ES2225108T3 - Inhibidores de la enzima tace de acido hidroxamico arilsulfonamidico acetilenico y de amida de acido fosfinico. - Google Patents

Inhibidores de la enzima tace de acido hidroxamico arilsulfonamidico acetilenico y de amida de acido fosfinico.

Info

Publication number
ES2225108T3
ES2225108T3 ES00913270T ES00913270T ES2225108T3 ES 2225108 T3 ES2225108 T3 ES 2225108T3 ES 00913270 T ES00913270 T ES 00913270T ES 00913270 T ES00913270 T ES 00913270T ES 2225108 T3 ES2225108 T3 ES 2225108T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
carbon atoms
benzenesulfonyl
amino
inyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00913270T
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy Ian Levin
James Ming Chen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth Holdings LLC
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Holdings LLC, Wyeth LLC filed Critical Wyeth Holdings LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2225108T3 publication Critical patent/ES2225108T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/41—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/42—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/36—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Abstract

Compuesto que presenta la **fórmula** en la que el resto C(=O)NHOH y el resto ¿NR5- están enlazados a átomos de carbono adyacentes del grupo A; en la que A es fenilo, naftilo, o fenilo condensado a un anillo cicloalquílico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, un anillo heterocicloalquílico saturado o insaturado de 5 a 9 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, NR9, O o S, o un anillo heteroarílico que tiene 5-10 miembros y de 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR9, O o S; X es SO2 o ¿P(O)R10; Y es fenilo, naftilo o heteroarilo, con la condición de que X y Z no puedan estar enlazados a átomos adyacentes de Y; Z es O, NH, CH2 o S; R5 es hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono; o R5-N-A- puede formar un anillo de benzazepina, benzoxazepina, benzotiazepina, benzodiazepina, benzazocina, benzodiazocina, benzoxazocina o benzotiazocano que puede estar condensado opcionalmente con otro anillo bencénico; R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CN, -CCH.

Description

Inhibidores de la enzima TACE de ácido hidroxámico arilsulfonamídico acetilénico y de amida de ácido fosfínico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ácidos hidroxámicos arilsulfonamídicos acetilénicos que actúan como inhibidores de la enzima conversora de TNF-\alpha (TACE). Los compuestos de la presente invención son útiles en enfermedades mediadas por TNF-\alpha tales como artritis reumatoide, osteoartritis, septicemia, SIDA, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn y pérdida degenerativa de cartílago.
Antecedentes de la invención
La enzima conversora de TNF-\alpha (TACE) cataliza la formación de TNF-\alpha a partir de proteína precursora de TNF-\alpha unida a la membrana. El TNF-\alpha es una citoquina proinflamatoria que se cree que tiene un papel en la artritis reumatoide [Shire, M. G.; Muller, G. W. Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(5), 531; Grossman, J. M.; Brahn, E. J. Women's Health 1997, 6(6), 627; Isomaki, P.; Punnonen, J. Ann. Med. 1997, 29, 499; Camussi, G.; Lupia, E. Drugs, 1998, 55(5), 613., choque séptico [Mathison, et. al. J. Clin. Invest. 1988, 81, 1925; Miethke, et. al. J. Exp. Med. 1992, 175, 91.], rechazo de injertos [Piguet, P. F.; Grau, G. E.; et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1280.], caquexia [Beutler, B.; Cerami, A. Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 505.], anorexia, inflamación [Ksontini, R,; MacKay, S. L. D.; Moldawer, L. L. Arch. Surg. 1998, 133, 558.], insuficiencia cardíaca congestiva [Packer, M. Circulation, 1995, 92(6), 1379; Ferrari, R.; Bachetti, T.; et. al Circulation, 1995, 92(6), 1479.], lesión post-isquémica por reperfusión, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad inflamatoria del intestino, resistencia a la insulina [Hotamisligil, G. S.; Shargill, N. S.; Spiegelman, B. M.; et. al. Science, 1993, 259, 87.] e infección por VIH [Peterson, P. K.; Gekker, G.; et. al. J. Clin. Invest. 1992, 89, 574; Pallares-Trujillo, J.; Lopez-Soriano, F. J. Argiles, J. M. Med. Res. Reviews, 1995, 15(6), 533.]], además de sus propiedades antitumorales bien documentadas [Old, L. Science, 1985, 230, 630.]. Por ejemplo, la investigación con anticuerpos anti-TNF-\alpha y animales transgénicos ha demostrado que el bloqueo de la formación de TNF-\alpha inhibe la progresión de artritis [Rankin, E. C.; Choy, E. H.; Kassimos, D.; Kingsley, G. H.; Sopwith; A.M.; Isenberg, D.A.; Panayi, G.S. Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334; Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17 (Oct.), au197-M2Z.]. Esta observación se ha extendido recientemente a seres humanos, así como se ha descrito en "TNF-\alpha in Human Diseases", Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 662.
Es de esperar que las pequeñas moléculas inhibidoras de TACE tendrán un potencial para tratar una variedad de estados patológicos. Aunque se conoce una variedad de inhibidores de TACE, muchas de estas moléculas son peptídicas y de tipo peptídicas que sufren problemas de biodisponibilidad y farmacocinéticos. Además, muchas de estas moléculas son no selectivas, siendo inhibidores potentes de metaloproteinasas de la matriz y, en particular, de MMP-1. Se ha postulado que la inhibición de MMP-1 (colagenasa 1) provoca dolor articular en ensayos clínicos de inhibidores de MMP [Scrip, 1998, 2349, 20]. De este modo, serían muy deseables inhibidores no peptídicos, oralmente biodisponibles, selectivos, de larga duración, de TACE, para el tratamiento de los estados patológicos explicados anteriormente.
Los ejemplos de inhibidores de MMP/TACE de tipo ácido hidroxámico sulfonamídico, en los que una cadena de 2 átomos de carbono separa al grupo ácido hidroxámico del nitrógeno sulfonamídico, como se muestra más abajo, se describen en las publicaciones internacionales WIPO WO9816503, WO9816506, WO9816514 y WO9816520 y la patente U.S. 5.776.961.
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Las patentes U.S. 5.455.258, 5.506.242, 5.552.419, 5.770.624, 5.804.593 y 5.817.822 así como la solicitud de patente europea EP 606.046A1 y las publicaciones internacionales WIPO WO9600214 y WO9722587, describen inhibidores no peptídicos de metaloproteinasas de la matriz y/o de TACE, de los cuales es representativo el ácido hidroxámico arilsulfonamídico mostrado a continuación, en el que un átomo de carbono separa el ácido hidroxámico del nitrógeno sulfonamídico. Publicaciones adicionales que describen inhibidores de MMP a base de sulfonamidas, que son variantes del sulfonamida-hidroxamato mostrado más abajo, o de los análogos sulfonamida-carboxilatos, son las solicitudes de patentes europeas EP-757037-A1 y EP-757984-A1 y las publicaciones internacionales WIPO WO9535275, WO9535276, WO9627583, WO9719068, WO9727174, WO9745402, WO9807697, y WO9831664, WO9833768, WO9839313, WO9839329, WO9842659 y WO9843963. El descubrimiento de este tipo de inhibidor de MMP se detalla adicionalmente por MacPherson, et al. en J. Med. Chem., (1997), 40, 2525 y Tamura, et al., en J. Med. Chem. (1998), 41, 640.
2
Las publicaciones que describen inhibidores de tipo \beta-sulfonamida-hidroxamato de MMP y/o de TACE, en los que el átomo de carbono en alfa con respecto al ácido hidroxámico se ha unido en un anillo a un nitrógeno sulfonamídico, como se muestra a continuación, incluyen la patente U.S. 5.753.653, las publicaciones internacionales WIPO WO9633172, WO9720824, WO9827069, WO9808815, WO9808822, WO9808823, WO9808825, WO9834918, WO9808827, Levin, et al. Bioorg. & Med. Chem. Letters 1998, 8, 2567 y Pikul, et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3568.
3
Las solicitudes de patentes DE19.542.189-A1, WO9718194, y EP803505 describen ejemplos adicionales de sulfonamidas cíclicas como inhibidores de MMP y/o de TACE. En este caso, el anillo que contiene la sulfonamida está condensado a un anillo aromático o heteroaromático.
4
Análogos a las sulfonamidas son los inhibidores de MMP/TACE de tipo ácido hidroxámico de amida de ácido fosfínico, ejemplificados por la estructura a continuación, que se han descrito en la solicitud internacional WIPO WO9808853.
5
Los inhibidores de MMP/TACE sulfonamídicos, en los que un tiol es el grupo quelante de cinc, como se muestra a continuación, se han descrito en la solicitud internacional WIPO 9803166.
6
Es un objeto de esta invención describir inhibidores de MMP/TACE de tipo ácido hidroxámico arilsulfonamídico, en los que el grupo sulfonilarílico está sustituido en posición para con un resto butinílico sustituido o con un éter propargílico, amina o sulfuro. Estos compuestos proporcionan niveles elevados de inhibición de la actividad de TACE in vitro o en un ensayo celular y/o selectividad con respecto a MMP-1. Por lo tanto, estos compuestos se pueden usar en el tratamiento de enfermedades mediadas por TNF.
Descripción detallada de la invención
Los ácidos orto-sulfonamido-aril-hidroxámicos de la presente invención, inhibidores de TACE y de MMP, se representan mediante la fórmula:
7
en la que el resto C(=O)NHOH y el resto -NR^{5}- están enlazados a átomos de carbono adyacentes del grupo A;
en la que A es fenilo, naftilo, o fenilo condensado a un anillo cicloalquílico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, un anillo heterocicloalquílico saturado o insaturado de 5 a 9 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S, o un anillo heteroarílico que tiene 5-10 miembros y de 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S;
X es SO_{2} o -P(O)R_{10};
Y es fenilo, naftilo o un heteroarilo de 5-10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S; con la condición de que X y Z no puedan estar enlazados a átomos adyacentes de Y;
Z es O, NH, CH_{2} o S;
R_{5} es hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
o R_{5}-N-A- puede formar un anillo de benzazepina, benzoxazepina, benzotiazepina, benzodiazepina, benzazocina, benzodiazocina, benzoxazocina o benzotiazocano que puede estar condensado opcionalmente con otro anillo bencénico, por ejemplo, un compuesto de fórmula B en la que R_{5}-N-A- forma un anillo de benzacepina tiene la siguiente fórmula:
8
R_{6} y R_{7} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CN, -CCH;
y R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S o heterocicloalquilo de 5 a 9 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S;
R_{9} es hidrógeno, fenilo, naftilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono;
y R_{10} es fenilo, naftilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S, o heterocicloalquilo de 5 a 9 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Compuestos preferidos de esta invención incluyen compuestos de estructura B en la que ambos átomos de carbono de A, adyacentes al átomo de carbono que tiene el grupo -NR_{5}-, tienen un sustituyente distinto de hidrógeno.
Compuestos más preferidos de esta invención incluyen compuestos de estructura B en la que A es un fenilo en el que ambos átomos de carbono de A adyacentes al átomo de carbono que tiene el grupo -NR_{5}- tienen un sustituyente distinto de hidrógeno, y el átomo de carbono del grupo A en posición para al grupo -NR_{5}- tiene un sustituyente distinto de hidrógeno.
Compuestos más preferidos de esta invención incluyen compuestos de estructura B en la que A es fenilo en el que:
ambos átomos de carbono de A adyacentes al átomo de carbono que tiene el grupo -NR_{5}- tienen un sustituyente distinto de hidrógeno;
el átomo de carbono del grupo A en posición para al grupo -NR_{5}- tiene un sustituyente distinto de hidrógeno; e
Y es un anillo de fenilo sustituido en las posiciones 1 y 4 con X y Z, respectivamente.
Compuestos más preferidos de esta invención incluyen compuestos de estructura B en la que A es un fenilo en el que:
ambos átomos de carbono de A adyacentes al átomo de carbono que tiene el grupo -NR_{5}- tienen un sustituyente distinto de hidrógeno;
el átomo de carbono del grupo A en posición para al grupo -NR_{5}- tiene un sustituyente distinto de hidrógeno; e
Y es un anillo de fenilo sustituido en las posiciones 1 y 4 con X y Z, respectivamente;
y X es SO_{2}.
Compuestos más preferidos de esta invención incluyen compuestos de estructura B en la que A es un fenilo en el que:
ambos átomos de carbono de A adyacentes al átomo de carbono que tiene el grupo -NR_{5}- tienen un sustituyente distinto de hidrógeno;
y el átomo de carbono del grupo A para al grupo -NR_{5}- tiene un sustituyente distinto de hidrógeno;
Y es un anillo de fenilo sustituido en las posiciones 1 y 4 con X y Z, respectivamente;
X es SO_{2};
y Z es oxígeno.
Compuestos más preferidos de esta invención incluyen compuestos de estructura B en la que A es un fenilo en el que:
ambos átomos de carbono de A adyacentes al átomo de carbono que tiene el grupo -NR_{5}- tienen un sustituyente distinto de hidrógeno;
y el átomo de carbono del grupo A para al grupo -NR_{5}- tiene un sustituyente distinto de hidrógeno;
Y es un anillo de fenilo sustituido en las posiciones 1 y 4 con X y Z, respectivamente;
X es SO_{2};
Z es oxígeno;
y R_{6} y R_{7} son hidrógeno.
Compuestos más preferidos de esta invención incluyen compuestos de estructura B en la que A es un fenilo en el que:
ambos átomos de carbono de A adyacentes al átomo de carbono que tiene el grupo -NR_{5}- tienen un sustituyente distinto de hidrógeno;
el átomo de carbono del grupo A en posición para al grupo -NR_{5}- tiene un sustituyente distinto de hidrógeno;
Y es un anillo de fenilo sustituido en las posiciones 1 y 4 con X y Z, respectivamente;
X es SO_{2};
Z es oxígeno;
R_{6} y R_{7} son hidrógeno;
y R_{8} es -CH_{2}OH o metilo.
Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen
5-bromo-2-{[4-(4-ciclobutilamino-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-N-hidroxi-3-metil-benzamida;
5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-{metil-[4-(4-metilamino-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}-benzamida;
5-bromo-2-({4-[4-(3-dimetilamino-propilamino)-but-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-N-hidroxi-3-me-
til-benzamida;
5-bromo-2-({4-[4-(2-dimetilamino-etilamino)-but-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-N-hidroxi-3-metil-
benzamida;
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-metil-bifenil-3-carboxílico;
5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-[metil-(4-prop-2-iniloxi-bencenosulfonil)-amino]-benzamida;
5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-[metil-(4-pent-2-iniloxi-bencenosulfonil)-amino]-benzamida;
5-bromo-2-[(4-hept-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-3-metil-benzamida;
5-bromo-2-[(4-hex-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-3-metil-benzamida;
5-bromo-N-hidroxi-2-{[4-(4-metoxi-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-3-metil-benzamida;
5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-{metil-[4-(3-fenil-prop-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}-benzamida;
5-bromo-N-hidroxi-2-({4-[3-(3-metoxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metilbenzamida;
5-bromo-N-hidroxi-2-({4-[3-(2-metoxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metilbenzamida;
5-bromo-N-hidroxi-2-({4-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metilbenzamida;
2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-5-yodo-3-metil-benzamida;
2-[bencil-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-amino]-N-hidroxi-3,5-dimetil-benzamida;
5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-{metil-[4-(4-pirrolidin-1-il-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}-benzamida;
5-bromo-2-{[4-(4-dietilamino-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-N-hidroxi-3-metil-benzamida;
5-bromo-2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-benzamida;
5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-(metil-{4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-but-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-amino)-benzamida;
5-bromo-N-hidroxi-2-{[4-(4-hidroxi-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-3-metil-benzamida;
Sal de dihidrocloruro de la hidroxiamida del ácido 4-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-3-carboxílico;
y sales farmacéuticas de los mismos.
Heteroarilo, tal como se usa en la presente memoria, es un anillo aromático mono-o bicíclico de 5-10 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, S y O. Heteroarilo es preferiblemente:
\vskip1.000000\baselineskip
9
90 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que K es NR_{9}, O o S y R_{9} es hidrógeno, fenilo, naftilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono. Los anillos heteroarílicos preferidos incluyen pirrol, furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazol, pirazol, imidazol, isotiazol, tiazol, isoxazol, oxazol, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, benzotriazol, indazol, bencimidazol, benzotriazol, bencisoxazol, y benzoxazol. Los grupos heteroarílicos de la presente invención pueden estar opcionalmente mono- o disustituidos.
Heterocicloalquilo, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo mono- o bicíclico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, S o O. Los anillos heterocicloalquílicos de la presente invención se seleccionan preferiblemente entre
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que K es NR_{9}, O o S y R_{9}es hidrógeno, fenilo, naftilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono. Los anillos heterocicloalquílicos preferidos incluyen piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano o pirrolidina. Los grupos heterocicloalquílicos de la presente invención pueden estar opcionalmente mono- o disustituidos.
Arilo, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a fenilo o naftilo que pueden estar opcionalmente mono-, di- o trisustituidos.
Alquilo, alquenilo, alquinilo, y perfluoroalquilo incluyen tanto cadena lineal así como restos ramificados. Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo pueden estar no sustituidos (átomos de carbono enlazados a hidrógeno, o a otros átomos en la cadena o en el anillo), o pueden estar mono- o polisustituidos.
Halógeno significa bromo, cloro, flúor, y yodo.
Los sustituyentes adecuados de arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo incluyen pero no se limitan a halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -OR_{2}, -CN, -COR_{2}, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono,
-O-perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -CONR_{2}R_{3}, -S(O)_{n}R_{2} -OPO(OR_{2})OR_{3}, -PO(OR_{2})R_{3}, -OC(O)NR_{2}
R_{3}, -C(O)NR_{2}OR_{3}, -COOR_{2}, -SO_{3}H, -NR_{2}R_{3}, -N[(CH_{2})_{2}]_{2}NR_{2}, -NR_{2}COR_{3}, -NR_{2}COOR_{3}, -SO_{2}NR_{2}R_{3}, -NO_{2}, -N(R_{2})SO_{2}R_{3}, -NR_{2}CONR_{2}R_{3}, -NR_{2}C(=NR_{3})NR_{2}R_{3}, -NR_{2}C(=NR_{3})N (SO_{2})R_{2}R_{3} NR_{2}C(=NR_{3})N(C=O)R_{2}R_{3}, NR_{2}C(=NR_{3})N(SO_{2}R_{2})R_{3}, NR_{2}C(=NR_{3})N(COR_{2})R_{3}, -SO_{2}NHCOR_{4}, -CONHSO_{2}R_{4}, -tetrazol-5-ilo, -SO_{2}NHCN, -SO_{2}NHCONR_{2}
R_{3}, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
en los que -NR_{2}R_{3} pueden formar un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, oxazolidina, tiazolidina, pirazolidina, piperazina, o azetidina;
R_{2} y R_{3} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R_{4} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; y n es 0 a 2.
Los sustituyentes adecuados de los grupos heterocicloalquílicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo y heterocicloalquilo.
Cuando un resto contiene más de un sustituyente con la misma denominación, cada uno de esos sustituyentes puede ser el mismo o diferente.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, canfosulfónico, y ácidos similarmente conocidos y aceptables cuando un compuesto de esta invención contiene un resto básico. Las sales también se pueden formar a partir de bases orgánicas e inorgánicas, preferiblemente sales de metales alcalinos, por ejemplo sodio, litio, o potasio, cuando un compuesto de esta invención contiene un resto ácido.
Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico, y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, de este modo, pueden dar lugar a isómeros ópticos y diastereómeros. Aunque se muestran sin relación con la estereoquímica, la presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereómeros; así como también los estereoisómeros R y S enantiómeramente puros, racémicos y resueltos; así como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se reconoce que un isómero óptico, incluyendo el diastereómero y enantiómero, o estereoisómero, puede tener propiedades favorables con respecto al otro. De este modo, cuando se describe y se reivindica la invención, y cuando se describe una mezcla racémica, se contempla claramente que se describen y reivindican igualmente ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o estereoisómeros sustancialmente libres de los
demás.
Se demuestra que los compuestos de esta invención inhiben las enzimas MMP-1, MMP-9, MMP-13 y la enzima conversora de TNF-\alpha (TACE), y por lo tanto son útiles en el tratamiento de artritis, metástasis de tumores, ulceración de tejidos, curación anormal de heridas, enfermedad periodontal, rechazo de injertos, resistencia a insulina, osteopatía e infección por VIH. En particular, los compuestos de la invención proporcionan niveles elevados de inhibición de la actividad de TACE in vitro y en ensayos celulares, y/o una selectividad mejorada con respecto a MMP-1, y de este modo son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por TNF.
La presente invención proporciona asimismo un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula B como se definen anteriormente, que comprende una de las etapas siguientes:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, A, X, Y y Z son como se definen anteriormente, y Q es COOH, o un derivado reactivo del mismo, con hidroxilamina para dar un compuesto correspondiente de fórmula B; o
b)
desproteger un compuesto de fórmula VI
12
en la que R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, A, X, Y y Z son como se definen anteriormente, y R_{30} es un grupo protector, tal como t-butilo, bencilo o trialquilsililo, para dar un compuesto de fórmula B;
c)
redisolver una mezcla (por ejemplo, racemato) de isómeros ópticamente activos de un compuesto de fórmula B para aislar un enantiómero o diastereómero sustancialmente libre del otro enantiómero o diastereómeros;
\hskip4.5mm
o
d)
acidificar un compuesto básico de fórmula B con un ácido farmacéuticamente aceptable para dar una sal farmacéuticamente aceptable.
Con relación al procedimiento a), la reacción se puede llevar a cabo mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante reacción con un agente halogenante para formar un derivado reactivo (es decir, un cloruro de ácido), seguido de la reacción con la hidroxilamina.
La eliminación de los grupos protectores, como se ilustra mediante el procedimiento b), se puede llevar a cabo mediante procedimientos conocidos en la técnica para proporcionar el ácido hidroxámico.
Con relación al procedimiento c), se pueden usar técnicas estándars de separación para aislar formas enantioméricas o diastereoméricas particulares. Por ejemplo, una mezcla racémica se puede convertir a una mezcla de diastereoisómeros ópticamente activos mediante reacción con un enantiómero individual de un "agente de resolución" (por ejemplo, mediante formación de sal diastereómera o formación de un enlace covalente. La mezcla resultante de diastereoisómeros ópticamente activos se puede separar mediante técnicas estándars (por ejemplo, cristalización o cromatografía), y los diastereoisómeros individuales ópticamente activos se pueden tratar entonces para eliminar el "agente de resolución" liberando de ese modo el enantiómero individual del compuesto de la invención. La cromatografía quiral (usando un soporte quiral, eluyente o agente de apareamiento iónico) también se puede usar para separar directamente mezclas enantioméricas.
Los compuestos de fórmula B se pueden aislar en forma de una sal de un ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un ácido orgánico o inorgánico, mediante tratamiento con un ácido tal como se describe anteriormente.
La invención se refiere además a un procedimiento para obtener compuestos de estructura B que implica una o más reacciones de la forma siguiente:
1)
alquilar un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo,
13
en un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
14
2)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula II anterior, o una sal o solvato del mismo, con un agente clorante, tal como cloruro de tionilo, ácido clorosulfónico, cloruro de oxalilo, pentacloruro de fósforo, u otros agentes halogenantes tales como ácido fluorosulfónico o bromuro de tionilo, hasta un compuesto de fórmula III:
15
en la que J es flúor, bromo, cloro.
El cloruro, fluoruro o bromuro de sulfonilo resultante se puede convertir posteriormente en derivados de triazolida, imidazolida o benzotiazolida, en los que J es 1,2,4-triazolilo, benzotriazolilo o imidazolilo, haciendo reaccionar el compuesto con 1,2,4-triazol, imidazol o benzotriazol, respectivamente. R_{6}, R_{7} y R_{8} son como se definen anteriormente.
La invención se refiere además a un procedimiento para obtener compuestos de estructura B que implica una o más reacciones de la forma siguiente:
1)
alquilar fenol, o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
16
2)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV anterior, o una sal o solvato del mismo, con ácido clorosulfónico para la preparación de un compuesto de fórmula II anterior.
Los intermedios particularmente preferidos son compuestos de fórmulas II y III, con la condición de que R6 no sea hidrógeno.
Los compuestos de la invención se preparan usando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica. Los materiales de partida usados en la preparación de los compuestos de la invención son conocidos, se obtienen mediante métodos conocidos o están comercialmente disponibles. Algunos de los materiales de partida e intermedios, y los métodos para obtener dichos materiales de partida e intermedios, se describen en la Patente U.S. 5.776.961.
Los expertos en la materia apreciarán que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otra funcionalidad potencialmente reactiva en la molécula está enmascarada o protegida, evitando de este modo reacciones laterales indeseables y/o aumentando el rendimiento de la reacción. Para este fin, los expertos en la materia pueden usar grupos protectores. Los ejemplos de estos grupos protectores se pueden encontrar en T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Edición, 1991, Wiley & Sons, New York. Las funcionalidades reactivas de cadena lateral en materiales de partida de tipo aminoácidos se protegen preferiblemente. La necesidad y elección de grupos protectores para una reacción particular son conocidas por el experto en la materia, y dependen de la naturaleza del grupo funcional a proteger (hidroxi, amino, carboxi, etc.), de la estructura y de la estabilidad de la molécula de la que es parte el sustituyente, y de las condiciones de reacción.
Cuando se preparan o elaboran compuestos de la invención que contienen anillos arílicos, heteroarílicos o heterocíclicos, los expertos en la materia apreciarán que los sustituyentes en ese anillo se pueden preparar antes, después o conjuntamente con la construcción del anillo. Para claridad, los sustituyentes en tales anillos se han omitido de los esquemas aquí a continuación.
Los expertos en la materia apreciarán que la naturaleza y orden de las etapas sintéticas presentadas pueden variar con el fin de optimizar la formación de los compuestos de la invención.
Los compuestos de ácido hidroxámico de la invención, 1, se preparan según el Esquema 1 convirtiendo un ácido carboxílico, 2, en el anhídrido o cloruro de ácido correspondiente, o haciéndolo reaccionar con un reactivo de acoplamiento de péptidos adecuado, seguido de la reacción con hidroxilamina para dar 1, o con un derivado de hidroxilamina protegido para dar 3. Los compuestos 3, en los que R_{30} es un grupo t-butilo, bencilo, trialquilsililo u otro grupo enmascarante adecuado, se pueden desproteger entonces mediante métodos conocidos para proporcionar el ácido hidroxámico 1.
Esquema 1
17
Los ácidos carboxílicos 2 se pueden preparar como se muestra en el Esquema 2. Un derivado de aminoácido 4, en el que R_{40} es hidrógeno o un grupo protector de ácido carboxílico adecuado, se puede sulfonilar o fosforilar haciéndolos reaccionar con compuestos 5, en los que J es un grupo saliente adecuado, incluyendo pero sin limitarse a cloro. El compuesto de N-H 6 se puede alquilar entonces con R_{3}J y con una base, tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio, en un disolvente aprótico polar tal como acetona, N,N-dimetilformamida (DMF), o tetrahidrofurano (THF), para proporcionar la sulfonamida 7. El compuesto 7 también está disponible mediante la reacción directa de 5 con un derivado de aminoácido N-sustituido, 8. La conversión de 7 en el ácido carboxílico se realiza mediante hidrólisis ácida o básica, o mediante otro método consistente con la elección del grupo protector R_{40} y con la presencia de un triple enlace carbono-carbono.
Esquema 2
18
Los métodos de preparación de agentes sulfonilantes 5 se muestran en el Esquema 3. De este modo, las sales 9 de ácidos sulfónicos, en las que ZR_{50} es un resto hidroxi, tiol o amino sustituido, se pueden alquilar con acetilenos 10, en los que J es un grupo saliente adecuado tal como halógeno, mesilato, tosilato, o triflato, para dar 11. Los acetilenos 10 están comercialmente disponibles o son compuestos conocidos, o se pueden sintetizar mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. Las sales 11 de ácidos sulfónicos se pueden convertir en el cloruro de sulfonilo correspondiente u otro agente sulfonilante 5 mediante métodos conocidos, tales como la reacción con cloruro de oxalilo u otro reactivo compatible con los sustituyentes R_{6}, R_{7} y R_{8} y con el acetileno. Como alternativa, el disulfuro 12 se puede convertir en diacetileno 13 mediante reacción con compuestos 10, seguido de reducción del enlace de disulfuro para proporcionar los tioles análogos que se pueden convertir en 5 mediante métodos conocidos. La alquilación del fenol, tiofenol, anilina, o anilina protegida 14 con 10 para dar 15, seguido de la reacción con ácido clorosulfónico, proporciona ácidos sulfónicos 16 que se convierten fácilmente en 5 con cloruro de oxalilo o reactivos similares. Los tiofenoles 17 también son precursores de 5 vía la protección del tiol, la alquilación de ZH, en el que Z es O, N o S, y la desprotección del azufre seguido de la oxidación al ácido sulfónico 16.
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Los análogos de 8 que contienen fósforo se pueden preparar usando metodología similar, como se muestra en el Esquema 4.
\newpage
Esquema 4
20
La cadena lateral acetilénica también se puede colgar tras la sulfonilación o fosforilación del derivado aminoácido, como se muestra en el Esquema 5. De este modo, los derivados de aminoácidos 4 y 8 se pueden sulfonilar o fosforilar con compuestos 20, en los que ZR_{50} es hidroxi o hidroxi protegido, tiol o amina, y, si es necesario, alquilar con R_{7}J como en el Esquema 2, para dar 21. La eliminación del grupo enmascarante R_{50} para dar 22, y la subsiguiente alquilación del fenol, tiol o amina resultantes, con 10, proporciona 7. En el caso en el que ZR_{50} es igual a OH, no se requiere ninguna etapa de desprotección para da 22.
Esquema 5
21
Los análogos de amina propargílica de 7 se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema 6 partiendo de los derivados 4 y/u 8 de aminoácido. La sulfonilación o fosforilación con un compuesto para-nitroarílico 23, por ejemplo cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo, seguido de la alquilación con R_{5}J (para 4), usando una base tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio en DMF, proporciona 24. La reducción del resto nitro con hidrógeno y paladio sobre carbón, cloruro de estaño u otro método conocido para dar la anilina 25, y la alquilación subsiguiente con 10, proporciona entonces 7. La anilina 25 se puede derivatizar con un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal como t-butoxicarbonilo, para dar 26 antes de la alquilación con 10 tras la desprotección después de la etapa de alquilación.
Esquema 6
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados acetilénicos 7 también son accesibles vía los fluorocompuestos 27, preparados fácilmente a partir de los derivados de aminoácido 4 y/u 8 mediante reacción con fluoroarilo 26, como se muestra en el Esquema 7. El desplazamiento del flúor de 27 en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, con un grupo hidroxi, tiol, o amino enmascarado (HZR_{70}, en el que R_{70} es un grupo protector adecuado), en un disolvente aprótico polar tal como DMF, seguido de la desprotección, da 28, que entonces se puede alquilar con 10 para proporcionar 7. La conversión de 27 a 28, en el que Z es azufre, también se puede lograr con Na_{2}S, K_{2}S, NaSH o KS(C=S)OEt. El flúor de 27 también se puede desplazar en un disolvente aprótico polar con un derivado propargílico 29, en el que Z es O, S o NH, en presencia de una base tal como hidruro de sodio para dar directamente 7.
\newpage
Esquema 7
23
El compuesto 7, en el que Z es un grupo metileno, está disponible vía 30, según se muestra en el Esquema 8. La bromación bencílica de 30 con N-bromosuccinimida, en un disolvente de hidrocarburo clorado, proporciona el bromuro 31. A esto le sigue el desplazamiento del bromuro con el cuprato de propinilo apropiado para proporcionar la sulfonamida 8.
Esquema 8
24
Los compuestos de la invención también se pueden preparar modificando sustituyentes sobre la cadena lateral acetilénica en cualquier etapa después de la sulfonilación o fosforilación de los derivados 4 u 8 de aminoácido de partida. Los grupos funcionales tales como halógeno, hidroxi, amino, aldehído, éster, cetona, etc., se pueden manipular mediante métodos estándars para formar los restos definidos por R_{1}-R_{8} de los compuestos 1. Se reconoce por los expertos en la materia de síntesis orgánica que el uso exitoso de estos métodos depende de la compatibilidad de los sustituyentes en otras partes de la molécula. Pueden ser necesarios grupos protectores y/o cambios en el orden de las etapas descritas aquí.
En el Esquema 9 se muestran algunos de los métodos disponibles para la derivatización de compuestos de estructura 32 (equivalente al compuesto 7 en el que R_{12} es hidrógeno). La metalación del acetileno terminal 32, seguido de adición de un aldehído o de un haluro de alquilo, sulfonato o triflato, proporciona los derivados 33 y 34. La reacción de 32 con formaldehído y una amina proporciona el producto de adición de Mannich 35. La adición de bromuro de cianógeno a 35 da el bromuro propargílico 36 que se puede desplazar con una variedad de nucleófilos para dar, por ejemplo, éteres, tioéteres y aminas 37. Las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio de 32 proporcionan los aril o heteroarilacetilenos 38. Se reconoce por los expertos en la materia de síntesis orgánica que el uso exitoso de estos métodos depende de la compatibilidad de los sustituyentes en otras partes de la molécula. Pueden ser necesarios grupos protectores y/o cambios en el orden de las etapas descritas aquí.
Esquema 9
25
Los siguientes ejemplos específicos ilustran la preparación de compuestos representativos de esta invención. Los materiales de partida, intermedios, y reactivos están comercialmente disponibles, o se pueden preparar fácilmente siguiendo procedimientos estándars de la bibliografía por el experto en la materia de síntesis orgánica.
Ejemplo 1 Ácido 3-metil-5-bromo-2-(4-fluoro-bencenosulfonilamino)-benzoico
Se añadieron 21,93 g (0,113 moles) de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo a una disolución de 25,0 g (0,102 moles) de éster metílico del ácido 2-amino-3-metil-5-bromobenzoico (Patente U.S. 5.776.961) en 300 ml de piridina. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 80º, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y los orgánicos combinados se lavaron entonces con disolución al 5% de HCl y con agua. La capa orgánica se secó entonces sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:3), para proporcionar 14.53 g (39%) del producto deseado como un sólido bronceado. Espectrometría de masas por electropulverización: 388,0 (M-H)^{-}.
Ejemplo 2 Éster metílico del ácido 5-bromo-2-[(4-fluoro-bencenosulfonil)-metil-amino]-3-metil-benzoico
A una disolución de 14,53 g (0,040 moles) del producto del Ejemplo 1 en 300 ml de DMF se añadieron 66,1 g (0,479 moles) de carbonato de potasio seguido de 9,94 ml (0,160 moles) de yodometano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y después se diluyó con agua y con éter. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:10), para proporcionar 12,83 g (82%) del producto deseado como un sólido amarillo pálido. Espectrometría de masas por electropulverización: 415,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3 Ácido 5-bromo-2-[(4-hidroxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-3-metil-benzoico
Se añadieron 9,08 g (0,227 moles) de hidruro de sodio al 60% a una disolución de 17,0 ml (0,227 moles) de 2-butin-1-ol en 375 ml de DMF a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 0,5 h, y después se añadió a la reacción una disolución de 17,8 g (0,045 moles) del producto del Ejemplo 2 disuelto en 50 ml de DMF. La mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo durante 24 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó después hasta pH 2 con disolución al 10% de HCl. Después de agitar durante 1 h la mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron entonces sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío, El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:3), para proporcionar 12,5 g (69%) del producto deseado de ácido fenol- carboxílico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 401,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 4 Éster metílico del ácido 5-bromo-2-[(4-hidroxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-3-metil-benzoico
A una disolución de 15,2 g (0,038 moles) del producto del Ejemplo 3 en 125 ml de DMF se añadieron 9,58 g (0,114 moles) de bicarbonato sódico seguido de 4,7 ml (0,076 moles) de yodometano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se diluyó con éter y con agua. Los orgánicos se separaron y se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:3), para proporcionar 12,27 g (78%) del éster fenólico deseado como un sólido amarillo pálido. Espectrometría de masas por electropulverización: 413,7 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5 Éster metílico del ácido 5-bromo-3-metil-2-[metil-(4-prop-2-iniloxi-bencenosulfonil)-amino]-benzoico
Se añadieron 0,070 ml (1,208 mmoles) de alcohol propargílico a una disolución de 0,317 g (1,208 mmoles) de trifenilfosfina disuelta en 5 ml de benceno y 2 ml de THF. Después de cinco minutos, se añadieron a la reacción 0,500 g (1,208 mmoles) del producto del Ejemplo 4, disueltos en 2 ml de THF, seguido de 0,190 ml (1,208 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:10) para proporcionar 0,389 g (71%) del éter propargílico deseado como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 451,8 (M+H).
Ejemplo 6 Ácido 5-bromo-2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-3-metil-benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 5, se hicieron reaccionar 0,150 g (0,363 mmoles) del producto del Ejemplo 4 con 0,027 ml (0,362 mmoles) de 2-butin-l-ol para dar 0,106 g (63%) del éter alquiniloxílico.
El éter alquiniloxílico se disolvió en 2,2 ml de THF/metanol (1:1) y se añadieron 1,1 ml de disolución 1,0 N de hidróxido sódico. La reacción se calentó a reflujo toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con disolución al 10% de HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,099 g (97%) del producto de ácido carboxílico deseado, como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 451,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 7 Ácido 5-bromo-3-metil-2-[metil-(4-pent-2-iniloxi-bencenosulfonil)-amino]-benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 6, se hicieron reaccionar 0,250 g (0,604 mmoles) del producto del Ejemplo 4 con 0,056 ml (0,604 mmoles) de 2-pentin-1-ol para dar 0,2338 del éter-éster, seguido de la hidrólisis mediante base dar 0,22 g (97%) del ácido carboxílico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 465,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8 Ácido 5-bromo-2-[(4-hept-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-3-metil-benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 6, se hicieron reaccionar 0,250 g (0,604 mmoles) del producto del Ejemplo 4 con 0,077 ml (0,604 mmoles) de 2-heptin-1-ol para dar 0,246 g del éter-éster, seguido de hidrólisis mediante base para dar 0,214 g (90%) del ácido carboxílico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 494,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 9 Éster metílico del ácido 5-bromo-2-[(4-hex-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-3-metil-benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 5, se hicieron reaccionar 0,250 g (0,604 mmoles) del producto del Ejemplo 4 con 0,059 g (0,604 mmoles) de 2-hexin-l-ol para dar 0,206 g (69%) del éter alquiniloxílico. Espectrometría de masas por electropulverización: 494,0 (M+H).
Ejemplo 10 Ácido 5-bromo-2-[(4-hex-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-3-metil-benzoico
Se añadieron 0,5 ml de disolución 5,0 N de hidróxido sódico a una disolución de 0,206 g (0,417 mmoles) del producto del Ejemplo 9 disuelto en 4,0 ml de THF/metanol (1:1). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente y después se acidificó con disolución al 10% de HCl. La mezcla se extrajo con diclorometano y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un sólido blanco que se lavó con éter/hexanos (1:1) y se secó a vacío para dar 0,163 g (82%) del producto de ácido carboxílico deseado como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 477,9 (M-H)^{-}.
Ejemplo 11 Éster metílico del ácido 5-bromo-3-metil-2-{metil-[4-(3-fenil-prop-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}-benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 5, se hicieron reaccionar 0,250 g (0,604 mmoles) del producto del Ejemplo 4 con 0,080 g (0,604 mmoles) de alcohol 3-fenilpropargílico para dar 0,272 g (85%) del éter alquiniloxílico como un aceite marrón. Espectrometría de masas por electropulverización: 527,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 12 Éster metílico del ácido 5-bromo-2-({4-[3-(3-metoxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metil- benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 5, se hicieron reaccionar 0,250 g (0,604 mmoles) del producto del Ejemplo 4 con 0,098 g (0,604 mmoles) de alcohol 3-(3-metoxi)-fenilpropargílico para dar 0,285 g (85%) del éter alquiniloxílico como un aceite amarillo pálido. Espectrometría de masas por electropulverización: 557,8 (M+H).
Ejemplo 13 Éster metílico del ácido 5-bromo-2-({4-[3-(2-metoxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metil- benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 5, se hicieron reaccionar 0,250 g (0,604 mmoles) del producto del Ejemplo 4 con 0,098 g (0,604 mmoles) de alcohol 3-(2-metoxi)-fenilpropargílico para dar 0,296 g (88%) del éter alquiniloxílico como un aceite incoloro. Espectrometría de masas por electropulverización: 557,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 14 Éster metílico del ácido 5-bromo-2-({4-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metil- benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 5, se hicieron reaccionar 0,250 g (0,604 mmoles) del producto del Ejemplo 4 con 0,098 g (0,604 mmoles) de alcohol 3-(4-metoxi)-fenil propargílico para dar 0,240 g (71%) del éter alquiniloxílico como un aceite marrón. Espectrometría de masas por electropulverización: 557,8 (M+H).
Ejemplo 15 Éster metílico del ácido 5-bromo-3-metil-2-(metil-{4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-but-2-iniloxi]-bencenosulfonil}- amino)benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 5, se hicieron reaccionar 0,500 g (1,208 mmoles) del producto del Ejemplo 4 con 0,226 g (1,328 mmoles) de 4-tetrahidropiran-2-butin-1,4-diol para dar 0,60 g (88%) del éter alquiniloxílico como un aceite incoloro. Espectrometría de masas por electropulverización: 567,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 16 Éster metílico del ácido 5-bromo-2-{[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-3-metil-benzoico
A una disolución de 1,25 g (3,019 mmoles) del producto del Ejemplo 4 en 5,0 ml de DMF se añadieron 0,514 g (7,548 mmoles) de imidazol seguido de 0,546 g (3,623 mmoles) cloruro de t-butildimetilsililo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y después se diluyó con éter y con agua. Los orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:10), para proporcionar 1,34 g (84%) del éter silílico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 527,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 17 Éster metílico del ácido 2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-yodo-3-metil-benzoico
A una disolución de 0,340 g (0,644 mmoles) del producto del Ejemplo 16 en 30 ml de dioxano se añadieron 1,30 ml (2,576 mmoles) de bis(tributilestaño) seguido de 0,059 g (0,051 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla resultante se calentó a reflujo toda la noche y después se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:20) para proporcionar 0,34 g (72%) del producto arilestannano deseado.
El estannano se disolvió entonces en 50 ml de cloroformo, y se añadieron gota a gota 10 ml de una disolución 0,1 M de yodo en cloroformo. Después de 15 minutos a temperatura ambiente la reacción se paralizó con una disolución de 1,5 g de fluoruro de potasio en 30 ml de metanol, seguido de 30 ml de disolución al 5% de bisulfito sódico. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se repartió entre hexanos y acetonitrilo, y la capa de acetonitrilo se concentró entonces a vacío para dar 0,265 g (100%) del yoduro de arilo bruto.
El yoduro de arilo se disolvió en 5 ml de THF, y se añadió 1,0 ml de una disolución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF. La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y después se acidificó con disolución al 5% de HCl y se extrajo con diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,185 g (87%) del fenol.
Según el procedimiento del Ejemplo 5, 0,185 g (0,401 mmoles) del fenol y 0,030 ml de 2-butin-1-ol proporcionaron 0,143 g (69%) del éter deseado como un aceite incoloro. Espectrometría de masas por electropulverización: 513,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 18 Ácido 2-[bencil-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-amino]-3,5-dimetil-benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 3, 1,360 g (3,185 mmoles) de éster metílico del ácido 2-[bencil-(4-fluoro-bencenosulfonil)-amino] -3,5-dimetil-benzoico (Patente U.S. 5.776.961) dan 0,956 g (73%) del ácido fenolcarboxílico como un sólido blanco después de triturar con éter. Espectrometría de masas por electropulverización: 411,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 19 Éster metílico del ácido 2-[bencil-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-amino]-3,5-dimetil-benzoico
A una disolución de 0,820 g (1,995 mmoles) del producto del Ejemplo 18 en 10 ml de DMF se añadieron 0,826 g (5,985 mmoles) de carbonato de potasio seguido de 0,124 ml (1,995 mmoles) de yodometano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se diluyó con éter y con agua, y se acidificó con disolución al 5% de HCl. La capa se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:3) para proporcionar 0,090 g (87%) del éster fenólico. Espectrometría de masas por electropulverización: 425,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 20 Éster metílico del ácido 2-[bencil-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-amino]-3,5-dimetil-benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 5 0,250 g (0,588 mmoles) del producto del Ejemplo 19 se hicieron reaccionar con 0,44 ml (0,588 mmoles) de 2-butin-1-ol para dar 0,203 g (72%) del éter alquiniloxílico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 477,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 21 Éster metílico del ácido 5-bromo-2-[(4-hidroxi-bencenosulfonil)-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-amino]-3-metil-benzoico
Se añadieron 0,405 g de N-bromosuccinimida a una disolución de 1,0 g (1,894 mmoles) del producto del Ejemplo 16 en 60 ml de tetracloruro de carbono. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h mientras se irradiaba con una lámpara solar. La reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío.
El residuo se disolvió en 5,0 ml de DMF, y se añadieron 0,784 g (5,682 mmoles) de carbonato de potasio seguido de 0,21 ml (1,894 mmoles) de 1-metilpiperazina. La mezcla resultante se agitó durante 48 h a temperatura ambiente, y después se diluyó con agua y acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con agua y se extrajeron después con disolución al 10% de HCl. La capa ácida se neutralizó con disolución 1,0 N de NaOH, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados de diclorometano se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,501 g (52%) del piperazin-fenol como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 511,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 22 Éster metílico del ácido 5-bromo-2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzoico
A una disolución de 0,963 g (3,672 mmoles) de trifenilfosfina en 5,0 ml de THF se añadieron 0,275 ml (3,672 mmoles) de 2-butin-1-ol seguido de 0,376 g (0,734 mmoles) del producto del Ejemplo 21 disuelto en 2 ml de diclorometano. Después de 5 minutos a temperatura ambiente, se añadieron gota a gota 0,578 ml (3,672 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo, y la mezcla de reacción resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y los orgánicos se extrajeron con disolución al 10% de HCl. Los extractos ácidos combinados se basificaron con disolución 1,0 N de NaOH, y después se extrajeron con diclorometano. Los extractos combinados de diclorometano se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/trietilamina (100:2:0,5), para proporcionar 0,149 g (36%) del éter butinílico como un aceite amarillo pálido. Espectrometría de masas por electropulverización: 563,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 23 Éster metílico del ácido 5-bromo-3-metil-2-{metil-[4-(4-pirrolidin-1-il-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}-ben- zoico
A una disolución de 0,300 g (0,664 mmoles) del producto del Ejemplo 5 en 2,0 ml de dioxano se añadieron 0,054 g (1,659 mmoles) de paraformaldehído, 0,111 ml (1,327 mmoles) de pirrolidina, 0,245 ml de ácido acético y 2,5 mg de cloruro cuproso. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con disolución al 10% de HCl, y los extractos acuosos se basificaron entonces con disolución 1,0 N de NaOH y se extrajeron con éter. Los extractos combinados de éter se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,216 g (61%) del pirrolidin-alquino como un aceite marrón. Espectrometría de masas por electropulverización: 520,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 24 Éster metílico del ácido 5-bromo-2-{[4-(4-dietilamino-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-3-metil-benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 23, 1,00 g (2,212 mmoles) del producto del Ejemplo 5 proporciona 0,749 g (63%) del dietilamino-alquino como un aceite amarillo después de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. Espectrometría de masas por electropulverización: 536,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 25 Éster metílico del ácido 5-bromo-2-{[4-(4-bromo-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-3-metil-benzoico
Se añadieron 0,53 ml de una disolución 3,0 M de bromuro de cianógeno en diclorometano a una disolución a 0º de 0,707 g (1,317 mmoles) del producto del Ejemplo 24 disuelto en 10 ml de éter. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se filtró entonces, y el filtrado se diluyó con éter, se lavó con disolución al 5% de HCl y con salmuera. Los orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,628 g (88%) del bromuro de propargilo como un aceite marrón claro.
Ejemplo 26 Ácido 5-bromo-2-{[4-(4-metoxi-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-3-metil-benzoico
A una disolución de 0,117 g (0,215 mmoles) del producto del Ejemplo 25 en 1,0 ml de THF y 3,0 ml de metanol se añadieron 0,5 ml de una disolución 5,0 N de hidróxido sódico, seguido de 3,6 mg de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y entonces se acidificó con disolución al 10% de HCl y se extrajo con diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,083 g (81%) del ácido bis-(éter propargílico)-carboxílico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 481,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 27 Éster metílico del ácido 5-bromo-2-{[4-(4-ciclobutilamino-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-3-metil-benzoico
A una disolución de 0,300 g (0,550 mmoles) del producto del Ejemplo 25 en 3,0 ml de THF se añadieron 0,103 ml (1,211 mmoles) de ciclobutilamina, y la reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con éter y los orgánicos se lavaron con agua y con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexanos (1:1) hasta cloroformo/metanol (9:1), para proporcionar 0,199 g (69%) de la ciclobutilamina propargílica como un aceite incoloro. Espectrometría de masas por electropulverización: 535,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 28 Éster terc-butílico del ácido (4-{4-[(4-bromo-2-hidroxicarbamoil-6-metil-fenil)-metil-sulfamoil]-fenoxi}-but-2-inil)-ciclobutilcarbámico
Se añadieron 0,075 g (0,343 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo y 7,6 mg de 4-dimetilaminopiridina a una disolución de 0,167 g (0,312 mmoles) del producto del Ejemplo 27 en 2,0 ml de DMF. La reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente y después se diluyó con éter y se lavó con agua, con una disolución al 5% de HCl y con salmuera. Los orgánicos se secaron entonces sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,173 g (87%) del carbamato.
A una disolución de 0,173 g (0,272 mmoles) del carbamato de t-butilo disuelto en 6,0 ml de THF/metanol (1:1) se añadieron 1,4 ml de una disolución 1,0 N de NaOH, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo entonces durante 15 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla de reacción se acidificó con disolución al 5% de HCl y se extrajo con diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:1) para proporcionar 0,149 g (88%) del ácido carboxílico como un sólido blanco.
A una disolución a 0º de 0,040 ml (0,792 mmoles) de una disolución 2,0 M de cloruro de oxalilo en diclorometano, disuelta en 3,4 ml de diclorometano, se añadieron 0,061 ml (0,792 mmoles) de DMF, y la mezcla se agitó a 0º durante 15 minutos. Entonces se añadió una disolución de 0,164 g del ácido carboxílico, disuelto en 1 ml de DMF, y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se vertió en una mezcla a 0º de 0,8 ml de agua, 4,0 ml de THF y 0,25 ml de una disolución al 50% acuosa de hidroxilamina. La reacción es se dejó calentar hasta temperatura ambiente toda la noche y los orgánicos se concentraron entonces a vacío. El residuo se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y con bicarbonato sódico saturado, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra a vacío para proporcionar 0,153 g (91 %) del ácido carbamato-hidroxámico como una espuma blanca. Espectrometría de masas por electropulverización: 637,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 29 Éster metílico del ácido 5-bromo-3-metil-2-{metil-[4-(4-metilamino-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}-benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 27, se hicieron reaccionar 0,325 g (0,596 mmoles) del producto del Ejemplo 25 con metilamina para proporcionar 0,132 g (45%) de la metilamina propargílica como un aceite marrón. Espectrometría de masas por electropulverización: 495,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 30 Éster terc-butílico del ácido (4-{4-[(4-bromo-2-hidroxicarbamoil-6-metil-fenil)-metil-sulfamoil)-fenoxi}-but-2-inil)-metilcarbámico
Según el procedimiento del Ejemplo 28, se convirtieron 0,110 g (0,222 mmoles) del producto del Ejemplo 29 en 0,090 g del ácido carbamato-hidroxámico. Espectrometría de masas por electropulverización: 598,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31 5-bromo-2-{[4-(4-ciclobutilamino-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-N-hidroxi-3-metilbenzamida
Se añadió 1,0 ml de ácido trifluoroacético a una disolución de 0,100 g (0,157 mmoles) del producto del Ejemplo 28 en 2,0 ml de diclorometano. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró a vacío. El residuo se diluyó con diclorometano y se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 0,083 g (99%) del ácido amino-hidroxámico.
A una disolución de 0,078 g (0,146 mmoles) del ácido amino-hidroxámico disuelto en 2,0 ml de diclorometano se añadieron 0,29 ml (0,29 mmoles) de una disolución 1,0 M de HCl en éter. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se diluyó con éter. El precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para proporcionar 0,068 g (82%) de la sal de hidrocloruro del ácido amino-hidroxámico como un sólido bronceado. Espectrometría de masas por electropulverización: 535,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 32 5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-{metil-[4-(4-metilamino-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}benzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 31, 0,066 g (0,111 mmoles) del producto del Ejemplo 30 proporcionan 0,042 g de la sal de hidrocloruro deseada del ácido amino-hidroxámico Espectrometría de masas por electropulverización: 495,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 33 5-bromo-2-({4-[4-(3-dimetilamino-propilamino)-but-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-N-hidroxi-3-metil-benzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 27, se hicieron reaccionar 0,300 g (0,550 mmoles) del producto del Ejemplo 25 con 0,362 ml (2,75 mmoles) de dimetilaminopropilamina para proporcionar 0,076 g (24%) del éster de la diamina propargílica.
Según el procedimiento del Ejemplo 28, se convirtieron 0,135 g (0,239 mmoles) del éster de la diamina al carbamato de t-butilo, seguido de hidrólisis del éster y de la conversión del ácido carboxílico en 0,059 g del ácido carbamato-hidroxámico.
Según el procedimiento del Ejemplo 31, se convirtieron 0,058 g del ácido carbamato-hidroxámico en 0,037 g de la sal de bis-hidrocloruro deseada del ácido diamino-hidroxámico, que se obtiene como un sólido marrón. Espectrometría de masas por electropulverización: 569,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 34 5-bromo-2-({4-[4-(2-dimetilamino-etilamino)-but-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-N-hidroxi-3-metil-benzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 27, se hicieron reaccionar 0,300 g (0,550 mmoles) del producto del Ejemplo 25 con 0,302 ml (2,75 mmoles) de N,N-dimetiletilendiamina para proporcionar 0,114 g (38%) del éster de la diamina propargílica.
Según el procedimiento del Ejemplo 28, se convirtieron 0,192 g (0,348 mmoles) del éster de la diamina al carbamato de t-butilo, seguido de hidrólisis del éster y de la conversión del ácido carboxílico en 0,073 g del ácido carbamato-hidroxámico.
Según el procedimiento del Ejemplo 31, se convirtieron 0,057 g del ácido carbamato-hidroxámico en 0,040 g de la sal de bis-hidrocloruro deseada del ácido diamino-hidroxámico, que se obtiene como un sólido marrón. Espectrometría de masas por electropulverización: 553,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 35 Éster metílico del ácido 5-bromo-2-[(4-metoxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-3-metil-benzoico
Se añadieron 0,604 g, (0,015 moles) de hidruro de sodio al 60% a una disolución de 5,00 g (0,012 moles) del éster metílico del ácido 5-bromo-2-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-3-metil-benzoico (Patente U.S. 5.776.961) en 40 ml de DMF. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, y después se añadieron 1,2 ml (0,018 moles) de yodometano. La reacción se agitó entonces durante 15 h y después se diluyó con éter. Los orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con éter y sólido blanco resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar 4,45 g (86%) de la N-metilsulfonamida. Espectrometría de masas por electropulverización: 429,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 36 5-bromo-N-hidroxi-2-[(4-metoxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-3-metil-benzamida
Se añadieron 2,3 ml de una disolución 1,0 N de hidróxido sódico a una disolución de 0,200 g (0,467 mmoles) del producto del Ejemplo 35 en 6,0 ml de THF/metanol (1:1). La reacción se calentó a reflujo toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con disolución al 5% de HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y entonces los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con éter/hexanos (1:1) y el sólido se recogió y se secó a vacío para proporcionar 0,136 g (70%) del producto deseado de ácido carboxílico como un sólido blanco.
A una disolución a 0º de 0,036 ml (0,710 mmoles) de una disolución 2,0 M de cloruro de oxalilo en diclorometano, diluida con 3,1 ml de diclorometano, se añadieron 0,055 ml (0,710 mmoles) de DMF, y la reacción se agitó durante 15 minutos a 0º. A la reacción se añadió una disolución de 0,098 g (0,237 mmoles) del ácido carboxílico, disuelto en 1 ml de DMF, y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se vertió en una mezcla a 0º de 0,7 ml de agua, 3,6 ml de THF y 0,23 ml de una disolución acuosa al 50% de hidroxilamina. La reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente toda la noche y los orgánicos se concentran entonces a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con disolución al 5% de HCl, con agua y con bicarbonato sódico saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 0,081 g (79%) del ácido hidroxámico como una espuma blanca. Espectrometría de masas por electropulverización: 428,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 37 Éster metílico del ácido 5-bromo-2-[(4-butoxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-3-metil-benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 5, se hicieron reaccionar 0,250 g (0,604 mmoles) del producto del Ejemplo 4 con 0,055 ml (0,604 mmoles) de n-butanol para dar 0,241 g (85%) del éter n-butílico. Espectrometría de masas por electropulverización: 469,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 38 Ácido 5-bromo-2-[(4-butoxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-3-metil-benzoico
Se añadieron 2,2 ml de disolución 1,0 N de hidróxido sódico a una disolución de 0,204 g (0,434 mmoles) del producto del Ejemplo 37 en 6,0 ml de THF/metanol (1:1). La reacción se calentó a reflujo toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con disolución al 5% de HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y los orgánicos combinados se secaron entonces sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con éter/hexanos (1:1), y el sólido se recogió y se secó a vacío para proporcionar 0,206 g (104%) del producto deseado de ácido carboxílico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 455,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 39 5-bromo-2-[(4-butoxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-3-metil-benzamida
A una disolución a 0º de 0,54 ml (1,072 mmoles) de disolución 2,0 M de cloruro de oxalilo en diclorometano, diluida con 4,7 ml de diclorometano, se añadieron 0,083 ml (1,072 mmoles) de DMF y la reacción se agitó durante 15 minutos a 0ºC. A la reacción se añadió una disolución de 0,163 g (0,357 mmoles) del producto de ácido carboxílico del Ejemplo 38, disuelto en 1 ml de DMF, y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se vertió en una mezcla a 0º de 1,0 ml de agua, 5,4 ml de THF y 0,34 ml de una disolución al 50% acuosa de hidroxilamina. La reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente toda la noche, y los orgánicos se concentran entonces a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con disolución al 5% de HCl, con agua y con bicarbonato sódico saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 0,157 g (93%) del ácido hidroxámico como una espuma blanca. Espectrometría de masas por electropulverización: 506,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40 Éster metílico del ácido 4-amino-5-metil-bifenil-3-carboxílico
Se añadieron 20,5 ml de una disolución acuosa 2,0 M de Na_{2}CO_{3} y 1,18 g (1,02 mmoles) de Pd(PPh_{3})_{4} a una disolución de 5,0 g (0,021 moles) de éster metílico del ácido 2-amino-5-bromo-3-metil-benzoico y 2,8 g (0,023 moles) de ácido fenilborónico en 150 ml de dimetoxietano. La mezcla de reacción se evacuó y se rellenó con N_{2} tres veces, y entonces se calentó a reflujo toda la noche. La reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, y se vertió en acetato de etilo y en agua. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, usando un gradiente de elución (100% de hexano hasta 4/1 de hexano/acetato de etilo) para proporcionar 2,5 g (50%) de éster metílico del ácido 4-amino-5-metil-bifenil-3-carboxílico. Espectrometría de masas por electropulverización: 241,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 41 Éster metílico del ácido 5-metil-4-[4-(piridin-4-iloxi)-bencenosulfonilamino]-bifenil-3-carboxílico
A una disolución de 1,43 g (5,93 mmoles) del producto del Ejemplo 40 en 20 ml de piridina se añadieron 1,98 g (6,52 mmoles) de cloruro de 4-(piridin-4-iloxi)-bencenosulfonilo y la reacción se agitó toda la noche. Se añadió dos veces, durante los siguientes dos días, más cloruro de 4-(piridin-4-iloxi)-bencenosulfonilo (0,5 g, 1,6 mmoles). La reacción se diluyó entonces con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a vacío y se cromatografiaron en gel de sílice, usando un gradiente de elución (100% de hexano hasta 100% acetato de etilo), para proporcionar éster metílico del ácido 5-metil-4-[4-(piridin-4-iloxi)-bencenosulfonilamino] -bifenil-3-carboxílico 2,54 g (90%) como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 475,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42 Éster metílico del ácido 4-[(4-hidroxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-metil-bifenil-3-carboxílico
Se añadieron 0,132 g (3,29 mmoles) de hidruro de sodio al 60% a una disolución a 0ºC de 1,25 g (2,63 mmoles) del producto del Ejemplo 41 en 7 ml de DMF. La reacción se mantuvo a 0ºC durante 15 minutos, y después se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadió yodometano (0,49 ml, 7,89 mmoles), y la reacción se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se paralizó por adición de agua, y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para proporcionar 0,9 g (68%) de yoduro de éster metílico del ácido 5-metil-4-[4-(1-metilpiridinio-4-oxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-bifenil-3-carboxílico como un sólido amarillo. Espectrometría de masas por electropulverización: 503,1 (M+H)^{+}.
A una disolución de 0,4 g (0,79 mmoles) de la sal de piridinio en TF:MeOH:H_{2}O (2:1:1,3 ml total) se añadieron 0,037 g (0,88 mmoles) de hidróxido de litio, y la reacción se calentó a reflujo toda la noche. La reacción se neutralizó con disolución 6 M de HCl, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para proporcionar 282 mg (86%) de éster metílico del ácido 4-[(4-hidroxi-bencenosulfonil)-metilamino]-5-metil-bifenil-3-carboxílico. Espectrometría de masas por electropulverización: 412,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 43 Hidroxiamida del ácido 4-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-metil-bifenil-3-carboxílico
Según el procedimiento del Ejemplo 5, 242 mg (0,58 mmoles) del producto del Ejemplo 42 y 0,049 ml (0,65 mmoles) de 2-butin-1-ol proporcionan 0,239 g (98%) de éster metílico del ácido 4-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-metilbifenil-3-carboxílico. Espectrometría de masas por electropulverización: 464,2 (M+H)^{+}.
Según el procedimiento del Ejemplo 38, se hidrolizaron 0,239 g (0,58 mmoles) del éster para proporcionar 0,2 g (76%) de ácido 4-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-metil-bifenil-3-carboxílico. Espectrometría de masas por electropulverización: 448,3,0 (M-H)^{-}.
Según el procedimiento del Ejemplo 39 se convirtieron 0,20 g (0,44 mmoles) del ácido carboxílico a la hidroxiamida del ácido 4-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-metil-bifenil-3-carboxílico, proporcionando 0,150 g (73%) del producto puro. Espectrometría de masas por electropulverización: 465,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 44 Ácido 5-bromo-3-metil-2-{metil-[4-(3-fenil-prop-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}-benzoico
Se añadieron 2,3 ml de una disolución 1,0 N de hidróxido sódico a una disolución de 0,240 g (0,455 mmoles) del producto del Ejemplo 11 en 6,0 ml de THF/metanol (1:1). La reacción se calentó a reflujo toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con disolución al 5% de HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y los orgánicos combinados se secaron entonces sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con éter/hexanos (1:1), y el sólido se recogió y se secó a vacío para proporcionar 0,181 g (77%) del producto deseado de ácido carboxílico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 513,7 (M+H)^{+}.
Ejemplo 45 Ácido 5-bromo-2-({4-[3-(3-metoxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metil-benzoico
Se añadieron 2,3 ml de una disolución 1,0 N de hidróxido sódico a una disolución de 0,251 g (0,450 mmoles) del producto del Ejemplo 12 en 6,0 ml de THF/metanol (1:1). La reacción se calentó a reflujo toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con disolución al 5% de HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y los orgánicos combinados se secaron entonces sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con éter/hexanos (1:1) y el sólido se recogió y se secó a vacío para proporcionar 0,184 g (75%) del producto deseado de ácido carboxílico como un sólido amarillo pálido. Espectrometría de masas por electropulverización: 543,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 46 Ácido 5-bromo-2-({4-[3-(2-metoxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metil-benzoico
Se añadieron 2,4 ml de una disolución 1,0 N de hidróxido sódico a una disolución de 0,264 g (0,473 mmoles) del producto del Ejemplo 13 en 6,0 ml de THF/metanol (1:1). La reacción se calentó a reflujo toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con disolución al 5% de HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y los orgánicos combinados se secaron entonces sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con éter/hexanos (1:1), y el sólido se recogió y se secó a vacío para proporcionar 0,159 g (62%) del producto deseado de ácido carboxílico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 543,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 47 Ácido 5-bromo-2-({4-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metil-benzoico
Se añadieron 1,9 ml de una disolución 1,0 N de hidróxido sódico a una disolución de 0,217 g (0,389 mmoles) del producto del Ejemplo 14 en 6,0 ml de THF/metanol (1:1). La reacción se calentó a reflujo toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con disolución al 5% de HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y los orgánicos combinados se secaron entonces sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con éter/hexanos (1:1), y el sólido se recogió y se secó a vacío para proporcionar 0,191 g (90%) del producto deseado de ácido carboxílico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 543,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 48 Ácido 2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-yodo-3-metil-benzoico
Se añadieron 1,0 ml de una disolución 1,0 N de hidróxido sódico a una disolución de 0,102 g (0,199 mmoles) del producto del Ejemplo 17 en 6,0 ml de THF/metanol (1:1). La reacción se calentó a reflujo toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con disolución al 5% de HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y los orgánicos combinados se secaron entonces sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,089 g (90%) del producto deseado de ácido carboxílico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 499,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 49 Ácido 2-[bencil-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-amino]-3,5-dimetil-benzoico
Se añadieron 1,7 ml de una disolución 1,0 N de hidróxido sódico a una disolución de 0,161 g (0,338 mmoles) del producto del Ejemplo 20 en 4,0 ml de THF/metanol (1:1). La reacción se calentó a reflujo toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con disolución al 5% de HCl. La mezcla se extrajo con diclorometano y los orgánicos combinados se secaron entonces sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,151 g (97%) del producto deseado de ácido carboxílico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 464,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 50 Ácido 5-bromo-3-metil-2-{metil-[4-(4-pirrolidin-1-il-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}-benzoico
Se añadieron 1,5 ml de una disolución 1,0 N de hidróxido sódico a una disolución de 0,157 g (0,293 mmoles) del producto del Ejemplo 23 en 4,0 ml de THF/metanol (1:1). La reacción se calentó a reflujo toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se llevó hasta pH 6-7 con disolución al 5% de HCl. La mezcla se extrajo con diclorometano y los orgánicos combinados se secaron entonces sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,139 g (91%) del producto deseado de ácido carboxílico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 520,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 51 Ácido 5-bromo-2-{[4-(4-dietilamino-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-3-metil-benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 50, 0,180 g (0,335 mmoles) del producto del Ejemplo 24 proporcionan 0,175 g (100%) del ácido carboxílico deseado como una espuma bronceada. Espectrometría de masas por electropulverización: 522,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 52 Ácido 5-bromo-3-metil-2-[metil-(4-prop-2-iniloxi-bencenosulfonil)-amino]-benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 38, 0,250 g (0,553 mmoles) del producto del Ejemplo 5 proporcionan 0,237 g (98%) del ácido carboxílico deseado como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 435,8 (M-H)^{-}.
Ejemplo 53 5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-[metil-(4-prop-2-iniloxi-bencenosulfonil)-amino]-benzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 39, 0,173 g del producto del Ejemplo 52 proporcionan 0,176 g (98%) del ácido hidroxámico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 452,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 54 5-bromo-2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-3-metil-benzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 39, 0,084 g del producto del Ejemplo 6 proporcionan 0,087 g (100%) del ácido hidroxámico como una espuma blanca. Espectrometría de masas por electropulverización: 466,8 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 55 5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-[metil-(4-pent-2-iniloxi-bencenosulfonil)-amino]-benzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 39, 0,162 g del producto del Ejemplo 7 proporcionan 0,135 g (81%) del ácido hidroxámico como una espuma bronceada. Espectrometría de masas por electropulverización: 480,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 56 5-bromo-2-[(4-hept-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-3-metil-benzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 39, 0,180 g del producto del Ejemplo 8 proporcionan 0,127 g (69%) del ácido hidroxámico como una espuma bronceada. Espectrometría de masas por electropulverización: 508,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 57 5-bromo-2-[(4-hex-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-3-metil-benzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 39, 0,128 g del producto del Ejemplo 10 proporcionan 0,087 g (100%) del ácido hidroxámico como un vidrio claro. Espectrometría de masas por electropulverización: 497,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 58 5-bromo-N-hidroxi-2-{[4-(4-metoxi-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-3-metil-benzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 39, 0,064 g del producto del Ejemplo 26 proporcionan 0,062 g (100%) del ácido hidroxámico como una espuma bronceada. Espectrometría de masas por electropulverización: 496,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 59 5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-{metil-[4-(3-fenil-prop-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}-benzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 39, 0,146 g del producto del Ejemplo 44 proporcionan 0,141 g (94%) del ácido hidroxámico como una espuma amarilla pálida. Espectrometría de masas por electropulverización: 528,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 60 5-bromo-N-hidroxi-2-({4-[3-(3-metoxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metilbenzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 39, 0,154 g del producto del Ejemplo 45 proporcionan 0,151 g (96%) del ácido hidroxámico como un sólido naranja claro. Espectrometría de masas por electropulverización: 558,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 61 5-bromo-N-hidroxi-2-({4-[3-(2-metoxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metilbenzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 39, 0,135 g del producto del Ejemplo 46 proporcionan 0,132 g (95%) del ácido hidroxámico como una espuma blanca. Espectrometría de masas por electropulverización: 558,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 62 5-bromo-N-hidroxi-2-({4-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metilbenzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 39, 0,158 g del producto del Ejemplo 47 proporcionan 0,116 g (72%) del ácido hidroxámico como una espuma amarilla pálida. Espectrometría de masas por electropulverización: 558,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 63 2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-5-yodo-3-metil-benzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 39, 0,109 g del producto del Ejemplo 48 proporcionan 0,112 g (100%) del ácido hidroxámico como una espuma blanca. Espectrometría de masas por electropulverización: 514,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 64 2-[bencil-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-amino]-N-hidroxi-3,5-dimetil-benzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 39, 0,135 g del producto del Ejemplo 49 proporcionan 0,134 g (96%) del ácido hidroxámico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 479,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 65 5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-{metil-[4-(4-pirrolidin-1-il-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}benzamida
A una disolución a 0º de 0,33 ml (0,650 mmoles) de una disolución 2,0 M de cloruro de oxalilo en diclorometano, diluida con 2,7 ml de diclorometano, se añadieron 0,050 ml (0,650 mmoles) de DMF y la reacción se agitó durante 15 minutos at 0º. A la reacción se añadió una disolución de 0,113 g (0,217 mmoles) del producto de ácido carboxílico del Ejemplo 50, disuelto en 1 ml de DMF, y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se vertió en una mezcla a 0º de 0,7 ml de agua, 3,4 ml de THF y 0,2 ml de una disolución acuosa al 50% de hidroxilamina. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente toda la noche, y después los orgánicos se concentraron a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y con bicarbonato sódico saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 0,087 g (75%) del ácido hidroxámico como una espuma bronceada.
Se añadieron 0,24 ml (0,24 mmoles) de una disolución 1,0 M de HCl en éter a una disolución de 0,065 g (0,121 mmoles) del ácido amino-hidroxámico disuelto en 2,0 ml de diclorometano. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se diluyó con éter. El precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para proporcionar 0,064 g (93%) de la sal hidrocloruro del ácido amino-hidroxámico como un sólido marrón. Espectrometría de masas por electropulverización: 535,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 66 5-bromo-2-{[4-(4-dietilamino-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-N-hidroxi-3-metilbenzamida
A una disolución a 0º de 0,38 ml (0,757 mmoles) de una disolución 2,0 M de cloruro de oxalilo en diclorometano, diluida con 3,1 ml de diclorometano, se añadieron 0,059 ml (0,757 mmoles) de DMF y la reacción se agitó durante 15 minutos a 0º. A la reacción se añadió una disolución de 0,132 g (0,252 mmoles) del producto ácido carboxílico del Ejemplo 51, disuelto en 1 ml de DMF, y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se vertió en una mezcla a 0^{0} de 0,8 ml de agua, 3,9 ml de THF y 0,24 ml de una disolución acuosa al 50% de hidroxilamina. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente toda la noche y después los orgánicos se concentraron a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y con bicarbonato sódico saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 0,126 g (93%) del ácido hidroxámico como una espuma bronceada.
Se añadieron 0,35 ml (0,35 mmoles) de una disolución 1,0 M de HCl en éter a una disolución de 0,093 g (0,173 mmoles) del ácido amino-hidroxámico disuelto en 3,0 ml de diclorometano. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se diluyó con éter. El precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para proporcionar 0,091 g (92%) de la sal hidrocloruro del ácido amino-hidroxámico como un sólido bronceado. Espectrometría de masas por electropulverización: 540,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 67 5-bromo-2-[(4-but-2-iniloxi-becenosulfonil)-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-amino]-N-hidroxi-3-metilbenzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 50, 0,128 g (0,228 mmoles) del producto del Ejemplo 22 proporcionaron 0,117 g (94%) del ácido carboxílico. Espectrometría de masas por electropulverización: 550,0 (M+H)^{+}.
A una disolución a 0º de 0,27 ml (0,547 mmoles) de una disolución 2,0 M de cloruro de oxalilo en diclorometano, diluida con 2,4 ml de diclorometano, se añadieron 0,042 ml (0,547 mmoles) de DMF y la reacción se agitó durante 15 minutos a 0º. A la reacción se añadió una disolución de 0,100 g (0,182 mmoles) del ácido carboxílico, disuelto en 1 ml de DMF, y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se vertió en una mezcla a 0º de 0,5 ml de agua, 2,7 ml de THF y 0,5 ml de una disolución acuosa de al 50% de hidroxilamina. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente toda la noche y después los orgánicos se concentraron a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y con bicarbonato sódico saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 0,080 g (78%) del ácido hidroxámico como una espuma bronceada. Espectrometría de masas por electropulverización: 565,1 (M+H)^{+}.
A una disolución de 0,060 g (0,107 mmoles) del ácido amino-hidroxámico disuelto en 4,0 ml de diclorometano se añadieron 0,43 ml (0,43 mmoles) de una disolución 1,0 M de HCl en éter. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se diluyó con éter. El precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para proporcionar 0,068 g (100%) de la sal de bis-hidrocloruro del ácido piperazin-hidroxámico como un sólido bronceado. Espectrometría de masas por electropulverización: 565,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 68 Ácido 5-bromo-3-metil-2-(metil-{4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-but-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-amino)benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 50, 0,550 g (0,972 mmoles) del producto del Ejemplo 15 proporcionan 0,448 g (84%) del ácido carboxílico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 549,9 (M-H)^{-}.
Ejemplo 69 5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-(metil-{4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-but-2-iniloxi]-bencenosulfonil}amino)-benzamida
A una disolución de 0,411 g (0,745 mmoles) del producto del Ejemplo 68 en 4,0 ml de DMF se añadieron 0,121 g (0,893 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) seguido de 0,190 g (0,990 mmoles) de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y después se añadieron 0,23 ml de una disolución acuosa al 50% de hidroxilamina y la reacción se agitó toda la noche. La reacción se diluyó entonces con acetato de etilo y se lavó con agua, con disolución al 5% de HCl y con disolución de bicarbonato sódico saturada. Los orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,337 g (80%) del ácido hidroxámico como una espuma blanca. Espectrometría de masas por electropulverización: 568,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 70 5-bromo-N-hidroxi-2-{[4-(4-hidroxi-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-3-metil-benzamida
Se añadieron 0,012 g (0,048 mmoles) de p-toluenosulfonato de piridinio a una disolución de 0,274 g (0,483 mmoles) del producto del Ejemplo 69 en 4,0 ml de metanol, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se concentró entonces a vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución al 5% de HCl, con agua y con disolución de bicarbonato sódico saturado. Los orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,159 g (68%) del ácido hidroxámico como un polvo blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 482,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 71 Éster metílico del ácido 4-[(4-Hidroxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-metil-bifenil-3-carboxílico
A 28 ml de éter dimetílico del etilenglicol desgasificado se añadieron 2,15 g (5,19 mmoles) del producto del Ejemplo 4, 0,696 g (5,71 mmoles) de ácido fenilborónico, 0,300 g (0,26 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), y 10,4 ml (20,8 mmoles) de 2 M Na_{2}CO_{3}, y la mezcla se puso a reflujo en nitrógeno durante 18 h. La reacción se enfrió entonces, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se trituró con 1:3 de diclorometano/hexanos para proporcionar 1,89 g (89%) del producto bifenílico deseado como un sólido naranja pálido. Espectrometría de masas por electropulverización: 412,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 72 Éster metílico del ácido 4-{[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-5-metil-bifenil-3-carboxílico
Una mezcla de 1,89 g (4,6 mmoles) del producto del Ejemplo 71, 0,833 g (5,52 mmoles) de cloruro de t-butildimetilsililo y 0,783 g (11,51 mmoles) de imidazol en 8 ml deDMF se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se paralizó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:20), para proporcionar 1,89 g (78%) del producto deseado del éter silílico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 526,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 73 Éster metílico del ácido 4-[(4-hidroxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-3-carboxílico
Una mezcla de 1,84 g (3,5 mmoles) del producto del Ejemplo 72 y 0,748 g (4,2 mmoles) de N-bromosuccinimida en 35 ml de tetracloruro de carbono se puso a reflujo con una lámpara solar en nitrógeno durante 2,5 h. La reacción se enfrió, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar 2,33 g de bromuro bencílico. El bromuro se combinó con 0,350 g (3,5 mmoles) de N-metilpiperazina y 1,45 g (10,5 mmoles) de K_{2}CO_{3} en 20 ml de DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con 2% metanol en diclorometano, para proporcionar 1,33 g (74%) del producto deseado como un sólido amarillo pálido. Espectrometría de masas por electropulverización: 510,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 74 Éster metílico del ácido 4-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-3-carboxílico
A una disolución de 0,810 g (1,59 mmoles) del producto del Ejemplo 73 y 0,594 ml (7,95 mmoles) de 2-butin-l-ol en 8 ml de THF, se añadieron 2,08 g (7,95 mmoles) de trifenilfosfina y después 1,25 ml (7,95 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, con 2% de metanol en diclorometano para proporcionar 0,830 g (93%) del producto deseado como un sólido beige. Espectrometría de masas por electropulverización: 562,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 75 Ácido 4-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-3-carboxílico
Una mezcla de 0,965 g (1,72 mmoles) del producto del Ejemplo 74 y 8,6 ml (8,59 mmoles) de NaOH 1N en 8,6 ml de THF y 8,6 ml de metanol se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y se neutralizó con HCl 3 N. Los disolventes orgánicos se eliminaron, y la disolución acuosa resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre Na_{2}CO_{3} y se concentró a vacío. El residuo se trituró con éter para proporcionar 0,829 g (89%) del producto deseado como un sólido crema. Espectrometría de masas por electropulverización: 548,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 76 Sal de dihidrocloruro de hidroxiamida del ácido 4-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-3-carboxílico
A una disolución de 0,244 ml (0,487 mmoles) de una disolución 2M de cloruro de oxalilo en diclorometano a 0ºC se añadieron 0,038 ml (0,487 mmoles) de DMF, y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Entonces se añadió una disolución de 0,089 g (0,163 mmoles) del producto del Ejemplo 75 en 0,5 ml diclorometano a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente.
En un matraz separado, una mezcla de 0,149 ml (2,44 mmoles) de hidroxilamina acuosa al 50% en 2,5 ml THF y 0,5 ml agua se enfrió durante 15 minutos a 0ºC, y se le añadió de una sola vez la disolución del cloruro de ácido. La disolución resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se trituró con éter para proporcionar 0,066 g (72%) del producto ácido hidroxámico deseado como un sólido beige.
A una disolución de 0,240 g (0,418 mmoles) del ácido hidroxámico en 5 ml diclorometano se añadieron 1,67 ml (1,67 mmoles) de disolución de HCl 1 M en éter. La reacción se agitó durante 1 h y después se diluyó con éter. El precipitado resultante se filtró y se secó a vacío para proporcionar 0,245 g (92%) de la sal de hidrocloruro deseada como un sólido beige. Espectrometría de masas por electropulverización: 563,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 77 Éster metílico del ácido 5-bromo-3-metil-2-{metil-[4-(1-metil-prop-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}-benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 5, 0,400 g (0,966 mmoles) del producto del Ejemplo 4 y 0,083 ml (1,063 mmoles) de 3-butin-2-ol proporcionaron 0,266 g (59%) del éter propargílico como un aceite incoloro. Espectrometría de masas por electropulverización: 465,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 78 Ácido 5-bromo-3-metil-2-{metil-[4-(1-metil-prop-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}-benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 10, se hidrolizaron 0,241 g del producto del Ejemplo 77 con 2,6 ml de disolución 1,0 N de hidróxido sódico para proporcionar 0,073 g (31%) del ácido carboxílico deseado como un sólido blanco, y 0,034 g (14%) del te éster de partida. Espectrometría de masas por electropulverización: 451,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 79 5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-{metil-[4-(1-metil-prop-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}-benzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 39, 0,068 g (0,150 mmoles) del producto del Ejemplo 78 proporcionaron 0,070 g (100%) del ácido hidroxámico como una espuma blanca. Espectrometría de masas por electropulverización: 466,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 80 3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-prop-2-in-1-ol
A una disolución de 2,0 g (9,091 mmoles) de 3-yodofenol en 10 ml de DMF se añadieron 1,55 g (0,023 moles) de imidazol y 1,64 g (0,011 moles) de cloruro t-butildimetilsililo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La reacción se diluyó entonces con éter y se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación.
A una disolución de 3,04 g (9,091 mmoles) del yodoarilo sililado en 55 ml de dietilamina se añadieron 0,53 ml de alcohol propargílico seguido de 0,173 g (0,909 mmoles) de yoduro de cobre (I) y 0,32 g (0,456 mmoles) de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y después se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:10), para proporcionar 0,73 g (31%) del arilacetileno como un aceite marrón. Espectrometría de masas por EI: 262 (M^{+}).
Ejemplo 81 Ácido 5-bromo-2-({4-[3-(3-hidroxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metil-benzoico
Según el procedimiento del Ejemplo 5, 0,158 g (0,604 mmoles) del producto del Ejemplo 80 y 0,250 g (0,604 mmoles) del producto del Ejemplo 4 proporcionaron 0,315 g del éter propargílico.
Según el procedimiento del Ejemplo 10, 0,315 g del éter propargílico proporcionaron 0,169 g (67%) del ácido fenol-carboxílico como un sólido bronceado. Espectrometría de masas por electropulverización: 527,9 (M-H)^{-}.
Ejemplo 82 Ácido 5-bromo-2-[(4-{3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-prop-2-iniloxi}-bencenosulfonil)-metilamino]-3-metil-benzoico
A una disolución de 0,144 g (0,271 mmoles) del producto del Ejemplo 81 en 1,0 ml de DMF se añadieron 0,092 g (1,356 mmoles) de imidazol y 0,098 g (0,651 mmoles) de cloruro t-butildimetilsililo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en 20 ml de agua y se agitó durante 5 h, y después se extrajo con éter. Los orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:3) para proporcionar 0,136 g del fenol sililado de ácido carboxílico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 643,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 83 5-bromo-2-[(4-{3-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-prop-2-iniloxi}-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-3-metil-benzamida
Según el procedimiento del Ejemplo 39, 0,097 g (0,150 mmoles) del producto del Ejemplo 82 proporcionaron 0,099 g del ácido hidroxámico como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 658,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 84 5-bromo-N-hidroxi-2-({4-[3-(3-hidroxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metilbenzamida
A una disolución de 0,099 g (0,150 mmoles) del producto del Ejemplo 83 en 1 ml de acetonitrilo se añadieron 3 ml de una disolución al 5% de HF al 48% en acetonitrilo, y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua y con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar 0,031 g (38%) del ácido fenol-hidroxámico como un sólido amarillo pálido. Espectrometría de masas por electropulverización: 544,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 85 Sal sódica del ácido 4-but-2-iniloxi-bencenosulfónico
Se añadieron 59,96 g (0,45 moles) de 1-bromo-2-butino a una disolución de 52,35 g (0,225 moles) de sal sódica de 4-hidroxibencenosulfonato en 1 l de isopropanol y 225 ml de una disolución 1,0 N de hidróxido sódico. La mezcla resultante se calentó hasta 70º durante 15 h y después el isopropanol se eliminó por evaporación a vacío. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con isopropanol y con éter, y se secó a vacío para dar 56,0 g (100%) del éter butinílico como un sólido blanco.
Ejemplo 86 Cloruro de 4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilo
A una disolución a 0º de 43,8 ml (0,087 moles) de disolución 2M de cloruro de oxalilo en diclorometano, en 29 ml de diclorometano se añadieron gota a gota 6,77 ml (0,087 moles) de DMF seguido de 7,24 g (0,029 moles) del producto del Ejemplo 85. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0º, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. La reacción se vertió entonces en hielo y se extrajo con 150 ml de hexanos. Los orgánicos se lavaron con agua y con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 6,23 g (88%) del cloruro de sulfonilo como un sólido amarillo; p.f. 63-65ºC Espectrometría de masas por EI: 243,9 MH^{+}.
Ejemplo 87 But-2-iniloxi-benceno
Según el procedimiento del Ejemplo 5, 2,00 g (0,021 moles) de fenol y 1,64 g (0,023 moles) de 2-butin-1-ol proporcionaron 2,18 g (70%) del éter butinílico como un líquido claro. Espectrometría de masas por EI: 146,0 MH^{+}.
Ejemplo 88 Cloruro de 4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilo
A una disolución de 0,146 g (1,0 mmoles) del producto del Ejemplo 87 en 0,3 ml de diclorometano en un baño de acetona/ hielo en N_{2} se añadió gota a gota una disolución de 0,073 ml (1,1 mmoles) de ácido clorosulfónico en 0,3 ml de diclorometano. Después de que la reacción estaba terminada, se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después se añadió gota a gota a la reacción 0,113 ml (1,3 mmoles) de cloruro de oxalilo, seguido de 0,015 ml DMF. La reacción se calentó a reflujo durante 2 h y después se diluyó con hexano y se vertió en agua con hielo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para proporcionar 0,130 mg (53%) del producto deseado como un sólido marrón claro.
Farmacología
Los compuestos representativos de esta invención se evaluaron como inhibidores de las enzimas MMP-1, MMP-9, MMP-13 y de la enzima conversora de TNF-a (TACE). Los procedimientos de ensayos farmacológicos estándars usados, y los resultados obtenidos que establecen este perfil biológico, se muestran a continuación.
Procedimientos de ensayo para medir la inhibición de MMP-1, MMP-9 y MMP-13
Estos procedimientos de ensayos farmacológicos estándars se basan en la ruptura de un sustrato tiopeptídico, tal como Ac-Pro-Leu-Gly(2-mercapto-4-metil-pentanoil)-Leu-Gly-OEt, mediante las metaloproteinasas de la matriz MMP-1, MMP-13 (colagenasas) o MMP-9 (gelatinasa), lo que da como resultado la liberación de un producto sustrato que reacciona colorimétricamente con DTNB (5,5'-ditiobis(ácido 2-nitrobenzoico)). La actividad enzimática se mide mediante la velocidad del aumento del color. El sustrato tiopeptídico se obtiene de forma reciente como una disolución madre 20 mM en DMSO al 100%, y el DTNB se disuelve en DMSO al 100% como una disolución madre 100 mM, y se almacena en la oscuridad a temperatura ambiente. Tanto el sustrato como el DTNB se diluyen juntos hasta 1 mM con tampón de sustrato (50 mM de HEPES, pH 7,5, 5 mM de CaCl_{2}) antes del uso. La disolución madre de la enzima se diluye con tampón (50 mM de HEPES, pH 7,5, 5 mM de CaCl_{2}, 0,02% de Brij) hasta la concentración final deseada. El tampón, la enzima, el vehículo o inhibidor, y el DTNB/sustrato se añaden en este orden a una placa de 96 pocillos (volumen total de reacción de 200 \mul), y se monitoriza espectrofotométricamente el aumento del color durante 5 minutos a 405 nm en un lector de placas, y se representa gráficamente como una línea el aumento del color con respecto del tiempo.
Como alternativa, se usa un sustrato peptídico fluorescente. En este procedimiento de ensayo, el sustrato peptídico contiene un grupo fluorescente y un grupo de extinción. Con la ruptura por escisión del sustrato mediante una MMP, se cuantifica la fluorescencia que se genera, en el lector de placas para fluorescencia. El ensayo se realiza en un tampón de ensayo HCBC (50 mM de HEPES, pH 7,0, 5 mM de Ca^{2+}, 0,02% de Brij, 0,5% de cisteína), con MMP-1, MMP-9 o MMP-13 recombinante humana. El sustrato se disuelve en metanol y se almacena congelado en alícuotas de
1 mM. Para el ensayo, el sustrato y las enzimas se diluyen en tampón de HCBC hasta las concentraciones deseadas. Los compuestos se añaden a la placa de 96 pocillos que contiene la enzima, y la reacción se comienza por adición de sustrato. La reacción se lee (excitación 340 nm, emisión 444 nm) durante 10 minutos, y se representa como una recta el aumento de la fluorescencia con respecto al tiempo.
Para cualquiera de los procedimientos de ensayo con tiopéptido o con péptido fluorescente, se calcula la pendiente de la recta y se representa la velocidad de reacción. La linealidad de la velocidad de reacción se confirma (r^{2} > 0,85). La media (x \pm sem) de la velocidad de control se calcula y se compara para determinar la significancia estadística (p < 0,05) con velocidades tratadas con fármaco, usando el test de comparación múltiple de Dunnett. Las relaciones de dosis a respuesta se pueden generar usando múltiples dosis de fármaco, y los valores de IC_{50} con 95% de Cl se estiman usando regresión lineal.
Procedimiento de ensayo para medir la inhibición de TACE
Usando placas de microtitulación negras de 96 pocillos, cada pocillo recibe una disolución compuesta de 10 \mul de TACE (concentración final 1 \mug/ml), 70 \mul de tampón Tris, pH 7,4 que contiene 10% de glicerol (concentración final 10 mM), y 10 \mul de disolución de compuesto de ensayo en DMSO (concentración final 1 \muM, concentración de DMSO < 1%), y se incuba durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia por adición de un sustrato peptídico fluorescente (concentración final 100 \muM) a cada pocillo, y después agitando en un agitador durante 5 segundos.
La reacción se lee (excitación 340 nm, emisión 420 nm) durante 10 minutos, y se representa linealmente el aumento de la fluorescencia con respecto al tiempo. La pendiente de la recta se calcula, y se representa la velocidad de la reacción.
La linealidad de la velocidad de reacción se confirma (r^{2} > 0,85). Se calcula la media (x \pm sem) de la velocidad de control, y se compara para determinar la significancia estadística (p < 0,05) con velocidades tratadas con fármaco, usando el test de comparación múltiple de Dunnett. Se pueden generar relaciones de dosis a respuesta usando múltiples dosis de fármaco, y los valores de IC_{50} con 95% de Cl se estiman usando regresión lineal.
Ensayo de diferenciación de células THP-1 monocíticas humanas para proteínas solubles (ensayo de proteínas solubles de THP-1)
La estimulación mitogénica de células THP-1 provoca la diferenciación en células de tipo macrófago, con secreción concomitante de factor de necrosis tumoral (TNF-a) y de receptor de TNF (TNF-R p75/80 y TNF-R p55/60) y de interleuquina-8 (IL-8), entre otras proteínas. Además, las células THP-1 no estimuladas se deshacen tanto de los receptores p75/80 como de p55/60 a lo largo del tiempo. La liberación de TNF-a unido a membrana, y posiblemente TNF-R p75/80 y TNF-R p55/60, pero no de IL-8, está mediada por una enzima denominada enzima conversora de TNF-\alpha, o TACE. Este ensayo se puede usar para demostrar bien un efecto de compuesto inhibidor o bien estimulador sobre esta enzima TACE y cualquier consecuencia citotóxica de tal compuesto.
Las células THP-1 (de ATCC) son una estirpe celular monocítica humana que se obtuvieron de la sangre periférica de un varón de un año de edad con leucemia monocítica aguda. Se pueden hacer crecer en cultivo y diferenciar en células de tipo macrófago por estimulación con mitógenos.
Para el ensayo, se siembran células THP-1 de un lote de ATCC que se hizo crecer previamente y se congeló nuevamente a 5 x 10^{6}/ml/vial. Un vial se siembra en un matraz T25 con 16 ml de RPMI-1640 con medio glutamax (Gibco) que contiene 10% de suero fetal bovino, 100 unidades/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina, y 5 x 10^{-5} M de 2-mercaptoetanol (medio de THP-1). Cada vial de células se cultiva durante alrededor de dos semanas antes de ser usado para un ensayo, y después se usa sólo durante 4 a 6 semanas para determinar mediante selección a los compuestos. Las células se subcultivan los lunes y los jueves hasta una concentración de 1 x 10^{5}/ml.
Para realizar un ensayo, las células THP-1 se coincuban en una placa de 24 pocillos con 50 ml/pocillo de una disolución madre de 24 mg/ml de lipopolisacárido (LPS) (número de lote B13189 de Calbiochem) a 37ºC en 5% de CO_{2} a una concentración de 1,091 x 10^{6} células/ml (1,1 ml/pocillo) durante un total de 24 horas. Al mismo tiempo, se colocan en placa 50 ml/pocillo de fármaco, de vehículo o de medio de THP-1, en pocillos apropiados, para dar un volumen final de 1,2 ml/pocillo. Los compuestos estándar y de ensayo se disuelven en DMSO a una concentración de 36 mM, y se diluyeron desde aquí hasta las concentraciones apropiadas en medio de THP-1, y se añadieron a los pocillos al comienzo del período de incubación para dar concentraciones finales de 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM, y 100 nM. La exposición de las células a DMSO se limitó hasta 0,1% de concentración final. En el experimento se incluyeron pocillos de control positivo que tenían mitógeno pero nada de fármaco. Igualmente se incluyeron pocillos de control de vehículo, que fueron idénticos a los pocillos de control positivo, excepto que se añadió DMSO para dar una concentración final de 0,083%. En el experimento se incluyeron pocillos de control negativo que tuvieron vehículo pero nada de mitógeno ni de fármaco añadidos a las células. Los compuestos se pueden evaluar para determinar su efecto sobre el despojamiento basal (no estimulado) de los receptores sustituyendo la LPS con 50 ml/pocillo de medio de THP-1. Las placas se colocan en una incubadora que se ajusta a 5% de CO_{2} y a 37ºC. Después de 4 horas de incubación, se retiran 300 ml/pocillo de sobrenadante de cultivo de tejido (TCS) para uso en un ELISA para TNF-\alpha. Tras 24 horas de incubación, se retiran 700 ml/pocillo de TCS, y se usan para análisis en los ELISA de TNF-R p75/80, TNF-R p55/60 e IL-8.
Además, en el punto de tiempo de las 24 horas, las células de cada grupo de tratamiento se recogen mediante resuspensión en 500 \mul/pocillo de medio de THP-1, y se transfieren a un tubo de FACS. Se añaden dos ml/tubo de una disolución madre de 0,5 mg/ml de yoduro de propidio (PI) (número de catálogo 1348639 de Boehringer Mannheim). Las muestras se experimentaron en un aparato de citometría Becton Dickinson FaxCaliber FLOW, y se mide la cantidad de colorante captado por cada célula en la longitud de onda elevada del rojo (FL3). Sólo las células con membranas comprometidas (vivas o muertas) pueden recoger PI. El porcentaje de células vivas se calcula mediante el número de células no teñidas con PI, dividido entre el número total de células en la muestra. Los valores de viabilidad calculados para los grupos tratados con fármaco se compararon con el valor de viabilidad calculado para el grupo estimulado con mitógeno y tratado con vehículo ("control positivo de vehículo") para determinar el "porcentaje de cambio a partir del control". Este valor de "porcentaje de cambio a partir del control" es un indicador de la toxicidad del fármaco.
La cantidad de TNF-\alpha, TNF-R p75/80 y TNF-R P55/60 e IL-8 solubles en el TCS de los cultivos de células THP-1 se obtiene con ELISA comercialmente disponibles a partir de R&D Systems, mediante extrapolación a partir de una curva estándar generada con patrones de kit. El número de células que recogen o excluyen PI se miden mediante el aparato de citrometría FLOW y se visualizan mediante histogramas usando software Cytologic comercialmente disponible para cada grupo de tratamiento, incluyendo todos los controles.
La variabilidad biológica en la magnitud de la respuesta de cultivos de células THP-1 requiere que los experimentos se comparen en base al porcentaje de cambio a partir del "control positivo de vehículo" para cada concentración de fármaco. El porcentaje de cambio en cada proteína soluble evaluada a partir del "control positivo de vehículo" se calculó para cada concentración de compuesto con la siguiente fórmula:
% de cambio = \frac{pg/ml \ (compuesto) \ - \ pg/ml \ (control \ positivo \ de \ \text{vehículo})}{pg/ml \ (control \ positivo \ de \ \text{vehículo}) \ - \ pg/ml \ (control \ negativo \ de \ \text{vehículo})} \ \times 100
Para los estudios de proteínas solubles (TNF-a, p75/80, p55/60, IL-8) en condiciones estimuladas, se determinó la pg/ml media de pocillos duplicados, y los resultados se expresaron como porcentaje de cambio a partir del "control positivo de vehículo". Para los estudios de proteínas solubles (receptores de p75/80 y de p55/60) en condiciones no estimuladas, se determinó la pg/ml media de pocillos duplicados, y los resultados se expresaron como porcentaje de cambio a partir del "control positivo de vehículo" utilizando la siguiente fórmula:
% de cambio = \frac{pg/ml \ (control \ negativo \ de \ compuesto) \ - \ pg/ml \ (control \ negativo \ de \ \text{vehículo})}{pg/ml \ (control \ negativo \ de \ \text{vehículo})} \ \times 100
Los valores de IC_{50} para cada compuesto se calculan mediante análisis de regresión no lineal usando programas de ordenador particularizados que utilizan el paquete estadístico JUMP.
Para los estudios de viabilidad celular, se determinaron las viabilidades (exclusión de PI) de pocillos por duplicado reunidos, y los resultados se expresan como % de cambio a partir de "control positivo de vehículo". Los valores de viabilidad calculados para los grupos tratados con el compuesto se compararon con el valor de viabilidad calculado para el "control positivo de vehículo" para determinar el "porcentaje de cambio a partir del control" como más abajo. Este valor de "porcentaje de cambio a partir del control" es un indicador de la toxicidad del fármaco.
% de cambio = \frac{% \ de \ células \ vivas \ (compuesto)}{% \ de \ células \ vivas \ (control \ positivo \ de \ \text{vehículo})} \ -1 \ \times 100
Referencias
Bjomberg, F., Lantz, M., Olsson, I., y Gullberg, U. Mechanisms involved in the processing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor forms. Lymphokine Cytokine Res. 13:203-211, 1994. Gatanaga, T., Hwang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto, R., y Granger, G. The regulation of TNF mRNA synthesis, membrane expression, and release by PMA- and LPS-stimulated human monocytic THP-1 cells in vitro. Cellular Immun. 138:1-10, 1991.
Tsuchiya, S., Yamabe, M., Yamagughi, Y., Kobayashi, Y., Konno, T., y Tada, K. Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemia cell line (THP-1). Int. J. Cancer. 26:1711-176, 1980.
Los resultados de la inhibición anterior in vitro mediante metaloproteinasas de la matriz, de la inhibición de TACE y de los procedimientos de ensayos farmacológicos estándars de THP se dan en la Tabla 1 a continuación.
TABLA 1 Ensayos de Inhibición de MMP, TACE y THP
26
Basándose en los resultados obtenidos en los procedimientos de ensayos farmacológicos estándars descritos anteriormente, se demostró que los compuestos de esta invención son inhibidores de las enzimas MMP-1, MMP-9, MMP-13 y de la enzima conversora de TNF-a (TACE), y por lo tanto son útiles en el tratamiento de trastornos tales como artritis, metástasis tumoral, ulceración de tejidos, curación anormal de heridas, enfermedad periodontal, rechazo de injertos, resistencia a insulina, osteopatía e infección por VIH.
Los compuestos de esta invención son también útiles para tratar o inhibir cambios patológicos mediados por metaloproteinasas de la matriz, tales como aterosclerosis, formación de placas ateroscleróticas, reducción de trombosis coronaria debido a ruptura de placa aterosclerótica, restenosis, restenosis, osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, envejecimiento de la piel, angiogénesis, metástasis tumoral, crecimiento de tumores, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, ulceración de la córnea, proteinuria, enfermedad aórtica aneurísmica, pérdida degenerativa de cartílago tras lesión traumática de articulaciones, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, cirrosis hepática, enfermedad glomerular del riñón, ruptura prematura de membranas fetales, enfermedad inflamatoria del intestino, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía de premadurez, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis/neovascularización ocular y rechazo de injerto de la córnea.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar puros o con un vehículo farmacéutico, a un paciente que los necesite. El vehículo farmacéutico puede ser sólido o líquido.
Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar también como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, agentes de deslizamiento, auxiliares de la compresión, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos, o un material encapsulante. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias, en proporciones adecuadas, y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente hasta 99% del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.
Los vehículos líquidos se pueden usar para la preparación de disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites o grasa farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como antes, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente disolución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluyendo alcoholes monohidroxilados y alcoholes polihidroxilados, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de araquis). Para la administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los vehículos líquidos estériles se usan en composiciones en forma líquida estériles para la administración parenteral.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son disoluciones o suspensiones estériles se pueden utilizar, por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. También se pueden administrar intravenosamente las disoluciones estériles. La administración oral puede estar en forma de composición líquida o sólida.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar rectalmente en forma de un supositorio convencional. Para administración mediante inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial, los compuestos de esta invención se pueden formular en una disolución acuosa o parcialmente acuosa, que entonces se puede utilizar en forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar transdérmicamente mediante el uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un vehículo que es inerte para el compuesto activo, no es tóxico para la piel, y permite el suministro del agente para la absorción sistémica en el torrente sanguíneo vía la piel. El vehículo puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas viscosas del tipo agua en aceite o de aceite en agua. También pueden ser adecuadas pastas que comprenden polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrófilo que contiene el ingrediente activo. Se puede usar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo en el torrente sanguíneo, tales como una membrana semipermeable que cubre a un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un vehículo, o una matriz que contiene el ingrediente activo. En la bibliografía se conocen otros dispositivos oclusivos.
La dosis a usar en el tratamiento de un paciente específico que padece una patología dependiente de MMP o de TACE se puede determinar subjetivamente por el médico que atiende. Las variables implicadas incluyen la gravedad de la disfunción, y el tamaño, edad, y patrón de respuesta del paciente. El tratamiento generalmente se iniciará con pequeñas dosis, menores que la dosis óptima del compuesto. Después, la dosis se aumenta hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Las dosis precisas para administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial se determinarán por el médico basándose en la experiencia con el sujeto individual tratado y con principios médicos estándars.
Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como comprimidos o cápsulas. En tal forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; la forma de dosis unitaria puede ser composiciones envasadas, por ejemplo polvos envasados, viales, ampollas, jeringas prellenadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido por sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma envasada.

Claims (16)

1. Compuesto que presenta la fórmula:
27
en la que el resto C(=O)NHOH y el resto -NR_{5}- están enlazados a átomos de carbono adyacentes del grupo A;
en la que A es fenilo, naftilo, o fenilo condensado a un anillo cicloalquílico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, un anillo heterocicloalquílico saturado o insaturado de 5 a 9 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S, o un anillo heteroarílico que tiene 5-10 miembros y de 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S;
X es SO_{2} o -P(O)R_{10};
Y es fenilo, naftilo o heteroarilo, con la condición de que X y Z no puedan estar enlazados a átomos adyacentes de Y;
Z es O, NH, CH_{2} o S;
R_{5} es hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
o R_{5}-N-A- puede formar un anillo de benzazepina, benzoxazepina, benzotiazepina, benzodiazepina, benzazocina, benzodiazocina, benzoxazocina o benzotiazocano que puede estar condensado opcionalmente con otro anillo bencénico;
R_{6} y R_{7} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CN, -CCH;
y R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S o heterocicloalquilo de 5 a 9 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S;
R_{9} es hidrógeno, fenilo, naftilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono;
y R_{10} es fenilo, naftilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S, o heterocicloalquilo de 5 a 9 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S;
en la que dichos grupos heteroarílicos pueden estar opcionalmente mono- o disustituidos;
en la que dichos fenilo o naftilo pueden estar opcionalmente mono-, di- o trisustituidos;
en la que dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo pueden estar no sustituidos, o pueden estar mono- o polisustituidos;
en la que dichos grupos heterocicloalquílicos de la presente invención pueden estar opcionalmente mono- o disustituidos;
en la que los sustituyentes de arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo se seleccionan de entre halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -OR_{2}, -CN, -COR_{2}, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono,
-O-perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -CONR_{2}R_{3}, -S(O)_{n}R_{2} -OPO(OR_{2})OR_{3}, -PO(OR_{2})R_{3}, -OC(O)NR_{2}R_{3}, -C(O)NR_{2}OR_{3}, -COOR_{2}, -SO_{3}H, -NR_{2}R_{3}, -N[(CH_{2})_{2}]_{2}NR_{2}, -NR_{2}COR_{3}, -NR_{2}COOR_{3}, -SO_{2}NR_{2}R_{3}, -NO_{2}, -N(R_{2})SO_{2}R_{3}, -NR_{2}CONR_{2}R_{3}, -NR_{2}C(=NR_{3})NR_{2}R_{3}, -NR_{2}C(=NR_{3})N (SO_{2})R_{2}R_{3} NR_{2}C(=NR_{3})N(C=O)R_{2}R_{3}, NR_{2}C(=NR_{3})N(SO_{2}R_{2})R_{3}, NR_{2}C(=NR_{3})N(COR_{2})R_{3}, -SO_{2}NHCOR_{4}, -CONHSO_{2}R_{4}, -tetrazol-5-ilo, -SO_{2}NHCN, -SO_{2}NHCONR_{2}
R_{3}, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
en los que -NR_{2}R_{3} pueden formar un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, oxazolidina, tiazolidina, pirazolidina, piperazina, o azetidina;
R_{2} y R_{3} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R_{4} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; y n es 0 a 2;
los sustituyentes de los grupos heterocicloalquílicos de la presente invención se seleccionan de entre alquilo de
1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo y heterocicloalquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que ambos átomos de carbono de A, adyacentes al átomo de carbono que tiene el grupo -NR_{5}-, tienen un sustituyente distinto de hidrógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el átomo de carbono del grupo A en posición para con respecto del grupo -NR_{5}- tiene un sustituyente distinto de hidrógeno.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que A es fenilo.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es un anillo de fenilo sustituido en las posiciones 1 y 4 con X y Z, respectivamente.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es SO_{2}.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Z es oxígeno.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{6} y R_{7} son hidrógeno.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{8} es -CH_{2}OH o metilo.
10. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de entre el grupo que consiste en:
5-bromo-2-{[4-(4-ciclobutilamino-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-N-hidroxi-3-metil-benzamida;
5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-{metil-[4-(4-metilamino-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}-benzamida;
5-bromo-2-({4-[4-(3-dimetilamino-propilamino)-but-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-N-hidroxi-3-me-
til-benzamida;
5-bromo-2-({4-[4-(2-dimetilamino-etilamino)-but-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-N-hidroxi-3-metil-
benzamida;
Hidroxiamida del ácido 4-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-metil-bifenil-3-carboxílico;
5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-[metil-(4-prop-2-iniloxi-bencenosulfonil)-amino]-benzamida;
5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-[metil-(4-pent-2-iniloxi-bencenosulfonil)-amino]-benzamida;
5-bromo-2-[(4-hept-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-3-metil-benzamida;
5-bromo-2-[(4-hex-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-3-metil-benzamida;
5-bromo-N-hidroxi-2-{[4-(4-metoxi-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-3-metil-benzamida;
5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-{metil-[4-(3-fenil-prop-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}-benzamida;
5-bromo-N-hidroxi-2-({4-[3-(3-metoxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metilbenzamida;
5-bromo-N-hidroxi-2-({4-[3-(2-metoxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metilbenzamida;
5-bromo-N-hidroxi-2-({4-[3-(4-metoxi-fenil)-prop-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-metil-amino)-3-metilbenzamida;
2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-N-hidroxi-5-yodo-3-metil-benzamida;
2-[bencil-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-amino]-N-hidroxi-3,5-dimetil-benzamida;
5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-{metil-[4-(4-pirrolidin-1-il-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-amino}-benzamida;
5-bromo-2-{[4-(4-dietilamino-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metilamino}-N-hidroxi-3-metil-benzamida;
5-bromo-2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-amino]-N-hidroxi-3-metil-benzamida;
5-bromo-N-hidroxi-3-metil-2-(metil-{4-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-but-2-iniloxi]-bencenosulfonil}-amino)-benzamida;
5-bromo-N-hidroxi-2-{[4-(4-hidroxi-but-2-iniloxi)-bencenosulfonil]-metil-amino}-3-metil-benzamida;
Sal de dihidrocloruro de la hidroxiamida del ácido 4-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-bifenil-3-carboxílico;
o sales farmacéuticas de los mismos.
11. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{6} y R_{7} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CN, -CCH;
y R_{8} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S, o heterocicloalquilo de 5 a 9 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S.
12. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{6} y R_{7} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CN, -CCH;
R_{8} es alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S, o heterocicloalquilo de 5 a 9 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{9}, O o S; y
J es flúor, bromo, cloro, 1,2,4-triazolilo, benzotriazolilo o imidazolilo.
13. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula B según la reivindicación 1, que comprende:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula V:
30
en la que R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, A, X, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1, y Q es COOH, o un derivado reactivo del mismo, con hidroxilamina para dar un compuesto correspondiente de fórmula B; o
b)
desproteger un compuesto de fórmula VI
31
en la que R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, A, X, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1, y R_{30} es un grupo protector, para dar un compuesto de fórmula B;
c)
redisolver una mezcla (por ejemplo, racemato) de isómeros ópticamente activos de un compuesto de fórmula B para aislar un enantiómero o diastereómero sustancialmente libre del otro enantiómero o diastereómeros;
\hskip4.5mm
o
d)
acidificar un compuesto básico de fórmula B con un ácido farmacéuticamente aceptable para dar una sal farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a inhibir cambios patológicos mediados por la enzima conversora de TNF-\alpha (TACE) en un mamífero.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que la patología tratada es artritis reumatoide, rechazo de injerto, caquexia, inflamación, fiebre, resistencia a insulina, choque séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad inflamatoria del intestino o infección por VIH.
16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
ES00913270T 1999-01-27 2000-01-27 Inhibidores de la enzima tace de acido hidroxamico arilsulfonamidico acetilenico y de amida de acido fosfinico. Expired - Lifetime ES2225108T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23907099A 1999-01-27 1999-01-27
US239070 1999-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2225108T3 true ES2225108T3 (es) 2005-03-16

Family

ID=22900458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00913270T Expired - Lifetime ES2225108T3 (es) 1999-01-27 2000-01-27 Inhibidores de la enzima tace de acido hidroxamico arilsulfonamidico acetilenico y de amida de acido fosfinico.

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1144369B1 (es)
JP (1) JP2003524617A (es)
KR (1) KR20010101733A (es)
CN (1) CN1376144A (es)
AT (1) ATE271540T1 (es)
AU (1) AU769180B2 (es)
BR (1) BR0007750A (es)
CA (1) CA2356855A1 (es)
CZ (1) CZ20012710A3 (es)
DE (1) DE60012302T2 (es)
DK (1) DK1144369T3 (es)
EA (1) EA200100810A1 (es)
ES (1) ES2225108T3 (es)
HU (1) HUP0200729A3 (es)
IL (1) IL144322A0 (es)
NO (1) NO20013676D0 (es)
PL (1) PL357647A1 (es)
PT (1) PT1144369E (es)
WO (1) WO2000044710A2 (es)
ZA (1) ZA200104507B (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR022422A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de heteroarilfulfonamida y amida del acido fosfinico
AR027943A1 (es) * 2000-02-25 2003-04-16 Wyeth Corp Acidos orto-sulfonamido aril hidroxamicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz y preparacion de los mismos
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2357110A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-11 American Cyanamid Company Method for the treatment of polycystic kidney disease
US7488754B2 (en) 2002-04-05 2009-02-10 Wyeth Method for the treatment of polycystic kidney disease
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
FR2899895B1 (fr) * 2006-04-12 2010-09-17 Servier Lab Nouveaux sels de strontium d'acides sulfoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BR112021006407A8 (pt) 2018-10-04 2022-12-06 Inst Nat Sante Rech Med uso de inibidores do egfr para ceratodermas

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000035925A (ko) * 1996-08-28 2000-06-26 데이비드 엠 모이어 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제인 포스핀산 아미드
IL129147A0 (en) * 1996-10-16 2000-02-17 American Cyanamid Co The preparation and use of ortho-sulfonamide aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000044710A2 (en) 2000-08-03
ATE271540T1 (de) 2004-08-15
BR0007750A (pt) 2001-10-30
CA2356855A1 (en) 2000-08-03
HUP0200729A3 (en) 2005-04-28
DE60012302T2 (de) 2005-08-04
AU769180B2 (en) 2004-01-15
PL357647A1 (en) 2004-07-26
KR20010101733A (ko) 2001-11-14
DE60012302D1 (en) 2004-08-26
HUP0200729A2 (hu) 2002-07-29
ZA200104507B (en) 2002-08-31
PT1144369E (pt) 2004-11-30
CN1376144A (zh) 2002-10-23
IL144322A0 (en) 2002-05-23
JP2003524617A (ja) 2003-08-19
EP1144369B1 (en) 2004-07-21
WO2000044710A3 (en) 2000-12-21
EP1144369A2 (en) 2001-10-17
EA200100810A1 (ru) 2002-02-28
DK1144369T3 (da) 2004-11-01
AU3474400A (en) 2000-08-18
CZ20012710A3 (cs) 2002-04-17
NO20013676D0 (no) 2001-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6313123B1 (en) Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
ES2225108T3 (es) Inhibidores de la enzima tace de acido hidroxamico arilsulfonamidico acetilenico y de amida de acido fosfinico.
AU766192B2 (en) Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6326516B1 (en) Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6277885B1 (en) Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
AU769410B2 (en) Acetylenic beta-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6762178B2 (en) Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
ES2215621T3 (es) Inhibidores de la enzima conversora del factor de necrosis tumoral tnf-alfa (tace) consistentes en acidos hidroxamicos de amida de acido fosfinico y de sulfonamida acetilenica de heteroarillo.
US20020188132A1 (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
MXPA01007470A (es) Inhibidores de tace de aril-sulfonamida acetilenica y acido fosfinico-acido amido-hidroxamico
MXPA01007465A (es) Inhibidores de tace de beta-sulfonamida acetilenico y amida del acido fosfinico-acido hidroxamico
MXPA01007574A (es) Inhibidores tace de tiol de sulfonamida acetilenica
MXPA01007513A (es) Inhibidores de tace de heteroaril-sulfonamida acetilenica y acido fosfinico acido amido-hidroxamico