JP2003325656A - 生物医学的足場およびその製造方法 - Google Patents

生物医学的足場およびその製造方法

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scaffold
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tissue
biomedical
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ブラウン・ケリー・アール
Mora C Melican
メリカン・モーラ・シー
Iksoo Chun
チャン・イクスー
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 組織成長に必要な流体および栄養分を有効か
つ全体的に分配する生物医学的な足場およびその製造方
法を提供する。 【解決手段】 この発明は組織の修復および再生におけ
る使用に適した生物医学的で生体相溶性を有するポリマ
ー発泡足場およびその製造方法を与えるものである。足
場は、その内部に配され、足場内の血管新生および組織
成長を促進しかつ容易にするのに有効である分岐流路の
ネットワークを含むものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、組織の修復およ
び再生に役立つ生物医学的で多孔性ポリマー発泡足場
（scaffold）およびその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】過去２０年以上にわたって、組織工学の
分野では、インビトロ法で細胞を培養してから生体内へ
移植する一手段としておよび組織の内殖および取込みを
促進する無細胞インプラントとしての生物医学的足場を
利用して組織の修復および再構築に傾注されてきた。細
胞からそれを核として培養した足場は、体内の所望の部
位に細胞を送り出し、および／または誘導し、作成され
る組織のための潜在的空間を規定し、かつ組織の発生過
程を案内するために利用される。足場上での細胞培養ま
たは足場からの細胞移植の場合には、種々の生物学的材
料および合成材料を用いて、皮膚組織、神経組織、肝臓
組織、膵臓組織、軟骨組織、脂肪組織および骨組織の再
生が探求されてきた。
【０００３】また、無細胞の生物医学的足場は、生体組
織の周囲から上記足場の表面および内部への細胞の付着
および移動を促進するために開発されてきた。これらの
場合には、生体吸収可能な材料は、細胞の初期成長用の
基質を与え、その後、新規の再生組織を残す領域から分
解および除去するために有用である。当該材料例は、ポ
リ乳酸（以下、ＰＬＡという）、ポリカプロラクトン
（以下、ＰＣＬという）、ポリグリコール酸（以下、Ｐ
ＧＡという）、ポリジオキサノン（以下、ＰＤＯとい
う）、ポリトリメチレンカーボネート（以下、ＴＭＣと
いう）、これらのコポリマーおよび混合物を含む。
【０００４】無細胞または細胞培養の生物医学的足場に
は、細胞による足場への侵入および細胞への栄養供給路
に関する一定の要求が課されている。内径５００マイク
ロメートルまでの複数の孔を有する足場は、機能的な組
織の形成のために十分な空間を与えるが、細胞の十分な
潜入、細胞への栄養分および酸素の拡散および細胞から
の代謝排出物の除去を与えるのに必要な手段、および細
胞および流体を導くのに必要な手段を欠いている。
【０００５】近年において、上記足場を通して栄養分の
拡散を改良するための設計で足場を提供するいくつかの
試みがなされてきた。これらの試みは有効な表面領域と
足場の内部容量を増大させる２モード多孔性構造を含む
ものである。これらの構造はポリマーまたはポリマー溶
液のいずれかに組み込まれた浸出可能な粒子を用いて作
られたものである。ポリマー溶液の場合には、浸出可能
な粒子に組み込まれたポリマー発泡体を作るために凍結
乾燥技術が用いられていた。次いで、上記発泡体は、上
記粒子が多孔の第２セットを作る系から浸出される後続
ステップにかけられていた。
【０００６】一方、生体相溶性の多孔ポリマー膜は、生
体相溶性ポリマー溶液中に塩粒子を分散させることによ
って製造されていた。上記溶剤は蒸発して除去され、上
記塩粒子はその溶剤中に上記膜を浸漬させることによっ
て上記膜から浸出させて除去される。その後、三次元多
孔性構造は、膜を合わせて所望の形状となるように積層
することによって製造されていた。
【０００７】他の試みでは、基質上にポリマー溶液の一
層をキャストして上記ポリマー用の非溶剤中に上記層／
基質を沈めることによって種々の径を有する孔を備えた
多孔性膜を形成するために、浸出可能な粒子の使用を回
避している。この試みは多孔性ポリマー構造を作成して
いた。上記キャスト層は三次元構造において有孔性に勾
配をつけるために積層されていた。
【０００８】さらに他の試みでは、剛性コイル／可撓性
コイルのブロックコポリマーを使用している。このブロ
ックコポリマーはその一方のブロックを選択的に溶解し
た溶剤と混合されている。上記コポリマーの他方のブロ
ックは自己集合して中間構造体を構成することが可能で
ある。その後、上記中間構造体はそのまま残し、上記溶
剤がその後蒸発させられて除去される。
【０００９】なお、上記先行技術は当業者一般に知られ
た技術であって文献公知発明に係るものではない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】組織を修復しかつ再生
する組織工学の分野では、多孔性ポリマー発泡体の形態
の生物医学的足場が組織の内殖および取込みを促進する
のに利用されてきた。発泡体の形態学は無作為の形成か
ら制御された形成へと進歩してきたが、制御された形態
学は、結果的に、ポリマー溶剤混合物のスピノダル分解
を経て形成される単一モードで等方分布の孔か、上記発
泡体内における一軸流路の生成かのいずれかを招くこと
になる。この場合、組織成長に必要な流体および栄養分
を有効かつ全体的に分配する構造を有する組織工学用で
生物分解可能な多孔性ポリマーからなる足場の必要性が
依然として残る。さらに、加工後の材料に対する如何な
る巧妙な取扱いをも要求しない方法によって上記足場を
製造できることは有利であろう。
【００１１】この発明の目的は、組織成長に必要な流体
および栄養分を有効かつ全体的に分配する生物医学的な
足場およびその製造方法を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】この発明は、組織の修復
および再生における使用に適した生体相溶性の生物医学
的足場およびその製造方法を提供する。足場は、該足場
内において血管新生および組織成長を促進しかつ容易に
するのに有効な分岐した流路（以下、分岐流路ともい
う）のネットワークを含む。製造方法は、合成ポリマー
と生体相溶性ポリマーと該ポリマーが溶解可能な溶剤と
上記ポリマーが不溶な非溶剤とを含む均質混合物を準備
するステップを含む。溶剤および非溶剤は互いに混和性
であり、非溶剤の凝固点は溶剤の凝固点より高いもので
ある。均質混合物は成型装置内に配置され、非溶剤を凍
結するのに有効な温度に冷却される。この温度は、均質
混合物から非溶剤を分離する相分離を可能にするのに有
効な時間、維持される。上記混合物は、その後、固体形
成に有効な温度に冷却され、溶剤および非溶剤は固体か
ら除去されて、分岐流路のネットワークを含み、生体相
溶性で組織の修復および再生における使用に適した多孔
性の生物医学的足場が与えられる。この流路のネットワ
ークは、上記足場の中心に栄養分を運ぶのを促進する高
度の相互接続性を備えており、これにより上記足場構造
内での血管新生および最終的には組織成長を促進しかつ
容易にするものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】以下、この発明の実施の形態を説
明する。この発明は、組織の修復および再生における使
用に適した生体相溶性の発泡足場と、分岐流路のネット
ワークが組み込まれた足場を製造する方法を提供する。
この方法は、この新規の内部構造を得るために相分離と
凍結乾燥との組み合わせを含む。
【００１４】この発明の１つの態様によれば、約５０マ
イクロメートルと約５００マイクロメートルとの間の内
径を有する孔が高度に相互接続した分布を備え、内部に
分岐流路が組み込まれたポリマー発泡体の実質的な連続
面を有する生体相溶性で多孔性の生物医学的足場が提供
される。上記多孔性の生物医学的足場内における分岐し
流路形成されたネットワークの存在は栄養分の分配と排
出物の排除のために孔間に形成された通路を与えるもの
である。結果的に得られた発泡体は約９０％の有孔性を
有するものとなる。
【００１５】分岐流路は、細胞間の伝達、足場を横断す
る分子への信号送信および上記足場経由での栄養分の拡
散を可能にする点で有用な相互接続性を与える。また、
流路形成されたネットワークは細胞成長を導くのに有用
な模様付けされた表面を与える。さらに、上記発泡体の
全体における大きな表面領域は、細胞播種（cell seedi
ng）、細胞成長および細胞外基質の生成にとって絶好で
ある。採集的には、三次元構造における流路の存在は孔
内での細胞成長を促進し、さらに上記流路によって上記
足場内部への浸透手段を与える。
【００１６】この発明の他の態様では、上記ポリマーの
様相は生体吸収可能である。ここで、上記足場は細胞成
長時に生物分解を受け、移植部位内に組み込まれるよう
になる。
【００１７】図１および図２を参照すると、足場（生物
医学的足場）１０は露出している細胞孔構造を有する孔
１４を含むポリマー発泡体構成要素１２を含む。分岐し
た連続流路１６は上記発泡体構成要素１２内に組み込ま
れている。これらの分岐流路１６は主要な支流１８並び
に副次的な支流２０を有している。足場１０の三次元構
造における分岐流路１６は孔１４内における細胞成長を
促進しかつ容易にすると共に、さらに足場１０の中心へ
の栄養分の移動手段を与える。従って、足場１０への血
管新生を促進しかつ容易にする。
【００１８】生物医学的なポリマーはこの発明における
使用に適している。これらのタイプのポリマーは、移植
時に、生体組織に害を与えない生体相溶性である。好ま
しくは、上記ポリマーは、当該ポリマーの分解生成物が
生体相溶性であり、毒性を有せず、生理学的に相溶性で
あるような生物分解可能であるべきであり、また上記ポ
リマーは生体吸収可能であってもよく、あるいは生体組
織内へ吸収されるものであってもよい。重要な役割を担
う他のパラメータは上記材料の機械的特性、特に機械的
剛性を含む。高剛性は、上記足場内で成長する細胞が力
を働かす場合に有利である。また、上記ポリマーの生物
分解反応速度が治癒過程の速度に一致することは重要で
ある。最終的には、製法の観点から、上記ポリマーの温
度特性は、溶剤除去時に、孔／流路の崩壊を回避するた
めに、上記ポリマーが製造過程後の機械的剛性、例えば
十分に高いガラス転移温度を維持することを可能にする
ことが重要である。
【００１９】この発明による組織の修復および再生に使
用する足場の準備に使用可能なポリマーは、脂肪族ポリ
エステル、ポリアミノ酸類、ポリアルキレンオキザラー
ト類、ポリアミド類、チロシン誘導ポリカーボネート
類、ポリオルトエステル類、ポリオキザエステル類、ポ
リ無水物およびこれらの混合物からなる群より選択され
たポリマーを含む。この発明の目的のために、脂肪族ポ
リエステルは、ラクチド（乳酸、Ｄ型、Ｌ型および中間
型のラクチドを含む）、グリコリド（グリコール酸を含
む）、ε−カプロラクトン、パラージオキサノン（１，
４−ジオキサンー２−オン）、トリメチレンカーボネー
ト（１，３−ジオキサンー２−オン）のホモポリマーお
よびコポリマー、トリメチレンカーボネート、δ−バレ
ロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクト
ン、ε−デカラクトン、ヒドロキシ酪酸（繰返し単
位）、ヒドロキシ吉草酸（繰返し単位）、１，４−ジオ
キセパンー２−オン（その２量体である１，５，８，１
２−テトラオキサシクロテトラデカンー７，１４−ジオ
ンを含む）、１，５−ジオキセパンー２−オン、６，６
−ジメチルー１，４−ジオキサンー２−オンのアルキル
誘導体およびこれらの混合物を含むが、この発明はこれ
らに限定されるものではない。
【００２０】また、この発明において、エラストマー系
のコポリマーは特に有用である。これらのエラストマー
系のコポリマーは、ヘキサフルオロイソプロパノール
（以下、ＨＦＩＰという）中に０．１ｇ／ｄＬ濃度で溶
解したポリマー溶液中において２５℃で測定されたとき
に約１．０ｄＬ／ｇから４ｄＬ／ｇまでの範囲、より好
ましくは約１．０ｄＬ／ｇから２．０ｄＬ／ｇまでの範
囲、最も好ましくは約１．０ｄＬ／ｇから１．７ｄＬ／
ｇまでの範囲の固有粘度を示すはずである。この発明の
目的のために、「エラストマー系のコポリマー」は、室
温で当初長さの少なくとも２倍に何度も伸張可能でかつ
ほぼ当初長さに復帰するはずのポリマーとして定義され
る。
【００２１】生体吸収可能で生体相溶性を有するエラス
トマーの例は、ラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド
およびこれらの混合物、並びに乳酸ポリマーおよび乳酸
コポリマーを含む）とε−カプロラクトンとのエラスト
マー系のコポリマーと、ラクチド（Ｌ−ラクチド、Ｄ−
ラクチドおよびこれらの混合物、並びに乳酸ポリマーお
よび乳酸コポリマーを含む）とグリコリド（ポリグリコ
ール酸を含む）とのエラストマー系のコポリマーとを含
むが、この発明はこれらに限定されるものではない。こ
こで、ε−カプロラクトンに対するラクチドのモル比
は、約３０／７０から約６５／３５まで、より好ましく
は約３０／７０から約５０／５０までとされ、グリコリ
ドに対するラクチドのモル比は、約７５／２５から約９
５／５までとされる。
【００２２】この発明の生物医学的足場は、上記ポリマ
ー用の溶剤および非溶剤として作用する構成要素の均質
混合物中に溶解されたポリマーを凍結乾燥することによ
って製造された発泡体である。この発明による製造方法
は、血管新生を促進しかつ容易にするのに必要な特性を
最適化するために、内部に組み込まれた分岐流路のネッ
トワークを含む高度に多孔性となった発泡足場を作成す
るための相分離を熱的に誘導して用いる。相分離は当該
系の熱力学を基準にした液体同士の混合停止および結晶
化によって起こるはずである。凍結乾燥後に、結果的に
得られる発泡体は、相分離と、製造過程中に上記混合物
からの非溶剤の結晶化とから得られる、内部に組み込ま
れた分岐流路のネットワークを含む。
【００２３】上述したように、上記均質混合物は、それ
ぞれ上記ポリマーと特別の関係を有するいくつかの構成
要素から構成されている。詳細には、上記混合物は、上
記ポリマーが溶解可能な第１の構成要素（これまで溶剤
として参照された）と、上記ポリマーが不溶である第２
の構成要素（これまで非溶剤として参照された）とを少
なくとも含む。
【００２４】上記２つの構成要素は、典型的には室温ま
たは室温より僅かに高い温度で液体であり、また互いに
相対的なある一定の基準に合致しなければならない。第
一に、上記溶剤と非溶剤とは混和性でなければならな
い。すなわち、溶剤は上記ポリマーおよび非溶剤の双方
の溶解が可能である。第二に、上記非溶剤の融点は上記
溶剤の融点よりも高くなければならない。非溶剤の融点
が高ければ、冷却時に上記ポリマー混合物からの非溶剤
の相分離を可能にする。これは上記ポリマー発泡体内に
上記流路を作成するのに必要である。最後に、上記溶剤
および非溶剤の凝固点は、非溶剤は固相が好ましいのに
対し、溶剤は固相が好ましくないために、十分に異なら
なければならない。この結果、相分離の終了は上記２つ
の凝固点間の範囲で与えられた温度で起こるはずであ
る。この温度範囲では、相分離は非溶剤が上記混合物か
ら晶出したときに起こる。上記混合物の束一性のため
に、溶剤および非溶剤は凝固点降下を受けることが見込
まれる。なお、凝固点降下の大きさは純粋な溶剤および
非溶剤の特性に依存する。この凝固点降下の結果とし
て、両凝固点の開きは、また、相分離の終了と上記均質
混合物からの非溶剤の結晶化を可能にするのに有用であ
る。
【００２５】この発明の生物医学的足場を製造する方法
では、均質混合物がポリマーと溶剤と非溶剤とを混合す
ることによって生成される。上記混合物は、その後、成
型装置に注ぎ込まれ、凍結乾燥装置内に配置される。流
路形成された足場の形成は、上記混合物の各構成要素の
特性と凍結乾燥サイクルに依存する１ステップ工程であ
る。冷却サイクルの第１セグメントは、降下した非溶剤
の凝固点を下回るが、溶剤の凝固点を上回る温度まで冷
却する。この温度は、非溶剤の結晶化が始まり凝集して
成長している間、保持される。この相分離は上記混合物
内で成長して上記混合物内に分岐様構造を生成する非溶
剤の樹枝状結晶の形態で起こり得る。上記ポリマーが非
溶剤に不溶であるので、非溶剤の樹枝状結晶はポリマー
を含まないことになる。ポリマー溶液中に成長している
非溶剤の樹枝状結晶は、非溶剤の昇華という結果となる
はずの分岐流路ネットワーク構造用のスペースホルダー
として作用する。
【００２６】上記非溶剤が一度晶出すると、上記温度は
溶剤の凝固点を下回る温度に下げられる。この時点で
は、ポリマー／溶剤混合物は固化する。この固相の結晶
化度は温度の降下速度に依存する。アモルファス、結晶
質、あるいはこれらの混合物であろうとなかろうと、こ
の固化したポリマー／溶剤混合物は発泡体形成に役割を
担っている。
【００２７】上記固体混合物は、ポリマー発泡体のまま
にしておいて真空が凍結サンプルに付与されたときに凍
結乾燥サイクルによって昇華する。上記ポリマー発泡体
は溶剤が昇華するときに形成された孔と、非溶剤が昇華
するときに発泡体内に形成される分岐流路とを備えてい
る。
【００２８】液体同士の混合停止中における非溶剤の結
晶化は、適正な溶剤選択と処理条件で起こる。溶剤であ
る少なくとも１つの構成要素とポリマーに関して非溶剤
である少なくとも１つの構成要素との混合物が用いられ
る。上述したように、溶剤および非溶剤は互いに混和性
でなければならない。さらに、上記２つの構成要素の割
合および混合は、ポリマーが非溶剤に対して不溶性であ
るにもかかわらず、ポリマーの溶剤に対する溶解性を維
持するように選択される。これは均一で、均質な混合物
を齎す。
【００２９】この発明において有用な溶剤は、ジメチル
カーボネート（以下、ＤＭＣという。融点５℃）、１，
４−ジオキサン（融点１２℃）およびジエチルカーボネ
ート（融点−４３℃）を含むが、この発明はこれらに限
定されるものではない。上記ポリマーが不溶であり、使
用に適した非溶剤は、ｔ−ブタノール（融点２５℃）、
ｔ−アミルアルコール（融点−１２℃）、３，３−ジメ
チルー２−ブタノール（融点−５℃）、オクタノール
（融点−１５℃）、ノナノール（融点−８℃）、デカノ
ール（融点７℃）、ｎ−デカノール（融点１１℃）およ
びドデカノール（融点２２℃から２６℃）等のアルコー
ル類を含むが、この発明はこれらに限定されるものでは
ない。上記ポリマーが溶剤／非溶剤混合物の全体に対し
て可溶性であることは臨界的である。
【００３０】非溶剤の融点は溶剤の融点より高くなけれ
ばならない。さらに、２つの溶剤間の融点差は、処理に
おける液体同士の混合停止ステップ中に非溶剤の完全な
結晶化を可能にするために十分に大きくすべきである。
融点差は約２０℃以上あることが好ましい。上記要求基
準を満たす好適な溶剤／非溶剤の対は、上記開示された
ポリマーの溶剤であるジメチルカーボネート（以下、Ｄ
ＭＣという。融点５℃）と、上記開示されたポリマーの
非溶剤であるｔ−ブタノール（融点２５℃）との組み合
わせである。
【００３１】上記ポリマー、溶剤および非溶剤の混合は
２つの方法で達成され得る。第一に、ポリマーは溶剤に
完全に溶解された後に、非溶剤を添加してもよい。もう
一つの選択枝として、溶剤と非溶剤とが混合された後
に、ポリマーを添加してもよい。非溶剤がポリマー溶液
に添加される場合には、非溶剤は、均質混合物中にポリ
マーの局在化した沈殿を回避するのに有効な速度で、常
に攪拌されているポリマー溶液に添加される。溶剤およ
び非溶剤の全量に対する非溶剤の重量比は、好ましくは
約１重量％から約５０重量％までの範囲であり、より好
ましくは約１５重量％から約３０重量％までの範囲であ
る。上記溶剤混合物中のポリマー濃度は、好ましくは約
０．５重量％から約２５重量％までの範囲であり、より
好ましくは約２．５重量％から約１０重量％までの範囲
である。
【００３２】一方、この発明の方法は、第１のポリマー
からなる多孔性足場と当該構造内に組み込まれた第２の
多孔性ポリマーからなる複数の分岐流路とを作成するの
に使用することもできる。この構造は、第２のポリマー
が溶剤に不溶でありかつ非溶剤に可溶である場合に作成
される。この混合物は当該系内に起こる二重固液相転移
過程を創出する。さらにまた、上記２つの構成要素は互
いに混和性であるが、この系に用いられる上記２つのポ
リマーは上記構成要素のうち１つ、すなわち各々の溶剤
にだけ可溶でなければならない。当該系の冷却時には、
その温度は第１の構成要素の結晶化を可能にするのに十
分な時間、保持され、これにより固液相転移および樹枝
状分岐形状での第１のポリマーの沈殿を強制的に起こさ
せる。第１の構成要素の結晶化が終了した後、上記温度
は第２の固液相転移が起こるまで下げられる。当該系の
昇華は、一方のポリマーからなる第２の発泡体内に組み
込まれた他方のポリマーからなる分岐した発泡体構造は
そのまま残す。
【００３３】多孔性ポリマー製の生物医学的足場は成型
されるかあるいは切断されて、組織工学用および再生用
途へ誘導される組織用に形づくることが可能である。播
種前（pre-seeding）の細胞は体内移植前に使用可能で
ある。換言すれば、上記生物医学的足場は豊富な細胞内
植を可能にする足場構造のために細胞のように使用可能
である。生物医学的足場は、インビトロ法による培養中
に単離された後に体内移植される細胞用の物理的支持体
および粘着性基質の両方としての役割を果たすものであ
る。移植された細胞の個体数が増えるときには、その細
胞は通常通り働き、自らの細胞外基質（以下、ＥＣＭと
もいう）を分泌し始め、上記生物医学的足場が器官のＥ
ＣＭを模倣することを可能にする。従って、多孔性ポリ
マー製の生物医学的足場は体外支持器官を創出するた
め、インビトロ法による細胞培養の支持体用の体外足場
として使用されてもよい。全ての場合において、生物医
学的足場用のポリマーは、人工的な支持体の減少という
要求を引き下げるように選択される。
【００３４】組織形状が組織の機能に不可欠である用途
では、ポリマー製の生物医学的足場は適切な寸法を有す
るように成型されてもよい。三次元構造において要求さ
れる任意の隙間、穴または改良点は上記基質を鋏、メ
ス、レーザービームまたは他の切断器具で作ることによ
って作成され得る。生物医学的足場の用途は、脂肪組
織、膵臓組織、軟骨組織、骨組織、筋骨格組織、神経組
織、腱組織、肝臓組織、眼球組織、外皮組織、動静脈組
織、膀胱組織または固体あるいは中空の器官を形成する
任意の他組織等の再生を含む。
【００３５】また、上記生物医学的足場は、解離性細胞
タイプ用の基質として移植に用いられてもよい。解離性
細胞タイプは、腺維軟骨細胞、脂肪細胞、ランゲルハン
ス島細胞、骨細胞、骨芽細胞、骨髄細胞、軟骨細胞、肝
細胞、外分泌細胞、腸基原細胞、胆管細胞、副甲状腺細
胞、髄核細胞、線維輪細胞、甲状腺細胞、内皮細胞、平
滑筋細胞、線維芽細胞、半月板細胞、セルトリ細胞、副
腎−視床下部−脳下垂体系細胞、心筋細胞、腎上皮細
胞、尿細管細胞、腎基底膜細胞、神経細胞、血管細胞、
骨格および軟骨の形成細胞、平滑筋細胞、骨格筋細胞、
眼球細胞、外皮細胞、表皮細胞、末梢血前駆細胞、脂肪
誘導前駆細胞、グリア細胞、マクロファージ、間葉幹細
胞、胚幹細胞、成人細胞から単離された幹細胞、遺伝子
工学によって改良された細胞、およびこれらの組み合わ
せを含む。また、組織片は、同一構造体内で多くの異な
る細胞タイプを提供できるので、使用可能である。
【００３６】変質遺伝子型細胞または自己由来の細胞は
使用されて標準技術によって解離されて上記発泡足場上
にあるいは内部に播種されてもよい。上記細胞が生物医
学的足場上に播種される場合には、播種は上記生物医学
的足場が移植される前あるいは後に行うことができる。
上記細胞が生物医学的足場の移植後に添加される場合に
は、追加の利益は生物医学的足場が血管化して移植部位
に一体化される機会を有した後に上記細胞が上記生物医
学的足場内に配される点にある。インビトロ法による細
胞培養および生物医学的足場の組織移植を行う方法およ
び試薬はこの発明の属する技術分野における通常の知識
を有する者（以下、当業者という）に公知である。
【００３７】製造後の生物医学的足場は、移植の有効性
を向上させるためにさらに修正されてもよい。例えば、
上記生物医学的足場は、細胞の個体数を所望のものにす
るためのレセプタまたは化学的アトラクタとして作用す
る生物活性物質で被覆されてもよい。上記被覆は吸収ま
たは化学結合を経て付与され得るものであり、治療用ま
たは薬用の添加物を制御される方法で送り出すように設
計されてもよい。さらに、上記発泡体の凍結乾燥が低温
で行われるので、感温式の添加物はポリマー処理中にお
ける劣化の心配なしに使用可能である。上記添加物はポ
リマー相の生物的腐食あるいはポリマー相からの拡散に
よって放出されてもよい。放出に代えて、上記添加物は
生物医学的足場の有効なポリマー表面に単純に移動する
ようにしてもよい。
【００３８】この系に用いられる添加物および本質的な
構成要素次第では、上記添加物は予備混合された混合物
に添加されてもよく、あるいは添加物との溶解性が最も
高い構成要素にまず添加されてから他の構成要素に添加
されてもよい。上記添加物は生理学的に許容可能な担
体、医薬品添加物または安定化剤に提供されてもよく、
また持続放出性または持効性の処方で提供されてもよ
い。また、上記添加物は、当該添加物が結合される抗
体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモン、脱塩化さ
れた骨基質あるいは他のターゲット部分等の生物試薬を
容易に送り出すために当該生物試薬と混合してもよい。
【００３９】治療用に許容可能な薬剤担体は薬学分野で
は周知である。このような物質は、使用される投与量お
よび濃度で被移植者にとって無毒であり、希釈剤、可溶
化剤、滑剤、懸濁化剤、被包材料、溶剤、増粘剤および
分散剤を含む。リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩および他
の有機酸塩等の緩衝剤も許容可能である。アスコルビン
酸等の抗酸化剤、防腐剤、ポリアグリニン等の低分子量
ペプチド（約１０残基以下）、血清アルブミン、ゼラチ
ンまたは免疫グロブリン等の蛋白質も使用可能である。
また、薬剤担体は、ポリビニルピロリジノン等の親水性
ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸ま
たはアルギニン等のアミノ酸、単糖類、ニ糖類、および
セルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノース
またはデキストリン類を含む他の炭水化物を含めること
ができる。ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）等のキ
レート剤、マンニトールまたはソルビトール等の糖アル
コール類、ナトリウム等の対イオンおよび／またはトウ
ィーン、プルロニックス（pluronics）またはＰＥＧ
（ポリエチレングリコール）等の非イオン系界面活性剤
もまたは全て許容可能な担体である。
【００４０】上述したように、上記被覆は吸収または化
学結合を経て付与され得るものであり、後者はポリマー
上にぶら下がった遊離カルボン酸基に上記添加物を共有
結合させることによって行われる。例えば、反応性官能
基を有する部分または反応性官能基を含むように誘導さ
れている部分は遊離カルボン酸基をぶら下げたポリマー
と反応してポリマー結合体を形成してもよい。上記添加
物が結合体内で活性である場合には、加水分解されにく
い結合体が利用できることになる。その反対は、上記添
加物が加水分解可能な結合体内で不活性である場合に
は、当てはまる。
【００４１】多孔性ポリマー製の生物医学的足場に組み
込まれる添加物の量は、治療を必要とする被験者、典型
的には哺乳類に最適な効能を与えるように選択される。
投与量および管理方法は被験者ごとに異なるはずであ
り、治療される上記哺乳類の種、性別、重量および飲食
内容等のファクタに依存するはずである。他のファクタ
は並行して行う投薬、用いられる特定化合物、臨床的な
全条件および当業者に認識されているはずの他のファク
タを含む。上記多孔性ポリマー製の生物医学的足場は、
霊長類等の哺乳類における組織工学および組織再生誘導
用の足場としてインビトロ法またはインビボ法で利用さ
れる可能性がある。哺乳類はヒト、ヒツジ、ウマ、ウ
シ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスを含む。こ
の発明で用いられるポリマーは外界温度または冷蔵温度
で貯蔵するのに一般に適しているので、この発明のポリ
マーと薬剤との組み合わせは、薬剤活性の保存に適した
条件下での貯蔵用に調製可能である。また、無菌性はポ
リマー製の生物医学的足場が組織工学および組織再生誘
導の用途に用いられるための問題点であり、無菌性の克
服はガス処理、熱的処理または放射線照射処理等の従来
方法を用いて達成可能である。
【００４２】この発明での使用に適した添加物は生物学
的活性化合物または薬学的活性化合物を含む。生物学的
活性化合物は、細胞付着作用が知られた配列を結合して
いる「ＲＧＤ」細胞接着因子の変種を含むペプチド等の
細胞付着メディエイタ、生物学的活性リガンド、および
細胞または組織の内植用の特定変種を増大させるか、あ
るいは排除する物質を含む。このような物質の例は、配
列を結合している細胞接着因子、リガンド、骨形態発生
蛋白質、表皮成長因子、線維芽細胞成長因子、血小板誘
導成長因子、ＩＧＦ−Ｉ（インスリン様成長因子）、Ｉ
ＧＦ−ＩＩ（インスリン様成長因子）、ＴＧＦ−βＩ−
ＩＩＩ（治療効果因子）、成長分化因子、副甲状腺ホル
モン、血管内皮成長因子、ヒアルロン酸、糖蛋白質、リ
ポ蛋白質およびこれらに類するものを含む。
【００４３】薬学的活性化合物の例は、抗感染剤、鎮痛
剤、食欲抑制剤、抗寄生虫剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、
抗痙攣剤、抗鬱剤、抗利尿剤、下痢止め、抗ヒスタミン
剤、抗炎症剤、抗偏頭痛製剤、抗催吐剤、抗腫瘍剤、抗
パーキンソン薬、かゆみ止め、抗精神薬、解熱剤、鎮痙
剤、抗コリン作用薬、交感神経作用薬、キサンチン誘導
体、カルシウム拮抗薬、β遮断薬、抗不整脈薬、抗高血
圧薬、利尿剤、血管拡張剤、中枢神経興奮薬、うっ血除
去薬、ホルモン類、ステロイド類、催眠剤、免疫抑制
剤、筋弛緩剤、副交感神経遮断薬、精神賦活剤、鎮静
剤、精神安定剤、天然由来または遺伝子工学によって改
良された蛋白質、多糖類、糖蛋白質、あるいはリポ蛋白
質、オリゴヌクレオチド類、抗体類、抗原類、コリン作
用薬、化学療法薬、止血薬、血栓溶解剤、放射性剤、細
胞成長抑止薬（cystostatics）およびこれらに類するも
のを含む。薬学的に有効な投与量はインビトロ法または
インビボ法によって決定されてもよい。特定の添加物ご
とに、患者一人一人の判断がなされて最適の必要投与量
を決定してもよい。所望の結果を達成するための有効投
与量の決定は、当業者の理解の範囲内にあるはずであ
る。上記添加物の放出速度もまた、当業者のルーチンの
範囲内で変えて、治療される者の治療条件に依存して有
利な面を決定するようにしてもよい。
【００４４】典型的な添加物の投与量は、約０．００１
ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまでの範囲、好ま
しくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇま
での範囲、より好ましくは約０．１０ｍｇ／ｋｇから約
２０ｍｇ／ｋｇまでの範囲である。上記添加物は単独ま
たは他の治療薬または診断薬と組み合わせての使用が可
能である。
【００４５】この発明は、何等限定するものではない次
の実施例を参照することによって一層理解されるはずで
ある。
【００４６】実施例１．まず、凍結乾燥されるべき混合
物を準備した。この混合物を、ＰＬＡ／ＰＣＬの６０／
４０コポリマー（０．１ｇ／ｄＬのＨＦＩＰ溶液の２５
℃における固有粘度１．７ｄＬ／ｇ）と、ジメチルカー
ボネートと、ＰＬＡ／ＰＣＬの６０／４０コポリマー用
の溶剤（溶剤とコポリマーとの重量比９５／５）とから
構成した。ポリマーおよび溶剤をフラスコに入れ、その
フラスコを水浴中に配して７０℃に加熱した。当該溶液
を５時間加熱しながら攪拌した。その後、上記溶液を抽
出用円筒濾紙（超粗孔、型式：ＡＳＴＭ（アメリカ材料
試験協会）１７０−２２０（ＥＣ））で濾過し、フラス
コ内に保存した。
【００４７】２０ｍＬのｔ−ブタノールを８０ｍＬのポ
リマー溶液に滴下して容量比８０／２０の混合物を調製
した。ｔ−ブタノールの滴下中、ポリマー溶液を常に攪
拌した。２０ｍＬの容量比８０／２０の混合物を５０ｍ
Ｌの再結晶皿に注いだ。この皿を、研究室スケールの凍
結乾燥装置（バーティス社（米国ニューヨーク州ガーデ
ィナー）製の型式フリーズモバイル（Freeze Mobile
G）の予備冷却（２０℃）された棚上に置き、次の凍結
乾燥方法に供した。この方法では、２．５℃／分の速度
で０℃まで冷却し、４０分間保持し、２．５℃／分の速
度で−１０℃まで冷却し、１２０分間保持し、２．５℃
／分の速度で−５０℃まで冷却し、１５分間保持し、−
４８℃に追加の６０分間保持し、冷却器の電源を投入
し、冷却器が−４０℃に達したら真空ポンプの電源を投
入し、真空容器内の真空度が１５０ｍＴとなりかつ前面
（foreline）の真空度が１００ｍＴとなるまで真空ポン
プを保持し、その後、追加の６０分間保持し、２．５℃
／分の速度で−３０℃まで温度を上げ、６０分間保持
し、２．５℃／分の速度で−１５℃まで温度を上げ、６
０分間保持し、２．５℃／分の速度で０℃まで温度を上
げ、６０分間保持し、２．５℃／分の速度で１５℃まで
温度を上げ、６０分間保持し、２．５℃／分の速度で２
２℃まで温度を上げ、６０分間保持する。
【００４８】温度が−１０℃まで低下してｔ−ブタノー
ル相を上記混合物から分離したときに、上記溶液中に樹
枝状結晶が成長した。ジメチルカーボネート中の残りの
ポリマーを−５０℃に凍結させた。ジメチルカーボネー
トが昇華したときに発泡体が形成され、ｔ−ブタノール
の樹枝状結晶が昇華したときに流路が形成された。
【００４９】走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭｓ）は、孔の
平均内径が５０マイクロメートルから４００マイクロメ
ートルまでの範囲にある発泡体と、０．５ｍｍから１．
０ｍｍまでの範囲にある平均内径を有する流路とを示し
た。
【００５０】この発明の具体的な実施態様は以下の通り
である。 （１）足場は生体吸収可能である請求項１記載の生物医
学的足場。 （２）足場は、ポリアミノ酸類、ポリアルキレンオキザ
ラート類、ポリアミド類、チロシン誘導ポリカーボネー
ト類、ポリオルトエステル類、ポリオキザエステル類お
よびポリ無水物からなる群より選択された生体吸収可能
ポリマーを含む請求項１記載の生物医学的足場。 （３）ポリマーは、ラクチド、乳酸、グリコリド、トリ
メチレンカーボネートのホモポリマーおよびコポリマ
ー、トリメチレンカーボネート、δ−バレロラクトン、
β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラ
クトン、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、１，４−
ジオキセパンー２−オン、１，５，８，１２−テトラオ
キサシクロテトラデカンー７，１４−ジオン、１，５−
ジオキセパンー２−オンおよび６，６−ジメチルー１，
４−ジオキサンー２−オンのアルキル誘導体からなる群
より選択された脂肪族ポリエステルを含む実施態様
（２）記載の生物医学的足場。 （４）脂肪族ポリエステルは、ラクチドとε−カプロラ
クトンとのコポリマーおよびラクチドとグリコリドとの
コポリマーからなる群より選択されたエラストマーを含
む実施態様（３）記載の生物医学的足場。 （５）エラストマーは、ヘキサフルオロイソプロパノー
ル中に０．１ｇ／ｄＬ濃度で溶解したポリマー溶液中に
おいて２５℃で測定されたときに約１ｄＬ／ｇから２ｄ
Ｌ／ｇまでの範囲の固有粘度を有する実施態様（４）記
載の生物医学的足場。
【００５１】（６）ラクチドとε−カプロラクトンとの
コポリマーは、約３０／７０から約５０／５０までのε
−カプロラクトンに対するラクチドのモル比を含む実施
態様（５）記載の生物医学的足場。 （７）ラクチドとグリコリドとのコポリマーは、約７５
／２５から約９５／５までのグリコリドに対するラクチ
ドのモル比を含む実施態様（５）記載の生物医学的足
場。 （８）ポリマーの連続面は、約５０マイクロメートルと
約５００マイクロメートルとの間の内径を有しかつ相互
接続した孔を含む請求項１記載の生物医学的足場。 （９）細胞をさらに含む請求項１記載の生物医学的足
場。 （１０）生物活性物質をさらに含む請求項１記載の生物
医学的足場。
【００５２】（１１）ポリマーは生体吸収可能である請
求項２記載の生物医学的足場の製造方法。 （１２）生体吸収可能ポリマーは、ポリアミノ酸類、ポ
リアルキレンオキザラート類、ポリアミド類、チロシン
誘導ポリカーボネート類、ポリオルトエステル類、ポリ
オキザエステル類およびポリ無水物からなる群より選択
されたものである実施態様（１１）記載の生物医学的足
場の製造方法。 （１３）ポリマーは、ラクチド、乳酸、グリコリド、ト
リメチレンカーボネートのホモポリマーおよびコポリマ
ー、トリメチレンカーボネート、δ−バレロラクトン、
β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラ
クトン、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、１，４−
ジオキセパンー２−オン、１，５，８，１２−テトラオ
キサシクロテトラデカンー７，１４−ジオン、１，５−
ジオキセパンー２−オンおよび６，６−ジメチルー１，
４−ジオキサンー２−オンのアルキル誘導体からなる群
より選択された脂肪族ポリエステルを含む実施態様（１
２）記載の生物医学的足場の製造方法。 （１４）脂肪族ポリエステルは、ラクチドとε−カプロ
ラクトンとのコポリマー、ラクチドとグリコリドとのコ
ポリマー、およびこれらの混合物からなる群より選択さ
れたエラストマーを含む実施態様（１３）記載の生物医
学的足場の製造方法。 （１５）ラクチドとε−カプロラクトンとのコポリマー
は、約３０／７０から約５０／５０までのε−カプロラ
クトンに対するラクチドのモル比を含む実施態様（１
４）記載の生物医学的足場の製造方法。
【００５３】（１６）ラクチドとグリコリドとのコポリ
マーは、約７５／２５から約９５／５までのグリコリド
に対するラクチドのモル比を含む実施態様（１４）記載
の生物医学的足場の製造方法。 （１７）溶剤は、ジメチルカーボネート、１，４−ジオ
キサンおよびジエチルカーボネートからなる群より選択
されたものである実施態様（１２）記載の生物医学的足
場の製造方法。 （１８）非溶剤は、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコ
ール、３，３−ジメチルー２−ブタノール、オクタノー
ル、ノナノール、デカノール、ｎ−デカノールおよびド
デカノールからなる群より選択されたものである実施態
様（１７）記載の生物医学的足場の製造方法。
【００５４】
【発明の効果】以上のように、この発明によれば、組織
成長に必要な流体および栄養分を有効かつ全体的に分配
する生物医学的な足場およびその製造方法を提供するこ
とができるという効果がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】この発明による発泡足場を示す断面図である。
【図２】この発明による発泡足場の断面を示す走査電子
顕微鏡写真である。
【符号の説明】
１０ 足場（生物医学的足場） １２ ポリマー発泡体構成要素 １４ 孔 １６ 連続流路 １８ 支流 ２０ 支流
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブラウン・ケリー・アール アメリカ合衆国、08844 ニュージャージ ー州、ヒルズボロー、ビルディング・10、 アパートメント・146、トライアングル・ ロード 298 (72)発明者 メリカン・モーラ・シー アメリカ合衆国、08807 ニュージャージ ー州、ブリッジウォーター、ジョンソン・ サークル 2701 (72)発明者 チャン・イクスー アメリカ合衆国、08822 ニュージャージ ー州、フレミントン、レッドウッド・テラ ス ６ Ｆターム(参考） 4C081 AB02 AB11 AB13 AB18 AB19 AB21 AB31 BA16 CA171 CA291 CB011 CC01 DB03 EA02 EA03 EA12 4C097 AA15 BB01 DD01 EE07 EE08 EE12 FF05 MM02 MM04

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 組織の修復および再生における使用に適
    した生体相溶性の生物医学的足場であって、ポリマー発
    泡体を含み、該発泡体は前記足場内において血管新生お
    よび組織成長を促進しかつ容易にするのに有効な分岐し
    た流路のネットワークを含む生物医学的足場。
  2. 【請求項２】 組織の修復および再生における使用に適
    した生体相溶性の生物医学的足場の製造方法であって、
    合成ポリマーと生体相溶性ポリマーと該ポリマーが溶解
    可能な溶剤と前記ポリマーが不溶な非溶剤とを含む均質
    混合物を準備するステップと、組織の修復および再生に
    おける使用に適した発泡足場を準備するのに適した成型
    装置または他の装置内に前記均質混合物を配置するステ
    ップと、前記均質混合物を前記非溶剤の凍結に有効な第
    １の温度に冷却して前記均質混合物から前記非溶剤を分
    離する相分離を可能にするのに有効な時間、前記第１の
    温度を維持するステップと、前記均質混合物を固体形成
    に有効な第２の温度に冷却するステップと、前記固体か
    ら前記溶剤および前記非溶剤を除去して、分岐した流路
    のネットワークを含む生体相溶性で多孔性発泡足場を与
    えるステップとを含み、前記溶剤および非溶剤は互いに
    混和性であり、前記非溶剤の凝固点は前記溶剤の凝固点
    より高い生物医学的足場の製造方法。
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