KR20010111587A - 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 사이클로스포린 및 담체 매질을 포함하는 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 신규의 갈레닉(galenic) 조성물, 예를들어, 활성 성분으로서 사이클로스포린을 함유하고, 또한 다수의 알칸올을 포함하며 실질적으로 오일이 없는 갈레닉 조성물에 관한 것이다.
사이클로스포린은 특히 안정성, 약물 생체이용률, 및 환자간- 및 환자내 투여량 반응에서의 가변성의 문제점을 포함하는, 일반적으로 및 특히 갈레닉 조성물의 투여와 관련하여 매우 특별한 어려움을 제공한다. 본 발명은 특히 편리한 형태, 즉 캡슐의 생산을 허용한다.
본 발명은 한 면에서 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 예를들어 TweenＲ80의 상표명으로 시판되는 것과 같은 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올리에이트; 천연 또는 수소화 피마자유와 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물, 예를들어 상표명 CremophorＲRH40 또는 EL하에서 시판되는 것과 같은 폴리에틸렌 글리콜 피마자유; 소르비탄 지방산 에스테르, 예를들어 SpanＲ80(소르비탄 모노올리에이트), 및 에탄올을 포함하는 캡슐 형태의 사이클로스포린 조성물을 제공한다. 이하, 특히 중심 충진물(centre fill)(예를들어, 중량 및 양을 언급할 때)과 관련하여 이들 사이클로스포린 조성물은 본 발명의 조성물이라고 언급된다.
캡슐 조성물은 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
본 분야에 숙련된자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명은 변형체까지 연장된다. 예를들어, 본 발명의 조성물은 저급 알칸올, 예를들어 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다.
캡슐형태의 본 발명의 사이클로스포린-함유 조성물은 원한다면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 천연 또는 수소화 피마자유 및 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물, 및 소르비탄 지방산 에스테르의 존재를 특징으로 하여,
(a) 친수성 계면활성제,
(b) 친유성 성분,
(c) 친유성 계면활성제, 및
(d) 에탄올
을 포함할 수 있다.
본 분야에 숙련된 자에게는 동일한 성분이 친유성 성분 및 친유성 계면활성제로 작용할 수 있다는 것이 인지될 것이다.
원한다면, 본 발명의 조성물은 또한 물로 처리시 특히 안정한 유제, 예를들어 미세유제(microemulsion), 또는 유제, 예를들어 미세유제를 생성하도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 특히 흥미로운 생체이용률 특성 및 환자간- 및 환자내 생체이용률 파라미터에서의 감소된 가변성을 가질 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 o/w (수중유) 유제, 예를들어 미세유제를 제공하는 유형의 "유제, 예를들어, 미세유제, 예비농축물"의 형태이다. 본 명세서에서 "유제, 예를들어 미세유제, 예비농축물"이 수성 매질중에서, 예를들어 물중에서, 예를들어 중심 충진물이 1:1 내지 1:100, 예를들어 1:10으로 희석시, 또는 경구 적용후 위즙에서 유제, 예를들어 미세유제를 자발적으로 형성하는 조성물로서 정의된다.
미세유제는 열역학적으로 안정하고, 약 200 nm 미만의 평균 크기를 갖는 분산된 입자를 함유한다. 일반적으로, 미세유제는 약 150 nm 미만; 전형적으로 100 nm 미만, 일반적으로 10 nm를 초과하는 평균 직경을 갖고 24 시간을 초과하는 기간에 걸쳐 안정한 방울 또는 입자를 포함한다. "미세유제"는 비-불투명 또는 실질적으로 비-불투명할 수 있고, 다르게는, 이는 그의 성분들이 접촉하게 되었을 때, 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 형성되는 반투명한 콜로이드성 분산물일 수 있다. 추가의 특성은 영국 특허 출원 2 222 770(이의 개시는 본 명세서에 참고로 인용된다)에서 발견될 수 있다.
또다른 면에서, 본 발명은 본 발명의 조성물을 제공하고, 이 조성물중의 사이클로스포린, 친유성 성분, 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제 및 에탄올의 상대적 비는 상기 조성물 중심 충진물의 1 중량부가 물의 1 내지 100, 예를들어 10 내지 100 중량부의 비가 되게 희석시, 200 nm미만의 평균 크기의 입자를 갖는 수중유 미세유제가 자발적으로 형성되도록 하는 것이다.
중심 충진물에서, 사이클로스포린은 본 발명 조성물의 약 20중량%이하의 중량으로 존재할 수 있다. 사이클로스포린은 바람직하게는 본 발명 조성물의 1 내지 15 중량%, 예를들어 약 2 내지 10%의 양으로 존재한다.
추가의 다른면에서, 친유성 성분은 조성물 중심 충진물의 5 내지 35중량%, 예를들어 10 내지 30%; 바람직하게는 15 내지 25중량%, 보다 바람직하게는 약 20% 내지 30중량%를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 추가의 또다른 면에서, 친유성 성분 대 사이클로스포린의 구성비는 중량 기준으로 바람직하게는 1-30:1, 및 보다 바람직하게는 2-30:1이다.
추가의 또다른 면에서, 친수성 계면활성제는 조성물 중심 충진물의 25 내지 70중량%; 바람직하게는 30 내지 65중량%, 보다 바람직하게는 40 내지 60중량% 및 더욱 보다 바람직하게는 약 50중량%를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 추가의 또다른 면에서, 친수성 계면활성제 대 사이클로스포린의 구성비는 중량 기준으로 바람직하게는 1-60:1 및 보다 2-60:1이다.
추가의 다른면에서, 친유성 계면활성제는 조성물 중심 충진물의 5 내지 35중량%, 예를들어 5 내지 30중량%; 바람직하게는 5 내지 20중량%, 보다 바람직하게는 약 10중량%를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 추가의 다른면에서, 친유성 계면활성제 대 사이클로스포린의 구성비는 중량 기준으로 바람직하게는 1-30:1 및 보다 바람직하게는 2-30:1이다.
추가의 다른면에서, 에탄올은 조성물 중심 충진물의 1 내지 20중량%, 예를들어 5 내지 15중량%; 바람직하게는 약 10중량%를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 추가의 다른면에서, 에탄올 대 사이클로스포린의 구성비는 바람직하게는 중량 기준으로 바람직하게는 10:1 내지 1:10 및 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:5이다.
추가의 면에서, 본 발명은
사이클로스포린 A 1-20 중량%,
친유성 성분, 예를들어 MiglyolＲ812 또는 SpanＲ80 5-35중량%,
친수성 계면활성제, 예를들어 CremophorＲRH40 또는 EL 및 TweenＲ80 25-70중량%,
친유성 계면활성제, 예를들어 SpanＲ80 5-35중량%,
에탄올 1-20중량%를 포함하는 조성물 중심 충진물을 갖는 캡슐을 제공한다.
본 발명이 적용하는 사이클로스포린은 본 분야에 공지되고 기술된 약제학적 이용성을 갖는 것, 예를들어 면역억제제, 항-기생제 및 다중-약물 내성의 역전제, 특히 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 G, [0-(2-하이드록시에틸)-(D)Ser]8-시클로스포린, 및 [3'-데스하이드록시-3'-케토-MeBmt]1-[Val]2-시클로스포린이다. 사이클로스포린 A가 바람직하다.
한면에서, 본 발명은 사이클로스포린이 사이클로스포린 A인 본 발명의 조성물을 제공한다.
폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르는 예를들어 공지된 유형이고, 제품 TweenＲ
20[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트],
21[폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노라우레이트],
40[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트],
60[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트],
65[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리스테아레이트],
80[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올리에이트],
81[폴리옥시에틸렌(5)소르비탄모노올리에이트],
85[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올리에이트]를 포함하는, 예를들어 ICI, UK로부터 상표명 TweenＲ하에서 시판되는 예를들어 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르를 포함할 수 있다.
이 부류의 특히 바람직한 제품은 TweenＲ40(약 15 내지 16의 HLB값) 및 TweenＲ80(약 15의 HLB값)이다.
천연 또는 수소화 피마자유 및 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물중에서, 천연 또는 수소화 피마자유가 생성물로부터 폴리에틸렌 글리콜 성분을 임의로 제거하면서 약 1:35 내지 약 1:60의 몰비로 에틸렌 옥사이드와 반응될 수 있다. 이러한 다양한 계면활성제가 시판되고 있다. 상표명 CremophorＲ로 시판되는 수소화-수소화 피마자유가 특히 적절하다. 약 50 내지 60의 비누화값, 약 1 미만의 산 값, 약 2%미만의 물 함량(Fischer), 약 1.453 내지 1.457의 nD 60, 및 약 14 내지 16의 HLB를 갖는 CremophorＲRH 40; 및 약 40 내지 50의 비누화값, 약 1 미만의 산 값, 약 1 미만의 요오드 값, 약 4.5 내지 5.5%의 물 함량(Fischer), 약 1.453 내지 1.457의 nD 60및 약 15 내지 17의 HLB를 갖는 CremophorＲRH60이 특히 적절하다. 이 부류의 특히 바람직한 제품은 CremophorＲRH40이다. 또한 적절한 것은 약 1630의 분자량(스팀 삼투압계), 약 65 내지 70의 비누화값, 약 2의 산 값, 약 28 내지 32의 요오드값 및 약 1.471의 nD 25를 갖는, 상표명 CremophorＲEL으로 시판되는 것과 같은 폴리에틸렌글리콜 피마자유이다.
또한 사용될 수 있는 유사하거나 동일한 제품은 상표명 NikkolＲ(예를들어, NikkolＲHCO-40 및 HCO-60), MapegＲ(예를들어, MapegＲCO-40h), IncrocasＲ(예를들어, IncrocasＲ40), TagatＲ(예를들어 폴리옥시에틸렌-글리세롤-지방산 에스테르, 예를들어 TagatＲRH 40; 및 TagatＲTO, 11.3의 HLB 값을 갖는 폴리에틸렌-글리세롤-트리올리에이트; TagatＲRH 40이 바람직하다) 및 Simulsol OL-50(PEG-40 피마자유, 약 55 내지 65의 비누화값, 최대 2의 산 값, 25 내지 35의 요오드값, 최대 8%의 물 함량, 및 약 13의 HLB를 가짐, Seppic으로 부터 입수가능)하에서 이용가능하다. 이들 계면활성제는 추가로 Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4th revised and expanded edition(1996), 및 "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd Edition, Editors A. Wade and P. J. Weller (1994), Joint publication of American Pharmaceutical Association, Washigton, USA and The Pharmaceutical Press, London, England에 기술되어있다.
폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산, 및 천연 또는 수소화 피마자유와 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물은 예를들어 중심 충진물의 25-70중량%를 포함할 수 있다.
바람직한 소르비탄 지방산 에스테르는 소르비탄 모노 C12-18지방산 에스테르, 또는 예를들어 ICI로부터 상표 마크 SpanＲ하에서 시판되고, 공지된 소르비탄 트리 C12-18지방산 에스테르를 포함한다. 이 부류의 특히 바람직한 제품은 예를들어 SpanＲ20(소르비탄 모노라우레이트, 약 8의 HLB 값) 또는 SpanＲ80(소르비탄 모노올리에이트, 약 4의 HLB 값(Fiedler, loc. cit., 2, p. 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., page 473)이다.
소르비탄 지방산 에스테르는 중심 충진물의 10-70중량%를 포함할 수 있다. 폴리알킬렌 글리콜 물질의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 특히 약 500 내지 약 4000, 예를들어 약 1,000 내지 약 2,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 추가의 다른 면에서, 다수의 알칸올이 있다. 예를들어, 에탄올은친수성일 수 있고, 예를들어 트랜스큐톨(Transcutol)(이는 화학식 C2H5-[O-(CH2)2]2-OH을 갖는다), 글리코푸롤(또한 테트라하이드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르로서 공지됨) 및 1,2-프로필렌 글리콜부터 선택될 수 있는 알칸올에 의해 대체되거나 부분적으로 대체될 수 있다.
공지되고, 예를들어 Union Carbide, USA로부터 시판되는 액체 및/또는 고체 폴리에틸렌 글리콜, 예를들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 3350 또는 PEG 1450의 양들이 본 발명의 조성물중에 포함될 수 있다.
GB 2 222 770 A에는 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적절한 매우 다양한 친유성 성분이 개시되어 있다. 친유성 성분의 전형적인 예는
(i) 중간쇄 지방산 트리글리세리드, 예를들어 C6-C12, 예를들어 MiglyolＲ812, 및/또는
(ii) 혼합된 모노-, 디-, 트리-글리세리드, 예를들어 C6-C20, 예를들어 C16-C18, 예를들어 MaisineＲ, 및/또는
(iii) 트랜스에스테르화 에톡실화 식물유, 예를들어 LabrafilＲ, 및/또는
(iv) 프로필렌 글리콜 모노 지방산 에스테르, 예를들어 C14-C18, 예를들어 프로필렌 글리콜 하이드록시스테아레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 리시노올리에이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 및/또는
(v) 프로필렌 글리콜 디 지방산 에스테르, 예를들어 C6-C20, 예를들어 C8-C12, 예를들어 프로필렌 글리콜디카프릴레이트, 예를들어 MiglyolＲ840, 또는 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 및/또는
(vi) 지방산 및 1급 알콜, 예를들어 C8-C20지방산 및 C2-C3알콜의 에스테르화된 화합물, 예를들어 에틸 리놀리에이트, 및/또는
(vii) 모노 및/또는 디-글리세리드, 예를들어 주성분으로서 모노- 및 디-글리세리드와 예를들어 C18지방산의 모노글리세리드의 혼합물, 예를들어 GMOrphicＲ-80 또는 TeginＲO이다.
바람직한 친유성 성분은 중간쇄 지방산 트리글리세리드, 혼합된 모노-, 디-, 트리-글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르 및 트랜스에스테르화된 에톡실화 식물유이다. 따라서, 한면에서, 본 발명은 친유성 성분이 중간쇄 지방산 트리글리세리드, 또는 소르비탄 지방산 에스테르인 본 발명의 조성물을 제공한다.
또다른면에서, 친유성 성분은 중간쇄 트리글리세리드 및/또는 모노- 및 디-글리세리드 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
친유성 성분중의 중간쇄 지방산 트리글리세리드로서, 6 내지 12개, 예를들어 6 내지 12, 예를들어 8 내지 10개의 탄소원자를 갖는 포화 지방산의 트리글리세리드가 사용될 수 있다. 적절한 중간쇄 지방산 트리글리세리드는 상표명 AcomedＲ,MyritolＲ, CaptexＲ, NeobeeＲM 5 F, MiglyolＲ810, MiglyolＲ812, MiglyolＲ818, MazolＲ, SefsolＲ860, SefsolＲ870하에서 시판되고 공지된 것이다; MiglyolＲ812가 가장 바람직하다. MiglyolＲ812는 카프릴-카프르산 트리글리세리드를 포함하고, 약 520 달톤의 분자량을 갖는 분획된 코코낫유이다. 지방산 조성물= C6최대 약 3%, C8약 50 내지 65%, C10약 30 내지 45%, C12최대 5%; 산 값 약 0.1; 비누화값 약 330 내지 345; 요오드값 최대 1. MiglyolＲ812는 Condea로부터 입수가능하다. NeobeeＲM 5 F는 코코낫유로부터 이용가능한 분획된 카프릴-카프르산 트리글리세리드이다; 산 값 최대 0.2; 비누화값 약 335 내지 360; 요오드 값 최대 0.5, 물 함량 최대 0.15%, D.200.930-0.960, nD 201.448-1.451(제조자 정보). NeobeeＲM 5F는 Stepan Europe로부터 입수가능하다.
이들 트리글리세리드는 내용이 참고로 본 명세서에서 인용되는 Fiedler, H.P., loc cit에 기술되어 있다.
추가의 다른면에서, 트리글리세리드는 적절하게는 친유성 성분의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 5%, 그러나 약 25% 미만을 포함한다. 보다 바람직하게는 약 7.5 내지 약 20%(예를들어 약 9 내지 12%) 트리글리세리드가 존재한다.
적절한 혼합된 모노-, 디-, 트리-글리세리드가 공지되어 있고, Gattefosse로부터 상표명 maisineＲ하에서 시판된다. 이들은 옥수수유 및 글리세롤의 트랜스에스테르화 제품이다.
본 발명의 조성물에서, 추가의 다른면에서, 친지질 성분 대 사이클로스포린의 구성비는 중량을 기준으로 바람직하게는 1-30:1 및 보다 바람직하게는 2-30:1이다.
성분들은 그의 제제안에 포함된 부산물 또는 비반응된 출발 생성물을 함유하는 복합체 혼합물일 수있다는 것이 인지되어야 한다, 예를들어 폴리옥시에틸화에의해 만들어진 계면활성제는 또다른 부산물, 예를들어 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다.
8 내지 17의 친수성-친유성 균형(HLB) 값을 갖는 계면활성제가 편리하게 존재한다. HLB 값은 바람직하게는 평균 HLB 값이다.
본 발명에 따르면, 친수성 계면활성제를 친유성 계면활성제와 혼합시킬 수 있다. 친수성 계면활성제하에서는 HLB 값이 10이상이고, 친유성 계면활성제하에서는 HLB가 10미만이다.
바람직하게 선택된 친수성 계면활성제는 10이상의 친수성-친유성 균형(HLB)를 갖고, 예를들어 CremophorＲRH40 또는 EL이다.
바람직하게 선택된 하나의 성분은 10 미만의 친수성-친유성 균형(HLB)을 갖는 것이고, 예를들어 SpanＲ80이다.
원하는 경우, 친유성 성분, 계면활성제 및 에탄올의 상대적 비는 표준 쓰리-웨이 플롯(three-way plot)에서 "미세유제"영역내에 있다. 이렇게 수득된 조성물은 물의 첨가시 <200 nm의 평균 입자 크기를 갖는 미세유제를 제공할 수 있는 고안정성의 미세유제 예비농축물이다.
표준 쓰리 웨이 플롯, 예를들어 상 다이아그램은 예를들어 GB 특허 공보 제 2 222 770 또는 WO 96/13273에 기술된 바와 같은 통상적인 방법으로 작성될 수 있다.
유제, 예를들어 미세유제, 예비농축물 조성물, 예를들어 이하의 실시예에서 것은 표준 안정성 시험에 의해 나타난 바와 같이 예를들어 1, 2, 또는 3년 및 그이상의 수명 안정성을 갖는 양호한 안정성 특성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 미세유제 예비농축물 조성물은 하루이상, 예를들어 하루동안 안정한 미세유제를 생성한다.
본 발명의 조성물은 또한 추가의 첨가제 또는 성분, 예를들어 항산화제(예를들어 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 하이드록시 아니솔(BHA), 부틸하이드록시 톨루엔(BHT) 및 토코페롤) 및/또는 방부제를 포함할 수 있다. 추가의 다른 면에서, 이들 첨가제 또는 성분은 조성물 중심 충진물의 총중량의 약 0.05 내지 1 중량%를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 조성물 중심 충진물의 총중량을 기준으로 약 2.5 또는 5중량이하의 양으로 감미료 또는 향미제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 항산화제는 α-토코페롤(비타민 E)이다.
본 발명의 조성물에서 사용하기 위한 부형제의 상세한 사항은 Fiedler, H. P., loc cit; "Handbook of Pharmaceutical Excipients", loc cit에 기술되어 있거나; 관련 제조자로부터 입수할 수 있다(이의 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다).
본 명세서에서 다르게 편리하게 특정하지 않은 탄소쇄는 말단 그룹일 때 1 내지 18개의 탄소원자, 예를들어 10 내지 18개의 탄소원자를 함유할 수 있거나, 중합체 부위인 경우 2 또는 3개의 탄소원자를 함유한다.
본 발명의 조성물은 경구 투여할 때, 예를들어 지속성(consistency) 및 표준 생체이용률 시험에서 얻어진 생체이용률의 고수준에서, 예를들어 공지된 유제보다 2 내지 4배 높아 특히 유리한 성질을 나타낸다. 이들 시험은 HPLC 또는 혈액중의 사이클로스포린의 수준을 결정하는 특이적 또는 비특이적 모노클로날 키트를 사용하여, 동물, 예를들어 래트 또는 개 또는 건강한 지원자에서 수행하였다. 예를들어, 개에 경구 투여된 실시예 1의 조성물은 특이적 모노클로날 항체를 사용하는 ELISA에 검출된 바와 같이 놀랍게도 높은 Cmax 값을 가질 수 있다. 한 면에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 경구 투여하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 사이클로스포린 치료를 요하는 환자에게 본 발명의 조성물을 경구 투여하는 것을 포함한다.
약력학적 파라미터, 예를들어 흡수 및 혈액 수준이 또한 놀랍게도 보다 잘 예언될 수 있고, 투여시 불규칙적인 흡수와 관련된 문제가 제거되거나 감소될 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 위장관에 존재하는 계면활성 물질, 예를들어 담즙염과 함께도 효과적이다. 즉, 본 발명의 조성물은 이러한 천연 계면활성제를 포함하는 수성 시스템에서 완전히 분산성이고, 따라서 안정하고 활성제의 침전 또는 미세 입자 구조의 다른 파괴를 나타내지 않는 원장소에서의 미세유제 시스템를 제공할 수 있다. 경구 투여시 본 발명의 조성물의 기능은 어떤 특별한 시간 또는 어떤 개인 경우 담즙염의 상대적 존재 또는 부재에 실질적으로 독립적이고/이거나 그에의해 손상되지 않고 남아있다.
본 발명의 조성물은 환자간- 및 환자내 투여량 반응에서 가변성을 감소시킨다.
한 면에서, 본 발명은 사이클로스포린 치료동안 환자에 있어서의 사이클로스포린의 생체이용률 수준의 가변성을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명에 따른 경구용 약제학적 조성물을 경구 투여하는 것을 포함한다.
추가의 다른예에서, 본 발명은 본 발명 조성물의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은 사이클로스포린, 에탄올 및 다른 성분을 밀접한 혼합물로 만드는 것을 포함한다. 요구될 때, 조성물은 예를들어 조성물을 젤라틴 캡슐에 충진시켜 단위투여형으로 혼합될 수 있다.
임의로 추가의 성분 또는 첨가제는 활성제의 첨가와 동시 또는 그후에 성분들과 혼합될 수 있다.
조성물은 물 또는 수성 용매 매질과 배합되어 유제, 예를들어 미세유제가 얻어질 수 있다.
본 발명의 모든 약제학적 조성물의 이용성이 사이클로스포린의 동등한 혈액 수준을 제공하는 투여량; 예를들어 포유동물, 예를들어 성인 75 kg당 하루에 활성제 2.5 mg 내지 1000 mg 범위의 투여량을 사용하는 예를들어 사이클로스포린의 공지된 지침(indications)의 표준 임상 실험에서 및 표준 동물 모델에서 관찰될 수 있다. 조성물에 의해 제공되는 사이클로스포린의 증가된 생체이용률이 예를들어 상기된 바와 같은 표준 동물 시험에서 및 임상 시험에서 관찰될 수 있다.
특별한 환자에게 투여되는 사이클로스포린의 최적 투여량은 사이클로스포린에 대한 개개인의 반응 및 그의 대사가 변할 수 있으므로 주의깊게 고려되어야 한다. 방사선면역분석, 모노클로날 항체 분석, 또는 다른 적절한 통상적인 수단에 의해 활성제의 혈청 수준을 모니터링하는 것이 조언될 수 있다. 사이클로스포린 투여량은 하루에 예를들어 25 내지 1000 mg(바람직하게는 50 mg 내지 500 mg)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 단위 투여형으로, 예를들어 조성물을 경구 투여가능한 캡슐 껍질에 충전하여 바람직하게 혼합될 수 있다. 캡슐 껍질은 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐 껍질일 수 있다. 본 발명의 조성물이 단위 투여형인 경우, 각 단위 투여형은 적절하게는 10 내지 100 mg의 사이클로스포린, 보다 바람직하게는 10 내지 50 mg; 예를들어 15, 20, 25, 또는 50 mg 을 함유한다. 이러한 단위 투여형은 치료의 특별한 목적, 치료의 상(phase)등에 따라 1일 1 내지 5회 투여하기에 적절하다.
그러나, 원하는 경우, 본 발명의 조성물은 드링크 용액 형태일 수 있고, 물 또는 다른 수성 시스템을 포함할 수 있어, 유제, 예를들어 미세유제, 마시기에 적절한 시스템을 제공한다.
본 발명의 조성물은 특히 다음에 유용하다:
(a) 예를들어 심장, 폐, 혼합된 심장-폐, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식 수용체의 치료를 위한 기관 또는 조직 이식편 거부의 치료 및 방지. 본 발명의 조성물은 또한 때때로 골수 이식에 이어 발생하는 것과 같은 이식편대숙주질환(graft-versus-host disease)의 예방에 필요하다;
b) 자가면역 질병 및 염증 증상, 특히 관절염(예를들어 류마티스성 관절염, 관절염 만성 프로그레디언트(progredients) 및 관절염 변형) 및 류마티스성 질병과 같은 자가면역 성분을 포함하는 원인론을 갖는 염증 증상의 치료 및 예방; 및
(c) 다중-약물 내성(multi-drug resistence, MDR)의 치료.
추가의 면에서, 본 발명은 자가면역 또는 염증 증상의 치료 및 예방 또는 이식편 거부의 치료 및 예방 또는 다중-약물 내성의 치료용 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.
실시예
다음은 본 발명의 조성물에 대한 오직 예로서의 기술이다. 달리 나타내지 않는다면, 성분은 각 조성물 중심 충진물을 기준으로한 중량%로 나타낸다.
MiglyolＲ812는 Condea Company, Germany제이다.
CremophorＲRH40은 BASF, Germany제이다.
SpanＲ80은 ICI, UK제이다.
TweenＲ80은 ICI, UK제이다.
실시예 1
조성물은 하기 성분으로 제조된다:
CremophorＲRH40 40부피%
MiglyolＲ812 32부피%
SpanＲ80 8부피%
사이클로스포린 A 10부피%
에탄올 10부피%
실시예 2
조성물은 다음 성분으로 만들어진다:
CremophorＲEL 56중량%
MiglyolＲ812 16%
SpanＲ80 8%
사이클로스포린 A 10%
에탄올 10%
다른 실시예는 MiglyolＲ812를 빼고 MiglyolＲ812를 SpanＲ80에 의해 대체하여 이뤄질 수 있다.
추가의 실시예는 CrephorＲEL의 일부(예를들어 30 내지 70%)를 동등량의 TweenＲ80에 의해 대체하여 이뤄질 수 있다.
이들 조성물은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐로 캡슐화될 수 있다.
실시예들은 예를들어 1일 2 내지 5 mg/kg의 투여량으로 1 내지 5 단위 투여량/일의 투여로 이식편 거부의 예방 또는 자가면역 질병의 치료에서 유용한 조성물을 예시한다.
희석후 시각으로 조사시, 조성물의 각각은 맑고 안정한 미세유제 또는 유제를 형성할 수 있다.
Claims (14)
- 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 천연 또는 수소화 피마자유와 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물, 소르비탄 지방산 에스테르, 및 에탄올을 포함하는 캡슐 형태의 사이클로스포린-함유 조성물.
- 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 천연 또는 수소화 피마자유와 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물, 및 소르비탄 지방산 에스테르의 존재를 특징으로 하여,(a) 친수성 계면활성제,(b) 친유성 성분,(c) 친유성 계면활성제, 및(d) 에탄올을 포함하는캡슐 형태의 사이클로스포린-함유 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항의 조성물을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐.
- 제 1 항, 2항 및 3항중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중심 충진물의 1 내지 20중량%의 양으로 사이클로스포린을 포함하는 조성물.
- 제 2 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 친유성 성분을 조성물 중심 충진물의 5 내지 35중량%의 양으로 포함하는 조성물.
- 제 2 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 친유성 계면활성제를 조성물 중심 충진물의 25 내지 70중량%의 양으로 포함하는 조성물.
- 제 2 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 친유성 계면활성제를 조성물 중심 충진물의 5 내지 35중량%의 양으로 포함하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 에탄올을 조성물 중심 충진물의 1 내지 20중량%의 양으로 포함하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 사이클로스포린이 사이클로스포린 A인 조성물.
- 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 친수성 공-성분이 존재하는 조성물
- 제 1 항 내지 제 10항중 어느 한 항에 따른 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 사이클로스포린 치료동안 환자에 있어서의 사이클로스포린의 생체이용률 수준의 가변성을 감소시키는 방법.
- 사이클로스포린 치료를 필요로 하는 환자에게 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물의 경구 투여 방법.
- 자가면역 또는 염증 증상의 치료 또는 예방 또는 이식편 거부의 치료 및 예방 또는 다중-약물 내성 치료용 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
- 사이클로스포린, 에탄올 및 다른 성분을 밀접한 혼합물로 만드는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조방법.
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