CZ300911B6 - Morfolinové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky obsahující tyto slouceniny - Google Patents

Morfolinové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky obsahující tyto slouceniny Download PDF

Info

Publication number
CZ300911B6
CZ300911B6 CZ20013365A CZ20013365A CZ300911B6 CZ 300911 B6 CZ300911 B6 CZ 300911B6 CZ 20013365 A CZ20013365 A CZ 20013365A CZ 20013365 A CZ20013365 A CZ 20013365A CZ 300911 B6 CZ300911 B6 CZ 300911B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
group
morpholine
ethyl
Prior art date
Application number
CZ20013365A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013365A3 (cs
Inventor
Philippe Ducoux@Jean
Emonds-Alt@Xavier
Gueule@Patrick
Proietto@Vincenzo
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of CZ20013365A3 publication Critical patent/CZ20013365A3/cs
Publication of CZ300911B6 publication Critical patent/CZ300911B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Slouceniny obecného vzorce I a jejich soli s minerálními nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo hydráty, které vykazují silnou afinitu a vysoký stupen selektivity na lidské NK.sub.1.n. receptory substance P, zpusob výroby techto sloucenin, farmaceutické prostredky obsahující tyto deriváty a jejich použití pro výrobu léciv pro lécení všech patologických stavu, které jsou spojeny se substancí P a/nebo lidskými NK.sub.1.n. receptory, jako jsou onemocnení respiracního, gastrointestinálního, mocového, imunního, kardiovaskulárního systému a centrálního nervového systému.

Description

Morfolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká nových morfolinových derivátů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny jako aktivní složku.
io Zejména se předložený vynález týká nových morfolinových derivátů pro terapeutická použití u patologických fenoménů ve kterých je zapojen tachykininový systém, jako jsou, avšak bez omezení, bolesti (L. Urban aj., TINS, 1994, 17, 432-438, L. Seguin aj., Pain, 1995, 61, 325-343, S.H.Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey), alergie a záněty (S.H.Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey), gastrointestinální poruchy (P. Holzer a U. Holzer-Petche, Pharmacol. Ther., 1997, 73, 173-217 a 219-263), respirační poruchy (J. Mizrahi aj., Pharmacology, 1982, 25, 39-50, C. Advenier aj., Eur. Respir. J., 1997, 10, 1 892-1 906, C. Advenier a X. Emonds-Alt, Pulmonary Pharmacol., 1996, 9, 329-333), poruchy močových cest (S.H.Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey, C.A. Maggi, progress in Neurobiology, 1995, 45, 1-98), neurologické poruchy a neuropsychiatrické poruchy (C.A. Maggi aj., J. Autonomie Pharmacol., 1993,13,23-93, M. Otsuka a K. Yoshioba, Physiol. Rev., 1993, 73,229-308).
Dosavadní stav techniky 25
V posledních letech se provádí mnoho výzkumných studií o tachykininech a jeho receptorech. Tachykininy se distribuují jak do centrálního nervového systému, tak do periferního nervového systému. Receptory tachykininu jsou rozpoznány a jsou klasifikovány do tří typů:NK|, NK2, NK3. Substance P (SP) je endogenním ligandem NK| receptorů, neurokinin A (NKA) je ligandem
NK2 receptorů a neurokinin Β (NKB) je ligandem NK3 receptorů.
NKi, NK2 a NK3 receptory byly demonstrovány u různých druhů.
Přehledný článek C.A. Maggi aj., (J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93) a přehledný 35 Článek D. Regoli aj., (Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551-599) diskutují tachykininové receptory ajejich antagonisty a současné farmakologické studie a aplikace v lidské medicíně.
Mnohé patenty a přihlášky vynálezů popisují sloučeniny, které jsou aktivní na tachykininové receptory. Mezinárodní přihláška WO 96/23787 se týká sloučenin obecného vzorce A
Am-ÍCH^-C-CH^N-T (A)?
Ar, ve kterém zejména
A může reprezentovat dvojvazný zbytek -O-CH2-CH2-, - Am, m, AR| a T mají odlišné významy.
. 1.
CL 300911 Bó
Přihláška vynálezu EP-A-0 776 893 se týká sloučenin obecného vzorce B
ve kterém zejména
- D-E může reprezentovat dvojvazný zbytek -O-CHr-CHr-»
- L, G, E, A, B, Rg a Rb mají odlišné významy.
Přihláška JP 11 043435A se týká nasycených heterocyklických sloučenin, které jsou antagonisty jak receptorů substance P, tak receptorů neurokininu A.
Podstata vynálezu
Nyní byly nalezeny nové sloučeniny, které mají velmi silnou afinitu a velkou selektivitu pro 15 lidské NKj receptory substance P a které jsou antagonisty těchto receptorů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají dále dobrou biovyužitelnost při orální aplikaci.
Tyto sloučeniny se mohou použít pro přípravu léčiv, které jsou použitelné pro léčení jakýchkoli 20 patologických stavů, ve kterých jsou zapojeny receptory substance P a NK1s zejména pro léčení patologických urologických, stavů respiračních, žaludečních, střevních, imunitních, kardiovaskulárních a centrálně nervových systémů, jakož i pro léčení bolestí, migrén, zánětů, zvedání žaludku a zvracení, a kožních onemocnění.
Podle jednoho z rysů jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I
O'“1'?.,
O R (I),
Ar ve kterém
- Ar je fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem halogenu, alkylová 30 skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3-ČH,
X je skupina > nebo skupina \
Rt je atom chloru, atom bromu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina,
R2 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku 35 nebo skupina-CR4R5CONR6R7,
R3 je skupina -CR4R5C()NR6R7,
R4 a R5 jsou stejné zbytky vybrané ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu, nebo alternativně R4 a R5, spolu s atomem uhlíku ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklo40 alkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku,
Ró a R7 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,
- ? CL· DO
- nebo alternativně R* a R?, spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny zahrnující 1-azetidinylovou skupinu, 1—pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidíny lovou skupinu, 4-morfol iny lovou skupinu, 4-thiomorfolinylovou skupinu, nebo perhydro-l-azepinylovou skupinu, jakož i jejich možné sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo jejich hydráty.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu zahrnují jak opticky čisté izomery a jejich směsi ío v jakémkoli poměru.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou vytvářet sole. Tyto sole zahrnují jak sole s anorganickými kyselinami tak s organickými kyselinami, které jsou vhodné pro separaci nebo krystalizaci sloučenin obecného vzorce I, s opticky aktivní kyselinou, například kyselinou mandlovou nebo kyselinou kafrsulfonovou a těmi kyselinami, které tvoří farmaceuticky použitelné sole, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, dihydrogenfosfáty, methansulfonáty, methylsulfáty, oxaláty, maleáty, fumaráty, sukcináty, 2-naftalensulfonáty, glukonáty, citráty, ísethionáty, benzensulfonáty nebo para-toluensulfonáty.
Pod výrazem atom halogenu se rozumí atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu.
V popisu vynálezu jsou alkylové skupiny nerozvětvené nebo rozvětvené.
Podle předloženého vynálezu, jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar je 3,4-di25 chlorfenylová skupina.
Podle předloženého vynálezu, jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty Ri jsou atomy chloru, methylové skupiny, ethylové skupiny, isopropylové skupiny nebo trifluormethylové skupiny.
Podle předloženého vynálezu, jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde X je Z
Rj-N skupina \ » kde R2 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku. Zejména výhodnými sloučeninami jsou ty, ve kterých R2 je cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.
Podle předloženého vynálezu, jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde X Z je skupina
ve které R2 je skupina -C&^RjCONR^R?.
V tomto případě výhodnými sloučeninami jsou ty, ve kterých oba substituenty R< a R5 jsou 40 methylové skupiny nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklohexylovou skupinu. Zejména výhodnými sloučeninami jsou ty, ve kterých R$ a R? jsou substituenty stejnými a to atomy vodíku nebo methylové skupiny.
Podle předloženého vynálezu, jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde X je skupina 45 R3-CH-, ve které R3 je skupina -CR4R5CONR6R7.
V tomto případě výhodnými sloučeninami jsou ty, ve kterých oba substituenty R4 a R5 jsou methylové skupiny nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopropylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu. Zejména výhodnými sloučeninami jsou ty, ve kterých R* a R? jsou substituenty stejnými a to atomy vodíku nebo methylové skupiny.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Γ
-3CZ 300911 B6
..αν /—I '
R'-N N-CH^CHAL___N-OCH,
θ’),
Cl ve kterém
R'i je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo tri· fluormethylová skupina,
R'2 je cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, jakož i jejich sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo jejich hydráty.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I io
Ci
ve kterém
- R'i je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo trifluormethylová skupina,
- R'4 a R'5 jsou methylové skupiny nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklohexylovou skupinu,
R'6 a R'7 jsou skupiny stejné a reprezentují atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejích sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo jejich hydráty.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Γ
Cl ve kterém
-4.
GL· jmu DD
R'i je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo trifluormethylová skupina,
R'4 a R's jsou methylové skupiny nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopropylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
- R'í a R'? jsou skupiny stejné a reprezentují atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo jejich hydráty.
io Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, Γ, I nebo Γ v opticky čisté formě.
Zejména výhodné jsou následující sloučeniny:
2-[2-(4-<yklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]-2-(3,4-dichlortěnyf)-4-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]morfolin, (-) izomer,
2-[2-(4-cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]-2-(3J4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl] morfolin, (+) izomer,
2-[2-(4-cyklohexy lpiperazin-1-y l)ethyl]—2—(3,4-dichlorfeny 1)—4—{2—[3,5-bis(trifluormethy 1)fenyl]acetyl}-morfolin, (+) izomer,
2-{2-[4-(l-karbamoyl-l-methylethyl)piperidin-l-yl]ethyl-2-{3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-di25 methyífenyl)acetyl]morfolin, (-) izomer,
2-{2-[4_(l-karbamoyl-l-methylethyl)piperidin-l-yl]ethyl}-'243,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5diethylfenyl)acetyl]morfolin, (-) izomer,
2-{2-[4-{l-karbamoylcyklohexyl)piperidin-l-yl]ethyI}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-{2-[3,5-(bistrifluormethyl)fenyl]acetyl}morfolin, (+) izomer,
2- {2—[4—(1 -karbamoy 1-1 -methy lethyl)piperazin-1 —yljethyl }-2-(3,4-dichlorfeny 1)-4-(2-(3,5dimethylfenyl)acetyl]morfolin, (-) izomer,
2- {2-(4-( 1 -karbamoy Icy klohexy l)piperazin-1 -y I Jet hy 1} -2-(3,4-dichlorfeny 1)-4-(2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]morfolin, (-)izomer,
2-{ 2—[4—(1 -karbamoy 1-1 -methylethy l)piperazin-l —yljethyl}—2—(3,4-dichlorfeny 1)-4-(2-(3,540 diethylfenyl)acetyl]morfolin, (-) izomer,
2- {2—[4—(1 -Ν,Ν-dimethy Ikarbamoyl-1 -methy lethy l)piperazin-1—yljethyl}—2—(3,4-dichlorfenyI>-4-[2-{3,5-diethylfenyI)acetyl]morfolin, (-) izomer,
2-[2-(4-cyklohexy lpiperazin-1—yl)ethyl}—2-(3,4—dichlorfenyl)-4- [2-(3,5-diethylfenyl)acetyl]morfolin, (-) izomer,
2- {2-(4-( 1 -karbamoy lcyklopropy l)piperidin—1 -yljethyl} -2-(3,4-dichlorfeny 1)-4-(2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]morfolin, (-) izomer,
2- {2—[4—(1 -karbamoy 1-1 -methy lethyl)piperazin-l-yl]ethy 1)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-{2-[3,5bis(trifluormethyl)fenyl)acetyl} morfolin, (+) izomer,
-5CZ 300911 B6
2- {2—[4—(1 -karbamoy 1-1 -methy lethyl)piperidin—1—yl]ethyl}—2—(3» 4-dichlorfcnyl>-l-[2-(3,5dichlorfenyl)acetyl]morfolin, (+) izomer,
2-{2-[4-(l-karbamoyl~l-methylethyl)piperidÍn-l-yl]ethyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,55 bis(trifluormethyl)fenyt)acetyl]morfblin, (+) izomer,
2—{2—[4—(l-karbamoyl-l-methylethyl)piperazin-l-yl]ethyl}-2 -(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5diisopropylfenyl)acetyl]morfolin, (-) izomer, io jakož i jejich sole, jejich solváty a/nebo jejich hydráty.
Podle dalšího rysu se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I jejich solí, jejich solvátů a/nebo jejich hydrátů, který se vyznačuje tím, že se
1 a) sloučenina obecného vzorce II
0^
E-O-CHjCHj—(Π), ve kterém Ar má význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce I a E je atom vodíku nebo chránící skupina, nechá reagovat s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III
ve kterém Rj má význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV o·^ •cHzCHj
R.
(IV)
R.
2a) v případě, že £ je chránící skupina, odstraní se tato působením kyseliny nebo báze za vzniku alkoholu obecného vzorce IV
HO-CHjCřL, (IV,E = H)
Ar
R,
3a) alkohol získaný ve stupni la) nebo 2a) obecného vzorce IV, kde E je atom vodíku, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
Y-SO2-C1 (V), ve kterém Y je methylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina nebo trifluormethylová skupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
-ήCZ. JUU711 DO
Y-SOj-O-CHjCH,
(VI)
4a) sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII
X NH (VII) \_t ' ve kterém X má význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce I,
5a) a, případně, se takto získaná sloučenina převede na její sole s anorganickou nebo organickou kyselinou.
Jestliže E je skupina chránící hydroxylovou skupinu je tato skupina vybrána z běžně známých 10 skupin používajících se pro chránění hydroxylových skupin, jako například 2-tetrahydropyranylová skupina, benzoylová skupina nebo alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
Ve stupni la)se jako funkční derivát kyseliny vzorce III používá buď samotná kyselina nebo 15 jeden z funkčních derivátů, které reagují s aminy, jako je například anhydrid, smíšený anhydrid, chlorid kyseliny nebo aktivovaný ester, jako je para-nitrofenyl ester.
Jestliže se použije samotná kyselina vzorce III, provádí se reakce v přítomnosti kopulačního činidla používaného v chemii peptidu, jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo benzotriazol20 l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo Ν,Ν-diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo N,N-dimethylformamid při teplotě mezi °C a teplotou místnosti.
Jestliže se použije chlorid kyseliny, provádí se reakce v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo benzen, v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin při teplotě mezi -60 °C a teplotou místnosti.
V takto získané sloučenině obecného vzorce IV se případně odstraní chránící skupina ve stupni 2a) postupy, které jsou známé odborníkům v oboru. Například, jestliže E je 2-tetrahydro30 pyranylová skupina, odstranění chránící skupiny se provádí kyselou hydrolýzou za použití kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle jako je ether, methanol nebo jejich směsi, nebo použitím pyridinium-p-toluensulfonátu v rozpouštědle jako je methanol nebo alternativně použitím iontoměničové pryskyřice Amberlyst v rozpouštědle jako je methanol. Reakce se provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla. Jestliže E je benzoylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 části, odstranění chránící skupiny atomy uhlíku v alkylové se provádí hydrolýzou v alkalickém prostředí, například použitím hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, v inertním rozpouštědle jako je voda, methanol, ethanol, dioxan nebo jako jsou směsi těchto rozpouštědel, při teplotě 0 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla.
Ve stupni 3a) se reakce alkoholu obecného vzorce IV, (E=H) se sulfonylchloridem obecného vzorce V provádí v přítomnosti báze, jako je triethylamin, pyridin, Ν,Ν-diisopropylamin nebo N-methylmorfolin v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, benzen nebo toluen, při teplotě mezi -20 °C a teplotou varu rozpouštědla.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat ve stupni 4a) se sloučeninou obecného vzorce VII. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je N,N-di-7CZ 300911 B6 methy lformamid, acetonitril, methylenchlorid, toluen nebo isopropanol a v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze. V případě, že se používá báze je tato vybraná ze skupiny zahrnující organické báze, jako je triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin nebo N-methylmorfolin nebo uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalického kovu, jako uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo hydro5 genuhličitan sodný. Při reakci bez použití báze se reakce provádí za použití přebytku sloučeniny Vil a v přítomnosti jodidu alkalického kovu, jako je jodid draselný nebo jodid sodný. Reakce se provádí při teplotě místnosti až 100 °C.
Podle jedné z variant postupu:
Ib) se provádí stejně jako ve stupni la) a případně jako ve stupni 2a,
2b) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV (E=H) se oxiduje a připraví se sloučenina obecného vzorce VIII
3b) sloučenina obecného vzorce VIII se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII, jak byla definována výše, v přítomnosti kyseliny, načež se provede redukce iminiové soli vzniklé jako meziprodukt použitím redukčního činidla,
4b) a případně se takto vzniklá sloučenina převede na její sole s anorganickou nebo organickou kyselinou.
Podle této varianty postupu se ve stupni 2b) alkohol obecného vzorce IV (E=H) oxiduje za vzniku aldehydu obecného vzorce Vlil. Oxidační reakce se provádí použitím například oxalyl· chloridu, dimethylsulfoxidu a triethylaminu v rozpouštědle jako je dichlormethan a při teplotě mezi -78 °C a teplotou místnosti.
V následujícím stupni 3b) se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce VIII v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová, v inertním organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo dichlormethan. Jako meziprodukt vzniklý imin se chemicky redukuje, například kyanoborohydridem sodným nebo triacetoxyborohydridem sodným nebo se redukuje katalyticky použitím vodíku a katalyzátoru, jako je palladium na uhlí nebo Raney nikl. Podle jiné varianty postupu:
c) se atom dusíku ve sloučenině obecného vzorce II chrání N-chránicí skupinou a získá se sloučenina obecného vzorce XXXV
Ar ve kterém Ar má význam definovaný výše pro sloučeninu vzorce I, E je atom vodíku nebo O-chránící skupina a Pr je N-chránicí skupina,
2c) jestliže E je chránící skupina, tato se případně odstraní působením kyseliny nebo báze a získá se alkohol obecného vzorce XXXV
-8UZ. JUU711 DD
HO-CHjCHj ,N-Pr (XXXV, E^H)
Ar
3c) alkohol připravený ve stupni lc) nebo ve stupni 2c) obecného vzorce XXXV (E=H) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V:
Y-SOr-Cl (V), ve kterém Y je methylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina nebo trifluormethylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXVI
Y-SOj-O-CHjCHj
N-Pr (XXXVI)
4c) sloučenina obecného vzorce XXXVI se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII xQyw (vn), ve kterém X má význam definovaný výše pro sloučeninu obecného vzorce I a získá se sloučenina obecného vzorce XXXVII
ΛΛ
X^_^N-CHjCHj
Ar (XXXVII) is 5c) N-chránicí skupina ve sloučenině obecného vzorce XXXVII se odstraní a získá se sloučenina obecného vzorce XXXVIII ry _^N-CMjCH
(XXXVIII)
6c) sloučenina obecného vzorce XXXVIII se nechá reagovat s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III
(ΙΠ), ve kterém Rt má význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce I,
7c) a případně se takto získaná sloučenina převede na jednu z jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou.
-9CZ 300911 B6
Jestliže Pr znamená skupina vybrána z běžných N-chránicí skupinu, pak je tato skupina vybrána z běžných N-chránicích skupin, které jsou odborníkům známé, jako například terc-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, tritylová skupina nebo benzylová skupina.
Nakonec se získají sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I se isolují ve formě volných bází nebo ve formě solí připravených běžnými technikami.
ío Jestliže se sloučeniny obecného vzorce I získají ve formě volných bází, pak příprava solí se provádí působením vybrané kyseliny v organickém rozpouštědle. Volná báze se rozpustí například v etheru, jako je diethylether, nebo v alkoholu, jako 2-propanol, nebo v acetonu nebo v dichlormethanu nebo v ethylacetátu a roztok se smísí s roztokem vybrané kyseliny v jednom zvýše zmíněných rozpouštědel. Získá se odpovídající sůl, která se isoluje běžně známými technikami.
Tak se například připraví hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, methylsulfát, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát, 2-naftalensulfonát, benzensulfonát, para-toluensulfonát, glukonát, citrát nebo isethionoát
Ke konci reakce se sloučeniny obecného vzorce I mohou isolovat ve formě jedné z jejich solí, například hydrochloridu nebo oxalátu a v tom případě, jestliže jeto nutné se volná báze může připravit neutralizací této soli s anorganickou nebo organickou bází, jako je hydroxid sodný nebo triethylamin nebo uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém E je atom vodíku nebo O-chránicí skupina se připravují podle Schéma 1 a Schéma 2 dále, kde Ρη a Pr2 jsou O-chránicí skupiny jak je definováno výše pro E, zejména Prj je O-chránicí skupina, která je hydrolyzovatelná v kyselém prostředí, Pr2 je O-chránicí skupina, která je hydrolyzovatelná v bazickém prostředí.
- 1Ω^UU/ll L/V
Schéma 1 y (XXXIX) Ar iHO-CH-CN (XXXX)
O-Pr,
Ptj-CHCHj^-CN
Ar
O-Pr,
I
Pr^-O^CHp^-C-CH^NH, (X) (XI)
Ar
PryO-ÍCH^-C^-NH,
Pr<O-(CH,),
O-Pr, I
II
Ar (XIII) hll 2)3^-CHrNH-C-CH2
Ar (ΧΠ)
Ií i
‘Hal
-11CZ 300911 B6
OH O
Pr2<U(CH,),-C-CHj-NH-C-CH,-Hal
Ar (XIV) il
Pr^O-íCHp^ NH CH,
Ar (xVíE-Pr.,)
Ár * kj tXV:E-K)
I I pt,-o-<ch,>,-c ra
CH,
Ar £xV:E = Pr,)
SCHÉMA 2
Ve stupni ja Schématu 1 se syntéza kyanohydrinu XXXX z aldehydu XXXIX provádí odborníkům běžně známými metodami, jak je například popsáno v Organic Syntheses, Wiley, New York, 1932, Collect. vol. 1, str. 336 nebo adaptací této metody použitím metabisulfítu sodného a kyanidu draselného ve vodném roztoku.
- 17 vt, JUW7H ου
Ve stupni bije hydroxylová skupina ve sloučenině obecného vzorce XXXX chráněná metodami, které jsou běžně známé odborníkům v oboru.
Sloučenina obecného vzorce IX získaná tímto způsobem se nechá reagovat ve stupni ci se silnou bází, jako je diisopropylamid lithný, terc-butoxid draselný nebo hydrid sodný a vzniklý karbaniont pak reaguje se sloučeninou obecného vzorce Hal-(CH2)2-O-Pr2, ve kterém Hal je atom halogenu, s výhodou atom bromu nebo atom chloru a získá se sloučenina obecného vzorce X. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako ether (například tetrahydrofúran, diethylether nebo 1,2-dimethoxyethan nebo amid (například Ν,Ν-dimethylformamid) nebo aromatický uhlovodík (například toluen nebo xylen pri teplotě mezi -70 °C a +60 °C.
Nitrilový derivát obecného vzorce X se redukuje ve stupni dl na primární amin obecného vzorce XI. Tato redukce se e provádí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je Raney nikl v ethanolu ve směsi s vodným amoniakem nebo použitím redukčního činidla, jako Hthiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, nebo boran v tetrahydrofuranu, v rozpouštědle, jako je toluen, hexan, petrolether, xylen nebo tetrahydrofúran. Reakce se provádí pri teplotě mezi 0 °C a 70 °C.
Ve stupni el. se sloučenina obecného vzorce XI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Hal-CO-CH2-Hal, ve kterém Hal je atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo atom bromu, v přítomnosti báze, jako je terciární amin (například triethylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin) a získá se sloučenina obecného vzorce XII. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou chlorovaná rozpouštědla (například dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform), v etheru (například tetrahydrofuranu.nebo dioxanu) nebo v amidu v (například
Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě mezi -70 °C a teplotou místnosti.
O-chránicí skupina Pri se ze sloučeniny obecného vzorce XII odstraní, ve stupni £L kyselou hydrolýzou metodami popsanými výše.
Alternativně se O-chránicí skupina Pr! odstraní ze sloučeniny obecného vzorce XI, ve stupni gl, kyselou hydrolýzou a pak se takto vzniklá sloučenina obecného vzorce XIII nechá reagovat ve stupni hl, se sloučeninou obecného vzorce Hal-CO-CH^-Hal postupy popsanými ve stupni eL
Takto vzniklá sloučenina obecného vzorce XIV se cyklizuje v přítomnosti báze a získá se slouče35 nina obecného vzorce XV. Jestliže se má připravit sloučenina obecného vzorce XV, ve kterém E je chránící skupina Pr2, použije se báze jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný) nebo hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný) nebo terc-butoxid draselný, v inertním organickém rozpouštědle, jako je aromatický uhlovodík (například xylen nebo toluen) nebo amid (například Ν,Ν-dÍmethyíformamid nebo ether (například tetrahydrofúran), při teplotě mezi -30 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla (stupeň H). Jestliže se má připravit sloučenina obecného vzorce XV, ve kterém E je atom vodíku, použije se báze jako je hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný) v koncentrovaném vodném roztoku v rozpouštědle, jako je alkanol (například 2-propanol) nebo amid (například N,N-dimethylformamid) nebo směs těchto rozpouštědel při teplotě místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla (stupeň j_L).
Případně se sloučenina obecného vzorce XV, ve které E je O-chránicí skupina Pri připraví ve stupni kl postupy známými odborníkům v oboru.
Ve stupni a2 ve Schématu 2 se sloučenina obecného vzorce XV, ve kterém E je atom vodíku nebo O-chránicí skupina, připravená podle Schématu 1, redukuje. Redukce se provádí použitím redukčního činidla, jako je Hthiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, borohydrid sodný, boran v tetrahydrofuranu, v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofúran, diethylether, 1,2-dimethoxyethan nebo toluen při teplotě místnosti až teplotou varu použitého rozpouštědla. Získá se tak očekávaná sloučenina obecného vzorce II. Zejména jestliže ve
-13CZ 300911 B6 sloučenině obecného vzorce XV E je benzoylová skupina, se během redukční reakce získá směs sloučeniny obecného vzorce II, kde E=H a sloučeniny obecného vzorce II, kde E=benzoylová skupina. Sloučeniny se oddělí běžnými metodami, například chromatografií.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou obchodně dostupné nebo se připraví známými metodami. Tak, například, sloučeniny obecného vzorce III se připraví podle Schéma 3 níže.
io Schéma 3
(XV!) (XVII) (XVIII) c3 (XIX)
R.
: R = CH,, -CHjCH, (XX) (XXD:Z=Ct,CH,SO2-O-
(ΧΧΠ) (ΠΙ)
Stupně a3 a b3 ve Schéma 3 se provádějí běžně známými metodami popsanými v J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 3 280-3 282.
Ve stupni c3 se ester obecného vzorce XIX připraví z kyseliny obecného vzorce XVIII metodami běžně známými odborníkům v oboru.
Takto získaný ester obecného vzorce XIX se redukuje ve stupni d3 na alkohol obecného vzorce XX metodami běžně známými odborníkům v oboru.
Stupně e3 a f3 se provádějí metodami popsanými v J. Med. Chem., 16, 684- 687.
Takto získané deriváty fenylacetylnitrilu obecného vzorce XXII se hydrolyzují na sloučeniny obecného vzorce III metodami, které jsou popsány vJ. Org. Chem., 1968, 33, 4 288 nebo v EP-A-G 714 891.
Bromderiváty obecného vzorce XVI jsou sloučeniny známé nebo se připraví známými metodami jako jsou ty popsané v J. Org. chem., 1971, 36(1), 193-196, nebo v J. Am. Chem, Soc., 1941,63, 3 280-3 282.
-14Vi JW7H oo
Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém X je skupina * kde R2 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravit známými metodami, jako jsou ty popsané v J. Org. Chem., 1957, 22, 713 nebo J. Med. Chem., 1992,25, 2 688-2 696.
Z
Rj-N
Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém X je skupina \ »kde R2 je skupina -CR4R5CONR6R7 se připraví podle následujícího schéma 4.
o
Schéma 4
gf ' r (vn)
Ve stupni a4 ze Schéma 4 se sloučenina i nechá reagovat s ketonem obecného vzorce XXIII v přítomnosti 2-hydroxyisobutyronitrilu, metodou popsanou v Eur. J. Med. Chem.,1990, 23,
609-615.
Takto získaný nitrilový derivát obecného vzorce XXIV se ve stupni b4 hydrolyzuje metodami běžně známými odborníkům v oboru a získá se kyselina obecného vzorce XXV.
-15CZ 300911 B6
Kyselina obecného vzorce XXV se nechá reagovat ve stupni c4 s aminem obecného vzorce XXVI běžně známými metodami používanými při kopulaci peptidů a získá se derivát obecného vzorce XXVIII,
Alternativně ve stupni d4 se nitrilový derivát obecného vzorce XXIV hydrolyzuje, běžně známými metodami, na derivát karboxamidu obecného vzorce XXVII, ze kterého se případně odstraní chránící skupina ve stupni e4 běžně známými metodami a získá se sloučenina vzorce VII, ve kterém Ró = R7 = H,
Ve stupni f4 se sloučenina obecného vzorce XXVII nechá reagovat běžně známými alkylačními metodami v přítomnosti silné báze buď s alkylhalogenidem s l až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo postupně se dvěma alkylhalogenidy s 1 až 3 atomy uhlíku nebo s dihalogenidem vzorce HaURé-Rr-Hal, Takto se připraví sloučenina obecného vzorce XXVIII, ve kterém, je R6 alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku a R7 je a tom vodíku, nebo a R7 jsou na sobě nezávisle alkyly s 1 až 5 atomy uhlíku nebo R6 a R7 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh.
V takto získané sloučenině obecného vzorce XXVIII se odstraní chránící skupina běžně známými metodami a získá se očekávaná sloučenina obecného vzorce VII.
Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém X je skupina -CH-C^RgCONRgí^ se připraví postupem podle Schéma 5 níže.
Ve stupni a5 ze Schéma 5 se sloučenina 2 nechá reagovat běžnými alkylačními metodami v přítomnosti silné báze, jako je hydrid sodný nebo amid sodný s lineárním alkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo s dihalogenidem obecného vzorce HaHCH2)m-Hal, kde m je 2 až 5 a Hal je atom halogenu, v inertním organickém rozpouštědle, jako je N,N-d imethy 1 formám i d
-16CL JUWJ1 DO nebo dichlormethan a při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti. Získá se tak sloučenina obecného vzorce XXIX ve kterém, R4 a R$ jsou lineární alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku,
Takto získaný nitrilový derivát obecného vzorce XXIX se hydrolyzuje ve stupni b5, metodami známými odborníkům v oboru a získá se derivát karboxamidu obecného vzorce XXX. Případně, ve stupni c5, se hydrogenuje běžně známými metodami pyridinový kruh v přítomnosti katalyzátoru, jako je oxid platičitý. Získá se sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém a R7 jsou atomy vodíku.
Ve stupni d5 se alkylační reakcí, prováděnou metodami popsanými výše, se sloučeninou obecného vzorce XXX a následující redukcí sloučeniny obecného vzorce XXXI, prováděnou běžnou katalytickou hydrogenací, získá sloučenina obecného vzorce VII, kde Rs a/nebo R7 není atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém X je skupina CR^jCONR^ se moj,ou také připravit postupem podle Schéma 6.
Schéma 6
aó
O OEt (3)
(XXXII) b6 (VU)
Ve stupni a6, Schéma 6, se reakcí sloučeniny 3 s vhodným organolithným nebo organohořeČnatým derivátem, jako je například methyllithium, ethylmagneziumchlorid, propylmagnezium-17CZ 300911 B6 chlorid nebo pentan-1,5-di(magneziumchlorid), metodami popsanými v EP-A-0 625 509, získá alkohol obecného vzorce XXXII.
Takto připravený alkohol obecného vzorce XXXII se oxiduje ve stupni b6 na kyselinu obecného 5 vzorce XXXIII postupem podle metody popsané v Helvetica Chimica Acta, 1972, 55,2 439.
Kyselina obecného vzorce XXXIII se nechá reagovat ve stupni c6 s aminem obecného vzorce XXVI postupy používanými běžně u kopulací peptidů a získá se sloučenina obecného vzorce XXXIV.
Ve stupni d6 se ze sloučeniny obecného vzorce XXXIV odstraní chránící skupina běžně známými metodami a získá se očekávaná sloučenina obecného vzorce VIL
Sloučenina 2 se připraví reakcí ethylisonipekoátu s benzyIbromidem v přítomnosti báze, 15 postupem běžným při alkylačních reakcích.
Během kteréhokoli stupně použitého pro přípravu sloučenin obecného vzorce I nebo sloučenin, použitých jako meziprodukty, obecných vzorců II, III nebo IV, může být nutné nebo vhodné chránit reaktivní nebo citlivé funkční skupiny, jako jsou aminoskupiny, hydroxylové skupiny nebo karboxylové skupiny, přítomné v kterékoli molekule. Chránění se může provádět použitím běžně známých chránících skupin, jako jsou ty, které jsou popsány v Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, ed. Plenům Press, 1973, v Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene et P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley and sons, 1991, nebo v Protecting Groups Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Odstranění chránících skupin se provádí
2S v pozdějším stadiu použitím metod běžně známých odborníkům v oboru a které neovlivní zbytek molekuly.
Sloučeniny obecného vzorce IV v enantiomemě čisté formě nebo v racemické formě jsou sloučeniny nové a tvoří součást vynálezu.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém E je atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce IV se připravují ve stupni la) postupu podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce VI v enantiomemě čisté formě nebo v racemické formě jsou sloučeniny nové a tvoří součást vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce VI se připravují ve stupni 3a) postupu podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII v enantiomemě čisté formě nebo v racemické formě jsou sloučeniny nové a tvoří součást vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII se připravují ve stupni 2b) podle varianty postupu podle vynálezu.
Resolucí racemických směsí sloučenin obecného vzorce I je možno připravit enantiomery.
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I je však výhodné provádět resoluci racemických směsí sloučenin obecného vzorce II, kde E - H, nebo alternativně provádět resoluci meziproduktů so použitelných pro přípravu sloučenin obecného vzorce IL Zejména je výhodné provádět resoluci racemické směsi sloučeniny obecného vzorce XIII.
-18CL· OUVVll DO
OH ptj-o-cayj-é.cHj-NHj (xm)
Ar
Jestliže se resoluce racemátů provádí na meziproduktech obecného vzorce XIII nebo II (E=H), pak se provádí běžně známými metodami tvorbou solí s opticky aktivními kyselinami, jako je například (+)- nebo (-)-vinná kyselina nebo (+)- nebo (-)-10-kafrsuIfonová kyselina.
Diastereoizomery se pak separuj í běžně známými metodami, jako je krystalizace nebo chromatografie, načež se po uvolnění báze získají opticky čisté enantiomery.
Sloučeniny obecného vzorce I výše také zahrnují ty sloučeniny, ve kterých jeden nebo více atomů vodíku nebo uhlíkových atomů jsou nahrazeny jejich radioaktivními isotopy, například io triciem nebo Ci4 uhlíkovým atomem. Tyto značené sloučeniny jsou užitečné jako receptorové ligandy pro výzkumné studie metabolismu nebo farmakokinetíky a při biochemických testech.
Afinita sloučenin na tachykininové receptory byla vyhodnocována několika biochemickými testy za použití radioligandu:
L Vazba [I25I] BH-SP (substance P značená jodem 125 použitím Bolton-Hunterova činidla) na NKi receptory lidských lymfoblastových buněk (D.G. Payan aj., J. Immunol, 1984, 133, 3 260-3 265).
2. Vazba [125l] His-NKA na lidské NK2 klonované receptory exprimované CHO buňkami ((Y. Takeda aj., J. Neurochem., 1992, 59,740-745).
3. Vazba [,25I] His [MePhe7] NKe na NK3 receptory mozkové kůry krys, mozkové kůry morčat a mozkové kůry tarbíků, jakož i na lidské NK3 klonované receptory exprimované CHO buňkami (Buell aj., FEBS Letters, 1992,299.90-95).
Testy se provádějí postupem popsaným v pracech Emonds-Alt aj., (Eur. J. Pharmacol, 1993,
250,403-413, Life Sci., 1995, 56, PL 27-32).
Sloučeniny podle vynálezu silně inhibují vazbu substance P na NKt receptory lidských
IM9 lymfoblastových buněk. Inhibice konstanty Ki pro lidské lymfoblastové buněčné receptory je v řádu 10‘ M.
Inhibice konstant Ki pro lidské NK2 klonované receptory Je v řádu 10‘8 M a inhibice konstant Ki 35 pro lidské NK3 klonované receptory je větší než 10“7 M.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou silnými a selektivními antagonisty substance P pro lidské NKi receptory.
Sloučeniny obecného vzorce I byly tedy také vyhodnocovány in vivo na zvířecích modelech.
U corpus striatum morčat se po lokální aplikaci agonistů, který je specifický pro NKi receptory, například [Sar9, Met (O2]u] substance P, zvyšuje uvolňovaní acetylcholinu. Uvolňování je inhibováno orální nebo intraperitoneální aplikací sloučenin podle tohoto vynálezu. Test byl upraven z metody popsané R. Steinberg aj., J. Neurochemistry, 1995, 65, 2 543-2 548.
Tyto výsledky prokazují, že sloučeniny obecného vzorce 1 jsou aktivní orálně a že přecházejí bariéru krev-mozek a tak, že jsou schopné blokovat působení specifických NKt receptorů v centrálním nervovém systému.
- 19CZ 300911 B6
Sloučeniny obecného vzorce I se vyhodnocují v testu bronchokonstrikce u morčat podle metody popsané X. Emonds-Altaj., European Journal of Pharmacology, 1993,250,403-413. Sloučeniny obecného vzorce 1 aplikované intravenózně silně antagonizují za těchto experimentálních podmínek bronchokonstrikce vyvolané intravenózní aplikací septidu morčatům.
Farmakologická aktivita sloučenin obecného vzorce I byla též vyhodnocována v modelové hypotenzi u psů, postupem popsaným X. Emonds-Alt aj., Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403^13. Sloučeniny obecného vzorce I aplikované intravenózně silně inhibují za těchto experimentálních podmínek hypotenzi indukovanou intravenózní aplikací [Sar9, Met (O2)ll]substance ιο P, u anestezovaných psů.
Výsledky ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I blokují specificky NK! receptory v periferním nervovém systému.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zejména aktivními principy farmaceutických prostředků, jejichž toxicita je kompatibilní s jejich použitím jako léčiv.
Sloučeniny obecného vzorce I výše se mohou použít v denních dávkách od 0,01 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti ošetřovaných savců, s výhodou v denních dávkách od 0,1 do 4000 mg za den, zejména od 0,5 do 1000 mg v závislosti na individuálním stavu a na typu ošetření: profylaktické nebo kurativní.
Pro použití jako léčiva se sloučeniny obecného vzorce aplikují jako jednotkové dávkové formy. Tyto jednotkové dávkové formy se s výhodou připravují jako farmaceutické prostředky, ve kterých se aktivní látka mísí s farmaceutickými přísadami.
Podle dalšího rysu se tak předložený vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce I nebo jednu z jeho farmaceuticky vhodných solí, solvátů a/nebo hydrátů.
Farmaceutické prostředky orální, sublinguální, inhalační, podle tohoto vynálezu pro subkutální, intramuskulámí, intravenózní, transdermální, lokální nebo rektální aplikace se aktivní látky mohou aplikovat v jednotkové dávkové formě pro aplikace smíšené s vhodnými farmaceutickými nosiči pro zvířata a lidi. Vhodnými jednotkovými dávkovými formami pro orální aplikace jsou tablety, gelové kapsle, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, sublinguální a bukální aplikační formy, aerosoly, formy pro topikální aplikace, implantáty, podkožní, intramuskulámí, intravenózní, intranasální nebo intraokulámí aplikační formy a rektální aplikační formy.
Jestliže se připravuje pevný prostředek ve formě tablet nebo gelových kapslí, přidá se k mikro40 mleté nebo k ne-mikromleté aktivní látce směs farmaceutických přísad, které se mohou skládat z ředidel, jako jsou například laktóza, mikrokrystalická celulóza, Škrob, fosforečnan vápenatý, z pojidel, jako jsou například polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza, z drobivých činidel, jako jsou například síťovaný polyvinylpyrrolidon, síťovaná karboxymethylcelulóza, z látek usnadňujících tok, jako je silikagel nebo talek, a z mazadel, jako jsou například stearát hořečnatý, kyselina stearová, glyceryl tribehenát nebo stearyl fumarát.
K formulacím se také mohou přidávat smáčedla nebo povrchově aktivní látky, jako jsou sodná sůl laurylsulfátu, polysorbát 80 nebo poloxamer 188,
Tablety se mohou připravovat různými technikami: přímým tabletováním, suchou granulací, vlhkou granulací, tavením za tepla.
Tablety mohou být nepovlečené nebo povlečené cukrem (například a sacharózou) nebo povlečené různým polymery nebo jinými vhodnými materiály.
-20LZ JUUVil BO
Tablety mohou mít okamžité, oddálené nebo trvalé uvolňování účinné látky tak, že se připraví polymemí matrice nebo použijí specifické povlakové polymery.
Gelové kapsle mohou být měkké nebo filmem nebo tvrdé povlečené filmem nebo jiným způso5 bem tak, aby měly okamžité, oddálené nebo trvalé uvolňování aktivní složky (například jako enterické formy).
Mohou obsahovat nejen pevné formulace, jak byly uvedeny výše pro tablety, ale také kapalné nebo polopevné formulace.
Prostředky ve formě sirupu nebo elixíru mohou obsahovat aktivní látku spolu se sladidly, s výhodou nekalorickými sladidly, methylparaben a propylparaben jako antiseptická činidla, jakož i příchutě a vhodná barviva.
Ve vodě dispergovatelné prášky nebo granule mohou obsahovat aktivní látku jako směs s dispergačními prostředky, smáčedly nebo suspendačními prostředky, jako je polyvinylpyrrolidon, jakož i se sladidly nebo aromatickými ochucovadly.
Pro rektální aplikaci se používají čípky, které se připravují s pojidly, které tají při teplotě koneč20 niku, například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly,
Vodné suspenze, isotonické solné roztoky nebo sterilní injikovatelné roztoky obsahující farmakologicky vhodná dispergační Činidla a/nebo solubilizaění činidla, například propylenglykol, se používají pro parenterální, intranasální nebo intraokulámí aplikace.
Pro přípravu vodného roztoku, který má být injikován intravenózně se může použít současně použité rozpouštědlo, například alkohol, jako je ethanol, nebo glykol, jako je polyethylenglykol nebo propylenglykol a hydrofilní povrchově aktivní činidlo, jako je polysorbát 80 nebo poloxamer 188. Pro přípravu injikovatelných olejových roztoků pro intramuskulámí aplikaci se aktivní látka může rozpustit v triglyceridu nebo esteru glycerolu.
Pro lokální aplikace se mohou použít krémy, mastě, oční kapky a spreje.
Náplastě v multilamínámí nebo reservoárové formě obsahující aktivní látku v alkoholickém roz35 toku a spreje se mohou použít pro transdermální aplikaci.
Pro aplikaci inhalací se používá aerosol obsahující například sorbitan trioleát nebo kyselinu olejovou, jakož i trichlorfiuormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, náhražky freonu nebo jiné biologicky vhodné hnací látky a systém obsahuje v práškované formě samotnou účin40 nou látku nebo ve směsi s přísadou.
Aktivní látka může také být ve formě komplexu s cyklodextrinem, například α- β- nebo y-cyklodextrinem nebo 2-hydroxypropyl-^cyklodextrinem.
Jako dlouhodobě uvolňující formy, které jsou vhodné rylo léčení chronických případů, je možno použít implantáty. Ty se mohou připravit ve formě olejových suspenzí nebo ve formě suspenze mikročástic v isotonickém mediu.
V každé jednotkové dávce je aktivní látka obecného vzorce I přítomna v množstvích vhodných pro předpokládané denní dávky. Obecně, každá jednotková dávková forma se upraví podle předpokládané dávky a typu aplikace, například tablety, gelové kapsle apod., sáčky, ampule, sirupy apod., nebo kapky, mohou v jednotkové dávce obsahovat od 0,1 do 1000 mg aktivní látky, s výhodou od 0,5 do 250 mg, které se v případě potřeby mohou aplikovat 1 až 4krát denně.
-21 CZ 300911 B6
I když tyto dávky jsou příklady průměrných situací, mohou existovat speciální případy, ve kterých jsou vhodné vyšší nebo nižší dávky a tyto dávky jsou také součástí tohoto vynálezu. Podle běžné praxe, dávku, která je vhodná pro každého z pacientů, stanovuje lékař podle způsobu aplikace, věku a hmotnosti a na reakci individuálních pacientů.
Podle dalšího rysu se předložený vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jedné z farmaceuticky vhodných solí, jejich solvátů a/nebo jejich hydrátů pro přípravu léčiv, které se mají použít pro léčení patologických stavů, které jsou spojeny se substancí P a/nebo lidskými NKi receptory.
io
Podle dalšího rysu se předložený vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jedné z farmaceuticky vhodných solí, jejich solvátů a/nebo jejich hydrátů pro přípravu léčiv, které se mají použít pro léčení patologických stavů respiračního, gastrointestinálního, urinamího, imunitního nebo kardiovaskulárního systému a centrálního nervového systému, jakož i pro léčení bolesti, migrény, zánětů, žaludeční nevolnosti, zvracení a onemocnění kůže.
Například a bez jakéhokoli omezení, se sloučeniny obecného vzorce I mohou použít:
- jako analgetika, zejména pro léčení traumatických bolestí, jako jsou pooperační bolesti, neuralgie brachyálního nervového svazku, chronických bolestí, jako je artritická bolest způsobená osteoartritidou, revmatická artritida nebo psoriatická artritida, neuropatických bolestí, jako je neuralgie postherpetiscká, neuralgie troj klaného nervu, segmentální nebo interkostální neuralgie, fibromyalgie, kauzalgie, periferní neuropatie, diabetická neuropatie, neuropatie způsobená chemoterapií, neuropatie ve vztahu k AIDS, okcipitální neuralgie nebo glosofaringální neuro25 patie, pro léčení klamných bolestí amputovaných pacientů, různých forem bolestí hlavy, jako je chronická nebo akutní migréna, temporomandibulámí bolest, bolest čelní dutiny, obličejový neuralgismus nebo odontalgie, bolestí vyvolaných rakovinným onemocněním, bolestí vnitřností, gastrointestinálních bolestí, bolestí způsobených uskřípnutím nervů, bolestí způsobených intenzivní sportovní aktivitou, dysmenorea, menstruačních bolestí, bolestí způsobených meningitidou nebo arachnoitidou, muskuloske létám ích bolestí, bolestí ve spodních ploténky zádech způsobených spinální stenosou, výhřezem nebo íschiasem, pro léčení bolestí způsobených onemocněním angínou, bolestí způsobených ankylozou obratlů, bolestí spojených s dnou, bolestí spojených s popáleninami, zajizvením nebo svěděním, bolestí talamu,
- jako protizánětlivé prostředky, zejména pro léčení u astma, chřipky, chronické bronchitidy (zejména obstruktivní chronické bronchitidy a COPD (chronic obstructive pulmonarydisease)), kašle, alergií, bronchospasmu a revmatických artritid, zánětlivých onemocnění gastrointestinálního traktu, například Crohnovy nemoct, vředové kolitidy, pankreatitidy, gastritidy, intestinálních zánětů, poruch způsobených nesteroidními protizánětlivými prostředky, zánětlivé a sekreční efekty způsobené bakteriální infekcí, například způsobené Clostridium difftcile, zánětlivé one40 mocnění kůže, například herpes a ekzémy, pro léčení onemocnění močového měchýře, jako je cystitida a inkontinence, očních zánětů, jako je konjunktivitida a vitreoretinopatie, dentální záněty, jako je zánět dásní a zánět závěsného aparátu, pro léčení alergických onemocnění, zejména kůže, jako je kopřivka, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida a respiračních onemocnění, jako je rýma,
- pro léčení onemocnění centrálního nervového systému, zejména psychóz, jako je schizofrenie, mánie a demence, poruch poznání, jako je Alzheimerovo onemocnění, úzkostí, demence spojené s AIDS, diabetické neuropatie, depresí, Parkinsonova onemocnění, závislosti na drogách, zneužití substancí, poruch vědomí, poruch spánku, poruch denního rytmu, poruch nálady a epilepsie, pro léčení Downova syndromu, Hangtingtonovy chorey, somatických poruch vyvolaných stresem, neurodegenerativních onemocnění, jako je Pickovo onemocnění nebo Creutzfeldt-Jacobovo onemocnění, a pro léčení poruch spojených s panikou, fóbií nebo stresem, pro léčení modifikací permeability bariéry krev-mozek během zánětlivých a autoimunních procesů centrálního nervového systému, například během infekcí vztahujících se k AIDS,
CL JUU711 DO
- jako svalový relaxant a antispasmodický prostředek, pro léčení akutních nebo opožděných a předpokládaných žaludečních nevolností a zvracení, například žaludečních nevolností a zvracení vyvolaných drogami, jako jsou látky používané při chemoterapii v případě nádorových onemocnění, pri radiační terapii během ozařování hrudníku nebo zad při léčení nádorů nebo karcinoidózy, při požití jedů, při toxikaci způsobené metabolickými nebo infekčními poruchami, jako je gastritida, nebo vzniklé během bakteriální nebo virové infekci, během těhotenství, během vestibulámích poruch, jako jsou nevolnost při cestování, závratě nebo Meniérovo onemocnění, při pooperačních stavech a pro léčení nevolností a zvracení vyvolaných dialýzou nebo prostaglandiny, gastrointestinální obstrukci, při snížené gastrointesti10 nální motilitě, pri viscelámí bolesti způsobené infarktem myokardu nebo peritonitidě, při migréně, při nevolnosti vyvolané nadmořskou výškou, po požití opiátových analgetik, jako je moďin, při gastro-ezofageálním refluxu, při požití kyselin nebo při nadbytečné konzumaci potravy nebo nápojů, při překyseleném žaludku nebo pálení žáhy, pri opakovaném zvracení a pálení žáhy, například episodické nebo noční pálení žáhy nebo pálení žáhy vyvolané jídlem nebo dyspepsií, pro léčení onemocnění gastrointestinálního traktu, jako jsou dráždivý střevní syndrom, žaludeční a dvanáctemíkové vředy, vředy na jícnu, průjmy, hypersekrece, lymfomatóza, gastritida, reflux mezi žaludkem a jícnem, inkontinence výkalů a Hirchsprungovo onemocnění, pro léčení kožních onemocnění, jako je psoriáza, svědění a popáleniny, zejména popáleniny 20 od slunce, pro léčení onemocnění kardiovaskulárního systému, jako jsou hypertenze, vaskulámí aspekty migrény, otoky, trombóza, angína pektoris, vaskulámí spasma, onemocnění oběhového systému způsobené vasodilatací, Raynaudovo onemocnění, fibrosa, onemocnění kolagenu a ateroskleróza,
- pro léčení plicní rakoviny, rakoviny prsu, nádorů na mozku, adenokarcinomů urogenitální oblasti, jako pomocné léčení pro prevenci metastáz,
- demyelinizaění onemocnění, jako je skleróza multiplex nebo amyotropická laterální skleróza,
- pro léčení onemocnění imunitního systému, jako je potlačení nebo stimulace funkcí imunit30 nich buněk, například revmatická artritida, psoriasa, Crohnovo onemocnění, diabetes, lupus a odmítavé reakce po transplantacích, pro léčení poruch močení, zejména pollakiurie, pro léčení histiocytické reticulózy, například v lymfatické tkáni,
- jako anorexigenní prostředek,
- pro léčení emfyzémy, Reiterovy nemoci, hemeroidů, pro léčení očních poruch, jako je glaukom, oční hypertenze, myosis a nadbytečné slzení, pro léčení nebo prevenci epileptických záchvatů, lebečního trauma, trauma páteře, mozkových ischemických poškození způsobených cévním atakem nebo uzávěrem,
- pro léčení poruch frekvence srdce a srdečního rytmu, zejména těch stavů, které jsou vyvolá40 ny bolestí nebo stresem,
- pro léčení citlivosti kůže a pro prevenci nebo boj s dráždivostí kůže nebo sliznicových membrán, pro léčení lupů erytémy nebo pruitus, pro léčení neurologických poruch kůže, jako jsou lišeje, svrbivky, svědivé kožní vyrážky a vážná svědění neurogenního původu,
- pro léčení vředů a všech onemocnění způsobených Helicobacter pylori nebo na ureázu positivními gramnegativními bakteriemi, pro léčení onemocnění způsobených angiogenezí nebo ve kterých angiogeneza je symptomem,
- pro léčení bolestí očí nebo očních víček a/nebo dysenthezie očí nebo očních víček,
- jako antiperspirant.
-23CZ 300911 B6
Předložený vynález také zahrnuje metodu pro léčení těchto obtíží při použití dávek uvedených výše.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat jiné aktivní látky používané pro léčení nemocí nebo poruch indikovaných výše, například bronchodilátory, látky tlumící kašel, antihistaminy, protizánětlivá činidla, látky proti zvracení a chemoterapeutické látky.
io Následující Přípravy a Příklady Vynález blíže objasňují, aniž by jej jakýmkoli způsobem omezovaly.
V následujících Přípravách a příkladech se používají následující zkratky:
DMF: dimethylformamid
DMSO: dimethylsulfoxid
DCM: dichlormethan
THF: tetrahydrofuran
BOP: benzotriazol-l-yloxy(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát
t.t.: teplota tání
t.v.: teplota varu silikagel H: silicagel 60H prodávaný Merck (Darmstadt)
Spektra protonové nukleární magnetické rezonance ('H NMR) se zaznamenávají při 200 MHz v DMSO-d<;, použitím píku DMSO-d6 jako vnitrního standardu. Chemické posuny δ se uvádějí v dílech na milion (1.106). Pozorované signály se vyjadřují následovně: s: singlet, se: Široký singlet, t: triplet, qd: quartet, m: nerozlišený komplex, mt: multiplet.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1.1 a 1.2
2-[2-(Benzyloxy)ethyl-2-(3,4-dichIorfenyl)morfolin, (-)-izomer (příprava 1.1) a 2-(3,4-dichlorfeny1)-2-(2-hydroxyethyl)morfolin, (-)-izomer (příprava 1.2),
Příprava 1.1: (Π)
A) 2-(3,4-dichlorfenyI)-2-hydroxyacetomtril.
Směs 70 g 3,4-dichlorbenzaldehydu, 90 g Na2S2O5 v 300 ml vody se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na 0 °C, přikape se roztok 52 g kyanidu draselného v 100 ml vody a směs se míchá až teplota vystoupí na teplotu místnosti. Reakční směs se extrahuje
-?4CZ JUUIHI Bb etherem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 76 g očekávaného produktu, který se jako takový použije dále.
B) 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)acetonitril.
Roztok 76 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni a 0,25 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 300 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a za míchání se k němu přikape roztok 39 g 3,4-dihydro-2//-pyranu a směs se za míchání nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, organická ío fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci z pentanu při °C se získá 33 g očekávaného produktu, t.t = 61 °C.
C) 4-{Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylnitril.
56 ml 2M roztoku lithiumdiisopropylamidu v tetrahydrofuranu se ochladí na -60 °C a za míchání se k němu přikape 32 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 50 ml tetrahydrofuranu, načež se reakční směs míchá ještě 1 hodinu při -60 °C. Pak se při -60 °C přikape roztok 25,4 g 2-bromethylbenzoátu v 50 ml tetrahydrofuranu a v míchání se pokračuje a teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou, roztokem pufru pH = 4, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na sílikagelu elucí směsí toluen-ethylacetát (100/5, obj./obj.)Získá se 34 g očekávaného produktu, který se použije jako takový.
D) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylamin.
Směs 34 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni, 10 g Raney niklu v 400 ml ethanolu a 40 ml koncentrovaného roztoku vodného amoniaku se hydrogenuje při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Odparek se nalije do vody, extrahuje etherem a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na sílikagelu H elucí směsí dichlormethan/methanol od (100/1, obj./obj.) do (100/3, obj./obj.). Získá se 16 g očekávaného produktu, který se použije jako takový.
E) 4-(Benzoyloxy)-2-{3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxybutylamin hydrochlorid.
Nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru, pH = 1, se při teplotě místnosti přidá k roztoku 12 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 50 ml methanolu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se přelije dichlormethanem a vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Po rekrystalizací z 2-propanotu se získá
3,4 g očekávaného produktu t.t. = 200 až 204 °C.
F) 4-(Benzoyloxy) -2-(3,4-dÍchlorfenyl)-2-hydroxybuty lamin, (-) izomer.
Roztok 56,2 g (lS)-(+}-10-kafrsulfonové kyseliny v 660 ml 2-propanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se najednou přidá roztok 78 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně, ve formě volné báze, v 660 ml 2-propanolu a směs se nechá míchat přes noc a teplota se nechá poklesnout na teplotu místnosti. Vzniklé krystaly se oddělí dekantací, promyjí 2-propanolem a pak etherem, načež se vysuší ve vakuu. Získá se 115 g soli s kafrsulfonovou kyselinou. Takto získaná sůl se rekrystalizuje z 3000 ml 2-propanolu a po míchání přes noc při teplotě místnosti, dekantaci, promytí a sušení se získá lOOg soli s kafrsulfonovou kyselinou v krystalické formě. Takto získaná sůl se znovu rekrystalizuje z 3000 ml ethanolu a po dekantaci, promytí a vysušení se získá 32 g krystalické soli s kafrsulfonovou kyselinou.
Od21> = -17,30(c= l.MeOH).
-25CZ 300911 B6 g takto získané sole se smísí s 10% roztokem uhličitanu sodného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou až do neutrálního pH, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po vysušení ve vakuu při 60 ÓC se získá 17,72 g očekávaného produktu t.t. = 101 °C.
aD20 = -49,lo (c = 1, MeOH).
G) N-(2-Chloracetyl)^t-(l’enzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxybutylamin, (-) izomer.
io Roztok 11,76 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 3,33 g triethylaminu v 150 ml dichlormethanu se ochladí na 0 ŮC, přikape se roztok 3,75 g chloracetylchloridu a směs se míchá 5 minut. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, pufrem pH 2, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po kiystalizaci ze směsí etheru a isopentanu se získá 14 g očekávaného produktu, t.t. = 72 až 74 °C. aD 2° = -28°(c=l,MeOH).
H) 6-[2-BenzoyIoxy]ethyl]^6-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-3-on, (-) izomer.
Roztok 13,5 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni v 400 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -30 °C, najednou se přidá 7,02 g terc-butoxidu draselného a směs se míchá 20 minut při -30 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu za chladu, odparek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem pufru pH 2, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalízaci ze směsi etheru a isopentanu se získá 11,87 g očekávaného produktu, t.t. 134 až 137 °C. ar) 2“ = -4,9°(c=l,MeOH).
I) 2-[2-Benzoyloxy]ethyl]-2-(3,4-dÍch]orfenyl)morfolin, (-) izomer (příprava 1.1) a 2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolin (-) izomer (příprava 1.2),
Roztok 19,5 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně ve 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přikape do 250 ml 1M roztoku boranu v tetrahydrofuranu a reakční směs se pak 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Pak se přikape 120 ml vroucího methanolu a zahřívání k varu pokračuje dalších 30 minut. Reakční směs se ochladí v lázni s ledem, přidá se 50 ml roztoku chlorovodíku v etheru a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do 10% roztoku uhličitanu sodného, extrahuje ethyl40 acetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí gradientem dichlormethan/methanol od (100/3, obj./obj.) do (100/5, obj./obj.). Obě sloučeniny se oddělí a získá se méně polární; sloučenina podle přípravy 1.1, 10,4 g ve formě oleje aD 20 = -17° (c = 0,5, MeOH).
polárnější; sloučenina podle přípravy 1.2, 5,3 g, ve formě oleje <xD ž0 = -20° (o = 0,5, MeOH).
Příprava 2.1
3,5-dichlorfenyloctová kyselina
-76cz jwyii bo (ΙΠ): R, =C1
A) 5,5-ndichlorbenzoylchlorid.
Roztok 12,5 g thionylchloridu v 20 ml chloroformu se přikape při teplotě místnosti k roztoku 14,5 g 3,5-dichlorbenzylalkoholu ve 150 mí chloroformu a míchaná reakční směs se zahřívá na 40 až 50 °C po 8 hodin, načež se míchá přes noc pri teplotě místnosti. Směs se zahustí ve vakuu a získá se 16 g očekávaného produktu, který se jako takový použije dále.
to
B) 3,5-dichlorfenyiacetonitril.
Roztok 6,5 g kyanidu draselného v 50 ml vody se přidá k 16 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 50 ml ethanolu a směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H elucí směsí heptanu a toluenu (50/50, obj./obj.) a pak toluenem. Získá se 7 g očekávaného produktu, který se jako takový použije dále.
C) 3,5-dichlorfenyloctová kyselina.
Roztok 8,4 g hydroxidu draselného v 10 ml vody se přidá k roztoku 7 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 50 ml ethanolu a reakění směs se pak zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, vodná fáze se promyje etherem, přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vodná fáze se okyselí na pH - 1 a směs se míchá pri teplotě místnosti přes noc. Vzniklý krystalický produkt se dekantuje, promyje vodou a vysuší ve vakuu pri 60 °C. Získá se 7 g očekávaného produktu, t.t. 112 až 114,5 °C.
Příprava 2,2.
3,5-DiethyIfenyloctová kyselina (III): Ri - CH2CH3
A) Diethylbrombenzen.
Směs 20 g 4-brom-2,6-diethyIanilinu, 160 ml kyseliny octové, 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 30 ml vody a 100 ml ethanolu se ochladí na -5 ŮC a za míchání se přikape roztok 6,6 g dusitanu sodného v 25 ml vody a reakční směs se pak nechá míchat 30 minut při teplotě místnosti. Reakění směs se nalije do 170 ml 50% kyseliny fosforité ochlazené na 0 °C a směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a pak 48 hodin při teplotě místnosti. Reakění směs se extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou, IM roztokem hydroxidu sodného, vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu, elucí cyklohexanem. Získá se 18 g očekávaného produktu.
B) 3,5-díethylbenzonitril.
Směs 24,7 g sloučeniny připravené podle předchozího stupně a 12 g kyanidu měďného v 70 ml dimethylformamidu se zahřívá 15 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakění směs nalije do 50 ml vody a míchá se tak dlouho až vznikne gumovitý produkt. Směs se ochladí v lázni sledem, přidá se 150ml ethylendiaminu a směs se míchá 2 hodiny pri teplotě místnosti. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje
-27CZ 300911 B6 na silikagelu elucí směsí cyklohexanu a ethylacetátu (95/5, obj./obj.). Získá se 12 g očekávaného produktu.
C) 3,5-d i ethyl benzoová kyselina.
Roztok 22 g hydroxidu draselného v 15 ml vody se přidá k roztoku 12 g sloučeniny připravené v předchozím stupni v 60 ml ethanolu a reakční směs se zahřívá 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se extrahuje vodou, vodná fáze se promyje etherem, okyselí se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH = 2. io Vzniklá sraženina se dekantuje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 13 g očekávaného produktu.
D) Methylester 3,5-diethylbenzoové kyseliny.
Směs 13 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 90 ml methanolu a 10 kapek kyseliny sírové se zahřívá 48 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, neutralizuje přidáním 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje vodou. Organická fáze se promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 12 g očekávaného produktu.
E) 3,5-Diethylbenzylalkohol.
Suspenze 2,5 g lithiumaluminiumhydridu v 50 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0 °C a přikape se roztok 12 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se pak ještě míchá 30 minut. Reakční směs se hydrolyzuje přidáním 2,5 ml vody, 2,5 ml 4M hydroxidu sodného a 7,5 ml vody. Minerální sole se odfiltrují a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 10,9 g očekávaného produktu, který se jako takový použije dále.
F) 3,5-Diethylbenzylmethansulfonát.
Roztok 8,4 g methansulfonylchloridu v 50 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přikape k roztoku 10,9 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 7,4 g triethylaminu v 100 ml dichlormethanu a směs se míchá ještě dalších 30 minut. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, extrahuje etherem a organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 16 g očekávaného produktu, který se použije jako takový dále.
G) 3,5-Diethylfenyfacetonitril.
Roztok 5,15 g kyanidu draselného v 20 ml vody se přidá k roztoku 16 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 100 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá 1 hodinu na 80 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí dichlormethanem. Získají se 3 g očekávaného produktu.
H) Roztok 7,8 g hydroxidu draselného v 10 ml vody se přidá k roztoku 3 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 50 ml ethanolu a reakční směs se pak zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, vodná fáze se promyje etherem a okyselí se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH směs se so nechá míchat při teplotě místnosti přes noc. Vzniklý krystalický produkt se dekantuje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 2,5 g očekávaného produktu.
'HNMR: 8(1.10-6) 1,1 (t,6H),2,4(qd,4H),3,4(s,2H),6,8(m,3H), 12,2(se, IH).
-78cz ουυνιι bo
Příprava 2.3
3,5-Diisopropylfenyloctová kyselina /CH, (ΠΙ): R,=-CH 'CH,
A) 4-Brom-2,6~diisopropylamin.
Roztok 17,7 g 2,6-diisopropyIaminu v 50 ml methanolu a 10 ml kyseliny octové se ochladí v lázni s ledem a za míchání se přikape roztok 16 g bromu v 50 ml kyseliny octové, přičemž se teplota udržuje pod 15 °C a reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční io směs se zahustí ve vakuu, odparek se extrahuje etherem, organická fáze se několikrát promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 25 g očekávaného produktu.
B) 3,5-Diisopropylbrombenzen.
Směs 25 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni ve 180 ml kyseliny octové, 120 ml vody a 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se ochladí na 0 °C a za míchání se k němu přikape roztok 7,6 g dusitanu sodného v 30 ml vody, přičemž se teplota udržuje pod 5 °C načež se reakční směs míchá 30 minut při teplotě -5 °C. Reakční směs se nalije do 75 ml 50% kyseliny fosforité ochlazené na 0 °C a směs se míchá přes noc při teplotě, která se nechá vystoupit na teplotu místnosti. Reakční směs se extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu elucí cyklohexanem. Získá se 16,2 g očekávaného produktu.
C) 3,5-Diisopropylbenzonitril.
Směs 16,2 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 6,95 g kyanidu měďného v 50 ml dimethylformamidu se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do 150 ml vody a v míchání se pokračuje 30 minut při teplotě místnosti. Směs se ochladí v lázni s ledem, za míchání se přidá 150 ml ethylendiaminu a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu elucí směsí cyklohexanu a ethylacetátu (100/5 obj. /obj.). Získá se 5,5 g očekávaného produktu.
D) 3,5-Diisopropylbenzoová kyselina.
Roztok 6,7 g hydroxidu draselného v 10 ml vody se přidá k roztoku 5,5 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně v 50 ml ethanolu a směs se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, vodná fáze se promyje etherem a vodná fáze se okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH = 1. Vzniklá sraženina se dekantuje, promyje vodou a vysuší. Získá se 5,4 g očekávaného produktu,
E) Ethylester 3,5-diisopropylbenzoové kyseliny.
Směs 5,4 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 100 ml ethanolu s 10 kapkami kyseliny sírové se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, neutralizuje přidáním 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se etherem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštěd50 lo se odpaří ve vakuu. Získá se 6 g očekávaného produktu.
-29CZ 300911 B6
F) 3,5-Diisopropylbenzylalkohol.
Roztok 6 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přikape k suspenzi 1 g lithiumaluminiumhydridu v 25 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 30 minut, Reakční směs se hydrolyzuje přidáním 1 ml vody, 1 ml 4M hydroxinu sodného a pak 3 ml vody. Minerální sole se odfiltrují a filtrát se zahustí ve vakuu. Odparek se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu, elucí směsí cyklohexanu a ethylacetátu (100/5, obj./obj.). Získá se 4,4 g očekávaného produktu.
ío
G) 3,5-Diisopropylbenzylmethansulfonát.
Roztok 2,88 g methansulfonylchlorídu v 10 ml dichlormethanu se za míchání přikape při teplotě místnosti k roztoku 4,4 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 2,5 g triethylaminu v 50 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá dalších 30 minut. Reakční směs se promyje vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 6,2 g očekávaného produktu.
H) 3,5-Diisopropylfenylacetonitril.
Roztok 1,8 g kyanidu sodného v 10 ml vody se přidá k roztoku 6,2 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 40 ml ethanolu a směs se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Odparek se chromatografuje na silikagelu, elucí směsí cyklohexanu a ethylacetátu (100/5, obj./obj.). Získá se 2,2 g očekávaného produktu.
I) 3,5-DiisopropyIfenyloctová kyselina.
Roztok 3,8 g hydroxidu draselného v 10 ml vody se přidá k roztoku 2,2 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 40 ml ethanolu a směs se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, vodná fáze se promyje etherem a okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové na pH= 1, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Získají se 2 g očekávaného produktu.
Příprava 3.1
2-(Piperidin-4-yl)isobutyramid hydrochlorid (VII), HC1 : X = -CH-C(CH3)2-CONH2
A) 2-Methyl-2-(pyridin-3-yl)propionitri 1.
Směs 3 g pyridin-4-ylacetonitril hydrochloridu v 50 ml dimethylformamidu se ochladí na 0 °C a za míchání se v malých dávkách přidává 2,6 g 60% hydridu sodného v oleji a směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, Reakční směs se ochladí v lázni s ledem, za míchání se přikape 6 g methyljodidu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se nalije do směsi vody a ledu, extrahuje se etherem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí dichlormethanem a pak směsí dichlormethanu a methanolu (98/2, obj./obj.). Získá se 2,39 g očekávaného produktu ve formě oleje, který vykrystaluje.
-30ΕΔ JUU711 DO
B) 2-(Pyridin-4-yl)isobutyramid hydrochlorid.
Směs 2,39 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně a 10 ml koncentrované kyseliny sírové se zahřívá 15 minut na 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 50 g ledu a směs se zalkalizuje přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného na pH= 14, minerální sole se odfiltrují a filtrát se extrahuje ethylacetátem a pak dichlormethanem, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu (t.t. = 134 °C, báze). Takto získaný produkt se rozpustí v acetonu, směs se okyselí na pH 1 přidáním etherického roztoku chlorovodíku a sraženina se odfiltruje. Získá se 2,9 g očekávaného produktu.
C) 2-(PiperÍdin-4-yl)isobutyramid hydrochlorid.
Směs 2,9 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně, 1 g oxidu platičitého a 50 ml i5 methanolu se hydrogenuje 3 dny při 60 °C a tlaku 6 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát se promyje methanolem a zahustí ve vakuu. Odparek se rozmělní v acetonitrilu, promyje acetonitrilem a pak etherem. Získá se 2,5 g očekávaného produktu t.t. > 260 °C.
Příprava 3.2
2-(Piperazin-1 -y I)isobutyramid dihydrochlorid (VII), 2HC1 : X = -N-C (0¾) 2-C0NH2
A) 2-(4-Benzylpiperazin-l-yI)-2-methyIpropionitril.
4,5 ml acetonu, 20 g bezvodého síranu horečnatého, 10 g Ν,Ν-dimethylacetamidu, 10 g I-benzylpiperazinu a 9,5 ml 2-hydroxyisobutyronitrilu se smíchá a za intenzivního míchání se zahřívá 48 hodin na 45 °C. Reakční směs se nalije na led a míchá 30 minut. Směs se extrahuje etherem, organická fáze se několikrát promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se
3o odpaří ve vakuu. Získá se 13 g očekávaného produktu.
B) 2-(4-Benzylpiperazin-l-yl)isobutyramid dihydrochlorid.
Směs 13 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 130 ml 90% roztoku kyseliny sírové se rychle ohřeje na 110 °C a v zahřívání se pokračuje 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakění směs nalije na led, zalkalizuje na pH ~ 10 přidáním koncentrovaného roztoku amoniaku a vzniklý krystalický produkt se odfiltruje. Produkt se rozpustí v dichlormethanu, organická fáze se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se smíchá s etherickým roztokem chlorovodíku a vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 9,5 g očekáva40 ného produktu.
C) 2-(Piperazin-l-yl)isobutyramid dihydrochlorid.
Směs 1,3 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 0,18 g 10% palladia na uhlí v 30 ml
95% ethanolu se hydrogenuje přes noc při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 0,6 g očekávaného produktu.
-31 CZ 300911 B6
Příprava 3.3 l-(Piperazin-I-yl)cyklohexankarboxamid dihydrochlorid
A) 1-0-Benzy Ipiperazin- l-yl)cyklohexankarbonitril.
Smísí se 5,7 g cyklohexanonu, 20 g bezvodého síranu hořečnatého, 10 g N,N-dimethylacetamid, 10 g l-benzylpiperazínu a 9,5 ml 2-hydroxyisobutyronitriIu a směs se zahřívá za intenzivního míchání 48 hodin na 45 °C. Reakční směs se pak nalije na led a míchá se 30 minut. Směs se io extrahuje etherem, organická fáze se několikrát promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 15 g očekávaného produktu.
B) l-(4-BenzyIpiperazin-l-y1)cyklohexankarboxamidu dihydrochlorid.
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve stupni B Přípravy 3.2 z 15 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně a 50 ml 90% roztoku kyseliny sírové. Získá se 5,5 g očekávaného produktu.
C) l-(Piperazín-l-yI)cykIohexankarboxamid dihydrochlorid.
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve stupni C Přípravy 3.2 z 2,3 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně a 0,3 g 10% palladia na uhlí v 30 ml 95% ethanolu. Získá se 1,6 g očekávaného produktu.
Příprava 3.4
N,N-Dimethyl-2-(piperazin-l-yl)isobutyramid diformiát (VII), 2HC02H : X = -N-C (CH3) 2-C0N (CH3) 2
A) N,N-Dimethyl-2-(4-benzylpiperazin-l~yl)isobutyramid,
1,44 g 60% hydridu sodného v oleji se po částech přidá ke směsi 2,6 g sloučeniny připravené ve stupni B Přípravy 3.2 (volná báze) v bezvodém tetrahydrofuranu. Za míchání se pak ke směsi přikape 1,3 ml methyljodidu a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, Reakční směs se nalije do vody, extrahuje se etherem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Získá se 1,8 g očekávaného produktu,
B) N,N-Dimethyl-2-(piperazin-l-yl)isobutyramid diformiát.
K roztoku 1,8 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 30 ml methanolu se přidají 2 g formiátu amonného a 0,5 g palladia na uhlí a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší. Získá se 1,2 g očekávaného produktu.
-32uuuzxn υυ
Příprava 3.5
-(Piperídin-4-yl)cyklohexankarboxamid hydrochlorid
CONHj
A) l-(Pyridin-4-yl)cyklohexankarbonitril.
Směs 3 g pyridin-4-ylacetonitril hydrochloridu v 50 ml dimethylformamidu se ochladí na 0 °C a za míchání se v malých dávkách přidá 2,6 g 60 % hydridu sodného v oleji a reakční směs se pak míchá l hodinu a 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí v lázni s ledem io akmíchané směsi se přikape 2,7g 1,5-dibrompentanu a vmíchání se pokračuje 48hodin pri teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje etherem, organická fáze se třikrát promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H elucí dichlormethanem a pak směsí dichlormethanu a methanolu (98/2, obj./obj.). Získá se 2,5 g očekávaného produktu t.t. = 79 °C.
B) l-(Pyridin-4-yl)cyklohexankarboxamid hydrochlorid.
Směs 2,5 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 15 ml koncentrované kyseliny sírové se zahřívá 15 minut na 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije se na led, zalkalizuje na pH = 14 přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získaný produkt se rozpustí v acetonu, okyselí etherickým roztokem chlorovodíku, míchá se 30 minut pri teplotě místnosti a vzniklá sraženina se odfiltruje. Získají se 3 g očekávané sloučeniny, t.t. - 224 °C (rozkl.).
C) l-(Piperidin-4-yl)cykIohexankarboxamid hydrochlorid.
Směs 2,9 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně, 0,5 g oxidu platíčitého a 50 ml methanolu se hydrogenuje 3 dny při 60 °C a tlaku 8 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát se promyje methanolem a zahustí ve vakuu. Odparek se rozmělní v acetonitrilu, nechá se míchat 1 hodinu při teplotě místnosti a sraženina se odfiltruje. Získá se 2,7 g očekávaného produktu t.t. = 235 °C.
Příprava 3.6 l-(Piperidin-4-yt)cyklopropankarboxamid hydrochlorid
(VII), HCI: X= )CH CONH,
A) l -(Pyridin^4-yl)cyklopropankarbonitril.
3,5 g pyridin-4-ylacetonitrilu a pak 2,6 ml 1,2-dibromethanu se přidá ke směsi 2,5 g amidu sodného v 80 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody, extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu elucí dichlormethanem a pak směsí dichlormethanu a methanolu (99/1, obj./obj.) až (95/5, obj./obj.). Získá se 2,5 g očekávaného produktu.
-33CZ 300911 B6
B) l-(Pyridin-4-y])cyklopropankarboxamid hydrochlorid.
Směs 2,5 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 20 ml 96% kyseliny sírové se rychle zahřeje na 100 °C a reakční směs se míchá 1 hodinu při této teplotě. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije na led, neutralizuje se na pH = 7 přidáním 20% roztoku hydroxidu amonného, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Sraženina se rozpustí v dichlormethanu, směs se okyselí na pH = I přidáním etherického roztoku chlorovodíku a vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 1,8 g očekávaného produktu.
io C) l-(Piperidin-4-yl)cyklopropankarboxamÍd hydrochlorid.
Směs 1,8 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně, 0,6 g oxidu platičitého v 50 ml methanolu se hydrogenuje 15 hodin při 80 °C a tlaku 10 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu na objem asi 5 ml a přidává se acetonitril až se začnou vylučovat is krystaly. Po odfiltrování a vysušení se získá 1,7 g očekávaného produktu.
Příprava 3.7
N,N-dimethyl-2-(pÍpertdin^-yl)isobutyramid hydrochlorid (VID, HCI : X = -CH-C (CH3),-CON(CH3)2
A) Ethylester l-benzylpíperidin^t-karboxylové kyseliny.
g benzylbromidu se přikape k míchané směsi 25 g ethylisonipekoátu a 25 g uhličitanu drasel25 ného ve 125 ml dimethylformamidu, přičemž teplota reakční směsi se udržuje mezi 25 a 30 °C, načež se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do 1 litru ledové vody, dvakrát se extrahuje etherem, organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vzniklý olej se předestiluje za sníženého tlaku a získá se 29,2 g očekávaného produktu t.v. = 120 až 122 °C při 2,7 Pa.
B) 2-( l-benzylpiperidin-4-yl)propan-2-ol.
Roztok 24,73 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni ve 100 ml benzenu se přikape k 200 ml 1,5M roztoku methyllithia, ve formě komplexu s bromidem lithným v etheru, přičemž se teplota udržuje mezi 25 a 30 °C a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pak se nalije do 400 ml nasyceného roztoku chloridu amonného předem vychlazeného v ledové lázni. Směs se třikrát extrahuje etherem, spojené organické podíly se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 100 ml acetonu, směs se ochladí na 10 °C, a přidáním etherického roztoku chlorovodíku se okyselí na pH= 1. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje směsí acetonu a etheru (50/50, obj./obj,). Získá se 24,5 g očekávaného produktu ve formě hydrochloridu, t.t. 204 °C. Pro uvolnění volné báze se hydrochlorid smísí s koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného, extrahuje se etherem, vysuší síranem hořečnatým s rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 21 g očekávaného produktu, t.t. = 66 °C.
C) 2-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-2-methylpropionová kyselina.
Směs 5,98 g 95% kyseliny sírové a 4,42 g 30% dýmavé kyseliny sírové v oxidu sírovém se ochladí na 3 °C a za míchání se přikape roztok 2 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 1,55 g 100% kyseliny mravenčí, přičemž teplota se udržuje pod 10 °C. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při 3 až 5 °C a pak se nechá vystoupit na teplotu místnosti a reakční směs se nechá stát pri teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se nalije na led, přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného se
-34cl jm/yu do upraví pH na hodnotu 6,5, směs se extrahuje třikrát dichlormethanem, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozmělní v acetonu, sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,22 g očekávaného produktu, t.t. = 195 °C.
D) N,N-Dimethy 1-2-( l-benzylpiperidin-4-yl)isobutyramid hydrochlorid.
Směs 1,2 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně, 0,8 ml triethylaminu, 2,8 ml 2M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu a 2,5 g benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu v 20 ml dichlormethanu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, io Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se rozpustí v etheru, organická fáze se promyje vodou, 1M roztokem hydroxidu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H elucí dichlormethanem a pak gradientem směsi dichlormethanu a methanolu od (99/1, obj./obj.) do (95/5, obj./obj.). Takto získaný produkt se rozpustí v acetonu a směs se okyselí na pH= 1 přidáním etherického roztoku chlorovodíku. Vysrážený produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,8 g očekávaného produktu t.t. 229 °C.
E) N,N-DimethyÍ-2-(piperidin-4~yl)isobutyramid hydrochlorid.
Směs 0,8 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 0,2 g 10% palladia na uhlí v 20 ml methanolu se hydrogenuje přes noc za atmosférického tlaku a teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Odparek se rozpustí v acetonitrilu, přidá se ether a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,7 g očekávaného produktu, tt. = 258 °C.
Příprava 3.8
2-Methyl-l -(morfolin-4-yl)-2-(piperidin—4—yl)propan-l-on hydrochlorid
A) 2-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-2-methyl-l-(morfolin-4-yl)propan-l-on hydrochlorid.
Směs I g sloučeniny připravené ve stupni C Přípravy 3.7 a 1,2 ml thionylchloridu v 20 ml 1,2-dichlorethanu se zahřívá 3 hodiny na 80 °C, Reakční směs se zahustí ve vakuu a takto získaný chlorid se rozpustí v 20 ml dichlormethanu a přidá se k míchanému roztoku 0,7 g morfolinu,
1,6 ml triethylaminu v 20 ml dichlormethanu, předem ochlazenému na 0 °C, načež se reakční směs míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se extrahuje etherem, organická fáze se promyje 1M roztokem hydroxidu sodného, vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Takto získaný produkt se rozpustí v acetonu, přidáním etherického roztoku chlorovodíku se okyselí na pH 1 a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,7 g očekávaného produktu.
B) 2-Methyl-l-(morfoIin^l-yl)-2-(ptperidin-4-yl)propan-l-on hydrochlorid.
Směs 0,7 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni, 0,7 g formiátu amonného a 0,2 g palladia na uhlí v 10 ml methanolu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Katalyzátor se přefiltruje pres celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Odparek se rozpustí v acetonitrilu, přidá se ether a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,46 g očekávaného produktu, 1.1. = 225 °C.
-35CZ 300911 B6
Příklad 1
2-[2-(4-Cyklohexylpíperazin-1 —y Í)ethy 1]—2—(3,4—dich lorfeny l)-4-[24 3,5-dimethyl feny 1)acetyljmorfolin, dihydrochlorid, monohydrát, (-) izomer.
(I)t2HCI:X =
; R,=-CH3 ; Ar=
Cl
Cl
A) 2-[2-(Benzoy loxy )ethyl]~2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[243,5-dimethylfenyl)acetyl] morfolin, jeden izomer.
Směs 2,2 g sloučeniny připravené podle přípravy 1.1, 1,48 g triethylaminu a 0,96 g 3,5-dimethylío fenyloctové kyseliny v 40 ml dichlormethanu se ochladí v lázni s ledem, za míchání se přidá
2,85 g benzotriazol-l-yloxytris (dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a reakční směs se míchá 3 hodiny, přičemž se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, 10% roztokem uhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí směsí dichlormethanu a methanolu (100/0,5, obj./obj.). Získá se 2,4 g očekávaného produktu ve formě oleje.
B) 2-(3,4-dichlorfenyI)-2-(2-hydroxyethyl)-4-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]morfolin,jeden izomer.
Směs 2,4 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 1,7 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného v 30 ml methanolu se míchá 30 minut při teplotě místnosti, Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,92 g očekávaného produktu ve formě oleje.
C) 2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]^t-[2-(3,5-dÍmethylfenyl)acetyl]morfolin, jeden izomer.
Roztok 1,92 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni a 0,94 g triethylaminu v 30 ml dichlormethanu se ochladí v lázni s ledem a za míchání se prikape 0,57 g methansulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá ještě 5 minut. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 2,22 g očekávaného produktu ve formě oleje.
D) 2-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]-2-(3,4-díchlorfenyl)“4-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyljmorfolin, dihydrochlorid, monohydrát, (-) izomer.
Směs 1,1 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni, 0,56 g 1-cyklohexylpiperazinu a 0,61 g uhličitanu draselného v 2 ml dimethylformamidu se zahřívá 3 hodiny na 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá ledová voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí směsí dichlormethanu a methanolu (100/3, obj./obj.). Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu, přidáním etherického roztoku chlorovodíku se upraví na pH = 1. Po zahuštění ve směsi dichlormethanu a pentanu se získá 0,51 g očekávaného produktu.
aD 2O = -28,7° (c=l,MeOH).
-36ΌΖ. JUU711 DO
HNMR: 5(1.106)0.7-2,45(m, 18H), 2,5-4,65 (m, 19H),6,4-7,8(m,6H), 11,8(s,2H).
Příklad 2
2-[244-Cyklohexy!piperazin-l-yl)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)^[243,5-dichlorfenyl)acetyl]morfolin, dihydrochlorid, hemihydrát, (+) izomer,
Cl
A) 2-[2-{Benzoyloxy)ethyl]-2-(3}4~dichlorfenyl)-4-[2-(3>5-dichlorfenyl)acetyl]morfolin, io jeden izomer.
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve stupni A, příkladu 1 z 1,92 g sloučeniny popsané v Přípravě 1.1, 1,27 g triethylaminu, 1,04 g 3,5-dichloroctové kyseliny, 35 ml dichlormethanu a 2,46 g benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluórfosfátu. Získá se
2,2 g očekávaného produktu ve formě oleje.
B) 2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-[2“(3,5-dichlorfenyl)acetyl]-2-(2-hydroxyethyl)morfolin, jeden izomer.
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve stupni B Příkladu 1 z 2,2 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni, 1,5 ml 30% vodného hydroxidu sodného a 30 ml methanolu. Získá se 1,8 g očekávaného produktu ve formě oleje.
C) 2-(3,4-Dichlorfenyl}-4-[2-(3,5-dichlorfenyl)acetyl]-2-[2-(methansulfonyloxy]ethyl]25 morfolin, jeden izomer.
Sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupniC příkladu 1 z 1,8 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni, 0,59 g triethylaminu, 30 ml dichlormethanu a 0,49 g methansulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Získají se 2 g očekávaného produktu ve formě oleje.
D) 2-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l -y l)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl>4-[2-(3,5-dichlor-feny I)acetyljmorfolin, dihydrochlorid, hemihydrát, (+) izomer.
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve stupni D Příkladu 1 ze sloučeniny připravené podle předchozího stupně, 0,45 g 1-cyklohexylpiperazinu, 0,51 g uhličitanu draselného a 2 ml dimethylformamidu. Získá se 0,54 g očekávaného produktu.
0^ = +1,2° (c= I.MeOH).
Ή NMR: 5(1.10-6) 0,8-2,5 (m, 12H), 2,55^,4 (m, 19H), 7,04-8,0 (m,6H), 11,6 (s, 2H).
Příklad 3
2—[2—(4—Cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]-'2-(3,4-dichlorfenyl)-4-{2-’[3,5-bi$(trifIuormethyl)fenyl]acetyl}morfolin, dihydrochlorid, hemihydrát, (+) izomer.
-37cz 300911 B6 (I),2HC1:X = r,=cf3
Ar
Cl
A) 2-[2-(Benzoy]oxy)ethyl]-2-(3,4-dÍchlorfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyljmorfolin, jeden izomer,
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni A příkladu 1 z 2,23 g sloučeniny připravené v přípravě 1.1, 1,48 g triethylaminu, 1,59 g 3,5-bis(trifluormethy1)fenyloctové kyseliny, 40 ml dichlormethanu a 2,85 g benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu. Získá se 2,4 g očekávaného produktu ve formě oleje.
i o B) 2-(3,4™Dichlorfenyl)-4-{ 2-[3,5-bÍs(trifluormethyl)fenyl]acetyl }-2-(2~hydroxyethyl)morfolin, jeden izomer.
Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve stupni B příkladu 1 z 2,4 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně, 1,4 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného. Zís15 kaj í se 2 g očekávaného produktu ve formě oleje,
C) 2-(3,4-Dichlorfenyl>-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl}-2-[2-[methansulfonyloxy]ethyl]morfolin, jeden izomer.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni C Příkladu 1 ze 2 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni, 0,57 g triethylaminu, 30 ml dichlormethanu a 0,47 g methansulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Získá se 2,29 g očekávaného produktu ve formě oleje.
D) 2—[2—(4-Cyklohexy lpiperazin- l-yl)ethyl]-2-(3,4--dich lorfeny 1)—4—{2—[3,5-b i s( tri fluor25 methyl)fenyl]acetyl}morfolin, dihydrochlorid, hemihydrát, (+) izomer.
Směs t g sloučeniny získané v předcházejícím stupni, 0,29 g l-cyklohexylpiperazinu a 0,71 g uhličitanu draselného v 3 ml dimethylformamidu se zahřívá 2 hodiny na 80 až 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nalije do vody, extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí gradientem směsi dichlormethanu a methanolu od (100/2, obj./obj.) do (100/5, obj ,/obj.). Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu, okyselí se na pH = 1 přidáním etherického roztoku chlorovodíku a směs se zahustí ve vakuu. Získá se 0,6 g očekávaného produktu, který ztuhne ve směsi dichlomethanu a pentanu.
= +23,4° (c — 0,5, MeOH).
Ή NMR: 6 (1.10“6) 0,8-2,6 (m, 12H), 2,6-4,3 (m, 19H), 7,1-8,0 (m, 6H), 11,8 (m,2H).
Příklad 4
2-{ 2-[4-(l-Karbamoy 1-1-methy lethyl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-(3,4-dich lorfeny l)-4—[2-(dÍmethyIfenyl)acetyl]morfolin, hydrochlorid, seskvihydrát, (-) izomer.
(I). HC1: X = lyíCO-QCH^-CH- ; R, = -CH,; Ar s -/ Vq
CI
-38CL JMWll B6
A) 2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-(formylmethyl)-4-[2-(3,S-dimethylfenyl]acetyl]morfolin, jeden izomer.
Roztok 0,63 ml oxalylchloridu v 20 ml dichlormethanu se v dusíkové atmosféře ochladí na
-60 °C a za míchání se k němu přikape 1,3 ml dimethylsulfoxidu v 20 ml dichlormethanu a pak
2,55 g sloučeniny připravené ve stupni B Příkladu 1 a 1,84 ml dimethylsulfoxidu v 20 ml dichlormethanu. Směs se míchá ještě 30 minut při -60 °C, teplota se nechá vystoupit na -50 °C, přidá se triethylamin a směs se za míchání nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se promyje 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu io sodného, vodou a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením ve vakuu se získá
2,38 g očekávaného produktu.
B) 2-{2-[4-<l-Karbamoyl-l-methylethyl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2(dimethylfenyl)acetyi]morfolin, hydrochlorid, seskvihydrát, (-) izomer.
0,26 g sloučeniny připravené podle postupu popsaného v Přípravě 3.1 (volná báze) se v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti přidá za míchání k roztoku 0,64 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a pak se přidá 0,74 triacetoxyborohydridu sodného a 8 kapek kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zalkalizuje na pH 8 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se třikrát promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí gradientem směsi dichlormethanu a methanolu od (100/1, obj./obj.) do (100/5, obj./obj.). Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu, přidáním etherického roztoku chlorovodíku se upraví na pH = 1 a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,631 g očekávaného produktu. aD 20 = -23,8° (c = 0,5, MeOH).
'HNMR: δ (1.106) 0,8-1,2 (se, 6H), 1,2-2,0 (m, 6H) 2,0-4,8 (m, 21H), 6,6-8,8 (m, 8H), 10,2 (se, IH).
Příklad 5
2-{2-[44I-KarbamoyI-l-methylethyl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-(3,4-dÍchlorfenyl)-4-[2-(di* ethylfenyl)acetyl]morfolin, hydrochlorid, hemihydrát, (-) izomer.
(I), HCl: X = řyrcO-QCHPj-Oí- ; R, = -CHjCH, ; Ar = -/ V-Cl Cl
A) 2-[2-(Benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-diethylfenyl)acetyl]morfolin, jeden izomer.
Roztok 2,27 g sloučeniny připravené podle postupu popsaného v Přípravě 1.1 v 25 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a k míchanému roztoku se přidá 1,15 g sloučeniny připravené podle Přípravy 2.2, 0,72 g triethylaminu a pak 3,17 g benzotriazol- 1-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a reakční směs se pak míchá ještě 1 hodinu. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, roztokem pufru pH = 2, vodou, 10% roztokem uhličitanu sodného, vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí směsí dichlormethanu a methanolu (100/1, obj./obj.). Získá se 3,1 g očekávaného produktu.
-39CZ 300911 B6
B) 2-(3,4-Dichlorfenyl)-'2-hydroxyethyI—4—[2-(3,5-diethylfěnyl)acetyl]morfolin1 jeden izomer.
Směs 3,1 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně a 1,5 ml 30% vodného hydroxidu 5 sodného v 130 ml methanolu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu a odparek se extrahuje směsí ethylacetátu a etheru (50/50, obj./obj.), organická fáze se třikrát promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na sílikagelu H, elucí směsí dichlormethanu a methanolu (100/2, obj./obj.).
Získají se 2 g očekávaného produktu.
C) 2-(3,4-Dichlorfeny 1)-2-(formylmethyl)-4-[2-(3,5-diethylfenyl)acetyl]morťolin. jeden izomer.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni A, Příkladu 4 z 0,67 g oxalylchloridu 15 v 20 ml dichlormethanu, 1,0 g dimethylsulfoxidu v 10 ml dichlormethanu, 2,0 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 1,44 g dimethylsufoxidu v 20 ml dichlormethanu a 2,9 g triethylaminu. Získá se 1,95 g očekávaného produktu.
D) 2-{2-[4-(l-Karbamoyl~l-methylethyl)piperidin-l-yl]ethyI}-2-(3,4-dichIorfenyl)-^_[220 (diethylfenyl)acetyl]morfolin, hydrochlorid, hemihydrát, (-) izomer.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni B Příkladu 4 z 0,58 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně v 50 ml dichlormethanu, 0,23 g sloučeniny připravené podle Přípravy 3,1 (volná báze), 0,58 g triacetoxy borohydridu sodného a 8 kapek kyseliny octo25 vé. Získá se 0,4 g očekávaného produktu. α„Μ =-23,4° (c = 0,5, MeOH).
Ή NMR: δ (1.10-6) 0,6-1,8 (m, 18H), 1,8-4,8 (m, 19H), 6,4-8,0 (m, 8H), 10,2 (se, IH).
Příklad 6
2-{2-[4~{l-Karbamoylcyklohexyl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-(3,4-dÍchlorfenyl)-4-{2-[3,5~bis35 (trifluormethyl)fenyl]acetyl}morfolin, hydrochlorid, (+) izomer.
A) 243,4~Dichlorfenyl)-2-(formylrnethylp4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl}morfolin, jeden izomer.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni A Příkladu 4 z 0,62 ml oxalylchloridu v 15 ml dichlormethanu, 1,26 ml dimethylsulfoxidu v 15 ml dichlormethanu, 3,15 g sloučeniny připravené ve stupni B Příkladu 3 a 1,81 ml dimethylsulfoxidu v 15 ml dichlormethanu a 5,12 ml triethylaminu. Získá se 3,13 g očekávaného produktu.
B) 2-{2-[4-(l-Karbamoylcyklohexyl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-(3,4~dichlorfenyl)-4~{2-[3,5bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl} morfolin, hydrochlorid, (+) izomer.
-40CC JVU7I1 UU
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni B Příkladu 4 z 0,5 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně v 20 ml dichlormethanu, 0,198 g sloučeniny připravené v Přípravě 3.5 (volná báze), 0,46 g triacetoxyborohydridu sodného a 7 kapek kyseliny octové. Získá se 0,467 g očekávaného produktu.
od20 =+28,8’(c = 0,5, MeOH).
iHNMR:8(1.10’6)0,6-1,9(m, 12H), l,9-4,5(m, 18H),6,8-8,2(m,8H), 9,8-10,4 (2s, 2H).
io Podle postupů popsaných v předcházejících příkladech se připraví sloučeniny podle vynálezu, které jsou shrnuté v následující tabulce,
-41CZ 300911 B6
Tabulka I
1 Příklady X Ri sůl,hydrát NMR «^=0,5; MeOH)
7 (a) CH^CH, HjNCO-C-N^ ch3 2HC1, Xj5 H2O NMR -27°
8 (b) Qv 1 -ch3 2HC1, 1 H2O NMR 24,6°
9 (c) C^/H, H^COC-N^ -CH2CH3 2HC1, 0,75 H2O NMR -24,2°
10 M) CH, ^NCO-CN^ CH, -CH2CH3 2HC1, 0,5 H2O NMR -23,6°
11 (e) o-< -CH2CH3 2HC1, 0,5 HjO NMR -25.2° (c = 0.25)
-42Cí b(UU7ll UU
Tabulka I - pokračování
Příklady X Ri sůl, hydrát NMR «^(c» 0,5; MeOH)
12 (f) v H^NCCT^^H -CHj HCI, 2 H2O NMR -24,4°
13 (9) CHj HjNCO-C-N^ CP3 2HC1, 2 H2O NMR +27,6°
(a) Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni B Příkladu 4 ze sloučeniny připravené ve stupni A Příkladu 4 a ze sloučeniny připravené postupem popsaným v Přípravě 3.2 ve formě volné báze.
(b) Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni B Příkladu 4 ze sloučeniny připravené ve stupni B Příkladu 4 a ze sloučeniny připravené postupem popsaným v Přípravě 3.3 ve formě volné báze.
ío (c) Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni D Příkladu 5 ze sloučeniny připravené ve stupni C Příkladu 5 a ze sloučeniny připravené postupem popsaným v Přípravě 3.2 ve formě volné báze.
i5 (d) Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni D Příkladu 5 ze sloučeniny připravené ve stupni C Příkladu 5 a ze sloučeniny připravené postupem popsaným v Přípravě 3.4 ve formě volné báze.
(e) Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni D Příkladu 5 ze sloučeniny připravené ve stupni C Příkladu 5 a z 1-cyklohexylpiperazinu.
(f) Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni B Příkladu 4 ze sloučeniny připravené ve stupni A Příkladu 4 a ze sloučeniny připravené postupem popsaným v Přípravě 3.6 ve formě volné báze.
(g) Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni B Příkladu 4 ze sloučeniny připravené ve stupni A Příkladu 6 a ze sloučeniny připravené postupem popsaným v Přípravě 3.2 ve formě volné báze.
Příklad 7 'H NMR: δ (1.10“6) 1,6 (se, 6H), 2,0-2,4 (m, 8H) 2,5-5,0 (m, 18H) 6,6-8,0 (m, 10H).
-43CZ 300911 B6
Příklad 8 'H NMR: S (1.10-6) 0,8-2,4 (m, 18H), 2,6-4,8 (m, 18H), 6,4-8,2 (m, 8H).
Příklad 9 'HNMR: 5(1.10-6) 0,8-1,2 (2t, 6H), 1,4 (se, 6H), 2,0-5,0 (m, 24H), 6,4-8,0 (m, 6H).
Příklad 10 ' H NMR: δ (1.10-6) 0,6-1,8 (m, 12H), 2,0-4,8 (m, 32H), 6,4-8,0 (m, 6H), 10,6-11,0 (se, 2H).
Příklad 11 'HNMR: δ(1.10-6) 0,9-2,7 (m, 22H), 2,7-4,8 (m, 19H), 6,4-7,8 (m, 6H), 11,75 (s, IH).
Příklad 12 'HNMR: 5(1.10-6) 0,4-1,0 (mt, 4H), 1,3-2,5 (m, 13H), 2,55^,5 (m, 14 H) 6,4-7,8 (m, 8H), 10,1 (s,lH).
Příklad 13 'HNMR; δ(1.10^) 1,4(se, 6H), 2,5^4(m, 20H), 7,2-8,2 (m, 8H).
Příklad 14
2-{2-(4-( 1-Karbamoy I-l-methyIethyl)piperidin-l-yl]ethyl}-2~(3,4-dichlorfenyl)-4-[2“(3,535 dichlorfenyl)acetyl]morfolin, hydrochlorid, hemihydrát, (+) izomer.
(í), HCI: X = H^CO-CíCH^j-CH- ; R, = d ; Ar =
Cl
A) 2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-(formylmethy1 )-4-(2-(3,5-dichlorfenyl)acetyl]morfolin, jeden izomer.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni A Příkladu 4 z 0,1715 g oxalylchloridu v 15 ml dichlormethanu, 1,08 g dimethylsulfoxidu v 15 ml dichlormethanu, 2,16 g sloučeniny připravené ve stupni B Příkladu 2 a 1,55 g dimethylsulfoxidu v 15 ml dichlormethanu a 2,89 g triethylaminu. Získá se 2,13 g očekávané sloučeniny.
B) 2-{ 2-(4-(1-Karbamoy 1-1-methy lethy l)piperidin-l-yljethyl}-2-(3,4-dich lorfeny l}4-[2(3,5-dichlorfenyl)acetyl]morfolin, hydrochlorid, hemihydrát, (+) izomer.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni B Příkladu 4 z 0,47 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně v 20 ml dichlormethanu, 0,21 g sloučeniny připravené
-44podle Přípravy 3.1 (volná báze), 0,5 g triacetoxyborohydridu sodného a 8 kapek kyseliny octové.
Získá se 0,428 g očekávaného produktu.
aD 20 = +4,8° (c = 0,5, MeOH).
'HNMR:δ(1.10^) 0,9 (s, 6H), 1,3-2,5 (m, 7H), 2,5^1,2 (m, 14H), 6,6-7,8 (m, 8H), 10,1 (2s, IH).
»/υυ/ λ χ uv ío Příklad 15
2-{2-[4-(l-Karbamoyl-I-methylethyl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-(3,4-díchlorfenyl)-4-{2-[3,5bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl}morfolin, hydrochlorid, monohydrát, (+) izomer.
(I), Ηα: X = HjNCO-C(CHj)2-CH- ; R, = OF, ; Ar = -^~^-α a
Směs 0,3 g sloučeniny připravené v Přípravě 3.1 a 0,6 g uhličitanu draselného v 10 ml acetonitrílu se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Takto získaný produkt z Přípravy 3.1 se rozpustí ve formě volné báze v 20 ml dichlormethanu a přidá se k 0,77 g sloučeniny připravené podle stupně A Příkladu 6, načež se přidá 0,62 g triacetoxyborohydridu sodného a 8 kapek kyseliny octové a směs se v atmosféře dusíku míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidáním 10% roztoku uhličitanu sodného se reakční směs zalkalizuje na pH = 8, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se třikrát promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí dichlormethanem a pak směsí dichlormethanu a methanolu (95/5, obj./obj.). Takto získaný produkt se rozpustí v ethylacetátu, a přidáním etherického roztoku chlorovodíku se upraví pH na hodnotu 1, vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,5 g očekávaného produktu. aD 20 = +29° (c = 0,5, MeOH).
*H NMR: δ (1.10^) 1,0 (s, 6H), 1,4-2,5 (m, 6H), 2,5-4,4 (m, 15H), 6,8-7,2 (2s, 2H), 7,3-8,1 (m, 6H), 9,7-10,15 (2s, IH).
Příklad 16
2-{2-[4-(l-Karbamoyl-l-methylethyl)piperazin-l-yI]ethyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5diisopropylfenyl)acetyl]morfolin, dihydrochlorid, monohydrát, (-) izomer.
(I), 2HC1:X- H^CO-QCH^-N
A) 2-(3,4-Dichlorfenyt)-2-(2-hydroxyethyl)-4-[2-(3,5-díisopropylfenyl)acetyi]morfolin, 40 jeden izomer.
Směs 1,78 g sloučeniny připravené podle postupu uvedeného v Přípravě 1.2, 0,8 g triethylaminu a 1,4 g 3,5-diisopropylfenyloctové kyseliny v 40 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C a přidá se 2,85 g benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a reakční směs se pak míchá 30 minut při teplotě místností. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se extrahuje
-45CZ 30U911 B6 etherem, organická fáze se promyje vodou, roztokem pufru pH = 2, vodou, roztokem 1M hydroxidu sodného, vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí gradientem směsi dichlormethanu a methanolu od (100/1, obj./obj.) do (100/3, obj./obj.). Získá se 1,2 g očekávaného produktu.
B) 2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-(formylmethyl)-4-[2-(3,5-diisopropyIfenyl)acetyl]morfolin, jeden izomer.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni A Příkladu 4 z 0,4 g oxalylchloridu ío v 20 ml dichlormethanu, 0,6 g dimethylsulfoxidu v 10 ml dichlormethanu, 1,2 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 0,8 g dimethylsulfoxidu v 20 ml dimethylchloridu a 1,64 g triethylaminu. Získá se 1,1 g očekávaného produktu.
C) 2—{2—[4—{l-Karbamoyl-l-methylethyl)piperazin-l —yl]ethy 1} —2—(3,4—dichlorfenyI)—4—[2— 15 (3,5-diisopropylfenyl)acetyl]morfolin, dihydrochlorid, monohydrát, (-) izomer.
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni B příkladu 4 z 0,45 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 50 ml dichlormethanu, 0,2 g sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 3.2 ve formě volné báze, 0,4 g triacetoxyborohydridu sodného a 8 kapek kyseliny octové. Získá se 0,3 g očekávaného produktu. aD 20 = -18,4° (e = 0,25, MeOH).
Ή NMR: 5(1.10-6) 0,8-1,7 (m, 18H), 2,2 (mt, 2H), 2,5-4,7 (m, 18H), 6,4-8,0 (m, 8H).

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Morfolinové deriváty obecného vzorce I o^CHrCH2 _^R, ω,
    Ar 0 R, ve kterém
    Ar je fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem halogenu, nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,
    Rj-lf Rj-áí
    X je skupina > nebo skupina \
    40 - Ri je atom chloru, atom bromu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina,
    R2 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupina -CRiRsCONR^R?,
    R4 a R5 jsou stejné zbytky vybrané ze skupiny zahrnující methylovou skupinu, ethylovou 45 skupinu, n-propylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu, nebo alternativně R4 a R5, spolu s atomem uhlíku ke kterému jsou připojeny, tvoří cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
    -46CC JUW71I DO
    Ré a R7 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,
    - nebo alternativně R* a R7, spolu s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny zahrnující 1-azetidinylovou skupinu, 1 -pyrrolidinylovou skupinu, 1—piperidínylovou skupinu, A-morfolinylovou skupinu, 4-thiomorfoIinylovou
    5 skupinu, nebo perhydro-l-azepinylovou skupinu, jakož i jejich sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo jejich hydráty.
    io 2. Morfolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Ar je 3,4-dichlorfenyl.
    3, Morfolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Rt je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo trifluormethylová skupina.
    15 4. Morfolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém X je skupi/
    -Rj-N na Á , ve které R2 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku.
    5, Morfolinové deriváty podle nároku 4, obecného vzorce 1, ve kterém R2 je cyklopentylová
    20 skupina nebo cyklohexylová skupina.
    6. Morfolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém X je skupi/
    -ÍL-N na N > ve které R2 je skupina-CRtRjCONR^R?.
    25 7. Morfolinové deriváty podle nároku 6, obecného vzorce I, ve kterém Rt a R5 jsou methylové skupiny nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklohexylovou skupinu.
    8. Morfolinové deriváty podle nároku 6, obecného vzorce 1, ve kterém R« a R7 jsou skupiny 30 stejné a reprezentují atomy vodíku nebo methylové skupiny.
    9. Morfolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém X je skupina ve které R3 je skupina-CRtR5CONR<;R7.
    35 10. Morfolinové deriváty podle nároku 9, obecného vzorce I, ve kterém R, a Rj jsou methylové skupiny nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklohexylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu.
    11. Morfolinové deriváty podle nároku 9, obecného vzorce I, ve kterém R« a R- jsou skupiny 40 stejné a reprezentují atomy vodíku nebo methylové skupiny.
    -47CZ 300911 B6 σι
    12. Morfolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce 1'
    M 1WB.ÍBÁ o R\
    Cl ve kterém
    Cl
    5 - R'] je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo trifluormethylová skupina,
    R'2 je cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, jakož i jejich sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo hydráty.
    io
    13. Morfolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I”
    R’
    O'
    CH,.
    CH, R’t 7 Jv O (Γ).
    ve kterém is - R'i je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo trifluormethylová skupina,
    R'4 a R'5 jsou methylové skupiny nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklohexylovou skupinu,
    R'6 a R'? jsou skupiny stejné a reprezentují atomy vodíku nebo methylové skupiny, jakož i jejich sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo hydráty. 14. Morfolinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Γ
    Cl
    25 ve kterém
    -48VZj JUU711 DU
    R'i je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo trifluormethylová skupina,
    R'4 a R'5 jsou obě methylové skupiny nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému
    5 jsou připojeny, tvoří cyklohexylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu,
    R'ó a R'7 jsou skupiny stejné a reprezentují atomy vodíku nebo methylové skupiny, jakož i jejich sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo hydráty.
    10 15. Morfolinové deriváty podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 obecných vzorců I, Γ, I”, nebo Γ ve formě opticky čistého izomeru.
    16. Morfolinový derivát podle nároku 1, kterým je 2-[2-(4-cyklohexyIpiperazin- 1-yl)ethyl—2— (3,4-dichlorfenyl)-4-{2-Í3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl}morfolin, (+) izomer a jeho sole,
    15 jeho solváty a/nebo jeho hydráty.
    17. Morfolinový derivát podle nároku 1, kterým je 2-{2-[4-(l-karbamoylcyklohexyl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-{3,4-dichlorfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl}morfolin (+) izomer a jeho sole, jeho solváty a/nebo jeho hydráty.
    18. Morfolinový derivát podle nároku 1, kterým je 2-{2-[4-(l-karbamoyl-l-methylethyl)piperazin-l-yl]ethyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl}morfolín, (+) izomer a jeho sole, jeho solváty a/nebo jeho hydráty.
    25 19. Morfolinový derivát podle nároku 1, kterým je 2-{2-[4-(l-karbamoyl-l-methylethyl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifÍuormethyl)fenyI]acetyl}morfolin, (+) izomer a jeho sole, jeho sol váty a/nebo jeho hydráty.
    20. Způsob přípravy morfolinových derivátů podle nároku 1, obecného vzorce 1 ajejich solí
    30 a jejich solvátů a/nebo jejich hydrátů, vyznačující se tím, že se lb) sloučenina obecného vzorce II
    E-O-CHjCHj—k/NH (Π)(
    Ar ve kterém Ar má význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1 a E je atom
    35 vodíku nebo O-chránicí skupina, nechá reagovat s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III __/R.
    ho-co-ch2—4 ň (ni), R.
    ve kterém Rj má význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
    -49CZ 300911 B6
    E-O-CHjCH,—k^N-CO-CHf/ > (IV);
    * Y případně, jestliže E je chránící skupina, odstraní se tato působením kyseliny nebo báze za vzniku alkoholu obecného vzorce IV,
    R,
    HO-CHp^
    N-COCH^) (IV,E = H);
    R,
  2. 2b) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV (Ε = H) se oxiduje a připraví se sloučenina obecného vzorce VIII
    O
    II
    H-C-CHj (VHI)
  3. 3b) sloučenina obecného vzorce Vlil se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII, !—\
    X NH (VH) \_t 1 io kde X má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce 1 v nároku 1, v přítomnosti kyseliny, načež se provede redukce iminiové soli, vzniklé jako meziprodukt, použitím redukčního činidla,
  4. 4b) a případně se takto vzniklá sloučenina převede na jednu zjejích solí s anorganickou nebo
    15 organickou kyselinou.
    21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje morfolínový derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 19 nebo jednu z jeho farmaceuticky použitelných solí, jeho solvátů a/nebo hydrátů.
    22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 1000 mg účinné látky v jednotkové dávkové formě, ve které je účinná látka smíšena alespoň s jednou farmaceuticky použitelnou přísadou.
    25 23. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jedné zjejích farmaceuticky použitelných solí, jejich solvátů a/nebo hydrátů, pro přípravu léčiv určených pro léčení jakýchkoli patologických stavů, které jsou spojeny se substancí P a/nebo lidskými NK| receptory.
    24. Použití podle nároku 23 pro přípravu léčiv určených pro léčení patologických stavů respirač30 ního, gastrointestinálního, močového, imunního nebo kardiovaskulárního systému, centrálního nervového systému, jakož i bolestí, migrény, zánětů, žaludeční nevolnosti, zvracení a kožních onemocnění.
    -50urv
    25. Použití podle nároku 24 pro léčení obstrukčních chronických bronchitid, astma, močové inkontínence, iritabilního střevního syndromu, Crohnova onemocnění, vředovité kolitidy, deprese, úzkosti a epilepsie.
  5. 5 26. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 19.
CZ20013365A 1999-03-25 2000-03-21 Morfolinové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky obsahující tyto slouceniny CZ300911B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9903854A FR2791346B3 (fr) 1999-03-25 1999-03-25 Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013365A3 CZ20013365A3 (cs) 2002-01-16
CZ300911B6 true CZ300911B6 (cs) 2009-09-09

Family

ID=9543720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013365A CZ300911B6 (cs) 1999-03-25 2000-03-21 Morfolinové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky obsahující tyto slouceniny

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6506750B1 (cs)
EP (1) EP1165528B1 (cs)
JP (1) JP3853155B2 (cs)
KR (1) KR100696340B1 (cs)
CN (1) CN100422160C (cs)
AR (1) AR023139A1 (cs)
AT (1) ATE275136T1 (cs)
AU (1) AU756855B2 (cs)
BG (1) BG64623B1 (cs)
BR (1) BR0009281B1 (cs)
CA (1) CA2366829C (cs)
CO (1) CO5160340A1 (cs)
CZ (1) CZ300911B6 (cs)
DE (1) DE60013418T2 (cs)
DK (1) DK1165528T3 (cs)
EE (1) EE04525B1 (cs)
ES (1) ES2226794T3 (cs)
FR (1) FR2791346B3 (cs)
HK (1) HK1042092B (cs)
HR (1) HRP20010704B1 (cs)
HU (1) HUP0201863A3 (cs)
ID (1) ID29871A (cs)
IL (2) IL145041A0 (cs)
IS (1) IS2338B (cs)
ME (2) MEP12008A (cs)
MX (1) MXPA01009643A (cs)
NO (1) NO321576B1 (cs)
NZ (1) NZ513674A (cs)
PE (1) PE20001596A1 (cs)
PL (1) PL205318B1 (cs)
PT (1) PT1165528E (cs)
RS (1) RS50085B (cs)
RU (1) RU2222537C2 (cs)
SI (1) SI1165528T1 (cs)
SK (1) SK286977B6 (cs)
TR (1) TR200102639T2 (cs)
TW (1) TW534906B (cs)
UA (1) UA73931C2 (cs)
UY (1) UY26079A1 (cs)
WO (1) WO2000058292A1 (cs)
ZA (1) ZA200106981B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60108420T2 (de) * 2000-11-28 2005-12-22 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Morpholinderivate als antagonisten an orexinrezeptoren
FR2824828B1 (fr) * 2001-05-21 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB0228787D0 (en) * 2002-12-10 2003-01-15 Pfizer Ltd Morpholine dopamine agonists
ATE410426T1 (de) * 2002-12-13 2008-10-15 Smithkline Beecham Corp Heterocyclische verbindungen alsccr5-antagonisten
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
AR046769A1 (es) * 2003-12-22 2005-12-21 Schering Corp Composiciones farmaceuticas
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
CN103142569B (zh) * 2013-02-27 2016-01-20 南京医科大学 2,6-二异丙基苯甲酸及其衍生物作为神经保护剂的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ3134U1 (cs) * 1995-01-10 1995-03-17 Pavel Ing. Janda Rotor universálního radiálního ventilátoru
CZ288498B6 (en) * 1995-12-01 2001-06-13 Sankyo Co N-substituted, 2-phenyl, 2-piperazinylalkyl- or 2-piperidinylalkyloxazolidine and thiazolidine derivatives exhibiting antagonistic activity against tachykinin receptor, their preparation and use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2729954B1 (fr) 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5780466A (en) * 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
JP3192631B2 (ja) * 1997-05-28 2001-07-30 三共株式会社 飽和複素環化合物からなる医薬
NZ504848A (en) 1997-12-04 2002-10-25 Sankyo Co Piperidine alkylene substituted morpholino derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ3134U1 (cs) * 1995-01-10 1995-03-17 Pavel Ing. Janda Rotor universálního radiálního ventilátoru
CZ288498B6 (en) * 1995-12-01 2001-06-13 Sankyo Co N-substituted, 2-phenyl, 2-piperazinylalkyl- or 2-piperidinylalkyloxazolidine and thiazolidine derivatives exhibiting antagonistic activity against tachykinin receptor, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
DE60013418D1 (de) 2004-10-07
IL145041A0 (en) 2002-06-30
CN1353698A (zh) 2002-06-12
JP2002540195A (ja) 2002-11-26
PL351317A1 (en) 2003-04-07
RS50085B (sr) 2009-01-22
US6506750B1 (en) 2003-01-14
NO321576B1 (no) 2006-06-06
EP1165528B1 (fr) 2004-09-01
KR20010108381A (ko) 2001-12-07
EE04525B1 (et) 2005-08-15
PL205318B1 (pl) 2010-04-30
UY26079A1 (es) 2000-10-31
CO5160340A1 (es) 2002-05-30
TW534906B (en) 2003-06-01
BG105923A (en) 2002-05-31
NO20014632L (no) 2001-11-26
MXPA01009643A (es) 2002-05-14
IS6063A (is) 2001-08-24
UA73931C2 (en) 2005-10-17
PE20001596A1 (es) 2001-04-01
CZ20013365A3 (cs) 2002-01-16
YU68201A (sh) 2004-03-12
ATE275136T1 (de) 2004-09-15
BR0009281A (pt) 2002-01-22
PT1165528E (pt) 2005-01-31
FR2791346B3 (fr) 2001-04-27
ES2226794T3 (es) 2005-04-01
BG64623B1 (bg) 2005-09-30
HK1042092B (zh) 2005-04-22
HUP0201863A3 (en) 2003-03-28
KR100696340B1 (ko) 2007-03-20
ME00057B (me) 2010-10-10
CA2366829C (fr) 2007-05-15
AR023139A1 (es) 2002-09-04
HRP20010704B1 (en) 2005-04-30
EE200100499A (et) 2002-12-16
AU756855B2 (en) 2003-01-23
CA2366829A1 (fr) 2000-10-05
FR2791346A1 (fr) 2000-09-29
SK286977B6 (sk) 2009-08-06
WO2000058292A1 (fr) 2000-10-05
ZA200106981B (en) 2002-10-24
IL145041A (en) 2010-11-30
DK1165528T3 (da) 2005-01-10
ID29871A (id) 2001-10-18
IS2338B (is) 2008-02-15
BR0009281B1 (pt) 2011-05-17
NO20014632D0 (no) 2001-09-24
TR200102639T2 (tr) 2002-02-21
DE60013418T2 (de) 2005-09-22
NZ513674A (en) 2003-05-30
SI1165528T1 (en) 2005-02-28
RU2222537C2 (ru) 2004-01-27
SK13462001A3 (sk) 2002-05-09
JP3853155B2 (ja) 2006-12-06
HK1042092A1 (en) 2002-08-02
EP1165528A1 (fr) 2002-01-02
CN100422160C (zh) 2008-10-01
HRP20010704A2 (en) 2002-08-31
AU3301600A (en) 2000-10-16
HUP0201863A2 (hu) 2002-12-28
MEP12008A (en) 2010-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294267B6 (cs) Substituované heterocyklické sloučeniny
CZ300911B6 (cs) Morfolinové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky obsahující tyto slouceniny
TWI258480B (en) Novel piperidinecarboxamide derivatives, a method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4648544B2 (ja) （１−フェナシル−３−フェニル−３−ピペリジルエチル）ピペリジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
KR100611262B1 (ko) (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
MXPA01008119A (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130321