CN1136217C - 作为jnk蛋白质激酶抑制剂的4-芳基羟吲哚 - Google Patents
作为jnk蛋白质激酶抑制剂的4-芳基羟吲哚 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1136217C CN1136217C CNB998145858A CN99814585A CN1136217C CN 1136217 C CN1136217 C CN 1136217C CN B998145858 A CNB998145858 A CN B998145858A CN 99814585 A CN99814585 A CN 99814585A CN 1136217 C CN1136217 C CN 1136217C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dihydro
- methylene radical
- pyrroles
- indol
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 358
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- PNWSHHILERSSLF-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O PNWSHHILERSSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 52
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- -1 2-thienyl ethanoyl Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- QXSAKPUBHTZHKW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QXSAKPUBHTZHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 2-Thiophenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODJFDWIECLJWSR-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 ODJFDWIECLJWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KWAYEPXDGHYGRW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KWAYEPXDGHYGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VNDHYTGVCGVETQ-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 VNDHYTGVCGVETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZESWUEBPRPGMTP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZESWUEBPRPGMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGFNGRBBDQUMJZ-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC DGFNGRBBDQUMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 17
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 17
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 65
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 44
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 description 43
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 37
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 37
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 33
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 23
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 22
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 22
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 16
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 13
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 13
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 12
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 9
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 9
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- OPPWASLOVKWHCT-UHFFFAOYSA-N boric acid;phenol Chemical compound OB(O)O.OC1=CC=CC=C1 OPPWASLOVKWHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 6
- RLLSURDGWWYSMV-UHFFFAOYSA-N indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 RLLSURDGWWYSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SXMJIZRSNGTEOK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-iodo-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1I SXMJIZRSNGTEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- HIRGQGZZYOYRGV-UHFFFAOYSA-N chloroform;pentane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCC HIRGQGZZYOYRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100033115 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710164423 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- PLTGUDDQNWJILD-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1N PLTGUDDQNWJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBMNEODGRDLYQF-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-3-nitrophenoxy)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(OB(O)O)C=C1[N+]([O-])=O MBMNEODGRDLYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYZYQVGAFZEEHI-UHFFFAOYSA-N 3-phenylindol-2-one Chemical compound O=C1N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 MYZYQVGAFZEEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTAYFNTRRLWQG-UHFFFAOYSA-N 4-fluorosulfonylbenzoyl chloride Chemical compound FS(=O)(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 JMTAYFNTRRLWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSVJYSYFLBFUGF-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound IC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 FSVJYSYFLBFUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTQMYFACPYCCBG-UHFFFAOYSA-N CC(=O)ONC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F Chemical compound CC(=O)ONC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F GTQMYFACPYCCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100513486 Caenorhabditis elegans mkk-4 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100023274 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101001115395 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPXAJWHTGUYHOS-UHFFFAOYSA-N [O].C(CCC)[SiH](C)C Chemical group [O].C(CCC)[SiH](C)C SPXAJWHTGUYHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- JNFRNXKCODJPMC-UHFFFAOYSA-N aniline;boric acid Chemical compound OB(O)O.NC1=CC=CC=C1 JNFRNXKCODJPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- XLGLMVCAOMQNJT-UHFFFAOYSA-N boric acid;chlorobenzene Chemical compound OB(O)O.ClC1=CC=CC=C1 XLGLMVCAOMQNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- XPNTUFZVLSDQBO-UHFFFAOYSA-N terprenin Chemical compound COC=1C(O)=C(C=2C=C(O)C(OCC=C(C)C)=CC=2)C(OC)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 XPNTUFZVLSDQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 description 1
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=O)=C1 HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQCXFUXRTRESBD-UHFFFAOYSA-N (4-methoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 PQCXFUXRTRESBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVGOJKKSPNZKDW-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole;boric acid Chemical compound OB(O)O.C1=CC=C2OCOC2=C1 YVGOJKKSPNZKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKSTNDFUHDPQJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 XJKSTNDFUHDPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPTLYMZPCLYBTQ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4-iodo-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C(I)C2=C1N(O)C(=O)C2 QPTLYMZPCLYBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYHBVEQMSCUSKN-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-chloro-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)Cl.NCC(O)=O DYHBVEQMSCUSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFLBSQOJFFKGBY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,6-dimethoxypyridine Chemical compound COC1=CC(Br)=NC(OC)=C1 XFLBSQOJFFKGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NUNHASVOYPUZPP-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonyl-1,3-dihydroindole Chemical class C1=CC=C2NC(=S(=O)=O)CC2=C1 NUNHASVOYPUZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PBOOZQFGWNZNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPESZQVUWMFBEO-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RPESZQVUWMFBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KXMRDHPZQHAXML-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(C(O)=O)CC1 KXMRDHPZQHAXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBUZIKSJGRBJP-UHFFFAOYSA-N 4-acetoxy benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GDBUZIKSJGRBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJZJFUBQYULKL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=CN2 GRJZJFUBQYULKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAEDNJNAOBPJRP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-nitro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1Br LAEDNJNAOBPJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAAUZCBEFAWFW-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-5-nitro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1I OMAAUZCBEFAWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAWGHOPSCKCTPA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C=CNC2=C1 MAWGHOPSCKCTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015936 AP-1 transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108050004195 AP-1 transcription factor Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000003916 Arrestin Human genes 0.000 description 1
- 108090000328 Arrestin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 101100421131 Caenorhabditis elegans sek-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102100023332 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000624594 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ALGCRPTWNDKXAR-UHFFFAOYSA-N O.B(O)(O)O.NC=1C=CC=CC1 Chemical compound O.B(O)(O)O.NC=1C=CC=CC1 ALGCRPTWNDKXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLRAHDCHUZLKKC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound O.CC#N.OC(=O)C(F)(F)F GLRAHDCHUZLKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- LDPIQRWHBLWKPR-UHFFFAOYSA-N aminoboronic acid Chemical compound NB(O)O LDPIQRWHBLWKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- OJMIWVJCFSVRND-UHFFFAOYSA-N boric acid;1,3-dichlorobenzene Chemical compound OB(O)O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1 OJMIWVJCFSVRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- OHOVBSAWJQSRDD-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-yloxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CS1 OHOVBSAWJQSRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Abstract
具有式(I)结构的新颖的4-芳基羟吲哚，其中R2，R3，X和A如说明书所定义，可抑制或调节蛋白质激酶，特别是JNK蛋白质激酶，并且作为抗发炎剂，特别在治疗风湿性关节炎中是有效的。
Description
技术领域
本发明涉及能够抑制一种或多种JNK蛋白质激酶活性的4-芳基羟吲哚。这种化合物对于治疗炎症和神经退化疾病是有效的。特别地，本发明的化合物在治疗或控制风湿性关节炎中是特别有效的。
背景技术
蛋白质激酶是一类调节各种细胞功能的蛋白质。这是通过蛋白质基质上特定氨基酸的磷酸化作用，导致基质蛋白质的构象改变来实现的。这种构象改变调节了基质的活性或其与其它键合的配体的相互作用能力。蛋白质激酶的酶活性是指激酶将磷酸根结合到基质上的速率。例如，可以通过测量转化为产品的基质数量与时间的函数关系来计算活性。基质的磷酸化作用发生在蛋白质激酶的活化点上。
JNK(Jun N-封端激酶)蛋白质激酶(也称为“压力活化的蛋白质激酶”或“SAPK”)是***素活化的蛋白质(MAP)激酶中的成员。见，例如S.Gupta等，EMBO J.，vol.15 no.11(1996)pp.2760-2770；和Yang等，Nature，vol.389(23 October 1997)pp.865-870。现在已知的JNK异构体至少有10种。见Gupta，同前。如其名字所显示，JNK的一种基质是c-Jun。JNK使c-Jun位于Ser63和Ser73的NH2封端的活化区域磷酸化，使c-Jun转录活性增加。见Gupta，同前。而c-Jun是AP-1转录因子，是最初的基因表达的媒介。见，例如A.Minden等，Biochimica et Biophysica Acta 1333(1997)F85-F104；和A.Karin，Biochimica et Biophysica Acta，vol.172(1991)pp.129-157。
当用发炎前的细胞素处理细胞或将细胞暴露于环境压力下，JNK蛋白质激酶明显地被活化。因此JNK可调节对c-Jun的细胞外刺激的影响。见Gupta，同前；和Minden，同前。因此，JNK是AP-1转录活性的生理调节剂。这样，JNK活性的抑制作用将会抑制依赖于AP-1的发炎和免疫介质的转录，发炎和免疫介质与病理增生情况有关，例如炎症和神经退化疾病，特别是风湿性关节炎。见，例如Swantek等，Molecular and CellularBiology，vol.17(1 997)pp.6274-6282；Maroney等，J.Neuroscience，vol.18(1 Jan.1998)pp.104-111；和Minden，司前，F92。
JNK的鼠同系物也称作SAPK(压力活化的蛋白质激酶)。SAPK异构体与相应的JNK异构体有相当多的(＞90％)相同序列[参见Kyriakis等，Nature，Vol.369(12 May 1994)pp.156-160和Gupta等，同前]。无论是JNK还是SAPK，都能够使c-Jun基质磷酸化，因此具有非常类似的酶活性。JNK和SAPK是被各种细胞外刺激活化的蛋白质激酶串的一部分。见，例如Minden，同前；和Kyriakis等，BioEssays Vol.18(1996)pp.567-577。通过使用双重特异性的MAP激酶激酶，例如MKK4，SEK-1，或MKK7，使苏氨酸和酪氨酸残基磷酸化，可以使JNK和SAPK活化。见Kyriakis等，同前，和Toumier等，Proceedings of the National Academy of Sciences USAVol.94(July 1997)，pp.7337-7342)。通过使用MAP激酶激酶激酶，例如MEKK-1，使丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化，可以使双重特异性的MAP激酶激酶活化。因此，JNK或SAPK的酶活性的测量值，可以通过用上游的或前述的激酶活化来提高。而且，SAPK抑制作用的测量值与JNK抑制作用密切相关。
蛋白质激酶催化活性的抑制剂在本领域是已知的。见US Pat.No.5,792,783(调节/抑制酪氨酸激酶信号转导的3-杂芳基-2-吲哚啉酮)；WO98/24432(抑制FLK蛋白质激酶的吲哚啉化合物)；WO 97/45409(抑制酪氨酸激酶的取代的四氢萘基methelen-羟吲哚类似物)。特别地，小分子抑制剂通过与蛋白质激酶ATP键合点(或“活化点”)紧密的相互作用而中断基质的键合。见WO 98/24432。确定容易合成并且对抑制蛋白质激酶，特别是JNK蛋白质激酶的催化活性有效的小分子化合物是需要的。
宣称在通过酪氨酸激酶抑制作用调节非正常细胞增殖中有效的吲哚啉酮(也称为羟吲哚)化合物，公开于例如WO 96/40116，WO 98/07695，WO95/01349，WO96/32380，WO96/22976，WO 96/16964，WO 98/50356(作为蛋白质激酶活性调节剂的2-吲哚啉酮衍生物)；Mohammadi等，Science，Vol.276，9 May 1997，pp.955-960。用于各种其它治疗应用的羟吲哚衍生物也有公开：5,206,261(改善大脑功能)；WO 92/07830(肽对抗剂)；EP 580 502 A1(抗氧剂)。
发明内容
人们对于易于合成的，在抑制JNK蛋白质激酶中是有效的，因此可用于治疗或控制病理增殖情况，例如炎症和神经退化疾病，特别是风湿性关节炎的小分子化合物不断有需要。因此，本发明的一个目的是提供这种化合物或含有这种化合物的组合物。
本发明涉及能够抑制一种或多种JNK蛋白质激酶活性的4-芳基羟吲哚。这种化合物对于治疗炎症和神经退化疾病是有效的。特别地，本发明的化合物在治疗或控制风湿性关节炎中是特别有效的。
在一个实施方案中，本发明涉及具有如下通式的4-芳基羟吲哚：及前体药物和式I化合物的有药物活性的代谢物，和前述化合物的适合药用的盐，其中：
A为芳基或杂芳基，可被一个或多个下列基团任选取代：-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，卤素，全氟烷基，低级烷基，被(a)，卤素，环烷基，和/或杂环取代的低级烷基；环烷基或被(a)，卤素，低级烷基，和/或杂环取代的环烷基；杂环或被(a)，卤素，低级烷基，和/或环烷基取代的杂环；其中(a)为-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-OCOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，或-SO2NR6R7；
R2为氢，-OR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，卤素，-NO2，-CN，-SO2NR6R7，-SO2R4，全氟烷基，低级烷基，或被-OR8，-NR6R7，-COR4，-COOR4，和/或-CONR6R7取代的低级烷基；
R3为氢，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，卤素，-CN，-NR6R7，全氟烷基，低级烷基，或被-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基；
R4为氢，低级烷基，或被(b)，环烷基和/或杂环取代的低级烷基；环烷基或被(b)，低级烷基和/或杂环取代的环烷基；杂环或被(b)，低级烷基和/或环烷基取代的杂环；其中(b)为-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R8或-SO2NR8R9；
R5为氢，-COR8，-CONR8R9，低级烷基或被-OR9，-NR9R10，-N(COR9)R10，-COR9，-CONR9R10，和/或-COOR9取代的低级烷基；
R6和R7各自独立地为氢，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，-SO2NR8R9，低级烷基或被环烷基(或被(c)，低级烷基和/或杂环取代的环烷基)，杂环(或被(c)，低级烷基和/或环烷基取代的杂环)，芳基(或被(c)，低级烷基，环烷基和/或杂环取代的芳基)，或杂芳基(或被(C)，低级烷基，环烷基和/或杂环取代的杂芳基)取代的低级烷基；或
R6和R7各自独立地为环烷基或被(c)，低级烷基和/或杂环取代的环烷基；杂环(或被(c)，低级烷基和/或环烷基取代的杂环)，芳基(或被(c)，低级烷基，环烷基和/或杂环取代的芳基)，或杂芳基(或被(c)，低级烷基，环烷基和/或杂环取代的杂芳基)；其中(c)为-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-CN，-NO2，-SO2R8，-SO2NR8R9，-NR8R9；
或可选择地，-NR6R7形成具有3～7个原子的环，所说的环任选包括一个或多个别的杂原子，并被低级烷基，-OR5，-COR8，-COOR8，CONR8R9，和-NR5R9中的一个或多个取代基任选取代；
R8为氢，低级烷基(或被环烷基，杂环，芳基，杂芳基，-OR9，-NR9R10，和/或-N(COR9)R10取代的低级烷基)，芳基(或被(d)，低级烷基，环烷基，杂环，卤素和/或-SO2F取代的芳基)，杂芳基(或被(d)，低级烷基，环烷基，杂环，卤素和/或-SO2F取代的杂芳基)，环烷基(或被(d)，低级烷基，杂环和/或芳基取代的环烷基)，或杂环(或被(d)，低级烷基，环烷基和/或芳基取代的杂环)；其中(d)为-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，-CN，-NO2，-SO2R9，或-SO2NR10R9；
R9和R10各自独立地为氢，低级烷基或芳基；并且
X为＝N-或＝CH-。
本发明还涉及药物组合物，该组合物包括药效量的一种或多种上述化合物和适合药用的载体或赋形剂。
本发明还涉及权利要求1的化合物，这种化合物的前体药物和/或其盐在药物制备中的应用，所述药物用于治疗和/或控制炎症和神经退化疾病，特别是治疗或控制风湿性关节炎。本发明还涉及在制备上述4-芳基羟吲哚中有用的中间体。
当用在本文时，下列术语具有如下定义。
“芳基”是指具有5～10个原子，并由1个或2个环构成的芳香基。芳基的实例包括苯基和1-或2-萘基。
“环烷基”是指非芳香的，含有3～8个原子的部分或完全饱和的环状脂肪烃基。环烷基的实例包括环丙基，环戊基和环己基。
“有效量”是指至少一种式I或式II的化合物，或其适合药用的盐，前体药物或代谢物的量，在该量下可抑制下列病症的发展或增殖：(1)炎症或反应，和/或(2)神经退化疾病或反应，例如，风湿性关节炎，但不局限于此。
“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
“杂芳基”是指具有5～10个原子，1个或2个环，并含有1个或多个杂原子的芳香基。杂芳基的实例为2-，3-或4-吡啶基，四唑基，噁二唑基，吡嗪基，吲哚基和喹啉基。
“杂原子”是指选自N，O和S的原子。
“杂环”是指3元～10元非芳香的，部分或完全饱和的烃基，例如四氢喹啉基，含有1个或2个环和至少一个杂原子。
“IC50”是指抑制50％SAPK蛋白质激酶催化活性所需的特定的4-芳基羟吲哚或4-杂芳基羟吲哚的浓度。除其它外，可使用在实施例66中公开的试验，测量IC50值。
“低级烷基”是指具有1～6个，优选1～4个碳原子的直链或支化的饱和脂肪烃基。典型的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。
“适合药用的盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留了式I或式II化合物的生物学效力和性质，并且是从合适的无毒的有机或无机酸或无机碱形成的。酸加成盐的实例包括那些衍生自无机酸，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的产物，和那些衍生自有机酸，例如对甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等的产物。碱加成盐的实例包括那些衍生自铵，钾，钠和季胺的氢氧化物，例如氢氧化四甲铵的产物。
“适合药用的”，例如适合药用的载体，赋形剂，前体药物等，是指药理学可接受的，并且对于服用特定化合物的患者基本上是无毒的。
“药物活性的代谢物”是指式I或式II化合物的新陈代谢产物，该代谢产物是适合药用的并且是有效的。
“前体药物”是指这样一种化合物，其在生理学条件下或通过溶剂解作用可转化为式I或式II化合物，或转化成式I或式II化合物的适合药用的盐。当给患者服用时，前体药物可以是非活性的，但在体内可以转化成有活性的式I或式II的化合物。
“取代的”，例如在取代的烷基中使用时，是指取代作用可以发生在一个或多个位置，并且除非特别指出，取代基独立地选自指定的选项中。
在式I化合物的一个优选实施方案中，A为芳基或杂芳基，其中每一个可以都被下列基团任选取代：-NR6R7，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-SO2R4，-SO2NR6R7，低级烷基和/或被-OR5，-NR6R7，-COR4，-COOR4，和/或-CONR6R7取代的低级烷基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及具有如下通式的化合物：及前述化合物的适合药用的盐，其中R1，R1’和R1”各自独立地为氢，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7，卤素，全氟烷基，低级烷基(或被(a)，卤素，环烷基，和/或杂环取代的低级烷基)，环烷基(或被(a)，卤素，低级烷基，和/或杂环取代的环烷基)，杂环(或被(a)，卤素，低级烷基，和/或环烷基取代的杂环)；其中(a)为-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-OCOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，或-SO2NR6R7；并且R2，R3 R6，R7和X如上面对式I的定义。
在式I和II化合物的另一个优选实施方案中，R2为氢，-OR4，NO2，全氟烷基，-NR6R7，卤素，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低级烷基或被-OR8和-NR6R7，-COR4，-COOR4，和/或-CONR6R7取代的低级烷基。优选的全氟烷基包括-CF3。
R3优选为氢，-OR4，-NR6R7，低级烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低级烷基。
R4优选为氢，低级烷基或被-OR5，-COOR8，-COR8，-NR6R7和/或-CONR8R9取代的低级烷基。
R5优选为-COR8，-CONR8R9，或低级烷基。
R6和R7优选各自独立地为氢，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，芳基，杂芳基，低级烷基或被OR5，和/或-NR8R9取代的低级烷基。
R8优选为氢，芳基，杂芳基，低级烷基或被芳基，杂芳基，-OR9，-NR9R10，和/或-N(COR9)R10取代的低级烷基。
A优选为杂芳基，特别优选吲哚或取代的吲哚。
其中X为＝CH-的式I和II的化合物也是优选的。
下面是优选的式I化合物的实例：
(Z)-1，3-二氢-4-苯基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(A)，
(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(C)，
(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(D)，
(Z)-1，3-二氢-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(E)，
(Z)-1，3-二氢-4-(3-硝基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(F)，
(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-(3-三氟甲基苯基)-2H-吲哚-2-酮(G)，
(Z)-1，3-二氢-4-(4-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(H)，
(Z)-1，3-二氢-4-(2-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(I)，
(Z)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(J)，
(Z)-4-(4-氯苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(L)，
(Z)-1，3-二氢-4-(2-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(M)，
(Z)-1，3-二氢-4-(1-萘基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2 H-吲哚-2-酮(N)，
(Z)-4-(3-氯苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(P)，
(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(R)，
(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(EE)，
(Z)-1，3-二氢-4-苯基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(GG)，
(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]2H-吲哚-2-酮(HH)，
(Z)-4-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(Q)，
(Z)-3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(BB)，
(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(II)，
(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(RR)，
(Z)-4-[5-氨基-2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(SS)，
(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(WW)，
(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(XX)，
(Z)-4-[2，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧代-1H吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(AAA)，
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-羟基苯甲酰胺(S)，
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-溴苯甲酰胺(T)，
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-氰基苯甲酰胺(U)，
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-硝基苯甲酰胺(V)，
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-氟苯甲酰胺(W)，
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-硝基苯甲酰胺(X)，
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺(Y)，
(Z)-4-氨基-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-((1 H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]环己基酰胺(Z)，
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-(氟磺酰基)苯甲酰胺(AA)，
(Z)-N-[2-[[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]氨基]-2-氧乙基]-4-(氟磺酰基)苯甲酰胺(CC)，
(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-(2-噻吩基)-2H-吲哚-2-酮(B)，
(Z)-1，3-二氢-4-(2，4-二甲氧基-6-嘧啶基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(FF)，
(Z)-1，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(MM)，
(Z)-1，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮，
(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，
(Z)-N-[2，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(QQ)，
(Z)-1，3-二氢-4-(4-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(TT)，
(Z)-1，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU)，
(Z)-1，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮，
(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，
(Z)-N-[2，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(VV)，
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]甲基磺酰胺(K)，
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-2-噻吩磺酰胺(O)，
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-(苯基磺酰基)-2-噻吩磺酰胺(DD)，
(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(JJ)，
(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(KK)，
(Z)-N-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-4-苯基-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(LL)，
(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(NN)，
(Z)-N-[2，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(OO)，
(Z)-5-氨基-1，3-二氢-3-((3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(PP)，
(Z)-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(YY)，
(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基苯基)-3-((4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(ZZ)，
(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(BBB)，
(Z)-1，3-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(CCC)，
(Z)-1，3-二氢-4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(DDD)，
(Z)-4-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(EEE)，
(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFF)，
(Z)-4-(3-氨基-4-甲基苯基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(GGG)，
(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(HHH)，
(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(III)，
(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(JJJ)，
2-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]苯基氨基]乙酰胺(KKK)，和
(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基甲基-3-甲氧基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLL)。
此处公开的化合物和由上述化学式转化的化合物，可以有互变异构性或结构上的同分异构性，也就是说本发明包括这些化合物的互变异构体或结构上的同分异构体，或这些异构体的混合物，并且不限于上述化学式中的任何一种互变异构体或结构上的同分异构体。
采用本领域已知的方法，可以制备式I的化合物。实施例中提供了合成这些化合物的合适的方法。通常，这些化合物可以按照下面的合成路线制备：
总步骤1
总步骤2a
其中Y＝Br或I，X＝N或C
化合物1和2可通过商购或按照本领域已知的方法合成得到。化合物1和2在哌啶和合适的溶剂中反应，得到化合物3。然后化合物3与化合物4反应，得到式I的化合物，化合物4也可通过商购或按照本领域已知的方法合成得到。式II的化合物也可按照类似的方式合成。
在可选择的实施方案中，本发明涉及药物组合物，该组合物包含至少一种本发明的化合物或其前体药物，或本发明的化合物的适合药用的盐或这种化合物的前体药物。
这些药物组合物可以口服，例如，以片剂，涂层片剂，糖衣丸，硬或软的明胶胶囊，溶液，乳液或悬浮液形式。它们也可通过直肠给药，例如，以栓剂形式，或肠胃外给药，例如，以注射溶液的形式。
包括式I或式II的化合物，这些化合物的前体药物，或其盐的本发明的药物组合物，可以按照本领域已知的方式制备，例如，通过常规的混合，包胶囊，溶解，造粒，乳化，捕集，制糖衣丸，或冻干方法来制备。这些药物制剂可以与治疗惰性的，无机或有机载体复配在一起。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐，可作为片剂，涂层片剂，糖衣丸，硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适的载体有植物油，蜡，脂肪，半固体或液体poll。依活性物质的性质，在软明胶情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体为水，多元醇，蔗糖，转化糖和葡萄糖。注射用的合适的载体为水，醇，多元醇，甘油，植物油，磷脂和表面活性剂。栓剂的合适的载体为天然油或硬化油，蜡，脂肪和半液体状多元醇。
该药物制剂还可含有防腐剂，加溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，调节渗透压的盐，缓冲液，涂层剂或抗氧剂。它们还可含有其它对治疗有用的物质，包括除式I或式II化合物外的另外的活性组分。
如上所述，式I或式II的化合物，其前体药物，及它们的盐，和含有这些化合物的组合物，在治疗或控制炎症和神经退化疾病，特别是在治疗或控制风湿性关节炎中是有效的。
本发明化合物的治疗有效量，是指能有效预防，减轻或改善接受治疗的患者病症的化合物的量。确定治疗有效量的方法是本领域已知的方法。
本发明化合物的治疗有效量或剂量，可在较宽范围内进行改变，并在每个特定病例中按个体需要进行调节。通常，对体重约为70Kg的成人通过口服或肠胃外给药情况下，合适的日剂量为约10mg～约10,000mg，优选为约200～约1,000mg，尽管在需要时可以超过上限。该日剂量可以一次或分次服用，或通过肠胃外给药，可以连续输入。
具体实施方式
可以按照已知的技术，例如上面提供的合成路线来合成本发明的化合物。用下面的实施例举例说明合成本发明的化合物和配方的优选方法。实施例1：通用的合成方法和起始原料方法F：由甲酯制备羧酸：
将合适的甲酯(0.14mmol)溶解在2mL四氢呋喃和2mL水的混合物中。加入氢氧化锂(2.8mmol，20当量)，并将反应物在室温搅拌14h。然后蒸发掉四氢呋喃并加入10mL水。接着用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。弃去乙酸乙酯萃取物。然后用1 N盐酸将水层酸化到pH＝2，并用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。合并后的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。然后蒸发掉乙酸乙酯，并将产品用乙醇重结晶。方法L：
向溶解在含10％水的甲醇中的硝基化合物中，加入Zn粉和NH4Cl。该混合物加热回流6h，然后通过Celite(Fisher Scientific)过滤。抽真空浓缩滤液。通过减压柱色谱(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶剂)或反向HPLC(使用乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作为溶剂)纯化产品。方法M：
向氨基化合物的THF溶液和饱和NaHCO3水溶液的混合物中，滴加酰氯的THF溶液。该混合物在室温搅拌3h～10天，然后用乙酸乙酯稀释。分相，并用水洗涤有机溶液，然后干燥(MgSO4)。通过减压柱色谱(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶剂)或反向HPLC(使用乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作为溶剂)纯化产品。方法N：通过与醛偶合制备3-芳基亚甲基取代的羟吲哚
将合适的羟吲哚(1mmol)的溶液或悬浮液，和在2mL 1％哌啶的2-丙醇溶液中的过量的醛(1～2mmol)在60～90℃加热1～24h。加入热水(2mL)。冷却下，过滤出结晶出来的产品，用2-丙醇水溶液洗涤并干燥。方法S：通过钯(O)催化的偶合反应制备4-芳基羟吲哚或4-杂芳基羟吲哚
向合适的4-碘代羟吲哚(见T.Fukuyama等，J.Am.Chem.Soc.118：7426-7427(1996))或4-溴羟吲哚(见T.Kosuge等，Chem.Pharm.Bull.33(4)：1414-1418(1985))的乙二醇二甲醚溶液中，加入芳基或杂芳基硼酸，钯催化剂，和2M Na2CO3的水溶液。 该混合物加热回流最长达4天。冷却后，过滤并浓缩反应混合物。通过减压柱色谱(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶剂)或反向HPLC(使用乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作为溶剂)纯化产品。起始原料 起始原料1：(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮
用2滴哌啶处理在2-丙醇(6.2mL)中的1，3-二氢-4-碘-2H-吲哚-2-酮(404.1mg，1.56mmol)(见Fukuyama等，同前)和吡咯-2-醛(163.2mg，1.72mmol)(Aldrich)的混合物。该反应混合物加热回流24h，然后冷却到23℃，同时过滤反应混合物。固体用冷蒸馏水洗数遍，然后空气干燥，得到纯净的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(341.8mg，65％)黄色固体，该化合物没有经过进一步的纯化(MP 256-258℃)。起始原料2：(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮
将在1％哌啶的2-丙醇溶液(2mL)中的4-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.2g，0.94mmol)(见Kosuge等，同前)，和过量的吡咯-2-醛(0.11g，1.13mmol)(Aldrich)的混合物在85℃加热2h。加入热水(2mL)。冷却下，过滤出结晶产品，用2-丙醇水溶液洗涤并干燥(0.26g，产率96％)。起始原料3：(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮
将在1％哌啶的2-丙醇溶液(10mL)中的1，3-二氢-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.51g，1.97mmol)(见Fukuyama等，同前)，和过量的3-甲氧基-2-吡咯醛(0.30g，2.36mmol)(按照F.Bellamy等，J.Chem.Research(S)(1979)，18-19；J.Chem.Research(M)(1979)，0101-0116中公开的方法制备)的混合物在85℃加热4h。加入热水(10mL)。冷却下，过滤出结晶产品，用2-丙醇水溶液洗涤并干燥(0.46g，产率64％)。起始原料4：1，3-二氢-4-碘-5-硝基-2H-吲哚-2-酮
在-5℃，于搅拌下，向1，3-二氢-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.5g，1.93mmol)(见Fukuyama等，同前)的浓硫酸(6mL)溶液中，缓慢加入浓硫酸(0.73mL)和浓硝酸(0.14mL)的混合物。该混合物在-5℃再搅拌15分钟，然后倾注到冰中。放置1h后，过滤收集固体并用水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到上面的产品(0.46g，产率78％)。起始原料5：4-溴-1，3-二氢-5-硝基-2H-吲哚-2-酮
在-5℃，于搅拌下，向4-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2g，9.48mmol)(见Kosuge等，同前)的浓硫酸(20mL)溶液中，缓慢加入浓硫酸(3.6mL)和浓硝酸(0.7mL)的混合物。该混合物在-5℃再搅拌1h，然后倾注到冰中。放置1h后，过滤收集形成的沉淀物并用水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到上面的产品(2.33g，产率96％)。起始原料6：(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮
将在1％哌啶的2-丙醇溶液(2mL)中的4-溴-1，3-二氢-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(0.113g，0.44mmol)(上面的起始原料5)，和过量的3-甲氧基-2-吡咯醛(66.3mg，0.53mmol)(见Bellamy等，同前)的混合物在85℃加热3h。加入热水(2mL)。冷却下，过滤出结晶产品，用2-丙醇水溶液洗涤并干燥(0.136g，产率85％)。起始原料7：(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮
将在1％哌啶的2-丙醇溶液(1mL)中的4-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.47mmol)(见Kosuge等，同前)和过量的3-甲氧基-2-吡咯醛(70.8mg，0.57mmol)(见Bellamy等，同前)的混合物在85℃加热2h。加入热水(1mL)。冷却下，过滤出结晶产品，用2-丙醇水溶液洗涤并干燥(0.13g，产率83％)。起始原料8：2，4-二甲氧基-6-(三丁基锡烷基)-嘧啶
在氩气氛下，将2，4-二甲氧基-6-溴吡啶(1.73g，7.9mmol)(按照B.W.Langly等，J.Am.Chem.Soc.78：2136(1955)中公开的方法制备)溶解在干燥的四氢呋喃(50mL)中。用乙醇/液氮浴将该溶液冷却到-100℃。以极慢的速度滴加正丁基锂(4.74mL，11.8mmol，2.5M的己烷溶液)(Aldrich)(滴到烧瓶里面，以便使溶液预先冷却)，并将该反应物在-100℃搅拌5分钟。然后加入纯的三丁基氯化锡(Aldrich)，并将反应物温度缓慢升至室温，并在室温下搅拌1h。然后加入饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)，并在真空下蒸发掉四氢呋喃。然后用氯仿(3×50mL)萃取产品，并用硫酸镁干燥合并后的有机萃取物。通过减压柱色谱(5％MeOH/CHCl3)纯化产品，得到2.17g(64％)锡烷透明油状物。起始原料9：(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮
将在1％哌啶的2-丙醇溶液(15mL)中的4-溴-1，3-二氢-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(1.49g，5.8mmol)(上面的起始原料5)，和过量的4-甲基-5-咪唑醛(0.83g，7.54mmol)(Aldrich)的混合物在80℃加热4h。加入热水(15mL)。冷却下，过滤出结晶产品，用2-丙醇水溶液洗涤并干燥(1.61g，产率80％)。起始原料10：1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮
在氩气氛下，采用电磁搅拌，将1，3-二氢-1-羟基-4-碘-2H-吲哚-2-酮(2.43g，9mmol)(按照A.S.Kende等，Synth.Commun.，20(14)：2133-2138(1990)中公开的方法制备)在干燥的二氯甲烷(500mL)中的悬浮液冷却到-25℃。以一定的速度滴加(二乙基氨基)三氟化硫(DAST，1.35mL)(Aldrich)的干燥二氯甲烷(40mL)溶液，使反应温度不超过-25℃(约15分钟)。在-25℃再搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(180mL)终止反应，并升温至室温。该混合物然后通过Celite(Fisher)过滤并进行分液。水层用二氯甲烷(2×300mL)萃取。二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，合并，干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物通过硅胶填充的减压柱色谱纯化，用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶7，V/V)作为溶剂，得到1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(1.08g，产率43％)。起始原料11：(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮
将在1％哌啶的2-丙醇溶液(10mL)中的1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.48g，1.7mmol)(上面的起始原料10)，和过量的4-甲基-5-咪唑醛(0.40g，3.6mmol)(Aldrich)的混合物在90℃加热4h。加入热水(10mL)。冷却下，过滤出结晶产品，用2-丙醇水溶液洗涤并干燥。残余物通过反相色谱纯化，使用三氟乙酸-乙腈-水作为溶剂，得到(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(0.64g，产率100％)。起始原料12：(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮
将在1％哌啶的2-丙醇溶液(20mL)中的1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(1.40g，5.05mmol)(见起始原料10)，和过量的2-吡咯醛(0.60g，6.3mmol)(Aldrich)的混合物在85℃加热2.25h。加入热水(20mL)。冷却下，过滤出结晶产品，用2-丙醇水溶液洗涤并干燥(1.50g，产率84％)。起始原料13：(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮
将在1％哌啶的2-丙醇溶液(15mL)中的1，3-二氢-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.96g，3.47mmol)(见起始原料10)，和过量的3-甲氧基-2-吡咯醛(0.52g，4.16mmol)(见Bellamy等，J.Chem.Research(S)，18-19(1979)；J.Chem.Research(M)，0101-0116(1979))的混合物在85℃加热3h。加入热水(15mL)。冷却下，过滤出结晶产品，用2-丙醇水溶液洗涤并干燥(1.24g，产率93％)。实施例2：(Z)-1，3-二氢-4-苯基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(A)
将在362μL干燥的N，N-二甲基甲酰胺(Fisher Scientific)中的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(30.4mg，0.090mmol)(起始原料1)，Et3N(38μL，0.271mmol)，三邻甲苯基膦(1.7mg，0.006mmol)(Aldrich)，Pd(OAc)2(0.6mg，0.003mmol)(Aldrich)，和苯硼酸(16.5mg，0.136mmol)(Aldrich)溶液在100℃加热24h。将该反应混合物冷却到室温，在真空下浓缩以除去N，N-二甲基甲酰胺，然后直接用减压色谱纯化(Merck硅胶60，70-230目，先用10％乙酸乙酯-己烷，然后用25％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到纯净的(Z)-1，3-二氢-4-苯基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(21.9mg，产率85％)橙色固体(mp184-185℃)。实施例3：(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-(2-噻吩基)-2H-吲哚-2-酮(B)
将在439μL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(36.9mg，0.110mmol)(起始原料1)，Et3N(46μL，0.329mmol)，三邻甲苯基膦(2.1mg，0.007mmol)(Aldrich)，Pd(OAc)2(0.7mg，0.003mmol)(Aldrich)，和2-噻吩硼酸(21.1mg，0.165mmol)(Aldrich)溶液在100℃加热24h。将该反应混合物冷却到室温，在真空下浓缩以除去N，N-二甲基甲酰胺，然后直接用减压色谱纯化(Merck硅胶60，70-230目，先用10％乙酸乙酯-己烷，然后用25％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到纯净的(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-(2-噻吩基)-2H-吲哚-2-酮(26.8mg，产率83％)橙色固体(mp213-214℃)。实施例4：(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(C)
在氮气氛下，将在10mL 3∶1的1，2-乙二醇二甲醚：蒸馏水混合物中的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(500mg，1.49mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(1.49mL，2.98mmol)，(Ph3P)4Pd(86mg，0.074mmol)(Aldrich)，和3-氨基苯硼酸一水合物(253mg，1.63mmol)(Lancaster)溶液在100℃加热96h。将该反应混合物冷却到室温，然后直接用减压色谱纯化(Merck硅胶60，230-400目，用35％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到纯净的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(410mg，91％)黄色固体(mp92-94℃)(固体到凝胶)。实施例5：(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(D)
用无水氯化氢气体处理在7mL乙酸乙酯中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(19.4mg，0.064mmol)(由上面实施例4得到的化合物C)溶液。立刻有固体沉淀出来。向反应混合物中鼓入无水氯化氢气体4分钟。过滤出得到的固体，并用空气干燥，得到纯净的盐酸盐(18.3mg，84％)黄色固体(mp177-180℃)。实施例6：(Z)-1，3-二氢-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(E)
在氮气氛下，将在3mL 2∶1的1，2-乙二醇二甲醚：蒸馏水混合物中的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.298mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(342μL，0.684mmol)，(Ph3P)4Pd(17mg，0.015mmol)(Aldrich)，和4-甲氧基苯硼酸(52mg，0.342mmol)(Aldrich)溶液在100℃加热20h。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用蒸馏水洗涤有机层。在真空下浓缩有机层，得到黄棕色固体粗品。经过减压色谱分离(Merck硅胶60，230-400目，用25％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到纯净的(Z)-1，3-二氢-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(89.3mg，82％)黄色固体(mp222-223℃)。实施例7：(Z)-1，3-二氢-4-(3-硝基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(F)
将在3mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(35mg，0.104mmol)(起始原料1)，Et3N(58μL，0.415mmol)，三邻甲苯基膦(6mg，0.020mmol)(Aldrich)，Pd(OAc)2(2mg，0.009mmol)(Aldrich)，和3-硝基苯硼酸(26mg，0.156mmol)(Aldrich)溶液在100℃加热16h。将该反应混合物冷却到室温，在真空下浓缩以除去N，N-二甲基甲酰胺，然后直接用减压色谱纯化(Merck硅胶60，70-230目，先用10％乙酸乙酯-己烷，然后用25％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到纯净的(Z)-1，3-二氢-4-(3-硝基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(24.1mg，70％)橙色固体(mp197-199℃)。实施例8：(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]4-(3-三氟甲基苯基)-2H-吲哚-2-酮(G)
在氮气氛下，将在2.5mL 1.5∶1的1，2-乙二醇二甲醚：蒸馏水混合物中的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.089mmol)(起始原料1)，K2CO3(25mg，0.180mmol)，(Ph3P)4Pd(5mg，0.004mmol)(Aldrich)，和3-(三氟甲基)苯硼酸(20mg，0.110mmol)(Aldrich)悬浮液加热回流14h。将该反应混合物冷却到室温，然后直接用减压色谱纯化(Merck硅胶60，230-400目，先用25％乙酸乙酯-己烷，然后用40％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到纯净的(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-(3-三氟甲基苯基)-2H-吲哚-2-酮(18mg，产率56％)黄色固体(mp197-198℃)。实施例9：(Z)-1，3-二氢-4-(4-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(H)
在氮气氛下，将在3mL 2∶1的1，2-乙二醇二甲醚：蒸馏水混合物中的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.089mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(89μL，0.178mmol)，(Ph3P)4Pd(5mg，0.004mmol)(Aldrich)，和4-甲基苯硼酸(15mg，0.110mmol)(Aldrich)溶液在100℃加热18h。将该反应混合物冷却到室温，然后直接用减压色谱纯化(Merck硅胶60，230-400目，用25％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到含产品的黄色固体粗品。在氯仿中溶解该固体，并通过加入己烷进行沉淀，得到纯净的(Z)-1，3-二氢-4-(4-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(19mg，产率71％)黄色固体(mp217-218℃)。实施例10：(Z)-1，3-二氢-4-(2-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(I)
在氮气氛下，将在3mL 3∶1的1，2-乙二醇二甲醚：蒸馏水混合物中的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.089mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(89μL，0.178mmol)，(Ph3P)4Pd(3mg，0.003mmol)(Aldrich)，和2-甲基苯硼酸(15mg，0.110mmol)(Aldrich)溶液在100℃加热18h。将该反应混合物冷却到室温，然后直接用减压色谱纯化(Merck硅胶60，230-400目，用25％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到含产品的黄色油状物粗品。用氯仿-戊烷重结晶，得到纯净的(Z)-1，3-二氢-4-(2-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(20mg，产率75％)黄色针状晶体(mp195-197℃)。实施例11：(Z)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(J)
在氮气氛下，将在6mL 5∶1的苯：1，2-乙二醇二甲醚混合物中的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(70mg，0.208mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(210μL，0.420mmol)，(Ph3P)4Pd(10mg，0.009mmol)(Aldrich)，和2，4-二氯苯硼酸(44mg，0.231mmol)(Lancaster)溶液加热回流18h。将该反应混合物冷却到室温，然后直接用减压色谱纯化(Merck硅胶60，230-400目，用60％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到纯净的(Z)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(52mg，产率69％)黄棕色固体(mp185-187℃)。实施例12：(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基-亚甲基)-1H-吲哚-4-基]苯基]甲基磺酰胺(K)
用甲基磺酰氯(11.4mg，0.100mmol)(Aldrich)处理在1mL干燥吡啶(Fisher Scientific)中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(25mg，0.083mmol)(由前面的实施例4得到)溶液。该反应混合物在80℃，于氮气氛下加热10分钟。将该反应混合物冷却到室温，然后直接用减压色谱纯化(Merck硅胶60，230-400目，用20％乙酸乙酯-己烷淋洗)，得到纯净的(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基-亚甲基)-1H-吲哚-4-基]苯基]甲基磺酰胺(21mg，67％)黄色固体(mp224-225℃)。实施例13：(Z)-4-(4-氯苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(L)
在氮气氛下，将在4mL 3∶1的1，2-乙二醇二甲醚：蒸馏水混合物中的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(40mg，0.119mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(119μL，0.238mmol)，(Ph3P)4Pd(5mg，0.004mmol)(Aldrich)，和4-氯苯硼酸(21mg，0.134mmol)(Aldrich)溶液加热回流20h。将该反应混合物冷却到室温，然后直接用柱色谱纯化。通过减压色谱(Merck硅胶60，230-400目，用20％乙酸乙酯-己烷淋洗)纯化得到黄色固体粗品。用氯仿-戊烷重结晶，得到纯净的(Z)-4-(4-氯苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(34mg，89％)黄色固体(mp188-190℃)。实施例14：(Z)-1，3-二氢-4-(2-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(M)
在氮气氛下，将在4mL 2∶1的1，2-乙二醇二甲醚：蒸馏水混合物中的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.149mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(149μL，0.298mmol)，(Ph3P)4Pd(5mg，0.004mmol)(Aldrich)，和2-甲氧基苯硼酸(25mg，0.164mmol)(Aldrich)溶液在100℃加热18h。将该反应混合物冷却到室温，然后直接用减压色谱(Merck硅胶60，230-400目，用20％乙酸乙酯-己烷淋洗)纯化，得到黄色固体粗品。用氯仿-戊烷重结晶，得到纯净的(Z)-1，3-二氢-4-(2-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(37mg，产率79％)黄色晶体(mp223-225℃)。实施例15：(Z)-1，3-二氢-4-(1-萘基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(N)
在氮气氛下，将在3mL 3∶1的1，2-乙二醇二甲醚：蒸馏水混合物中的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(40mg，0.119mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(119μL，0.238mmol)，(Ph3P)4Pd(3mg，0.003mmol)(Aldrich)，和1-萘硼酸(22.5mg，0.131mmol)(Lancaster)溶液在100℃加热20h。将该反应混合物冷却到室温，然后直接用减压色谱(Merck硅胶60，230-400目，先用20％乙酸乙酯-己烷，然后用30％乙酸乙酯-己烷淋洗)纯化，得到固体粗品。用氯仿-戊烷重结晶，得到纯净的(Z)-1，3-二氢-4-(1-萘基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(31mg，产率78％)黄色晶体(mp210-212℃)。实施例16：(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-2-噻吩磺酰胺(O)
滴加2-噻吩磺酰氯(19mg，0.104)(Aldrich)，处理在1.5mL吡啶(FisherScientific)中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(27mg，0.090mmol)(得自实施例4)悬浮液。该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后直接用减压色谱(Merck硅胶60，230-400目，先用20％乙酸乙酯-己烷，然后用40％乙酸乙酯-己烷淋洗)纯化，得到黄色固体粗品。用氯仿-戊烷重结晶，得到纯净的(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-2-噻吩磺酰胺(17mg，42％)橙色固体(mp218-220℃)。实施例17：(Z)-4-(3-氯苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(P)
在氮气氛下，将在3mL 2∶1的1，2-乙二醇二甲醚：蒸馏水混合物中的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.089mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(89μL，0.178mmol)，(Ph3P)4Pd(5mg，0.004mmol)(Aldrich)，和3-氯苯硼酸(16mg，0.102mmol)(Aldrich)溶液加热回流16h。将该反应混合物冷却到室温，然后直接用减压色谱(Merck硅胶60，230-400目，用25％乙酸乙酯-己烷淋洗)纯化，得到纯净的(Z)-4-(3-氯苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(26mg，90％)黄色固体(mp165-167℃)。实施例18：(Z)-4-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯甲酸(Q)
在氮气氛下，将在4.5mL 2∶1的1，2-乙二醇二甲醚：蒸馏水混合物中的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.089mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(151μL，0.303mmol)，(Ph3P)2PdCl2(3mg，0.004mmol)(Aldrich)，和4-羧基苯硼酸(18mg，0.108mmol)(Lancaster)溶液加热回流20h。将该反应混合物冷却到室温，然后直接用减压色谱(Merck硅胶60，230-400目，先用40％乙酸乙酯-己烷淋洗，然后用含有1％冰醋酸的50％乙酸乙酯-己烷淋洗)纯化，得到纯净的(Z)-4-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯甲酸(产率：33mg，91％)橙色固体(mp315-317℃)。实施例19：(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(R)
在氮气氛下，将在3rnL 3∶1的1，2-乙二醇二甲醚：蒸馏水混合物中的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(45mg，0.134mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(134μL，0.268mmol)，(Ph3P)4Pd(5mg，0.004mmol)(Aldrich)，和4-羟基苯硼酸(37mg，0.268mmol)(按照H.Gilman等，J.Am.Chem.Soc.
79：3077-3081(1957)中公开的方法制备)溶液加热回流15h。将该反应混合物冷却到室温，然后直接用减压色谱(Merck硅胶60，230-400目，用35％乙酸乙酯-己烷淋洗)纯化，得到纯净的(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率：32mg，79％)黄色固体(mp271-273℃)。实施例20：(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-羟基苯甲酰胺(S)
将在4mL氯仿中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(59mg，0.196mmol)(得自实施例4)，4-乙酰氧基苯甲酸(38mg，0.210mmol)(Aldrich)，和1，3-二环己基碳化二亚胺(41mg，0.199)(Aldrich)混合物加热回流22h。用己烷稀释该反应混合物。通过吸滤收集得到的黄色沉淀物，得到碳酸甲酯4-[3-[2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]苯基氨基甲酰基]苯酯黄色固体粗品(91mg，98％)，其未经纯化就使用。
用1.5mL蒸馏水，然后用粉末状的氢氧化钾(25mg，0.445mmol)处理在2mL 1，4-二氧杂环己烷(Aldrich)中的碳酸甲酯4-[3-[2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]苯基氨基甲酰基]苯酯粗品(90mg，0.194mmol)溶液。该反应混合物在90℃加热1h。然后将该反应混合物冷却到室温，并直接用减压色谱(Merck硅胶60，230-400目，用45％乙酸乙酯-己烷淋洗)纯化，得到黄色固体粗品，该粗品含有所需的产品和1，3-二环己基碳化二亚胺衍生物。通过缓慢滴加蒸馏水，从乙醇溶液中沉淀除去大部分1，3-二环己基碳化二亚胺衍生物。通过吸滤收集沉淀出的固体。抽真空浓缩滤液，然后直接通过柱色谱纯化。再进行两次减压色谱(Merck硅胶60，230-400目，每次用25％乙酸乙酯-己烷淋洗)分离，得到纯净的(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-羟基苯甲酰胺(产率：49mg，60％)黄色固体(mp236-238℃)。实施例21：(Z)-N-[3-(2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]-苯基]-3-溴苯甲酰胺(T)
将在3mL氯仿中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(50mg，0.148mmol)(得自实施例5)和Et3N(41μL，0.296mmol)溶液冷却到-70℃，然后用3-溴苯甲酰氯(21μL，0.155mmol)(Aldrich)处理。该反应混合物在-70℃搅拌1h，然后在室温搅拌15h。然后在真空下浓缩该反应混合物。将得到的黄色固体悬浮在水中，并通过吸滤收集，得到纯净的(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-溴苯甲酰胺(产率：70mg，98％)黄色固体(mp251-253℃)。实施例22：(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-氰基苯甲酰胺(U)
用3-氰基苯甲酰氯(22mg，0.130mmol)(Aldrich)，处理在3mL氯仿中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(40mg，0.118mmol)(得自实施例5)和Et3N(33μL，0.237mmol)溶液，并将得到的反应混合物在室温搅拌15h。在真空下浓缩反应混合物以除去氯仿。将黄色残余物悬浮在蒸馏水中，并通过吸滤收集得到的固体，得到纯净的(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-氰基苯甲酰胺(产率：41mg，81％)黄色固体(mp250-251℃)。实施例23：(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-硝基苯甲酰胺(V)
将在3mL氯仿中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(40mg，0.118mmol)(得自实施例5)和Et3N(33μL，0.237mmol)溶液冷却到-78℃，然后用3-硝基苯甲酰氯(24mg，0.129mmol)(Aldrich)处理。然后该反应混合物在室温下，于氮气氛下搅拌7h。接着在真空下浓缩该反应混合物。将得到的黄色固体溶解在乙醇中，并通过加入蒸馏水再次沉淀，得到纯净的(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-硝基苯甲酰胺(产率：50mg，94％)黄色固体(mp265-266℃)。实施例24：(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-氟苯甲酰胺(W)
用4-氟苯甲酰氯(10.5μL，0.088mmol)(Aldrich)，处理在3mL氯仿中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(25mg，0.074mmol)(得自实施例5)和Et3N(21μL，0.148mmol)溶液。得到的反应混合物在室温搅拌8 h，然后直接通过减压色谱(Merck硅胶60，230-400目，用50％乙酸乙酯-己烷淋洗)纯化，得到纯净的(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-氟苯甲酰胺(产率：26mg，83％)黄色固体(mp130-131℃)。实施例25：(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-硝基苯甲酰胺(X)
将在3mL氯仿中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(25mg，0.074mmol)(得自实施例5)和Et3N(20μL，0.150mmol)溶液冷却到-70℃，然后用4-硝基苯甲酰氯(16mg，0.085mmol)(Aldrich)处理。该反应混合物在-70℃搅拌1h，然后在室温搅拌15h。接着在真空下浓缩反应混合物。减压色谱(Merck硅胶60，230-400目，用50％乙酸乙酯-己烷淋洗)分离，得到纯净的(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-硝基苯甲酰胺(产率：24mg，72％)黄棕色固体(mp157-159℃)。实施例26：(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺(Y)
将在3mL氯仿中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(30mg，0.089mmol)(得自实施例5)和Et3N(24μL，0.172mmol)溶液冷却到-70℃，然后用4-甲氧基苯甲酰氯(17.4mg，0.102mmol)(Fluka)处理。该反应混合物在-70℃搅拌1h，接着在室温搅拌15h。然后在真空下浓缩该反应混合物。减压色谱(Merck硅胶60,230-400目，用50％乙酸乙酯-己烷淋洗)分离，得到纯净的(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺(31mg，80％)棕色固体(mp209-211℃)。实施例27：(Z)-4-氨基-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]环己基酰胺(Z)
用O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU，77mg，0.204mmol)(Advance ChemTech)和N，N-二异丙基乙基胺(88μL，0.628mmol)(Aldrich)，处理在4mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基)]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(53mg，0.157mmol)(得自实施例5)和4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基羧酸(53mg，0.204mmol)(按照K.J.Cutrona等，Tetrahedron Lett.37(29)：5045-5048(1996)中公开的方法制备)悬浮液。在氮气氛下，将该反应混合物在60℃加热15h。然后用20mL 1N盐酸水溶液稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。在真空下浓缩合并后的有机萃取物。减压色谱(Merck硅胶60，230-400目，用45％乙酸乙酯-己烷淋洗)分离，得到纯净的(Z)-[4-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基氨基甲酰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(51.4mg，62％)黄色固体。
用2mL三氟乙酸处理在3mL二氯甲烷中的(Z)-[4-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基氨基甲酰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(51.4mg，0.098mmol)溶液。该反应混合物在室温搅拌1h，并用50mL乙酸乙酯稀释该反应混合物。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(3×20mL)仔细洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到黄棕色固体。用70％氯仿-己烷洗涤该固体粗品，通过吸滤收集不溶的固体，得到纯净的(Z)-4-氨基-N-[3-(2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]环己基酰胺(产率：17mg，40％)黄色固体(mp210-212℃)。实施例28：(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-(氟磺酰基)苯甲酰胺(AA)
将在5mL氯仿中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.100mmol)(得自实施例4)和Et3N(14μL，0.100mmol)溶液冷却到-78℃，然后用4-(氟磺酰基)苯甲酰氯(24mg，0.109mmol)(Aldrich)处理。在氮气氛下，将该反应混合物在-78℃搅拌1h，然后加热回流。将该反应混合物冷却到室温，然后用氯仿稀释。随后按下列顺序洗涤有机相：饱和碳酸氢钠水溶液，蒸馏水，1N盐酸水溶液，最后用饱和氯化钠水溶液。有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。减压色谱(Merck硅胶60，230-400目，用30％乙酸乙酯-己烷淋洗)分离，得到纯净的(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯基-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-(氟磺酰基)苯甲酰胺(产率：25.6mg，53％)黄色固体(mp：148-151℃)。实施例29：(Z)-3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基l苯甲酸(BB)
步骤A：3-羧基苯硼酸
用分成小份的高锰酸钾(6.00g，37.98mmol)缓慢处理在1∶1的蒸馏水-丙酮混合物(64mL)中的3-甲酰基苯硼酸(3.35g，22.34mmol)(Lancaster)溶液。该黑色反应混合物在室温搅拌1h，然后通过Celite垫过滤。该Celite垫先后用200mL蒸馏水和200mL丙酮洗涤。在真空下将滤液浓缩至体积约为200mL。将得到的含水滤液用浓盐酸处理至pH＝1，然后用冰/水浴冷却。刚一冷却，所需的产品就沉淀出来。过滤固体，并用冷蒸馏水充分洗涤，得到3-羧基苯硼酸米色固体，其未经进一步纯化直接使用(1.95g，产率53％；mp232-234℃)。步骤B：在氮气氛下，将在4mL 3∶1的1，2-乙二醇二甲醚：蒸馏水混合物中的(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.089mmol)(起始原料1)，2M Na2CO3水溶液(150μL，0.300mmol)，(Ph3P)2PdCl2(4mg，0.006mmol)(Aldrich)，和3-羧基苯硼酸(17mg，0.102mmol)(得自上面的步骤A)溶液在95℃加热24h。该反应混合物冷却到室温，然后直接通过减压色谱(Merck硅胶60，230-400目，先后用50％乙酸乙酯-己烷，含1％冰醋酸的100％乙酸乙酯淋洗)纯化，得到纯净的(Z)-3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(产率：23mg，78％)橙色固体(mp233-235℃)。实施例30：(Z)-N-[2-[[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-4-(氟磺酰基)苯甲酰胺(CC) 步骤A：在氮气氛下，将在9mL干燥N，N-二甲基甲酰胺中的甘氨酸叔丁酯盐酸盐(300mg，1.79mmol)(Aldrich)，Et3N(250μL，1.79mmol)，和4-(氟磺酰基)苯甲酰氯(400mg，1.79mmol)(Aldrich)在室温搅拌12h。用乙酸乙酯稀释该反应混合物。有机相用蒸馏水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到(4-氟磺酰基-苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯粗品(541mg，95％)油状物，其在室温下放置固化。该(4-氟磺酰基-苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯粗品未经进一步纯化直接使用。步骤B：用2mL三氟乙酸处理在2mL二氯甲烷中的(4-氟磺酰基-苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯粗品(541mg，1.70mmol)(得自上面的步骤A)溶液。该反应混合物在室温搅拌72h。在真空下浓缩该反应混合物，得到(4-氟磺酰基-苯甲酰氨基)乙酸粗品(407.9mg，92％)固体，其未经进一步纯化直接使用。步骤C：在氮气氛下，将在3mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺(FisherScientific)中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.100mmol)(得自实施例4)，(4-氟磺酰基-苯甲酰氨基)乙酸粗品(28mg，0.107mmol)(得自上面的步骤B)，O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU，45mg，0.119mmol)(AdvanceChemTech)，1-羟基苯并***水合物(HOBT，16mg，0.118mmol)(Aldrich)，和N，N-二异丙基乙胺(52μL，0.300mmol)(Aldrich)溶液，在50℃搅拌7h，然后在氮气氛下，在室温搅拌12h。用40mL乙酸乙酯稀释反应混合物，并用蒸馏水洗涤。在真空下浓缩有机相。减压色谱(Merck硅胶60，230-400目，先后用40％丙酮-己烷，70％丙酮-己烷淋洗)分离，得到纯净的(Z)-N-[2-[[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]氨基]-2-氧代乙基]-4-(氟磺酰基)苯甲酰胺(产率：13mg，24％)黄色固体(mp248-250℃)。实施例31：(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-(苯基磺酰基)-2-噻吩磺酰胺(DD)
将在7mL 1，2-乙二醇二甲醚(Fisher Scientific)中的(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(60mg，0.200mmol)(得自在前的实施例4)，Et3N(28μL，0.201mmol)，和4-苯磺酰基噻吩-2-磺酰氯(64.6mg，0.200mmol)(Lancaster)溶液加热回流1h。冷却该反应混合物，然后在室温搅拌15h。在真空下浓缩该反应混合物。减压色谱(Merck硅胶60，230-400目，用45％乙酸乙酯-己烷淋洗)分离，得到纯净的(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-(苯基磺酰基)-2-噻吩磺酰胺(产率：42mg，36％)黄色固体(mp132-134℃)(固体到凝胶)。实施例32：(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(EE)
采用上面的方法S，在2M Na2CO3水溶液(0.94mL，1.88mmol)和DME(20mL)中，使用(Ph3P)4Pd(0.11g)作为催化剂，使3-氨基苯硼酸(0.16g，1.0mmol)(Lancaster)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.3g，0.94mmol)(起始原料7)回流1天进行偶合，得到(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率：0.2g，65％)。实施例33：(Z)-1，3-二氢-4-(2，4-二甲氧基-6-密啶基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(FF)
通过向溶液中鼓入15分钟氩气，对在3mL二甲基甲酰胺和3mL三乙胺中的2，4-二甲氧基-6-(三丁基锡烷基)-嘧啶(137mg，0.32mmol)(起始原料8)和(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.30mmol)(起始原料2)溶液进行脱气。加入(Ph3P)2PdCl2(25mg)(Aldrich)，并将该混合物在70℃加热18h。冷却后，加入水(20mL)，过滤出沉淀物并干燥。通过减压柱色谱(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作为溶剂)纯化产品，得到(Z)-1，3-二氢-4-(2，4-二甲氧基-6-嘧啶基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(51mg，产率49％)。实施例34：(Z)-1，3-二氢-4-苯基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(GG)
采用上面的方法S，在2M Na2CO3水溶液(0.47mL，0.94mmol)和DME(10mL)中，使用(Ph3P)4Pd(27mg)(Aldrich)作为催化剂，使苯硼酸(86mg，0.70mmol)(Aldrich)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.47mmol)(起始原料7)回流2天进行偶合，得到(Z)-1，3-二氢-4-苯基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率：35mg，23％)。实施例35：(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(HH)
按照上面的方法S，在2M Na2CO3水溶液(0.47mL，0.94mmol)和DME(10mL)中，使用(Ph3P)4Pd(27mg)(Aldrich)作为催化剂，使4-羟基苯硼酸(96.6mg，0.70mmol)(见Gilman，同前)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.47mmol)(起始原料7)回流2天进行偶合，得到(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率：60mg，73％，基于回收了70mg的起始原料羟吲哚)。实施例36：(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(II)
采用上面的方法S，在DME(5mL)和固体Na2CO3(51mg，0.48mmol)中，使用(Ph3P)4Pd(4.8mg)(Aldrich)作为催化剂，使4-羧基-苯硼酸(27.2mg，0.164mmol)(Lancaster)与(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.137mmol)(起始原料3)回流18h进行偶合，得到(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(产率：15mg，31％)。实施例37：(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(JJ)
采用上面的方法S，在2M Na2CO3水溶液(0.42mL，0.84mmol)和DME(15mL)中，使用DPPFPdCl2(17mg)(Aldrich)作为催化剂，使4-羟基苯硼酸(85.0mg，0.62mmol)(见Gilman，同前)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.41mmol)(起始原料6)回流1天进行偶合，得到(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(产率：110mg，52％)。实施例38：(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-4苯基-2H-吲哚-2-酮(KK)
米用上面的方法S，在2M Na2CO3水溶液(0.42mL，0.84mmol)和DME(15mL)中，使用DPPFPdCl2(17mg)(Aldrich)作为催化剂，使苯硼酸(75.2mg，0.617mmol)(Aldrich)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.41mmol)(起始原料6)回流18h进行偶合，得到(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(产率：120mg，80％)。实施例39：(Z)-N-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-4-苯基-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(LL)
采用上面的方法M，在室温下，在饱和NaHCO3水溶液(0.16mL)和THF(2mL)中，用2-噻吩乙酰氯(25.7mg，0.16mmol)(Aldrich)酰化(Z)-5-氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(26.5mg，0.08mmol)(得自下面的实施例43)3h，得到(Z)-N-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-4-苯基-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(产率：24mg，67％)。实施例40：(Z)-1，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(MM)步骤A：5-吲哚硼酸
在0℃，向在无水四氢呋喃(20mL)中的氢化钠(122mg，5.1mmol)悬浮液中加入5-溴吲哚(1.0g，5.1mmol)(Aldrich)。在0℃搅拌15分钟后，将反应物冷却到-78℃，滴加叔丁基锂(10.2mmol，1.7M的己烷溶液)(Aldrich)(立刻生成白色沉淀)。10分钟后，滴加硼酸三正丁酯(2.75mL，10.2mmol)。将该反应物温度缓慢升至室温，然后将悬浮液倾注到冰冷的1NHCl溶液中。分离有机相，用***洗涤水相。用1N NaOH(3×25mL)萃取合并后的有机萃取物，并将合并后的碱萃取物用1N HCl酸化到pH值为1。然后用***萃取产品，用硫酸镁干燥合并后的***层，并在真空下浓缩，得到褐色的固体。该产品用沸水重结晶，得到450mg(55％)白色晶体(mp＞290℃)。步骤B：(Z)-1，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮
通过向溶液中鼓入氩气，对在5mL DME和2.5mL水中的5-吲哚硼酸(36mg，0.22mmol)(得自上面的步骤A)，(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(54mg，0.15mmol)(起始原料3)，和碳酸钠(52mg，0.49mmol)溶液脱气15分钟。然后加入双(三苯基膦)将二氯化钯(II)(11mg)(Aldrich)，并将该反应物在90℃加热2天。然后该反应物倾注到100mL水中，并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取产物。合并后的有机层用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。通过减压柱色谱(1％CH3OH的CHCl3溶液)纯化产品，得到33mg(62％)橙色粉末状物。实施例41：(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(NN)
采用上面的方法L，在10％水的甲醇溶液(20mL)中，用锌(130mg，2.0mmol)和氯化铵(25.9mg，0.48mmol)还原(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(84mg，0.22mmol)(得自在前的实施例37)，回流18h，得到(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率：38mg，49％)。实施例42：(Z)-N-[2，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(OO)
采用上面的方法M，在饱和NaHCO3水溶液(0.16mL)和THF(2mL)中，用2-噻吩乙酰氯(25.7mg，0.16mmol)(Aldrich)在室温酰化(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(28mg，0.08mmol)(得自在前的实施例41)，经过3h，得到(Z)-N-[2，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(产率：16mg，42％)。实施例43：(Z)-5-氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(PP)
采用上面的方法L，在10％水的甲醇溶液(10mL)中，用锌(48.9mg，0.75mmol)和氯化胺(9.4mg，0.18mmol)还原(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.08mmol)(得自在前的实施例38)，回流1天，得到(Z)-5-氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(产率：26.5mg，100％)。实施例44：(Z)-N-[2，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(QQ) 步骤A：(Z)-1，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮
将(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(112mg，0.31mmol)(起始原料6)，5-吲哚硼酸(71mg，0.44mmol)(得自在前的实施例40，步骤A)和碳酸钠(110mg，1.03mmol)溶解在10mL DMF和5mL水中。通过向溶液中鼓入氩气，对该溶液脱气30分钟。然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(11mg)(Aldrich)，并在氩气氛下，将该反应物在90℃加热2天。然后加入水(20mL)，过滤出沉淀物并干燥。产物通过使用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液的减压柱色谱(SiO2，230-400目)纯化，得到(Z)-1，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮红色粉末(产率：38mg，76％)。Step B：(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮
向溶解在1mL 10％水的甲醇溶液和0.5mL THF中的(Z)-1，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(33mg，0.08mmol)(得自上述步骤A)中加入锌粉(145mg，2.21mmol)，然后加入氯化胺(14mg，0.26mmol)。该反应物在温和回流下加热4h，然后通过Celite垫过滤反应混合物，并用乙酸乙酯彻底冲洗。将得到的溶液用5mL水稀释，并用乙酸乙酯萃取产物。合并后的有机萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。将得到的粉末用EtOAC/己烷重结晶，得到(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮红色粉末(产率：24mg，80％)。步骤C：(Z)-N-[2，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(QQ)
向(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯基-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(24mg，0.065mmol)(得自上面的步骤B)在2mL四氢呋喃中的溶液中，加入2-噻吩乙酰氯(24mg，0.15mmol)(Aldrich)和饱和碳酸氢钠水溶液(0.15mL)。该反应物在室温搅拌14h，然后用水(10mL)稀释，并在真空下蒸除THF。然后用EtOAc萃取产物，合并后的有机层用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。得到的粉末用EtOAc/己烷重结晶，得到黄色结晶产品(产率：23mg，72％)。实施例45：(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(RR) 步骤A：4-甲氧基羰基-苯基硼酸
将(三甲基硅烷基)重氮甲烷(3mL，2M的己烷溶液)(Aldrich)加入到4-羧基苯硼酸(1.0g，6mmol)(Lancaster)的***(50mL)悬浮液中。在室温搅拌2h后，加入DMF(8mL)，得到透明溶液。加入另一份(三甲基硅烷基)重氮甲烷(3mL，2M的己烷溶液)。再搅拌2h后，加入乙酸终止反应，并在减压下进行浓缩。残余物用水重结晶得到产品(产率：0.81g，75％)。步骤B：(Z)-4-(2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(RR)
采用上面的方法S，在2M Na2CO3水溶液(0.14mL，0.28mmol)和DME(5mL)中，使用DPPFPdCl2(5.6mg)(Aldrich)作为催化剂，使4-甲氧基羰基-苯硼酸(29.6mg，0.164mmol)(得自上面的步骤A)与(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.137mmol)(起始原料6)回流18h进行偶合，得到(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(产率：41mg，71％)实施例46：(Z)-4-[5-氨基-2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(SS)
采用上面的方法L，在10％水的甲醇溶液(10mL)中，用锌(130mg，1.97mmol)和氯化胺(25.8mg，0.48mmol)还原(Z)-4-(2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(85mg，0.22mmol)(得自在前的实施例45)，回流2h，得到(Z)-4-[5-氨基-2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(产率：40mg，51％)。实施例47：(Z)-1，3-二氢-4-(4-吲哚)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(TT)
步骤A：4-吲哚硼酸
在0℃，向氢化钠(130mg，5.41mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的悬浮液中，加入4-溴吲哚(973mg，4.96mmol)(见Kosuge等，同前)。在0℃搅拌15分钟后，将该反应物冷却到-78℃，滴加叔丁基锂(10.2mmol，1.7M的己烷溶液)(Aldrich)(立刻生成白色沉淀物)。10分钟后，滴加硼酸三正丁酯(2.75mL，10.2mmol)(Aldrich)。将反应温度缓慢升至室温，然后将悬浮液倾注到冰冷的1N HCl中。分离有机相，用***洗涤水相。合并后的有机萃取物用1N NaOH(3×25mL)萃取，合并后的碱萃取物用1NHCl酸化到pH值为1。然后用***萃取产物，合并后的醚层用硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到呈棕色的固体。该产品用沸水重结晶，得到367mg(46％)白色晶体。步聚B：(Z)-1，3-二氢-4-(4-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(TT)
通过向溶液中鼓入氩气，对在3mL DME和1mL水中的4-吲哚硼酸(64mg，0.40mmol)(得自上面的步骤A)，(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.31mmol)(起始原料7)，碳酸钠(35mg，0.33mmol)溶液脱气15分钟。然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(13mg)(Aldrich)，该反应物在90℃加热2天。然后将反应物倾注到100mL水中，并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取产物。合并后的有机层用硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。产物通过减压柱色谱(1％CH3OH的CHCl3溶液)纯化，得到42mg(38％)橙色粉末状物。实施例48：(Z)-1，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU) 步骤A：6-吲哚硼酸
在0℃，向氢化钠(130mg，5.41mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的悬浮液中，加入6-溴吲哚(973mg，4.96mmol)(按照W.A.Ayer等，Tetrahedron
84(14)：2919-2924(1992)中公开的方法制备)。在0℃搅拌15分钟后，将该反应物冷却到-78℃，并滴加叔丁基锂(10.2mmol，1.7M的己烷溶液)(Aldrich)(立刻生成白色沉淀)。10分钟后，滴加硼酸三正丁酯(2.75mL，10.2mmol)(Aldrich)。将反应温度缓慢升至室温，然后将悬浮液倾注到冰冷的1N HCl溶液中。分离有机相，水相用***洗涤。合并后的有机萃取物用1N NaOH(3×25mL)萃取，合并后的碱萃取物用1N HCl酸化到pH值为1。然后用***萃取产物，合并后的醚层用硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到呈棕色的固体。该产品用沸水重结晶，得到412mg(50％)白色晶体。步骤B：(Z)-1，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU)
通过向溶液中鼓入氩气，对在5mL DME和2.5mL水中的6-吲哚硼酸(36mg，0.22mmol)(得自上面的步骤A)，(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-吲哚-2-酮(54mg，0.15mmol)(起始原料3)和碳酸钠(52mg，0.49mmol)溶液脱气15分钟。然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(10mol％)(Aldrich)，并将反应物在90℃加热2天。然后将该反应物倾注到100mL水中，产物用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。合并后的有机层用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。得到的产物(Z)-1，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮)，通过减压柱色谱(40％EtOAc/己烷)纯化，得到33mg(62％)橙色粉末状物。实施例49：(Z)-N-[2，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(VV)
步骤A：(Z)-1，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮
将(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.28mmol)(起始原料6)和6-吲哚硼酸(48mg，0.30mmol)(得自实施例48，步骤A)溶解在2mL DMF和2mL三乙胺中。通过向溶液中鼓入氩气，对溶液脱气30分钟。然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(20mg，0.029)(Aldrich)，在氩气氛下于90℃加热2天。然后加入水(20mL)，过滤出沉淀物并干燥。产物通过减压柱色谱(SiO2，230-400目)纯化，用5％MeOH/CHCl3淋洗，得到64mg(57％)(Z)-1，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮红色粉末状物。步骤B：(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮
向在2mL 10％水的甲醇溶液和0.5mL THF中的(Z)-1，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(48mg，0.12mmol)(得自上面的步骤A)溶液中，加入锌粉(70mg，1.07mmol)，然后加入氯化胺(19mg，0.36mmol)。然后该反应物在温和回流下加热4h，然后通过Celite垫过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯彻底冲洗。得到的溶液用5mL水稀释，并用乙酸乙酯萃取产物。合并后的有机萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。得到的粉末用EtOAc/己烷重结晶，得到25mg(57％)(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮红色粉末状物。步骤C：(Z)-N-[2，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(VV)
向(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯基-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(22mg，0.059mmol)(得自上面的步骤B)在2mL四氢呋喃中的溶液中，加入2-噻吩乙酰氯(20mg，0.12mmol)(Aldrich)和饱和碳酸氢钠水溶液(0.15mL)。该反应物在室温搅拌16h，然后用水(10mL)稀释，并在真空下蒸除THF。然后用EtOAc萃取产物，合并后的有机层用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。得到的粉末用EtOAc/己烷重结晶，得到黄色结晶产品(产率：19mg，66％)。实施例50：(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(WW)
采用上面的方法M，在室温下，在饱和NaHCO3水溶液(1.6mL)和THF(15mL)中，用2-噻吩乙酰氯(260mg，1.6mmol)(Aldrich)将(Z)-4-[5-氨基-2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯基-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(310mg，0.8mmol)(得自在前的实施例46)酰化3h，得到(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(产率370mg，90％)。实施例51：(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(XX)
采用上面的方法F，在THF(3mL)和水(2mL)中，用LiOH·H2O(20mg，0.48mmol)水解(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯(70mg，0.14mmol)(得自在前的实施例50)，在室温下反应3天，得到(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸(产率：20mg，29％)。实施例52：(Z)-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(YY)
采用上面的方法S，首先用1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.53g，9.5mmol)(Aldrich)处理(Z)-4-溴-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.29mmol)(上述起始原料9)，然后在2MNa2CO3水溶液(0.29mL，0.58mmol)，DMF(3mL)和DME(3mL)中，使用DPPFPdCl2(11.7mg)(Aldrich)作为催化剂，与苯硼酸(52.4mg，0.43mmol)(Aldrich)回流1天进行偶合，得到(Z)-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-4-苯基-2H-吲哚-2-酮(产率：9mg，9％)。实施例53：(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(ZZ)
采用上面的方法S，在2M Na2CO3水溶液(0.14mL，0.28mmol)，DMF(3mL)和DME(3mL)中，使用DPPFPdCl2(11mg)(Aldrich)作为催化剂，使4-羟基苯硼酸(48mg，0.35mmol)(见Gilman等，同前)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(前述起始原料11)回流3天进行偶合，通过反相色谱分离得到(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(产率：10mg，22％)。实施例54：(Z)-4-[2，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(AAA)
采用上面的方法S，在2M Na2CO3水溶液(0.14mL，0.28mmol)，DMF(3mL)和DME(3mL)中，使用DPPFPdCl2(11mg)(Aldrich)作为催化剂，使4-甲氧基羰基苯硼酸(36.6mg，0.203mmol)(得自在前的实施例45，步骤A)与(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(上述起始原料11)回流1天进行偶合，得到(Z)-4-[2，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(产率：23mg，45％)。实施例55：(Z)-1，3--二氢-5-氟-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(BBB)
将在1∶4的DMF：1，2-乙二醇二甲醚混合物(5mL)中的(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(起始原料11)，2M Na2CO3水溶液(0.14mL)，(Ph3P)2PdCl2(11mg，0.0135mmol)和4-甲氧基苯硼酸(51.5mg，0.339mmol)(Aldrich)溶液在104℃加热2天。浓缩该反应混合物，通过反相HPLC纯化粗品，得到(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(产率：18mg，29％)。实施例56：(Z)-1，3-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(CCC)
将在1∶4的DMF：1，2-乙二醇二甲醚混合物(5mL)中的(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(起始原料11)，2M Na2CO3水溶液(0.14mL)，(Ph3P)2PdCl2(11mg，0.0135mmol)和3，4-二甲氧基苯硼酸(61.7mg，0.339mmol)(Lancaster)溶液在104℃加热2天。浓缩该反应混合物，并通过C18反相色谱纯化粗品，得到(Z)-1，3-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率：19mg，37％)。实施例57：(Z)-1，3-二氢-4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-]吲哚-2-酮(DDD)
将在1∶4的DMF：1，2-乙二醇二甲醚混合物(5mL)中的(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(起始原料11)，2M Na2CO3水溶液(0.14mL)，(Ph3P)2PdCl2(11mg，0.0135mmol)和2，4-二甲氧基苯硼酸(61.7mg，0.339mmol)(Lancaster)溶液在104℃加热2天。浓缩该反应混合物，并通过C18反相色谱纯化粗品，得到(Z)-1，3-二氢-4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率：15mg，29％)。实施例58：(Z)-4-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(EEE)
将在1∶4的DMF：1，2-乙二醇二甲醚混合物(5mL)中的(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(起始原料11)，2M Na2CO3水溶液(0.14mL)，(Ph3P)2PdCl2(11mg，0.0135mmol)和3，4-亚甲基二氧苯硼酸(56.3mg，0.339mmol)(Lancaster)溶液在104℃加热2天。浓缩该反应混合物，并通过反相HPLC纯化粗品，得到(Z)-4-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐(产率：23mg，36％)。实施例59：(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFF)
将在1∶4的DMF：1，2-乙二醇二甲醚混合物(5mL)中的(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(起始原料11)，2M Na2CO3水溶液(0.14mL)，(Ph3P)2PdCl2(11mg，0.0135mmol)和3-氨基苯硼酸(52.5mg，0.339mmol)(Lancaster)溶液在104℃加热4天。浓缩该反应混合物，并通过C18反相色谱纯化粗品，得到(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率：18mg，40％)。实施例60：(Z)-4-(3-氨基-4-甲基-苯基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(GGG)
通过4-甲基-3-硝基苯基-硼酸(TCI)氢化来制备3-氨基-4-甲基苯硼酸。
将在1∶4的DMF：1，2-乙二醇二甲醚混合物(5mL)中的(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(起始原料11)，2M Na2CO3水溶液(0.14mL)，(Ph3P)2PdCl2(11mg，0.0135mmol)和3-氨基-4-甲基苯硼酸(51.2mg，0.339mmol)溶液在104℃加热4天。浓缩该反应混合物，并通过C18反相色谱纯化粗品，得到(Z)-4-(3-氨基-4-甲基-苯基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率：19mg，40％)。实施例61：(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(HHH)
按照S.Yonezawa等，Total Synthesis of Terprenin，a NovelImmunosuppressive p-Terphenyl Derivative.J.Org.Chem.1998，63，5831-5837中公开的制备4-叔丁基-二甲基-硅烷氧基-苯硼酸的方法，来制备3-叔丁基-二甲基-硅烷氧基-苯硼酸。
将在1∶4的DMF：1，2-乙二醇二甲醚混合物(5mL)中的(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(起始原料11)，2M Na2CO3水溶液(0.14mL)，(Ph3P)2PdCl2(11mg，0.0135mmol)和3-叔丁基-二甲基-硅烷氧基-苯硼酸(0.14g，0.54mmol)溶液在104℃加热3天。浓缩该反应混合物，并用甲醇洗涤粗品，得到(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率：10mg，22％)。实施例62：(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(III)
按照H.Gilman等，羟基苯硼酸及酸酐.J.Am.Chem.Soc.1957，79，3077-3081中公开的方法制备4-羟基苯硼酸。
将在1，2-乙二醇二甲醚(10mL)中的(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.28mmol)(起始原料12)，2MNa2CO3水溶液(0.28mL)，(Ph3P)2PdCl2(22.9mg，0.028mmol)和4-羟基苯硼酸(77.2mg，0.56mmol)溶液在104℃加热2天。过滤该反应混合物并浓缩。通过反相HPLC纯化粗品，得到(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率：55mg，61％)。实施例63：(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(JJJ)
将在1，2-乙二醇二甲醚(10mL)中的(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.26mmol)(起始原料13)，2M Na2CO3水溶液(0.26mL)，(Ph3P)2PdCl2(21.2mg，0.026mmol)和4-羟基苯硼酸(53.9mg，0.39mmol)溶液在104℃加热4天。过滤该反应混合物并浓缩。粗品通过反相HPLC纯化，得到(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基1 苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率：41mg，45％)。实施例64：2-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-苯基氨基]-乙酰胺(KKK)
按照A.H.Soloway等，氨基硼酸的酰基化和烷基化，J.Org.Chem.1960，25，1683-1686中公开的方法，制备3-(氨基甲酰基甲基-氨基)-苯硼酸。
将在1，2-乙二醇二甲醚(5mL)中的(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)，2M Na2CO3水溶液(0.13mL)(起始原料13)，(Ph3P)2PdCl2(22mg，0.027mmol)和3-(氨基甲酰基甲基-氨基)-苯硼酸(55mg，0.26mmol)溶液在103℃加热3天。过滤该反应混合物并浓缩。粗品通过C18反相色谱纯化，得到2-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]-苯基氨基]-乙酰胺(产率：15mg，28％)。实施例65：(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基甲基-3-甲氧基-苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLL)
按照S.Yonezawa等，同前，中公开的方法制备4-叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基-3-甲氧基苯硼酸。
将在1，2-乙二醇二甲醚(5mL)中的(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料13)，2M Na2CO3水溶液(0.13mL)，(Ph3P)2PdCl2(11mg，0.013mmol)和4-叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基-3-甲氧基苯硼酸(77mg，0.26mmol)溶液在104℃加热1.5天。过滤该反应混合物并浓缩。粗品用EtOAc/己烷(3∶7)淋洗的硅胶色谱纯化，得到硅烷化的产品(50mg)，通过用四丁基氟化铵处理进行脱保护，得到(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基甲基-3-甲氧基-苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(产率：30mg，76％)。实施例66：SAPK抑制活性
下面用实验说明本发明化合物的SAPK抑制活性。这些结果表明，本发明化合物在治疗炎症，例如风湿性关节炎中是有用的。SAPK闪光板试验
人的JNK与大鼠的SAPK是高度类似的。为了测定试验化合物的抑制活性，在大鼠的SAPK试验中对所述化合物进行测试。
为进行SAPK试验，将纯净的GST-c-Jun(一种含有c-Jun的嵌合蛋白质，其中c-Jun是一种天然的JNK基质)涂到96孔闪光板上(New EnglandNuclear，Boston，MA)。在37℃，在含有25mM HEPES，pH7.5，150mMNaCl，20mM MgCl2，2mM DTT，0.001％Tween 20，1mM刚加入的ATP的试验缓冲液中，用含有MEKK-1和MKK4的制剂对纯净的大鼠SAPK(异型b，Kyriakis等，同前)预培养30分钟。在预培养这一步，MEKK-1磷酸化并活化MKK-4，MKK-4再磷酸化并活化SAPK。然后将活化的SAPK与33P-ATP(每个反应0.32mCi)和试验化合物一起加入到c-Jun涂敷的闪光板上。该板在37℃培养30分钟，然后用PBS，0.01％Tween 20洗涤，并在Topcount闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Downers Grove，IL)上记数。在每个试验中对稀释的化合物测试两次。用下列公式确定c-Jun磷酸化作用的抑制百分比(一种测量抑制SAPK活性的方法)：
其中“试验化合物”是指两次测试的每分钟的平均数，“非特定的”是指当不加入SAPK时，每分钟的平均数，“总数”是指当不加入化合物时，每分钟的平均数。
各种试验化合物的SAPK试验结果概括于下表I中。
表I
基于U937细胞的试验
| IC50(μM) | |
| 化合物 | SAPK |
| C | ＜0.15 |
| EE | ＜0.15 |
| GG | ＜0.15 |
| JJ | ＜0.15 |
| KK | ＜0.15 |
| LL | ＜0.15 |
| MM | ＜0.15 |
| NN | ＜0.15 |
| OO | ＜0.15 |
| PP | ＜0.15 |
| ＜0.15 | |
| RR | ＜0.15 |
| SS | ＜0.15 |
| TT | ＜0.15 |
| UU | ＜0.15 |
| VV | ＜0.15 |
| WW | ＜0.15 |
| XX | ＜0.15 |
U937细胞，是一种人的单核细胞/巨噬细胞系，得自ATTC，并在推荐的介质中生长。当用酯多糖(LPS)刺激时，这些细胞释放出TNF和IL-6，所述TNF是另一种牵涉在JNK路径中的发炎介质(Swantek等，同前)。在本试验中，评价试验化合物中断TNF表达的能力。
U937细胞是悬浮细胞，当用佛波醇十四酸酯乙酸酯(PMA)(Sigma，St.Louis，MO)刺激时，变为胶粘体。细胞用PMA刺激后，在细胞培养介质中洗涤，并按1×105细胞/孔涂到96孔板中。第二天向细胞中加入试验化合物和***对照物(Sigma，St.Louis，MO)，预培养1h。然后用LPS(Sigma，St.Louis，MO)刺激细胞。在培养24h后，除去上层清夜，并用ELISA测定TNF-α和IL-6。如前述的MG63试验的方法，进行IL-6 ELISA试验。使用Genzyme(Cambridge，MA)提供的试剂盒进行TNF ELISA试验。
在ELISA中，用TNF-c或IL-6抗体涂覆96孔板。将上层清夜加入到涂敷的板上，则上层清夜中的任一种抗原(TNF-α或IL-6)将与涂敷到板上的抗体相结合。然后用含0.05％Tween 20(Sigma，St.Louis，MO)的PBS洗涤该板，并加入生物素化的第二种抗体。该第二种抗体结合到已经与抗体结合的抗原上，产生“三明治效应”。按照上述方法洗涤该板，并向该板中加入辣根过氧化物酶(HRP)-抗生蛋白链菌素偶联体(Sigma，St.Louis，MO)。HRP-抗生蛋白链菌素与生物素-抗体偶联体相结合。洗涤该板，并向孔中加入TMB基质(Kirkegaard and Perry Labs，Gaithersburg，MD)。在HRP-抗生蛋白链菌素存在下，这种基质变色。颜色的强度(450nm测量)与U937细胞暴露于LPS和试验化合物下所产生的TNF-α或IL-6的数量成比例。基于在本试验中包括的标准曲线，将光密度值转换为浓度(pg/ml或单位/ml)。从化合物的浓度与分泌的TNF-α或IL-6数量的对数曲线线性回归来确定每种试验化合物的IC50值(TNF-α抗体和IL-6抗体可以得自Genzyme，Cambridge，MA或Pharmingen，San Diego，CA.)。
对各种试验化合物的试验结果概括于下面的表II中。
表II
实施67：片剂配方
*化合物1代表本发明的化合物。制备方法：1.在合适的混合器中将1，2和3项混合15分钟。2.用20％聚烯吡酮K30溶液(第4项)使步骤1的粉末混合物成颗粒。3.在50℃干燥步骤2的颗粒。4.使步骤3的颗粒通过合适的碾磨装置。5.将第5项加入到磨碎的步骤4的颗粒中，并混合3分钟。6.在合适的挤压机中压缩步骤5的颗粒。实施例68：胶囊配方
*化合物1代表本发明的化合物。制备方法：1.在合适的混合器中将1，2和3项混合15分钟。2.加入第4项和第5项，并混合3分钟。3.填充到合适的胶囊中。实施例69：注射溶液/乳液制剂
| 在U837细胞中的IC50(μM) | ||
| 化合物 | TNF | IL6 |
| D | 1.17 | 6.33 |
| WW | 1.35 | 7.80 |
| 项目 | 组分 | mg/片 | |||||
| 1 | 化合物1* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 | 750 |
| 2 | 无水乳糖 | 103 | 83 | 35 | 19 | 38 | 57 |
| 3 | 交联羧甲基纤维素钠 | 6 | 6 | 8 | 16 | 32 | 48 |
| 4 | 聚烯吡酮K30 | 5 | 5 | 6 | 12 | 24 | 36 |
| 5 | 硬脂酸镁 | 1 | 1 | 1 | 3 | 6 | 9 |
| 总重量 | 120 | 120 | 150 | 300 | 600 | 900 | |
| 项目 | 组分 | mg/胶囊 | ||||
| 1 | 化合物1* | 5 | 25 | 100 | 250 | 500 |
| 2 | 无水乳糖 | 159 | 123 | 148 | - | - |
| 3 | 玉米淀粉 | 25 | 35 | 40 | 35 | 70 |
| 4 | 滑石 | 10 | 15 | 10 | 12 | 24 |
| 5 | 硬脂酸镁 | 1 | 2 | 2 | 3 | 6 |
| 总填充重量 | 200 | 200 | 300 | 300 | 600 | |
| 项目 | 组分 | mg/mL |
| 1 | 化合物1* | 1mg |
| 2 | PEG400 | 10-50mg |
| 3 | 卵磷脂 | 20-50mg |
| 4 | 大豆油 | 1-5mg |
| 5 | 甘油 | 8-12mg |
| 6 | 足量的水 | 1ml |
*化合物1是指本发明的化合物。制备方法：1.将第1项溶解在第2项中。2.将3，4和5项加入到第6项中，并混合至分散，然后匀化。3.将步骤1的溶液加入到步骤2的混合物中，并匀化，直至分散成透明液。4.经过0.2um的过滤器进行消毒过滤，并注入到小瓶中。实施例70：注射溶液/乳液制剂
| 项目 | 组分 | mg/mL |
| 1 | 化合物1* | 1mg |
| 2 | Glycofurol | 10-50mg |
| 3 | 卵磷脂 | 20-50mg |
| 4 | 大豆油 | 1-5mg |
| 5 | 甘油 | 8-12mg |
| 6 | 水 | 足量，1ml |
*化合物1是指本发明的化合物。制备方法：1.将第1项溶解在第2项中。2.向第6项中加入3，4和5项，并混合至分散，然后匀化。3.将步骤1的溶液加入到步骤2的混合物中，并匀化，直至分散成透明液。4.经过0.2um的过滤器进行消毒过滤，并注入到小瓶中。
虽然参考特定的和优选的实施方案举例说明了本发明，但本领域的技术人员应该理解，通过常规实验和本发明的试验可以进行改变和修正。因此，本发明不局限于前面的公开，而是由附加的权利要求和它们的等价物来限定。
Claims (19)
1.一种通式如下的化合物：
及该化合物的适合药用的盐，其中：
A为芳基或杂芳基，其中每个可被一个或多个下列基团任选取代：-OR4，-COOR4，-NR6R7，-NO2，卤素，三氟甲基，低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
R2为氢，-NR6R7，卤素或-NO2；
R3为氢，-OR4或低级烷基；
R4为氢或低级烷基；
R6和R7各自独立地为氢，-COR8，-SO2R8或低级烷基；
R8为氢，低级烷基，芳基或被(d)，卤素或-SO2F取代的芳基，杂芳基或被(d)取代的杂芳基，环烷基或被(d)取代的环烷基；其中(d)为-OR9，-NR10R9，-CN，-NO2或-SO2R9；
R9和R10各自独立地为氢，低级烷基或芳基；并且
X为＝N-或＝CH-；
其中“芳基”是指具有5～10个原子，并由1个或2个环构成的芳香基；
“杂芳基”是指具有5～10个原子，1个或2个环，并含有1个或多个选自N，O和S杂原子的芳香基；
“低级烷基”是指具有1～6个碳原子的直链或支化的饱和脂肪烃基；并且
“环烷基”是指非芳香的，含有3-8个原子的部分或完全饱和的环状脂肪烃基。
2.权利要求1的化合物，其中：
R8为氢，低级烷基；被(d)任选取代的芳基；被(d)任选取代的杂芳基；被(d)任选取代的环烷基；
其中(d)为-OR9，-NR10R9，-CN，-NO2或-SO2R9；
R9和R10各自独立地为氢，或低级烷基；
并且R2，R3，A和X如权利要求1所述。
3.权利要求1或2的化合物，其中A为芳基或杂芳基，其中每一个都可以被下列基团任选取代：-NR6R7，-OR4，-COOR4，低级烷基或被羟基取代的低级烷基。
4.具有如下通式的权利要求1的化合物：
及其适合药用的盐，其中R1，R1’和R1”各自独立地为氢，-OR4，-COOR4，-NR6R7，-NO2，卤素，三氟甲基，低级烷基或被羟基取代的低级烷基；并且R2，R3，R4，R6，R7和X如权利要求1对式I的定义。
5.权利要求1的化合物，其中R8选自：-H，芳基，杂芳基，和低级烷基。
6.权利要求1的化合物，其中X为＝CH-。
7.权利要求1或2的化合物，其中A为杂芳基。
8.权利要求7的化合物，其中A为吲哚。
9.权利要求1的化合物，为
(Z)-1，3-二氢-4-苯基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮盐酸盐；
(Z)-1，3-二氢-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-4-(3-硝基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-(3-三氟甲基苯基)-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-4-(4-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-4-(2-甲基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-4-(4-氯苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-4-(2-甲氧基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-4-(1-萘基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2 H-吲哚-2-酮；
(Z)-4-(3-氯苯基)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮：
(Z)-1，3-二氢-4-苯基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；或
(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]2H-吲哚-2-酮。
10.权利要求1的化合物，为
(Z)-4-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸；
(Z)-3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸；
(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸；
(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2-氧代-1H-吲哚4-基]-苯甲酸甲酯；
(Z)-4-[5-氨基-2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯；
(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯；
(Z)-4-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-苯甲酸；或
(Z)-4-[2，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2-氧代-1H吲哚-4-基]-苯甲酸甲酯三氟乙酸盐。
11.权利要求1的化合物，为
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-羟基苯甲酰胺；
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-溴苯甲酰胺；
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-氰基苯甲酰胺；
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-3-硝基苯甲酰胺；
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-氟苯甲酰胺；
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-硝基苯甲酰胺；
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺；
(Z)-4-氨基-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]环己基酰胺；
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-(氟磺酰基)苯甲酰胺；或
(Z)-N-[2-[[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]氨基]-2-氧乙基]-4-(氟磺酰基)苯甲酰胺。
12.权利要求7的化合物，为
(Z)-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-(2-噻吩基)-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-4-(2，4-二甲氧基-6-嘧啶基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-N-[2，3-二氢-4-(5-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺；
(Z)-1，3-二氢-4-(4-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮，或
(Z)-N-[2，3-二氢-4-(6-吲哚基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺。
13.权利要求1的化合物，为
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]甲基磺酰胺；
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-2-噻吩磺酰胺；或
(Z)-N-[3-[2，3-二氢-2-氧代-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1H-吲哚-4-基]苯基]-4-(苯基磺酰基)-2-噻吩磺酰胺。
14.权利要求1的化合物，为
(Z)-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-4-苯基-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-N-[2，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-4-苯基-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺；
(Z)-5-氨基-1，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-N-[2，3-二氢-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺；
(Z)-5-氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-苯基-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-4-苯基-2H-吲哚-2-酮；或
(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐。
15.权利要求1的化合物，为
(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-甲氧基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐；
(Z)-1，3-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-4-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸盐；
(Z)-4-(3-氨基苯基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-4-(3-氨基-4-甲基苯基)-1，3-二氢-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(3-羟基苯基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基苯基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；
2-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基]苯基氨基]乙酰胺；或
(Z)-1，3-二氢-5-氟-4-(4-羟基甲基-3-甲氧基苯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。
16.(Z)-1，3-二氢-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。
17.一种药物组合物，包括作为活性组分的权利要求1的化合物和适合药用的载体或赋形剂。
18.权利要求1的化合物在制备药剂中的应用，所述药剂含有权利要求1的化合物，用于治疗神经退化疾病。
19.权利要求18的应用，其中含有权利要求1的化合物的药剂用于治疗风湿性关节炎。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11259098P | 1998-12-17 | 1998-12-17 | |
| US60/112,590 | 1998-12-17 | ||
| US14902899P | 1999-08-16 | 1999-08-16 | |
| US60/149,028 | 1999-08-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1330648A CN1330648A (zh) | 2002-01-09 |
| CN1136217C true CN1136217C (zh) | 2004-01-28 |
Family
ID=26810127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB998145858A Expired - Fee Related CN1136217C (zh) | 1998-12-17 | 1999-12-09 | 作为jnk蛋白质激酶抑制剂的4-芳基羟吲哚 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6307056B1 (zh) |
| EP (1) | EP1149093A1 (zh) |
| JP (1) | JP2002532493A (zh) |
| KR (1) | KR20010101266A (zh) |
| CN (1) | CN1136217C (zh) |
| AU (1) | AU760039B2 (zh) |
| BR (1) | BR9916223A (zh) |
| CA (1) | CA2354591A1 (zh) |
| TR (1) | TR200101858T2 (zh) |
| WO (1) | WO2000035909A1 (zh) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6569868B2 (en) | 1998-04-16 | 2003-05-27 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
| US20040072888A1 (en) | 1999-08-19 | 2004-04-15 | Bennett Brydon L. | Methods for treating inflammatory conditions or inhibiting JNK |
| US7119114B1 (en) | 1999-08-19 | 2006-10-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazoloanthrone and derivatives thereof as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
| MY128449A (en) | 2000-05-24 | 2007-02-28 | Sugen Inc | Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| US6706709B2 (en) | 2000-06-02 | 2004-03-16 | Sugen, Inc. | Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors |
| JP2004502686A (ja) | 2000-06-30 | 2004-01-29 | スージェン・インコーポレーテッド | ４−ヘテロアリール−３−ヘテロアリーリデニル−２−インドリノンおよび蛋白質キナーゼ阻害剤としてのその使用 |
| PE20020776A1 (es) * | 2000-12-20 | 2002-08-22 | Sugen Inc | Indolinonas 4-aril sustituidas |
| EP1354603A1 (en) * | 2000-12-26 | 2003-10-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Concomitant drugs |
| US6987184B2 (en) * | 2001-02-15 | 2006-01-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Isothiazoloanthrones, isoxazoloanthrones, isoindolanthrones and derivatives thereof as JNK inhibitors and compositions and methods related |
| GB0108770D0 (en) | 2001-04-06 | 2001-05-30 | Eisai London Res Lab Ltd | Inhibitors |
| ATE449763T1 (de) | 2001-04-16 | 2009-12-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen |
| AR035971A1 (es) | 2001-05-16 | 2004-07-28 | Cephalon Inc | Metodos para el tratamiento y la prevencion del dolor |
| GB0112834D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| US6599902B2 (en) | 2001-05-30 | 2003-07-29 | Sugen, Inc. | 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
| EP1409483B1 (en) | 2001-07-23 | 2008-12-31 | Laboratoires Serono SA | Arylsulfonamide derivatives as c-jun-n-terminal kinases (jnk's) inhibitors |
| US20030119839A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-26 | Nan-Horng Lin | Protein kinase inhibitors |
| US7682803B2 (en) | 2005-10-13 | 2010-03-23 | Anthrogenesis Corporation | Immunomodulation using placental stem cells |
| NZ535349A (en) | 2002-03-08 | 2007-01-26 | Signal Pharm Inc | JNK inhibitors with chemotherapeutic agents in a combination therapy for treating or preventing cancer and other proliferative disorders in refractory patients in particular |
| WO2003082868A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Eisai Co., Ltd. | 7-azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases for the treatment of neurodegenerative disorders |
| ATE457312T1 (de) | 2002-03-28 | 2010-02-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Azaindole als hemmstoffe von c-jun n-terminalen kinasen |
| US20040028660A1 (en) * | 2002-05-30 | 2004-02-12 | Anthrogenesis Corporation | Methods of using JNK or MKK inhibitors to modulate cell differentiation and to treat myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndromes |
| KR20050004214A (ko) | 2002-05-31 | 2005-01-12 | 에자이 가부시키가이샤 | 피라졸 화합물 및 이것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물 |
| ES2402855T3 (es) | 2002-06-14 | 2013-05-09 | Merck Serono Sa | Derivados de cianuro de azol-metilideno y su uso como moduladores de proteína cinasas |
| EP1572693A1 (en) * | 2002-12-20 | 2005-09-14 | Pharmacia Corporation | Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds |
| GB0305142D0 (en) | 2003-03-06 | 2003-04-09 | Eisai London Res Lab Ltd | Synthesis |
| US7612086B2 (en) | 2003-05-16 | 2009-11-03 | Eisai R & D Management Co. Ltd. | JNK inhibitors |
| US7504401B2 (en) | 2003-08-29 | 2009-03-17 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer agents and uses thereof |
| JP2007509173A (ja) | 2003-10-24 | 2007-04-12 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | インドリノン誘導体類及び疾病状態、例えば癌の処理へのそれらの使用 |
| US20060094753A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Alcon, Inc. | Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases |
| GT200500321A (es) | 2004-11-09 | 2006-09-04 | Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase. | |
| KR20080044836A (ko) | 2005-07-15 | 2008-05-21 | 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. | 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제 |
| BRPI0613042A2 (pt) | 2005-07-15 | 2010-12-14 | Serono Lab | inibidores de jnk para o tratamento de endometriose |
| GB0516156D0 (en) | 2005-08-05 | 2005-09-14 | Eisai London Res Lab Ltd | JNK inhibitors |
| AU2006298132A1 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compound and pharmaceutical application thereof |
| CA2633980A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-12 | Anthrogenesis Corporation | Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition |
| NZ578819A (en) | 2007-02-12 | 2012-02-24 | Anthrogenesis Corp | Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells |
| US10494607B2 (en) | 2007-02-12 | 2019-12-03 | Celularity, Inc. | CD34+,CD45−placental stem cell-enriched cell populations |
| US9707562B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-07-18 | Denovo Sciences, Inc. | System for capturing and analyzing cells |
| MX2015011456A (es) * | 2013-03-13 | 2016-05-31 | Boston Biomedical Inc | Derivados de 3-(arilo o heteroailo) metilenindolino-2-ona como inhibidores de cinasas de la via de las celulas madres cancerosas para el tratamiento del cancer. |
| CN112969505B (zh) | 2018-10-31 | 2023-11-14 | 吉利德科学公司 | 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物 |
| PE20211655A1 (es) | 2018-10-31 | 2021-08-24 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de 6-azabencimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1 |
| TWI826690B (zh) * | 2019-05-23 | 2023-12-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之烯吲哚酮化物及其用途 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556672A (en) | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| US5206261A (en) | 1989-07-25 | 1993-04-27 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | Oxindole derivative |
| WO1991009598A1 (en) | 1990-01-05 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Azaoxindole derivatives |
| GB9004483D0 (en) | 1990-02-28 | 1990-04-25 | Erba Carlo Spa | New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation |
| WO1992007830A2 (en) | 1990-10-29 | 1992-05-14 | Pfizer Inc. | Oxindole peptide antagonists |
| GB9115160D0 (en) | 1991-07-12 | 1991-08-28 | Erba Carlo Spa | Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation |
| US5322950A (en) | 1991-12-05 | 1994-06-21 | Warner-Lambert Company | Imidazole with angiotensin II antagonist properties |
| FR2694004B1 (fr) | 1992-07-21 | 1994-08-26 | Adir | Nouvelles 3-(Hydroxybenzylidényl)-indoline-2-ones et 3-(hydroxybenzylidényl)-indoline-2-thiones, leurs procédés de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9226855D0 (en) | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Erba Carlo Spa | Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation |
| GB9313638D0 (en) | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Erba Carlo Spa | Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives and process for their preparation |
| GB9326136D0 (en) | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Erba Carlo Spa | Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents |
| GB9412719D0 (en) | 1994-06-24 | 1994-08-17 | Erba Carlo Spa | Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation |
| GB9423997D0 (en) | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Erba Carlo Spa | Substituted 3-arylidene-7-azaoxindole compounds and process for their preparation |
| GB9501567D0 (en) | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Pharmacia Spa | Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| GB9507298D0 (en) * | 1995-04-07 | 1995-05-31 | Pharmacia Spa | Substituted indolylmethylene-oxindale analogues as tyrosine kinase inhibitors |
| US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
| EP0850055B1 (en) | 1995-09-11 | 2005-06-29 | Osteoarthritis Sciences, Inc. | Protein tyrosine kinase inhibitors for treating osteoarthritis |
| US5733920A (en) | 1995-10-31 | 1998-03-31 | Mitotix, Inc. | Inhibitors of cyclin dependent kinases |
| GB9610964D0 (en) | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Pharmacia & Upjohn Spa | Substituted tetralylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors |
| GB9611797D0 (en) | 1996-06-06 | 1996-08-07 | Pharmacia Spa | Substituted quinolylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors |
| ES2251741T3 (es) * | 1996-08-23 | 2006-05-01 | Sugen, Inc. | Bibliotecas combinatorias de indolinona y productos afines y metodos para el tratamiento de enfermedades. |
| WO1998024432A2 (en) | 1996-12-05 | 1998-06-11 | Sugen, Inc. | Use of indolinone compounds as modulators of protein kinases |
| ATE292623T1 (de) * | 1997-05-07 | 2005-04-15 | Sugen Inc | 2-indolinonderivate als modulatoren der proteinkinase-ativität |
| GB9716557D0 (en) | 1997-08-06 | 1997-10-08 | Glaxo Group Ltd | Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity |
| GB9718913D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
| AU3363599A (en) | 1998-03-26 | 1999-10-18 | Max-Planck Institut Fur Biochemie | Heterocyclic families of compounds for the modulation of tyrosine protein kinase |
| US6395734B1 (en) | 1998-05-29 | 2002-05-28 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| JP2002522452A (ja) | 1998-08-04 | 2002-07-23 | スージェン・インコーポレーテッド | 蛋白質キナーゼの調節剤３−メチリデニル−２−インドリノン |
| CA2342222A1 (en) | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Sugen, Inc. | Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
-
1999
- 1999-12-09 TR TR2001/01858T patent/TR200101858T2/xx unknown
- 1999-12-09 JP JP2000588169A patent/JP2002532493A/ja active Pending
- 1999-12-09 EP EP99966933A patent/EP1149093A1/en not_active Withdrawn
- 1999-12-09 BR BR9916223-7A patent/BR9916223A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 CN CNB998145858A patent/CN1136217C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-09 WO PCT/EP1999/009673 patent/WO2000035909A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-09 KR KR1020017007597A patent/KR20010101266A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-09 CA CA002354591A patent/CA2354591A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-09 AU AU22815/00A patent/AU760039B2/en not_active Ceased
- 1999-12-15 US US09/464,466 patent/US6307056B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2281500A (en) | 2000-07-03 |
| KR20010101266A (ko) | 2001-11-14 |
| WO2000035909A1 (en) | 2000-06-22 |
| TR200101858T2 (tr) | 2001-12-21 |
| BR9916223A (pt) | 2001-09-04 |
| EP1149093A1 (en) | 2001-10-31 |
| CA2354591A1 (en) | 2000-06-22 |
| JP2002532493A (ja) | 2002-10-02 |
| CN1330648A (zh) | 2002-01-09 |
| AU760039B2 (en) | 2003-05-08 |
| US6307056B1 (en) | 2001-10-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1136217C (zh) | 作为jnk蛋白质激酶抑制剂的4-芳基羟吲哚 | |
| CN1147486C (zh) | 4-和5-炔基羟吲哚和4-和5-烯基羟吲哚 | |
| CN1077574C (zh) | 托烷衍生物,其制备和应用 | |
| CN1288150C (zh) | 具有亲油和可离子化部分的药学活性磺酰胺衍生物 | |
| JP5119924B2 (ja) | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 | |
| AU2006270039B2 (en) | Beta-lactamyl phenylalanine, cysteine, and serine vasopressin antagonists | |
| CN1764659A (zh) | 作为ep4受体拮抗剂的***素类似物 | |
| CN1489586A (zh) | 用作激酶抑制剂的吲唑基取代的吡咯啉化合物 | |
| CN1187188A (zh) | 旋转异构酶活性的小分子抑制剂 | |
| CN101646653A (zh) | 作为ppar-y的部分激动剂的稠环化合物 | |
| CN1602308A (zh) | 用作黄病毒感染抗病毒剂的噻吩衍生物 | |
| CN1097753A (zh) | 五员杂环、制备方法以及含有这些化合物的药物组合物 | |
| CN1742007A (zh) | 甾族激素核受体的吲哚衍生物调控剂 | |
| CN1500080A (zh) | 稠合杂环化合物 | |
| CN1589269A (zh) | 杂1,2－二氢化茚:一类新型有效的***配体 | |
| CN1142492A (zh) | 用作抗糖尿病剂的取代n-(吲哚-2-羰基)甘氨酰胺及其衍生物 | |
| CN1473043A (zh) | 一种利用取代的吡唑治疗***反应的方法 | |
| CN1304447A (zh) | 通过抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶治疗寄生虫病 | |
| CN1795190A (zh) | 用于治疗或预防黄病毒感染的化合物及方法 | |
| CN1119856A (zh) | Hiv逆转录酶抑制剂 | |
| CN1299359A (zh) | 苯并呋喃基吡喃酮衍生物 | |
| CN1260781A (zh) | 具有综合的5ht1a、5ht1b和5ht1d受体拮抗剂活性的吲哚衍生物 | |
| CN1331076A (zh) | 稠合的吡唑基化合物、包含该化合物的组合物及该化合物的应用 | |
| CN1313853A (zh) | 作为生长激素释放剂的2－羟基吲哚衍生物 | |
| CN1496257A (zh) | 调控免疫球蛋白e及抑制细胞增殖的苯并咪唑化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20040128 Termination date: 20100111 |