JP2002540195A - 新規なモルホリン誘導体、その製造方法、およびそれを含む製剤 - Google Patents
新規なモルホリン誘導体、その製造方法、およびそれを含む製剤Info
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Abstract
Description
として含む製剤に関する。 より詳細には、この発明は、タキキニン系を伴う病理現象、以下に限定されな
いが例えば:苦痛 (L. Urban ら, TINS, 1994, 17, 432-438; L. Seguin ら., P
ain, 1995, 61, 325-343; S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Human
a Press, Totowa, New Jersey)、アレルギーおよび炎症 (S.H. Buck, 1994, The
Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey)、胃腸障害 (P. H
olzer および U. Holzer-Petsche, Pharmacol. Ther., 1997, 73, 173-217 およ
び 219-263)、呼吸器障害 (J. Mizrahi ら, Pharmacology, 1982, 25, 39-50; C
. Advenier ら, Eur. Respir. J., 1997, 10, 1892-1906; C. Advenier および
X. Emonds-Alt, Pulmonary Pharmacol., 1996, 9, 329-333)、泌尿器障害 (S.H.
Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey;
C.A. Maggi, Progress in neurobiology, 1995, 45, 1-98)、神経障害、および
神経精神病障害 (C.A. Maggi ら, J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93;
M. Otsuka および K. Yoshioka, Physiol. Rev. 1993, 73, 229-308)での治療
に用いられる新規なモルホリン誘導体に関する。
キニンは、中枢神経系および抹消神経系の両方に分布している。タキキニン受容
体が認められており、3タイプ:NK1、NK2およびNK3に分類されている。
サブスタンスP(SP)はNK1受容体の内在性リガンドであり、ニューロキニ
ンA(NKA)はNK2受容体の内在性リガンドであり、ニューロキニンB(NK B )はNK3受容体の内在性リガンドである。
よびD. Regoliらによる概論(Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551-599)では、タキ
キニン受容体およびそのアンタゴニストが論じられており、薬理学的研究および
ヒトの治療での使用が提示されている。
れている。例えば、国際出願WO96/23787は、式:
性を有し、この受容体のアンタゴニストである新規な化合物が現在、見出されて
いる。
有する。 この化合物は、サブスタンスP およびNK1受容体が関与するあらゆる症状の治
療、詳細には、呼吸器系、胃腸系、泌尿器系、免疫系、心血管系、および中枢神
経系の症状の治療、および苦痛、偏頭痛、炎症、悪心、吐き気、および皮膚疾患
の治療に有効な医薬品の製造に用いることができる。
メチルを表わし; − R2 は、(C1〜C6)アルキル;(C3〜C6)シクロアルキル;基−CR4 R5CONR6R7を表わし; − R3は、基−CR4R5CONR6R7を表わし; − R4およびR5は、メチル、エチル、n−プロピル、またはn−ブチルから
選択される同じ基を表わし; − または代わりに、R4およびR5は、これらが結合する炭素原子と共に、(
C3〜C6)シクロアルキルを構成し; − R6およびR7はそれぞれ独立して水素;(C1〜C3)アルキルを表わし; − または代わりに、R6およびR7は、これらが結合する窒素原子と共に、1
−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4
−チオモルホリニル、またはペルヒドロ−1−アゼピニルから選択される複素環
式基を構成する] の化合物、無機酸または有機酸とのその可能な塩、その溶媒和物および/または
その水和物である。
でのその混合物が含まれる。 式(I)の化合物の塩を生成することができる。この塩には、ピクリン酸、また
は蓚酸、または光学的に活性な酸、例えばマンデル酸またはカンファースルホン
酸のような、式(I)の化合物の適当な分離、または結晶化を可能とする無機酸ま
たは有機酸との塩、および、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、2水
素リン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、コハク酸塩、2-ナフタレンスルホネン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩
、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはパラトルエンスルホン酸塩のよ
うな、医薬的に許容される塩の両方が含まれる。
すると解される。 この明細書では、アルキル基は、直鎖状または分岐状である。 この発明によれば、Arが3,4−ジクロロフェニルを表わす式(I)の化合
物が好ましい。 この発明によれば、好ましい式(I)の化合物は、置換基R1が、塩素原子、
メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロメチルを表わす化合物であ
る。
わす化合物である。詳細には、好ましい化合物は、R2がシクロペンチルまたは
シクロへキシルを表わす化合物である。
または代わりに、これらが結合する炭素原子と共に、シクロヘキシルを構成する
化合物である。詳細には、R6およびR7が、類似し、かつ水素またはメチルを表
わす化合物も好ましい化合物である。
または代わりに、これらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピルまたはシク
ロヘキシルを構成する化合物である。詳細には、R6およびR7が、類似し、かつ
水素またはメチルを表わす化合物も好ましい化合物である。
メチルを表わし; − R’2は、シクロペンチルまたはシクロへキシルを表わす] の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および/またはその水
和物である。
メチルを表わし; − R’4およびR’5は、それぞれメチルを表わすか、または代わりに、これら
が結合する炭素原子と共に、シクロヘキシルを構成し; − R’6およびR’7は、類似し、かつ水素またはメチルを表わす] の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および/またはその水
和物である。
メチルを表わし; − R’4およびR’5は、それぞれメチルを表わすか、または、これらが結合す
る炭素原子と共に、シクロプロピルまたはシクロヘキシルを構成し; − R’6およびR’7は、類似し、かつ水素またはメチルを表わす] の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および/またはその水
和物である。
’)、(I’’)、または(I’’’)の化合物である。 以下の化合物: − 2−[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)エチル]−2−(
3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)アセチ
ル]モルホリン、(−)異性体; − 2−[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)エチル]−2−(
3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジクロロフェニル)アセチ
ル]モルホリン、(+)異性体; − 2−[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)エチル]−2−(
3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル
)フェニル]アセチル]モルホリン、(+)異性体; − 2−[2−[4−(1−カルバモイル−1−メチルエチル)ピペリジン−1
−イル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−
ジメチルフェニル)アセチル]モルホリン、(−)異性体; − 2−[2−[4−(1−カルバモイル−1−メチルエチル)ピペリジン−1
−イル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−
ジエチルフェニル)アセチル]モルホリン、(−)異性体;
ル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−[3,5−ビス
(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]モルホリン、(+)異性体; − 2−[2−[4−(1−カルバモイル−1−メチルエチル)ピペラジン−1
−イル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−
ジメチルフェニル)アセチル]モルホリン、(−)異性体; − 2−[2−[4−(1−カルバモイルシクロヘキシル)ピペラジン−1−イ
ル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジメ
チルフェニル)アセチル]モルホリン,(−)異性体; − 2−[2−[4−(1−カルバモイル−1−メチルエチル)ピペラジン−1
−イル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−
ジエチルフェニル)アセチル]モルホリン,(−)異性体; − 2−[2−[4−(1−N,N−ジメチルカルバモイル−1−メチルエチル
)ピペラジン−1−イル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
[2−(3,5−ジエチルフェニル)アセチル]モルホリン、(−)異性体;
3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジエチルフェニル)アセチ
ル]モルホリン、(−)異性体; − 2−[2−[4−(1−カルバモイルシクロプロピル)ピペラジン−1−イ
ル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジメ
チルフェニル)アセチル]モルホリン、(−)異性体; − 2−[2−[4−(1−カルバモイル−1−メチルエチル)ピペラジン−1
−イル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−
ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]モルホリン、(+)異性体;
− 2−[2−[4−(1−カルバモイル−1−メチルエチル)ピペラジン−1
−イル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−
ジクロロフェニル)アセチル]モルホリン、(+)異性体; − 2−[2−[4−(1−カルバモイル−1−メチルエチル)ピペラジン−1
−イル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−
ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]モルホリン、(+)異性体;
−イル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−
ジイソプロピルフェニル)アセチル]モルホリン、(−)異性体; その塩、その溶媒和物および/またはその水和物が、特に好ましい。
よび/またはその水和物の製造方法に関し、この製造方法は、 1a)式:
たはO−保護基を表わす] の化合物を、式:
り除き、式:
)のアルコールを、式: Y−SO2−Cl (V) [式中、Yは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表わす
] の化合物で処理することにより、式:
塩の1つに変換する ことを特徴とする。 EがO−保護基を表わす場合、この基は、当業者によく知られている通常のO
−保護基、例えば、2−テトラヒドロピラニル、ベンゾイル、または(C1〜C4 )アルキルカルボニルから選択される。
、または、アミンと反応する官能誘導体の1つ、例えば無水物、混合無水物、酸
塩化物、またはパラニトロフェニルエステルのような活性エステルである。
間の温度で、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンのよ
うな塩基の存在下で、かつ、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはベ
ンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェートのようなペプチド化学において用いられるカップリング
剤の存在下で、ジクロロメタンまたはN,N−ジメチルホルムアミドのような不
活性溶媒中で行う。
リエチルアミンまたはN−メチルモルホリンのような塩基の存在下で、ジクロロ
メタンまたはベンゼンのような不活性溶媒中で行う。
工程2a)において任意に脱保護する。例えば、Eが2−テトラヒドロピラニル
基を表わす場合、脱保護は、エーテルもしくはメタノールのような溶媒中、もし
くはこれらの溶媒中で塩酸を用いるか、または、メタノールのような溶媒中でピ
リジニウムp−トルエンスルホン酸塩を用いるか、または代わりに、メタノール
のような溶媒中でアンバーリスト(Amberlyst)(登録商標)樹脂を用
いた酸加水分解により行う。この反応は、室温から溶媒の還流温度までの間の温
度で行う。Eがベンゾイル基または(C1〜C4)アルキルカルボニル基を表わす
場合、脱保護は、0℃から溶媒の還流温度までの間の温度で、水、メタノール、
エタノール、またはジオキサンのような不活性溶媒中、またはこれらの溶媒の混
合物中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムのようなア
ルカリ金属水酸化物を用い、アルカリ媒質中で加水分解により行う。
ルホニルとの反応は、−20℃から溶媒の還流温度までの間の温度で、トリエチ
ルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、またはN−メチル
モルホリンのような塩基の存在下で、ジクロロメタン、ベンゼン、またはトルエ
ンのような不活性溶媒中で行う。
の化合物と反応させる。この反応は、塩基の存在下または非存在下で、N,N−
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メチレンクロライド、トルエン、また
はイソプロパノールのような不活性溶媒中で行う。塩基を用いる場合、塩基は、
トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、またはN−メチルモ
ルホリンのような有機塩基か、または、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または
重炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩から
選択される。塩基を用いない場合、この反応は、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属ヨウ化物の存在下、過剰な式(VII)の化合物を用
いて行う。この反応は、室温から100℃までの間の温度で行う。
、式:
I)の化合物と反応させ、次いで、生成した中間イミニウム塩を還元剤で還元し
; 4b)任意に、こうして得られた化合物を、無機塩または有機塩とのその塩
の一つに変換する。
のアルコールを酸化に付すことにより、式(VIII)のアルデヒドを得る。こ
の酸化反応は、−78℃から室温までの間の温度で、ジクロロメタンのような溶
媒中で、例えばオキサリルクロリド、ジメチルスルホキシド、およびトリエチル
アミンを用いて行われる。
在下、メタノールまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中で、式(VIII
)のアルデヒドと反応させることにより、インジツウで中間イミンを生成する。
これを、例えばナトリウムシアノボロハイドライド、またはナトリウムトリアセ
トキシボロハイドライドを用いて化学的に還元するか、または、水素、および炭
上パラジウム、またはラネー(登録商標)ニッケルのような触媒を用いて触媒的
に還元する。
、式:
O−保護基を表わし、PrはN−保護基を表わす] の化合物を得;
き、式:
=H)のアルコールを、式: Y−SO2−Cl (V) [式中、Yは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表わす
] の化合物と反応させることにより、式:
式:
の1つに変換する。
常のN−保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、トリチルまたはベンジル基から選択される。
態または塩の形態に単離する。
用いて処理することにより、塩化を行う。例えばジエチルエーテルのようなエー
テル中、2−プロパノールのようなアルコール中、アセトン中、ジクロロメタン
中または酢酸エチル中に溶解した遊離の塩基を、上記の溶媒の1つの溶液中で選
択した酸を用いて処理することにより、対応する塩を得る。これを、通常の技術
に従い単離する。
リン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、コハク
酸塩、フマル酸塩、2-ナフタレンスルホネン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ
−トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩またはイセチオン酸塩が製
造される。
酸塩の形態で単離する。この場合、必要であれば、上記の塩を、水酸化ナトリウ
ムもしくはトリエチルアミンのような無機塩基もしくは有機塩基で、または炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウム、または重炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ金属重炭酸塩で中和することにより
、遊離の塩基を製造することができる。
1および2[式中、Pr1およびPr2は、上記のEについて定義した通りでO−
保護基を表わし、より詳細には、Pr1は酸性媒質中で加水分解されるO−保護
基を、Pr2は塩基媒質中で加水分解されるO−保護基を表わす]に従い製造さ
れる。
ドリン(XXXX)の合成は、例えばOrganic Synthesis; Wiley, New York, 1
932 ; Collect. vol. 1, p. 336に記載されているような当業者によく知られて
いる方法で行うか、または、水溶液中でナトリウムメタ重亜硫酸塩およびシアン
化カリウムの作用を用いてその方法を実施することにより行う。
ている方法に従い保護する。 こうして得られた式(IX)の化合物を、工程c1において、リチウムジイソ
プロピルアミド、カリウムtert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムのよう
な強塩基で処理することにより、カルボアニオンを得る。これを、式Hal−(
CH2)2−O−Pr2[式中、Halは、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素
を表わす]の化合物と反応させることにより、式(X)の化合物を得る。この反
応は、−70℃から+60℃までの間の温度で、エーテル(例えばテトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルまたは1,2−ジメトキシエタン)またはアミド(例
えばN,N−ジメチルホルムアミド)または芳香族炭化水素(例えばトルエンま
たはキシレン)のような不活性溶媒中で行う。
)の第1級アミンを得る。この還元は、エタノールのアンモニア水との混合溶液
中でラネー(登録商標)ニッケルのような触媒の存在下で水素によって行うか、
または、トルエン、ヘキサン、石油エーテル、キシレン、またはテトラヒドロフ
ランのような溶液中で、THF中の水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチル
アルミニウムハイドライド、ボランのような還元剤を用いて行う。この反応は、
0℃から70℃までの間の温度で行う。
アミン、N−メチルモルホリン、またはピリジン)のような塩基の存在下で、式
Hal−CO−CH2−Hal[式中、Halは、ハロゲン、好ましくは塩素ま
たは臭素を表わす]の化合物と反応させることにより、式 (XII)の化合物
を得る。この反応は、−70℃から室温までの間の温度で、塩素化溶媒(例えば
ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはクロロホルム)、エーテル(例えばテ
トラヒドロフランまたはジオキサン)、またはアミド(例えばN,N−ジメチル
ホルムアミド)のような不活性溶媒中で行う。
合物からO−保護基Pr1を取り除く。 代わりに、O−保護基Pr1は、工程g1において酸加水分解により式(XI
)の化合物から取り除き、次いで工程h1において、こうして得られた化合物(
XIII)を、上の工程e1に記載の方法に従い、式Hal−CO−CH2−H
alの化合物と反応させる。
り、式(XV)の化合物を得る。式(XV)[式中、Eは保護基Pr2を表わす
]の化合物を得たい場合には、−30℃から溶媒の還流温度(工程i1)までの
間の温度で、芳香族炭化水素(例えばキシレンまたはトルエン)またはアミド(
例えばN,N−ジメチルホルムアミド)またはエーテル(例えばテトラヒドロフ
ラン)のような不活性溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸カリウム)、
アルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)またはカリウムtert−ブ
トキシドのような塩基を用いる(工程i1)。式(XV)[式中、Eは水素を表
わす]の化合物を得たい場合には、室温から溶媒の還流温度までの間の温度で、
アルカノール(例えば2−プロパノール)またはアミド(例えばN,N−ジメチ
ルホルムアミド)のような溶媒、またはこれらの溶媒の混合物との溶液中の濃縮
水溶液で、アルカリ金属水酸化物(例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ム)のような塩基を用いる(工程j1)。
式中、EはO−保護基Pr1を表わす]の化合物を製造する。 スキーム2の工程a2において、スキーム1で得られた式(XV)[式中、E
は、水素またはO−保護基を表わす]の化合物を還元する。この還元は、室温か
ら溶媒の還流温度までの間の温度で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
1,2−ジメトキシエタン、またはトルエンのような不活性溶媒中で、THF中
の水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素
化ホウ素ナトリウム、ボランのような還元剤を用いて行う。こうして、式(II
)の予期された化合物を得る。詳細には、式(XV)の化合物においてEがベン
ゾイル基を表わす場合、式(II)[式中、E=H]の化合物と式(II)[式
中、E=ベンゾイル]の化合物の混合物が、還元時に得られる。これらの化合物
を通常の技術に従い、例えばクロマトグラフィーにより分離する。
る。 従って例えば、式(III)の化合物は、下のスキーム3に従い製造される。
82に記載の方法に従い行う。 工程c3において、式(XIX)のエステルを、当業者に知られている方法に
従い式(XVIII)の酸から製造する。 こうして得られたエステル(XIX)を工程d3において、当業者に知られて
いる方法に従い式(XX)のアルコールに還元する。 工程e3およびf3は、J. Med. Chem., 1973, 16, 684-687に記載されている
方法に従い行う。
. Chem., 1968, 33, 4288 またはEP−A−0714891に記載されている方
法に従い式(III)の化合物に加水分解する. 式(XVI)のブロモ誘導体は、公知であるか、または、J. Org. Chem., 197
1, 36(1), 193-196または J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 3280-3282 に記載さ
れている方法のような公知の方法に従い製造される。
す]の化合物は、市販されているか、または J. Org. Chem. 1957, 22, 713 ま
たはJ. Med. Chem., 1992, 35, 2688-2696に記載されている方法ような公知の方
法に従い製造される。
ム4に従い製造される:
609-615 に記載されている方法に従い2−ヒドロキシイソブチロニトリルの存在
下で、式(XXIII)のケトンと反応させる。 こうして得られた式(XXIV)のニトリル誘導体を、工程b4において、当
業者に知られている方法に従い加水分解することにより、式(XXV)の酸誘導
体を得る。
に従い式(XXVI)のアミンと反応させることにより、誘導体(XXVIII
)を得る。 代わりに、工程d4において、式(XXIV)のニトリル誘導体を、公知の方
法に従って加水分解することにより、式(XXVII)のカルボキシアミド誘導
体を得る。工程e4において、通常の方法に従い任意にこれを脱保護し、化合物
(VII)[式中、R6=R7=H]を得る。
で、式(XXVII)の化合物を(C1〜C3)アルキルハライドと、または2つ
の(C1〜C3)アルキルハライドと連続して、または式Hal−R6−R7−Ha
lのジハライドと反応させることにより、式(XXVIII)[式中、それぞれ
、R6は(C1〜C3)アルキルを表わしかつR7=Hか、またはR6およびR7はそ
れぞれ独立して(C1〜C3)アルキルを表わすか、またはR6およびR7はこれら
が結合する窒素原子と共に、複素環を構成する]の化合物を製造する。
る方法に従い脱保護することにより、予期された化合物(VII)を得る。
室温までの間の温度で、N,N−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンの
ような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムまたはナトリウムアミドのような強塩
基の存在下で、化合物2を、それぞれ、直鎖状の(C1〜C4)アルキルハライド
、または式Hal(CH2)m−Hal[式中、m=2〜5であり、Halはハロ
ゲン原子を表わす]のジハライドと反応させることにより、式(XXIX)[式
中、それぞれ、R4およびR5は、それぞれ直鎖状の(C1〜C4)アルキルを表わ
すか、または、これらが結合する炭素原子と共に、(C3〜C6)シクロアルキル
を構成する]の化合物を得る。
に知られている方法に従い加水分解することにより、カルボキシアミド誘導体(
XXX)を得る。任意に、工程c5において、通常の方法に従い、酸化白金など
の触媒の存在下で、ピリジン環を水素化することにより、式(VII)[式中、
R6およびR7=H]の化合物を得る。
ル化反応に付し、次いでこうして得られた化合物(XXXI)を、通常の触媒的
水素化により還元することにより、式(VII)[式中、R6および/またはR7 (H]の化合物を得る。
方法に従い、化合物3を適当な有機リチウムまたは有機マグネシウム誘導体、例
えばメチルリチウム、エチルマグネシウムクロライド、プロピルマグネシウムク
ロライド、またはペンタン−1,5−ジ(マグネシウムクロライド)と反応させ
ることにより、式(XXXII)のアルコールを得る。
a Chimica Acta, 1972, 55 (7), 2439に記載されている方法に従い、式(XXX
III)の酸へと酸化する。 この酸(XXXIII)を、工程c6において、ペプチド結合の通常の方法に
従い式(XXVI)のアミンと反応させることにより、化合物(XXXIV)を
得る。 この化合物(XXXIV)を、工程d6において、公知の方法に従い、脱保護
することにより、予期された化合物(VII)を得る。 化合物3は、通常のアルキル化の方法に従い、塩基の存在下で、エチルイソニ
ペコテートをベンジルブロミドと反応させることにより製造される。
合物を製造するための工程のいずれかの1つの行われている間、関与する分子の
いずれかに存在するアミン基、ヒドロキシル基、またはカルボキシル基のような
反応性または影響され易い官能基を保護することが必要および/または所望であ
るかもしれない。この保護は、Protective Groups on organic Chemistry, J.F.
W. McOmie, ed. Plenum Press, 1973、 Protective Groups on organic Chemistr
y, T.W. Greene et P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley and sons, 1991、またはProt
ecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlagに記載されている
保護基のような通常の保護基を用いて行う。保護基の除去は、当業者に知られてい
る方法であって残りの関連する分子に影響を与えない方法によりその後の適当な
段階で行う。
あり、この発明の一部である。 式(IV)[式中、Eは水素を表わす]の化合物が好ましい。 式(IV)の化合物は、この発明の方法の工程1a)において製造される。 鏡像異性体的に純粋な形態またはラセミ形態の式(VI)の化合物は新規であ
り、この発明の一部である。 式(VI)の化合物は、この発明の方法の工程3a)において製造される。
規であり、この発明の一部である。 式(VIII)の化合物は、この発明の方法の変法の工程2b)において製造
される。 式(I)の化合物のラセミ混合物の分割により、鏡像異性体を単離することが
可能である。
式(II:E=H)の化合物から、または代わりに式(II)の化合物の製造に
利用される中間化合物から行うのが好ましい。詳細には、分割は、化合物:
中間化合物において行う場合、光学的に活性な酸、例えば(+)−または(−)
−酒石酸、または(+)−または(−)−10−カンファースルホン酸との塩を
生成することにより、公知の方法に従ってこれを行ってもよい。その後、結晶化
、またはクロマトグラフィーのような通常の方法により、ジアステレオマーを分
離し、次いで塩基を遊離した後、光学的に純粋な鏡像異性体が得られる。
リチウムまたは炭素14で置換された化合物も、上の式(I)の化合物に含まれ
る。このように標識付けされた化合物は、受容体リガンドとして、生化学試験で
の物質代謝または薬物動力学の調査研究において有用である。この発明の化合物
は、生化学試験が済んでいる。
くつかの生化学試験により試験管内で評価された: 1)[125I]BH−SP(ボルトン−ハンター試薬によりヨウ素125で標識
付けしたサブスタンスP)の、ヒトリンパ芽球細胞のNK1受容体との結合(D.G.
Payan ら, J. Immunol. 1984, 133, 3260-3265)。 2)[125I]His−NKAの、CHO細胞により発現されたヒトNK2クロ
ーン受容体との結合(Y. Takeda ら, J. Neurochem., 1992, 59, 740-745)。 3)[125I]His[MePhe7]NKBの、ラット大脳皮質、モルモット
大脳皮質、およびアレチネズミ大脳皮質のNK3受容体との、およびCHO細胞
により発現されたヒトNK3クローン受容体との結合 (Buell ら, FEBS Letters,
1992, 299, 90-95)。
3, 250, 403-413; Life Sci., 1995, 56, PL 27-32)。 この発明の化合物は、サブスタンスPがヒトIM9リンパ芽球細胞のNK1受
容体に結合するのを強力に阻害する。ヒトリンパ芽球細胞受容体に対する阻害定
数Kiは、10-11Mのオーダーである。
、ヒトNK3クローン受容体に対する阻害定数Kiは、10-7Mより大きい。 式(I)の化合物は、ヒトNK1受容体に対するサブスタンスPの強力でかつ
選択的なアンタゴニストである。 従って、式(I)の化合物は、動物モデルで生体内においても評価された。
例えば[Sar9,Met(O2)11]サブスタンスPを局所的に塗布すると、ア
セチルコリンの放出が増加する。この放出は、この発明の化合物を経口投与また
は腹膜投与すると阻害される。この試験は、R. Steinberg ら., J. Neurochemis
try, 1995, 65, 2543-2548に記載されている方法から改変された。
門を通過すること、および、これが中枢神経系においてNK1受容体への特異的な
作用を阻害し得ることが示された。 式(I)の化合物の評価を、X. Emonds-Alt ら, European Jpurnal of Pharmacol
ogy, 1993, 250, 403-413に記載されている方法に従い、モルモットの気管支収
縮試験で行った。静脈投与された式(I)の化合物は、その実験条件下で、セプチ
ドを静脈投与してモルモットに誘発させた気管支収縮を強力に阻害する。
rmacol., 1993, 250, 403-413 に記載されている方法に従い、犬の低血圧モデル
においても評価した。静脈投与された式(I)の化合物は、その実験条件下で、
[Sar9,Met(O2)11]サブスタンスPを静脈投与して、麻酔をした犬に
誘発させた気管支収縮を強力に阻害する。 これらの結果から、式(I)の化合物が末梢神経系でのNK1受容体への特異
的な作用を阻害することを判る。
薬組成物の活性成分である。 上の式(I)の化合物は、処置する哺乳類の体重1kg当たり0.01〜10
0mg、好ましくは0.1〜50mg/kgの一日当たりの用量で用いられる。
ヒトの場合の用量は、処置する個人の年齢や、処置のタイプ:予防的かまたは治
療的かに依存して、好ましくは一日当たり0.1〜4000mg、より詳細には
0.5〜1000mgの範囲である。
る。この単位用量は、活性成分が1つまたはそれより多い医薬品賦形剤と混合さ
れている医薬組成物において処方されていることが好ましい。 従って、他の観点に従えば、この発明は、式(I)の化合物、その医薬的に許
容される塩、その溶媒和物および/またはその水和物が活性成分として含まれる
医薬組成物に関する。
、局所投与、または直腸投与のためのこの発明の医薬組成物において、活性成分
は、通常の医薬品支持体と混合され、投与の単位形態で動物およびヒトに投与さ
れ得る。適切な投与の単位には、錠剤、ゲル剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、経
口用液剤または懸濁剤のような経口での形態、舌下および口内投与の形態、エア
ロゾル、局所投与の形態、インプラント、皮下投与の形態、筋肉内投与の形態、
静脈投与の形態、鼻腔内投与の形態または眼内投与の形態および直腸投与の形態
が含まれる。
ース、微晶質セルロース、澱粉、燐酸ジカルシウムのような希釈剤、例えばポリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、架橋
ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースのような粉砕剤、シリ
カまたはタルクのような流れ剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ト
リベヘン酸グリセリルエステルまたはナトリウムステアリルフマル酸塩のような
滑沢剤からなる医薬賦形剤の混合物が、超微粉砕された、またはされていない活
性成分に添加されている。
)188のような湿潤剤または界面活性剤を、処方に加えることもできる。 錠剤は、様々な方法:直接打錠、乾式顆粒化、湿式顆粒化、およびホットメル
トで製造することができる。 錠剤は、むき出しでもよいし、糖衣コーティング(例えば白糖で)してもよいし
、種々のポリマーやその他の適当な材料でコーティングしてもよい。
ことにより、即放性、遅効性または徐放性にすることができる。 ゲルカプセル剤は、軟質であっても硬質であってもよく、皮膜でその他をコー
ティングしてもよく、それにより、即放性、遅効性または徐放性にすることがで
きる。(例えば腸溶性の形態により)。 これらは、上に処方した固形製剤のみならず、液体または半液体製剤を含んで
もよい。
ましくはカロリーを含まない甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロ
ピルパラベン、着香料、および適当な色素が含有される。 水に分散される散剤または顆粒剤には、ポリビニルピロリドンのような分散剤
、湿潤剤または懸濁剤、および甘味料または香料強調剤との混合物として活性成
分を含有することができる。
エチレングリコールを含有させて製造される坐薬が用いられる。 非経口投与、鼻腔内投与、または眼内投与には、薬理的に適合する分散剤およ
び/または溶解剤、例えばプロピレングリコールを含む水溶性の懸濁剤、等張性
生理食塩水または無菌の注射用溶液が用いられる。
タノールのようなアルコール、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコ
ールのようなグリコール、ポリソルベート80または ポロキアマー188のような親
水性界面活性剤を用いてもよい。筋肉内投与のための注射用油性溶液を製造する
ために、活性成分をトリグリセリドまたはグリセロールエステルで溶解してもよ
い。
てもよい。 経皮投与には、活性成分がアルコール溶液およびスプレー剤の形態であり得る
、多層の形態または貯蔵の形態のパッチを用いてもよい。 吸入による投与には、たとえばトリオレイン酸ソルビタンエステルまたはオレ
イン酸、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、フレオン置換基や、他のあらゆる生物学的に適合するプロペラ
ントガスを含有させたエアロゾル剤を用いることができ、活性成分が単独で含有
される、または賦形剤と混合されて含有される散剤の形態でのシステムも用いる
ことができる。
トリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、または2-ヒドロキシ
プロピル-β-シクロデキストリンのとの複合体の形態でも存在することができる
。
マイクロカプセルまたはミクロスフェアの形態で処方することもできる。 慢性の治療の場合に有用である徐放性の形態のうちには、インプラントを用い
ることも可能である。これは、油性の懸濁剤の形態、またはミクロスフェアの等
張性媒質との懸濁剤の形態で製造することができる。
の用量に適した量で存在する。一般に、それぞれの単位用量の調節は、用量、お
よび予想されている投与のタイプ、例えば錠剤、ゲルカプセル剤など、サッシェ
、アンプル、シロップなど、または液滴に従って適宜、行われる。単位用量中に
は、0.1〜1000mg、好ましくは0.5〜250mgの活性成分が含まれ
、これが1日に1〜4回、投与される必要がある。 この用量は平均的な状況での例であるが、これより多いまたは少ない用量が適
切となる特殊なケースもあり、そうした用量もこの発明の一部である。通常のプ
ラクティスでは、投与の様態、患者の年齢、体重および反応に従い、医者がそれ
ぞれの患者に適した用量を決定する。
るあらゆる症状の治療を目的とする医薬品を製造するための式(I)の化合物の用
途、またはその医薬的に許容される塩、その溶媒和物および/またはその水和物
のうちの1つの用途に関する。 他の観点に従えば、この発明は、呼吸器系、胃腸系、泌尿器系、免疫系または
心血管系の症状の治療、および中枢神経系の症状の治療、苦痛、偏頭痛、炎症、
悪心、吐き気、および皮膚疾患の治療を目的とする医薬品を製造するための式(I
)の化合物の使用、またはその医薬的に許容される塩、その溶媒和物および/ま
たはその水和物のうちの1つの使用に関する。
性リウマチまたは乾癬関節炎により生じる関節炎痛のような、慢性的な痛み;ヘ
ルペス後の神経痛、3叉神経の神経痛、分節性の神経痛、肋間の神経痛、結合組
織炎、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、化学療法により誘導される神
経障害、AIDS関連の神経障害、後頭部の神経痛、膝おりの神経痛、または舌
喉の神経痛のような、ニューロパシー的痛み;切断患者の錯覚に基づく痛み;慢
性または急性偏頭痛、側頭下顎骨の痛み、上顎洞の痛み、顔面神経痛、または歯
痛のような、様々な頭痛;癌患者が経験する痛み;内臓由来の痛み;胃腸の痛み
;神経の圧迫により生じる痛み、激しい運動により生じる痛み;月経困難;月経
痛;髄膜炎または蜘蛛膜炎により生じる痛み;筋骨格の痛み;脊髄の狭窄、円板
脱出、または坐骨神経痛により生じる背中下部の痛み;アンギナ患者が経験する
痛み;強直性脊椎炎により生じる痛み;通風に付随する痛み;火傷、瘢痕形成、
または痒診性皮膚病に付随する、痛み;視床の痛みの治療において、鎮痛薬とし
て、
よびCOPD(慢性の閉塞性肺疾患))、咳、アレルギー、気管支痙攣、および
リウマチ性関節炎における、炎症;胃腸系の炎症性疾患、例えばクローン病、潰
瘍性大腸炎、膵炎、胃炎、腸炎、非ステロイド性抗炎症剤により生じる障害、細
菌感染例えば厄介なクロストリディウムにより生じる炎症性作用および分泌性作
用;炎症性皮膚疾患、例えばヘルペスおよび湿疹;膀胱炎および尿失禁のような
、炎症性膀胱疾患;結膜炎および硝子体網膜症のような、眼炎;歯肉炎および歯
周炎のような、歯炎;の治療のための抗炎症剤として、
疾患、および鼻炎のような呼吸器の疾患;の治療において、 −中枢神経系の疾患、特に、精神***病、躁病および痴呆のような精神病;
アルツハイマー病、不安、AIDS関連の痴呆、糖尿病性神経障害のような、認
知障害;鬱病;パーキンソン病;薬物依存症;物質乱用障害;知覚障害、睡眠障
害、24時間リズムの障害、気分障害、および癲癇;ダウン症候群;ハンティン
グトン舞踏病;ストレス関連の身体的障害;ピック病またはクロイツフェルト−
ヤーコプ病のような、神経変性の疾患;パニック、恐怖またはストレスに伴う障
害の治療において、
おける血液と脳との間の障壁の透過性の変性の治療において、 − 筋肉弛緩薬および鎮痙剤として、 − 急性または遅延性および先行性の悪心および吐き気、例えば癌の場合の化
学療法に用いられる医薬品のような薬物により誘導される悪心および吐き気;癌
またはカルチノイド形成の治療時の、胸郭または腹部の放射中に放射線療法によ
り誘導される悪心および吐き気;毒物の摂取による悪心および吐き気;胃炎のよ
うな代謝障害または感染症により、または胃炎のような代謝障害または感染症に
より、または細菌性またウイルス性の胃腸感染により発生する毒素による悪心お
よび吐き気;妊娠中の悪心および吐き気;乗物酔い、めまい、またはメニエール
病のような前庭障害時の悪心および吐き気;術後の疾患における悪心および吐き
気;透析またはプロスタグラジンにより誘導される悪心および吐き気;胃腸障害
による悪心および吐き気;胃腸運動性低下時における悪心および吐き気;心筋梗
塞または腹膜炎により生じる内臓痛における悪心および吐き気;偏頭痛における
悪心および吐き気;高所病における悪心および吐き気;モルヒネのようなオピエ
ート鎮痛薬の摂取による悪心および吐き気;胃から食道への逆流時における悪心
および吐き気;食物および飲み物の酸性消化不良または過剰消費時における悪心
および吐き気,胃酸過多または胸やけ、吐きもどし、および胸やけ、例えば挿間
的胸やけ、または夜間胸やけ、または食事および消化不良により誘導される胸や
けでの悪心および吐き気の治療において、
ンパ腫、胃炎、胃から食道への逆流、便尿失禁、およびヒルシュスプルング病の
ような、胃腸系の疾患の治療において、 − 乾癬、掻痒および火傷のような皮膚疾患、特に日焼けの治療において、 − 高血圧症、偏頭痛の血管的局面、浮腫、血栓症、狭心症、血管痙攣、血管
拡張により生じる循環疾患、レイノー病、繊維症、膠原病、およびアテローム性
動脈硬化のような、心血管系の疾患の治療において − 小細胞肺癌;乳癌; 脳腫瘍;尿生殖器領域の腺癌の治療において;転移
予防のためのアジュバント治療において、 − 多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症のような髄鞘脱落疾患、 − 免疫細胞の機能の抑制または刺激に伴う免疫系の疾患、例えばリウマチ性
関節炎、乾癬、クローン病、糖尿病、狼瘡、および移植後の拒絶反応の治療にお
いて、 − 排尿障害、特に頻尿症の治療において、 − 例えばリンパ組織における組織球細網症の治療において; − 食欲抑制剤として、 − 気腫;ライター病;痔の治療において、 − 緑内障、目の高血圧症、瞳孔縮小、および涙の過剰分泌のような目の障害
の治療において、 − てんかん発作、頭部外傷、脊髄外傷、および、血管の発作または血管の閉
塞により生じる脳の虚血性損傷の治療において、 − 心拍数および心臓のリズムの障害、特に痛みまたはストレスが誘因となる
それらの障害の治療において、 − 過敏性の皮膚の治療、および、皮膚または粘膜の過敏性、ふけ、紅斑、ま
たは掻痒を予防または治療するための治療において、 − 神経性の苔蘚、痒診、痒診性中毒疹、または重症掻痒のような神経的皮膚
障害の治療において、 − 潰瘍の治療、および、ヘリコバクターピロリまたはウレアーゼ陽性グラム
陰性の細菌により生じる全ての疾患の治療において、 − 血管形成により生じる疾患、および血管形成を症状とする疾患の治療にお
いて、 − 目のおよび/またはパルベラル(palbebral)の疼痛および/または目の
またはパルベラル知覚不全の治療において、 − 発汗抑制剤として、 有用に用いられる。
例えば気管支拡張、鎮咳剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症剤、抗嘔吐剤、および化学
療法薬も含まれ得る。
い。 以下の略語は製造例および実施例で用いられる。 DMF: ジメチルホルムアミド DMSO: ジメチル スルホキシド DCM: ジクロロメタン THF: テトラヒドロフラン 塩酸性エーテル: エーテル中の飽和塩酸溶液 BOP: ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス (ジメチルアミノ)−
ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート m.p.: 融点 RT: 室温 b.p.: 沸点 シリカH:メルク(ダルムシュタット(Darmstad))が販売する60Hシリカゲ
ル プロトン核磁気共鳴(1H NMR) スペクトルを、参考としてDMSO−d6 ピークを用いて、DMSO−d6中で200MHzで記録する。化学シフトδは
百万分率 (ppm)で示す。観測された信号は以下ように表わす: s:シングレット; se:広いシングレット; t:トリプレット;qd:カルテッ
ト; m:未解決の複合体; mt:マルチプレット。
ルホリン、(−)異性体 (製造例1.1) および 2−(3,4−ジクロロフェニ
ル)−2−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン、(−)異性体 (製造例1.2) 製造例1.1:(II):E=
し、水100ml中52gのKCN溶液を滴下して加え、温度をRTまで上昇さ
せながら混合物を攪拌下に置いた。反応混合物をエーテルで抽出し、有機相を水
で洗浄しNa2SO4で乾燥させて、溶媒を真空下で蒸発させた。目的生成物76
gが得られ、この生成物をそのまま用いた。
シ)アセトニトリル DCM300ml中76gの前工程で得た化合物およびp−トルエンスルホン
酸一水和物0.25gとの溶液を0℃まで冷却し、DCM50ml中3,4−ジ
ヒドロ−2H−ピラン39gの溶液を滴下して加え、温度をRTまで上昇させな
がら混合物を攪拌下に置いた。反応混合物を飽和NaHCO3溶液、水で洗浄し
、有機相をNa2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。0℃でペンタン
から結晶化した後、目的生成物33gが得られた,m.p.=61℃。
ヒドロピラン−2−イルオキシ)ブタンニトリル リチウムジイソプロピルアミドのTHF中2M溶液56mlを−60℃まで冷
却し、THF50ml中32gの前工程で得られた化合物の溶液を滴下して加え
て、混合物を−60℃で一時間攪拌下に置いた。次いで、THF50ml中25
.4gの安息香酸2−ブロモエチル溶液を−60℃で滴下して加えて、温度をR
Tまで上昇させながら混合物を攪拌下に置いた。 反応混合物を真空下で濃縮し、
残渣をエーテルで抽出して、有機相を水、pH=4の緩衝液で洗浄し、Na2S
O4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、シリカでクロマトグラフし
、トルエン/AcOEt(100/5;v/v)混合物で溶離した。目的生成物
34gが得られ、この生成物をそのまま用いた。
ドロピラン−2−イルオキシ)ブチルアミン EtOH400ml中34gの前工程で得られた化合物、ラネー(登録商標)
ニッケル10gおよび濃アンモニア水溶液40mlの混合物をRTおよび常圧で
水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣を水に取り
、エーテルで抽出して、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥
させ、溶媒を真空下で蒸発させた。その残渣を、Hシリカでクロマトグラフし、
DCM/MeOH混合物(100/1;v/v)から(100/3;v/v)の
勾配で溶離した。目的生成物16gが得られ、この生成物をそのまま用いた。
ブチルアミン塩酸塩 エーテル中の飽和HClガス溶液を、MeOH50ml中12gの前工程で得
られた化合物の溶液にRTでpH=1になるまで添加し、混合物をRTで1時間
攪拌下に置いた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCMに取り、生じた沈
殿物を排出し、エーテルで洗浄した。2−プロパノールから再結晶化した後、目
的生成物3.4gが得られた,m.p.=200〜204℃。
ブチルアミン、(−)異性体 2−プロパノール660ml中の(1S)−(+)−10−カンファースルホ
ン酸56.2gの溶液を還流下で加熱し、次いで2−プロパノール660ml中
前工程で得られた化合物78gの遊離塩基の形の溶液を、一度に添加し、混合物
を一晩攪拌下に置き、温度をRTに戻した。生成した結晶を排出し、2−プロパ
ノール、次いでエーテルで洗浄して、真空下で乾燥させた。カンファースルホン
酸塩115gが得られた。そのようにして得た塩を2−プロパノール3000m
lから再結晶化させて、生成された結晶をRTで一晩攪拌、排出、洗浄して乾燥
させた後、カンファースルホン酸塩100gが得られた。こうして得た塩を30
00mlのEtOH100から再び再結晶化させて、生成された結晶を排出し、
洗浄して乾燥させた後、カンファースルホン酸塩32gが得られた。 α20 D=−17.3°(c=1;MeOH)
出し、有機相を中性pHまで水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下
で蒸発させた。真空下60℃で乾燥させた後、目的生成物17.72gが得られ
た,m.p.=101℃。 α20 D=−49.1°(c=1;MeOH)
ロフェニル)−2−ヒドロキシブチルアミン、(−)異性体 DCM150ml中11.76gの前工程で得られた化合物およびトリエチル
アミン3.33gとの溶液を0℃まで冷却し、3.75gの塩化クロロアセチル
溶液を滴下して加え、混合物を5分間攪拌下に置いた。反応混合物を真空下で濃
縮し、残渣をAcOEtで抽出し、有機相を水、pH=2の緩衝液、飽和NaC
l溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。エーテル
イソ/ペンタン混合物から結晶化した後、目的生成物14gが得られた,m.p.
=72〜74℃。 α20 D=−28°(c=1;MeOH)
モルホリン3−オン、(−)異性体 THF400ml中13.5gの前工程で得られた化合物の溶液を−30℃ま
で冷却し、カリウムtert−ブトキシド7.02gを一度に添加し、混合物を−3
0℃で20分間攪拌下に置いた。反応混合物を真空下、冷却状態で濃縮し、残渣
をAcOEtで抽出し、有機相をpH=2の緩衝液、水、飽和NaCl溶液で洗
浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。エーテル イソ/ペン
タン混合物から結晶化した後、目的生成物11.87gが得られた,m.p.=1
34〜137℃。 α20 D=−4.9°(c=1;MeOH)
ルホリン、(−)異性体 (製造例1.1) および2−(3,4-ジクロロフェニル
)−2−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン、 (−)異性体 (製造例1.2) THF100ml中19.5gの前工程で得られた化合物の溶液をTHF中1
Mのボラン溶液250mlにRTで滴下して加え、次いで混合物を還流下で3時
間加熱した。次いで、沸騰するMeOH120mlを滴下して加え、30分間還流
させた。反応混合物を氷槽で冷却し、塩酸性エーテル溶液50mlを添加し、混
合物をRTで一晩攪拌下に置いた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を10%
Na2CO3溶液に取り、AcOEtで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をHシリカゲルでクロマトグラフ
し、DCM/MeOH混合物の(100/3;v/v)から(100/5;v/
v)の勾配で溶離した。2つの化合物を分離させた。 − 極性最小: 製造例1.1の化合物、油状でm=10.4g α20 D=−17°(c=0.5;MeOH) − 極性最大:製造例1.2の化合物、油状でm=5.3g α20 D=−20°(c=0.5;MeOH)
ml中14.5gの3,5−ジクロロベンジルアルコール溶液にRTで滴下して
加え、次いで混合物を40〜50℃で8時間加熱し、RTで一晩攪拌下に置いた
。混合物を真空下で濃縮し、目的生成物16gが得られ、この生成物をそのまま
用いた。
前工程で得られた化合物の溶液に添加し、混合物を還流下で4時間加熱した。混
合物を真空下で濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。その残渣をHシリカで
クロマトグラフし、ヘプタン/トルエン混合物(50/50;v/v)、次いで
トルエンで溶離した。目的生成物7gが得られ、この生成物をそのまま用いた。
れた化合物の溶液に添加し、次いで混合物を還流下で5時間加熱した。混合物を
真空下で濃縮し、残渣を水に取り、水相をエーテルで洗浄して濃HClを添加す
ることによってpH=1に酸性化し、混合物をRTで一晩攪拌下に置いた。生成
された結晶生成物を排出し、水で洗浄して真空下60℃で乾燥させた。目的生成
物7gが得られた,m.p.=112〜114.5℃。
液100ml、水30mlおよびEtOH100mlの混合物を−5℃まで冷却
し、水25ml中6.6gの亜硝酸ナトリウム溶液を滴下して加え、混合物をR
Tで30分間攪拌下に置いた。反応混合物を、0℃まで冷却した50%H3PO2 170mlに注ぎ、混合物を0℃で2時間、次いでRTで48時間攪拌下に置い
た。反応混合物をエーテルで抽出し、有機相を水、1NのNaOH溶液、水で洗
浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで
クロマトグラフし、シクロヘキサンで溶離した。目的生成物18gが得られた。
化銅(I)との混合物を還流下15時間加熱した。RTまで冷却した後、反応混
合物を水50mlに注ぎ、ガムが形成されるまでRTで攪拌下に置いた。混合物
を氷槽で冷却し、エチレンジアミン150mlを添加して、その混合物をRTで
2時間攪拌下に置いた。混合物をAcOEtで抽出し、有機相を水で洗浄し、N
a2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマト
グラフし、シクロヘキサン/AcOEt(95/5;v/v)混合物で溶離した
。目的生成物12gが得られた。
れた化合物の溶液に添加し、混合物を還流下で24時間加熱した。その反応混合
物を真空下で濃縮し、残渣を水で抽出し、水相をエーテルで洗浄し、濃HClを
添加することによってpH=2に酸性化し、生じた沈殿物を排出し、水で洗浄し
て真空下で乾燥させた。目的生成物13gが得られた。
水に取り、10%NaHCO3溶液を添加することによって中和し、水で抽出し
、有機相を10%NaHCO3溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒
を真空下で蒸発させた。目的生成物12gが得られた。
冷却し、THF50ml中12gの前工程で得られた化合物の溶液を滴下して加
え、混合物を30分間攪拌下に置いた。反応混合物を水2.5ml、4N Na
OH2.5mlおよび水7.5mlを添加することによって加水分解した。無機
塩を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。目的生成物10.9gが得られ、この生成
物をそのまま用いた。
10.9gの前工程で得られた化合物および7.4gのトリエチルアミンとの溶
液にRTで滴下して加え、混合物を30分間攪拌下に置いた。反応混合物を真空
下で濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2
SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。目的生成物16gが得られ、この
生成物をそのまま用いた。
の前工程で得られた化合物の溶液に添加し、混合物を80℃で1時間加熱した。
その反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相
を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をHシ
リカゲルでクロマトグラフし、DCMで溶離した。目的生成物3gが得られた。
れた化合物の溶液に添加し、次いで混合物を還流下で5時間加熱した。混合物を
真空下で濃縮し、残渣を水に取り、水相をエーテルで洗浄し、濃HClを添加す
ることによってpH=1に酸性化して混合物をRTで一晩攪拌下に置いた。形成
された結晶生成物を排出し、水で洗浄して真空下で乾燥させた。目的生成物2.5
gが得られた。
: 3H ; 12.2 : se : 1H.
0mlとの溶液を氷槽で冷却し、温度を15℃以下に維持しながら酢酸50ml
中16gの臭素溶液を滴下して加え、その混合物をRTで2時間攪拌下に置いた
。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水で数回洗
浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。目的生成物25gが
得られた。
Cl溶液35mlの混合物を0℃まで冷却し、温度を5℃以下に維持しながら水
30ml中7.6gの亜硝酸ナトリウム溶液を滴下して加え、混合物を−5℃で
30分間攪拌下に置いた。反応混合物を0℃まで冷却した75mlの50%H3
PO2に注ぎ、温度をRTに戻すため混合物を一晩攪拌下に置いた。反応混合物
をエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空
下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、シクロヘキサンで溶離
した。目的生成物16.2gが得られた。
アン化銅(I)との混合物を還流下で18時間加熱した。RTまで冷却した後、
反応混合物を水150mlに注ぎ、RTで30分間攪拌下に置いた。混合物を氷
槽で冷却し、エチレンジアミン150mlを添加して混合物をRTで2時間攪拌
下に置いた。混合物をAcOEtで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で
乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、
シクロヘキサン/AcOEt(100/5;v/v)混合物で溶離した。目的生
成物5.5gが得られた。
得られた化合物の溶液に添加し、混合物を還流下で18時間加熱した。反応混合
物を真空下で濃縮し、残渣を水に取り、水相をエーテルで洗浄し、濃HClを添
加することによってpH=1に酸性化し、生じた沈殿物を排出し、水で洗浄して
乾燥させた。目的生成物5.4gが得られた。
渣を水に取り、10%NaHCO3溶液を添加することによって中和し、エーテ
ルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発
させた。目的生成物6gが得られた。
gの水素化リチウムアルミニウムの懸濁液にRTで滴下して加え、混合物を30
分間攪拌下に置いた。反応混合物を水1ml、4N NaOH1ml、次いで水
3mlを添加することによって加水分解した。無機酸の塩を濾過し、濾液を真空
下で濃縮した。残渣をDCMで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥
させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、シク
ロヘキサン/AcOEt(100/5;v/v)混合物で溶離した。目的生成物
4.4gが得られた。
で得られた化合物およびDCM50ml中2.5gのトリエチルアミンとの溶液
にRTで滴下して加え、混合物を30分間攪拌下に置いた。反応混合物を水で洗
浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。目的生成物
6.2gが得られた。
の前工程で得られた化合物の溶液に添加し、混合物を還流下で3時間加熱した。
反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機相を水
で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフし、シクロヘキサン/AcOEt(100/5;v/v)混
合物で溶離した。目的生成物2.2gが得られた。
得られた化合物の溶液に添加し、混合物を還流下で5時間加熱した。反応混合物
を真空下で濃縮し、残渣を水に取り、水相をエーテルで洗浄し、濃HClを添加
することによってpH=1に酸性化し、DCMで抽出して有機相を水で洗浄し、
Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。目的生成物2gが得られた。
0℃まで冷却し、油中2.6gの60%水素化ナトリウムを少量ずつ添加し、混
合物をRTで2時間攪拌下に置いた。反応混合物を氷槽で冷却し、ヨウ化メチル
6gを滴下して加え、混合物をRTで一晩攪拌下に置いた。反応混合物を水/氷
混合物に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgS
O4で乾燥させて濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をHシリカゲルでクロ
マトグラフし、DCM、次いでDCM/MeOH(98/2;v/v)混合物で
溶離した。目的生成物2.39gが油状で得られ、それを結晶化した。
物を100℃で15分間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、氷50gを添
加し、混合物を、濃NaOH溶液を添加することによってpH=14にアルカリ
化し、無機酸の塩を濾過し、濾液をAcOEt、次いでDCMで抽出し、あわせ
た有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過して溶媒を真空下で蒸発させた(m.p.
=134℃、塩基)。 得られた生成物をアセトンに溶解し、混合物を、塩酸性
エーテルを添加することによってpH=1に酸性化して生じた沈殿物を排出した
。目的生成物2.9gが得られた。
混合物を、60℃、圧力60バールで3日間水素化した。触媒をセライト(登録
商標)で濾過して取り除き、濾液をMeOHで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣
をアセトニトリルに取り、生じた沈殿物を排出し、アセトニトリル、次いでエー
テルで洗浄した。目的生成物2.5gが得られた,m.p.>260℃。
10g、1−ベンジルピペラジン10gおよび2−ヒドロキシイソブチロニトリ
ル9.5mlを混合し、その混合物を、勢いよく攪拌させながら45℃で48時
間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、30分間攪拌下に置いた。混合物をエーテ
ルで抽出し、有機相を水で数回洗浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で
蒸発させた。目的生成物13gが得られた。
混合物を110℃で30分間急速に加熱した。RTまで冷却した後、反応混合物を
氷に注ぎ、濃NH4OH溶液を添加することによってpH=10にアルカリ化し
て、生成した結晶生成物を排出した。その生成物をDCMに溶解し、有機相をM
gSO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を塩酸性エーテルに取り
、生じた沈殿物を排出した。目的生成物9.5gが得られた。
gの10%パラジウム炭との混合物を、RTおよび常圧で一晩水素添加し、触媒
をセライト(登録商標)で濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。目的生
成物0.6gが得られた。
ミド10g、1−ベンジルピペラジン10gおよび2−ヒドロキシイソブチロニ
トリル9.5mlを混合し、その混合物を、勢いよく攪拌させながら45℃で4
8時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ30分間攪拌下に置いた。混合物をエー
テルで抽出し、有機相を水で数回洗浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下
で蒸発させた。目的生成物15gが得られた。
塩酸塩 この化合物は、15gの前工程で得られた化合物および90%H2SO4溶液5
0mlから製造例3.2の工程Bに記載の手順に従って製造された。目的生成物
5.5gが得られた。
中0.3gの10%パラジウム炭から製造例3.2の工程Cに記載の手順に従っ
て製造された。目的生成物1.6gが得られた。
ミド 油中1.44gの60%水素化ナトリウムを無水のTHF50ml中2.6g
の製造例3.2の工程Bで得られた化合物(遊離塩基)の混合物に少量ずつ分け
て加えた。次いで、ヨウ化メチル1.3mlを滴下して加え、混合物をRTで4
時間攪拌下に置いた。反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相をMg
SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。目的生成物1.8gが得られた。
1.8gの前工程で得られた化合物の溶液に添加し、混合物をRTで4時間攪拌
下に置いた。触媒をセライト(登録商標)で濾過して取り除き、濾液を真空下で
濃縮した。残渣をAcOEtに取り、生成された濾液を排出し、AcOEtで洗
浄して乾燥させた。目的生成物1.2gが得られた。
0℃まで冷却し、油中2.6gの60%水素化ナトリウムを少量ずつ加え、混合
物をRTで1時間半攪拌下に置いた。反応混合物を氷槽で冷却し、1,5−ジブ
ロモペンタン2.7mlを滴下して加え、混合物をRTで48時間攪拌下に置い
た。反応混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、エーテルで抽出して、有機相を水
で3回洗浄し、MgSO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をHシリ
カゲルでクロマトグラフし、DCM、次いでDCM/MeOH(98/2;v/
v)混合物で溶離した。目的生成物2.5gが得られた,m.p.=79℃ 。
を100℃で15分間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、氷に注ぎ、濃N
aOH溶液を添加することによってpH=14にアルカリ化した。生じた沈殿物
を排出し、水で洗浄して乾燥させた。得られた生成物をアセトンに溶解し、塩酸
性エーテルを添加することによってpH=1に酸性化し、RTで30分間攪拌下
に置き、生じた沈殿物を排出した。目的生成物3gが得られた,m.p.=224
℃(分解)。
lの混合物を60℃、圧力80バールで3日間水素添加した。触媒をセライト(
登録商標)で濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリ
ルに取り、RTで1時間攪拌下に置き、生じた沈殿物を排出した。目的生成物2
.7gが得られた、m.p.=235℃。
2.6mlをDCM80ml中2.5gのナトリウムアミドの混合物に添加し、
混合物をRTで一晩攪拌下に置いた。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出
し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で洗浄した。残
渣をシリカゲルでクロマトグラフし、DCM、次いで(99/1;v/v)から
(95/5;v/v)のDCM/MeOH混合物で溶離した。目的生成物2.5
gが得られた。
合物を100℃まで急速に加熱し、混合物を100℃で1時間攪拌下に置いた。
RTまで冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ、20%NH4OH溶液を添加する
ことによってpH=7に中和した。生じた沈殿物を排出し、水で洗浄して乾燥さ
せた。沈殿物をDCMに溶解し、混合物を、塩酸性エーテルを添加することによ
ってpH=1に酸性化して、生じた沈殿物を排出した。目的生成物1.8gが得
られた。
O2との混合物を80℃および圧力100バールで15時間水素添加した。 触媒
をセライト(登録商標)で濾過して取り除き、濾液を5mlの体積に真空下で濃
縮し、結晶体が得られるまでアセトニトリルを添加した。排出して乾燥させた後、
目的生成物1.7gが得られた。
DMF125ml中のエチル イソニペコテイト(isonipecotate)25gおよび
25gのK2CO3との混合物に滴下して加え、次いで混合物をRTで1時間攪拌
下に置いた。反応混合物を1リットルの氷冷水に注ぎ、エーテルで抽出し、有機
相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。その結果得
られた油を減圧下で蒸留した。目的生成物29.2gが得られた、2.7Paで
b.p.=120〜122℃。
の温度を25〜30℃に維持しながら、エーテル中臭化リチウムとの錯体として
の1.5Mメチルリチウム溶液200mlに滴下して加え、次いで混合物を還流
下で48時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、予め氷槽で冷却した水中
400mlの飽和NH4Cl溶液に注いだ。混合物をエーテルで3回抽出し、あ
わせた有機相をMgSO4で乾燥させて溶媒を真空下で濃縮した。残渣をアセト
ン100mlに溶解し、混合物を10℃まで冷却し、塩酸性エーテルを添加する
ことによってpH=1に酸性化して、生じた沈殿物を排出してアセトン/エーテ
ル(50/50;v/v)混合物で洗浄した。目的生成物24.5gが塩酸塩の
形で得られた、m.p.=204℃。塩基を遊離させるため、塩酸塩を濃NaOH
溶液に取り、エーテルで抽出し、MgSO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発さ
せた。目的生成物21gが得られた、m.p.=66℃。
物を3℃まで冷却し、温度を10℃以下に維持しながら、1.55gの100%
ギ酸中2gの前工程で得られた化合物の溶液を滴下して加えた。混合物を3〜5
℃で2時間攪拌下に置き、次いで温度をRTに戻して混合物をRTで一晩放置し
た。反応混合物を氷に注ぎ、濃NaOH溶液および濃NH4OH溶液を添加するこ
とによってpH=6.5に調整し、DCMで3回抽出し、あわせた有機相をMg
SO4で乾燥させて溶媒を真空下で濃縮した。残渣をアセトンに取り、沈殿物を排
出し乾燥させた。目的生成物1.22gが得られた、m.p.=195℃ 。
ミド塩酸塩 1.2gの前工程で得られた化合物、トリエチルアミン0.8ml、2.8m
lの2MジメチルアミンのTHF溶液およびDCM20ml中2.5gのBOP
との混合物をRTで1時間攪拌下に置いた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣
をエーテルで抽出し、有機相を水、1NのNaOH溶液、飽和NaCl溶液で洗
浄し、MgSO4で乾燥させて溶媒を真空下で濃縮した。残渣をHシリカゲルでク
ロマトグラフし、DCM、次いでDCM/MeOH混合物の(99/1;v/v
)から(95/5;v/v)の勾配で溶離した。得られた生成物をアセトンに溶
解し、混合物を、塩酸性エーテルを添加することによってpH=1に酸性化し、
生じた沈殿物を排出し乾燥させた。目的生成物0.8gが得られた、m.p.=2
29℃。
%パラジウム炭との混合物をRTおよび常圧で一晩水素添加した。触媒をセライ
ト(登録商標)で濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。残渣をアセトニト
リルに溶解し、エーテルを添加し、生じた沈殿物を排出し乾燥させた。目的生成
物0.51gが得られた、m.p.=258℃。
−1−オン 塩酸塩。
4−イル)プロパン−1−オン塩酸塩。 1,2−ジクロロエタン20ml中1gの製造例3.7の工程Cで得られた化
合物および塩化チオニル1.2mlとの混合物を80℃で3時間加熱した。反応
混合物を真空下で濃縮し、そのように得られた酸塩化物をDCM20mlに溶解
し、この溶液を予め0℃まで冷却したモルホリン0.7gおよびDCM20ml
中のトリエチルアミン1.6mlとの混合物に添加し、混合物をRTで24時間
攪拌下に置いた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機
相を1NのNaOH溶液、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて溶媒を真空下で
蒸発させた。得られた生成物をアセトンに溶解し、混合物を、塩酸性エーテルを
添加することによってpH=1に酸性化した。生じた沈殿物を排出し乾燥させた
。目的生成物0.7gが得られた。
パン−1−オン塩酸塩。 MeOH10ml中0.7gの前工程で得られた化合物、ギ酸アンモニウム0
.7gおよび10%パラジウム炭0.2gの混合物をRTで4時間攪拌下に置い
た。触媒をセライト(登録商標)で濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮した。
残渣をアセトニトリルに溶解し、エーテルを添加し、生じた沈殿物を排出して乾
燥させた。目的生成物0.46gが得られた、m.p.=225℃。
クロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)アセチル]モルホリン二
塩酸塩、一水和物、(−)異性体。
4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 DCM40ml中2.2gの製造例1.1で得られた化合物、トリエチルアミ
ン1.48gおよび3,5−ジメチルフェニル酢酸0.96gの混合物を氷槽で
冷却し、BOP2.85gを添加して混合物を、温度をRTまで戻しながら、3
時間攪拌下に置いた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をAcOEtで抽出し
、有機相を水、10%Na2CO3溶液、水、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2
SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をHシリカゲルでクロマトグ
ラフし、DCM/MeOH(100/0,5;v/v)混合物で溶離した。目的
生成物2.4gが油状で得られた。
(3,5−ジメチルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 MeOH30ml中2.4gの前工程で得られた化合物および1.7mlの3
0%NaOH水溶液との混合物をRTで30分間攪拌下に置いた。反応混合物を
真空下で濃縮し、残渣を水に取り、AcOEtで抽出し、有機相を水、飽和Na
Cl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。目的生
成物1.92gが油状で得られた。
ル]−4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 DCM30ml中1.92gの前工程で得られた化合物およびトリエチルアミ
ン0.94mlとの溶液を氷槽で冷却し、DCM10ml中の塩化メタンスルホ
ニル0.57gの溶液を滴下して加え、混合物を5分間攪拌下に置いた。反応混
合物を真空下で濃縮し、残渣を水に取り、AcOEtで抽出し、有機相を水、飽
和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。
目的生成物2.22gが油状で得られた。
−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)アセチル]モルホリ
ン二塩酸塩、一水和物、(−)異性体 DCM2ml中1.1gの前工程で得られた化合物、1−シクロヘキシルピペ
ラジン0.56gおよびK2CO30.61gの混合物を80℃で3時間加熱した
。RTまで冷却した後、氷冷水を反応混合物に添加し、混合物をAcOEtで抽出
し、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真
空下で蒸発させた。残渣をHシリカゲルでクロマトグラフし、DCM/MeOH
(100/3;v/v)混合物で溶離した。得られた生成物をDCMに溶解し、
塩酸性エーテルをpH=1になるまで添加して混合物を真空下で濃縮した。DC
M/ペンタン混合物で凝結した後、目的生成物0.15gが得られた。
〜 7.8 : m : 6H ; 11.8 : s : 2H.
クロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジクロロフェニル)アセチル]モルホリン二
塩酸塩、半水和物、(+)異性体
−[2−(3,5−ジクロロフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 この化合物は、1.92gの製造例1.1で得られた化合物、トリエチルアミ
ン1.27g、3,5−ジクロロフェニル酢酸1.04g、DCM35mlおよ
びBOP2.46gから実施例1の工程Aに記載の手順に従って製造された。目
的生成物2.2gが油状で得られた。
セチル]−2−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン、単一異性体 この化合物は、2.2gの前工程で得られた化合物、1.5mlの30%Na
OH水溶液およびMeOH30mlから実施例1の工程Bに記載の手順に従って
製造された。目的生成物1.8gが油状で得られた。
セチル]−2−[2−(メタン−スルホニルオキシ)エチル]モルホリン、単一異性
体 この化合物は、1.8gの前工程で得られた化合物、トリエチルアミン0.5
9g、DCM30mlおよびDCM10ml中0.49gの塩化メタンスルホニ
ルから実施例1の工程Cに記載の手順に従って製造された。目的生成物2gが油
状で得られた。
−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジクロロフェニル)アセチル]モルホリ
ン二塩酸塩、半水和物、(+)異性体 この化合物は、1gの前工程で得られた化合物、1−シクロヘキシルピペラジ
ン0.45g、K2CO30.51gおよびDMF2mlから実施例1の工程Dに
記載の手順に従って製造された。目的生成物0.54gが得られた。
〜 8.0 : m : 6H; 11.6 : s : 2H.
クロロフェニル)−4−[2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセ
チル]モルホリン二塩酸塩、半水和物、(+)異性体
4−[2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]モルホリン、
単一異性体 この化合物は、2.23gの製造例1.1で得られた化合物、トリエチルアミ
ン1.48g、1.59gの3,5−ビス(トリフルオロメチル)−フェニル酢酸
、DCM40mlおよびBOP2.85gから実施例1の工程Aに記載の手順に
従って製造された。目的生成物2.4gが油状で得られた。
チル)フェニル]アセチル]−2−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン、単一異性
体 この化合物は、2.4gの前工程で得られた化合物、1.4mlの30%Na
OH水溶液およびMeOH30mlから実施例1の工程Bに記載の手順に従って
製造された。目的生成物2gが油状で得られた。
チル)フェニル]アセチル]−2−[2−(メタンスルホニルオキシ)エチル]モルホ
リン、単一異性体 この化合物は、2gの前工程で得られた化合物、トリエチルアミン0.57g
、DCM30mlおよびDCM10ml中0.47gの塩化メタンスルホニルか
ら実施例1の工程Cに記載の手順に従って製造された。目的生成物2.29gが
油状で得られた。
−ジクロロフェニル)−4−[2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]
アセチル]モルホリン二塩酸塩、半水和物、(+)異性体 DMF3ml中1gの前工程で得られた化合物、1−シクロヘキシルピペラジ
ン0.29gおよびK2CO30.71gの混合物を80℃〜100℃で2時間加
熱した。RTまで冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出し、有
機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を
Hシリカゲルでクロマトグラフし、DCM/MeOH混合物の(100/2;v
/v)から(100/5;v/v)の勾配で溶離した。得られた生成物をDCM
に溶解し、塩酸性エーテルをpH=1になるまで添加して、混合物を真空下で濃
縮した。DCM/ペンタン混合物で凝結した後、目的生成物0.6gが得られた。
8.0 : m : 6H ; 11.8 : m : 2H.
ル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジメチルフェニル)ア
セチル]モルホリン塩酸塩、1.5水和物、(−)異性体
−ジメチルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 DCM20ml中0.63mlの塩化オキサリルの溶液を窒素雰囲気下−60
℃まで冷却し、DCM20ml中1.3mlのDMSOの溶液、次いでDCM2
0ml中2.55gの実施例1の工程Bで得られた化合物およびDMSOの1.
84mlの溶液を滴下して加えた。混合物を−60℃で30分間攪拌下に置き、
温度を−50℃まで上昇させ、トリエチルアミン5.2mlを添加し、混合物を
、温度をRTまで上昇させながら攪拌下に置いた。反応混合物を2N HCl溶
液、水、飽和NaHCO3溶液、水で洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させて溶
媒を真空下で蒸発させた。目的生成物2.38gが得られた。
ル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジメチルフェ
ニル)アセチル]モルホリン塩酸塩、1.5水和物、(−)異性体 0.26gの製造例3.1で得られた化合物(遊離塩基)次いで、0.74g
のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび8滴の酢酸をRTおよび窒素雰
囲気下で、DCM30ml中0.64gの前工程で得られた化合物の溶液に添加
し、混合物をRTで一晩攪拌下に置いた。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液を
添加することによってpH=8にアルカリ化し、DCMで抽出し、有機相を水で
3回洗浄し、MgSO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をHシリカ
ゲルでクロマトグラフし、DCM/MeOH混合物の(100/1;v/v)か
ら(100/5;v/v)までの勾配で溶離した。得られた生成物をDCMに溶
解し、塩酸性エーテルをpH=1になるまで添加し、生じた沈殿物を排出して乾
燥させた。目的生成物0.631gが得られた。
4.8 : m : 21H ; 6.6 〜 8.8 : m : 8H ; 10.2 : se : 1H.
エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジエチルフェニ
ル)アセチル]モルホリン塩酸塩、半水和物、(−)異性体
4−[2−(3,5−ジエチルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体。 DCM25ml中2.27gの製造例1.1で得られた化合物の溶液を0℃ま
で冷却し、1.15gの製造例2.2で得られた化合物、トリエチルアミン0.
72g次いで、BOP3.17gを添加し、混合物を1時間攪拌下に置いた。反
応混合物をDCMで抽出し、有機相を水、pH=2緩衝液、水、10%Na2C
O3溶液、次いで水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させ
た。残渣をHシリカゲルでクロマトグラフし、DCM、次いでDCM/MeOH
(100/1;v/v)混合物で溶離した。目的生成物3.1gが得られた。
(3,5,ジエチルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 MeOH130ml中3.1gの前工程で得られた化合物および1.5mlの
30%NaOH水溶液との混合物をRTで1時間攪拌下に置いた。反応混合物を
真空下で濃縮し、残渣をAcOEt/エーテル(50/50;v/v)混合物で
抽出し、有機相を水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発
させた。残渣をHシリカゲルでクロマトグラフし、DCM次いで、DCM/MeO
H(100/2;v/v)混合物で溶離した。目的生成物2gが得られた。
−ジエチルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 この化合物は、DCM20ml中0.67gの塩化オキサリル、DCM10m
l中1.0gのDMSO、2.0gの前工程で得られた化合物およびDCM20
ml中1.44gのDMSOならびにトリエチルアミン2.9gから実施例4の
工程Aに記載の手順に従って製造された。目的生成物1.95gが得られた。
ル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジエチルフェ
ニル)アセチル]モルホリン塩酸塩、半水和物、(−)異性体 この化合物は、DCM50ml中0.58gの前工程で得られた化合物、0.
23gの製造例3.1で得られた化合物(遊離塩基)、トリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム0.58gおよび8滴の酢酸から、実施例4の工程Bに記載の手
順に従って製造された。目的生成物0.4gが得られた。
8.0 : m : 8H ; 9.8 〜 10.2 : se : 1H.
ル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−[3,5−ビス(トリフルオロメ
チル)フェニル]アセチル]モルホリン塩酸塩、(+)異性体
−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]モルホリン、単一異性体 この化合物は、DCM15ml中0.62mlの塩化オキサリル、DCM15
ml中1.26mlのDMSO、3.15gの実施例3の工程Bで得られた化合
物およびDCM15ml中1.81mlのDMSOならびにトリエチルアミン5
.12mlから実施例4の工程Aに記載の手順に従って製造された。目的生成物
3.13gが得られた。
エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−[3,5−ビス(トリフルオ
ロメチル)フェニル]アセチル]モルホリン塩酸塩、(+)異性体 この化合物は、DCM20ml中0.5gの前工程で得られた化合物、0.1
98gの製造例3.5で得られた化合物(遊離塩基)、トリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム0.46gおよび7滴の酢酸から実施例4の工程Bに記載の手順
に従って製造された。目的生成物0.467gが得られた。
8.2 : m : 8H ; 9.8 〜 10.4 : 2s : 2H.
本発明による化合物が製造された。
遊離塩基の形で得られた化合物から実施例4の工程Bに記載の手順に従って製造
された。 (b)この化合物は、実施例4の工程Aで得られた化合物および製造例3.3で
遊離塩基の形で得られた化合物から実施例4の工程Bに記載の手順に従って製造
された。 (c)この化合物は、実施例5の工程Cで得られた化合物および製造例3.2で
遊離塩基の形で得られた化合物から実施例5の工程Dに記載の手順に従って製造
された。
遊離塩基の形で得られた化合物から実施例5の工程Dに記載の手順に従って製造
された。 (e)この化合物は、実施例5の工程Cで得られた化合物および1−シクロヘキ
シルピペラジンから実施例5の工程Dに記載の手順に従って製造された。 (f)この化合物は、実施例4の工程Aで得られた化合物および製造例3.6で
遊離塩基の形で得られた化合物から実施例4の工程Bに記載の手順に従って製造
された。 (g)この化合物は、実施例6の工程Aで得られた化合物および製造例3.2で
遊離塩基の形で得られた化合物から実施例4の工程Bに記載の手順に従って製造
された。
〜 5.0 : m : 18H; 6.6 〜 8.0 : m : 10H. 実施例8:1H NMR : δ (ppm) : 0.8 〜 2.4 : m : 18H ; 2.6 〜 4.8 : m : 18
H ; 6.4 〜 8.2 : m : 8H. 実施例9:1H NMR : δ (ppm) : 0.8 〜 1.2 : 2t : 6H ; 1.4 : se : 6H ; 2.0
〜 5.0 : m : 24H; 6.4 〜 8.0 : m : 6H. 実施例10:1H NMR : δ (ppm) : 0.6 〜 1.8 : m : 12H ; 2.0 〜 4.8 : m :
32H ; 6.4 〜 8.0 : m : 6H ; 10.6 〜 11 : se : 2H.
19H ; 6.4 〜 7.8 : m : 6H ; 11.75 : s : 1H. 実施例12:1H NMR : δ (ppm) : 0.4 〜 1.0 : 2mt : 4H ; 1.3 〜 2.5 : m :
13H ; 2.55 〜 4.5 : m : 14H ; 6.4 〜 7.8 : m : 8H ; 10.1 : s : 1H. 実施例13:1H NMR : δ (ppm) : 1.4 : se : 6H ; 2.15 〜 4.4 : m : 20H ;
7.2 〜 8.2 : m : 8H.
エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジクロロフェニ
ル)アセチル]モルホリン塩酸塩、半水和物、(+)異性体
−ジクロロフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 この化合物は、DCM15ml中0.715gの塩化オキサリル、DCM15
ml中1.08gのDMSO、2.14gの実施例2の工程Bで得られた化合物
およびトリエチルアミン2.89gから実施例4の工程Aに記載の手順に従って
製造された。目的生成物2.13gが得られた。
ル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジクロロフェ
ニル)アセチル]モルホリン塩酸塩、半水和物、(+)異性体 この化合物は、DCM20ml中0.47gの前工程で得られた化合物、0.
21gの製造例3.1で得られた化合物(遊離塩基)、トリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム0.5gおよび8滴の酢酸から実施例4の工程Bに記載の手順に
従って製造された。目的生成物0.428gが得られた。
14H ; 6.6 〜 7.8 : m : 8H ; 10.1 : 2s : 1H.
エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−[3,5−ビス(トリフルオ
ロメチル)フェニル]アセチル]モルホリン塩酸塩、一水和物、(+)異性体
除き、濾液を真空下で濃縮した。製造例3.1の生成物をDCM20ml中この
ように得られた遊離塩基の形に溶解し、0.77gの実施例6の工程Aで得られ
た化合物を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.62gお
よび8滴の酢酸を添加して混合物をRTおよび窒素下で一晩攪拌下に置いた。反
応混合物を、10%Na2CO3溶液を添加することによってpH=8にアルカリ
化し、DCMで抽出して、有機相を水、飽和NaCl溶液で3回洗浄し、MgS
O4で乾燥させて溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をHシリカゲルでクロマトグラ
フし、DCM、次いでDCM/MeOH(95/5;v/v)混合物で溶離した
。得られた生成物をAcOEtに溶解し、塩酸性エーテルをpH=1になるまで
添加して生じた沈殿物を排出し乾燥させた。目的生成物0.5gが得られた。
: 15H ; 6.8 〜 7.2 : 2s : 2H ; 7.3 〜 8.1 : m : 6H ; 9.7 〜 10.15 : 2s :
1H.
エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジイソプロピル
フェニル)アセチル]モルホリン二塩酸塩、一水和物、(−)異性体
(3,5−ジイソプロピルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 DCM40ml中1.78gの製造例1.2で得られた化合物、トリエチルア
ミン0.8gおよび3,5−ジイソプロピルフェニル酢酸1.4gの混合物を0
℃まで冷却し、BOP2.85gを添加して、混合物をRTで30分間攪拌下に
置いた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水、
pH=2緩衝液、水、1NのNaOH溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ
て溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をHシリカゲルでクロマトグラフし、DCM
/MeOH混合物の(100/1;v/v)から(100/3;v/v)の勾配
で溶離した。目的生成物1.2gが得られた。
−ジイソプロピルフェニル)アセチル]モルホリン、単一異性体 この化合物は、DCM20ml中0.4gの塩化オキサリル、DCM10ml
中0.6gのDMSO、1.2gの前工程で得られた化合物およびDCM20m
l中0.8gのDMSOならびにトリエチルアミン1.64gから実施例4の工
程Aに記載の手順に従って製造された。目的生成物1.1gが得られた。
ル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−(3,5−ジイソプロピ
ルフェニル)アセチル]モルホリン二塩酸塩、一水和物、(−)異性体 この化合物は、DCM50ml中0.45gの前工程で得られた化合物、0.
2gの製造例3.2で遊離塩基の形で得られた化合物、トリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム0.4gおよび8滴の酢酸から実施例4の工程Bに記載の手順に
従って製造された。目的生成物0.3gが得られた。
: 18H ; 6.4 〜 8.0 : m : 8H.
メチルを表わし; − R2 は、(C1〜C6)アルキル;(C3〜C6)シクロアルキル;基−CR4 R5CONR6R7を表わし; − R3は、基−CR4R5CONR6R7を表わし; − R4およびR5は、メチル、エチル、n−プロピル、またはn−ブチルから
選択される同じ基を表わし; − または代わりに、R4およびR5は、これらが結合する炭素原子と共に、(
C3〜C6)シクロアルキルを構成し; − R6およびR7はそれぞれ独立して水素;(C1〜C3)アルキルを表わし; − または代わりに、R6およびR7は、これらが結合する窒素原子と共に、1
−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4
−チオモルホリニル、またはペルヒドロ−1−アゼピニルから選択される複素環
式基を構成する] の化合物、無機酸または有機酸との塩、その溶媒和物および/またはその水和物
。
味する] を表わす請求項1による化合物。
合物。
メチルを表わし; − R’2は、シクロペンチルまたはシクロへキシルを表わす] の請求項1の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および/ま
たはその水和物。
メチルを表わし; − R’4およびR’5は、それぞれメチルを表わすか、または代わりに、これら
が結合する炭素原子と共に、シクロヘキシルを構成し; − R’6およびR’7は、類似し、かつ水素またはメチルを表わす] の請求項1の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および/ま
たはその水和物。
メチルを表わし; − R’4およびR’5は、それぞれメチルを表わすか、または、これらが結合す
る炭素原子と共に、シクロヘキシルまたはシクロプロピルを構成し; − R’6およびR’7は、類似し、かつ水素またはメチルを表わす] の請求項1の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および/ま
たはその水和物。
り、Eは、水素またはO−保護基を表わす] の化合物を、式:
り除き、式:
)のアルコールを、式: Y−SO2−Cl (V) [式中、Yは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表わす
] の化合物で処理することにより、式:
] の化合物と反応させ、 5a) 任意に、こうして得られた化合物を、無機酸または有機酸とのその
塩の1つに変換する ことを特徴とする請求項1による式(I)の化合物、その塩、溶媒和物および/
または水和物の製造法。
り、Eは、水素またはO−保護基を表わす] の化合物を、式:
:
] の化合物と反応させ、次いで生成した中間体イミニウム塩を還元剤を用いて還元
し、 4b) および、任意に、こうして得られた化合物を、無機酸または有機酸
とのその塩の1つに変換する ことを特徴とする請求項1による式(I)の化合物、その塩、溶媒和物および/
または水和物の製造法。
C3)アルキルを表し; − Eは、水素またはO−保護基を表し; − R1は、塩素原子、臭素原子、(C1〜C3)アルキルまたはトリフルオロ
メチルを表わす] の化合物。
C3)アルキルを表し; − Yは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表し; − R1は、塩素原子、臭素原子、(C1〜C3)アルキルまたはトリフルオロ
メチルを表わす] の化合物。
C3)アルキルを表し; − R1は、塩素原子、臭素原子、(C1〜C3)アルキルまたはトリフルオロ
メチルを表わす] の化合物。
キニンA受容体の両方のアンタゴニストである、飽和へテロ環式化合物に関する 。 サブスタンスPのヒトNK1受容体に対して非常に強力な親和性および高い選択
性を有し、この受容体のアンタゴニストである新規な化合物が現在、見出されて
いる。
メチルを表わし; − R2 は、(C1〜C6)アルキル;(C3〜C6)シクロアルキル;基−CR4 R5CONR6R7を表わし; − R3は、基−CR4R5CONR6R7を表わし; − R4およびR5は、メチル、エチル、n−プロピル、またはn−ブチルから
選択される同じ基を表わし; − または代わりに、R4およびR5は、これらが結合する炭素原子と共に、(
C3〜C6)シクロアルキルを構成し; − R6およびR7はそれぞれ独立して水素;(C1〜C3)アルキルを表わし; − または代わりに、R6およびR7は、これらが結合する窒素原子と共に、1
−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4
−チオモルホリニル、またはペルヒドロ−1−アゼピニルから選択される複素環
式基を構成する] の化合物、無機酸または有機酸との塩、その溶媒和物および/またはその水和物
。
味する] を表わす請求項1による化合物。
合物。
メチルを表わし; − R’2は、シクロペンチルまたはシクロへキシルを表わす] の請求項1の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および/ま
たはその水和物。
メチルを表わし; − R’4およびR’5は、それぞれメチルを表わすか、または代わりに、これら
が結合する炭素原子と共に、シクロヘキシルを構成し; − R’6 はR’7 と同一であり、かつ水素またはメチルを表わす] の請求項1の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および/ま
たはその水和物。
メチルを表わし; − R’4およびR’5は、それぞれメチルを表わすか、または、これらが結合す
る炭素原子と共に、シクロヘキシルまたはシクロプロピルを構成し; − R’6 はR’7 と同一であり、かつ水素またはメチルを表わす] の請求項1の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および/ま
たはその水和物。
り、Eは、水素またはO−保護基を表わす] の化合物を、式:
り除き、式:
)のアルコールを、式: Y−SO2−Cl (V) [式中、Yは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表わす
] の化合物で処理することにより、式:
] の化合物と反応させ、 5a) 任意に、こうして得られた化合物を、無機酸または有機酸とのその
塩の1つに変換する ことを特徴とする請求項1による式(I)の化合物、その塩、溶媒和物および/
または水和物の製造法。
り、Eは、水素またはO−保護基を表わす] の化合物を、式:
:
] の化合物と反応させ、次いで生成した中間体イミニウム塩を還元剤を用いて還元
し、 4b) および、任意に、こうして得られた化合物を、無機酸または有機酸
とのその塩の1つに変換する ことを特徴とする請求項1による式(I)の化合物、その塩、溶媒和物および/
または水和物の製造法。
C3)アルキルを表し; − Eは、水素またはO−保護基を表し; − R1は、塩素原子、臭素原子、(C1〜C3)アルキルまたはトリフルオロ
メチルを表わす] の化合物。
C3)アルキルを表し; − Yは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表し; − R1は、塩素原子、臭素原子、(C1〜C3)アルキルまたはトリフルオロ
メチルを表わす] の化合物。
C3)アルキルを表し; − R1は、塩素原子、臭素原子、(C1〜C3)アルキルまたはトリフルオロ
メチルを表わす] の化合物。
Claims (30)
- 【請求項1】 式: 【化1】 [式中: − Arは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル;(C1〜C3 )アルキルを表わし; − Xは、基 【化2】 ;基 【化3】 を表わし; − R1は、塩素原子、臭素原子、(C1〜C3)アルキル、またはトリフルオロ
メチルを表わし; − R2 は、(C1〜C6)アルキル;(C3〜C6)シクロアルキル;基−CR4 R5CONR6R7を表わし; − R3は、基−CR4R5CONR6R7を表わし; − R4およびR5は、メチル、エチル、n−プロピル、またはn−ブチルから
選択される同じ基を表わし; − または代わりに、R4およびR5は、これらが結合する炭素原子と共に、(
C3〜C6)シクロアルキルを構成し; − R6およびR7はそれぞれ独立して水素;(C1〜C3)アルキルを表わし; − または代わりに、R6およびR7は、これらが結合する窒素原子と共に、1
−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4
−チオモルホリニル、またはペルヒドロ−1−アゼピニルから選択される複素環
式基を構成する] の化合物、無機酸または有機酸との塩、その溶媒和物および/またはその水和物
。 - 【請求項2】 Arが、3,4−ジクロロフェニルを表わす請求項1による
化合物。 - 【請求項3】 置換基R1が、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピルま
たはトリフルオロメチルを表わす請求項1による化合物。 - 【請求項4】 Xが、基 【化4】 [式中、R2が、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C6)シクロアルキルを意
味する] を表わす請求項1による化合物。 - 【請求項5】 R2が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わす請求
項4による化合物。 - 【請求項6】 Xが、基 【化5】 [式中、R2は−CR4R5CONR6R7である] を表わす請求項1による化合物。
- 【請求項7】 R4およびR5が、それぞれメチルを表わすか、または代わり
に、これらが結合する炭素原子と共に、シクロヘキシルを構成する請求項6によ
る化合物。 - 【請求項8】 R6およびR7が、類似し、かつ水素またはメチルを表わす請
求項6による化合物。 - 【請求項9】 Xが、基 【化6】 [式中、R3が基−CR4R5CONR6R7を表わす]を表わす請求項1による化
合物。 - 【請求項10】 R4およびR5が、それぞれメチルを表わすか、または代わ
りに、これらが結合する炭素原子と共に、シクロヘキシルまたはシクロプロピル
を構成する請求項9による化合物。 - 【請求項11】 R6およびR7が、類似し、かつ水素またはメチルを表わす
請求項9による化合物。 - 【請求項12】 式: 【化7】 [式中: − R’1は、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロ
メチルを表わし; − R’2は、シクロペンチルまたはシクロへキシルを表わす] の請求項1の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および/ま
たはその水和物。 - 【請求項13】 式: 【化8】 [式中: − R’1は、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロ
メチルを表わし; − R’4およびR’5は、それぞれメチルを表わすか、または代わりに、これら
が結合する炭素原子と共に、シクロヘキシルを構成し; − R’6およびR’7は、類似し、かつ水素またはメチルを表わす] の請求項1の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および/ま
たはその水和物。 - 【請求項14】 式: 【化9】 [式中: − R’1は、塩素原子、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロ
メチルを表わし; − R’4およびR’5は、それぞれメチルを表わすか、または、これらが結合す
る炭素原子と共に、シクロヘキシルまたはシクロプロピルを構成し; − R’6およびR’7は、類似し、かつ水素またはメチルを表わす] の請求項1の化合物、無機酸または有機酸とのその塩、その溶媒和物および/ま
たはその水和物。 - 【請求項15】 光学的に純粋な形態での、式(I)、(I’)、(I’’
)または(I’’’)の請求項1〜14のいずれか一つによる化合物。 - 【請求項16】 2−[2−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)
エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2−[3,5−ビス(ト
リフルオロメチル)フェニル]アセチル]モルホリン、(+)異性体、その塩、
その溶媒和物および/またはその水和物。 - 【請求項17】 2−[2−[4−(1−カルバモイルシクロヘキシル)ピ
ペリジン−1−イル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[2
−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]モルホリン、(
+)異性体、その塩、その溶媒和物および/またはその水和物。 - 【請求項18】 2−[2−[4−(1−カルバモイル−1−メチルエチル
)ピペラジン−1−イル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
[2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]モルホリン
、(+)異性体、その塩、その溶媒和物および/またはその水和物。 - 【請求項19】 2−[2−[4−(1−カルバモイル−1−メチルエチル
)ピペリジン−1−イル]エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−
[2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル]モルホリン
、(+)異性体、その塩、その溶媒和物および/またはその水和物。 - 【請求項20】 1a)式: 【化10】 [式中、Arは、請求項1において式(I)の化合物について定義した通りであ
り、Eは、水素またはO−保護基を表わす] の化合物を、式: 【化11】 [R1は、請求項1において式(I)の化合物について定義した通りである] の酸の官能誘導体で処理することにより、式: 【化12】 の化合物を得、 2a) 任意に、Eが保護基を表わす場合、酸または塩基の作用でこれを取
り除き、式: 【化13】 のアルコールを得、 3a) 工程1a)、または工程2a)において得られた式(IV,E=H
)のアルコールを、式: Y−SO2−Cl (V) [式中、Yは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表わす
] の化合物で処理することにより、式: 【化14】 の化合物を得、 4a) 式(VI)の化合物を、式: 【化15】 [式中、Xは、請求項1において式(I)の化合物について定義した通りである
] の化合物と反応させ、 5a) 任意に、こうして得られた化合物を、無機酸または有機酸とのその
塩の1つに変換する ことを特徴とする請求項1による式(I)の化合物、その塩、溶媒和物および/
または水和物の製造法。 - 【請求項21】 1b)式: 【化16】 [式中、Arは、請求項1において式(I)の化合物について定義した通りであ
り、Eは、水素またはO−保護基を表わす] の化合物を、式: 【化17】 [R1は、請求項1において式(I)の化合物について定義した通りである] の酸の官能誘導体で処理することにより、式: 【化18】 の化合物を得、 任意に、Eが保護基を表わす場合、酸または塩基の作用でこれを取り除き、式
: 【化19】 のアルコールを得、 2b) このようにして得た式(IV,E=H)の化合物を酸化して、式: 【化20】 の化合物を製造し、 3b) 式(VIII)の化合物を、酸の存在下に式: 【化21】 [式中、Xは、請求項1において式(I)の化合物について定義した通りである
] の化合物と反応させ、次いで生成した中間体イミニウム塩を還元剤を用いて還元
し、 4b) および、任意に、こうして得られた化合物を、無機酸または有機酸
とのその塩の1つに変換する ことを特徴とする請求項1による式(I)の化合物、その塩、溶媒和物および/
または水和物の製造法。 - 【請求項22】 鏡像異性体的に純粋な形態またはラセミの形態での、式: 【化22】 [式中、 − Arは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル;(C1〜
C3)アルキルを表し; − Eは、水素またはO−保護基を表し; − R1は、塩素原子、臭素原子、(C1〜C3)アルキルまたはトリフルオロ
メチルを表わす] の化合物。 - 【請求項23】 Eが、水素を表わす式(IV)の請求項22による化合物
。 - 【請求項24】 鏡像異性体的に純粋な形態またはラセミの形態での、式: 【化23】 [式中、 − Arは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル;(C1〜
C3)アルキルを表し; − Yは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を表し; − R1は、塩素原子、臭素原子、(C1〜C3)アルキルまたはトリフルオロ
メチルを表わす] の化合物。 - 【請求項25】 鏡像異性体的に純粋な形態またはラセミの形態での、式: 【化24】 [式中、 − Arは、ハロゲン原子でモノ置換またはジ置換されたフェニル;(C1〜
C3)アルキルを表し; − R1は、塩素原子、臭素原子、(C1〜C3)アルキルまたはトリフルオロ
メチルを表わす] の化合物。 - 【請求項26】 活性成分として、請求項1〜19のいずれか一つによる化
合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/または水和物からなる
医薬組成物。 - 【請求項27】 活性成分が、少なくとも1つの医薬賦形剤と混合される単
位用量の形態において、0.1〜1000mgの活性成分を含む請求項26によ
る医薬組成物。 - 【請求項28】 サブスタンスPおよび/またはヒトNK1受容体が関与す
る症状を治療することを意図した医薬品の製造のための、請求項1による式(I
)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および/または水和物の
使用。 - 【請求項29】 呼吸器系、胃腸系、泌尿器系、免疫系または心血管系の症
状の治療、および中枢神経系の症状の治療、苦痛、偏頭痛、炎症、悪心、吐き気
、および皮膚疾患の治療を目的とする医薬品を製造するための請求項28による
使用。 - 【請求項30】 閉塞性慢性気管支炎、喘息、尿失禁、過敏性腸症候群、ク
ローン病、潰瘍性大腸炎、鬱病、不安および癲癇の治療を目的とする医薬品を製
造するための請求項29による使用。
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Cited By (3)
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2002
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006511555A (ja) * | 2002-12-13 | 2006-04-06 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | Ccr5拮抗剤としての複素環式化合物 |
JP2006512348A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-04-13 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 置換1−ピペリジン−3−イル−4−ピペリジン−4−イル−ピペラジン誘導体およびそれらのニューロキニン拮抗薬としての使用 |
JP4660198B2 (ja) * | 2002-12-23 | 2011-03-30 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 置換1−ピペリジン−3−イル−4−ピペリジン−4−イル−ピペラジン誘導体およびそれらのニューロキニン拮抗薬としての使用 |
JP4812759B2 (ja) * | 2004-07-23 | 2011-11-09 | サノフイ−アベンテイス | 4−アリールモルホリン−3−オン誘導体、その製造及び治療的使用 |
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