KR20060006949A - 반용매 고화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 반용매 고화 방법에 관한 것으로서,
고화되는 1개 이상의 유기 화합물 또는 무기 화합물을 포함하는 액체 매질을 막을 통해 1개 이상의 반용매에 첨가하거나, 또는 1개 이상의 반용매들을 막을 통해 1개 이상의 고화되는 유기 화합물 또는 무기 화합물을 포함하는 액체 매질에 첨가함으로써, 유기 화합물(들), 무기 화합물(들), 또는 유기 화합물(들)과 무기 화합물(들)을 포함하는 고체 입자들을 포함하는 조성물을 수득하는 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 새로운 반용매 고화(antisolvent solidification) 기술을 사용한 무기 화합물 또는 유기 화합물의 고화 방법에 관한 것이다.
산업적으로, 고화는 다른 분리 공정들보다 에너지 소모가 적기 때문에, 무기 조성물 또는 유기 조성물을 정제하기 위해 종종 사용되는 기술이다. 대부분의 산업적 용도들은 용액을 직접 또는 간접적으로 냉각시킴으로써 및/또는 고화를 수행하기 위해 용매의 일부를 증발시킴으로써 용액으로부터 화합물을 고화시키는 공정을 포함한다. 예를 들어, 많은 무기염들은 수(水) 중에 염의 천연 공급원을 용해시킴으로써 제조되는 수용액으로부터 산업적으로 제조된다. 염은 보통 물을 증발시킴에 의해 수용액으로부터 결정화시킴으로써 수득되며, 증발은 보통 다중효용 증발기 또는 증기 재압축 증발기를 사용하여 수행된다. 그러나, 상기 증발 공정들은 에너지 집약적이다. 물로부터 염을 분리시키는 공정이 물을 증발시키지 않고 수행될 수 있다면, 실질적인 에너지 절감이 가능하다.
무기 조성물 또는 유기 조성물을 고화시키기 위한 다른 방법은 반용매 고화 방법이다. 반용매 방법에서, 고화되는 화합물은 상기 화합물을 포함하는 용매에 반용매를 첨가하거나, 또는 반용매에 상기 화합물을 포함하는 용매를 첨가함으로써 수득된다. 본 방법에서, 화합물의 고화가 유도된다. 계속해서, 목적한다면 수득된 화합물은 반응 혼합물로부터 여과될 수 있다. 화합물이 결정으로서 침전되는 경우, 이 방법은 일반적으로 반용매 결정화(antisolvent crystallisation)로 언급된다. 무기염을 제조하기 위해, 반용매 결정화는 일반적으로 사용되는 증발 결정화 공정들을 위한 에너지 절감 대안책일 수 있다. 그러나, 상기 반용매 방법의 일반적인 단점은 높은 과포화(supersaturation)로 인해 불순물들이 생성물과 함께 침전하는 경향이 있다는 점이다. 또한, 종래의 반용매 결정화에서, 성장 형태가 모액 포착(mother liquor entrapment)에 민감하기 때문에, 응집체 발생 또는 형태론적 불안정성(morphological instability)이 종종 발견된다. 응집체 내부에 간극(void)들이 모액으로 채워질 것이다. 그러므로, 목적하는 순도를 갖는 생성물을 수득하기 위해서는 보통 추가의 세척 공정 또는 재결정화가 필요하다.
종래의 반용매 방법들의 다른 단점은 용기의 기하학 및 반용매의 첨가 속도 및 첨가 위치로 인해, 수득된 생성물의 입자 크기가 매우 다양할 수 있다는 점이다. 예를 들어, 상기 방법의 규모를 증가시키거나, 또는 공정 설정(process set-up)을 변화시킬때, 공정 환경이 변화되기 때문에 상이한 생성물이 수득될 수 있다. 특히, 산업적 규모의 공정에 있어서, 상기 반용매 방법의 재생성 및 견고성(robustness)의 결여가 문제가 될 수 있다.
많은 산업상 용도를 위해, 고화 화합물의 입자 크기는 화합물의 용해율 및 저장 안정성에 영향을 미치기 때문에 매우 중요하다. 그러므로, 화합물의 최종 입 자 크기를 조절하기 위한 시도는 많은 연구 주제의 대상이 되고 있다. 상기 쟁점은 약학적 생성물 개발 영역에서 특히 관심이 되고 있다. 최종 제형의 함량 균일성 및 고체 제형의 용해율의 관점에서, 약학적으로 바람직한 생성물을 수득하기를 바랄때 입자 크기 분포가 중요하다. 예를 들어, 저선량(low dose) 제형에서, 입자 크기가 너무 크면 양호한 균일성을 수득하기가 어려워질 수 있다. 또한, 큰 입자 크기는 약학적 화합물(pharmaceutical compound)을 약학적 최종 생성물로 처리하기가 곤란하게 할 수 있다. 예를 들어, 입자 크기는 정제화(tabletting) 이전에 일어나는, 혼합 공정에서 분리의 용이성에 영향을 미친다.
같은 이유로, 입자 크기의 조절가능성(controllability)이 중요하다. 예를 들어, 약학적 화합물의 입자 크기가 매우 다양하면, 약학적 최종 생성물 중의 약학적 화합물의 농도 조절이 불충분해질 수 있다. 그리고, 약학적 화합물의 입자 크기 또는 큰 입자 크기를 다양하게 변화시키는데는 여분의 미세화(micronisation) 또는 밀링(milling) 단계가 필요할 수 있다.
약학적 화합물들의 입자는 종종 결정형으로 제조되는 것이 바람직하다. 상기 약학적 화합물이 결정형으로 제조된다면, 결정의 순도, 결정 크기 분포 및 다형태(polymorphy)가 매우 중요할 수 있다. 예를 들어, 결정 구조가 상이하면, 다형 화합물의 결정형에 의해 크게 영향을 받는 물리화학적 파라미터들(예컨대, 안정성, 용해율, 용융점, 분석 데이터 등)이 상이할 수 있다.
반용매 결정화에 종종 사용되는 방법은 소위 준유제 용매 확산(Quasi Emulsion Solvent Diffusion, QESD) 방법이다. 이 방법은 예를 들어, "Organic Particle Precipitation" by J. Texter (Reactions and Synthesis in Surfactant Systems (Marcel Dekker 2001), pp. 577-607)에 기술되어 있다. QESD 방법에서, 용해된 결정 물질을 갖는 용매 액적은 반용매 중에서 생성된다. 통상적으로, 액적은 혼합 분야에 잘 알려져 있는 기술인 고전단 방법을 통해 생성된다. 상기 액적이 한번 형성되면, 반용매가 액적으로 확산하여 결정이 침전되어, 즉 용매와 반용매가 각각 액적 밖으로 및 안으로 확산할 필요가 있다. 형성된 결정들은 반용매와 용매의 혼합물 중에 분산된다(원래의 액적 밖으로 확산됨). 필요하다면, 유화제(또는 유화제의 혼합물)는 반용매 및/또는 용매에 첨가되어 액적을 안정화시키는 것을 도울 수 있다. 그러나, 본 방법에 대한 요지는 반용매 용액이 연속상으로서 작용하는 곳에 액적이 형성된다는 점이다. 이는 예를 들어, M.Nocent 외 다수의 Pharmaceutical Sciences, Vol.90, No.10, October 2001, p.1620에 기술되어 있다. QESD 방법에서, 액적 크기(droplet size)를 조절하는, 인가된 혼합 에너지(mixing energy)를 조율함으로써 최종 결정 크기에 대한 조절을 달성하고자 한다. 동시에, 액적 크기는 표면장력에 의해 조절되는 바와 같이, 용매와 반용매 사이의 물리적 상호작용에 의해 조절된다. 그러나, QESD 방법에서 유화 및 반용매 결정화가 동시에 일어난다는 사실로 인해, 고화되는 화합물의 입자 크기 분포는 조절하기가 매우 곤란하다.
WO 90/03782에는 미세하게 분해된 고체 결정질 또는 비결정질 분말들을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 상기 방법은 액체 담체 용매 중에 고체를 용해시켜서 주사액을 형성시키는 단계 및 상기 용액을 압착 액화 또는 초임계 가스 대기에 첨 가하는 단계를 포함하며, 상기 가스는 고체로서 미세화 또는 세분되는 고체에 대해 반용매 또는 비용매(nonsolvent)이다.
H. Kroeber 외 다수의 15th International Symposium on Industrial Crystallisation, 15th, Sorrento Italy, September 2002에는 압착 유체 반용매에 의해 침전시킴으로써 미세 입자들을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 예를 들어, 아세톤, 에탄올 및 메탄올/에탄올 혼합물 중의 타르타르산 액체 용액은 노즐을 통해 반용매로서 사용된 초임계 이산화탄소로 분무된다.
F. Espitalier 외 다수의 12th Symposium on Industrial Crystallisation, September 1993, Vol. 1, pp.25-31에는 고온에서 약물을 용매에 용해시키고, 직경이 가변적인 모세관을 통해 저온에서 비용매로 도입시키는 방법이 기술되어 있다.
WO 00/38811에는 흐름 용매 용액의 초음파 조사의 존재하에 액체 용매 중의 물질을 상기 물질에 대한 유체 반용매와 혼합시키는 단계를 포함하는 결정질 입자의 제조 방법이 기술되어 있다.
그러나, 상기 종래의 반용매 공정들은 조절하기가 매우 곤란한 것으로 알려져 있다. 보다 높은 용적으로 규모를 증대시키고/시키거나 입자 크기의 강건한 조절을 수득하기가 곤란하다.
상기 이유로 인해, 종래의 증발 공정보다 덜 에너지 소모적이고, 목적하는 품질 및 크기의 고화 화합물을 제공하는 개선된 반용매 방법이 필요하다. 그리고, 입자 크기 분포가 조절될 수 있는 개선된 반용매 결정화 방법이 필요하다.
본 발명자들은 용해된 유기 화합물 또는 무기 화합물을 포함하는 액체 매질 에 반용매를 공급(dosing)하거나 또는 반용매에 유기 화합물 또는 무기 화합물을 포함하는 액체 매질을 공급하기 위한 막을 사용함으로써 개선된 반용매 고화 공정이 수득된다는 것을 발견하였다. 특히, 정확한 공급 장치(precision dosing device)로서 막을 사용함으로써, 조절된 고화, 바람직하게는 결정화 방법이 수득되어, 일반적으로 응집되지 않고, 개선된 품질(예컨대, 개선된 저장 수명)을 갖는 상기 유기 화합물 또는 무기 화합물을 포함하는 고체 입자들을 포함하는 조성물이 수득된다. 그리고, 본 발명에 따른 방법에 의해, 보다 높은 생성물 수율이 수득되며, 규격외 생성물들(off-specs)이 적어진다. 즉, 본 발명에 따른 반용매 고화 방법은 (개시) 물질들 및/또는 용매를 보다 효율적으로 사용하는 것을 포함하므로 종래의 증발 또는 반용매 공정들에 비교했을때 에너지 소비 감소가 달성될 수 있다. 그리고, 본 방법은 보다 높은 용적으로 규모가 용이하게 증대될 수 있으며, 입자 크기의 강건한 조절을 가능하게 한다.
유탁액 기술의 먼 분야에서 막을 사용하는 것은 공지되어 있다. R. Williams 외 다수의 Chemical Engineering Research and Design (Part A) Vol. 76, 1998, pp. 894-901 및 902-910에 크로스플로우(crossflow) 막을 사용한 유탁액의 조절된 제조 방법이 기술되어 있다. 유탁액은 다공성 막을 통해 불연속상으로 분해되어 제조된다. 연속해서, 막의 다른 면의 표면 상에서 형성된 액적은 연속상의 크로스플로우에 의해 제거된다.
증발 결정화 방법에 막을 사용하는 것은 E. Curcio 외 다수의 Ind. Eng. Chem. Res. 2001, Vol. 40, pp. 2679-2684에 기술되어 있다. 본 명세서에서, 소위 막증류 기술은 증발 결정화 방법과 조합된다. 특히, 미세다공성 소수성 막이 한 면에서는 핫 피드(hot feed)와 접촉되며, 다른 면에서는 축합액과 접촉된다. 막의 두 층에서, 기액 평형(vapour-liquid equilibrium)이 형성되어, 증기 압력 구배가 일어난다. 용매 증발은 막 모듈(membrane module) 내부(여기에서 유체 용액은 과포화 상태 이하임)에서 일어나지만, 결정화 단계는 분리 탱크에서 수행된다.
또한, J. Zhiquian 외 다수의 문헌들 "Synthesis of Nanosized BaSO4 Particles with a Membrane Reactor: Effects of Operating Parameters on Particles," Journal of Membrane Science Vol. 209, 2002, pp. 153-161 및 "Synthesis of Nanosized BaSO4 and CaCO3 Particles with a Membrane Reactor: Effects of Additives on Particles," Journal of Colloid and Interface Science Vol. 266, 2003, pp.322-327에는 막을 통해 BaCl2 용액에 Na2SO4 용액을 첨가함으로써 BaSO4 입자들을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 목적 화합물은 두 용액들의 배합 및 반응후에만 형성되었다. 상기 두 문헌에서, 극소량의 첨가제들(예컨대, 에탄올, 아세톤 및 아세트산)이 입자들의 형태에 미치는 효과가 연구되어 있다. 예를 들어, 입자들은 0.1713 몰 ℓ-1 이하의 에탄올의 존재하에 제조되었다. 상기 첨가제들은 입자 표면의 공정 및 결함에 흡수될 수 있어서 입자 성장을 저해한다는 것이 언급되었다. 낮은 농도 때문에, 첨가제들은 용매 또는 반용매로서 작용할 수 없다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 반용매 고화 방법으로서, 1개 이상의 용해된 유기 화합물 또는 무기 화합물을 포함하는 액체 매질을 막을 통해 1개 이상의 반용매들에 첨가하거나, 또는 1개 이상의 반용매들을 막을 통해 1개 이상의 유기 화합물 또는 무기 화합물을 포함하는 액체 매질에 첨가하여 상기 유기 화합물(들), 무기 화합물(들), 또는 유기 화합물(들)과 무기 화합물(들)을 포함하는 고체 입자들을 포함하는 조성물을 수득하는 방법을 제공한다.
정확한 공급 장치로서 막을 사용하여, 1개 이상의 용해된 화합물 및 1개 이상의 반용매들을 포함하는 액체 매질의 유효한 미세혼합이 달성될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 방법에서, 종래의 반용매 고화시에, 고체의 조절되지않는 침전 및 강하게 응집된 입자들의 형성에 종종 반응하는, 과포화 상태의 로컬 변화(local variation)가 일어나지 않을 수 있다. 따라서, 응집되지 않거나 또는 거의 응집되지 않는 고체 입자들은 상기 고화 방법을 사용하여 형성될 것이다.
도 1은 실시예 1에 기술된 방법에 따라 수득된 염화나트륨 결정들의 SEM 사진을 나타내며,
도 2A는 실시예 2에 기술된 방법에 따라 수득된 3-케토데소게스트렐 결정들의 SEM 사진을 나타내는 반면, 도 2B는 비교 실시예 3에 기술된 방법에 따라 수득된 3-케토데소게스트렐 결정들의 SEM 사진을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법은 반용매 고화 방법으로서, 1개 이상의 용해된 유기 화합물 또는 무기 화합물을 포함하는 액체 매질을 막을 통해 1개 이상의 반용매들에 첨가하거나, 또는 1개 이상의 반용매들을 막을 통해 1개 이상의 용해된 유기 화합물 또는 무기 화합물을 포함하는 액체 매질에 첨가하여, 유기 화합물(들), 무기 화합물(들), 또는 유기 화합물(들)과 무기 화합물(들)을 포함하는 고체 입자들을 포함하는 조성물을 수득하는 방법이다. 정확한 공급 장치로서 막을 사용하여, 고화되는 화합물(들)을 포함하는 액체 매질과 반용매(들)의 유효한 미세혼합이 용액을 형성하면서, 또는 덜 바람직한 실시 양태에서는 유탁액을 형성하면서 달성될 수 있으며, 이로부터 화합물(들)이 고체 입자, 바람직하게는 결정질 입자들로 고화, 바람직하게는 결정화될 것이다.
상기 조절된 혼합으로 인해, 본 발명의 방법에서 유체역학(hydrodynamics), 온도 및 (국소) 농도의 보다 양호한 조절로 인한 훨씬 더 조절된 고화 조건들이 수득된다. 고화가 결정화인 경우, 종래의 결정화 기술들에 비해 보다 균일한 형태, 보다 높은 순도 및 적은 마모(attrition)를 갖는 결정질 입자들을 포함하는 조성물이 수득될 수 있으며, 반면 공정은 종래의 공정들보다 더 융통적이다.
본 발명에 따른 방법을 통해 고화되기에 적당한 화합물들은 유기 화합물들(예컨대, 약학적 또는 기술적 화학물), 또는 무기 화합물들(예컨대, 알칼리 또는 알칼리토류 금속염) 또는 불균일 촉매 또는 촉매 중간체 또는 촉매 첨가제일 수 있다. 바람직하게는, 유기 화합물 또는 무기 화합물은 전이 금속 화합물, 전이 금속 염, 알칼리 염, 알칼리토류 염, 킬레이트 화합물, 지방산 단백질, 셀룰로스 유도체, 계면활성제, 실리케이트, 클로레이트, 카르복시산의 알칼리 또는 알칼리토류 염, 단당류, 아미노산 및 안료로 구성된 그룹에서 선택된다. 본 발명에 따른 고화 방법은 유기 화합물, 무기 화합물들, 또는 유기 화합물과 무기 화합물들을 포함하는 고체 입자들을 포함하는 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있으며, 상기 고체 입자들은 비결정질 또는 결정질이다. 비결정질 입자들은 결정 구조를 갖지 않는 입자들인 반면(Webster's 3rd New International Dictionary, Merriam-Webster Inc., 1993, p.72 참조), 결정질 입자들은 각 분자들이 결정성 영역내에 규칙적인 패턴으로 정렬되어 있는 고체 물질의 침전물질이다. 생성된 상기 입자들은 결정 또는 결정들의 단편으로 조성되어 있다. 상기 결정들은 1개의 (다)형태로만 구성되어 있는 단형태, 또는 1개 이상의 (다)형태를 포함하는 동형 혼합물(Webster's 3rd New International Dictionary, Merriam-Webster Inc., 1993, p.72 참조)일 수 있다. 후자의 경우에, 결정 상태의 여러 다형들은 비결정성 영역에 의해 분리될 수 있다. 바람직한 실시 양태에서, 결정들은 단형태이며, 즉 이들은 1개의 (다)형태로만 구성되어 있다.
한 바람직한 실시 양태에서, 본 발명에 따른 반용매 방법을 사용하여 고화되는 유기 화합물(들) 및/또는 무기 화합물(들)은 약학적 화합물들이다. 약학적 화합물(pharmaceutical compound)들이라는 것은 예방적 치료에 사용되는 화합물들 및 피임에 사용되는 화합물들을 포함하는, 인체 또는 동물체 상에 실시되는 수술 또는 치료 또는 진단법에 의해 인체 또는 동물체를 치료하는데 사용될 수 있는 화합물들을 의미한다. 또다른 한 실시 양태에서, 상기 약학적 화합물들에 대한 중간체들도 약학적 화합물들로 간주된다. 일반적으로, 약학적 화합물들은 특정 국가에서 의약품으로 시판될 수 있기 전에 적당한 기관의 인증이 필요하다.
약학적 화합물은 유리 염기, 그의 대응 에스테르 또는 약학적으로 적당한 염으로서 존재할 수 있다. 약학적으로 적당한 염의 예로는 말레이트, 염화물 또는 브롬화물 염, 아세테이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트 또는 프로피오네이트가 있다. 바람직한 실시 양태에서, 약학적 화합물은 스테로이드 호르몬, 예컨대 티볼론 ((7α, 17α)-17-히드록시-7-메틸-19-노르-프레그-5(10)-넨-20-인-3-온), 프로게스테론 (프레그-4-넨-3,20-디온), 데소게스트렐(17α)-13-에틸-11-메틸렌-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-17-올), 및 3-케토-데소게스트렐 (에토노게스트렐 또는 (17α)-17-히드록시-13-에틸-11-메틸렌-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온)으로 구성된 그룹에서 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 고체 입자들은 1개 이상의 약학적 화합물들을 포함하지만, 이들은 2개 이상의 약학적 화합물들 또는 1개 이상의 약학적 화합물의 배합물 및 약학적으로 활성이 아닌 다른 화합물을 포함할 수 있다. 한 실시 양태에서, 고체 입자들은 1개의 약학적 화합물만의 입자들을 필수 구성성분으로 포함한다. 다른 실시 양태에서, 고체 입자들은 1개 이상이 약학적 화합물인 2개 이상의 화합물들의 혼합물을 포함한다. 또다른 실시 양태에서, 고체 입자들은 2개 이상의 약학적 화합물들의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 전반적으로 사용되고 있는 반용매(antisolvent)라는 용어는 본 발명에 따른 방법에 사용되는 액체 매질과 화학적 조성이 상이하고, 고화되는 용해된 화합물을 포함하는 상기 액체 매질과 1:1 몰% 비율로 20 ℃에서 혼합된 후 24시간 이내에, 바람직하게는 12시간 이내에, 보다 바람직하게는 1시간 이내에, 보다더 바람직하게는 15분 이내에, 가장 바람직하게는 2분 이내에 5 중량%, 바람직하게는 15 중량%, 가장 바람직하게는 25 중량%의 용해된 화합물이 고화될 정도로 상기 화합물의 용해도를 낮출 액체, 초임계 조성물 또는 기체 조성물을 의미한다. 바람직하게는, 반용매는 액체 조성물이다.
액체 조성물을 사용하여 이를 달성하기 위해, 반용매 중의 화합물의 용해도는 액체 매질 중에서보다 실질적으로 낮을 것이다. 바람직하게는, 반용매 중의 상기 화합물의 포화 용액중에 용해되는 화합물의 양은 20 ℃에서 사용된 액체 매질 중의 상기 화합물의 포화 용액 중에 용해되는 양보다 10 중량% 이상 적다. 바람직하게는, 용해된 화합물의 양은 사용된 액체 매질중의 상기 화합물의 포화 용액 중에 용해된 양보다 30 중량% 이상, 가장 바람직하게는 50 중량% 이상 적다. 또한, 액체 매질, 고화되는 화합물 및 반용매의 혼합물 중에 반용매가 존재하면, 액체 매질에 반용매를 첨가한 후 수득된 혼합물의 증가된 용적에 대해 보정한 후에도 상기 혼합물 중에 용해되는 고화되는 화합물의 총 양이 반용매를 첨가하기전 액체 매질중에 용해되는 상기 화합물의 양보다 적도록 상기 혼합물 중의 상기 화합물의 용해도가 감소된다. 이는 이하의 비제한적인 실시예에 의해 설명될 수 있다: 화합물 100 g을 액체 매질 1,000 g에 용해한다. 상기 용액에 반용매 1,000 g을 첨가한다. 반용매와 액체 매질을 모두 포함하는 혼합물 중의 용해도가 상기 혼합물 1,000 g당 25 g이라면, 화합물 50 g이 고화할 것이다. 액체 매질과 반용매의 상기 혼합물 중의 화합물의 용해도가 1,000 g당 50 g이라면, 용질이 고화되지 않으며, 그 이유는 액체 매질의 총 양(2,000 g)이 화합물 100 g을 용해시키기에 충분하기 때문이다.
실제 목적을 위해, 기체상 용매 또는 초임계 반용매 또는 바람직하게는 액체 반용매는 20 ℃에서 액체 매질 중의 용매(들)의 양을 기준으로 10몰%의 기체상 용매 또는 초임계 반용매 또는 바람직하게는 액체 반용매를 고화되는 화합물을 포함하는 액체 매질에 첨가한 후에 사용하며, 상기 액체 혼합물 중의 상기 화합물의 용해도는 20 ℃에서 액체 매질 단독 중에서보다 50 % 이상 낮다.
액체 매질/반용매 혼합물 중에 용해될 수 있는 고화되는 화합물의 양은 순수한 액체 매질 및 순수한 반용매 중의 용해도를 사용하여 예측할 수 없다. 당업자에게 알려져 있는 바와 같이, 이는 상이한 액체 매질/반용매 비율을 포함하는 액체 매질/반용매 혼합물을 사용하여 실험적으로 측정될 수 있다. 상기 실험 결과들은 액체 매질/반용매 비율이 최대 수득량을 제공하는지를 측정하는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법에 사용되는 반용매는 환경적으로 무해하며, 가연성이며, 비폭발성이고, 비독성이며, 냄새가 안 나며, 부식되지 않으며, 화학적으로 안정하고, 취급하기 용이하며, 용이하게 사용가능하고/하거나 저렴하다. 반용매의 선택은 제품 품질 및 전체 공정 경제성에 매우 중요하다. 고화되는 화합물(들)-용매 시스템의 화학적 포텐셜을 계산하기 위한 화학적 전산 툴(chemical computational tool)인 코스모텀(COSMOTHERM, 상표명)을 사용하면, 개선된 화학적 이해로 인해 적당한 반용매의 선택이 용이해질 것이라는 것을 발견하였다.
바람직한 반용매로는 알콜, 케톤, 카르복시산, 에스테르, 에테르, 알칸, 물, 아민, (식품급) 4차 아민 염, 이온성 액체, 기체상 이산화탄소 및 초임계 액체가 있다. 특히 바람직한 반용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 헥산, 펜탄, 폴리에틸렌 글리콜, 콜린 클로라이드, EDTA의 (금속) 착체들을 포함하는 이온성 액체 및 철-글루코네이트-수크로스 착체가 있다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 액체 매질은 1개 이상의 반용매들과 혼합한 이후에 단일상 시스템 또는 2상 시스템을 형성할 수 있다. 그러나, 액체 매질/반용매 혼합물은 단일상 시스템인 것이 바람직하다. 상기 액체 매질은 고화되는 1개 이상의 유기 화합물 또는 무기 화합물 및 상기 화합물(들)을 위한 1개 이상의 용매를 포함한다. 액체 매질은 2개 이상의 용매들을 포함할 수 있지만, 1개의 용매만 포함하는 것이 바람직하다. 상기 용매는 고화되는 화합물이 적어도 적당한 정도로 용해하는 액체인 것이 바람직하다. 바람직한 실시 양태에서, 액체 매질 중에서 고화되는 화합물(들)의 농도는 0.1 g/ℓ 이상, 보다 바람직하게는 0.2 g/ℓ 이상, 보다더 바람직하게는 1 g/ℓ 이상이다. 그러나, 액체 매질 중의 화합물(들)의 최적 농도는 사용된 반용매(들), 고화되는 화합물(들)의 특성들, 고체 조성물의 목적하는 순도 및 (결정질 조성물의 경우) 결정 크기에 따라 상이하다.
예를 들어, 본 발명에 따른 방법에서 사용되는 액체 매질 중의 화합물의 포화 농도가 20 ℃에서 약 0.1 g/ℓ 내지 약 1 g/ℓ이면, 바람직하게는 액체 매질 중의 화합물의 농도는 포화 농도의 70 중량% 내지 100 중량%, 보다 바람직하게는 95 중량% 내지 100 중량%이다. 20 ℃에서 약 1 g/ℓ 내지 약 50 g/ℓ의 액체 매질 중의 용해도를 갖는 화합물에 대해, 포화 농도의 50 중량% 내지 100 중량%, 바람직하게는 75 중량% 내지 99.8 중량%, 가장 바람직하게는 90 중량% 내지 99 중량%의 농도가 사용된다. 20 ℃에서 약 50 g/ℓ 이상의 용매 중의 포화 농도를 갖는 화합물에 대해, 액체 매질 중의 화합물의 농도는 30 중량% 내지 100 중량%, 보다 바람직하게는 50 중량% 내지 99 중량%이다.
고화되는 화합물(들)을 포함하는 액체 매질을 막을 통해 1개 이상의 반용매들에 첨가하는 실시 양태에서, 고화되는 화합물(들)은 막의 플러깅(plugging) 위험을 막기 위해 포화 농도의 99 중량% 이하의 농도로 액체 매질 중에 용해되는 것이 바람직하다.
액체 매질은 종래의 보조제, 예컨대 계면활성제, 결정 성장 억제제, 결정 형태를 변형시키는 첨가제, 결정의 변성(즉, 결정 격자의 타입)을 변화시키는 첨가제 및/또는 입자들의 클러스터링을 막는 첨가제를 포함할 수 있다.
액체 매질이 본 발명에 따른 방법에 사용된 1개 이상의 반용매들과 2상 시스템을 형성한다면, 바람직하게는 1개 이상의 반용매들이 연속상을 형성하고, 고화되는 화합물(들)을 포함하는 액체 매질의 액적들이 분산상을 형성하는, 유탁액 또는 유탁액-유사 혼합물이 형성된다. 본 실시 양태에서, 형성된 유탁액을 안정화시키기 위해, 반용매(들) 및/또는 액체 매질에 유화제를 첨가하는 것이 바람직하다. 이를 위해, 종래의 유화제 또는 유화제의 혼합물이 사용될 수 있다.
용매(즉, 액체 매질 중의 용매) 및 반용매 배합물의 다양한 변화가 가능하다. 바람직한 실시 양태에서, 용매와 반용매 사이의 용적 비가 매우 다양할 수 있다. 예를 들어, 20 용적부의 용매가 1 용적부의 반용매와 조합할 수 있다. 그러나, 5:1 내지 1:20 이상, 바람직하게는 1:1 내지 1:10의 용매의 용적부:반용매의 용적부의 비를 선택함으로써 응집의 위험이 감소된다.
최대 수득량을 수득하기 위해 바람직하게 사용되는 반용매의 최적 양은 고화되는 화합물의 고화 특성들 및 이들의 반용매 및 액체 매질 중의 용해도에 따라 상이하다. 그러나, 정기적 실험에 의해 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다.
보다 바람직한 실시 양태에서, 용매 및 반용매는 20 ℃에서 용매의 포화 용액 중에 용해된 화합물 : 20 ℃에서 반용매의 포화 용액 중에 용해된 화합물의 비가 3:1 내지 1,000,000:1, 보다 바람직하게는 50:1 내지 10,000:1, 가장 바람직하게는 100:1 내지 1,000:1이 되도록 선택된다.
액체 매질 및/또는 1개 이상의 반용매가 1개 이상의 비활성 액체 화합물들을 포함한다는 것을 주목한다. 상기 비활성 화합물들은 통상적으로 비용매(nonsolvent)라고 불리운다. 상기 용어는 본 발명에 따른 방법에 사용되는 용매 및 반용매(들)과 화학적 조성이 상이하고, 액체 매질로부터 분리되지 않지만, 액체 매질에 혼합된 후에는 화합물의 고화를 유도하지 않는 액체 매질을 의미한다. 보다 정확하게는, 가능한 비용매인 액체 1,000 g이 본 발명에 따른 방법에 사용되는 용매 중에서 고화되는 화합물의 용액 1,000 g과 혼합되는 경우, 배합된 액체 매질 중의 상기 화합물의 포화 용액 중에 용해될 화합물의 양은 증가하지 않거나, 또는 비용매라고 불리우는 상기 용매에 대해, 20 ℃에서 액체 매질 2,000 g 중의 상기 화합물의 포화 용액에 용해할 화합물의 양에 비해 10 중량% 이상까지 감소할 수 있다. 액체 매질 및/또는 반용매(들)에 첨가되는 비용매들은 담체(예컨대, 희석제)로서 제공된다. 비용매를 사용함으로써, 유체역학 및 농도와 연관된 고화 조건들이 보다 미세하게 조절될 수 있다.
그리고, 액체 매질은 제한된 양의 1개 이상의 반용매들을 함유할 수 있으며/있거나, 1개 이상의 반용매들은 고화되는 화합물(들)에 대한 제한된 양의 용매를 함유할 수 있다. 액체 매질에 대한 1개 이상의 반용매들의 혼합물 및/또는 1개 이상의 반용매들에 대한 용매의 혼합물은 형성되는 입자들의 입자 크기를 조절하기 위한 수단으로서 사용될 수 있다. 보다 정확하게는, 결정화되는 화합물(들)의 입자 크기는 증가량의 용매가 반용매(들) 중에 존재하는 경우에 감소할 것이다. 그러나, 절대 입자 크기는 사용되는 용매(들) 및/또는 반용매(들)의 종류(들)에 따라 상이하다. 그리고, 액체 매질 및/또는 반용매(들)은 시딩(seeding)과 같은 여러 이유들을 위해 고체 입자들을 함유할 수 있으며, 여러 이유들을 위해 다른 액체들도 미량 함유할 수 있다. 액체 매질이 초임계일 수도 있다는 것도 주의해야 한다.
본 명세서에 전반적으로 사용되는 막(membrane)이라는 용어는 직경이 0.1 ㎚ 이상, 바람직하게는 0.2 ㎚ 이상, 보다 바람직하게는 0.5 ㎚ 이상, 가장 바람직하게는 1 ㎚ 이상인 평균 공극 크기, 및 10 ㎜ 이하, 바람직하게는 5 ㎜ 이하, 보다 바람직하게는 1 ㎜ 이하, 보다더 바람직하게는 50 ㎛ 이하, 가장 바람직하게는 25 ㎛ 이하의 평균 공극 크기를 갖는 종래의 막을 의미할 수 있다. 본 명세서에 전반적으로 사용되는 막이라는 용어는 직경이 0.1 ㎚ 내지 10 ㎜, 보다 바람직하게는 0.2 ㎜ 내지 5 ㎜, 가장 바람직하게는 0.5 ㎚ 내지 50 ㎛인 구멍들을 포함할 만큼 긴 기타 다공 물품, 예컨대 체(sieve), 데드 엔드 필터(dead end filter) 또는 다공판(perforated plate)을 포함하여 의미하기도 한다. 그리고, 막이라는 용어는 투과증발(pervaporation) 삼투막 및 역삼투막과 같은 고분자막(dense polymeric membrane)을 포함한다. 그러나, 나노-여과막(0.8 ㎚ 내지 9 ㎚ 이하의 공극), 한외여과막(3 ㎚ 내지 100 ㎚ 이하의 공극), 미세여과막(50 ㎚ 내지 3 ㎛ 이하의 공극) 및 입자-여과막(2 ㎛ 내지 50 ㎛ 이하의 공극)으로 구성된 그룹에서 선택되는 종래의 막들을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 막들은 가능한 형태는 어느 형태나 가질 수 있다. 전형적인 형태는 관형, 섬유형, 판형, 시트형, 나선형 등이다. 바람직하게는, 막은 관상 형태를 갖는다. 막의 공극들은 원형, 사각형, 슬릿형 또는 불규칙 형태와 같은 어느 형태나 가질 수 있다. 바람직하게는, 공극은 다소 원형을 갖는다.
상기 막은 막 모듈 내부에 배치되어 있는 것이 바람직하다. 막 모듈(membrane module)이라는 용어는 액체 매질을 위한 1개 이상의 입구들과 반용매(들)을 위한 1개 이상의 입구들 사이에 배치되어 있는 1개 이상의 막들을 포함하는 유닛(unit)을 의미한다. 그리고, 상기 막 모듈은 배합된 액체 매질을 위한 1개 이상의 출구들을 포함한다. 막 모듈 내부의 막(들)은 세라믹스, 금속들, 폴리머 등과 같은 물질에 의해 강화될 수 있다. 그리고, 상기 막 모듈은 공극 크기가 다를 수도 있는 1개 이상의 막들의 순차 셋 업(sequential set-up) 또는 공극 크기가 다를 수도 있는 1개 이상의 막들이 서로 공심적으로 배치되어 있는 셋 업을 포함할 수 있다. 중요한 종류의 막들로는 무기 막, 유기/무기 막 및 고분자 막이 있다. 상기 종류의 막들은 사용되는 액체 매질 및/또는 반용매에 따라, 본 발명에 따른 방법에 적용될 수 있다. 당업자들은 일반적인 지식 및 본 명세서의 정보를 기초로 하여 적당한 막을 선택할 수 있다.
상기에 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법에서 막은 고화되는 1개 이상의 화합물 및 1개 이상의 반용매들을 포함하는 액체 매질의 유효한 미세혼합을 달성하기 위한 정확한 공급 장치로서 사용된다. 본 명세서에 전반적으로 사용된 미세혼합(micromixing)이라는 용어는 막의 한 측으로부터, 막의 다른 측에서 제2 액체 매질, 즉 연속상이 막 표면 영역을 따라 흐르면서 (분산되는) 액체 매질이 막을 통해 통과하는 것을 의미한다. 그렇게 함으로써, (분산되는) 액체 매질이 막의 다른 측 상에 액적을 형성하며, 이는 어느 순간 나타나거나 연속상으로 용해한다는 것을 주목한다. 액체 매질이 연속상과 완전히 혼화가능하다면, 액적이 단지 (상 경계를 볼 수 없을 것이므로) 가상의 액적임을 이해해야 한다. 상기 가상의 액적은 상기 액체 매질로 (주로) 구성된 액적의 크기 및 형태를 갖는 적은 액체 용적으로서 주목될 수 있다. 상기 액적의 크기는 막의 평균 공극 크기 및/또는 공극 분포, 막의 종류, 유동 연속상의 (견인)력, 압력차, 표면 장력 및 막 표면과의 접촉각에 따라 다르다. 혼합이 일어나는 길이 척도(length scale)는 막의 공극의 길이 척도와 같은 규모순으로 평가된다. 상기 공극들은 가장 바람직하게는 25 ㎛ 이하이기 때문에, 혼합은 매우 소규모로 일어나는 것이 가장 바람직하다. 막을 통해 (분산되는) 액체 매질을 흐르지 않는 액체 매질(즉, 데드 엔드 공급)로 통과시킬 수도 있다는 것을 주의한다. 불규칙한 공급 속도를 사용하고, 막의 길이를 따라 공급 속도를 변화시키거나, 또는 (비활성) 기체 및 액체 반용매(들) 또는 액체(들)을 첨가함으로써 상이한 공급 프로필들을 사용할 수 있다. 공급 프로필을 변화시키는 방법, 액체 매질과 반용매(들)의 혼합을 개선시키기 위한 혼합 장치를 사용하는 방법, 액체와 반용매 사이의 온도차이 또는 막의 길이에 대한 온도 차이를 적용하는 방법 및/또는 종래의 음파처리법이 상기 수득된 고체 입자들의 생성물 품질 및 고화 방법을 최적화시키기 위해 적용될 수 있는 기술들의 예가 된다.
특히 바람직한 실시 양태에서, 액체 매질중의 화합물 용액은 막의 공극들을 통해 반용매(들)에 첨가된다. 막 모듈을 통한 반용매 유속과 액체 매질 유속의 비율은 1 이상, 바람직하게는 1.5 이상이다. 바람직한 반용매 및 액체 매질 유속은 사용된 막의 종류, 막의 크기, 액체 매질 및 반용매(들)에 따라 상이하며, 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 바람직한 실시 양태에서, 결정의 형태학, 즉 결정의 형태는 반용매(들) 및/또는 액체 매질의 유속을 변화시킴으로써 변경될 수 있다는 것을 주목한다.
막의 공극들을 통해 1개 이상의 유기 화합물 또는 무기 화합물을 포함하는 액체 매질에 반용매(들)이 첨가되는 실시 양태에서, 막 모듈을 통한 액체 매질 유속:반용매 유속의 비는 바람직하게는 1:1 내지 1:10, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:5이다.
액체 매질 및 반용매(들)은 층류(laminar flow) 조건들 또는 난류(turbulent flow) 조건들하에 혼합된다. 바람직하게는, 이들은 예측가능하고 균일한 유체역학으로 인한 층류 조건하에 혼합된다. 바람직하게는 액체 매질과 반용매(들)을 혼합한후 24시간 이내에, 보다 바람직하게는 12시간 이내에, 보다더 바람직하게는 1시간 이내에, 보다더 바람직하게는 15분 이내에, 유기 화합물(들) 및/또는 무기 화합물(들)은 고화하기 시작한다. 가장 바람직하게는, 혼합후 2분 이내에 상기 화합물(들)은 고화하기 시작하며, 이는 상기 화합물들이 막 모듈내에서 고화할 것이라는 것을 의미한다.
고화되는 화합물(들)을 포함하는 액체 매질과 1개 이상의 반용매들을 혼합한 후 형성된 액체 매질 또는 유탁액의 특성들은 적당한 막을 선택하는 것에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 혼합후 매질이 유탁액이라면, 분산상의 좁은 액적 직경 분포가 공급 유닛으로서 좁은 공극 크기 분포를 갖는 막을 사용하여 수득될 수 있다.
음파처리 중에 및/또는 음파처리한 후, 생성된 고체 입자들, 바람직하게는 결정질 입자들은 종래의 고체/액체(S/L) 분리 방법에 의해 남은 액체들로부터 분리될 수 있다. 바람직하게는, 결정질 입자들은 (미세)여과법, 밀도차에 근거한 방법(예컨대, 원심분리) 또는 침강에 의해 회수된다. 본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 결정화 화합물들의 좁은 결정 크기 분포 및 균일한 입자 형태로 인해, 대부분의 경우 필터의 플러깅 또는 또는 생성물 손실이 거의 일어나지 않을 것이다. 따라서, 일반적으로 본 발명에 따른 반용매 결정화 방법에 의해, 종래의 결정화 방법에 의해 수득된 생성물의 여과에 비해 S/L 분리가 보다 용이해질 것이다.
본 발명에 따른 방법에 의해, 입자들이 아주 적은 응집만 나타내고, 바람직하게는 응집을 나타내지 않는 고체 입자들을 포함하는 조성물이 형성된다. 그리고, 본 발명에 따른 방법에 의해, 종래 방법들에 의해 수득된 입자들보다 부드러운 표면을 갖는 입자들을 포함하는 고체 조성물이 수득된다(도 2A 및 2B 참조). 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 고체, 바람직하게는 결정질 입자들을 포함하는 조성물을 또한 제공한다.
상기 방법에 의해 수득가능한 고체, 바람직하게는 결정질 입자들은 높은 순도를 가지며, 따라서 종래 방법들에 의해 수득될 수 없었던 좁은 입자 크기 범위를 갖는다. (d90-d10)/d50(여기에서, d50, d10 및 d90은 각각 종래의 레이저 회절 방법에 의해 측정되는 지시값 이하의 입자 크기를 갖는 입자들의 50%, 10% 및 90%를 의미하는 것으로 이해될 수 있음)으로 정의된 스팬(span)은 1.4 이하일 수 있으며, 결정화 방법과 같은 고화 방법에 대해서는 예외적이다. 일반적으로, 본 발명에 따른 방법을 위해, 스팬은 3 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 스팬은 2.5 이하이며, 가장 바람직하게는 2 이하이다.
일반적인 많은 결정화 방법들은 배치(batch) 방법들이다. 이는 결정화 및 S/L 분리가 순차 공정이라는 것을 의미한다. 일반적으로, 이는 결정화 및 S/L 분리가 비교가능한 제조 용량에서 동시에 일어나는 연속 공정과 비교했을 때, 더 큰 S/L 분리 장치를 필요로 한다. 유리하게는, 본 발명에 따른 방법은 연속적으로 수행될 수 있다. 신규한, 바람직하게는 연속적인 결정화 방법에 의해, 비교적 작은 S/L 분리 유닛들이 사용될 수 있다. 연속적으로 수행하는 것의 다른 잇점은 결정화되는 화합물을 포함하는 액체 매질과 1개 이상의 반용매들 사이의 유량비가 매우 잘 조절될 수 있다는 점이다. 바람직하게는, 상기 비율은 형성된 결정질 조성물의 다형 구조를 조절할 수도 있다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 결정화 방법은 생성물을 건조시킨 후 밀링(milling) 및 체분리(sieving)과 같은 분말 취급 공정들이 필요하지 않는 방법으로 수행된다.
특히 바람직한 본 발명에 따른 실시 양태에서, 생성된 고체 및 바람직하게는 결정질 입자들을 회수한 후, 사용된 액체 매질 및 1개 이상의 반용매들은 반용매 및/또는 액체 매질을 재순환시키는 나노여과막과 같은 분리 수단들을 사용하여 분리된다.
결정질 조성물들이 형성되는 종래의 반용매 결정화 방법들의 스케일-업(scaling up)은 종종 달성하기 곤란한데, 이는 큰 장비를 사용하는 것이 유체역학 및 과포화 현상에 큰 영향을 미치기 때문이다. 따라서, 결정화 공정들의 최적화는 생성 부위에서 수행되어야 한다. 그러나 본 발명에 따른 방법을 사용함으로써, 평행 배열의 소규모 실험에 사용된 것과 같은 막 모듈의 증폭에 의해, 또는 한 모듈 중의 막의 수를 증가시킴으로써 스케일-업이 수득되는 사실로 인해, 상기 방법의 스케일-업은 비교적 용이하게 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 고화, 바람직하게는 결정화 공정은 상기 문제들을 발생시키지 않으면서 스케일-업될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 평행의 반용매 고화 모듈들, 또는 특정 실시 양태에서 반용매 결정화 모듈들의 배열을 제공하는데, 상기 각 모듈은 1개 이상의 관형 또는 모세관형 막들을 포함한다. 바람직하게는, 2개 내지 30,000개의 평행 반용매 고화 모듈들, 보다 바람직하게는 5개 내지 5,000개의 평행 반용매 고화 모듈들을 포함하는 배열이 적용된다. 실제 이유로, 5개 내지 1,000개의 모듈들의 배열이 바람직하다. 각 모듈은 1개 내지 30,000개의 막들, 보다 바람직하게는 1개 내지 15,000개의 막들을 포함할 수 있다. 바람직한 실시 양태에서, 2개 이상의 관형 막들이 용기 형태로 고화 모듈, 바람직하게는 결정화 모듈 중의 평행의 셋 업에 배치되어 있다.
상기 언급한 바와 같이, 액체 매질 및/또는 1개 이상의 반용매들은 연속적 산업상 이용가능한 방법을 창출하기 위해, 회수될 수 있다. 상기 관점에서, 액체 매질과 2상 시스템을 형성하는 반용매들이 적당하다. 상기 반용매들은 반용매 및 액체 매질의 상호 용해도(mutual solubility)가 낮은 값으로 온도를 증가 또는 감소시켜서, 종래의 방법들에 의해 2개의 액체들을 서로 용이하게 분리할 수 있는 2상 시스템을 형성시킴으로써 소모 모액(spent mother liquor)으로부터 (일부) 회수될 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 고화 방법은 단일상 시스템 또는 2상 시스템으로 실시될 수 있다. 단일상 시스템에서, 액체 매질 중에 존재하는 화합물(들)은 액체 매질을 결합시킴으로써 화합물(들)의 용해도를 감소시키는 반용매가 존재하기 때문에, 고화할 것이다. 2상 시스템에서, 고화를 위한 구동력은 액체 매질을 반용매 상으로 추출시키고, 반용매를 액체 매질 중에 용해시킴으로써 생성된다. 이에 더해, 온도 차이를 사용할 수 있다. 예를 들어, 적당한 용매 중에 유기 화합물 또는 무기 화합물을 용해시킬 때, 온도가 증가될 수 있으며, 그럼으로써 높은 온도의 액체 매질이 수득될 수 있다. 상기 액체 매질을 저온의 반용매와 혼합함으로써, 보다 낮은 온도의 혼합물이 수득될 수 있다. 상기 온도의 저하는 공정의 속도 및 수득율의 관점에서 유리할 수 있다. 본 방법은 높은 온도의 반용매 및 낮은 온도의 액체 매질을 사용하여 수행될 수도 있다.
본 발명의 보다 바람직한 실시 양태에서, 화합물(들)이 존재하는 액체 매질에 1개 이상의 반용매들을 첨가하거나 또는 역으로 1개 이상의 반용매에 상기 액체 매질을 첨가함으로써 수득된 고체 입자들은 침전 또는 결정화 이후에 또는 음파처리와 동시에 봉입(encapsulation)된다. 액체 매질에 반용매를 첨가한 후, 또는 반용매에 액체 매질을 첨가한 후, 유탁액이 형성된다면, 고화되는 화합물(들)을 포함하는 액체 코어 및 고체 쉘 물질을 함유하는 캡슐들이 생성될 수도 있지만, 덜 바람직하다.
봉입은 입자에 대해 일관성을 갖는 액체 코어 물질 및 쉘 물질을 함유하는 캡슐들을 생성시키는데 종종 사용되는 기술이다. 그러나, 상기 기술들은 본 발명에 따른 방법을 통해 미리형성된 입자들을 봉입시키는데 또한 사용될 수도 있다. 봉입은 봉입된 화합물(들)의 색상, 형태, 용적, 겉보기 밀도, 반응성, 내구성, 압력 감도, 열 민감성 및 감광성을 변형시킬 수 있다. 봉입된 입자들은 많은 유용한 기능들을 가지며, 조절된 조건하의 주변 환경으로 캡슐의 내용물들이 방출되는 용도와 종종 연관된 많은 다른 영역에 사용된다. 고화된 화합물들을 봉입시킴으로써, 휘발성 화합물의 저장 수명을 증가시킬 수 있다. 또한, 봉입된 화합물 중의 코어 물질은 UV 선, 습도 및 산소의 효과로부터 보호받을 수 있다. 두 활성 종류사이의 화학적 반응은 봉입으로 인해 물리적 분리에 의해 억제될 수 있으며, 마지막으로 응집 문제점을 감소시키기 위해 미세하게 분리된 분말들이 봉입될 수 있다.
봉입을 위해 사용된 쉘 물질은 고분자 물질들과 같은 합성의 성질을 가지는 것이 바람직하지만, 젤라틴 및 알긴산염과 같은 물질들을 사용할 수도 있다. 상기 물질 및 봉입 방법은 봉입되는 화합물(들)의 물리적 특성들 및 의도된 용도를 기초로 하여 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 방법은 입자들 자체를 코팅하기 위해 사용될 수 있다. 이들은 본 발명에 따라 제조된 입자들 또는 다른 종래의 방법으로 제조된 입자들일 수 있다.
따라서, 본 발명은 용해된 유기 코팅 물질 또는 무기 코팅 물질을 포함하는 액체 매질을 상기 코팅 물질에 대한 1개 이상의 반용매(들) 중의 코팅되는 입자들의 현탁액에 막을 통해 첨가함으로써 고체 입자들의 고체 조성물이 제조되는 상기 방법을 제공하는데, 상기 조성물에서 입자들의 전부 또는 일부는 1개 이상의 유기 코팅 물질들 또는 무기 코팅 물질들의 1개 이상의 고체 코팅재들에 의해 코팅된 코어들로 구성되어 있다.
바람직한 실시 양태에서, 코팅되는 입자들과 코팅된 입자들은 모두 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된다. 본 방법에서, 1개의 코팅재만 사용되거나 또는 2개 이상의 코팅재들이 사용될 수 있다.
상기 방법에서,
a) 1개 이상의 용해된 유기 화합물 또는 무기 화합물을 포함하는 제1 액체 매질을 막을 통해 1개 이상의 반용매들에 첨가하거나, 또는 1개 이상의 반용매들을 막을 통해 1개 이상의 유기 화합물 또는 무기 화합물을 포함하는 액체 매질에 첨가하여, 유기 화합물(들), 무기 화합물(들), 또는 유기 화합물(들)과 무기 화합물(들)을 포함하는 고체 입자들을 포함하는 조성물을 수득하며;
b) 그후 추가의 단계에서, 제2 액체 매질을 그 안에 용해된 코팅 물질과 함께 상기 코팅 물질에 대한 반용매 중의 상기 고체 입자들의 현탁액에 막을 통해 첨가함으로써 제조된 고체 입자들의 전부 또는 일부를 코팅 물질의 1개 이상의 고체 코팅재(들)에 의해 코팅하여, 코팅된 고체 입자들을 포함하는 조성물을 수득한다.
상기 방법은 1개 이상의 막 모듈의 순차 셋 업 또는 1개 이상의 막들이 1개의 막 모듈 중에서 서로 공심적으로 배치되어 있는 셋 업에 의해 유리하게 실시될 수 있다. 막 모듈의 순차 셋 업에서, 입자의 코어는 제1 막 모듈 중에서 제조되어 고체 입자들을 수득할 수 있으며, 이는 순차(예컨대, 제2) 막 모듈 중에서 코팅될 수 있다. 이전의 막 모듈에 의해 수득된 입자들은 슬러리 또는 현탁액으로서 생성될 수 있으며, 이는 다음 막 모듈로 직접 향할 수 있다. 그러나, 바람직한 실시 양태에서 이전의 막 모듈로부터 수득된 고체 입자들은 액체 혼합물로부터 분리되며, 선택적으로 다음 막 모듈에 공급되기 전에 정제된다.
또다른 실시 양태에서, 적어도 코어 또는 1개 이상의 코팅재들은 약학적 화합물을 포함한다. 다른 바람직한 실시 양태에서, 코어는 제1 약학적 화합물을 포함하는 반면, 1개 이상의 코팅재는 제2 다른 약학적 화합물을 포함한다.
코팅 물질(들)은 바람직한 종류의 코팅 물질이면 어느 물질이나 될 수 있으며, 그 예로는 고분자 물질, 항진균 방부제, 항생 방부제, 산화방지제, 유화제, 향미제(flavourant), 감미제, 계면활성제 또는 기타 활성 화합물이 있다. 코팅재에 적당한 물질들의 예로는 젤라틴, 펙틴, 폴리에틸렌 글리콜, 알기네이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌옥시드 공중합체, 트로메타몰(trometamol), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스[예컨대, 메토셀(methocel)], 에틸 셀룰로스젤라틴[예컨대, 에토셀(ethocel)], 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 아스파탐, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 하이포아인산, 아스코르브산나트륨, 이황화나트륨, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트, 소듐 메타비설파이트, 하이포아인산, 프로필 갈레이트, 모노티오글리세롤, 아카시아, 세토마크로골(cetomacrogol), 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 폴리소르베이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소르비탄 및/또는 모노팔미테이트가 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 다른 실시 양태에서, 이전에 형성된 고체 입자들을 후처리하여 표면 특성들을 변형시킴으로써 입자를 봉입할 수도 있다(또는 코팅으로서 정의할 수 있음). 입자 표면의 (화학 반응을 통한) 변형은 새로 부가된 기능들을 갖는 쉘 물질을 생성시킬 수 있다. 표면을 산화시키는 것도 고려할 수 있다. 상기 방법의 특성들(예컨대, 경도, 용해도 및 형태)은 의지에 따라 변형 및 조절될 수 있다.
특정 실시 양태에서, 코어와 1개 이상의 코팅 물질 모두 2개의 약학적으로 활성인 화합물들을 잘 정의된 비율로 포함하는 입자들을 제조하기 위한, 약학적으로 활성인 화합물들이다. 상기 입자들은 전부 또는 일부 결정질일 수 있다.
다른 실시 양태에서, 약학적으로 활성인 화합물이 서방되는 제품에 사용하기 위한 입자들을 제조한다.
코팅 물질을 위한 반용매와 달리, 현탁액은 상기 기술된 1개 이상의 비용매들을 포함할 수도 있다.
상기 기술된 조성물 및/또는 상기 기술된 방법은 균일한 방법으로 유효 성분이 분포된 약학적 제형을 제조하기 위해 유리하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기술된 조성물을 포함하는 약학적 제형을 제공한다. 입자 크기에 있어서 작은 스팬과 거의 없는 변화때문에, 조성물은 흡입용 약학적 제품들을 제조하기 위해 사용하는데 특히 유리하다. 한 실시 양태에서, 상기 약학적 제형은 흡입용 제품이다. 다른 실시 양태에서, 상기 약학적 제형은 정제이다.
본 발명은 이하의 비제한적인 실시예들에 의해 설명된다.
실시예 1
: 결정질 NaCl 조성물의 제조
이하의 과정은 본 발명에 따른 반용매 결정화 방법을 사용하여 염화나트륨 결정들을 제조하기 위해 적용하였다. 모든 실험들은 실온(ambient condition)에서 수행하였다. 수득된 결정들은 데이터 분석용 프라운호퍼(Fraunhofer) 모델을 갖춘 맬버른 인스트럼먼트(Malvern Instruments)의 마스터사이저(Mastersizer) 2000 장 치를 사용하여 레이저 회절에 의한 SEM(주사 전자 현미경) 및 CSD(결정 크기 분포) 측정법에 의해 분석하였다.
실온에서 25 중량%의 염화나트륨 용액을 제조하였다. 순수한 에탄올을 반용매로서 사용하였다. 상기 염 용액을 관상 막의 외부에서 막 내부상의 반용매(에탄올)에 공급하였다. 상기 막은 공극 크기가 1.1 ㎛이고, 내부 직경이 10 ㎜인 UP11023형 소수성 관상 SPG(상표명)-막이었다. 기어 펌프(gear pump)는 속력을 조절하는데 사용하였다. 반용매의 속도는 50 ℓ/hr로 설정하고, 염 용액의 유속은 60 ℓ/hr로 설정하였다.
여과를 사용하여 상기 수득된 결정들을 수집하고, 100 % 에탄올로 세척한 후, 오븐에서 건조시켰다. 도 1은 수득된 결정들의 SEM 사진을 나타낸다. CSD 측정은 평균 결정 크기 d50이 40 ㎛이고, 스팬이 1.5임을 보여주었다.
간단한 교반 막대(simple stirring rod)(길이 25.5 ㎝ 및 직경 3 ㎜이며, 길이 15 ㎜ 및 폭 2 ㎜인 막대 상에 8개의 날을 가짐)를 UP11023(공급사: 일본 SPG Technology Co.)형 소수성 관상 SPG(상표명)-막 내부에 장착하여 막 내에서 추가의 거시혼합(macromixing)을 제공하는 추가의 실험을 수행하였다. 교반기의 회전 속도는 630 rpm으로 설정하였다. 다시, 25 중량%의 염 용액을 사용하고, 에탄올을 반용매로서 사용하였다. 상기 막을 사용하여 반용매에 염 용액을 공급하였다. 염 용액의 유속을 40 ℓ/hr로 설정하고, 에탄올의 유속을 50 ℓ/hr로 설정하였다. 여과를 사용하여 상기 수득된 결정들을 수집하고, 100 % 에탄올로 세척하였다. 상기 결정들은 1.2의 스팬을 가졌다.
실시예 2
: 결정질 3-케토데소게스트렐 조성물의 제조
이하의 과정은 본 발명의 반용매 결정화를 사용하여 3-케토데소게스트렐을 제조하기 위해 적용하였다. 모든 실험들은 실온에서 수행하였다. 수득된 결정들은 종래의 레이저 회절 방법을 통해 측정되는 CSD 측정법을 사용하여 분석하였다.
에탄올 5 ℓ 중의 3-케토데소게스트렐 97 g으로 3-케토데소게스트렐 용액을 제조하였다. 물을 반용매로서 사용하였다. 공급을 위해, 1 ㎛의 평균 공극 크기를 갖는 마이크로딘(Microdyn, 상표명) 타입 SE020TP1N 막을 사용하였다. 막의 외부로부터 막 내부 상의 반용매로 3-케토데소게스트렐 용액을 공급하였다. 반용매의 속도를 45 ℓ/hr로 설정하였다. 3-케토데소게스트렐 유속을 0.41 ℓ/hr로 설정하였다. 다시, 속력을 조절하기 위해 기어 펌프를 사용하였다. 여과를 사용하여 상기 수득된 결정들을 수집하고, 100 % 에탄올로 세척한 후, 오븐에서 건조시켰다. 도 2A는 수득된 결정들의 SEM 사진을 나타낸다. 데이터 분석용 프라운호퍼 모델을 갖춘 맬버른 인스트럼먼트의 마스터사이저 2000 장치를 사용한 레이저 회절에 의한 CSD 측정법은 3 ㎛의 d10 값, d50 = 10 ㎛, 및 d90 = 20 ㎛를 나타냈다. 스팬은 1.7인 것으로 측정되었다. 여기에서, d50, d10 및 d90은 입자들의 50%, 10% 및 90%가 각각 지시값 이하의 입자 크기를 갖는 것을 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
액체 매질 흐름 및 반용매 흐름이 입자 크기 분포에 미치는 영향을 조사하기 위해, 상기 흐름에 대한 상이한 유속을 사용하여 상기 실험을 반복하였다.
표 1에는 사용된 상이한 유속과 수득된 CSD 값들이 요약되어 있다.
비교 실시예 3
3-케토데소게스트렐 10 ㎏을 에탄올 200 ℓ에 용해하였다. 상기 혼합물을 활성탄 400 g으로 처리한 후, 여과하였다. 여과물을 90 ℃로 가열하여 80 ℓ의 용적으로 감소시켰다. 상온에서 물 105 ℓ를 상기 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 0 ℃ 내지 2 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 수득된 결정들을 여과 제거한 후, 최대 50 ℃의 온도에서 0.4 % 이하의 함수율이 수득될 때까지 진공 건조시켰다. 노즐을 갖춘 20 ㎝ 자기 형성 나선형 스트림 제트 밀(self-built spiral-stream jet mill) 중에서 1시간당 15 ㎏의 속도로 미세화시켰다. 공급 압력은 3 바아였으며, 밀링 압력은 7 바아였다.
도 2B는 수득된 결정들의 SEM 사진을 나타낸다.
도 2A를 도 2B와 비교하면, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 입자들이 종래 방법에 따라 수득된 입자들보다 부드러운 표면과 매우 작은 스팬을 갖는다는 것을 발견할 수 있다.
실시예 4
: 결정질 프로게스테론 조성물의 제조
이하의 과정은 프로게스테론을 제조하기 위해 적용하였다. 모든 실험들은 실온에서 수행하였다. 수득된 결정들은 데이터 분석용 프라운호퍼 모델을 갖춘 맬버른 인스트럼먼트의 마스터사이저 2000 장치를 사용한 레이저 회절에 의한 CSD 측정법을 사용하여 분석하였다.
에탄올 1 ℓ당 프로게스테론 50 g으로 프로게스테론 용액을 제조하였다. 조성이 다른 물/에탄올 혼합물(표 2 참조)을 반용매로서 사용하였다. 공급을 위해, 1 ㎛의 평균 공극 크기를 갖는 마이크로딘(상표명) 타입 SE020TP1N 막을 사용하였다. 막의 외부로부터 막 내부 상의 반용매에 프로게스테론 용액을 공급하였다. 속력을 조절하기 위해 기어 펌프를 사용하였다. 반용매의 속도를 45 ℓ/h로 설정하고, 프로게스테론 용액의 유속을 12 ℓ/h로 설정하였다. 여과를 사용하여 상기 수득된 결정들을 수집하고, 100 % 에탄올로 세척한 후, 오븐에서 건조시켰다.
표 2는 사용된 상이한 반용매 조성물들과 수득된 CSD 결과들을 개시하고 있다. 표에서 알 수 있는 바와 같이, 모든 경우에 매우 작은 스팬을 갖는 결정질 프로게스테론 입자들을 수득하였다.
실시예 5
: 결정질 티볼론 조성물의 제조
추가의 실시예로서, 티볼론 34 ㎎을 에탄올 1 ㎏ 중에 용해하는 방법으로 티볼론(상기 구조식 참조)을 결정화하였다. 반용매로서, 90 중량%의 물과 10 중량%의 에탄올의 혼합물을 사용하였다. 티볼론-에탄올 용액을 UP11023(공급사: 일본 SPG Technology Co.)형 소수성 관상 SPG(상표명)-막(공극 크기 1.1 ㎛ 및 내부 직경 10 ㎜)을 통해 반용매로 압착시켰다. 티볼론 용액의 유속은 65 ℓ/hr인 반면, 반용매의 유속은 15 ℓ/hr이었다. d50 = 18.2 ㎛, d10 = 3.8 ㎛, 및 d90 = 51.3 ㎛의 결정질 입자들을 수득하였다.
Claims (19)
1개 이상의 유기 화합물 또는 무기 화합물을 포함하는 고체 조성물을 제조하기 위한 반용매 고화(antisolvent solidification) 방법으로서,
1개 이상의 용해된 유기 화합물 또는 무기 화합물을 포함하는 액체 매질을 막을 통해 1개 이상의 반용매에 첨가하거나, 또는 1개 이상의 반용매들을 막을 통해 1개 이상의 유기 화합물 또는 무기 화합물을 포함하는 액체 매질에 첨가함으로써, 유기 화합물(들), 무기 화합물(들), 또는 유기 화합물(들)과 무기 화합물(들)을 포함하는 고체 입자들을 포함하는 조성물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,
고화는 결정화이며, 제조된 고체 입자들은 결정질 입자들이고, 유기 화합물 또는 무기 화합물은 결정화가능한 화합물이며, 상기 결정질 입자들은 공정으로부터 회수될 수도 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 방법은 연속적으로 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
액체 매질은 나노여과(nanofiltration)에 의해 1개 이상의 반용매들로부터 분리되며, 액체 매질, 반용매(들), 또는 액체 매질과 반용매(들)은 재순환되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
고체 입자를 포함하는 상기 조성물이 수득되기 전에 유탁액이 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
비용매(nonsolvent)는 액체 매질, 1개 이상의 반용매들, 또는 액체 매질과 1개 이상의 반용매들 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
유기 화합물 및 무기 화합물은 전이 금속 화합물, 전이 금속 염, 알칼리 염, 알칼리토류 염, 지방산, 단백질, 단당류, 아미노산 및 안료로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
고체 입자들은 1개의 무기 화합물 또는 유기 화합물만의 입자들을 필수 구성성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
무기 화합물 및 유기 화합물은 약학적 화합물(pharmaceutical compound)인 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서,
약학적 화합물은 티볼론(tibolone), 프로게스테론(progesterone), 데소게스트렐(desogestrel) 및 3-케토-데소게스트렐[에토노게스트렐(etonogestrel)]로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
고체 조성물은 2개 이상의 약학적 조성물들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
용해된 유기 코팅 물질 또는 무기 코팅 물질을 포함하는 액체 매질을 막을 통해 상기 코팅 물질을 위한 1개 이상의 반용매(들) 중의 코팅되는 입자들의 현탁액에 첨가함으로써, 고체 입자들을 포함하는 조성물(입자들의 전부 또는 일부는 1개 이상의 유기 코팅 물질 또는 무기 코팅 물질들의 1개 이상의 고체 코팅재들에 의해 코팅된 코어로 구성됨)을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항에 있어서,
제조된 고체 조성물은 약학적 화합물을 포함하는 1개 이상의 코팅 물질들에 의해 코팅된 약학적 화합물을 포함하는 코어를 갖는 입자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 조성물.
제 2 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 결정질 입자로서,
결정화 공정 직후의 입자 크기 분포의 스팬(span)은 3 이하, 보다 바람직하게는 2 이하인 것을 특징으로 하는 결정질 입자.
제 15 항에 있어서,
티볼론, 프로게스테론, 데소게스트렐 및 3-케토-데소게스트렐(에토노게스트렐)로 구성된 그룹에서 선택되는 1개 이상의 약학적 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 결정질 입자.
제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 결정질 입자들을 포함하는 약학적 제형(pharmaceutical dosage form).
제 17 항에 있어서,
제형은 정제인 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
약학적 제형을 제조하는데 사용되는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 방법 또는 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 결정질 입자들의 용도.
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