JP2003206240A - 徐放性組成物およびその製造法 - Google Patents

徐放性組成物およびその製造法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 生理活性物質を高含量で含有し、かつその初
期過剰放出を抑制し長期にわたる安定した放出速度を実
現することができる徐放性組成物の提供。 【解決手段】 (1)組成物全体に対して約14%(w/
w)〜約24%(w/w)の生理活性物質またはその塩、
(2)3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸および1−ヒド
ロキシ−2−ナフトエ酸から成る群から選ばれるヒドロ
キシナフトエ酸またはその塩および(3)分子量500
0以下の重合体含有量が約5重量%以下である、重量平
均分子量15000〜50000の乳酸重合体またはそ
の塩を含有し、該ヒドロキシナフトエ酸またはその塩と
該生理活性物質またはその塩のモル比が3対4ないし4
対3である徐放性組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、生理活性物質の徐
放性製剤、その製造法および医薬などとしての用途に関
する。
【0002】
【従来の技術】徐放性を有する生体内分解性ポリマー
は、例えば生理活性物質を内包させるためのマイクロカ
プセル等の基材として有用である。この様な生体内分解
性ポリマーとして、ポリ乳酸、乳酸とグリコール酸との
共重合体を含むもの等(特開平11−269094号
等)が有用であることが知られている。これら生体内分
解性ポリマーは従来の合成法によって作られたものをそ
のまま用いていたが、合成されたものそのままでは末端
カルボキシル基量が少ないために徐放性基材としての有
用性に乏しいことが判ってきた。そこで、上記の如き生
体内分解性ポリマーであって高分子量のものを加水分解
処理し、重量平均分子量を適当なものとした後に徐放性
製剤用基材として使用することが検討された。しかしな
がら、加水分解処理、水洗して得られたものは、適当な
重量平均分子量と末端カルボキシル基量を有するもので
あっても、初期バーストを起こしやすく徐放性基材とし
ては不適当なものであった。そのため、その改良が要望
されている現状にある。特開平7−97334号公報に
は、生理活性ペプチドまたはその塩と末端に遊離のカル
ボキシル基を有する生体内分解性ポリマーとからなる徐
放性製剤およびその製造法が開示されている。GB22
09937号、GB2234169号、GB22348
96号、GB2257909号公報およびEP6261
70A2号公報には、別途調製したペプチド、タンパク
質のパモ酸塩等の水不溶性塩を含んでなる生体内分解性
ポリマーを基剤とした組成物またはその製造法が開示さ
れている。WO95/15767号公報には、cetrorel
ix(LH−RHアンタゴニスト)のエンボン酸塩(パモ酸
塩)およびその製造法が開示されていると同時に、この
パモ酸塩を生体内分解性ポリマーに封入してもそのペプ
チドの放出性はパモ酸塩単独での場合と同様であること
が記述されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、生理活性物
質を高含量で含有し、かつその初期過剰放出を抑制して
長期にわたる安定した放出速度を実現できる新規組成物
およびその製造法を提供することを目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
如き状況に鑑み鋭意研究を行った結果、生体内分解性ポ
リマー中から低分子量の乳酸重合体、特に重量平均分子
量が5000以下のものの含量を低減させることによ
り、初期過剰放出を起こし難い、乳酸重合体またはその
塩を製造することに成功し、そしてこの乳酸重合体また
はその塩を含有せしめた徐放性製剤が、予想外にも生理
活性物質を高含量で取り込むことができ、かつその初期
過剰放出を抑制して長期にわたる安定した放出速度を実
現できることを見いだした。さらに、本発明者らは、組
成物を形成させる際に生理活性物質とヒドロキシナフト
エ酸を共存させることにより生理活性物質を高含量で組
成物中に取り込み、さらに乳酸重合体またはその塩の中
に両者を封入した場合は、乳酸重合体またはその塩が存
在しない条件下で調製した生理活性物質とヒドロキシナ
フトエ酸から形成される組成物からの生理活性物質の放
出速度とは異なる速度で生理活性物質が放出され、その
放出速度が生体内分解性ポリマーの特性やヒドロキシナ
フトエ酸の添加量によって制御可能であり、高含量にお
いても確実に初期過剰放出を抑制して、非常な長期にわ
たる持続放出を実現させることができることを見いだし
た。本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに研
究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【0005】すなわち、本発明は、 (1)(1)組成物全体に対して約14%(w/w)〜約2
4%(w/w)の生理活性物質またはその塩、(2)3−ヒ
ドロキシ−2−ナフトエ酸および1−ヒドロキシ−2−
ナフトエ酸から成る群から選ばれるヒドロキシナフトエ
酸またはその塩および(3)分子量5000以下の重合
体含有量が約5重量%以下である、重量平均分子量15
000〜50000の乳酸重合体またはその塩を含有
し、該ヒドロキシナフトエ酸またはその塩と該生理活性
物質またはその塩のモル比が3対4ないし4対3である
徐放性組成物。 (2)乳酸重合体が、重量平均分子量が15000〜3
0000のものである上記(1)記載の徐放性組成物。 (3)生理活性物質がLH-RH誘導体である上記(1)記
載の徐放性組成物。 (4)LH-RH誘導体が式 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [式中、YはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nalまたは
DHis(ImBzl)を示し、ZはNH-C2H5またはGly-NH2を示
す。]で表されるペプチドまたはその塩である上記
(3)記載の徐放性組成物。 (5)生理活性物質またはその塩が式 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5
で表されるLH-RH誘導体またはその酢酸塩であり、ヒド
ロキシナフトエ酸が3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸ま
たは1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸である上記(1)
記載の徐放性組成物。 (6)上記(1)記載の徐放性組成物を含有してなる医
薬。 (7)上記(3)記載の徐放性組成物を含有してなる前
立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線
維腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の予防、
治療剤または避妊剤。 (8)上記(3)記載の徐放性組成物を含有してなる閉
経前乳癌術後再発予防剤。 (9)哺乳動物に対して、上記(3)記載の徐放性組成
物の有効量を投与することを特徴とする前立腺癌、前立
腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期
早発症、月経困難症もしくは乳癌の予防、治療方法また
は避妊方法。 (10)哺乳動物に対して、上記(3)記載の徐放性組
成物の有効量を投与することを特徴とする閉経前乳癌術
後再発予防方法。 (11)生理活性物質またはその塩、および分子量50
00以下の重合体含有量が約5重量%以下である、重量
平均分子量15000〜50000の乳酸重合体または
その塩を含有してなる徐放性組成物。 (12)生理活性物質またはその塩、ヒドロキシナフト
エ酸またはその塩、および分子量5000以下の重合体
含有量が約5重量%以下である、重量平均分子量150
00〜50000の乳酸重合体またはその塩を含有して
なる徐放性組成物。 (13)(1)組成物全体に対して約3%(w/w)〜
約24%(w/w)の生理活性物質またはその塩、
(2)分子量5000以下の重合体含有量が約5重量%
以下である、重量平均分子量15000〜50000の
乳酸重合体またはその塩を含有する上記(11)記載の
徐放性組成物。 (14)乳酸重合体が、分子量3000以下の重合体含
有量が約1.5重量%以下のものである上記(11)〜
(13)のいずれか1項に記載の徐放性組成物。 (15)乳酸重合体が、分子量1000以下の重合体含
有量が約0.1重量%以下のものである上記(11)〜
(13)のいずれか1項に記載の徐放性組成物。 (16)乳酸重合体が、重量平均分子量が15000〜
40000のものである上記(11)〜(15)のいず
れか1項に記載の徐放性組成物。 (17)乳酸重合体が、重量平均分子量が17000〜
26000のものである上記(11)〜(15)のいず
れか1項に記載の徐放性組成物。 (18)ヒドロキシナフトエ酸が3−ヒドロキシ−2−
ナフトエ酸または1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸であ
る上記(12)記載の徐放性組成物。 (19)生理活性物質が生理活性ペプチドである上記
(11)または(13)記載の徐放性組成物。 (20)生理活性物質が生理活性ペプチドである上記
(12)記載の徐放性組成物。 (21)生理活性物質がLH-RH誘導体である上記(1
9)記載の徐放性組成物。 (22)生理活性物質がLH-RH誘導体である上記(2
0)記載の徐放性組成物。 (23)LH-RH誘導体が式 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [式中、YはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nalまたは
DHis(ImBzl)を示し、ZはNH-C2H5またはGly-NH2を示
す。]で表されるペプチドまたはその塩である上記(2
1)または(22)記載の徐放性組成物。 (24)徐放性組成物中、LH-RH誘導体またはその塩が
3%(w/w)から24%(w/w)含有される上記(21)記載
の徐放性組成物。 (25)ヒドロキシナフトエ酸またはその塩とLH-RH誘
導体またはその塩のモル比が3対4ないし4対3である
上記(22)記載の徐放性組成物。 (26)徐放性組成物中、LH-RH誘導体またはその塩が
14%(w/w)から24%(w/w)含有される上記(22)記
載の徐放性組成物。 (27)注射用である上記(11)〜(13)のいずれ
か1項に記載の徐放性組成物。 (28)生理活性物質またはその塩、および分子量50
00以下の重合体含有量が約5重量%以下である、重量
平均分子量15000〜50000の乳酸重合体または
その塩の混合液から溶媒を除去することを特徴とする上
記(11)記載の徐放性組成物の製造法。 (29)生理活性物質またはその塩、ヒドロキシナフト
エ酸またはその塩、および分子量5000以下の重合体
含有量が約5重量%以下である、重量平均分子量150
00〜50000の乳酸重合体またはその塩の混合液か
ら溶媒を除去することを特徴とする上記(12)記載の
徐放性組成物の製造法。 (30)ヒドロキシナフトエ酸またはその塩、および分
子量5000以下の重合体含有量が約5重量%以下であ
る、重量平均分子量15000〜50000の乳酸重合
体またはその塩を含有する有機溶媒溶液に生理活性物質
またはその塩を混合、分散し、次いで有機溶媒を除去す
ることを特徴とする上記(29)記載の徐放性組成物の
製造法。 (31)生理活性物質またはその塩が生理活性物質また
はその塩を含有する水溶液である上記(30)記載の徐
放性組成物の製造法。 (32)生理活性物質の塩が遊離塩基または酸との塩で
ある上記(30)記載の製造法。 (33)上記(11)〜(13)のいずれか1項に記載
の徐放性組成物を含有してなる医薬。 (34)上記(21)または(22)記載の徐放性組成
物を含有してなる前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜
症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症
もしくは乳癌の予防、治療剤または避妊剤。 (35)上記(21)または(22)記載の徐放性組成
物を含有してなる閉経前乳癌術後再発予防剤。 (36)哺乳動物に対して、上記(21)または(2
2)記載の徐放性組成物の有効量を投与することを特徴
とする前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋
腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳
癌の予防、治療方法または避妊方法。 (37)哺乳動物に対して、上記(21)または(2
2)記載の徐放性組成物の有効量を投与することを特徴
とする閉経前乳癌術後再発予防方法などを提供する。
【0006】さらに、本発明は、 (38)ヒドロキシナフトエ酸またはその塩の配合量が
生理活性ペプチドまたはその塩1モルに対して約1〜約
7モル、好ましくは約1〜約2モルである上記(12)
記載の徐放性組成物、 (39)生理活性物質またはその塩を含む液を内水相と
し、乳酸重合体またはその塩およびヒドロキシナフトエ
酸またはその塩を含む溶液を油相とするW/O型乳化物
を製造し、次いで溶媒を除去することを特徴とする上記
(29)記載の徐放性組成物の製造法、 (40)ヒドロキシナフトエ酸またはその塩を含む液を
内水相とし、生理活性物質またはその塩および乳酸重合
体またはその塩を含む溶液を油相とするW/O型乳化物
を製造し、次いで溶媒を除去することを特徴とする上記
(29)記載の徐放性組成物の製造法、および (41)溶媒の除去法が水中乾燥法である上記(39)
または(40)記載の徐放性組成物の製造法などを提供
する。
【0007】
【発明の実施の形態】本発明で用いられる生理活性物質
は、薬理学的に有用なものであれば特に限定を受けない
が、非ペプチド化合物でもペプチド化合物でもよい。非
ペプチド化合物としては、アゴニスト、アンタゴニス
ト、酵素阻害作用を有する化合物などがあげられる。ま
た、ペプチド化合物としては、例えば、生理活性ペプチ
ドが好ましく、分子量約300〜約40,000、好ま
しくは約400〜約30,000、さらに好ましくは約
500〜約20,000の生理活性ペプチドなどが好適
である 該生理活性ペプチドとしては、例えば、黄体形成ホルモ
ン放出ホルモン(LH−RH)、インスリン、ソマトス
タチン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン(G
H−RH)、プロラクチン、エリスロポイエチン、副腎
皮質ホルモン、メラノサイト刺激ホルモン、甲状腺ホル
モン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホル
モン、卵胞刺激ホルモン、バソプレシン、オキシトシ
ン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、パンクレ
オザイミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒ
ト胎盤ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、エン
ケファリン、エンドルフィン、キョウトルフィン、タフ
トシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモチムリ
ン、胸腺液性因子、血中胸腺因子、腫瘍壊死因子、コロ
ニー誘導因子、モチリン、デイノルフィン、ボンベシ
ン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、心
房性ナトリウム***増加因子、神経成長因子、細胞増殖
因子、神経栄養因子、エンドセリン拮抗作用を有するペ
プチド類などおよびその誘導体、さらにはこれらのフラ
グメントまたはフラグメントの誘導体などが挙げられ
る。本発明で用いられる生理活性物質はそれ自身であっ
ても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このよ
うな塩としては、該生理活性物質がアミノ基等の塩基性
基を有する場合、無機酸(無機の遊離酸とも称する)
(例、炭酸、重炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等)、
有機酸(有機の遊離酸とも称する)(例、コハク酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等)などとの塩が
挙げられる。生理活性物質がカルボキシル基等の酸性基
を有する場合、無機塩基(無機の遊離塩基とも称する)
(例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシ
ウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属など)や有機
塩基(有機の遊離塩基とも称する)(例、トリエチルア
ミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸
類等)などとの塩が挙げられる。また、生理活性ペプチ
ドは金属錯体化合物(例、銅錯体、亜鉛錯体等)を形成
していてもよい。
【0008】該生理活性ペプチドの好ましい例として
は、LH−RH誘導体であって、ホルモン依存性疾患、
特に性ホルモン依存性癌(例、前立腺癌、子宮癌、乳
癌、下垂体腫瘍など)、前立腺肥大症、子宮内膜症、子
宮筋腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前
症候群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患
および避妊(もしくは、その休薬後のリバウンド効果を
利用した場合には、不妊症)、閉経前乳癌術後再発に有
効なLH−RH誘導体またはその塩が挙げられる。さら
に性ホルモン非依存性であるがLH−RH感受性である
良性または悪性腫瘍などに有効なLH−RH誘導体また
はその塩も挙げられる。LH−RH誘導体またはその塩
の具体例としては、例えば、トリートメントウイズ G
nRH アナログ:コントラバーシス アンド パース
ペクテイブ(Treatment with GnRH analogs: Controver
sies and perspectives)[パルテノン バブリッシン
グ グループ(株)(The Parthenon Publishing Group
Ltd.)発行1996年]、特表平3−503165号公報、
特開平3−101695号、同7−97334号および
同8−259460号公報などに記載されているペプチ
ド類が挙げられる。
【0009】LH−RH誘導体としては、LH−RHア
ゴニストまたはLH−RHアンタゴニストが挙げられる
が、LH−RHアンタゴニストとしては、例えば、一般
式〔I〕 X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2 〔式中、XはN(4H2-furoyl)GlyまたはNAcを、AはNMeTy
r、Tyr、Aph(Atz)、NMeAph(Atz)から選ばれる残基を、
BはDLys(Nic)、DCit、DLys(AzaglyNic)、DLys(AzaglyF
ur)、DhArg(Et2)、DAph(Atz)およびDhCi から選ばれる
残基を、CはLys(Nisp)、ArgまたはhArg(Et2)をそれぞ
れ示す〕で表わされる生理活性ペプチドまたはその塩な
どが用いられる。 LH−RHアゴニストとしては、例えば、一般式〔II〕 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z 〔式中、YはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nalおよ
びDHis(ImBzl)から選ばれる残基を、ZはNH-C2H5または
Gly-NH2をそれぞれ示す〕で表わされる生理活性ペプチ
ドまたはその塩などが用いられる。特に、YがDLeuで、
ZがNH-C2H5であるペプチド(即ち、5-oxo-Pro-His-Trp
-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5で表されるペプチ
ドA;リュープロレリン)またはその塩(例、酢酸塩)
が好適である。これらのペプチドは、前記文献あるいは
公報記載の方法あるいはこれに準じる方法で製造するこ
とができる。
【0010】本明細書中で使用される略号の意味は次の
とおりである。 略号 名称 N(4H2-furoyl)Gly: N-テトラヒドロフロイルグリシン残基 NAc : N-アセチル基 D2Nal : D-3-(2-ナフチル)アラニン残基 D4ClPhe : D-3-(4-クロロ)フェニルアラニン残基 D3Pal : D-3-(3-ピリジル)アラニン残基 NMeTyr : N-メチルチロシン残基 Aph(Atz) : N-[5'-(3'-アミノ-1'H-1',2',4'-トリアゾリル)]フェニル アラニン残基 NMeAph(Atz) : N-メチル-[5'-(3'-アミノ-1'H-1',2',4'-トリアゾリル)] フェニルアラニン残基 DLys(Nic) : D-(e-N-ニコチノイル)リシン残基 Dcit : D-シトルリン残基 DLys(AzaglyNic) : D-(アザグリシルニコチノイル)リシン残基 DLys(AzaglyFur) : D-(アザグリシルフラニル)リシン残基 DhArg(Et2) : D-(N,N'-ジエチル)ホモアルギニン残基 DAph(Atz) : D-N-[5'-(3'-アミノ-1'H-1',2',4'-トリアゾリル)] フェニルアラニン残基 DhCi : D-ホモシトルリン残基 Lys(Nisp) : (e-N-イソプロピル)リシン残基 hArg(Et2) : (N,N'-ジエチル)ホモアルギニン残基 その他アミノ酸に関し、略号で表示する場合、IUPAC-IU
Bコミッション・オブ・バイオケミカル・ノーメンクレ
ーチュアー(Commission on Biochemical Nomenclature)
(ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミスト
リー(European Journal of Biochemistry)第138巻、9
〜37頁(1984年))による略号または該当分野におけ
る慣用略号に基づくものとし、また、アミノ酸に関して
光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければL体
を示すものとする。
【0011】本発明に用いられるヒドロキシナフトエ酸
は、ナフタレンの異なる炭素に1つの水酸基と1つのカ
ルボキシル基が結合したものである。従って、カルボキ
シル基の位置がナフタレン環の1位と2位であるそれぞ
れに対して水酸基の位置が異なる合計14種の異性体が
存在する。そしてこの中の任意の異性体を用いてよく、
またこれらの任意の割合の混合物を用いてもよい。後述
するが、酸解離定数の大きなものが好ましく、あるいは
pKa(pKa=−log10Ka、Kaは酸解離定数を
表す)の小さいものが好ましい。そして微水溶性のもの
が好ましい。また、アルコール類(例えば、エタノー
ル、メタノール等)に可溶であるものが好ましい。「ア
ルコール類に可溶」とは例えばメタノールに対して10
g/L以上であることを意味する。上記のヒドロキシナ
フトエ酸異性体のpKaとしては、3−ヒドロキシ−2
−ナフトエ酸の値( pKa=2.708、化学便覧
基礎編II、日本化学会、昭和44年9月25日発行)
のみが知られているが、ヒドロキシ安息香酸の3種の異
性体のpKaを比較することによって有用な知見が得ら
れる。すなわちm−ヒドロキシ安息香酸とp−ヒドロキ
シ安息香酸のpKaが4以上であるのに対してo−ヒド
ロキシ安息香酸(サリチル酸)のpKa(=2.75
4)は極端に小さい。従って、上記14種の異性体のな
かでも、ナフタレン環の隣接する炭素原子にカルボキシ
ル基と水酸基が結合した、3−ヒドロキシ−2−ナフト
エ酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸および2−ヒド
ロキシ−1−ナフトエ酸が好ましい。さらには、ナフタ
レンの3位の炭素に水酸基が、2位の炭素にカルボキシ
ル基が結合した3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸が好適
である。ヒドロキシナフトエ酸は塩であってもよい。塩
としては、例えば、無機塩基(例、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のア
ルカリ土類金属など)や有機塩基(例、トリエチルアミ
ン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類
等)などとの塩、または遷移金属(例,亜鉛,鉄,銅な
ど)との塩および錯塩などが挙げられる。
【0012】以下に、生理活性物質のヒドロキシナフト
エ酸塩の調製方法を例示する。 (1)ヒドロキシナフトエ酸の含水有機溶媒溶液を弱塩
基性イオン交換カラムに通して吸着させ、そして飽和さ
せる。次いで含水有機溶媒を通して過剰のヒドロキシナ
フトエ酸を除去した後に生理活性物質またはその塩の含
水有機溶媒溶液を通してイオン交換を行わせて、得られ
た流出液から溶媒を除去すればよい。該含水有機溶媒中
の有機溶媒としては、アルコール類(例、メタノール、
エタノール等)、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。塩を析出
させるための溶媒を除去する方法は、自体公知の方法あ
るいはそれに準じる方法が用いられる。例えば、ロータ
リーエヴァポレーターなどを用いて真空度を調節しなが
ら溶媒を蒸発させる方法などが挙げられる。 (2)予め、強塩基性イオン交換カラムの交換イオンを
水酸化物イオンに交換しておき、これに生理活性物質ま
たはその塩の含水有機溶媒溶液を通してそれらの塩基性
基を水酸化型に換える。回収した流出液に当量以下のヒ
ドロキシナフトエ酸を加えて溶解し、次いで濃縮して析
出した塩を、必要な場合には水洗して、乾燥すればよ
い。
【0013】本発明に用いられる乳酸重合体(以下、本
発明の乳酸重合体と略記する場合がある)は、乳酸のみ
から成る重合体、或いは乳酸とその他のモノマー(例え
ばグリコール酸等)との共重合体を含み、通常分子量5
000以下の重合体含有量が約5重量%以下、好ましく
は分子量5000以下の重合体含有量が約5重量%以下
であり且つ分子量3000以下の重合体含有量が約1.
5重量%以下、更に好ましくは分子量5000以下の重
合体含有量が約5重量%以下、分子量3000以下の重
合体含有量が約1.5重量%以下であり且つ分子量10
00以下の重合体含有量が約0.1重量%以下のもので
ある。また、本発明の乳酸重合体の重量平均分子量は通
常15000〜50000、好ましくは15000〜3
0000、より好ましくは17000〜26000、特
に好ましくは17500〜25500である。さらに、
本発明の徐放性製剤にヒドロキシナフトエ酸が含まれな
い場合は、本発明の乳酸重合体の重量平均分子量は通常
15000〜50000、好ましくは15000〜40
000である。
【0014】本発明の乳酸重合体の原料となる高分子量
の乳酸重合体は、市販品でも公知の方法で重合したもの
でもよく、その重量平均分子量は通常15000〜50
0000、好ましくは30000〜100000であ
る。公知の重合方法としては、例えば、乳酸及び要すれ
ばグリコール酸とを縮合重合させる方法、例えばラクチ
ドを、要すればグリコリドと共に、例えばジエチル亜
鉛、トリエチルアルミニウム、オクチル酸スズ等のルイ
ス酸又は金属塩等の触媒を用いて開環重合させる方法、
前記方法に更にカルボキシル基が保護されたヒドロキシ
カルボン酸誘導体を存在させてラクチドを開環重合させ
る方法(例えば特許国際公開WO00/35990等)、その他ラ
クチドに加熱下で触媒を添加して開環重合させる方法
(例えばJ. Med. Chem, 16, 897(1973)等)、例えばラ
クチドとグリコリドとを共重合させる方法等が挙げられ
る。重合形態としては、ラクチド等を溶融させて重合反
応に付すバルク重合、ラクチド等を適当な溶媒に溶解し
て重合反応に付す溶液重合が挙げられるが、中でも溶液
重合によって得られる重合体を本発明の乳酸重合体の原
料として使用することが工業生産上好ましい。溶液重合
においてラクチドを溶解する溶媒としては、例えばベン
ゼン,トルエン,キシレン等の芳香族炭化水素類、デカ
リン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
【0015】上記の如くして得られた高分子量の乳酸重
合体を加水分解するには、自体公知の加水分解方法が用
いられ、例えば該高分子量の乳酸重合体を適当な溶媒に
溶解した後、水及び要すれば酸を加えて反応させればよ
い。高分子量の乳酸重合体を溶解する溶媒としては、乳
酸重合体の10重量倍以下の量で該重合体を溶解し得る
ものであればよく、具体的には、例えばクロロホルム,
ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、例えばトルエ
ン,o−キシレン,m−キシレン,p−キシレン等の芳
香族炭化水素、例えばテトラヒドロフラン等の環状エー
テル、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙
げられる。尚、高分子量の乳酸重合体の重合時に、高分
子量の乳酸重合体の加水分解で使用できる溶媒を用いた
場合には、重合した高分子量の乳酸重合体を単離せず、
重合及び加水分解の操作を連続して行うことができる。
【0016】高分子量乳酸重合体を溶解する溶媒の使用
量は、溶質である乳酸重合体に対して通常0.1〜10
0倍、好ましくは1〜10倍である。添加する水の量
は、高分子量乳酸重合体に対して通常0.001〜1倍
重量、好ましくは0.01〜0.1倍重量である。必要
に応じて添加する酸としては、例えば塩酸,硫酸,硝酸
等の無機酸、例えば乳酸,酢酸,トリフルオロ酢酸等の
有機酸等が挙げられ、好ましくは乳酸が挙げられる。添
加する酸の量は、高分子量乳酸重合体に対して通常0〜
10倍重量、好ましくは0.1〜1倍重量である 加水分解反応温度は、通常0〜150℃、好ましくは2
0〜80℃である。加水分解反応時間は、高分子量の乳
酸重合体の重量平均分子量及び反応温度によっても異な
り、通常10分〜100時間、好ましくは1〜20時間
である。加水分解処理の終了時期は、加水分解生成物の
重量平均分子量に基づいて判断する。即ち、加水分解処
理中に適宜サンプリングを行い、サンプル中の加水分解
生成物の重量平均分子量をゲルパーミエーションクロマ
トグラフィー(GPC)により測定し、当該分子量が約
15000〜50000、好ましくは約15000〜3
0000、より好ましくは約17000〜26000、
特に好ましくは17500〜25500となっているこ
とが確認できたら加水分解処理を停止させる。
【0017】上記の如く高分子量の乳酸重合体を加水分
解する操作に付すことにより得られる、加水分解生成物
を含有する溶液から、そこに含有される目的の乳酸重合
体を析出させる方法としては、該加水分解生成物含有溶
液を、そこに含有される目的の乳酸重合体を析出させ得
る溶媒と接触させる方法等が挙げられる。加水分解生成
物含有溶液の好ましい態様としては、例えばクロロホル
ム,ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、例えばト
ルエン,o−キシレン,m−キシレン,p−キシレン等
の芳香族炭化水素、例えばテトラヒドロフラン等の環状
エーテル、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド等
ジクロロメタンやキシレン等の高分子量乳酸重合体を溶
解する溶媒に、重量平均分子量15000〜5000
0、好ましくは15000〜30000、より好ましく
は17000〜26000、特に好ましくは17500
〜25500の乳酸重合体が約10〜50wt%溶解し
ているもの等が挙げられる。本発明の徐放性製剤にヒド
ロキシナフトエ酸が含まれない場合は、重量平均分子量
15000〜50000、好ましくは15000〜40
000の乳酸重合体が約10〜50wt%溶解している
もの等が挙げられる。加水分解生成物含有溶液中に含有
される目的の乳酸重合体を析出させ得る溶媒としては、
例えばメタノール,エタノール等のアルコール類、例え
ばイソプロピルエーテル等の鎖状エーテル類、例えばヘ
キサン等の脂肪族炭化水素、水等が挙げられる。
【0018】目的とする乳酸重合体を析出させ得る溶媒
の使用量は、加水分解生成物含有溶液の溶媒に対して通
常0.1〜100倍重量、好ましくは1〜10倍重量で
ある。この様な各溶媒の種類と使用量の組み合わせの好
ましい具体例としては、例えば溶質の1〜5倍重量のジ
クロロメタンを溶媒として用いられている加水分解生成
物含有溶液に、溶解度を低下させる溶媒としてイソプロ
ピルエーテルを、該ジクロロメタンに対して2〜10倍
重量使用する態様等が挙げられる。目的の乳酸重合体溶
質を析出させ得る溶媒を加水分解生成物含有溶液に接触
させる際の、溶媒の温度は、通常−20〜60℃、好ま
しくは0〜40℃であり、加水分解生成物含有溶液の温
度は通常0〜40℃、好ましくは10〜30℃である。
溶媒と加水分解生成物含有溶液とを接触させる方法とし
ては、加水分解生成物含有溶液を溶媒中に一度に加える
方法、加水分解生成物含有溶液を溶媒中に滴下する方
法、溶媒を加水分解生成物含有溶液中に一度に加える方
法、或いは溶媒を加水分解生成物含有溶液中に滴下する
方法等が挙げられる。上記のようにして得られた本発明
の乳酸重合体は、末端カルボキシル基量が徐放性製剤用
基材として好ましい範囲にあるため、徐放性製剤用基材
として好ましいものである。
【0019】本発明の組成物における生理活性物質の重
量比は、生理活性物質の種類、所望の薬理効果および効
果の持続期間などによって異なるが、組成物全体に対し
て、生理活性ペプチドまたはその塩の場合、約0.00
1〜約50重量%、好ましくは約0.02〜約40重量
%、より好ましくは約0.1〜約30重量%、さらに好
ましくは約0.1〜約24重量%、最も好ましくは約3
〜約24重量%であり、非ペプチド性生理活性物質また
はその塩の場合、約0.01〜約80重量%、好ましく
は約0.1〜約50重量%である。本発明のヒドロキシ
ナフトエ酸またはその塩を含有する組成物における生理
活性物質の重量比は、生理活性物質の種類、所望の薬理
効果および効果の持続期間などによって異なるが、生理
活性物質またはその塩とヒドロキシナフトエ酸またはそ
の塩と乳酸重合体またはその塩の三者を含有する徐放性
組成物の場合、その三者の和に対して、例えば生理活性
ペプチドまたはその塩の場合、約0.001〜約50重
量%、好ましくは約0.02〜約40重量%、より好ま
しくは約0.1〜約30重量%、最も好ましくは約14
〜約24重量%であり、非ペプチド性生理活性物質また
はその塩の場合、約0.01〜約80重量%、好ましく
は約0.1〜約50重量%である。生理活性物質のヒド
ロキシナフトエ酸塩を含む場合でも同様な重量比であ
る。生理活性ペプチド(仮に(A)と称する)とヒドロ
キシナフトエ酸(仮に(B)と称する)との塩を含有し
てなる徐放性組成物の場合、(A)と(B)との塩の和
に対して、(A)の重量比は通常約5〜約90重量%、
好ましくは約10〜約85重量%、より好ましくは約1
5〜約80重量%、特に好ましくは約30〜約80重量
%である。生理活性物質またはその塩とヒドロキシナフ
トエ酸またはその塩と乳酸重合体またはその塩の三者を
含有する徐放性組成物の場合、ヒドロキシナフトエ酸ま
たはその塩の配合量は、好ましくは、生理活性物質また
はその塩1モルに対して、ヒドロキシナフトエ酸または
その塩が約1/2〜約2モル、約3/4〜約4/3モ
ル、特に好ましくは約4/5〜約6/5モルである。
【0020】本発明の組成物の設計を、生理活性物質、
ヒドロキシナフトエ酸および乳酸重合体の三者を含有す
る徐放性組成物について、生理活性物質が塩基性である
場合を例に用いて以下に述べる。この場合、組成物中に
は塩基として生理活性物質が、酸としてヒドロキシナフ
トエ酸が共存しており、それらが遊離体あるいは塩とし
て組成物中に配合された場合のいずれにおいても、組成
物製造時のある時点において含水状態あるいは微量の水
の存在下でおのおの解離平衡が成り立っている。微水溶
性のヒドロキシナフトエ酸が生理活性物質と形成する塩
は、該生理活性物質の特性にもよるが微水溶性と考えら
れるため、解離平衡はこのような微水溶性塩形成の側に
傾く。塩基性の生理活性物質を高含量に含む組成物を製
造するには、上記解離平衡から考えて、生理活性物質の
ほとんどをプロトン化して上記微水溶性塩にすることが
望ましい。このためには、少なくとも生理活性物質また
はその塩と当量に近いヒドロキシナフトエ酸またはその
塩を配合するのが望ましい。次に、組成物中に包含され
た生理活性物質の徐放機構を以下に述べる。生理活性物
質は上記の配合組成ではほとんどがプロトン化されて、
対イオンを伴った状態で存在している。対イオンは、主
にヒドロキシナフトエ酸(好ましくはヒドロキシナフト
エ酸)である。組成物が生体中に投与された後は、乳酸
重合体の分解によって経時的にそのオリゴマーおよびモ
ノマーが生成し始めるが、該ポリマーが乳酸−グリコー
ル酸重合体である場合は、生成するオリゴマー(乳酸−
グリコール酸オリゴマー)およびモノマー(乳酸または
グリコール酸)は必ず1個のカルボキシル基を有してお
り、これらも生理活性物質の対イオンになり得る。生理
活性物質の放出は電荷の移動を伴わない、すなわち対イ
オンを伴った塩として行われるが、移動可能な対イオン
種としては上述のようにヒドロキシナフトエ酸、乳酸−
グリコール酸オリゴマー(移動可能な程度の分子量の)
およびモノマー(乳酸またはグリコール酸)があげられ
る。
【0021】複数の酸が共存する場合には、その組成比
にもよるが一般的に強酸の塩が優先的に生ずる。ヒドロ
キシナフトエ酸のpKaは、例えば、3−ヒドロキシ−
2−ナフトエ酸のそれは2.708(化学便覧 基礎編
II、日本化学会、昭和44年9月25日発行)であ
る。一方、乳酸−グリコール酸オリゴマーのカルボキシ
ル基のそれは知られていないが、乳酸またはグリコール
酸のpKa(=3.86または3.83)を基礎に、「置換基導入
による自由エネルギー変化は加成則で近似可能」との原
理に従って計算できる。解離定数に対する置換基の寄与
は求められており利用することができる(Table 4.1 in
"pKa Prediction for Organic Acid andBases", D.D.P
errin, B.Dempsey and E.P.Serjeant, 1981)。ヒドロ
キシル基とエステル結合に対してはそれぞれ、 ΔpKa(OH)=−0.90 ΔpKa(エステル結合)=−1.7 なので、乳酸−グリコール酸オリゴマーのカルボキシル
基のpKaは、解離基に最も近いエステル結合の寄与を
考慮して、pKa = pKa(乳酸またはグリコール酸)
−ΔpKa(OH)+ΔpKa(エステル結合)=3.06
または3.03と求められる。従って、ヒドロキシナフ
トエ酸は乳酸(pKa=3.86)、グリコール酸(p
Ka=3.83)、さらには乳酸−グリコール酸オリゴ
マーよりも強い酸であるから、上記組成物中ではヒドロ
キシナフトエ酸と生理活性物質との塩が優先的に生成し
ていると考えられ、その塩の特性が、組成物中からの生
理活性物質の徐放特性を支配的に決定すると考えられ
る。該生理活性物質としては上述の生理活性物質などが
あげられる。ここにおいて、ヒドロキシナフトエ酸が生
理活性物質と形成する塩が微水溶性であって水不溶性で
ないことが徐放機構に好影響をあたえる。すなわち、上
記酸解離定数の考察で明らかにしたように移動可能な生
理活性物質の塩としては、放出の初期には上記乳酸−グ
リコール酸オリゴマーおよびモノマーよりも強酸である
ヒドロキシナフトエ酸の塩が優勢に存在する結果、その
塩の溶解性、体組織への分配性が、生理活性物質の放出
速度の決定因子となるため、ヒドロキシナフトエ酸の配
合量で薬物の初期放出パターンを調節し得る。その後、
ヒドロキシナフトエ酸の減少および乳酸重合体の加水分
解によって生ずるオリゴマーおよびモノマーの増大に伴
い、オリゴマーおよびモノマーを対イオンとする生理活
性物質の放出機構が徐々に優勢となり、ヒドロキシナフ
トエ酸が事実上該「組成物」から消失した場合でも安定
な生理活性物質の放出が保たれる。また、徐放性組成物
の製造時の生理活性物質の取り込み効率をあげること、
および取り込まれた生理活性物質の投与後の初期過剰放
出を抑制しうることも説明できる。生理活性ペプチドの
ヒドロキシナフトエ酸塩を含む徐放性組成物におけるヒ
ドロキシナフトエ酸の役割も前記の機構により説明可能
である。
【0022】本明細書における「水不溶性」とは、該物
質を40℃以下の温度で、蒸留水中で4時間攪拌したと
きに、その溶液1L中に溶解する物質の質量が25mg
以下の場合をいう。本明細書における「微水溶性」と
は、上記質量が25mgより大きく、5g以下の場合を
いう。該物質が生理活性物質の塩である場合は、上記操
作において溶解する生理活性物質の質量をもって上記定
義を適用する。本明細書における徐放性組成物の形態は
特に限定されないが、微粒子の形態が好ましく、マイク
ロスフェア(乳酸重合体を含む徐放性組成物の場合はマ
イクロカプセルとも称する)の形態が特に好ましい。ま
た、本明細書におけるマイクロスフェアとは、溶液に分
散させることができる注射可能な球状の微粒子のことを
いう。その形態の確認は、例えば、走査型電子顕微鏡に
よる観察で行うことができる。
【0023】以下に、本発明の生理活性物質またはその
塩および本発明の乳酸重合体またはその塩を含有する徐
放性組成物(例えば、マイクロカプセル)の製造法を例
示する。以下の製造工程中、必要に応じて、薬物保持剤
(例えば、ゼラチン、サリチル酸など)を自体公知の方
法により添加してもよい。 (I)水中乾燥法 (i)O/W法 本方法においては、まず本発明の乳酸重合体(以下、本
発明の生体内分解性ポリマーと記載する場合がある。)
の有機溶媒溶液を作製する。本発明の徐放性製剤の製造
の際に使用する有機溶媒は、沸点が120℃以下である
ことが好ましい。該有機溶媒としては、例えば、ハロゲ
ン化炭化水素(例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
クロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等)、エ
ーテル類(例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル
等)、脂肪酸エステル(例、酢酸エチル、酢酸ブチル
等)、芳香族炭化水素(例、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等)、アルコール類(例えば、エタノール、メタノ
ール等)、アセトニトリルなどが用いられる。なかでも
ハロゲン化炭化水素が好ましく、特にジクロロメタンが
好適である。また、これらは適宜の割合で混合して用い
てもよい。その場合は、ハロゲン化炭化水素とアルコー
ル類との混液が好ましく、特にジクロロメタンとエタノ
ールとの混液が好適である。
【0024】本発明の生体内分解性ポリマーの有機溶媒
溶液中の濃度は、本発明の生体内分解性ポリマーの分子
量、有機溶媒の種類によって異なるが、例えば、ジクロ
ロメタンを有機溶媒として用いた場合、一般的には約
0.5〜約70重量%、より好ましくは約1〜約60重
量%、特に好ましくは約2〜約50重量%から選ばれ
る。また、ジクロロメタンとの混有機溶媒としてエタノ
ールを用いた場合の両者の比率は,一般的には約0.0
1〜約50%(v/v)、より好ましくは約0.05〜約40
%(v/v)、特に好ましくは約0.1〜約30%(v/v)から
選ばれる。このようにして得られた本発明の生体内分解
性ポリマーの有機溶媒溶液中に、生理活性物質を添加
し、溶解あるいは分散させる。この際、生理活性物質の
添加量は、生理活性物質:本発明の生体内分解性ポリマ
ーの重量比の上限が約1:1まで、好ましくは約1:2
までとなるようにする。
【0025】次いで,得られた生理活性物質又はその塩
及び本発明の生体内分解性ポリマーから成る組成物を含
む有機溶媒溶液を水相中に加え、O(油相)/W(水
相)エマルションを形成させた後、油相中の溶媒を蒸発
させ、マイクロカプセルを調製する。この際の水相体積
は、一般的には油相体積の約1倍〜約10,000倍、
より好ましくは約5倍〜約5,000倍、特に好ましく
は約10倍〜約2,000倍から選ばれる。上記の外水
相中には乳化剤を加えてもよい。該乳化剤は、一般に安
定なO/Wエマルションを形成できるものであればいず
れでもよい。具体的には、例えば、アニオン性界面活性
剤(オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、
ラウリル硫酸ナトリウムなど)、非イオン性界面活性剤
(ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル〔ツイ
ーン(Tween)80、ツイーン(Tween)60、アトラスパウダー
社〕、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体〔HCO-60、HC
O-50、日光ケミカルズ〕など)、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロー
ス、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸などが用いられ
る。これらの中の1種類か、いくつかを組み合わせて使
用してもよい。使用の際の濃度は、好ましくは約0.0
1〜10重量%の範囲で、さらに好ましくは約0.05
〜約5重量%の範囲で用いられる。
【0026】上記の外水相中には浸透圧調節剤を加えて
もよい。該浸透圧調節剤としては、水溶液とした場合に
浸透圧を示すものであればよい。該浸透圧調節剤として
は、例えば、多価アルコール類、一価アルコール類、単
糖類、二糖類、オリゴ糖およびアミノ酸類またはそれら
の誘導体などがあげられる。上記の多価アルコール類と
しては、例えば、グリセリン等の三価アルコール類、ア
ラビトール,キシリトール,アドニトール等の五価アル
コール類、マンニトール,ソルビトール,ズルシトール
等の六価アルコール類などが用いられる。なかでも、六
価アルコール類が好ましく、特にマンニトールが好適で
ある。上記の一価アルコール類としては、例えば、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどがあ
げられ、このうちエタノールが好ましい。上記の単糖類
としては、例えば、アラビノース,キシロース,リボー
ス,2ーデオキシリボース等の五炭糖類、ブドウ糖,果
糖,ガラクトース,マンノース,ソルボース,ラムノー
ス,フコース等の六炭糖類が用いられ、このうち六炭糖
類が好ましい。上記のオリゴ糖としては、例えば、マル
トトリオース,ラフィノース糖等の三糖類、スタキオー
ス等の四糖類などが用いられ、このうち三糖類が好まし
い。
【0027】上記の単糖類、二糖類およびオリゴ糖の誘
導体としては、例えば、グルコサミン、ガラクトサミ
ン、グルクロン酸、ガラクツロン酸などが用いられる。
上記のアミノ酸類としては、L−体のものであればいず
れも用いることができ、例えば、グリシン、ロイシン、
アルギニンなどがあげられる。このうちL−アルギニン
が好ましい。これらの浸透圧調節剤は単独で使用して
も、混合して使用してもよい。これらの浸透圧調節剤
は、外水相の浸透圧が生理食塩水の浸透圧の約1/50
〜約5倍、好ましくは約1/25〜約3倍となる濃度で
用いられる。浸透圧調節剤としてマンニトールを用いた
場合、0.5%〜1.5%の濃度が好ましい。有機溶媒
を除去する方法としては、自体公知の方法あるいはそれ
に準じる方法が用いられる。例えば、プロペラ型撹拌機
またはマグネチックスターラーなどで撹拌しながら常圧
もしくは徐々に減圧にして有機溶媒を蒸発させる方法、
ロータリーエヴァポレーターなどを用いて真空度を調節
しながら有機溶媒を蒸発させる方法などがあげられる。
このようにして得られたマイクロカプセルは遠心分離ま
たは濾過して分取した後、マイクロカプセルの表面に付
着している遊離の生理活性物質、乳化剤などを蒸留水で
数回繰り返し洗浄し、再び蒸留水などに分散して凍結乾
燥する。
【0028】製造工程中、粒子同士の凝集を防ぐために
凝集防止剤を加えてもよい。該凝集防止剤としては、例
えば、マンニトール,ラクトース,ブドウ糖,デンプン
類(例、コーンスターチ等)などの水溶性多糖、グリシ
ンなどのアミノ酸、フィブリン,コラーゲンなどのタン
パク質などが用いられる。なかでも、マンニトールが好
適である。マンニトール等の凝集防止剤の添加量は、マ
イクロカプセル全体に対して、通常0〜約24重量%で
ある。また、凍結乾燥後、必要であれば、減圧下マイク
ロカプセル同士が融着しない条件下で加温してマイクロ
カプセル中の水分および有機溶媒の除去を行ってもよ
い。好ましくは、毎分10〜20℃の昇温速度の条件下
で示差走査熱量計で求めた生体内分解性ポリマーの中間
点ガラス転移温度付近あるいは若干高い温度で加温す
る。より好ましくは生体内分解性ポリマーの中間点ガラ
ス転移温度付近あるいはこれより約30℃高い温度範囲
内で加温する。とりわけ,生体内分解性ポリマーとして
乳酸-グリコール酸重合体を用いる場合には好ましくは
その中間点ガラス転移温度付近から中間点ガラス転移温
度より10℃高い温度範囲,さらに好ましくは、中間点
ガラス転移温度付近から中間点ガラス転移温度より5℃
高い温度範囲で加温する。加温時間はマイクロカプセル
の量などによって異なるものの、一般的にはマイクロカ
プセル自体が所定の温度に達した後、約12時間〜約1
68時間、好ましくは約24時間〜約120時間、特に
好ましくは約48時間〜約96時間である。加温方法
は、マイクロカプセルの集合が均一に加温できる方法で
あれば特に限定されない。該加温乾燥方法としては、例
えば、恒温槽、流動槽、移動槽またはキルン中で加温乾
燥する方法、マイクロ波で加温乾燥する方法などが用い
られる。なかでも恒温槽中で加温乾燥する方法が好まし
い。
【0029】(ii)W/O/W法 まず、本発明の生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液を
作る。該有機溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水
素(例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン、トリクロロエタン、四塩化炭素等)、エーテル類
(例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等)、脂
肪酸エステル(例、酢酸エチル、酢酸ブチル等)、芳香
族炭化水素(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、
アルコール類(例えば、エタノール、メタノール等)、
アセトニトリルなどが用いられる。なかでも、ハロゲン
化炭化水素が好ましく、特にジクロロメタンが好適であ
る。これらは適宜の割合で混合して用いてもよい。その
場合は、ハロゲン化炭化水素とアルコール類の混液が好
ましく、特にジクロロメタンとエタノールとの混液が好
適である。本発明の生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶
液中の濃度はその分子量、有機溶媒の種類によって異な
るが、例えば、ジクロロメタンを有機溶媒として用いた
場合、一般的には約0.5〜約70重量%、より好まし
くは約1〜約60重量%、特に好ましくは約2〜約50
重量%から選ばれる。
【0030】次いで、本発明の生体内分解性ポリマーの
有機溶媒溶液(油相)に生理活性物質またはその塩の溶
液〔該溶媒としては、水、水とアルコール類(例、メタ
ノール、エタノール等)の混液〕を添加する。この混合
物をホモジナイザーまたは超音波等の公知の方法で乳化
し、W/Oエマルションを形成させる。混合する油相の
体積は内水相の体積に対し、約1〜約1000倍、好ま
しくは約2〜100倍、より好ましくは約3〜10倍で
ある。得られたW/Oエマルションの粘度範囲は一般的
には約12〜25℃で、約10〜10,000cpで、
好ましくは約100〜5,000cpである。特に好ま
しくは約500〜2,000cpである。次いで,得ら
れた生理活性物質および本発明の生体内分解性ポリマー
から成るW/Oエマルションを水相中に加え、W(内水
相)/O(油相)/ W(外水相)エマルションを形成さ
せた後、油相中の溶媒を蒸発させ、マイクロカプセルを
調製する。この際の外水相体積は一般的には油相体積の
約1倍〜約10,000倍、より好ましくは約5倍〜約
5,000倍、特に好ましくは約10倍〜約2,000
倍から選ばれる。上記の外水相中に加えてもよい乳化剤
や浸透圧調節剤、およびその後の調製法は前記(I)
(i)項に記載と同様である。
【0031】(II)相分離法 本法によってマイクロカプセルを製造する場合には,前
記(I)の水中乾燥法に記載した生理活性物質及び本発
明の生体内分解性ポリマーから成る組成物を含む有機溶
媒溶液にコアセルベーション剤を撹拌下徐々に加えてマ
イクロカプセルを析出,固化させる。該コアセルベーシ
ョン剤は油相体積の約0.01〜1,000倍、好まし
くは約0.05〜500倍、特に好ましくは約0.1〜
200倍から選ばれる。コアセルベーション剤として
は、有機溶媒と混和する高分子系,鉱物油系または植物
油系の化合物等で本発明の生体内分解性ポリマーを溶解
しないものであれば特に限定はされない。具体的には、
例えば、シリコン油,ゴマ油,大豆油,コーン油,綿実
油,ココナッツ油,アマニ油,鉱物油,n-ヘキサン,n-
ヘプタンなどが用いられる。これらは2種類以上混合し
て使用してもよい。このようにして得られたマイクロカ
プセルを分取した後、ヘプタン等で繰り返し洗浄して生
理活性物質及び本発明の生体内分解性ポリマーからなる
組成物以外のコアセルベーション剤等を除去し、減圧乾
燥する。もしくは、前記(I)(i)の水中乾燥法で記
載と同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには
加温乾燥する。
【0032】(III)噴霧乾燥法 本法によってマイクロカプセルを製造する場合には,前
記(I)の水中乾燥法に記載した生理活性物質及び本発
明の生体内分解性ポリマーの2者から成る組成物を含有
する有機溶媒溶液または分散液をノズルを用いてスプレ
ードライヤー(噴霧乾燥器)の乾燥室内に噴霧し、極め
て短時間内に微粒化液滴内の有機溶媒を揮発させ、マイ
クロカプセルを調製する。該ノズルとしては、例えば、
二流体ノズル型,圧力ノズル型,回転ディスク型等があ
る。この後、必要であれば、前記(I)の水中乾燥法で
記載と同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらに
は加温乾燥してもよい。上述のマイクロカプセル以外の
剤形としてマイクロカプセルの製造法(I)の水中乾燥
法に記載した生理活性物質及び本発明の生体内分解性ポ
リマーから成る組成物を含む有機溶媒溶液または分散液
を、例えば、ロータリーエヴァポレーターなどを用いて
真空度を調節しながら有機溶媒および水を蒸発させて乾
固した後、ジェットミルなどで粉砕して微粒子(マイク
ロパーティクル)としてもよい。さらには、粉砕した微
粒子をマイクロカプセルの製造法(I)の水中乾燥法で
記載と同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらに
は加温乾燥してもよい。
【0033】以下に、本発明の生理活性物質またはその
塩、ヒドロキシナフトエ酸またはその塩および本発明の
乳酸重合体またはその塩を含有する徐放性組成物(例え
ば、マイクロカプセル)の製造法を例示するが、ヒドロ
キシナフトエ酸またはその塩を含まない場合も同様にし
て製造することができる。 (I)水中乾燥法 (i)O/W法 本方法においては、まずヒドロキシナフトエ酸またはそ
の塩および乳酸重合体またはその塩の有機溶媒溶液を作
製する。本発明の徐放性製剤の製造の際に使用する有機
溶媒は、沸点が120℃以下であることが好ましい。該
有機溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素(例、
ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリ
クロロエタン、四塩化炭素等)、エーテル類(例、エチ
ルエーテル、イソプロピルエーテル等)、脂肪酸エステ
ル(例、酢酸エチル、酢酸ブチル等)、芳香族炭化水素
(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、アルコール
類(例えば、エタノール、メタノール等)、アセトニト
リルなどが用いられる。乳酸重合体またはその塩の有機
溶媒としてはなかでもジクロロメタンが好ましい。ヒド
ロキシナフトエ酸またはその塩の有機溶媒としてはアル
コール類が好ましい。それぞれ別個に溶解した後に混合
してもよいし、これらは適宜の割合で混合された有機溶
媒中に2者を溶解して用いてもよい。なかでも、ハロゲ
ン化炭化水素とアルコール類との混液が好ましく、特に
ジクロロメタンとエタノールとの混液が好適である。ジ
クロロメタンとの混有機溶媒としてエタノールを用いた
場合におけるジクロロメタンとエタノールとの混有機溶
媒中のエタノールの含有率は,一般的には約0.01〜
約50%(v/v)、より好ましくは約0.05〜約40%(v
/v) 、特に好ましくは約0.1〜約30%(v/v)から選ば
れる。乳酸重合体の有機溶媒溶液中の濃度は、乳酸重合
体の分子量、有機溶媒の種類によって異なるが、例え
ば、ジクロロメタンを有機溶媒として用いた場合、一般
的には約0.5〜約70重量% 、より好ましくは約1〜
約60重量% 、特に好ましくは約2〜約50重量%か
ら選ばれる。ヒドロキシナフトエ酸またはその塩の有機
溶媒中の濃度は、例えばジクロロメタンとエタノールの
混液を有機溶媒として用いた場合、一般的には約0.0
1〜約10重量%、より好ましくは約0.1〜約5重量
%、特に好ましくは約0.5〜約3重量%から選ばれ
る。
【0034】このようにして得られたヒドロキシナフト
エ酸またはその塩および乳酸重合体の有機溶媒溶液中
に、生理活性物質またはその塩を添加し、溶解あるいは
分散させる。次いで、得られた生理活性物質またはその
塩、ヒドロキシナフトエ酸またはその塩および乳酸重合
体またはその塩から成る組成物を含む有機溶媒溶液を水
相中に加え、O(油相)/W(水相)エマルションを形
成させた後、油相中の溶媒を揮散ないしは水相中に拡散
させ、マイクロカプセルを調製する。この際の水相体積
は、一般的には油相体積の約1倍〜約10,000倍、
より好ましくは約5倍〜約5,000倍、特に好ましく
は約10倍〜約2,000倍から選ばれる。上記の外水
相中には乳化剤を加えてもよい。該乳化剤は、一般に安
定なO/Wエマルションを形成できるものであればいず
れでもよい。具体的には、例えば、アニオン性界面活性
剤(オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、
ラウリル硫酸ナトリウムなど)、非イオン性界面活性剤
(ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル〔ツイ
ーン(Tween)80、ツイーン(Tween)60、アトラスパウダー
社〕、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体〔HCO−60、H
CO−50、日光ケミカルズ〕など)、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロー
ス、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸などが用いられ
る。これらの中の1種類か、いくつかを組み合わせて使
用してもよい。使用の際の濃度は、好ましくは約0.0
1〜10重量%の範囲で、さらに好ましくは約0.05
〜約5重量%の範囲で用いられる。
【0035】上記の外水相中には浸透圧調節剤を加えて
もよい。該浸透圧調節剤としては、水溶液とした場合に
浸透圧を示すものであればよい。該浸透圧調節剤として
は、例えば、多価アルコール類、一価アルコール類、単
糖類、二糖類、オリゴ糖およびアミノ酸類またはそれら
の誘導体などが挙げられる。上記の多価アルコール類と
しては、例えば、グリセリン等の三価アルコール類、ア
ラビトール,キシリトール,アドニトール等の五価アル
コール類、マンニトール,ソルビトール,ズルシトール
等の六価アルコール類などが用いられる。なかでも、六
価アルコール類が好ましく、特にマンニトールが好適で
ある。上記の一価アルコール類としては、例えば、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどが挙
げられ、このうちエタノールが好ましい。上記の単糖類
としては、例えば、アラビノース,キシロース,リボー
ス,2−デオキシリボース等の五炭糖類、ブドウ糖,果
糖,ガラクトース,マンオース,ソルボース,ラムノー
ス,フコース等の六炭糖類が用いられ、このうち六炭糖
類が好ましい。上記のオリゴ糖としては、例えば、マル
トトリオース,ラフィノース糖等の三糖類、スタキオー
ス等の四糖類などが用いられ、このうち三糖類が好まし
い。上記の単糖類、二糖類およびオリゴ糖の誘導体とし
ては、例えば、グルコサミン、ガラクトサミン、グルク
ロン酸、ガラクツロン酸などが用いられる。上記のアミ
ノ酸類としては、L−体のものであればいずれも用いる
ことができ、例えば、グリシン、ロイシン、アルギニン
などが挙げられる。このうちL−アルギニンが好まし
い。これらの浸透圧調節剤は単独で使用しても、混合し
て使用してもよい。これらの浸透圧調節剤は、外水相の
浸透圧が生理食塩水の浸透圧の約1/50〜約5倍、好
ましくは約1/25〜約3倍となる濃度で用いられる。
浸透圧調節剤としてマンニトールを用いた場合、0.5
%〜1.5%の濃度が好ましい。
【0036】有機溶媒を除去する方法としては、自体公
知の方法あるいはそれに準じる方法が用いられる。例え
ば、プロペラ型撹拌機またはマグネチックスターラーや
超音波発生装置などで撹拌しながら常圧もしくは徐々に
減圧にして有機溶媒を蒸発させる方法、ロータリーエヴ
ァポレーターなどを用いて真空度を調節しながら有機溶
媒を蒸発させる方法、透析膜を用いて徐々に有機溶媒を
除去する方法などが挙げられる。このようにして得られ
たマイクロカプセルは遠心分離または濾過して分取した
後、マイクロカプセルの表面に付着している遊離の生理
活性物質またはその塩、ヒドロキシナフトエ酸またはそ
の塩、薬物保持物質、乳化剤などを蒸留水で数回繰り返
し洗浄し、再び蒸留水などに分散して凍結乾燥する。製
造工程中、粒子同士の凝集を防ぐために凝集防止剤を加
えてもよい。該凝集防止剤としては、例えば、マンニト
ール,ラクトース,ブドウ糖,デンプン類(例、コーン
スターチ等)などの水溶性多糖、グリシンなどのアミノ
酸、フィブリン,コラーゲンなどのタンパク質などが用
いられる。なかでも、マンニトールが好適である。マン
ニトール等の凝集防止剤の添加量は、マイクロカプセル
全体に対して、通常0〜約24重量%である。
【0037】また、凍結乾燥後、必要であれば、減圧下
マイクロカプセルが同士が融着しない条件内で加温して
マイクロカプセル中の水分および有機溶媒の除去を行っ
てもよい。好ましくは、毎分10〜20℃の昇温速度の
条件下で示差走査熱量計で求めた乳酸重合体の中間点ガ
ラス転移温度付近あるいは若干高い温度で加温する。よ
り好ましくは乳酸重合体の中間点ガラス転移温度付近あ
るいはこれより約30℃高い温度範囲内で加温する。と
りわけ,乳酸重合体として乳酸−グリコール酸重合体を
用いる場合には好ましくはその中間点ガラス転移温度付
近から中間点ガラス転移温度より10℃高い温度範囲,
さらに好ましくは、中間点ガラス転移温度付近から中間
点ガラス転移温度より5℃高い温度範囲で加温する。加
温時間はマイクロカプセルの量などによって異なるもの
の、一般的にはマイクロカプセル自体が所定の温度に達
した後、約12時間〜約168時間、好ましくは約24
時間〜約120時間、特に好ましくは約48時間〜約9
6時間である。加温方法は、マイクロカプセルの集合が
均一に加温できる方法であれば特に限定されない。該加
温乾燥方法としては、例えば、恒温槽、流動槽、移動槽
またはキルン中で加温乾燥する方法、マイクロ波で加温
乾燥する方法などが用いられる。このなかで恒温槽中で
加温乾燥する方法が好ましい。
【0038】(ii)W/O/W法(1) まず、乳酸重合体またはその塩の有機溶媒溶液を調製す
る。該有機溶媒ならびに乳酸重合体またはその塩の有機
溶媒溶液中の濃度は、前記(I)(i)項に記載と同様
である。また混有機溶媒を用いる場合には、その両者の
比率は、前記(I)(i)項に記載と同様である。この
ようにして得られた乳酸重合体またはその塩の有機溶媒
溶液中に、生理活性物質またはその塩を添加し、溶解あ
るいは分散させる。次いで、得られた生理活性物質また
はその塩と乳酸重合体またはその塩からなる組成物を含
む有機溶媒溶液(油相)にヒドロキシナフトエ酸または
その塩の溶液〔該溶媒としては、水、アルコール類
(例、メタノール、エタノール等)の水溶液、ピリジン
水溶液、ジメチルアセトアミド水溶液等)〕を添加す
る。この混合物をホモジナイザーまたは超音波等の公知
の方法で乳化し、W/Oエマルションを形成させる。次
いで、得られた生理活性物質またはその塩、ヒドロキシ
ナフトエ酸またはその塩および乳酸重合体またはその塩
から成るW/Oエマルションを水相中に加え、W(内水
相)/O(油相)/ W(外水相)エマルションを形成さ
せた後、油相中の溶媒を揮散させ、マイクロカプセルを
調製する。この際の外水相体積は一般的には油相体積の
約1倍〜約10,000倍、より好ましくは約5倍〜約
5,000倍、特に好ましくは約10倍〜約2,000
倍から選ばれる。上記の外水相中に加えてもよい乳化剤
や浸透圧調節剤、およびその後の調製法は前記(I)
(i)項に記載と同様である。
【0039】(iii)W/O/W法(2) まず、ヒドロキシナフトエ酸またはその塩と乳酸重合体
またはその塩の有機溶媒溶液を作成し、そうして得られ
た有機溶媒溶液を油相と称する。該作成法は、前記
(I)(i)項に記載と同様である。あるいは、ヒドロ
キシナフトエ酸またはその塩と乳酸重合体をそれぞれ別
々に有機溶媒溶液として作成し、その後に混合してもよ
い。乳酸重合体の有機溶媒溶液中の濃度は、乳酸重合体
の分子量、有機溶媒の種類によって異なるが、例えば、
ジクロロメタンを有機溶媒として用いた場合、一般的に
は約0.5〜約70重量% 、より好ましくは約1〜約6
0重量% 、特に好ましくは約2〜約50重量%から選
ばれる。次に生理活性物質またはその塩の溶液または分
散液〔該溶媒としては、水、水とアルコール類(例、メ
タノール、エタノール等)などとの混液〕を作成する。
生理活性物質またはその塩の添加濃度は一般的には0.
001mg/ml〜10g/ml、より好ましくは0.
1mg/ml〜5g/mlで更に好ましくは10mg/
ml〜3g/mlである。生理活性物質の塩としては上
記該生理活性物質がアミノ基等の塩基性基を有する場
合、無機酸(無機の遊離酸とも称する)(例、炭酸、重
炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等)、有機酸(有機の
遊離酸とも称する)(例、コハク酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸等)などとの塩が挙げられる。生
理活性物質がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、
無機塩基(無機の遊離塩基とも称する)(例、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシ
ウム等のアルカリ土類金属など)や有機塩基(有機の遊
離塩基とも称する)(例、トリエチルアミン等の有機ア
ミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類等)などとの
塩が挙げられる。また、生理活性ペプチドは金属錯体化
合物(例、銅錯体、亜鉛錯体等)を形成していてもよ
い。生理活性物質がLHRH誘導体の場合、特に酢酸を
添加することが好ましい。溶解補助剤、安定化剤として
公知のものを用いてもよい。生理活性物質や添加剤の溶
解あるいは分散には活性が失われない程度に加熱、振と
う、撹拌などを行ってもよく、そうして得られた水溶液
を内水相と称する。
【0040】上記により得られた内水相と油相とをホモ
ジナイザーまたは超音波等の公知の方法で乳化し、W/
Oエマルションを形成させる。混合する油相の体積は内
水相の体積に対し、約1〜約1000倍、好ましくは約
2〜100倍、より好ましくは約3〜10倍である。得
られたW/Oエマルションの粘度範囲は一般的には約1
2〜25℃で、約10〜10,000cpで、好ましく
は約100〜5,000cpである。さらに好ましくは
約500〜2,000cpである。次いで、得られた生
理活性物質またはその塩、ヒドロキシナフトエ酸または
その塩および乳酸重合体またはその塩から成るW/Oエ
マルションを水相中に加え、W(内水相)/O(油相)/
W(外水相)エマルションを形成させた後、油相中の
溶媒を揮散ないしは外水相中に拡散させ、マイクロカプ
セルを調製する。この際の外水相体積は一般的には油相
体積の約1倍〜約10,000倍、より好ましくは約5
倍〜約5,000倍、特に好ましくは約10倍〜約2,
000倍から選ばれる。上記の外水相中に加えてもよい
乳化剤や浸透圧調節剤、およびその後の調製法は前記
(I)(i)項に記載と同様である。
【0041】(II)相分離法 本法によってマイクロカプセルを製造する場合には,前
記(I)の水中乾燥法に記載した生理活性物質またはそ
の塩、ヒドロキシナフトエ酸またはその塩および乳酸重
合体またはその塩の3者から成る組成物を含む有機溶媒
溶液にコアセルベーション剤を撹拌下徐々に加えてマイ
クロカプセルを析出,固化させる。該コアセルベーショ
ン剤は油相体積の約0.01〜1,000倍、好ましく
は約0.05〜500倍、特に好ましくは約0.1〜2
00倍から選ばれる。コアセルベーション剤としては、
有機溶媒と混和する高分子系,鉱物油系または植物油系
の化合物等で生理活性物質またはその塩のヒドロキシナ
フトエ酸またはその塩および乳酸重合体またはその塩の
複合体を溶解しないものであれば特に限定はされない。
具体的には、例えば、シリコン油,ゴマ油,大豆油,コ
ーン油,綿実油,ココナッツ油,アマニ油,鉱物油,n
−ヘキサン,n−ヘプタンなどが用いられる。これらは
2種類以上混合して使用してもよい。このようにして得
られたマイクロカプセルを分取した後、ヘプタン等で繰
り返し洗浄して生理活性物質またはその塩、ヒドロキシ
ナフトエ酸またはその塩および乳酸重合体またはその塩
からなる組成物以外のコアセルベーション剤等を除去
し、減圧乾燥する。もしくは、前記(I)(i)の水中
乾燥法で記載と同様の方法で洗浄を行った後に凍結乾
燥、さらには加温乾燥する。
【0042】(III)噴霧乾燥法 本法によってマイクロカプセルを製造する場合には,前
記(I)の水中乾燥法に記載した生理活性物質またはそ
の塩、ヒドロキシナフトエ酸またはその塩および乳酸重
合体またはその塩の3者を含有する有機溶媒溶液をノズ
ルを用いてスプレードライヤー(噴霧乾燥器)の乾燥室
内に噴霧し、極めて短時間内に微粒化液滴内の有機溶媒
を揮発させ、マイクロカプセルを調製する。該ノズルと
しては、例えば、二流体ノズル型,圧力ノズル型,回転
ディスク型等がある。この後、必要であれば、前記
(I)の水中乾燥法で記載と同様の方法で洗浄を行った
後に凍結乾燥、さらには加温乾燥してもよい。上述のマ
イクロカプセル以外の剤形としてマイクロカプセルの製
造法(I)の水中乾燥法に記載した生理活性物質または
その塩、ヒドロキシナフトエ酸またはその塩および乳酸
重合体またはその塩を含む有機溶媒溶液を例えばロータ
リーエヴァポレーターなどを用いて真空度を調節しなが
ら有機溶媒および水を蒸発させて乾固した後、ジェット
ミルなどで粉砕して微粉末(マイクロパーティクルとも
称する)としてもよい。さらには、粉砕した微粉末をマ
イクロカプセルの製造法(I)の水中乾燥法で記載と同
様の方法で洗浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温乾
燥してもよい。ここで得られるマイクロカプセルまたは
微粉末は使用する乳酸重合体または乳酸−グリコール酸
重合体の分解速度に対応した薬物放出が達成できる。次
に、本発明の生理活性物質のヒドロキシナフトエ酸塩を
含む徐放性組成物の製造法について例示する。 本製造
法においては生理活性物質として、生理活性ペプチドが
好ましく用いられる。
【0043】(IV)2ステップ法 生理活性物質またはその塩を上述の生理活性物質の配合
量の定義で示した重量比率になるようにヒドロキシナフ
トエ酸またはその塩の有機溶媒溶液に加え、生理活性物
質のヒドロキシナフトエ酸塩を含有する有機溶媒溶液を
作る。該有機溶媒としては、前記(I)(i)に記載と
同様である。また混有機溶媒を用いる場合には、その両
者の比率は、前記(I)(i)項に記載と同様である。
生理活性物質のヒドロキシナフトエ酸塩を含有する組成
物を析出させるための有機溶媒を除去する方法は、自体
公知の方法あるいはそれに準じる方法が用いられる。例
えば、ロータリーエヴァポレーターなどを用いて真空度
を調節しながら有機溶媒を蒸発させる方法などが挙げら
れる。このようにして得られた生理活性物質のヒドロキ
シナフトエ酸塩を含有する組成物の有機溶媒溶液を再度
作り、徐放性組成物(マイクロスフェアまたは微粒子)
を作製することができる。該有機溶媒としては、例え
ば、ハロゲン化炭化水素(例、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭
素等)、エーテル類(例、エチルエーテル、イソプロピ
ルエーテル等)、脂肪酸エステル(例、酢酸エチル、酢
酸ブチル等)、芳香族炭化水素(例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等)などが用いられる。これらは適宜の割
合で混合して用いてもよい。なかでも、ハロゲン化炭化
水素が好ましく、特にジクロロメタンが好適である。次
いで、得られた生理活性物質のヒドロキシナフトエ酸塩
を含有する組成物を含む有機溶媒溶液を水相中に加え、
O(油相)/W(水相)エマルションを形成させた後、
油相中の溶媒を蒸発させ、マイクロスフェアを調製す
る。この際の水相体積は、一般的には、油相体積の約1
倍〜約10,000倍、より好ましくは約5倍〜約5,
000倍、特に好ましくは約10倍〜約2,000倍か
ら選ばれる。
【0044】上記の外水相中に加えてもよい乳化剤や浸
透圧調節剤、およびその後の調製法は前記(I)(i)
項に記載と同様である。有機溶媒を除去する方法として
は、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法が用いら
れる。例えば、プロペラ型撹拌機またはマグネチックス
ターラーなどで撹拌しながら、常圧もしくは徐々に減圧
にして有機溶媒を蒸発させる方法、ロータリーエヴァポ
レーターなどを用いて真空度を調節しながら有機溶媒を
蒸発させる方法などが挙げられる。このようにして得ら
れたマイクロスフェアは遠心分離または濾過して分取し
た後、マイクロスフェアの表面に付着している遊離の生
理活性物質、ヒドロキシナフトエ酸、乳化剤などを蒸留
水で数回繰り返し洗浄し、再び蒸留水などに分散して凍
結乾燥する。製造工程中、粒子同士の凝集を防ぐために
凝集防止剤を加えてもよい。該凝集防止剤としては、例
えば、マンニトール,ラクトース,ブドウ糖,デンプン
類(例、コーンスターチ等)などの水溶性多糖、グリシ
ンなどのアミノ酸、フィブリン,コラーゲンなどのタン
パク質などが挙げられる。なかでも、マンニトールが好
ましい。また、凍結乾燥後、必要であれば、減圧下マイ
クロスフェアが同士が融着しない条件内で加温してマイ
クロスフェア中の水分および有機溶媒の除去をさらに行
ってもよい。加温時間はマイクロスフェアの量などによ
って異なるものの、一般的にはマイクロスフェア自体が
所定の温度に達した後、約12時間〜約168時間、好
ましくは約24時間〜約120時間、特に好ましくは約
48時間〜約96時間である。加温方法は、マイクロス
フェアの集合が均一に加温できる方法であれば特に限定
されない。該加温乾燥方法としては、例えば、恒温槽、
流動槽、移動槽またはキルン中で加温乾燥する方法、マ
イクロ波で加温乾燥する方法などが用いられる。このな
かで恒温槽中で加温乾燥する方法が好ましい。得られた
マイクロスフェアは比較的均一な球状の形態をしてお
り、注射投与時の抵抗が少なく、針つまりを起こしにく
い。また、細い注射針を使うことができるため、注射時
の患者の苦痛が軽減される。
【0045】(V)1ステップ法 生理活性物質またはその塩を上述の生理活性物質の配合
量の定義で示した重量比率になるようにヒドロキシナフ
トエ酸またはその塩の有機溶媒溶液に加え、生理活性物
質のヒドロキシナフトエ酸塩を含有する有機溶媒溶液を
作り、徐放性製剤(マイクロスフェアまたは微粒子)を
作製する。該有機溶媒としては、前記(I)(i)に記
載と同様である。また混有機溶媒を用いる場合には、そ
の両者の比率は、前記(I)(i)項に記載と同様であ
る。次いで、生理活性物質のヒドロキシナフトエ酸塩を
含有する有機溶媒溶液を水相中に加え、O(油相)/W
(水相)エマルションを形成させた後、油相中の溶媒を
蒸発させ、マイクロスフェアを調製する。この際の水相
体積は、一般的には油相体積の約1倍〜約10,000
倍、より好ましくは約5倍〜約5,000倍、特に好ま
しくは約10倍〜約2,000倍から選ばれる。上記の
外水相中に加えてもよい乳化剤や浸透圧調節剤、および
その後の調製法は前記(IV)項に記載と同様である。
【0046】本発明の徐放性組成物は、マイクロスフェ
ア、マイクロカプセル、微粉末(マイクロパーティク
ル)など何れの形態であってもよいが、マイクロカプセ
ルが好適である。本発明の徐放性組成物は、そのままま
たはこれらを原料物質として種々の剤形に製剤化し、筋
肉内、皮下、臓器などへの注射剤または埋め込み剤、鼻
腔、直腸、子宮などへの経粘膜剤、経口剤(例、カプセ
ル剤(例、硬カプセル剤、軟カプセル剤等)、顆粒剤、
散剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の液剤
等)などとして投与することができる。例えば、本発明
の徐放性組成物を注射剤とするには、これらを分散剤
(例、ツイーン(Tween)80,HCO−60等の界面活性剤、
ヒアルロン酸ナトリウム,カルボキシメチルセルロー
ス,アルギン酸ナトリウム等の多糖類など)、保存剤
(例、メチルパラベン、プロピルパラベンなど)、等張
化剤(例、塩化ナトリウム,マンニトール,ソルビトー
ル,ブドウ糖,プロリンなど)等と共に水性懸濁剤とす
るか、ゴマ油、コーン油などの植物油と共に分散して油
性懸濁剤として実際に使用できる徐放性注射剤とするこ
とができる。
【0047】本発明の徐放性組成物の粒子径は、懸濁注
射剤として使用する場合には、その分散度、通針性を満
足する範囲であればよく、例えば、平均粒子径として約
0.1〜300μm、好ましくは約0.5〜150μm
の範囲、さらに好ましくは約1から100μmの範囲で
ある。本発明の徐放性組成物を無菌製剤にするには、製
造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、
防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定され
ない。本発明の徐放性組成物は、低毒性であるので、哺
乳動物(例、ヒト、牛、豚、犬、ネコ、マウス、ラッ
ト、ウサギ等)に対して安全な医薬などとして用いるこ
とができる。本発明の徐放性組成物の投与量は、主薬で
ある生理活性物質の種類と含量、剤形、生理活性物質放
出の持続時間、対象疾病、対象動物などによって種々異
なるが、生理活性物質の有効量であればよい。主薬であ
る生理活性物質の1回当たりの投与量としては、例え
ば、徐放性製剤が6カ月製剤である場合、好ましくは、
成人1人当たり約0.01mg〜10mg/kg体重の
範囲,さらに好ましくは約0.05mg〜5mg/kg
体重の範囲から適宜選ぶことができる。1回当たりの徐
放性組成物の投与量は、成人1人当たり好ましくは、約
0.05mg〜50mg/kg体重の範囲、さらに好ま
しくは約0.1mg〜30mg/kg体重の範囲から適
宜選ぶことができる。投与回数は、数週間に1回、1か月
に1回、または数か月(例、3ヵ月、4ヵ月、6ヵ月な
ど)に1回等、主薬である生理活性物質の種類と含量、
剤形、生理活性物質放出の持続時間、対象疾病、対象動
物などによって適宜選ぶことができる。本発明の徐放性
組成物は、含有する生理活性物質の種類に応じて、種々
の疾患などの予防・治療剤として用いることができる
が、例えば、生理活性物質が、LH−RH誘導体である
場合には、ホルモン依存性疾患、特に性ホルモン依存性
癌(例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下垂体腫瘍など)、
前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、
月経困難症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候
群等の性ホルモン依存性の疾患の予防・治療剤、閉経前
乳癌術後再発予防剤、アルツハイマー病や免疫不全等の
疾患の予防・治療剤、および避妊(もしくは、その休薬
後のリバウンド効果を利用した場合には、不妊症の予防
・治療)剤などとして用いることができる。さらに、性
ホルモン非依存性であるがLH−RH感受性である良性
または悪性腫瘍などの予防・治療剤としても用いること
ができる。したがって、哺乳動物に本願治療・予防剤を
有効量投与することにより、ホルモン依存性疾患、特に
性ホルモン依存性癌(例、前立腺癌、子宮癌、乳癌、下
垂体腫瘍など)、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋
腫、思春期早発症、月経困難症、無月経症、月経前症候
群、多房性卵巣症候群等の性ホルモン依存性の疾患の予
防・治療または避妊をすることができ、さらに閉経前乳
癌術後再発予防することができる。
【0048】以下、実施例・参考例を挙げて本発明を詳
細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定される
ものではない。
【0049】
【実施例】以下の実施例・参考例における重量平均分子
量及び各重合体含有量は、単分散ポリスチレンを基準物
質としてゲルパーミエーションクロマトグラフィー(G
PC)で測定したポリスチレン換算の重量平均分子量及
びそれらから算出した各重合体含有量である。また、測
定は全て高速GPC装置(東ソー(株)製;HLC−81
20GPC)で行い、カラムはSuperH4000×2及びSupe
rH2000(何れも東ソー(株)製)を使用し、移動相としてテ
トラヒドロフランを流速0.6mL/minで使用した。尚、検
出方法は示差屈折率によるものである。
【0050】参考例A1 高分子量乳酸重合体の合成 脱水キシレン230mLに1.0mol/Lジエチル亜鉛ヘ
キサン溶液4.1mL、乳酸tert−ブチル1.35
g及びDL−ラクチド230gを加え、120〜130
℃で約2時間重合反応させた。反応終了後、反応液にジ
クロロメタン120mLを注入し、トリフルオロ酢酸2
30mLを加え脱保護反応させた。反応終了後、反応液
にジクロロメタン300mLを加えた後、該反応液をイ
ソプロピルエーテル2800mL中に注ぎ、目的物を沈
殿させ、次いでジクロロメタン/イソプロピルエーテル
で再沈殿操作を繰り返し、重量平均分子量約40000
の乳酸重合体を得た。
【0051】参考例B1 参考例A1で得られた重合体をジクロロメタン600m
Lに溶解し、該溶液の液性が中性となるまで水洗した
後、90%乳酸水溶液70gを添加し、40℃で反応さ
せた。反応液中に溶解している重合体の重量平均分子量
が約20,000となったところで室温まで冷却し、ジ
クロロメタン600mLを注入して反応を停止させ、反
応液の液性が中性となるまで水洗した。水洗後、反応液
を濃縮、乾燥させて乳酸重合体を得た。得られた乳酸重
合体の末端カルボキシル基は重合体1g当たり約80μ
molであり、分子量5000以下の重合体含有量は
7.29重量%であった。
【0052】参考例C1 参考例A1で得られた重合体をジクロロメタン600m
Lに溶解し、該溶液の液性が中性となるまで水洗した
後、90%乳酸水溶液70gを添加し、40℃で反応さ
せた。反応液中に溶解している重合体の重量平均分子量
が約20,000となったところで室温まで冷却し、ジ
クロロメタン600mLを注入して反応を停止させ、反
応液の液性が中性となるまで水洗した後、反応液をイソ
プロピルエーテル2800mL中に滴下し、目的とする
乳酸重合体を沈殿させた。デカンテーションにより得ら
れた沈殿物をジクロロメタン600mLに溶解した後、
溶液を濃縮、乾燥して乳酸重合体160gを得た。得ら
れた乳酸重合体の末端カルボキシル基量は重合体1g当
たり約70μmolであった。また、使用した高分子量
乳酸重合体の重量平均分子量、加水分解処理後の乳酸重
合体の重量平均分子量、得られた目的の乳酸重合体の重
量平均分子量及びその分子量分画を表1に示す。
【0053】参考例C2〜6 参考例C1と同様な操作を行い、本発明の乳酸重合体を
得た。使用した高分子量乳酸重合体の重量平均分子量、
加水分解処理後の乳酸重合体の重量平均分子量、得られ
た目的の乳酸重合体の重量平均分子量及びその分子量分
画を表1に併せて示す。
【0054】
【表1】 表1から明らかな如く、本発明の方法によって得られた
本発明の乳酸重合体は、分子量5000以下の重合体含
有量が約5重量%以下であり、分子量3000以下の重
合体含有量が約1.5重量%以下であり、また分子量1
000以下の重合体含有量が約0.1重量%以下である
ことが分かる。
【0055】(実施例A)ヒドロキシナフトエ酸を含有
する組成物 実施例A1 DL−乳酸重合体(重量平均分子量22,500、ラベ
ル化定量法によるカルボキシル基量66.7μmol/
g)144.4gをジクロロメタン111.7gで溶解
した溶液と、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸7.5g
をジクロロメタン175.1gおよびエタノール13.
5gで溶解した溶液147.2gを混合して28.7℃
に調節した。この有機溶媒溶液から274.4gを量り
取り、ペプチドAの酢酸塩24.89gを23.47g
の蒸留水に溶解して54.5℃に加温した水溶液と混合
して5分間撹拌して粗乳化した後ホモジナイザーを用
い、10,046rpm、5分間の条件にて乳化しW/
Oエマルションを形成した。次いでこのW/Oエマルシ
ョンを15.0℃に冷却後に、予め15.0℃に調節し
ておいた0.1%(w/w)ポリビニルアルコール(E
G−40、日本合成化学製)水溶液25リットル中に3
分26秒で注入し、 HOMOMIC LINE FL
OW(特殊機化製)を用いて7,000rpmで攪拌し
W/O/Wエマルションとした。このW/O/Wエマル
ションを約15℃で30分間温度調整し、その後2時間
30分温度調整しないで撹拌してジクロロメタンおよび
エタノールを揮散ないしは外水相中に拡散させ、油相を
固化させた後、75μmの目開きの篩いを用いて篩過
し、次いで遠心機(H−600S, 国産遠心器製)を
用いて2,000rpmで連続的にマイクロカプセルを
沈降させて捕集した。捕集されたマイクロカプセルは少
量の蒸留水に再分散し、90μmの目開きの篩いを用い
て篩過した後マンニトール15.4gを添加して溶解し
た後凍結乾燥して粉末として得られた。マイクロカプセ
ル粉末の質量回収量は101.6gで回収率としては7
2.7%であり、ペプチドA含量は15.88%、3−
ヒドロキシ−2−ナフトエ酸含量は2.82%であっ
た。
【0056】実験例A1 実施例A1に記載のマイクロカプセル約45mgを0.
3mlの分散媒(0.15 mgのカルボキシメチルセ
ルロース,0.3mgのポリソルベート80,15mg
のマンニトールを溶解した蒸留水)に分散して7週齢雄
性SDラットの背部皮下に22G注射針で投与した。投
与から所定時間後にラットを屠殺して投与部位に残存す
るマイクロカプセルを取り出し、この中のペプチドAを
定量してその初期含量で除して求めた残存率を表2に示
す。 表2から明らかなように、3−ヒドロキシ−2−ナフト
エ酸を添加して製造した実施例A1のマイクロカプセル
は、約125gのスケールで製造しても生理活性物質を
高含量に含むことができ、生理活性物質の初期の過剰放
出を非常によく抑止する効果を併せ持つことがわかる。
そして、このマイクロカプセルは非常に長期にわたって
生理活性物質を一定速度で放出させることを実現してい
る。
【0057】(実施例B)ヒドロキシナフトエ酸を含有
しない組成物 実施例B1 DL−乳酸重合体(重量平均分子量18,300、ラベ
ル化定量法によるカルボキシル基量86μmol/g)
4.00gをジクロロメタン6.77gで溶解した溶液
を調整した。この有機溶媒溶液全量を量り取り、ペプチ
ドAの酢酸塩1.04gを0.92gの蒸留水に溶解し
て60℃に加温した水溶液と混合し、ホモジナイザーを
用い、25,000rpm、約20秒間の条件にて乳化
しW/Oエマルションを形成した。次いでこのW/Oエ
マルションを予め18.0℃に調節しておいた0.1%
(w/w)ポリビニルアルコール(EG−40、日本合
成化学製)水溶液1リットル中に約20秒間で注入し、
ホモミキサーを用いて7,000rpmで攪拌しW/
O/Wエマルションとした。このW/O/Wエマルショ
ンを3時間室温で撹拌してジクロロメタンおよびエタノ
ールを揮散ないしは外水相中に拡散させ、油相を固化さ
せた後、75μmの篩を用いて篩過し、次いで精製水で
洗浄して遠心機(05PR−22;HITACHI)を
用いて2,500rpm、5分間でマイクロカプセルを
沈降させて捕集した。捕集されたマイクロカプセルは少
量の蒸留水に再分散し、マンニトール0.50gを添加
して溶解した後凍結乾燥して粉末として得られた。マイ
クロカプセル粉末の質量回収量は2.12gで回収率と
しては38.2%であり、ペプチドA含量は(12.9
8)%であった。
【0058】実施例B2 DL−乳酸重合体(重量平均分子量18,300、ラベ
ル化定量法によるカルボキシル基量86μmol/g)
4.40gをジクロロメタン7.40gで溶解した溶液
を調整した。この有機溶媒溶液全量を量り取り、ペプチ
ドAの酢酸塩0.60gを0.552gの蒸留水に溶解
して60℃に加温した水溶液と混合し、ホモジナイザー
を用い、25,000rpm、約20秒間の条件にて乳
化しW/Oエマルションを形成した。次いでこのW/O
エマルションを予め18.0℃に調節しておいた0.1
%(w/w)ポリビニルアルコール(EG−40、日本
合成化学製)水溶液1リットル中に約20秒間で注入
し、 ホモミキサーを用いて7,000rpmで攪拌し
W/O/Wエマルションとした。このW/O/Wエマル
ションを3時間室温で撹拌してジクロロメタンおよびエ
タノールを揮散ないしは外水相中に拡散させ、油相を固
化させた後、75μmの篩を用いて篩過し、次いで精製
水で洗浄して遠心機(05PR−22;HITACH
I)を用いて2,500rpm、5分間でマイクロカプ
セルを沈降させて捕集した。捕集されたマイクロカプセ
ルは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール0.50g
を添加して溶解した後凍結乾燥し、その後48時間約5
0℃にて真空乾燥して粉末として得られた。マイクロカ
プセル粉末の質量回収量は3.04gで回収率としては
55.3%であり、ペプチドA含量は9.21%であっ
た。
【0059】実施例B3 DL−乳酸重合体(重量平均分子量21,900、ラベ
ル化定量法によるカルボキシル基量75.8μmol/
g)8.10gをジクロロメタン14.15gで溶解し
た溶液を調整した。この有機溶媒溶液全量を量り取り、
ペプチドAの酢酸塩0.93gを0.95gの蒸留水に
溶解して60℃に加温した水溶液と混合し、ホモジナイ
ザーを用い、25,000rpm、約20秒間の条件に
て乳化しW/Oエマルションを形成した。次いでこのW
/Oエマルションを予め18.0℃に調節しておいた
0.1%(w/w)ポリビニルアルコール(EG−4
0、日本合成化学製)水溶液1リットル中に約20秒間
で注入し、 ホモミキサーを用いて7,000rpmで
攪拌しW/O/Wエマルションとした。このW/O/W
エマルションを3時間室温で撹拌してジクロロメタンお
よびエタノールを揮散ないしは外水相中に拡散させ、油
相を固化させた後、75μmの篩を用いて篩過し、次い
で精製水で洗浄して遠心機(05PR−22;HITA
CHI)を用いて2,500rpm、5分間でマイクロ
カプセルを沈降させて捕集した。捕集されたマイクロカ
プセルは少量の蒸留水に再分散し、マンニトール1.0
0gを添加して溶解した後凍結乾燥し、その後30時間
約50℃にて真空乾燥して粉末として得られた。マイク
ロカプセル粉末の質量回収量は5.44gで回収率とし
ては54.17%であり、ペプチドA含量は8.03%
であった。
【0060】実施例B4 DL−乳酸重合体(重量平均分子量21,400、ラベ
ル化定量法によるカルボキシル基量76.1μmol/
g)205.5gをジクロロメタン354.3gで溶解
した溶液を0.2μmのフィルター(EMFLOW,D
FA4201FRP)で加圧ろ過し、28.8℃に調節
した。この有機溶媒溶液380.4gを量り取り、ペプ
チドAの酢酸塩16.11gを16.22gの蒸留水に
溶解して55.4℃に加温した水溶液と混合して1分間
撹拌して粗乳化した後ミニミキサーを用い、10,15
0rpm、2分間の条件にて乳化しW/Oエマルション
を形成した。次いでこのW/Oエマルションを18℃に
冷却後に、予め18.7℃に調節しておいた0.1%
(w/w)ポリビニルアルコール(EG−40、日本合
成化学製)水溶液25リットル中に3分10秒で注入
し、 HOMOMICLINE FLOW(特殊機化
製)を用いて7,001rpmで攪拌しW/O/Wエマ
ルションとした。このW/O/Wエマルションを約1
8.5℃で30分間温度調整し、その後2時間30分温
度調整しないで撹拌してジクロロメタンおよびエタノー
ルを揮散ないしは外水相中に拡散させ、油相を固化させ
た後、75μmの目開きの篩いを用いて篩過し、次いで
遠心機(H−600S, 国産遠心器製)を用いて2,
000rpmで連続的にマイクロカプセルを沈降させて
捕集した。捕集されたマイクロカプセルは少量の蒸留水
に再分散し、90μmの目開きの篩いを用いて篩過した
後マンニトール18.85gを添加して溶解した後凍結
乾燥して粉末として得られた。マイクロカプセル粉末の
質量回収量は117.6gで回収率としては68.54
%であり、ペプチドA含量は7.76%であった。
【0061】実施例B5 DL−乳酸重合体(重量平均分子量28,800、ラベ
ル化定量法によるカルボキシル基量78.1μmol/
g)4.80gをジクロロメタン7.8gで溶解した溶
液を調整した。この有機溶媒溶液から全量を量り取り、
ペプチドAの酢酸塩1.20gを1.2gの蒸留水に溶
解した水溶液と混合し、ホモジナイザーを用い、25,
000rpm、約20秒間の条件にて乳化しW/Oエマ
ルションを形成した。次いでこのW/Oエマルションを
予め15.0℃に調節しておいた0.1%(w/w)ポ
リビニルアルコール(EG−40、日本合成化学製)水
溶液1.2リットル中に約20秒間で注入し、ホモミキ
サーを用いて7,000rpmで攪拌しW/O/Wエマ
ルションとした。このW/O/Wエマルションを3時間
室温で撹拌してジクロロメタンおよびエタノールを揮散
ないしは外水相中に拡散させ、油相を固化させた後、7
5μmの篩を用いて篩過し、次いで精製水で洗浄して遠
心機(05PR−22;HITACHI)を用いて2,
200rpm、5分間でマイクロカプセルを沈降させて
捕集した。捕集されたマイクロカプセルは少量の蒸留水
に再分散し、マンニトール0.30gを添加して溶解し
た後凍結乾燥し、粉末として得られた。マイクロカプセ
ル粉末の質量回収量は3.42gで回収率としては5
3.56%であり、ペプチドA含量は11.08%であ
った。
【0062】実験例B1 実施例B1に記載のマイクロカプセル約69mgを0.
3mlの分散媒(0.15 mgのカルボキシメチルセ
ルロース,0.3mgのポリソルベート80,15mg
のマンニトールを溶解した蒸留水)に分散して7週齢雄
性SDラットの背部皮下に22G注射針で投与した。投
与から所定時間後にラットを屠殺して投与部位に残存す
るマイクロカプセルを取り出し、この中のペプチドAを
定量してその初期含量で除して求めた残存率を表3に示
す。 表3から明らかなように、ペプチドAを過剰に処方して
製造した実施例B1のマイクロカプセルは、生理活性物
質を高含量に含むことができ、生理活性物質の初期の過
剰放出もよく抑止する結果となった。そして、同一処方
の他のロットからこのマイクロカプセルは非常に長期に
わたって生理活性物質を一定速度で放出させることを実
現している。
【0063】実験例B2 実施例B2に記載のマイクロカプセル約73mgを0.
3mlの分散媒(0.15 mgのカルボキシメチルセ
ルロース,0.3mgのポリソルベート80,15mg
のマンニトールを溶解した蒸留水)に分散して7週齢雄
性SDラットの背部皮下に22G注射針で投与した。投
与から所定時間後にラットを屠殺して投与部位に残存す
るマイクロカプセルを取り出し、この中のペプチドAを
定量してその初期含量で除して求めた残存率を表4に示
す。 表4から明らかなように、ペプチドAのみを処方して製
造した実施例B2のマイクロカプセルは、生理活性物質
を含むことができ、生理活性物質の初期放出もよく抑止
しており、長期に渡りほぼ一定速度で薬物を放出してい
る。
【0064】実験例B3 実施例B3に記載のマイクロカプセル約112mgを
0.3mlの分散媒(0.15mgのカルボキシメチル
セルロース,0.3mgのポリソルベート80,15m
gのマンニトールを溶解した蒸留水)に分散して7週齢
雄性SDラットの背部皮下に22G注射針で投与した。
投与から所定時間後にラットを屠殺して投与部位に残存
するマイクロカプセルを取り出し、この中のペプチドA
を定量してその初期含量で除して求めた残存率を表5に
示す。 表5から明らかなように、ペプチドAのみを処方して製
造した実施例B3のマイクロカプセルは、生理活性物質
を含むことができ、生理活性物質の初期放出もよく抑止
しており、長期に渡りほぼ一定速度で薬物を放出してい
る。
【0065】実験例B4 実施例B4に記載のマイクロカプセル約116mgを
0.3mlの分散媒(0.15mgのカルボキシメチル
セルロース,0.3mgのポリソルベート80,15m
gのマンニトールを溶解した蒸留水)に分散して7週齢
雄性SDラットの背部皮下に22G注射針で投与した。
投与から所定時間後にラットを屠殺して投与部位に残存
するマイクロカプセルを取り出し、この中のペプチドA
を定量してその初期含量で除して求めた残存率を表6に
示す。 表6から明らかなように、ペプチドAのみを処方して製
造した実施例B4のマイクロカプセルは、生理活性物質
を含むことができ、生理活性物質の初期放出もよく抑止
しており、長期に渡りほぼ一定速度で薬物を放出してい
る。
【0066】実験例B5 実施例B5に記載のマイクロカプセル約48.7mgを
0.3mlの分散媒(0.15mgのカルボキシメチル
セルロース,0.3mgのポリソルベート80,15m
gのマンニトールを溶解した蒸留水)に分散して7週齢
雄性SDラットの背部皮下に22G注射針で投与した。
投与から所定時間後にラットを屠殺して投与部位に残存
するマイクロカプセルを取り出し、この中のペプチドA
を定量してその初期含量で除して求めた残存率を表7に
示す。 表7から明らかなように、ペプチドAのみを処方して製
造した実施例B5のマイクロカプセルは、生理活性物質
を含むことができ、生理活性物質の初期の過剰放出も適
度に抑止した。また、このマイクロカプセルは非常に長
期にわたって生理活性物質を一定速度で放出させること
を実現した。
【0067】参考例C7 DL−乳酸重合体(重量平均分子量21,900)20
6.6gをジクロロメタン354.8gで溶解した溶液
を約30℃に温調した。この溶液381.5gを量り取
り、酢酸リュープロレリン15.8gを16.6gの酢
酸水溶液(氷酢酸0.6gを蒸留水31.75gに溶
解)に溶解して約55℃に加温した水溶液と混合し、ミ
ニミキサー(特殊機化製)を用いて乳化しW/O乳化物
を形成した(回転数約10,000rpm)。次いでこ
のW/O乳化物を約18℃に冷却後、予め約18℃に温
調しておいた0.1%(w/w)ポリビニルアルコール
(EG−40、日本合成化学製)+1%マンニトール水
溶液25リットル中に注入し、 HOMOMIC LI
NE FLOW(特殊機化製)を用いて二次乳化しW/
O/W乳化物とした(タービン回転数約7,000rp
m、循環ポンプ回転数約2000rpm)。このW/O
/W乳化物を約3時間水中乾燥し、75μmの標準篩を
用いて篩過し、次いで遠心機(H−600S, 国産遠
心器製)を用いて連続的にマイクロスフィアを沈降させ
て捕集した(回転数約2,000rpm、流量約600
ml/min)。捕集されたマイクロスフェアは少量の
蒸留水に再分散し、90μmの標準篩を用いて篩過した
後、マンニトール18.9gを添加し、凍結乾燥機(T
RIOMASTER,共和真空製)で凍結乾燥して粉末
(マイクロマイクロスフェア末)を得た。得られたマイ
クロスフェアの酢酸リュープロレリン含量は8.2%であ
り、回収率も約75%であった。酢酸の添加により良好
にW/Oエマルションを得ることができ、外水相にマン
ニトールを添加することにより、得られたマイクロカプ
セルの分散性を改善することができる。
【0068】実験例C1 参考例C7で得られたマイクロカプセル約110mgを
0.3mlの分散媒(0.15mgのカルボキシメチル
セルロース,0.3mgのポリソルベート80,15m
gのマンニトールを溶解した蒸留水)に分散して7週齢
雄性SDラットの背部皮下に22G注射針で投与した。
投与から所定時間後にラットを屠殺して投与部位に残存
するマイクロカプセルを取り出し、この中のペプチドA
を定量してその初期含量で除して求めた残存率を表8に
示す。 表8から明らかなように、ペプチドAのみを処方して製
造した参考例C7のマイクロカプセルは、生理活性物質
を高いトラップ効率で含むことができ、分散性も良好で
あり、生理活性物質の初期の過剰放出も抑止した。ま
た、このマイクロカプセルは非常に長期にわたって生理
活性物質を一定速度で放出している。
【0069】
【発明の効果】本発明の徐放性組成物は、生理活性物質
を高含量で含有し、かつその初期過剰放出を抑制し長期
にわたる安定した放出速度を実現することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 45/00 ZBP A61P 5/24 47/34 13/08 A61P 5/24 15/00 13/08 15/08 15/00 25/28 15/08 35/00 25/28 37/04 35/00 43/00 111 37/04 C08K 5/13 43/00 111 C08L 67/04 C08K 5/13 77/04 C08L 67/04 C07K 7/23 77/04 C08L 101/16 // C07K 7/23 A61K 37/43 C08L 101/16 37/02 (72)発明者 畑 善夫 北海道茅部郡鹿部町字本別531番161 Fターム(参考) 4C076 AA17 AA61 BB11 BB16 CC30 CC41 DD43 EE24 FF32 GG47 4C084 AA02 AA03 AA17 BA01 BA02 BA03 BA09 BA17 CA59 DB09 MA38 MA66 NA05 NA12 ZA161 ZA811 ZA861 ZB091 ZB261 ZC031 ZC041 ZC192 ZC202 ZC422 4H045 AA10 AA20 AA30 BA01 BA15 BA62 BA72 CA45 DA47 EA20 EA28 EA30 FA10 4J002 CF19W CF191 CL02X EJ066 FD20X FD206 FD207 GB04 4J200 AA04 BA14 CA00 DA22 EA14

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 (1)組成物全体に対して約14%(w/
    w)〜約24%(w/w)の生理活性物質またはその塩、
    (2)3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸および1−ヒド
    ロキシ−2−ナフトエ酸から成る群から選ばれるヒドロ
    キシナフトエ酸またはその塩および(3)分子量500
    0以下の重合体含有量が約5重量%以下である、重量平
    均分子量15000〜50000の乳酸重合体またはそ
    の塩を含有し、該ヒドロキシナフトエ酸またはその塩と
    該生理活性物質またはその塩のモル比が3対4ないし4
    対3である徐放性組成物。
  2. 【請求項2】 乳酸重合体が、重量平均分子量が150
    00〜30000のものである請求項1記載の徐放性組
    成物。
  3. 【請求項3】 生理活性物質がLH-RH誘導体である請求
    項1記載の徐放性組成物。
  4. 【請求項4】 LH-RH誘導体が式 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [式中、YはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nalまたは
    DHis(ImBzl)を示し、ZはNH-C2H5またはGly-NH2を示
    す。]で表されるペプチドまたはその塩である請求項3
    記載の徐放性組成物。
  5. 【請求項5】 生理活性物質またはその塩が式5-oxo-Pr
    o-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5で表され
    るLH-RH誘導体またはその酢酸塩であり、ヒドロキシナ
    フトエ酸が3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸または1−
    ヒドロキシ−2−ナフトエ酸である請求項1記載の徐放
    性組成物。
  6. 【請求項6】 請求項1記載の徐放性組成物を含有して
    なる医薬。
  7. 【請求項7】 請求項3記載の徐放性組成物を含有して
    なる前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、
    子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の
    予防、治療剤または避妊剤。
  8. 【請求項8】 請求項3記載の徐放性組成物を含有して
    なる閉経前乳癌術後再発予防剤。
  9. 【請求項9】 哺乳動物に対して、請求項3記載の徐放
    性組成物の有効量を投与することを特徴とする前立腺
    癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮線維
    腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳癌の予防、治
    療方法または避妊方法。
  10. 【請求項10】 哺乳動物に対して、請求項3記載の徐
    放性組成物の有効量を投与することを特徴とする閉経前
    乳癌術後再発予防方法。
  11. 【請求項11】 生理活性物質またはその塩、および分
    子量5000以下の重合体含有量が約5重量%以下であ
    る、重量平均分子量15000〜50000の乳酸重合
    体またはその塩を含有してなる徐放性組成物。
  12. 【請求項12】 生理活性物質またはその塩、ヒドロキ
    シナフトエ酸またはその塩、および分子量5000以下
    の重合体含有量が約5重量%以下である、重量平均分子
    量15000〜50000の乳酸重合体またはその塩を
    含有してなる徐放性組成物。
  13. 【請求項13】 (1)組成物全体に対して約3%(w
    /w)〜約24%(w/w)の生理活性物質またはその
    塩、(2)分子量5000以下の重合体含有量が約5重
    量%以下である、重量平均分子量15000〜5000
    0の乳酸重合体またはその塩を含有する請求項11記載
    の徐放性組成物。
  14. 【請求項14】 乳酸重合体が、分子量3000以下の
    重合体含有量が約1.5重量%以下のものである請求項
    11〜13のいずれか1項に記載の徐放性組成物。
  15. 【請求項15】 乳酸重合体が、分子量1000以下の
    重合体含有量が約0.1重量%以下のものである請求項
    11〜13のいずれか1項に記載の徐放性組成物。
  16. 【請求項16】 乳酸重合体が、重量平均分子量が15
    000〜40000のものである請求項11〜15のい
    ずれか1項に記載の徐放性組成物。
  17. 【請求項17】 乳酸重合体が、重量平均分子量が17
    000〜26000のものである請求項11〜15のい
    ずれか1項に記載の徐放性組成物。
  18. 【請求項18】 ヒドロキシナフトエ酸が3−ヒドロキ
    シ−2−ナフトエ酸または1−ヒドロキシ−2−ナフト
    エ酸である請求項12記載の徐放性組成物。
  19. 【請求項19】 生理活性物質が生理活性ペプチドであ
    る請求項11または13記載の徐放性組成物。
  20. 【請求項20】 生理活性物質が生理活性ペプチドであ
    る請求項12記載の徐放性組成物。
  21. 【請求項21】 生理活性物質がLH-RH誘導体である請
    求項19記載の徐放性組成物。
  22. 【請求項22】 生理活性物質がLH-RH誘導体である請
    求項20記載の徐放性組成物。
  23. 【請求項23】 LH-RH誘導体が式 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [式中、YはDLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nalまたは
    DHis(ImBzl)を示し、ZはNH-C2H5またはGly-NH2を示
    す。]で表されるペプチドまたはその塩である請求項2
    1または22記載の徐放性組成物。
  24. 【請求項24】 徐放性組成物中、LH-RH誘導体または
    その塩が3%(w/w)から24%(w/w)含有される請求項2
    1記載の徐放性組成物。
  25. 【請求項25】 ヒドロキシナフトエ酸またはその塩と
    LH-RH誘導体またはその塩のモル比が3対4ないし4対
    3である請求項22記載の徐放性組成物。
  26. 【請求項26】 徐放性組成物中、LH-RH誘導体または
    その塩が14%(w/w)から24%(w/w)含有される請求項
    22記載の徐放性組成物。
  27. 【請求項27】 注射用である請求項11〜13のいず
    れか1項に記載の徐放性組成物。
  28. 【請求項28】 生理活性物質またはその塩、および分
    子量5000以下の重合体含有量が約5重量%以下であ
    る、重量平均分子量15000〜50000の乳酸重合
    体またはその塩の混合液から溶媒を除去することを特徴
    とする請求項11記載の徐放性組成物の製造法。
  29. 【請求項29】 生理活性物質またはその塩、ヒドロキ
    シナフトエ酸またはその塩、および分子量5000以下
    の重合体含有量が約5重量%以下である、重量平均分子
    量15000〜50000の乳酸重合体またはその塩の
    混合液から溶媒を除去することを特徴とする請求項12
    記載の徐放性組成物の製造法。
  30. 【請求項30】 ヒドロキシナフトエ酸またはその塩、
    および分子量5000以下の重合体含有量が約5重量%
    以下である、重量平均分子量15000〜50000の
    乳酸重合体またはその塩を含有する有機溶媒溶液に生理
    活性物質またはその塩を混合、分散し、次いで有機溶媒
    を除去することを特徴とする請求項29記載の徐放性組
    成物の製造法。
  31. 【請求項31】 生理活性物質またはその塩が生理活性
    物質またはその塩を含有する水溶液である請求項30記
    載の徐放性組成物の製造法。
  32. 【請求項32】 生理活性物質の塩が遊離塩基または酸
    との塩である請求項30記載の製造法。
  33. 【請求項33】 請求項11〜13のいずれか1項に記
    載の徐放性組成物を含有してなる医薬。
  34. 【請求項34】 請求項21または22記載の徐放性組
    成物を含有してなる前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜
    症、子宮筋腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症
    もしくは乳癌の予防、治療剤または避妊剤。
  35. 【請求項35】 請求項21または22記載の徐放性組
    成物を含有してなる閉経前乳癌術後再発予防剤。
  36. 【請求項36】 哺乳動物に対して、請求項21または
    22記載の徐放性組成物の有効量を投与することを特徴
    とする前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋
    腫、子宮線維腫、思春期早発症、月経困難症もしくは乳
    癌の予防、治療方法または避妊方法。
  37. 【請求項37】 哺乳動物に対して、請求項21または
    22記載の徐放性組成物の有効量を投与することを特徴
    とする閉経前乳癌術後再発予防方法。
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