CZ20012709A3 - Acetylenické beta-sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TACE - Google Patents

Acetylenické beta-sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TACE Download PDF

Info

Publication number
CZ20012709A3
CZ20012709A3 CZ20012709A CZ20012709A CZ20012709A3 CZ 20012709 A3 CZ20012709 A3 CZ 20012709A3 CZ 20012709 A CZ20012709 A CZ 20012709A CZ 20012709 A CZ20012709 A CZ 20012709A CZ 20012709 A3 CZ20012709 A3 CZ 20012709A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
group
heteroatoms selected
ring
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20012709A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy Ian Levin
James Ming Chen
Arie Zask
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ20012709A3 publication Critical patent/CZ20012709A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/78—Halides of sulfonic acids
    • C07C309/86—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/87—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/41—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/42—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Acetylenické beta-sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TÁCE
Oblast techniky
Tento vynález se týká acetyleníckých arylových sulfonamidohydroxamových a fosfinamidohydroxamových kyselin, které působí jako inhibitory enzymu konvertujícího TNF-ot (TÁCE). Sloučeniny podle předkládaného _ vynálezu jsou použitelné k léčení chorobných stavů zprostředkovaných TNF-ot, jako je například revmatoidní artritida, osteoartritida, sepse, AIDS, ulcerativní kolitida, sclerosis multiplex, Crohnova nemoc a degenerativní poškození chrupavky.
Dosavadní stav techniky
Enzym konvertuj ící TNF-α (TÁCE) katalýzu je tvorbu TNF-ot _^z._pro.t einového prekurzořu TNF-ot vázaného na membránu. TNF-ot je prozánětlivý cytokin, o kterém se předpokládá, že má úlohu u těchto nemocí: revmatoidní artritida [Shire, M. G., Muller, G. W., Exp. Opin. Ther. Patents, 8(5), 531, 1998, Grossman, J. M., Brahn, E. J., Women's Health, 6(6), 627, 1997, Isomaki,
P., Punnonen, J. Ann. Med., 29, 499, 1997, Camussi, G., Lupia, E., Drugs, 55(5), 613, 1998], septický šok [Mathison, et. al., J. Clin. Invest., 81, 1925, 1988, Miethke, et. al., J. Exp. Med., 175, 91, 1992], rejekce štěpu [Piguet, P. F., Grau, G.
E., et. al., J. Exp. Med., 166, 1280, 1987], kachexie [Beutler, B., Cerami, A., Ann. Rev. Biochem., 57, 505, 1988], anorexie, zánět [Ksontini, R, MacKay, S. L. D., Moldawer, L.
L. Arch. Surg., 133, 558, 1998], městnavé selhání srdeční [Packer, M., Circulation, 92(6), 1379, 1995, Ferrari, R.,
Bachetti, T., et. al·., Circulation, 92(6), 1479, 1995], postischemické reperfúzní poškození, zánětlivá onemocnění
centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění střev, resistence na inzulín [Hotamisligil, G. S., Shargill, N. S., Spiegelman, Β. M., et. al., Science, 259, 87, 1993] a infekce HIV [Peterson, P. K., Gekker, G., et. al., J. Clin. Invest., 89, 574, 1992, Pallares-Trujillo, J., Lopez-Soriano, F. J., Argiles, J. Μ., Med. Res. Reviews, 15(6), 533, 1995], kromě jeho dobře doložených protinádorových vlastností [Old, L., Science, 230, 630, 1985]. Například výzkum s protilátkami anti-TNF-cx a . transgermími zvířaty proká.zal, že .blokáda.....tvorby ..
TNF-α inhibuje progresi arthritidy [Rankin, E.C., Choy, E.H., Kassimos, D., Kingsley, G.H., Sopwith, A.M., Isenberg, D.A., Panayi, G.S., Br. J. Rheumatol., 34, 334, 1995, Pharmaprojects, Therapeutic Updates, 17 (říj.), aul97-M2Z, 1996]. Toto zjištění bylo nedávno rozšířeno í na člověka, jak bylo popsáno v práci TNF-α in Human Diseases, Current Pharmaceutical Design, 2, 662, 1996.
Předpokládá se, že malá molekula inhibitorů TÁCE by mohla mít—patenciál pro léčeni - roz.manitýuh—chořobných__stavťL·_Ačkoliv__je známa celá řada inhibitorů TÁCE, mnoho z nich jsou molekuly peptidů a peptidům podobné, takže se vyskytují problémy s biologickou dostupností a farmakokinetické problémy. Navíc mnohé z těchto molekul jsou neselektivní, takže jsou silné inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty a obzvláště MMP-1. Předpokládá se, že inhibice MMP-1 (kolagenáza 1) vyvolává bolesti kloubů v klinických zkouškách inhibitorů MMP [Scrip, 2349, 20, 1998]. Dlouhodobě působící, selektivní, perorálně biologicky dostupné nepeptidové inhibitory TÁCE by tedy byly vysoce žádoucí pro léčbu chorobných stavů uvedených výše.
Příklady sulfonamidohydroxamových kyselin jako inhibitorů
MMP/TACE, kde řetězec se 2 uhlíky odděluje kyselinu hydroxamovou a dusík sulfonamidu, jak je ukázáno níže, byly popsány ve WIPO mezinárodních publikacích WO9816503,
WO9816506, WO9816514 a WO9816520 a patentu Spojených Států č. 5 776 961.
H<X
SOaAT
Patenty Spojených Států č. 5 455 258, 5 506 242,
5-552 419,--5- 770-62-4/-—5 - 804--593--a- 5 817 822, a - také--evrops-ká patentová přihláška EP606,046Al a WIPO mezinárodní publikace W09600214 a WO9722587 popisují nepeptidové inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty a/nebo TÁCE, ze kterých je arylová sulfonamidohydroxamová kyselina ukázána níže, ve které 1 uhlík odděluje kyselinu hydroxamovou a dusík sulfonamidu, popisuj1C1 které níže
MMP inhibitory jsou varianty nebo analogy jako příklad. Další publikace založené na sulfonamidech, sulfonamidhydroxamátu ukázané sulfonamidkarboxy±á'trr,·· j sotr -evropské757037-A1 a EP-757984-A1 a WIPO WO9535276, WO9627583,
WO9807697 a WO9842659 a
WO9535275,
WO9745402,
WO9839329, ové -přihd ášky—EPmezinárodní publikace WO9719068,
WO9833768,
WO9727174, WO9839313, typu MMP
WO9831664,
WO9843963. Objev tohoto inhibitoru je dále detailně popsán autory MacPherson, et. al., J. Med. Chem., 40, 2525, 1997 a Tamura, et. al., J. Med.
Chem., 41, 640, 1998.
HO.
Ri R2
Publikace popisující β-sulfonamidohydroxamátové inhibitory MMP a/nebo TÁCE, ve kterých byl uhlík alfa kyseliny hydroxamové připojen v kruhu k dusíku sulfonamidu, jak je ukázáno níže, zahrnují patent Spojených Států č. 5 753 653, WIPO mezinárodní publikace WO9633172, WO9720824, WO9827069, WO9808815, WO9808822, WO9808823, WO9808825, WO9834918, WO9808827, Levin, et. al., Bioorg. & Med. Chem. Letters, 8, 2657, 1998, a Pikul, et. al., J. Med. Chem., 41, 3568, 1998.
Patentové přihlášky DE19 542 189-A1, WO9718194 a EP803505 popisují další příklady cyklických sulfonamidu jako inhibitorů MMP a/nebo TÁCE. V tomto případě kruh obsahující sulfonamíd je fúzován k aromatickému nebo heteroaroiTTatickému kruhu. ~ -
Analogy sulfonamidu jsou fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory MMP/TACE, příklad jejich struktury je uveden níže, které byly popsány ve WIPO mezinárodní publikaci WO9808853.
HCk
Sulfonamidové inhibitory MMP/TACE, ve kterých thiol je skupina chelatující zinek, jak je ukázáno níže, byly popsány ve WIPO mezinárodní přihlášce 9803166.
Ri Fg Rs Re
Re
Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout arylové sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory MMP/TACE, ve kterých je skupina Y (sulfonylová nebo fosfinylarylová skupina) substituována v poloze para substituovanou butinylovou skupinou nebo propargyletherem, aminem nebo sulfidem......Tyto......sloučeniny inhibují více - aktivitu
TACE in vitro a v buněčném testu a/nebo jsou selektivnější než MMP-1. Tyto sloučeniny mohou být tudíž použity pro léčení nemocí zprostředkovaných TNF.
Podstata vynálezu
Ortho-sulfonamidohydroxamové kyseliny inhibující TACE a MMP podle předkládaného vynálezu jsou představovány vzorcem:
' a
δ
kde skupina C(=O)NHOH a skupina -NR5- jsou navázány k sousedním uhlíkům, kde X je skupina S02 nebo skupina -P(O)R10,
Y je heteroarylový kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, fenylová skupina nebo naftylová skupina, za podmínky, že X a Z se nevážou k sousedním atomům z Y,
Z je 0, skupina NH, skupina CH2 nebo S,
Rs _ ge__ vodík, -nebo alkylová- -skupina- -obsahuj-í-eí - -1-- až- -6--atomů uhlíku,
Re a R? jsou každý, nezávisle, vodík nebo methylová skupina,
Re je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, g a 0, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 -hetereatoffty— vybrané - z*, -N,— skupina-S a- O nebo—fenylová skupina,
R3 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina,
Rio je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo heteroarylová skupina s 5 až 7 členy, mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NRg, Ξ a 0,
Rn a Ri2 jsou, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NRg, S a 0, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a 0 nebo fenylová • · »· skupina a je přítomna volitelná dvojná vazba představovaná vytečkovanou čárou, nebo
Rn a R12 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří saturovaný nebo nesaturovaný mono- nebo bicyklický alkylový kruh s 5 až 10 členy volitelně fúzovaný k jednomu z: saturovaný nebo nesaturovaný cykloalkylový kruh s 5 až 7 členy, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O,
-- heterocykloalkylová - skupina _s 5..-až-_7- členy-mající-J___nebo- 2 _ heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, fenylový nebo naftylový kruh, nebo
Rn a R12, spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří saturovaný nebo nesaturovaný mono- nebo bicyklický heterocykloalkylový kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, Ξ a O, volitelně fúzovaný k jednomu z: mono- nebo bicyklický heteroarylový kruh s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina
NR9, S - a O, saturovaný nebo nesa tu-r ováný cykloal kýlový- kruh s -·5 — až 7 členy nebo fenylový nebo naftylový kruh, vytečkovaná čára představuje volitelnou dvojnou vazbu, a n = 0 až 2 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, kde X je skupina SO2.
Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, kde X je skupina S02 a Y je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty X a Z, v daném pořadí.
Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, kde X je skupina S02, Y je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty X a Z, v daném pořadí, a Z je kyslík.
• · ► ·
Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, kde X je skupina S02, Y je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty X a Z, v daném pořadí, Z je kyslík a R6 a R7 jsou vodík.
Výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny struktury B, kde X je skupina S02, Y je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty X a Z, v daném pořadí, Z je kyslík, R6 a R7 jsou vodík a R8 je skupina -CH2OH nebo-methylová-skupina* - -___ _________ ___________ ______________ .
Ještě výhodnější sloučeniny podle předkládaného vynálezu j sou:
(IR,2R)-2-[{[4(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl](methyl)amino]-N-hydroxycyklohexankarboxamid, (IR,2R)-2-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyklohexankarboxamid,
- 4 4 4-4-42 - bu t is u1fony1]ami no}—N~
-hydroxypropanamid,
3- ({ [4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl](methyl)amino)-N-hydroxypropanamid, (IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl]amino)-N-hydroxycyklopentankarboxamid, (IR,2S)—2— [ f[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxycyklopentankarboxamid, (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyklohexankarboxamid, • ··· · · (cis)-2-[{(4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxycyklohexankarboxamid, (1R,2R,3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxybicyklo[2.2.1]-heptan-2-karboxamid, a (IR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({ [4- (2-but iny-loxy~)-fenyl Jsul fonyl} (me-thyllamino) --N--hydroxybi-cyklo-[2.2.1] heptan-2-karboxamid.
Heteroarylová skupina, jak se v tomto textu používá, je mono- nebo bicyklický kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, S a 0. Heteroarylová skupina je výhodně
Q . Q. 0. O .
co. α σ.
Rg
Ob '00,0
kde K je skupina NR9, 0 nebo S a Rg je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina. Výhodné heteroarylové kruhy jsou: pyrolový kruh, furanový kruh, thiofenový kruh, pyridinový kruh, pyrimidinový kruh,
pyridazinový kruh, pyrazinový kruh, triazolový kruh, pyrazolový kruh, imidazolový kruh, isothiazolový kruh, thiazolový kruh, isoxazolový kruh, oxazolový kruh, indolový kruh, isoindolový kruh, benzofuranový kruh, benzothiofenový kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, chinoxalinový kruh, chinazolinový kruh, benzotriazolový kruh, indazolový kruh, benzimidazolový kruh, benzothiazolový kruh, benzisoxazolový kruh a benzoxazolový kruh.
. -Heteroarylová _s.kupiny_. podle předkládaného.. vynálezu ...mohou být volitelně mono- nebo disubstituovány.
Heterocykloalkylová skupina, jak se v tomto textu používá, se týká saturovaného nebo nesaturovaného mono- nebo bicyklického kruhu s 5 až 10 členy, majícího 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR4, S nebo O. Heterocykloalkylové kruhy podle předkládaného vynálezu jsou výhodně vybrány z
kde M je skupina NR4, O nebo S a R4 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina, skupina -S(O)nR2, skupina -COOR2, skupina -CONR2R3, skupina -SO2NR2R3 nebo skupina -COR2. Výhodné heterocykloalkylové kruhy zahrnují piperidinový kruh, piperazinový kruh, morfolinový kruh, tetrahydropyranový kruh, tetrahydrofuranový kruh nebo pyrolidinový kruhodin. Heterocykloalkylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být volitelně mono- nebo disubstituovány.
Arylová skupina, jak se v tomto textu používá, se týká fenylové skupiny nebo naftylové skupiny, která volitelně může být mono-, di- nebo trisubstítuována.
Alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina a perfluoralkylová skupina zahrnují jak skupiny s přímým řetězcem, -tak-rozvět-ve-né-skupiny.-Alkylová-skupína, -alkenylová - skupina, alkinylová skupina a cykloalkylová skupina mohou být nesubstituovány (uhlíky vázané k vodíku nebo dalším uhlíkům v řetězci nebo kruhu) nebo mohou být mono- nebo polysubstituovány. Cykloalkylové skupiny mohou být mono- nebo bicyklické. Příklady monocyklických cykloalkylových skupin zahrnují cyklopentylovou skupinu a cykiohexylovou skupinu. Příklady bicyklických cykloalkylových skupin zahrnují bicykloheptanovou skupinu a adamantylovou skupinu.
-......... Halogen znamená-brom, chlor,—fluor a jod................ —-----------------Vhodné substituenty arylové skupiny, heteroarylové skupiny, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny a cykloalkylové skupiny jsou bez omezení halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -0R2, skupina -CN, skupina -COR2, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CONR2R3, skupina -S(O)nR2, skupina -0P0 (0R2) 0R3, skupina -PO(OR2)R3, skupina -OC(O)NR2R3, skupina -C(O)NR2OR3, skupina -COOR2, skupina -SO3H, skupina -NR2R3, skupina -N [ (CH2) 2] 2NR2, skupina -NR2COR3, skupina -NR2COOR3, skupina -SO2NR2R3, skupina -N02, skupina -N(R2)SO2R3, skupina -NR2CONR2R3, skupina -NR2C (=NR3)NR2R3, skupina -NB2C (-NR3i N (S03) R2R.3ř skupina NR2C {=NR3) N (C=0) R2R3, skupina -SO2NHCOR4, skupina -CONHSO2R4, -tetrazol-5-ylová skupina, skupina -SO2NHCN, skupina -SO2NHCONR2R3, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina, kde -NR2R3 může tvořit pyrolidinový kruh, piperidinový kruh, morfolinový kruh, thiomorfolinový kruh, oxazolidinový kruh, thia-zoU-dinovýL kruh, . pyraz.o.Hdiaový. kruh, _ piperazino.vý_ _nebo azetídinový kruh,
R2 a R3 jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhiíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina nebo heterocykloalkylová skupina,
R4 je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina,—-naftylová nkupina^ - hete-roarylová skupina,-------g-kupina-S(O)nR2/ skupina -COOR2, skupina -CONR2R3, skupina -SO2NR2R3 nebo skupina -COR2 a n je 0 až 2.
Vhodné substituenty heterocykloalkylových skupin podle předkládaného vynálezu bez omezení jsou alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina a heterocykloalkylová skupina.
Když skupina obsahuje více než jeden substituent se stejným určením, každý z těchto substituentů může být stejný nebo odlišný.
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být tvořeny z organických a anorganických kyselin, které například jsou:
octová, propionová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, fumarová, maleinová, malonová, mandlová, jablečná, ftalová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová,
methansulfonová, toluensulfonová, kyseliny, když benzensulfonová, známé přijatelné naftalensulfonová, kafrsulfonová a podobně sloučenina podle tohoto vynálezu obsahuje bazickou skupinu. Soli mohou být také tvořeny z organických a anorganických bází, výhodně soli alkalických kovů, například sodíku, lithia nebo draslíku, když sloučenina podle tohoto vynálezu obsahuje kyselou skupinu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat asymetrický--atom-nh-líku a některé- -sloučeniny- -podle--tohoto vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a mohou tedy z nich vznikat optické izomery a diastereomery. I když je ukázán bez ohledu na stereochemii, zahrnuje předkládaný vynález tyto optické izomery a diastereomery, a také racemické a rozštěpené, enantiomerně čisté R a S stereoizomery, a také další směsi R a S stereoizomerů a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Uznává se, že jeden optický izomer, včetně diastereomeru a enantiomeru nebo stereoizomerů, -může mít—prospěšnější - vlastnosti než—druhý;—Tudíž-při popisu a nárokování vynálezu, když je popsána jedna racemická směs, se jasně předpokládá, že oba optické izomery, včetně diastereomeru a enantiomerů nebo stereoizomerů v podstatě bez výskytu jiného, jsou také popsány a nárokovány.
Je prokázáno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují enzymy MMP-1, MMP-9, MMP-13 a enzym konvertující TNF-α (TACE), a jsou tudíž použitelné pro léčení arthritidy, nádorových metastáz, tkáňových ulcerací, abnormálního hojení ran, onemocnění periodontu, rejekce štěpu, rezistence na inzulín, onemocnění kostí a infekce HIV. Konkrétně sloučeniny podle vynálezu inhibují více aktivitu TACE in vitro a v buněčném testu a/nebo jsou selektivnější než MMP-1 a jsou tedy konkrétně použitelné pro léčení nemocí zprostředkovaných TNF.
V souladu s tím tento vynález poskytuje způsob výroby sloučenin vzorce I, jak je definován výše, který zahrnuje jeden z následujících kroků:
a) reakci sloučeniny vzorce V:
kde Rs, Re, R7, Rs a Rn, R12, X, Y, Z a vytečkovaná čára jsou tak, jak je definováno výše, a Q je skupina OH nebo její reaktivní derivát, s hydroxylaminem za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce B,
b) odstranění chránící skupiny sloučeniny vzorce VI:
(VI) kde R5, R6, R7, Rs, Rn, R12, X, Y, Z a vytečkovaná čára jsou, jak je definováno výše, a R30 je vhodná chránící skupina, jako je například t-butylová skupina, benzylová skupina nebo trialkylsilylová skupina, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce B c} rozštěpení směsi (např. racemátů) opticky aktivních izomerů sloučeniny vzorce B, aby se izoloval jeden enantiomer nebo diastereomer v podstatě bez dalšího enantiomerů nebo diastereomerů,
d) acidifikace bazické sloučeniny vzorce B farmaceuticky přijatelnou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
Co se týče postupu a), reakce může být prováděna postupy v oboru známými např. reakcí reaktivního derivátu kyselého chloridu s hydroxylaminem.
Odstranění chránících skupin, jak ukázáno postupem b) , může být prováděno postupem v oboru známým.
Co se týče postupu c) , k izolaci konkrétních forem enantiomerů nebo díastereomeru mohou být použity standardní separační techniky. Například racemická směs může být konvertována-na směs -opticky- aktivních diast-e-reoizomerů reakeís jedním enantiomerem štěpícího činidla (například vytvořením diastereomerní soli nebo vytvořením kovalentní vazby). Výsledná směs opticky aktivních diastereoizomerů může být separována standardními technikami (např. krystalizaci nebo chromatografii) a jednotlivé opticky aktivní diastereoizomery pak mohou být ošetřeny tak, aby se odstranilo štěpící činidlo, a tím by se uvolnil jeden enantiomer sloučeniny podle vynálezu. Pro přímou separaci enantiomerních směsi--------může být---------ta-ké----použita chirální.....—chromat ografie ~ (s použitím chirální fáze, eluentu nebo činidla párujícího ionty).
Sloučeniny vzorce B mohou být izolovány ve formě soli farmaceuticky přijatelné kyseliny, např. organické nebo anorganické kyseliny, působením kyselin, jak jsou například popsány výše.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin struktury B zahrnujícího jednu nebo více reakcí, jak následují:
1) alkylace sloučeniny vzorce I nebo její soli či solvátu,
I
na sloučeninu vzorce II
2) reakci sloučeniny vzorce II uvedeného výše nebo její soli či solvátu s chloračním činidlem, jako je například thíonylchlorid, chldrsulfonová kyselina,’ oxalýlchlóřrď,’ oxid fosforečný, nebo dalšími halogenačními činidly, jako je například fluorsulfonová kyselina nebo thionylbromid, na sloučeninu vzorce III:
Rs kde J je fluor, brom, chlor.
Výsledný sulfonylchlorid, fluorid nebo bromid, může být dále konvertován na deriváty triazolidu, imidazoliču nebo benzothiazolidu, kde J je 1,2,4-triazolylová skupina, imidazolylová skupina nebo benzotriazolylová skupina, reakcí sloučenin s 1,2,4-triazolem, imidazolem nebo benzotriazolem, v daném pořadí. Re, R7 a Rs jsou jak je definováno výše.
Vynález se ještě dále týká způsobu výroby sloučenin struktury B zahrnující jednu nebo více reakcí, jak následují:
1) alkylace fenolu nebo jeho soli či solvátu na sloučeninu vzorce IV:
• * I
Re
2) reakce sloučeniny vzorce IV uvedeného výše nebo její soli či solvátu s chlorsulfonovou kyselinou pro přípravu sloučeniny vzorce II uvedeného výše.
Obzvláště výhodné meziprodukty jsou sloučeniny vzorců B a III, za předpokladu, že R6 není vodík.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou připraveny s použitím obvyklých technik známých odborníkům v oboru organické syntézy. Výchozí látky použité pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou známé, vytvořené známými metodami nebo jsou komerčně dostupné.
Odborníci rozpoznají, že určité reakce jsou nejlépe prováděny, když další potenciálně reaktivní funkční skupiny molekuly jsou maskovány nebo chráněny, a tudíž nezpůsobují nežádoucí vedlejší reakce a/nebo nezvyšují výtěžek reakce. Z tohoto důvodu mohou odborníci použít chránící skupiny. Příklady těchto chránících skupin lze nalézt v práci T. W.
Greene, P. G.
M.
Wuts (Protective Groups in Organic
Synthesis, druhé vydání, Wiley & Sons, New York, 1991). Je výhodné, když jsou reaktivní funkční řetězců aminokyselin chráněny. Potřeba skupin pro konkrétní reakci jsou odborníkovi známy a závisí na povaze chráněné funkční skupiny (hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, apod.), struktuře a stabilitě molekuly, jejíž částí je substituent, a na reakčních podmínkách.
skupiny postranních a výběr chránících • · ·
Karboxylové kyseliny 2 mohou být připraveny tak, jak je ukázáno na schématu 2. Aminokyselinový derivát 4, ve kterém R40 je vodík nebo vhodná chránící skupina karboxylové kyseliny, může být sulfonylován nebo fosforylován reakcí se sloučeninami 5, ve kterých J je vhodná odstupující skupina včetně, ale bez omezení, chloru. N-H sloučenina 6 pak může být alkylována R3J a baží, jako je například uhličitan draselný nebo hydrid sodný, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například aceton, N,N-dimethylformamid (DMF)- nebo tetrahydrofuran (THF), za vzniku sulfonamidu 7. Sloučeninu 7 lze také získat přímou reakcí 5 s N-substituovaným aminokyselinovým derivátem, 8. Konverze 7 na karboxylovou kyselinu byla prováděna kyselinou, bazickou hydrolýzou nebo jinou metodou konzistentní s výběrem chránící skupiny R40 a výskytem trojné vazby mezi dvěma atomy uhlíku. Schéma 2:
·* ·· ·* ·· 4« ««··
Když se připravují nebo zpracovávají sloučeniny podle vynálezu obsahující arylový, heteroarylový nebo heterocyklický kruh, odborníci uznávají, že substituenty tohoto kruhu mohou být připraveny před konstrukcí kruhu, po ní nebo současně s konstrukcí kruhu. Z důvodů přehlednosti byly substituenty na těchto kruzích ze schémat uvedených v tomto textu níže vypuštěny.
Odborníci rozpoznají, že povaha a pořadí předložených - kroků--syntézy se-mohou-měnit--za-účelem optima 1-i-zace vytvoření sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny kyseliny hydroxamové podle vynálezu, 1, byly připraveny podle schématu 1 konverzí karboxylové kyseliny, 2, kde A = Ru a Ri2, na odpovídající kyselý chlorid nebo anhydrid, nebo reakcí s vhodnou peptidovou kondenzační reagencií, pak následovala reakce s hydroxylaminem za vzniku 1, nebo s chráněným derivátem hydroxylaminu za vzniku 3. Sloučeniny 3, kde R30 je t-butylová skupina, benzylová skupina,
- trlal-k y 1 s i lylevá—skup-l-na —nebo - jiná vhodná- · maskovací skupí na,-----pak mohou být zbaveny chránící skupiny známými metodami za vzniku kyseliny hydroxamové 1.
Schéma 1:
Způsoby přípravy sulfonylačních činidel 5 jsou na schématu 3. Tak mohou být soli sulfonové kyseliny 9, kde ZR50 je hydroxyskupina, thiol nebo substituovaná aminoskupina, aikylovány acetyleny 10, kde J je vhodná odstupující skupina, jako je například halogenmesylát, tosylát nebo triflát za vzniku 11. Acetyleny 10 jsou komerčně dostupné nebo známé sloučeniny nebo mohou být odborníky syntetizovány známým způsobem. Soli sulfonové kyseliny 11 mohou být konvertovány na odpovídající sulfonylchlorid nebo jiné sulfonylační činidlo 5 známým způsobem, jako je například reakce oxalyichloridem nebo jinou reagencií kompatibilní se substituenty R6, R7 a Rg a acetylenem. Nebo disuifid 12 může být konvertován na diacetylen 13 reakcí se sloučeninou 10, pak následuje redukce disulfidové vazby za vzniku analogických thiolů, které mohou být konvertovány na 5 známými metodami. Alkylace fenolu, thiofenolu, anilinu nebo chráněného anilinu 14 s 10 za vzniku 15, následovaná reakcí s chlorsulfonovou kyselinou, poskytla sulfonové- -kyseliny 16^-- které- jsou snadno konvertovány na -5- oxalyichloridem nebo podobnými reagenciemi. Thiofenoly 17 jsou také prekurzory 5 prostřednictvím protekce thiolu, alkylace ZH, kde Z je 0, N nebo S a deprotekce síry, po které následuje oxidace sulfonové kyseliny 16.
··« «Φ 4 ·« 0·
Schéma 3:
'Ρ
3¾ Na
76
3¾^
Re
11
Analogy obsahující fosfor s použitím podobné metodologie, jak je mohou být připraveny ukázáno ve schématu 4.
«·
Schéma 4:
·· ** • · · · ♦ · · · • * »· · ** 999 · ·
9999
R40O'
Acetylenické postranní řetězce mohou být také připojeny po sulfonylací nebo fosforylaci aminokyselinového derivátu, jak je ukázáno ve schématu 5. Tedy, aminokyselinové deriváty 4 a 8 mohou být sulfonylovány nebo fosforylovány se sloučeninami 20, kde ZR50 je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina, thiol nebo amin, a je-li nutné, alkylovány s R?J, jako ve schématu 2, za vzniku 21. Odstranění R5o maskovací skupiny za vzniku 22 a následná alkylace výsledného fenolu, thiolu nebo aminu s 10 poskytuje 7. V případě, kde ZR50 se rovná OH, není pro vznik 22 vyžadován žádný krok pro odstranění chránící skupiny.
Schéma 5:
• · « «* • « * M • 4 « • • •
« • ♦ 4* · • « • • · «
• • * • • • • •
·· ♦♦ ·· • · · ·· ·»
Analogy propargylaminu 7 mohou být syntetizovány tak, jak je ukázáno- ve schématu 6 vycházreje z ami no kysel lnových derivátů 4 a/nebo 8. Sulfonylace nebo fosforylace s para-nitroarylovou sloučeninou 23, například 4-nitrobenzensulfonylchloridem, následovaná alkylaci s RSJ (pro 4) s použitím báze, jako je například uhličitan draselný nebo hydrid sodný v DMF, poskytuje 24. Redukce nitroskupíny vodíkem a paíadiem na uhlí, chloridem cínatým nebo jinou známou metodou za vzniku anilinu 25 a následná alkylace s 10 pak poskytla 7. Anilin 25 může být derivatizován s vhodnou dusíkovou chránící skupinou, jako je například t-butoxykarbonylová skupina, za vzniku 26 před alkylaci s 10, a poté po alkylaci zbaven chránící skupiny.
9 9
9
Schéma 6:
2)R&J
99 99
9 9 9 9 4
9< 9 9 9 4
9 ·99 9 9 4
9 9 9 4
99 99
9999
1)redukce
1) 10
- 7
2) deprotekce
Acetylenické deriváty 7 je také možno získat prostřednictvím fluorovaných sloučenin 27, snadno připravených z aminokyselinových derivátů 4 a/nebo 8 reakcí s fluorarylovou skupinou 2€, jak je ukázáno ve schématu Ί. Nahrazení fluoru z 27 v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, maskovanou hydroxyskupinou, thiolem nebo aminoskupinou (HZR70, kde R70 je vhodná chránící skupina) v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, následované odstraněním chránící skupiny, dává 28, která pak může být alkylována s 10 za vzniku 7. Konverze 27 na 28, kde Z je síra, může být také provedena s Na2S, K2S, NaSH nebo KS(C=S)OEt. Fluor z 27 může být také přemístěn v polárním aprotickém rozpouštědle derivátem propargylu 29, kde Z je O, S nebo NH, v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, za přímého vzniku 7.
Schéma Ί:
Sloučenina 7, kde Z je methylenová skupina, je dostupná prostřednictvím 30, jak je ukázáno ve schématu 8. Benzylová bromace 30 N-bromsukcinimidem v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle poskytuje bromid 31. Toto je pak následováno nahrazením bromidu příslušným propinylkuprátem za vzniku sulfonamidu 8.
Schéma 8:
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také připraveny modifikaci substituentu na aceťýlěňíckém postranním řetězci v kterémkoliv stupni po sulfonylaci nebo fosforylaci výchozích aminokyselinových derivátů 4 nebo 8. Funkční skupiny, jako je například halogen, hydroxyskupina, aminoskupina, aldehyd, ester, keton, apod. mohou být manipulovány standardními metodami tak, aby vytvářely skupiny definované Rx až Re ze sloučenin 1. Odborníci v oboru organické syntézy rozpoznávají, že úspěšné použití těchto metod závisí na kompatibilitě substituentů s dalšími částmi molekuly. Mohou být požadovány chránící skupiny a/nebo změny v pořadí kroků popsaných v tomto textu.
Některé z metod, které jsou k dispozici pro derivatizaci sloučenin struktury 32 (odpovídající sloučenině 7, kde R12 je vodík), jsou ukázány na schématu 9. Metalace terminálního acetylenu 32 následovaná adicí aldehydu nebo alkylhalogenidu, sulfonátu nebo triflátu poskytla deriváty 33 a 34. Reakce 32 s formaldehydem a aminem poskytla Mannichův adiční produkt 35. Adice bromkyanu ke 35 poskytla propargylbromid 36, který může být nahrazen celou řadou nukleofilů za vzniku, například, etherů, thioetherů a aminů 37. Kondenzační reakce katalyzované paladiem sloučeniny 32 poskytly arylacetyleny nebo heteroarylacetyleny 38. Odborníci v oboru organické syntézy rozpoznávají, že úspěšné použití těchto metod závisí na kompatibilitě substituentů s dalšími částmi molekuly. Mohou být požadovány chránící skupiny a/nebo změny v pořadí kroků popsaných v tomto textu a R35, Rís, Rss, Res a R75 jsou alkylové skupiny, např. methylová skupina.
Následující specifické příklady ilustrují reprezentativních sloučenin podle tohoto vynálezu, materiály, meziprodukty a reagencie jsou buď komerčně přípravu
Výchozí dostupné
nebo mohou být snadno připraveny odborníky v oboru organické syntézy podle standardních postupů uvedených v literatuře.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (trans )-2-(4-methoxybenzensulfonyl)aminocyklohexankarboxylová kyselina
K roztoku 1 g (6,8 mmol) trans-2-amino-l-cyklohexylkarboxylové kyseliny v 50 ml směsi dioxanu a H2O (1:1) obsahujícímu 1,7 ml (12,2 mmol) triethylaminu o teplotě místnosti bylo přidáno 1,54 g (7,46 mmol)
4-methoxybenzensulfonylchloridu. Směs byla míchána ve 25 °C po dobu 18 hodin. Výsledná směs byla naředěna pentanem za vzniku 1,119 g (51-%)- -požadovaného sulfonamidu jako b-rle pevná látky. ---XH NMR (DMSO-dg) : 7,7 ppm (dd, 2H, Ar), 7,4 ppm (d, 1H, NH) , 7,0 ppm (dd, 2H, Ar), 3,8 ppm (s, 3H, OMe), 3,5 ppm (m, 1H, N-CH), 1,0-1,7 ppm (m, 9H, uhlovodík).
Příklad 2 (cis)-2-(4-methoxybenzensulfonyl)aminocyklohexankarboxylová kyselina
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 1, 2,5 g (17 mmol) cis-2-amino-l-cyklohexylkarboxylové kyseliny poskytlo 3,283 g (60 %) požadované karboxylové kyseliny.
Elektronsprejová hmotová spektr.: 314,1 (M+H)+.
Příklad 3 t-butylester (trans)-2-(4-methoxybenzensulfonyl)aminocyklo-hexankarboxylové kyseliny
K roztoku 0,313 g (1 mmol) produktu z příkladu 1 v 5,0 ml toluenu byl přidán N,N-dimethylformamidu po dobu 4 hodin v ml (4 mmol) di-terc-butylacetal
Výsledná směs byla zahřívána ve 110 °C dusíkové atmosféře, a poté ponechána vychladnout na teplotu místnosti. Roztok byl· pak nalit na vršek kolony se silikagelem. Chromatografie na silikagelu za eluce 10-20% směsí ethylacetátu a hexanu poskytla 353 mg (96 %) požadovaného esteru jako bílé pevné látky. XH NMR(CDC13): 7,8 ppm (dd, 2H, Ar), 7,0 ppm (dd, 2H, Ar), 5,7 ppm (d, 1H, NH), 3,9 ppm (s, 3H, OMe), 3,4 ppm (m, 1H, N-CH), 2,5 ppm (m, 1H, CH-CO2-) , 1,0-2,0 ppm (m, 17H, uhlovodík).
Příklad 4 terc-butylester (cis)-2-(4-methoxybenzensulfonylamino)cyklohexankarboxylové kyseliny
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 3, 1,438 g (4,59 mmol) produktu z příkladu 2 poskytlo 0,739 g (44 %) požadovaného terc-butylesteru jako bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 370,1 (M+H)+.
Příklad 5 t-butylester (trans)-2-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)-amino]cyklohexankarboxylové kyseliny
K roztoku 1,146 g {3,1 mmol) produktu z příkladu 3 v 31 ml DMF bylo přidáno 0,137 g (3,42 mmol) 60% hydridu sodného. Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut ve 25°C, a poté bylo přidáno najednou 0,42 ml (3,50 mmol) benzylbromidu. Reakční směs byla míchána po dobu 10 hodin v 55 °C, a poté nalita do vody a extrahována etherem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, usušeny nad MgSQ4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku bílé pevné látky, která byla rekrystalizována ze směsi ethylacetátu a hexanu za vzniku 1,364 g (95 %) požadovaného produktu. lH NMR(CDC13): 7,7 ppm (dd, 2H, Ar), 7,1-7,4 (m, 5H, Ar), 6,9 ppm (dd, 2H, Ar), 4,54,7 ppm (AB kvartet, 2H, CH2-Ar) , 3,9 ppm (s, 3H, OMe), 4,0 ppm (m, 1H, N-CH), 2,9 ppm (m, 1H, CH-CO2“), 1,0-2,3 ppm (m, 17H, protony uhlovodíku).
Příklad 6 terc-butylester {cis)-2=[benzy1-{4-meťhoxybenzeňsúlfon ýT) -amino]cyklohexankarboxylové kyseliny
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 5, 0,600 g (1,62 mmol) produktu z příkladu 4 poskytlo 0,310 g (42 %) požadovaného benzylesteru jako bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 460,1 (M+H)+.
Příklad 7 (trans)-2-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-cyklohexankarboxylová kyselina
K roztoku 1,364 g (2,97 mmol) produktu z příkladu 5 v 10 ml dichlormethanu bylo přidáno 10 ml trifluoroctové kyseliny a směs byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo pak bylo koncentrováno ve vakuu a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce
10-100% směsí ethylacetátu a hexanu za vzniku 1,092 g (73 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 404,2 (M+H)+
Příklad 8 (cis)-2-[benzyl-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-cyklohexankarboxylová kyselina
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 7, 0,240 g (0,522 mmol) produktu z příkladu 6 poskytlo 0,207 g (98 %) požadované karboxylové kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 404,0 (M-H)
Příklad 9
Sodná sůl 4-but-2-ynyloxybenzensulfonové kyseliny
K roztoku 52,35 g (0,225 mol) 4-hydroxybenzensulfonátu sodného vil isopropanolu a 225 ml roztoku l,0N hydroxidu sodného bylo přidáno 59,96 g (0,45 mol) l-brom-2-butinu. Výsledná směs byla zahřívána na 70°C po dobu 15 hodin, a poté byl isopropanol odstraněn evaporací ve vakuu. Výsledný bílý precipitát byl sbírán filtrací, promyt isopropanolem a etherem a usušen ve vakuu za vzniku 56,0 g (100 %) butinyletheru jako bílé pevné látky.
Příklad 10
4-but-ynyloxybenzensulfonylchlorid
K roztoku 43,8 ml ¢0,087 mol} 2M směsi oxalylchloridu a dichlormethanu ve 29 ml dichlormethanu o teplotě 0°C bylo po kapkách přidáno 6,77 ml (0,087 mol) DMF, pak následovalo 7,24 g (0,029 mol) produktu z příkladu 26. Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě 0°C, pak byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 2 dnů. Reakce pak byla nalita do ledu a extrahována 150 ml hexanu. Organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, usušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 6,23 g £88 %) sulfonylchloridu jako žluté pevné látky, tt 63-65°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 243, 9 (M+) .
Příklad 11 but-2-ynyloxybenzen
K roztoku 6,14 g (0,023 mol) trifenylfosfinu rozpuštěného ve 100 -rol- benzenu a -40 ml--THF bylo přidáno- 1,75 ml (G,O23 mol) 2-butin-l-olu. Po pěti minutách bylo do reakce přidáno 2,00 (0,023 mol) fenolu, rozpuštěného v 10 ml THF, pak následovalo 3,69 ml (0,023 mol) diethylazodikarboxylátu. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, a poté koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:10) za vzniku 2,18 g (70 %) butinyletheru jako čiré kapaliny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 146,0 MH+
Příklad 12
4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchlorid
K roztoku 0,146 g (1,0 mmol) produktu z příkladu 28 v 0,3 ml dichlormethanu v lázni s acetonem a ledem v dusíkové « * Μ »· · · · ♦ · »·· atmosféře byl po kapkách přidán roztok 0,073 ml (1,1 mmol) chlorsulfonové kyseliny v 0,3 ml dichlormethanu. Poté, co bylo přidávání ukončeno, byla ledová lázeň odstraněna a reakce byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Do reakce pak bylo po kapkách přidáno 0,113 ml (1,3 mmol) oxalylchloridu, pak následovalo 0,015 ml DMF. Reakce byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, a poté naředěna hexanem a nalita do ledově chladné vody. Organická vrstva byla promyta solankou, usušena nad sulfátem sodným a koncentrována ve vakuu za vzniku 0,130 mg (53 %) požadovaného produktu jako světle hnědé pevné látky.
Příklad 13 (IR,2R)-2-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl]amino)-cyklohexankarboxylová kyselina
-K rozfeo-ku 1-,-5 · g~ (10,2 mmol) trans-2-amino-l-cyklohexylkarboxylové kyseliny v 75 ml směsi dioxanu a H20 (1:1) obsahujícímu 2,55 ml (18,3 mmol) triethylaminu o teplotě místnosti byly přidány 3,0 g (11,2 mmol)
4-butinyloxybenzensulfonyichloridu. Směs byla míchána ve 25°C po dobu 18 hodin. Výsledná směs byla naředěna ethylacetátem a promyta IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 krát). Organická fáze byla usušena nad bezvodým sulfátem hořečnatým a koncentrována ve vakuu za vzniku (IR,2R)-2-({[4-(2butinyloxy)fenyl]sulfonyl} amino)cyklohexankarboxylová kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 352,2 (M+H)+ ·» • · A * » · ♦ * »· 9 · · 9 99 I
Příklad 14 terc-butyl-(IR,2R)-2-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-cyklohexankarboxylát
K roztoku 2,1 g (6 mmol) (IR,2R)-2-({[4-(2butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)cyklohexankarboxylové kyseliny ve 30 ml toluenu bylo přidáno 6 ml (24 mmol) di-terc-butylacetalu. N,N-dimethylformamidu. Výsledná směs byla zahřívána ve 110°C po dobu 4 hodin v dusíkové atmosféře, a poté ponechána vychladnout na teplotu místnosti. Roztok byl pak nalít na vršek kolony se silikagelem. Chromatografie na silikagelu za eluce 10-20% směsí ethylacetátu a hexanu poskytla 1,7 g terc-butyl-{IR, 2R)-2({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyljamino) cyklohexankarboxylátu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 408,3 (M+H)+
Pří klad -15 - - - - - - - ..... - - - ... _ . .. ..
terc-butyl-(IR,2R)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]cyklohexankarboxylát
K roztoku 1,38 g (3,4 mmol) terc-butyl-(IR,2R)-2-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)cyklohexankarboxylátu ve ml DMF bylo přidáno 0,164 g (4,1 mmol) 60% hydridu sodného. Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut v 25°C, a poté bylo najednou přidáno 0,26 ml (4,1 mmol) jodmethanu. Reakčni směs byla míchána po dobu 0,5 hodiny ve 25°C, a poté byla přidána voda a ethylacetát. Organické vrstvy byly promyty vodou, usušeny nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentrovány ve vakuu za vzniku terc-butyl-(IR,2R)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl)(methyl)amino]cyklohexankarboxylátu jako bílé pevné látky.
• 4 4
4 »4 44 *· * • 4 · · · 4 4 4 • · · · 4 · · • · ··· * · · ·
4 · · · ·4 ·· ·· *
Elektronsprejová hmotová spektr.: 422,2 (M+H)+
Příklad 16 (IR,2R)-2-[{[4—(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl](methyl)amino]-cyklohexankarboxylová kyselina
K roztoku terc-butyl-(IR,2R)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]cyklohexankarboxylátu ve 20 ml dichlormethanu bylo přidáno 5 ml trifluoroctové kyseliny a směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí methanolu a dichlormethanu. Triturace směsí ethylacetátu a hexanu poskytla 1,04 g (IR,2R)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl} (methyl)amino]cyklohexankarboxylová kyseliny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 364,3 (M-H)-
Příklad 17 (IR, 2R) -2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl](methyl)amino]-N-hydroxycyklohexankarboxamid
K 1,42 ml oxalylchloridu (2M roztok v dichlormethanu) v dichlormethanu při teplotě 0°C bylo přidáno 0,22 ml dimethylformamidu. Po 15 minutách byl přidán roztok (IR, 2R)-2[ { [4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl](methyl)amino]cyklohexankarboxylové kyseliny v dimethylformamidu a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny.
V samostatné baňce byly přidány 3 ml triethylaminu ke směsi 0, 937 g hydroxylaminhydrochloridu v 7,6 ml THF a 3,2 mi vody při teplotě 0°C. Pak byla tato směs míchána po dobu 15 minut při teplotě 0°C, v jedné části k ní byl přidán roztok •4 4« 00 * 00 · • 4 4 · 0 ·00 4 ··
0400 0» * ·0
000000 0 0 4 » 0
00 00 000 00 00 kyselého chloridu a výsledný roztok byl ponechán zahřát se na teplotu místnosti a míchán po dobu dalších 18 hodin. Do reakční baňky pak byl přidán ethylacetát a vodný hydrouhličitan sodný. Organická fáze byla promyta vodným hydrouhličitanem sodným a usušena nad bezvodým uhličitanem draselným. Koncentrace ve vakuu a triturace diethyletherem poskytla 485 mg (lR,2R)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl)sulfonyl}-(methyl)amino]-N-hydroxycyklohexankarboxamidu jako bílého prášku. Elektronsprejová hmotová spektr.: 381,2 (M+H)+
Příklad 18 (IR, 2R)-2-({[4—(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl·}amino)-N-hydroxycyklohexankarboxamid
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 17, 0,50 g (1,42 mmol) (IR,2R)-2-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl} -amino)cyklohexankarboxylové kyseliny poskytlo 0,32 g (1R,2R)-2- ({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyklohexankarboxamidu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 367,2 (M+H)+.
Příklad 19 terc-butyl-3-({[4-(butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)propanoát
Ke 2,0 g (11,0 mmol) terc-butyl-2-aminopropanoátu ve 20 ml dichlormethanu při teplotě 0°C bylo přidáno 6,75 ml (48,4 mmol) triethylaminu, pak následovalo 2,94 g (12,1 mmol) 4-(2-butinyloxy)fenylsulfonylchloridu. Dalších 10 ml dichlormethanu bylo přidáno k husté směsi. Směs byla míchána přes noc, pak byla naředěna dichlormethanem a promyta postupně vodou, 2N vodnou kyselinou citrónovou a solankou, a pak
• B *· · «4 ··
* a • 4 «4 • · « ·
« • • · • • • « * «
• • ··< · · ·· ·· • • · * · 4 · • ·· ··
usušena nad bezvodým sulfátem sodným. Filtrace a koncentrace ve vakuu poskytla pevnou látku, která byla triturována směsí hexanu a ethylacetátu za vzniku 3,88 g terc-butyl-3-({[4-{2-butinyloxy)fenyl]suífonyl}amino)propanoátu jako špinavě bílé pevné látky, tt 63 - 65°C.
Analýza pro C17H23NO5S:
Vypočt.: C, 57,77, Ή, 6,56, N, 3,96.
Nalez.: C, 57,68, H, 6,42, N, 3,90.
Elektronsprejová hmotové spektr.: 354,2 (M+H)+.
Příklad 20
N-{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}beta-alanin
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 16, 1,0 g (2,83 mmol) terc-butyl-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-amino)propanoátu poskytl 1,12 g N-{[4-(2-butinyloxy)-fenyl]suífonyl}beta-alaninu jako- bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 296,2 (M-H)-.
Příklad 21
3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]suífonyl}amino)-N-hydroxypropanamid
K 0,80 g (2,69 mmol) N-{[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonyl}beta-alaninu v 5 ml dimethylformamidu bylo přidáno 0,436 g (3,23 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 0,67 g (3,5 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. Po jedné hodině bylo přidáno 1,3 ml 50% hydroxylaminu ve vodě. Reakční směs byla míchána přes noc a koncentrována ve vakuu. Byl přidán ethylacetát a organická fáze byla promyta vodou (2 krát) a solankou, a pak usušena nad bezvodým sulfátem sodným. Filtrace a koncentrace ve vakuu poskytly bílou pevnou látku, která byla triturována ethylacetátem za vzniku 0,30 g 3—({[4—(2—
-butinyloxy)fenyl]sulfonylJamino)-N-hydroxypropanamidu jako bílé pevné látky, tt 118 - 128°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 313,3 (M+H)+.
Příklad 22
terc-butyl-3-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-propanoát
K roztoku 1,0 g (2,83 mmol) terc-butyl-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)propanoátu v 5 ml dimethylformamidu při teplotě 0°C bylo přidáno 3,39 mmol hydridu sodného, pak následovalo 211 μΐ (3,39 mmol) jodmethanu. Po 72 hodinách byla reakční směs naředěna ethylacetátem a promyta vodou a solankou a usušena nad bezvodým sulfátem sodným. Filtrace a koncentrace ve vakuu poskytla 1,0 g terc-butyl-3-H[4-(2-b'utinyloxý)fénýl]-sulfonyl·}(methyl)amino]propanoátu jako bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 368,2 (M+H)+.
Příklad 23
N-{[4-(2-butinyloxy)fenyl)sulfonyl}-N-methyl-beta-alanin
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 16, 0,863 g (2,34 mmol) terc-butyl-3-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}- (methyl)amino]propanoátu poskytlo 0,760 g N-{[4-(2-butinyloxy) fenyl]sulfonyl}-N-methyl-beta-alaninu jako bílé pevné látky, tt 90-110°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 312,1 (M+H) \
Příklad 24
3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxypropanamid
0,7 g (2,25 mmol) N-{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-N-methyl-beta-alaninu bylo konvertováno na 0,525 g 3-({[4-(2-butinyloxy) fenyl] sulfonyl} (methyl) amino) -N-hydroxypropanamidu (bílá pevná látka), jak popsáno v příkladu 21.
Analýza pro C14H18N2O5S:
Vypočt.: C, 51,52, H, 5,56, N, 8,58.
Nalez.: C, 51,38, H, 5,16, N, 8,28.
Elektronsprejová hmotová spektr.: 327,2 (M+H)+.
Příklad 25 (IR,2S)-2-[ { [4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino-cyklopentankarboxylová kyselina K roztoku 1,0 g (7,74 mmol) cis-2-amino-l-cyklopentanu ve směsi 10 ml vody a dimethylformamidu (1:1) při teplotě 0°C bylo přidáno 2,7 g (25,5 mmol) uhličitanu sodného, pak následovalo 2,08 g (8,5 mmol) 4-(2-butinyloxy)fenylsulfonylchloridu. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti. Po míchání přes noc byla přidána voda a ethylacetát a směs byla acidifikována na pH = 1 se 6N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze byla promyta vodou a solankou a usušena nad bezvodým sulfátem sodným. Filtrace a koncentrace ve vakuu poskytla 1,58 g (IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}aminocyklopentankarboxylové kyseliny jako bílé pevné látky, tt 105-135°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 336,4(M+H)+.
Příklad 26 (IR,2S)-2-[{[4 —(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyklopentankarboxamid
0,506 g (1,5 mmol) (IR, 2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonylJaminocyklopentankarboxylové kyseliny bylo konvertováno na 0,28 g (IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)-fenyl]sulfonyllamino)-N-hydroxycyklopentankarboxamidu, jak popsáno v příkladu 21, za vzniku 0,185 g špinavě bílé pevné látky, tt 140-145°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 353,4 (M+H) + .
Příklad 27 terc-butyl-{IR,2S)-2-[ { [4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyljamino-cyklopentankarboxylát
0,80 g (IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}aminocyklopentankarboxylové kyseliny bylo konvertováno na terc-butyl-(IR, 2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}aminocyklopentankarboxylát, jak popsáno v příkladu 14, za vzniku 0,60 g bílých krystalů, tt 97-100°C.
Analýza pro C20H27NO5:
Vypočt.: C, 61,05, H, 6,92, N, 3,56.
Nalez.: C, 61,04, H, 6,79, N, 3,72.
Elektronsprejová hmotová spektr.: 394,2 (M+H) + .
Příklad 28 terc-butyl-(IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-(methyl)aminocyklopentankarboxylát
0,50 g (1,27 mmol) terc-butyl-(IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy) fenyl] sulf onyl} aminocyklopentankarboxylátu ve 4 ml dimethylformamidu bylo podrobeno působení 0,527 g (3,81 mmol) uhličitanu draselného a 95 μΐ (1,53 mmol) jodmethanu. Po 18 hodinách byla reakční směs koncentrován ve vakuu, naředěna ethylacetátem a promyta vodou a solankou, a pak usušena nad bezvodým sulfátem sodným. Filtrace a koncentrace ve vakuu poskytla 0,495 g terc-butyl-(IR,2S)-2-[{(4-(2-butinyloxy)-fenyl]sulfonyl}(methyl)aminocyklopentankarboxylátu jako bílé pevné látky, tt 131-133°C. Elektronsprejová hmotová spektr.:
408,2 (M+H)+.
Příklad 29 (IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-cyklopentankarboxylová kyselina
0,44 g terc-butyl-(IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonyl]aminocyklopentankarboxylátu bylo konvertováno na (IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-cyklopentankarboxylovou kyselinu, jak popsáno v příkladu 16, za vzniku 0,375 g bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 352,2 (M+H)+.
Příklad 30 (IR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxycyklopentankarboxamid
0,320 g (IR,2S)-2-[{(4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl·}- (methyl)amino]cyklopentankarboxylová kyseliny bylo konvertováno na (lR,2S)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl·}-(methyl)amino]-N-hydroxycyklopentankarboxamid, jak popsáno «♦ ** v příkladu 21, za vzniku 0,105 g bílých krystalů, tt 160164°C.
Analýza pro C17H22N2O5S:
Vypočt.: C, 55,72, H, 6,05, N, 7,64.
Nalez.: C, 55,40, H, 6,15, N, 7,50.
Elektronsprejová hmotové spektr.: 367,25 (M+H) + .
Příklad 31 (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}aminocyklohexankarboxylová kyselina
1,2 g (8,38 mmol·) cís-2-amino-l-cyklohexanu bylo konvertováno na (cis)-2-[{[4(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-aminocyklohexankarboxylovou kyselinu, jak popsáno v příkladu 25, za vzniku 0,825 g bílé pevné látky, tt 172-175°C.
Analýza pro CuH2iNO5S:
Vypočt.: C, -58,10, H, 6,02, N, 3,99.
Nalez.: C, 58,32, H, 5,92, N, 3,87.
Elektronsprejová hmotová spektr.: 350,1 (M-H)“.
Příklad 32 (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyllamino)-N-hydroxycyklohexankarboxamid
0,300 g (0,854 mmol) (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonyl}aminocyklohexankarboxylové kyseliny bylo konvertováno na (cis}-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl} -amino)-N-hydroxycyklohexankarboxamid, jak popsáno v příkladu
21, za vzniku 0,210 g špinavě bílé pěny. Elektronsprejová hmotová spektr.: 367,2 (M+H)+.
Příklad 33 (cis) - terč-buty 1-2- [ { [4- (2-butinyloxy) fenyl] suifonyl} amino) -cyklohexankarboxylát
0,38 g (1,08 mmol) (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]-suifonyl}aminocyklohexankarboxylové kyseliny bylo konvertováno na (cis)-terc-butyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonyljamino)cyklohexankarboxylát, jak popsáno v příkladu 14, za vzniku 0,450 g bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 408,2 (M+H)+.
Příklad 34 (cis)-terc-butyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-(methyl)amino)cyklohexankarboxylát
0,390 g (0,956- mmol) · (cis)-terc-butyl-2-[{· [4-(2- -butinyloxy)fenyl]sulfonyl)amino)cyklohexankarboxylátu bylo konvertováno na (cis)-terc-butyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)-fenyl]suifonyl)(methyl)amino)cyklohexankarboxylát, jak popsáno v příkladu 28, za vzniku 0,260 g bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 422,2 (M+H)+.
Příklad 35 (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]suifonyl)(methyl)amino)-cyklohexankarboxylová kyselina
0,220 g (0,522 mmol) (cis)-terc-butyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]suifonyl)(methyl)amino)cyklohexankarboxylátu bylo konvertováno na (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)-fenyl]suifonyl}(methyl)amino)cyklohexankarboxylovou kyselinu, φφ φφ » · φ « φφ > φ φ Φφ jak popsáno v příkladu 16, za vzniku 0,190 g bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 366,2 (M+H)+.
Příklad 36 (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxycyklohexankarboxamid
0,165 g (0,45 mmol) (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)-fenyl]sulfonyl}(methyl)amino)cyklohexankarboxylové kyseliny bylo konvertováno na (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxycyklohexankarboxamid, jak popsáno v příkladu 21, za vzniku 0,50 g špinavě bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 381,2 (M+H)+.
Příklad 37 (IR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({ [4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-amino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylová kyselina
1,0 g (6,44 mmol) 3-exoaminobicyklo[2.2.1]heptan-2-exokarboxylové kyseliny bylo konvertováno na (IR,2R,3S,4R)-(cis)3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)bicyklo[2.2.1]-heptan-2-karboxylovou kyselinu, jak popsáno v příkladu 25, za vzniku 1,32 g bílé pevné látky, tt 195-215°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 364,3 (M+H)+.
Příklad 38 (IR, 2R, 3S, 4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-amino)-N-hydroxybicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxamid
00 • • 0 0 0 0 « 0 00 00 0 0 0
0 0 0 0 0
• 0 0*0· • 0 0 0 β 0 0
0 0 0 * 0 • 0 a 0
• 0 • 0 0 0 «0* 0» 0000
0,363 g (1 mmol) (1R,2R,3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylové kyseliny bylo konvertováno na (IR,2R,3S,4R)-(cís)-3-({[4-(2butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxybicyklo-[2.2.1]-heptan-2-karboxamid, jak popsáno v příkladu 21, za vzniku 0,30 g bílé pevné látky.
Analýza pro C18H22N2O5S:
Vypočt.: C, 57,13, H, 5,86, N, 7,4.
Nalez.: C, 57,76, H, 6,12, N, 7,6.
Elektronsprejová hmotová spektr.: 379,3 (M+H)+.
Příklad 39 terc-butyl-(IR,2R, 3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]-sulfonyl}amino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylát
0,80 g (2,2 mmol) (IR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy) fenyl]sulfonyl}amino) bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylové kyseliny bylo konvertováno na terc-butyl-(IR,2R,3Ξ,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)bicyklo[2.2.1]-heptan-2-karboxylát, jak popsáno v příkladu 14, za vzniku 0,69 g bílé pevné látky, tt 94 - 99°C.
Analýza pro C22H29NO5S:
Vypočt.: C, 62,98, H, 6,97, N, 3,34.
Nalez.: C, 62,65, H, 6,95, N, 3,7.
Elektronsprejová hmotová spektr.: 420,3 (M+H)+.
Příklad 40 terc-butyl-(IR, 2R, 3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butínyloxy)fenyl]-sulfonyl}(methyl)amino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylát «« · • V · · V · · · # « » * ····»·* · · Λ • » ··> · «««« ·
9 · · > · · 9 9 ·· »· *·· ·* t«t«
0,55 g (1,31 mmol) terc-butyl-(IR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({[ 4-{2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-kar-boxylátu bylo konvertováno na terc-butyl-(IR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({[4—(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-bicyklo[2,2.1]heptan-2-karboxylát, jak popsáno v příkladu 28, za vzniku 0,54 g bílé pevné látky, tt 120-125°C.
Analýza pro C23H31NO5S;
Vypočt.: C, 63,72, H, 7,21, N, 3,23.
Nalez.: C, 63,34, H, 7,11, N, 3,55.
Elektronsprejová hmotová spektr.: 434,2 (M+H)+.
Příklad 41 (IR, 2R, 3S, 4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-(methyl)amino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylová kyselina
0,45 g (1,04 mmol) terc-butyl(IR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({ [4- (2-butinyloxy)fenylj sulfonyl }( methyl) amino) bicyklo [2.2.1]-heptan-2-karboxylátu bylo konvertováno na (IR, 2R, 3S, 4R) -(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylovou kyselinu, jak popsáno v příkladu 16, za vzniku 0,37 g bílé pevné látky, tt 153158°C.
Analýza pro C19H23NO5S:
Vypočt.: C, 60,46, H, 6,14, N, 3,71.
Nalez.: C, 60,71, H, 5,94, N, 3,97.
Elektronsprejová hmotová spektr.: 378,1 (M+H)+.
Příklad 42 (IR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-(methyl)amino)-N-hydroxybicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxamid
0,30 g (0,79 mmol) (IR, 2R,3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy) fenyl]sulfonyl}(methyl)amino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylové kyseliny bylo konvertováno na 0,137 g (IR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-(methyl)amino)-N-hydroxybicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxamidu,
4
jak popsáno v 393,2 (M+H)+. příkladu 21. Elektronsprejová hmotová spektr.:
Farmakologie
Schopnost sloučenin podle vynálezu nebo jejich
farmaceuticky přijatelných solí inhibovat metaloproteinázy
mezibuněčné hmoty nebo TÁCE a v důsledku toho prokázat
účinnost při léčení nemocí modulovaných metaloproteinázami mezibuněčné hmoty nebo TÁCE je ukázána následujícími in vitro testy.
Postupy testů měření inhibice MMP-1, MMP-9 a MMP-13
Postupy -standardních farmakologických testů jsou založeny na štěpení thiopeptidových substrátů, jako je například Ac-Pro-Leu-Gly(2-merkapto-4-methylpentanoyl)Leu-Gly-OEt metaloproteinázami mezibuněčné hmoty MMP-1, MMP-13 (kolagenázy) nebo MMP-9 (gelatináza), které má za následek uvolnění substrátového produktu, který reagoval kolorimetricky s DTNB (5,5'-dithiobis(2-nitrobenzoová kyselina)). Enzymová aktivita je měřena rychlostí zesílení intenzity barvy. Thiopeptidový substrát je připraven čerstvý jako 20mM zásobní roztok ve 100% DMSO a DTNB je rozpuštěn ve 100% DMSO jako lOOmM zásobní roztok a uložen ve tmě při teplotě místnosti. Jak substrát tak DTNB jsou před použitím společně naředěny na lmM koncentraci substrátovým pufrem (50mM HEPES, pH 7,5, 5mM CaCl2) . Zásobní roztok enzymu je naředěn pufrem (50mM HEPES, pH 7,5, 5mM CaCl2, 0,02% Bri j) na požadovanou konečnou koncentraci. Pufr, enzym, vehikulum nebo inhibitor a ·· ♦ · ·
DTNB/substrát jsou přidány v tomto pořadí na 96 jamkovou destičku (celkový objem reakce 200 μΐ) a zesílení intenzity barvy je monitorováno spektrofotometricky po dobu 5 minut ve
405 nm na přístroji na odečítání destiček a zesílení intenzity barvy v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka.
Nebo je použit fluorescenční peptidový substrát. V tomto testu peptidový substrát obsahuje fluorescenční skupinu a skupinu zhášející fluorescenci. Po štěpení substrátu MMP je vzniklá fluorescence kvantifikována na fluorescenčním přístroji na odečítání destiček. Test probíhá v testovacím pufru HCBC (50mM HEPES, pH 7,0, 5mM Ca+2, 0,02% Brij, 0,5% cystein) s lidskou rekombinantní MMP-1, MMP-9 nebo MMP-13. Substrát je rozpuštěn v methanolu a uložen zmražený v lmM alikvotech. Pro test byly substrát a enzymy naředěny v pufru HCBC na požadované koncentrace. Sloučeniny byly přidány na 96 jamkovou destičku obsahující enzym a reakce začala přidáním substrátu. Reakce je odečítána (excitace ve 340 nm, emise ve 444 nm) po dobu 10 - minut a zvýšení fluorescence v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka.
Pro každý test, s thiopeptidem nebo fluorescenčním peptidem, je vypočten sklon přímky a představuje rychlost reakce. Je potvrzena lineární rychlost reakce (r2 > 0,85). Je vypočítán průměr (x ± sem) rychlosti kontrol a porovnán na statistickou významnost (p < 0,05) s rychlostmi po ošetření léčivem s použitím Dunnettova testu pro mnohonásobné srovnání. Vztah závislostí na dávce může být vytvořen s použitím mnohonásobných dávek léčiva a hodnoty IC50 s 95% Cl jsou stanoveny s použitím lineární regrese.
Postup testu pro měření inhibice TÁCE
S použitím 96 jamkových černých mikrotitračních destiček, do každé jamky byl dán roztok složený z 10 μΐ TÁCE (konečná koncentrace 1 pg/ml), 70 pl pufru Tris, pH 7,4, obsahujícího
10% glycerol (konečná koncentrace 10 mM) a 10 μΐ roztoku testované sloučeniny v DMSO (konečná koncentrace 1 μΜ, DMSO koncentrace <1%) a inkubován po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Reakce je zahájena přidáním fluorescenčního peptidylového substrátu (konečná koncentrace 100 μΜ) do každé jamky, a poté je destička třepána na třepačce po dobu 5 sekund.
Reakce je odečítána (excitace ve 340 nm, emise ve 444 nm) po dobu 10 minut a zvýšení fluorescence v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka. Je vypočten sklon přímky a představuje rychlost reakce.
Je potvrzena lineární rychlost reakce (r2 > 0,85). Je vypočítán průměr (x ± sem) rychlosti kontrol a porovnán na statistickou významnost (p < 0,05} s rychlostmi po ošetření léčivem s použitím Dunnettova testu pro mnohonásobné srovnání. Vztah závislosti na dávce může být vytvořen s použitím mnohonásobných dávek léčiva a hodnoty IC50 s 95% Cl jsou stanoveny-s použitím-lineární regrese.
Diferenciační test rozpustných proteinů Lidských monocytárních buněk THP-1 (test rozpustného proteinu THP-1
Mitogenní stimulace buněk THP-1 způsobuje diferenciaci na buňky podobné makrofágům s doprovodnou sekrecí nádorového nekrotického faktoru (TNF-α) a receptorů TNF (TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60) a interleukinu-8 (IL-8), spolu s dalšími proteiny. Kromě toho, nestimulované THP-1 buňky ztrácejí v průběhu času expresi obou receptorů p75/80 a p55/60. Uvolnění na membráně navázaného TNF-oí a možná TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60, ale ne IL-8, je zprostředkováno enzymem nazývaným enzym konvertující TNF-α nebo TÁCE. Tento test může být použit pro průkaz buď inhibičního nebo stimulačního účinku sloučenin na enzym TÁCE a jakéhokoliv cytotoxického působení sloučenin.
• · · (z ATCC) jsou z buněčné linie lidských byly získány z periferní krve pacienta starého jeden rok s akutní monocytovou být pěstovány v tkáňové kultuře a buňky podobné makrofágům stimulací
Buňky THP-1 monocytů, které mužského pohlaví leukémií. Mohou diferenciovány na s mitogeny.
Pro provádění nasazovány testu byly buňky THP-1 zásobního roztoku z ATCC, který byl pěstován předem, a pak opět zmražen v množství 5 x 106/ml/lahvičku. Jedna lahvička byla nasazena do baňky T25 se 16 ml média RPMI-1640 s glutamaxem (Gibco), obsahujícího 10% fetální bovinní sérum, 100 jednotek/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu a 5 x 10”s M 2-merkaptoethanolu (médium THP-1). Každá lahvička buněk byla pěstována přibližně dva týdny před použitím v testu, a poté byly buňky použity pouze 4 až 6 týdnů pro screening sloučenin. Buňky byly dále pěstovány v pondělí a čtvrtky do koncentrace 1 x 105/ml.
ze
Pro provádění testu byly buňky THP-1 inkubovány společně na 24 jamkové destičce s 50 ml/jamku zásobního roztoku 24 mg/ml lipopolysacharidu (LPS) (Calbiochem Lot č. B13189) ve 37°C v 5% CO2 v koncentraci 1,091 x 106 buněk/ml (1,1 ml/jamku) celkem 24 hodiny. Současně bylo naneseno do příslušných jamek 50 ml/jamku léčiva, vehikula nebo média THP-1 za vzniku konečného objemu 1,2 ml/jamku. Standardy a testované sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO v koncentraci 36 mM a odtud ředěny na příslušné koncentrace v médiu THP-1 a přidány do jamek na začátku ínkubačního období za vzniku konečné koncentrace 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM a 100 nM. Expozice buněk DMSO byla omezena 0,1% konečnou koncentrací. Do pokusu byly zahrnuty jamky s pozitivními kontrolami, do kterých bylo přidáno mitogen, ale ne žádné léčivo. Byly také zahrnuty kontrolní jamky s vehikulem, které byly totožné s jamkami pozitivních kontrol, s výjimkou, že bylo přidáno
DMSO za vzniku konečné koncentrace 0,083%. Do pokusu byly zahrnuty jamky s negativními kontrolami, které obsahovaly vehikulum, ale k buňkám nebylo přidáno žádný mitogen nebo léčivo. U sloučenin může být hodnocen jejich účinek na bazální (nestimulovanou) ztrátu exprese receptoru nahrazením LPS médiem THP-1 v množství 50 ml/jamku. Destičky byly umístěny do inkubátoru nastaveného na 5% CO2 a na 37 °C. Po 4 hodinách inkubace bylo odstraněno 300 ml/jamku supernatantu tkáňové kultury (TCS) pro použití v testu ELISA s TNF-α. Po 24 hodinách inkubace bylo odstraněno TCS v množství 700 ml/jamku a použito pro analýzu v testech ELISA s TNF-R p75/80, TNF-R p55/60 a IL-8.
Kromě toho byly ve 24 hodinových intervalech a v každé ošetřené skupině sbírány buňky resuspendováním v médiu THP-1 v množství 500 μΐ/jamku a přeneseny do zkumavek FACS. Do každé zkumavky byly přidány 2 ml 0,5 mg/ml zásobního roztoku propidiumjodidu (Pl) (Boehringer Mannheim kat. č. 1348639). Vzorky byly zpracovány na přístroji pro průtokovou cytométrii Becton Dickinson FaxCaliber FLOW a množství barvení vychytané každou buňkou bylo měřeno ve vlnové délce vzdáleného červeného světla (FL3). Pouze buňky s narušenou membránou (mrtvé nebo umírající) mohou vychytávat Pl. Procento živých buněk je vypočteno z počtu buněk neobarvených Pl, děleného celkovým počtem buněk ve vzorku. Hodnoty životaschopnosti vypočtené pro skupiny ošetřené léčivem byly srovnány životaschopnosti vypočtenými pro skupinu s hodnotami stimulovanou mitogenem a ošetřenou vehikulem (pozitivní kontrola s vehikulem), aby se určilo procento změny oproti kontrolní skupině. Tato hodnota procento změny oproti kontrolní skupině je indikátor toxicity léčiva.
Množství rozpustného TNF-α, TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60 a
IL-8 v TCS buněčných kultur THP-1 byla získána s komerčně dostupnými testy ELISA od firmy R&D Systems extrapolací ze ···* standardní křivky vytvořené se standardy ze souprav. Počty buněk, které buď vychytaly nebo vyloučily PI, byly měřeny na přístroji pro průtokovou cytometrii a vizualizovány histogramy s použitím komerčně dostupného software Cytologie pro každou ošetřenou skupinu včetně všech kontrol.
Biologická variabilita velikosti odpovědi buněčných kultur THP-1 vyžadovala, aby pokusy byly srovnány na základě procentové změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem pro každou koncentraci léčiva. Procento změny každého rozpustného proteinu vyhodnocené proti pozitivní kontrole s vehikulem bylo vypočteno pro každou koncentraci sloučeniny podle následujícího vzorce:
pg/ml (slouč.) - pg/ml (poz. k. s vehik.) % změny =---χ 100 pg/ml (poz. k. s vehik.} - pg/ml (neg. k. s vehik.)
Ve studiích s rozpustnými proteiny (TNF-α, p75/80, p55/60, IL-8) za stimulovaných podmínek byly určovány průměry z dvojic jamek v pg/ml a výsledky byly vyjádřeny jako procento změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem. Ve studiích s rozpustnými proteiny (receptory p75/80 a p55/60) za nestimulovaných podmínek byly určovány průměry z dvojic jamek v pg/ml a výsledky byly vyjádřeny jako procento změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem podle následujícího vzorce:
pg/ml (slouč. neg. k.) - pg/ml (neg. k. s vehik.) % změny = _ χ 100 pg/ml (neg. k. s vehik.)
Pro každou sloučeninu byly vypočteny hodnoty IC50 analýzou nelineární regresí s použitím software vyrobeného na objednávku používajícího statistický soubor programů JUMP.
Ve studiích životaschopnosti buněk byla určována životaschopnost (nevychytávání PI) sloučeného obsahu ze
dvojíce jamek a výsledky byly vyjádřeny jako % změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem. Hodnoty životaschopnosti vypočtené pro skupiny ošetřené sloučeninami byly srovnány s hodnotou životaschopnosti vypočtenou pro pozitivní kontrolu s vehikulem'', aby se určilo procento změny oproti kontrolní skupině, jak uvedeno níže. Hodnota procento změny oproti kontrolní skupině je indikátor toxicity léčiva.
% živých buněk (sloučenina) % změny = -„-_-_ -1 x 100 % živých buněk (poz. k. s vehik.)
Seznam použité literatury:
Bjornberg, F., Lantz, M., Olsson, I. and Gullberg, U., Mechanisms involved in the processing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor forms, Lymphokine Cytokine Res., 13, 203-211, 1994.
Gatanaga, T., Hwang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto, R. and Granger, G., The regulation of TNF mRNA synthesis, membrane expression, and release PMA- and LPSstimulated human monocytic THP-1 cells in vitro, Cellular Immun., 138, 1-10, 1991.
Tsuchiya, S., Yamabe, M., Yamagughi, Y., Kobayashi, Y., Konno, T. and Tada, K., Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemia cell line (THP-1)., Int. J. Cancer. 26, 1711-176, 1980.
Výsledky in vitro inhibice metaloproteináz mezibuněčné hmoty uvedené výše, inhibice TÁCE a postupy standardních farmakologických testů THP jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Příklad č. MMP-13 ΜΜΡ-93 ΜΜΡ-133 TACE3 THPb
17 >10 μΜ >10 μΜ >10 μΜ 28 14
18 >10 μΜ >10 μΜ >10 μΜ 61 1
21 >10 μΜ >10 μΜ >10 μΜ 145 0
24 >10 μΜ -10 μΜ -10 μΜ 73 9
26 >1 μΜ 5056 672 15 23
30 2768 383 308 14 65
32 >10 μΜ -10 μΜ 1738 36 29
36 4229 1319 1820 53 23
38 >10 μΜ >10 μΜ -10 μΜ 30 9
42 -10 μΜ 1142 62 77
a) IC50 (nM)
b) % inhibice @ 3μΜ
Na základě standardních farmakologických testů popsaných výše jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu použitelné pro léčení chorobných stavů, jako je například artritida, nádorové metastázy, tkáňové ulcerace, abnormální hojení ran, nemoci periodontu, rejekce štěpu, rezistence na inzulín, choroby kostí a infekce HIV.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také použitelné pro léčbu nebo inhibici patologických změn zprostředkovaných metaloproteinázami mezibuněčné hmoty, jako je například ateroskleróza, tvorba aterosklerotického plátu, zúžení koronární trombózy rupturou aterosklerotického plátu, restenóza, osteopenie zprostředkované MMP, zánětlivá onemocněni centrálního nervového systému, stárnutí kůže, angiogeneze, nádorové metastázy, růst nádorů, osteoartritida, revmatoidní artritida, septická artritida, ulcerace rohovky, proteinurie, aneurysma aorty, degenerativní poškození chrupavky po traumatickém poranění kloubu, demyelinizačni onemocnění nervového systému, cirhóza jater, onemocnění ledvinných glomerulů, předčasná ruptura fetálních membrán, • · ··»· zánětlivá onemocnění střev, makulární degenerace se vztahem k věku, diabetická retinopatie, proliferativní vitreoretinopatie, retinopatie nedonošených, oční záněty, keratokonus, Sjógrenúv syndrom, myopie, nádory oka, oční angiogeneze/neovaskularizace a rejekce štěpu rohovky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány čisté nebo s farmaceutickým nosičem pacientovi, který to potřebuje. Farmaceutický nosič může být pevný nebo tekutý.
Vhodné pevné nosiče mohou zahrnovat jednu nebo více látek, které mohou také působit jako aromatizační činidla, lubrikanty, solubilizační činidla, suspendující činidla, plnidla, kluzné látky, pomocné komprimační látky, pojivá nebo rozvolňovadla tablet nebo obalovací látky.
V prášcích je nosič jemně mletá pevná látka, která je ve směsi s jemně mletou účinnou složkou. V tabletách je účinná složka smíchána ve vhodném poměru s nosičem majícím nezbytné kompresní vlastnosti a slisována na požadovaný tvar a velikost. Prášky a tablety výhodně obsahují až 99 % účinné složky. Vhodné pevné nosiče zahrnují například fosfát vápenatý, stearát hořečnatý, talek, sacharidy, laktózu, dextrin, škrob, želatinu, celulózu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, polyvinylpyrolidin, vosky s nízkým bodem tání a iontoměničové pryskyřice.
Tekuté nosiče mohou být použity při přípravě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Účinná složka podle tohoto vynálezu může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném tekutém nosiči, jako je například voda, organické rozpouštědlo, směs obou nebo farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuky. Tekutý nosič může obsahovat další vhodná farmaceutická aditiva, jako například solubilizační činidla, emulgátory, pufry, konzervační činidla, sladidla, aromatizační činidla, suspendující činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo regulátory
osmózy. Vhodné příklady tekutých nosičů pro perorální a parenterální podávání zahrnují vodu (obsahující zejména aditiva, jak jsou uvedená výše, např., deriváty celulózy, výhodně roztok karboxymethylcelulózy sodné), alkoholy (včetně jednosytných alkoholů a vícesytných alkoholů, např. glykolů) a jejich deriváty a oleje (např. frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej). Pro parenterální podávání může nosič také být olejnatý ester, jako je například ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní tekuté nosiče byly použity ve sterilních tekutých přípravcích pro parenterální podávání.
Tekuté farmaceutické přípravky, které jsou sterilní roztoky nebo suspenze, mohou být použity například pro intramuskulámí, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilní roztoky mohou také být podávány intravenózně. Při perorálním podávání mohou přípravky být buď v tekuté nebo pevné formě.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány rektálně ve formě běžných čípků. Pro podávání intranazálním způsobem nebo intrabronchiální inhalací či insuflací, mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovány do vodného nebo částečně vodného roztoku, který pak může být použit ve formě aerosolu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být podávány transdermálně při použití transdermální náplasti obsahující účinnou sloučeninu a nosič, který je vůči aktivní sloučenině inertní, pro kůží není toxický a umožňuje aplikaci agens pro systémovou absorpci do krevního oběhu prostřednictvím kůže. Nosič může také mít celou řadu forem, jako jsou například krémy a masti, pasty, gely a okluzní systémy. Krémy a masti mohou být viskózní tekuté nebo polotuhé emulze typu buď olej ve vodě nebo voda v oleji. Pasty složené z absorpčních prášků dispergovaných v petrolatum nebo hydrofilním petrolatum obsahující účinnou složku mohou být také vhodné. Celá řada okluzních systémů může být použita pro uvolnění účinné složky do krevního oběhu, jako je například semipermeabilní membrána pokrývající rezervoár obsahující účinnou složku s nosičem nebo bez něj nebo matrici obsahující účinnou složku. Další okluzní systémy jsou známy v literatuře.
Dávkování použité v léčení specifického pacienta trpícího chorobným stavem závislým na MMP nebo TÁCE musí být subjektivně určeno ošetřujícím lékařem. Uznávané proměnné zahrnují závažnost dysfunkce a hmotnost, věk a charakter reakce pacienta. Léčení obecně začíná dávkami menšími, než je optimální dávka sloučeniny. Potom je dávka zvyšována, dokud není dosaženo optimálního účinku za daných podmínek. Přesné dávky pro perorální, parenterální, nazální nebo intrabronchiální podávání budou určeny ošetřujícím lékařem na základě zkušeností s jednotlivými léčenými pacienty a se standardními lékařskými principy.
Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové lékové formě, např. jako tablety nebo tobolky. V této formě je přípravek- dále rozdělen- na jednotkové dávky obsahující příslušná množství účinné složky, jednotková léková forma může být v baleních, jako například zabalené prášky, lahvičky, ampule, předem naplněné injekční stříkačky nebo sáčky obsahující tekutiny. Jednotková léková forma je například samotná tobolka nebo tableta nebo v každém balení je odpovídající počet lékových forem.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Hydroxamové kyseliny vzorce:
    kde skupina C(-O)NHOH a skupina -NR5- jsou navázány k sousedním uhlíkům, kde X je skupina SO2 nebo skupina -P(O)Ri0,
    Y je heteroarylový kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, fenylová skupina nebo naftylové skupina, za podmínky, že X a Z se nevážou k sousedním atomům z Y,
    Z je O, skupina NH, skupina CH2 nebo S,
    Rs je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    Re a R7 jsou každý, nezávisle, vodík nebo methylová skupina,
    Re je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NRg, S a O, heterocykloalkylové skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O nebo fenylová skupina,
    Rs je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina,
    R10 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo heteroarylová skupina s 5 až 7 členy, mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O,
    Rn a Riž jsou, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O nebo fenylová skupina a je přítomna volitelná dvojná vazba představovaná vytečkovanou čárou, nebo
    Ru a R12 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří saturovaný nebo nesaturovaný mono- nebo bicyklický alkylový kruh s 5 až 10 členy volitelně fúzovaný k jednomu z: saturovaný nebo nesaturovaný cykloalkylový kruh s 5 až 7 členy, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, Ξ a O, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy -vybrané z: N, skupina NR9, S a O, fenylový nebo naftylový kruh, nebo
    Ru a R12, spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří saturovaný nebo nesaturovaný mono- nebo bicyklický heterocykloalkylový kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, volitelně fúzovaný k jednomu z: mono- nebo bicyklický heteroarylový kruh s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, saturovaný nebo nesaturovaný cykloalkylový kruh s 5 až 7 členy nebo fenylový nebo naftylový kruh, vytečkovaná čára představuje volitelnou dvojnou vazbu, a n = 0 až 2, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je skupina SO2.
    I · • 00
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kde Y je fenylový kruh substituovaný v poloze 1 a 4 substituenty X a Z, v daném pořadí.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, kde Z je kyslík.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku x az 4, kde Rg a jsou vodík.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 5, kde R0 je skupina -CH20H nebo methylová skupina.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující sloučeniny:
    (1R,2R)-2-[{[4(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxycyklohexankarboxamid, (IR,2R)-2-({ [4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyklohexankarboxamid,
    3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypropanamid,
    3- ({ [4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl·}(methyl)amino)-N-hydroxypropanamid, (IR,2Ξ)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyklopentankarboxamid, (IR, 2S)-2- [ {[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxycyklopentankarboxamid, (cis)-2-[{[4-(2-butinyioxy)fenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyklohexankarboxamid, (cis)-2-[{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl·}(methyl)amino]-N-hydroxycyklohexankarboxamid,
    A · (lR,2R,3S,4R)-(cis}“3-({[4-(2-butinyloxy)fenylJsulfonyl}-amino)-N-hydroxybicyklo[2.2.1] heptan-2-karboxamid, a (lR,2R,3S,4R)-(cis)-3-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}-(methyl)amino)-N-hydroxybicyklo [2.2.1] heptan-2-karboxamid.
    8. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1 v z y z n a č u j následuj ících ící se tím, kroků: že zahrnuj e jeden
    a) reakci sloučeniny vzorce V:
    kde Rs, Re, R7, Rs a Rn, R12, X, Y, Z a vytečkovaná čára jsou tak, jak je definováno v nároku 1, a Q je skupina OH nebo její reaktivní derivát, s hydroxylaminem za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce B,
    b) odstranění chránící skupiny sloučeniny vzorce VI:
    kde R5, R6, R-j, R8, Rllf R12, X, Y, Z a vytečkovaná čára jsou, jak je definováno v nároku 1, a R30 je vhodná chránící skupina, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce B,
    c) rozštěpení směsi (např. racemátu).opticky aktivních izomerů sloučeniny vzorce B, aby se izoloval jeden enantiomer nebo • 4
    4* diastereomer v podstatě bez dalšího enantiomeru nebo diastereomerů,
    d) acidifikace bazické sloučeniny vzorce B farmaceuticky přijatelnou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
    kde Re a R7 jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CCH, a R8 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, O nebo S, nebo heterocykloalkylová skupina s 5 až 9 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NRg, O nebo S.
  8. 10. Sloučenina vzorce kde Re a R? jsou každý, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CCH,
    Rg je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, heteroarylová skupina s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O nebo S, nebo heterocykloalkylová skupina s 5 až 9 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z N, skupiny NR9, O nebo Ξ, a
    J je fluor, brom, chlor, 1,2,4-triazolylová skupina, benzotriazolylová skupina nebo imidazolylová skupina.
    Způsob r\ 1 ί —I— ’Ί v> 'x* e* 1 f <» v τ «Τ-. Sv . i—.
    vany wi enzymem konvertujícím TNF-α (TÁCE) u potřebuje, vyznačující se t podávání uvedenému savci terapeuticky sloučeniny mající vzorec:
    savce, í m, že účinného který to zahrnuj e množství kde skupina C(=O)NHOH a skupina -NR5- jsou navázány k sousedním uhlíkům, kde X je skupina ΞΟ2 nebo skupina -P(O)R10,
    Y je heteroarylový kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NRg, S a O, fenylová skupina nebo naftylová skupina, za podmínky, že X a Z se nevážou k sousedním atomům z Y,
    Z je 0, skupina NH, skupina CH2 nebo Ξ,
    R5 je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R6 a R7 jsou každý, nezávisle, vodík nebo methylová skupina,
    Rg je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 7 z: N, skupina NR9, S a členy mající 1 nebo 2
    5 a 0 nebo fenylová
    1 až 6 atomů uhlíku,
    6 atomů uhlíku nebo až 6 atomů uhlíku, členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané 0, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, skupina,
    R9 je vodík, alkylová skupina obsahující cykloalkylová skupina obsahující 3 až fenylová skupina,
    Riq je alkylová skupina obsahující 1 cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo L,
    Rn a R12 jsou, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a 0, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a 0 nebo fenylová skupina a je přítomna volitelná dvojná vazba představovaná vytečkovanou čárou, nebo - Rn a R12 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří saturovaný nebo nesaturovaný mono- nebo bicyklický alkylový kruh s 5 až 10 členy volitelně fúzovaný k jednomu z: saturovaný nebo nesaturovaný cykloalkylový kruh s 5 až 7 členy, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NRg, S a O, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a 0, fenylový nebo naftylový kruh, nebo
    Rn a Ri2, spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří saturovaný nebo nesaturovaný mono- nebo bicyklický heterocykioalkylový kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, volitelně fúzovaný k jednomu z: mono- nebo bicyklický heteroarylový kruh s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina ·· ·· • · · ϊ • · · ί • · · ·· • · · ·· ·♦
    NR9, S a Ο, saturovaný nebo nesaturovaný cykloalkýlový kruh s 5 až 7 členy nebo fenylový nebo naftylový kruh, vytečkovaná čára představuje volitelnou dvojnou vazbu, a n = 0 až 2, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  9. 12. Způsob podle nároku 11 vyznačuj ící setím, že léčený chorobný stav je revmatoidní artritida, rejekce štěpu, kachexie, zánět, horečka, rezistence na inzulín, septický šok, městnavé srdeční selhání, zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění střev nebo infekce HIV.
  10. 13. Farmaceutický přípravek vyznačuj ícísetím, že obsahuje sloučeninu mající vzorec:
    kde skupina C(=O)NHOH a skupina -NRS- jsou navázány k sousedním uhlíkům, kde X je skupina S02 nebo skupina -P(0)Rio,
    Y je heteroarylový kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, fenylová skupina nebo naftylová skupina, za podmínky, že X a Z se nevážou k sousedním atomům z Y,
    Z je O, skupina NH, skupina CH2 nebo S,
    Rs je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    R6 a R7 jsou každý, nezávisle, vodík nebo methylová skupina, »· 4* ·** ·· • 4 4*· ·
    Re je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, Ξ a 0, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a 0 nebo fenylová skupina,
    Rg je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina,
    Rio je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo L,
    Rn a R12 jsou, nezávisle, vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a 0, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O nebo fenylová skupina a je přítomna volitelná dvojná vazba představovaná vytečkovanou čárou, nebo
    Rn a R12 spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří saturovaný nebo nesaturovaný mono- nebo bicyklický alkylový kruh s 5 až 10 členy volitelně fúzovaný k jednomu z: saturovaný nebo nesaturovaný cykloalkylový kruh s 5 až 7 členy, heteroarylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, heterocykloalkylová skupina s 5 až 7 členy mající 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a 0, fenylový nebo naftylový kruh, nebo
    Rn a R12, spolu s uhlíky, ke kterým jsou připojeny, tvoří saturovaný nebo nesaturovaný mono- nebo bicyklický « fe » fefe ·· fe · · · « fefefe * « • ·»♦ * * 4 fefe fefefe fe heterocykloalkýlový kruh s 5 až 10 členy mající 1 až 2 heteroatomy vybrané z: N, skupina NR9, S a O, volitelně fúzovaný k jednomu z: mono- nebo bicyklický heteroarylový kruh s 5 až 7 členy mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z: N, skupina NRg, S a O, saturovaný nebo nesaturovaný cykloalkylový kruh s 5 až 7 členy nebo fenylový nebo naftylový kruh, vytečkovaná čára představuje volitelnou dvojnou vazbu,
    -v — n - x o
    CL li — u db Z_ f nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelný nosič.
CZ20012709A 1999-01-27 2000-01-27 Acetylenické beta-sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TACE CZ20012709A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23908399A 1999-01-27 1999-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012709A3 true CZ20012709A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=22900530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012709A CZ20012709A3 (cs) 1999-01-27 2000-01-27 Acetylenické beta-sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TACE

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1147078A1 (cs)
JP (1) JP2002535383A (cs)
KR (1) KR20010089617A (cs)
CN (1) CN1337944A (cs)
AR (1) AR035478A1 (cs)
AU (1) AU769410B2 (cs)
BR (1) BR0007754A (cs)
CA (1) CA2356345A1 (cs)
CZ (1) CZ20012709A3 (cs)
EA (1) EA200100808A1 (cs)
HU (1) HUP0200605A3 (cs)
IL (1) IL144321A0 (cs)
NO (1) NO20013639D0 (cs)
NZ (1) NZ512025A (cs)
WO (1) WO2000044711A1 (cs)
ZA (1) ZA200104508B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
PL1735274T3 (pl) * 2004-03-22 2010-05-31 Southern Res Inst Niepeptydowe inhibitory metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej
FR2947268B1 (fr) 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
FR2950057B1 (fr) 2009-09-17 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-carboxylamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514716A (en) * 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
CO5080759A1 (es) * 1996-05-15 2001-09-25 Bayer Corp Biarilacetilenos como inhibidores de la metaloproteasa de matriz
EP0938471B1 (en) * 1996-10-16 2001-12-12 American Cyanamid Company The preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
BR9812727A (pt) * 1997-10-06 2000-08-22 American Cyanamid Co Preparação e uso de ácidos orto-sulfonamido bicìclico hetero aril hidroxâmicos como metalo proteinase matriz e inibidores de tace

Also Published As

Publication number Publication date
AU2630600A (en) 2000-08-18
AR035478A1 (es) 2004-06-02
JP2002535383A (ja) 2002-10-22
CN1337944A (zh) 2002-02-27
CA2356345A1 (en) 2000-08-03
IL144321A0 (en) 2002-05-23
NO20013639L (no) 2001-07-24
BR0007754A (pt) 2001-11-13
NZ512025A (en) 2003-08-29
NO20013639D0 (no) 2001-07-24
ZA200104508B (en) 2002-09-02
EA200100808A1 (ru) 2001-12-24
KR20010089617A (ko) 2001-10-06
HUP0200605A2 (hu) 2002-07-29
WO2000044711A1 (en) 2000-08-03
HUP0200605A3 (en) 2005-05-30
EP1147078A1 (en) 2001-10-24
AU769410B2 (en) 2004-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6313123B1 (en) Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
EP1149074B1 (en) Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
CZ20012707A3 (cs) Deriváty kyseliny hydroxamové obsahující alkynylovou skupinu jako inhibitory TACE
US6326516B1 (en) Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
CZ20012710A3 (cs) Acetylenické arylové sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TACE
US6277885B1 (en) Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
CZ20012709A3 (cs) Acetylenické beta-sulfonamidohydroxamové a fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory TACE
US6762178B2 (en) Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
EP1147102B1 (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
CZ20012721A3 (cs) Bicyklické heteroarylové hydroxamové kyselinové deriváty acetylenového orthosulfonamid a amidu kyseliny fosfinové jako TACE inhibitory
US20020188132A1 (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
MXPA01007465A (en) ACETYLENIC&amp;bgr;-SULFONAMIDO AND PHOSPHINIC ACID AMIDE HYDROXAMIC ACID TACE INHIBITORS
US7199155B2 (en) Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA01007574A (en) Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
MXPA01007470A (es) Inhibidores de tace de aril-sulfonamida acetilenica y acido fosfinico-acido amido-hidroxamico
MXPA01007513A (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors