼻、眼または非経口投与に適した様々な
形態をとりうる。これらの中で、局所および／または経口投与が特に好ましく、
局所投与が最も好ましい。望ましい個々の投与ルートにより、本技術分野におい
て周知の各種担体を用いうる。それらの例は、固体もしくは液体充填剤、希釈剤
、ヒドロトロープ、界面活性剤、およびカプセル封入物質である。本発明の化合
物の活性に実質的に影響を及ぼさない任意の薬学的に活性なまたは化粧品的に活
性な物質を含めてもよい。本化合物と共に用いられる担体の量は、本化合物の単
位投与量当たりの投与に実際的な量の物質をもたらすのに十分な量である。本発
明の方法において有用な投与形態にするための技術および組成については次の引
例に記載されている：Modern Pharmaceutics, Chapters 9 および10, Banker &
Rhodes編集 (1979) ；Lieberman 等, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (
1981) ；およびAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第２版
, (1976) 。

【０１４０】それらの担体または成分として働くことのできる物質のいくつかの例は、糖、
例えばラクトース、グルコースおよびサッカロース；澱粉、例えばトウモロコシ
澱粉およびジャガイモ澱粉；セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロース；粉末ト
ラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；固体潤滑剤、例えばステアリン酸および
ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、例えばピーナッツ油、綿
実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびカカオ脂；ポリオール、例えばプ
ロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチ
レングリコール；アルギン酸；乳化剤、例えばTWEENS；湿潤剤、例えばラウリル
硫酸ナトリウム；着色剤；フレーバー剤；錠剤成形剤；安定剤；酸化防止剤；防
腐剤；パイロジェン非含有水；等張食塩水；およびリン酸塩緩衝溶液である。

【０１４１】本化合物と共に用いる担体の選択は、化合物の投与法によって一般に決定され
る。特に、全身投与のための担体には、糖、澱粉、セルロースおよびその誘導体、
麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アル
ギン酸、リン酸塩緩衝溶液、乳化剤、等張食塩水、およびパイロジェン非含有水
が含まれる。非経口投与のための好ましい担体には、プロピレングリコール、オ
レイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油が含まれる。好ましく
は、非経口投与用の組成物中の担体は、全体組成物の少なくとも約９０重量％で
ある。

【０１４２】錠剤、カプセル、顆粒およびバルク粉末のような固体形を含めた様々な経口投
与形を用いることができる。これらの経口投与形は安全で効果的な量、通常は少
なくとも約５％、好ましくは約２５〜約５０％の本発明の化合物を含む。錠剤は
、圧縮、粉薬錠剤化、腸内分解性被覆、糖被覆、膜被覆、または多段圧縮されて
いてもよく、適当な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤、
流動誘導剤、および溶融剤を含有する。液体経口投与形には、水溶液、エマルジ
ョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液および／または懸濁液が含ま
れ、適当な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色剤
およびフレーバー剤を含有する。

【０１４３】経口投与のための単位投与形の製剤に適した担体は本技術分野において周知で
ある。錠剤は通常は、一般的な薬学的に適合性の補助薬を不活性希釈剤として含
み、それらの例は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトー
スおよびセルロース；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンおよびサッカロース；崩壊
剤、例えば澱粉、アルギン酸およびクロスカルメロース；潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクである。二酸化珪素のような滑
り剤を用いて、粉末混合物の流動特性を改善することもできる。着色剤、例えば
FD & C 染料を外観のために加えてもよい。甘味料およびフレーバー剤、例えば
アスパルテイム、サッカリン、メントール、ペパーミント、およびフルーツフレ
ーバーは、噛む錠剤用の有用な補助剤として有用である。カプセル（時間放出お
よび持続放出製剤を含む）は一般に、１種以上の上記固体希釈剤を含む。担体成
分の選択は、味、コストおよび保存性により、これらは本発明の目的に対して重
要ではなく、本技術分野における当業者であれば容易に選択することができる。

【０１４４】経口投与組成物にはまた、溶液、エマルジョン、懸濁液、粉末、顆粒、エリキ
シル、チンキ、シロップ等が含まれる。そのような組成物の製造に適した担体は
本技術分野において周知である。シロップ、エリキシル、エマルジョンおよび懸
濁液のための担体の一般的な成分には、エタノール、グリセロール、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、液体サッカロース、ソルビトールおよび
水が含まれる。懸濁液の場合、一般的な懸濁化剤には、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ＡＶＩＣＥＬＲＣ−５９１、トラガカン
トおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ；一般的な湿潤剤には、レシチンおよび
ポリソルベート８０が含まれ；そして一般的な防腐剤には、メチルパラベンおよ
び安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物はまた、上記の甘味料、フレ
ーバー剤および着色剤のような１種以上の成分を含んでいてもよい。

【０１４５】そのような組成物はまた、一般的な方法によって、ｐＨもしくは時間依存性コ
ーティングを被覆して、本化合物が望ましい局所付近の胃腸管において、あるい
は望ましい作用が続く様々な時間において放出されるようにしてもよい。そのよ
うな投与形は一般に、１種以上のセルロースアセテートフタレート、ポリビニル
アセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチ
ルセルロース、Eudragit コーティング、ワックスおよびシェラックを含むが、
これらに限定されない。

【０１４６】本化合物の全身的放出に有用な他の組成物には、舌下、口および鼻投与形が含
まれる。そのような組成物は一般に、１種以上の可溶性充填剤物質、例えばサッ
カロース、ソルビトールおよびマンニトール；並びに結合剤、例えばアカシア、
微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシメチルセル
ロースを含む。上記の滑り剤、潤滑剤、甘味料、着色剤、酸化防止剤およびフレ
ーバー剤も含めうる。

【０１４７】本発明の化合物はまた局所投与しうる。局所用組成物の担体は、好ましくは、
本化合物が皮膚へ浸透して毛髪小胞の環境に達するのを助ける。本発明の局所用
組成物は、例えば、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー
、残留型およびすすぎ落とし型ヘアーコンディショナー、乳剤、洗剤、給湿剤、
スプレー、スキンパッチ等の形にしうる。

【０１４８】活性化合物を含有する局所用組成物は、本技術分野で周知の各種担体材料、例
えば水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ
およびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルプロピオネー
ト等と混合してもよい。

【０１４９】局所用担体に用いるのに適した他の物質は、例えば、皮膚軟化剤、溶媒、保湿
剤、増粘剤および粉末である。単独でまたは１種以上の物質の混合物として用い
うるこれらの各物質の例は次の通りである：皮膚軟化剤、例えばステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モ
ノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジ
オール、ミルクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ス
テアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアル
コール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オ
クタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチ
ルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パ
ルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポ
リエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナッ
ツ油、ピーナッツ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、
ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピ
ル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、およびミリスチン酸ミ
リスチル；噴射剤、例えばプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、
二酸化炭素、および亜酸化窒素；溶媒、例えばエチルアルコール、塩化メチレン
、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエ
チレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン；保湿
剤、例えばグリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリ
ウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、およびゼラチン；並びに粉末、例
えばチョーク、タルク、フラー土、カオリン、澱粉、ガム、コロイド状二酸化珪
素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、ト
リアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学変性した珪酸マグネシウム
アルミニウム、有機変性したモンモリロナイトクレー、水和珪酸アルミニウム、
ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、およびモノステアリン酸エチレングリコール。

【０１５０】本発明で用いられる化合物はまた、リポソーム放出系、例えば小さい単一ラメ
ラ小胞、大きい単一ラメラ小胞、および多重ラメラ小胞の形で投与しうる。リポ
ソームは各種リン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスフ
ァチジルコリンから形成することができる。本発明の化合物の局所投与用の好ま
しい製剤は、Dowton 等, 「Influence of Liposomal Composition on Topical D
elivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairle
ss Mouse Skin」, S.T.P. Pharma Sciences, Vol.3, pp.404-407 (1993) ; Wall
ach and Philippot, 「New Type of Lipid Vesicle: Novasome（登録商標）」,
Liposome Technology, Vol.1, pp.141-156 (1993); マイクロ−パック社に譲渡
された１９９０年３月２７日発行の Wallach, 米国特許第４，９１１，９２８号
；並びにミシガン大学およびマイクロ−パック社に譲渡された１９９８年１１月
１０日発行のWeiner 等, 米国特許第５，８３４，０１４号（Weiner 等に関して
は、ここに記載の化合物がミノキシジルの代わりにまたはこれに加えて投与され
る）に記載のようなリポソームを利用する。

【０１５１】本発明の化合物はまた、イオン導入法によって投与してもよい。例えば、イン
ターネットサイトwww.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm14.html; Banga 等
, 「Hydrogel-based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Del
ivery of Peptide/Protein Drugs」, Pharm. Res., Vol.10(5), pp.679-702 (19
93); Ferry, 「Theoretical Model of Iontophoresis Utilized in Transdermal
Drug Delivery」, Pharmaceutical Acta Helvetiae, Vol.70, pp.279-287 (199
5); Gangarosa 等, 「Modern Ionophoresis for Local Drug Delivery」, Int.
J. Pharm, Vol.123, pp.159-171 (1995); Green 等, 「Ionophoretic Delivery
of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro」, Pharm. Res., Vol.
8, pp.1121-1127 (1991); Jadoul 等, 「Quantification and Localization of
Fentanyl and TRH Delivered by Ionophoresis in the Skin」, Int. J. Pharm.
, Vol.120, pp.221-8 (1995); O'Brien 等, 「An Updated Review of its Antiv
iral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy」, Dr
ugs, Vol.37, pp.233-309 (1989); Parry 等, 「Acycovir Biovailability in H
uman Skin」, J. Invest. Dermatol., Vol.98(6), pp.856-63 (1992); Santi 等
, 「Drug Reservoir Composition and Transport of Salmon Calcitoninn in Tr
ansdermal Iontophoresis」, Pharm. Res. Vol.14(1), pp.63-66 (1997); Santi
等, 「Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flo
w: I. pH and Ionic Strength」, J. Countrol. Release, Vol.38, pp.159-165
(1996); Santi 等,「Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electr
oosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation」, J. Countrol. Release
, Vol.42, pp.29-36 (1996); Rao 等, 「Reverse Iontophoresis: Noninvasive
Glucose Monitoring in vivo in Humans」Pharm. Res., Vol.12(12), pp.1869-1
873 (1995); Thysman 等, 「Human Calcitonin Delivery in Rats by Iontophor
esis」, J. Pharm. Pharmacol., Vol.46, pp.725-730 (1994); およびVolpato
等, 「Iontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through Nude Mou
se Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis」, Pharm. Res., Vol.12(11
), pp.1623-1627 (1995)参照。

【０１５２】本発明で用いられる組成物はまた、活性増強剤を含んでいてもよい。活性増強
剤は、異なる方法で機能して本発明の化合物の育毛効果を増強することができる
広範囲の様々な分子から選択しうる。具体的な種類の活性増強剤には、他の育毛
刺激剤および浸透増強剤が含まれる。

【０１５３】全身および局所用両組成物を含めた、本組成物において用いうる他の育毛刺激
剤の例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、エストラ
ジオール、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、クロロフ
ィリン誘導体、コレステロール、サリチル酸、システイン、メチオニン、レッド
ペッパーチンキ、ニコチン酸ベンジル、Ｄ，Ｌ−メントール、ペパーミント油、
パントテン酸カルシウム、パンテノール、ヒマシ油、ヒノキチオール、プレドニ
ソロン、レゾルシノール、単糖類およびエステル化単糖類、プロテインキナーゼ
Ｃ酵素の化学的活性剤、グリコサミノグリカン鎖細胞取り込み阻害剤、グリコシ
ダ−ゼ活性の阻害剤、グリコサミノグリカナーゼ阻害剤、ピログルタミン酸のエ
ステル、へキソ糖酸またはアシル化へキソ糖酸、アリール置換エチレン、Ｎ−ア
シル化アミノ酸、並びに、もちろん、ミノキシジルまたはフィナステリドである
が、これらに限定されない。最も好ましい活性増強剤はミノキシジルおよびフィ
ナステリドであり、ミノキシジルが一番好ましい。

【０１５４】本組成物において用いうる浸透増強剤の例は、２−メチルプロパン−２−オー
ル、プロパン−２−オール、エチル−２−ヒドロキシプロパノエート、ヘキサン
−２，５−ジオール、ＰＯＥ（２）エチルエーテル、ジ（２−ヒドロキシプロピ
ル）エーテル、ペンタン−２，４−ジオール、アセトン、ＰＯＥ（２）メチルエ
ーテル、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、プロパン−
１−オール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ブタン−１，４−ジオ
ール、プロピレングリコールジペラルゴネート、ポリオキシプロピレン１５ステ
アリルエーテル、オクチルアルコール、オレイルアルコールのＰＯＥエステル、
オレイルアルコール、ラウリルアルコール、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸
ジカプリル、アジピン酸ジ−イソプロピル、セバシン酸ジ−イソプロピル、セバ
シン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジメチル、セバシン酸ジオク
チル、スベリン酸ジブチル、アゼライン酸ジオクチル、セバシン酸ジベンジル、
フタル酸ジブチル、アゼライン酸ジブチル、ミリスチン酸エチル、アゼライン酸
ジメチル、ミリスチン酸ブチル、コハク酸ジブチル、フタル酸ジデシル、オレイ
ン酸デシル、カプロン酸エチル、サリチル酸エチル、パルミチン酸イソプロピル
、ラウリン酸エチル、ペラルゴン酸２−エチル−ヘキシル、イソステアリン酸イ
ソプロピル、ラウリン酸ブチル、安息香酸ベンジル、安息香酸ブチル、ラウリン
酸ヘキシル、カプリン酸エチル、カプリル酸エチル、ステアリン酸ブチル、サリ
チル酸ベンジル、２−ヒドロキシプロパン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリ
ドン、１，５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、酸化
ホスフィン、糖エステル、テトラヒドロフルフラ−ルアルコール、尿素、ジエチ
ル−ｍ−トルアミド、および１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンである
が、こらに限定されない。

【０１５５】上記の全てにおいて、もちろん、本方法で用いられる化合物は単独でまたは混
合物として投与することができ、そして組成物は必要に応じて追加の薬剤または
賦形剤をさらに含んでいてもよい。

【０１５６】本発明はさらに、化合物および／または本組成物並びに言葉、絵等による情報
および／または指示を含むキットに関し、キットは、脱毛の阻止および／または
逆転および／または育毛促進を含めた、哺乳動物（特に、人）における脱毛の治
療に用いる。さらにまたはこれとは別に、キットは、化合物および／または本組
成物、並びに、好ましくは哺乳動物における脱毛の治療の利点を含めた、化合物
および／または本組成物の適用方法に関する情報および／または指示を含む。

【０１５７】組成物の投与実施例次の実施例は本発明を限定するものではなく、当業技術者が本発明の方法を実
施するための案内を提供するものである。各実施例において、断りがない化合物
は、実施例において、同様の結果を示すここに記載の構造を有する別の化合物と
置換しうる。

【０１５８】実施例Ａ下記の成分を含む局所投与用組成物を製造する：成分量実施例３の化合物５％エタノール５７％プロピレングリコール１９％ジメチルイソソルバイド１９％男性型脱毛症の男性患者を本発明の方法により治療する。詳しくは、６週間、
上記の組成物を患者に毎日局所投与する。

【０１５９】実施例Ｂ Dowton 等, 「Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of
Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse S
kin」, S.T.P. Pharma Sciences, Vol.3, pp.404-407 (1993)の方法に従い、シ
クロスポリンＡの代わりに実施例２の化合物を用い、そして非イオンリポソーム
配合物にノバソームを用いて、局所投与用組成物を製造する。

【０１６０】男性型脱毛症の男性患者を、毎日上記の組成物で治療する。詳しくは、６週間
、上記の組成物を患者に局所投与する。

【０１６１】実施例Ｃ下記の成分を含むシャンプーを製造する：実施例成分 C-1 C-2 C-3 C-4
ラウリル硫酸アンモニウム 11.5% 11.5% 9.5% 7.5% ラウレス硫酸アンモニウム 4% 3% 2% 2% コカミドＭＥＡ 2% 2% 2% 2% ジステアリン酸エチレングリコール 2% 2% 2% 2% セチルアルコール 2% 2% 2% 2% ステアリルアルコール 1.2% 1.2% 1.2% 1.2% グリセリン 1% 1% 1% 1% ポリクオーテニウム１０ 0.5% 0.25% − − ポリクオーテニウム２４ − − 0.5% 0.25% 塩化ナトリウム 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% ココナッツ脂肪酸のサッカロースポリエステル 3% 3% − − ベヘネート脂肪酸のサッカロースポリエステル 2% 3% − − ポリジメチルシロキサン − − 3% 2% コカミノプロピルベタイン − 1% 3% 3% ラウリルジメチルアミノオキシド 1.5% 1.5% 1.5% 1.5% デシルポリグルコース − − 1% 1% ＤＭＤＭヒダントイン 0.15% 0.15% 0.15% 0.15% 実施例１の化合物 − 3% 3% − 実施例４の化合物６% − − ６% ミノキシジル 3% 2% フェノキシエタノール 0.5% 0.5% 0.5% 0.5% 香料 0.5% 0.5% 0.5% 0.5% 水 q.s. q.s. q.s. q.s. 男性型脱毛症の人の患者を本発明の方法により治療する。詳しくは、１２週間
、上記のシャンプーを患者が毎日使用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4409 Ａ６１Ｋ 31/4409 31/4412 31/4412 31/50 31/50 31/513 31/513 Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 213/64 213/64 213/65 213/65 213/68 213/68 237/14 237/14 239/36 239/36 (72)発明者ヤングクウィスト，ロバート・スコットアメリカ合衆国オハイオ州45040，メーソン，チャールストン・ノール・コート 8511 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 AA03 AA04 AA10 BA01 BA02 BA06 BA16 BA42 BB04 BB07 BB10 BB11 CA01 CA02 CA06 CA16 CA42 CB04 CB07 CB10 CB11 DA01 DA06 DA16 DA42 DB04 DB07 DB10 DB11 4C083 AB332 AC072 AC102 AC122 AC132 AC172 AC392 AC562 AC642 AC712 AC782 AC811 AC812 AC851 AC852 AD132 AD152 AD212 AD222 CC37 CC38 DD23 EE22 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC41 BC42 MA01 MA04 MA09 MA10 MA52 MA58 MA59 MA60 MA63 NA14 ZA92 4C206 AA01 AA02 AA03 DA19 DA23 FA53 HA14 MA01 MA04 MA12 MA72 MA78 MA79 MA80 MA83 NA14 ZA92

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造：【化１】［式中、Ｘは、酸素、硫黄、及びＣＨ₂からなる群から選択され；Ｒ₁及びＲ₂は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメ
チル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシからな
る群から選択され；Ｒ₃は、水素、アルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群から選
択され；Ｒ₄は、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルケニル、ヒドロキ
シ、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシからなる群からなる群から選択され；Ｒ₅は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜
Ｃ₄アルコキシ、シクロアルキル、アリール、及びアリールアルキルからなる群
から選択され；Ｒ₆は、アルキル、アリール、−ＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＨ（
ＯＨ）ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＲ₇Ｒ₈ＮＲ₉Ｒ₁₀、−ＹＣ（Ｏ）Ｒ₁₁、−（ＣＨ₂）_n
−ＯＨ、−ＣＨ₂Ｃ（Ｒ₁₂）（ＮＨ₂）ＣＯ₂Ｒ₁₃、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＯＯＨ）（Ｎ
Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ₂）_nＲ₂₀、及び−ＣＨ₂ＣＲ₁₂Ｒ₁₂
Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₃からなる群から選択され；Ｒ₇は、水素及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからなる群から選択され；Ｒ₈は、水素及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁からなる群から選択され；Ｒ₉及びＲ₁₀は、各々独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₄アル
カノイルからなる群から選択され；Ｙは、結合及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからなる群から選択され；Ｒ₁₁は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、−ＮＲ₁₄Ｒ₁₅、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
、Ｃ₁〜Ｃ₄アルケニル、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキニルからなる群から選択され；Ｒ₁₂は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ₁₃は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルからなる
群から選択され；Ｒ₁₄は、水素及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからなる群から選択され；Ｒ₁₅は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₄アルカノイルからなる群から
選択され；Ｒ₁₈及びＲ₁₉は、各々独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニ
ル、ヒドロキシ、及びハロゲンからなる群から選択され；ｍは２〜４の整数であり；ｎは１〜４の整数であり；Ｒ₂₀は、唯一のヘテロ原子として１〜２個の窒素原子を含む不飽和で非置換の
５または６員単環式複素環である。］を特徴とする心臓に負担をかけない化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、
水和物、及び生体加水分解可能なアミド類、エステル類、及びイミド類を含む組
成物を哺乳類に投与することを含む、毛髪の損失を治療する方法。
【請求項２】前記化合物は、構造：【化２】［式中、Ｒ₁及びＲ₂は、各々独立して、水素、ハロゲン、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキ
ルからなる群から選択され；Ｒ₆は、−ＣＨ₂ＣＲ₇Ｒ₈ＮＲ₉Ｒ₁₀及び−ＹＣ（Ｏ）Ｒ₁₁からなる群から選択
され；Ｒ₁₆は、アリールであり；Ｒ₁₇は、水素及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからなる群から選択される。］を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】Ｒ₆は−ＹＣ（Ｏ）Ｒ₁₁である、請求項１〜２のいずれか１
項に記載の方法。
【請求項４】Ｒ₁及びＲ₂は、各々独立してハロゲンである、請求項１〜３
のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】前記化合物は、構造：【化３】［式中、Ｒ₁及びＲ₂は、各々独立して、水素及びヨウ素からなる群から選択さ
れる。］を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】前記化合物は、構造：【化４】を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】ｍは３であり、ｎは２である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】前記化合物は、構造：【化５】［式中、Ｒ₅は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルからなる群か
ら選択され；Ｒ₁及びＲ₂は各々独立して、水素、ハロゲン、及びＣ₁〜Ｃ₆アルキルからなる
群から選択され、但し、Ｒ₁及びＲ₂の少なくとも１つは水素ではなく；Ｒ₁₁は、ヒドロキシ及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシからなる群から選択される。］を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】前記投与は局所投与である、請求項１〜８のいずれか１項に
記載の方法。