JP2002530374A - ピロリジン誘導体ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト - Google Patents

ピロリジン誘導体ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト

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Abstract

(57)【要約】 この発明は、式（Ｉ）のある種の３−アミノメチルピロリジン誘導体に関し、式中：Ｚは、−Ｎ−または−（Ｎ+Ｒ）−Ｘ-であり、ここにおいてＲはアルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、またはシアノアルキルであり、Ｘ-は、医薬的に許容される対イオンであり；Ａｒ1及びＡｒ2は、互いに独立してアリールまたはヘテロアリールであり；Ｑは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレンであり；Ｒ1は、水素またはアルキルであり；Ａは、（Ｉ）Ｂが、（ｉ）炭素原子のうちの１個が場合により、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−（ここにおいてｎは０、１または２である）、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）−及びＮ（Ｒ6）ＳＯ2−から選択される基により置換されてもよい場合を含む、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン；または、（ii）アルキニレン鎖である場合に、−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−であって、あるいは（II）Ｂが、（ｉ）結合；（ii）炭素原子のうちの１個が場合により、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−（ここにおいてｎは０、１または２である）、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）−及びＮ（Ｒ6）ＳＯ2−から選択される基により置換されてもよい場合を含む、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン；（iii）アルケニレン鎖；（iv）アルキニレン鎖の何れかであり；これはＣＣＲ−３受容体アンタゴニストであり、またそれらを含む医薬組成物、それらの使用方法ならびにこれらの化合物の調製方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストである、ある種のピロリジン誘導
体、それらを含有する医薬組成物、それらの用途及びこれら化合物の製造方法に
関する。
【０００２】 組織の好酸球増多症は、喘息、鼻炎、湿疹、炎症性腸疾患及び寄生虫感染など
の多くの病的状態の特徴である（Bousquet, J. et al. N. Eng. J. Med. 323:10
33-1039 (1990) 及び Kay, A. B. and Corrigan. Ｃ.J., Br. Med. Bull. 48:51
-64 (1992) 参照）。喘息においては、好酸球の蓄積及び活性化は、気管支上皮
に対する損傷及び収縮仲介物質に対する過敏性と関連している。ランテス（RANT
ES）、エオタキシン及びＭＣＰ−３のようなケモカインは、好酸球を活性化させ
ることが知られている（Baggiolini, M. and Dahinden, C.A. Immunol. Today.
15: 127-133 (1994), Rot, A.M. et al. J. Exp. Med. 176, 1489-1495(1992)及
びPonath. P.D. et al. J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996) 参照
）。しかしながら、他の白血球細胞型の移動も誘導するランテス及びＭＣＰ−３
と違って、エオタキシンは、好酸球について選択的に走化性を示す（Griffith-J
ohnson, D. A. et al. Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993) 及びJ
ose, P.J. et al. Biochem. Biophy. Res. Commun. 207, 788 (1994) 参照）。
皮内もしくは腹腔内注射又は噴霧吸入のいずれによっても、エオタキシンの投与
部位で好酸球の特異的な蓄積が観察された（Griffith-Johnson, D. A. et al. B
iochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993); Jose, P. J. et al. J. Exp.
Med. 179, 881-887 (1994); Rothenberg, M.E. et al. J. Exp. Med. 181, 121
1 (1955) 及びPonath. P.D.J. Clin. Invest. Vol. 97, #3, 604-612 (1996) 参
照）。
【０００３】 デキサメタゾン、メトプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンのような糖質コルチ
コイドは、気管支喘息を含む、多くの好酸球関連疾患を治療するために使用され
てきた（R. P. Schleimer et al., Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559 (1990)
参照）。糖質コルチコイドは、これらの疾患においてＩＬ−５及びＩＬ−３仲介
好酸球生存を阻害すると考えられている。しかしながら、糖質コルチコイドの長
期の使用は、患者に緑内障、骨粗鬆症及び成長遅延のような副作用を引き起こし
得る（Hanania N. A. et al., J. Allergy and Clin. Immunol., Vol.96, 571-5
79 (1995) 及びSaha M.T. et al., Acta Paediatrica, Vol.86, #2, 138-142 (1
997) 参照）。したがって、これらの望ましくない副作用を起こさずに好酸球関
連疾患を治療の代替手段を確保することが望まれている。
【０００４】 最近、ＣＣＲ−３受容体は、好酸球がエオタキシン、ランテス及びＭＣＰ−３
に対する応答のために使用する主要なケモカイン受容体として同定された。ネズ
ミのプレ−βリンパ腫系にトランスフェクトすると、ＣＣＲ−３受容体は、エオ
タキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３と結合し、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ
及びＭＣＰ−３に対する走化性の応答をこれらの細胞にもたらした（Ponath. P.
D. et al. J. Exp. Med. 183, 2437-2448 (1996)参照）。ＣＣＲ−３受容体は
、好酸球、Ｔ−細胞（サブタイプＴｈ−２）、好塩基球及びマスト細胞の表面に
発現され、エオタキシンに対して高度に選択的である。研究は、好酸球の抗−Ｃ
ＣＲ−３ｍＡｂによる予めの処理がエオタキシン、ランテス及びＭＣＰ−３に対
する好酸球の化学走性を完全に阻害することを示した（Heath H. et al., J. Cl
in. Invest. Vol. 99, #2, 178-184 (1997)）。
【０００５】 ＣＣＲ−３受容体のランテス、ＭＣＰ−３及びエオタキシンへの結合能力の阻
止、それによる好酸球増強の阻害は、好酸球媒介炎症性疾患の処置を与えるであ
ろう。
【０００６】 従って、本発明は、ＣＣＲ−３受容体に対するエオタキシンの結合を阻害し得
、而して喘息等の好酸球誘発疾患と闘う手段を提供する、新規なピロリジン誘導
体に関するものである。
【０００７】 第一の側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】 式中、 Ｚは、−Ｎ−または−（Ｎ+Ｒ）−Ｘ-であり、ここにおいてＲはアルキル、ハロ
アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、またはシアノアルキルであり、Ｘ-は、医薬的に許容され
る対イオンであり； Ａｒ1及びＡｒ2は、互いに独立してアリールまたはヘテロアリールであり； Ｑは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレンであり； Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ａは、 （Ｉ）Ｂが、 （ｉ）炭素原子のうちの１個が場合により、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−
Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここにおいてｎは０、１または２である）、−ＮＲ5Ｃ
（Ｏ）−及びＮ（Ｒ6）ＳＯ2−から選択される基により置換されてもよい場合を
含む、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン；または （ii）アルキニレン鎖であって、 ここにおいて、Ｒ2は水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、ヘテロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、あるいはＺ′がアルキル、ハロアルキル、アルコキシ
、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ置換アミ
ノである−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ′であり； ならびに Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、あるいはＺ′がアルキル、ハロアルキ
ル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−もし
くはジ置換アミノである−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ′である場合に、 −Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−；あるいは （ＩＩ）Ｂが、 （ｉ）結合； （ii）炭素原子のうちの１個が場合により、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−
Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここにおいてｎは０、１または２である）、−ＮＲ5Ｃ
（Ｏ）−及びＮ（Ｒ6）ＳＯ2−から選択される基により置換されてもよい場合を
含む、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン； （iii）アルケニレン鎖； （iv）アルキニレン鎖であって、 ここにおいて、Ｒ3は水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、ヘテロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、あるいはＺ′がアルキル、ハロアルキル、アルコキシ
、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ置換アミ
ノである−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ′であり； ならびに Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は上記定義の通りである場合に、 −Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−、−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｓ
）Ｎ（Ｒ3）−、−Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）−、−Ｎ（Ｒ 2 ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、及びＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−から選択される基； の何れかである、 の化合物から選択される化合物、プロドラッグ、個々の異性体、異性体の混合物
、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００８】 第二の側面において、本発明は、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物またはそ
の薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物
を提供する。
【０００９】 第三の側面において、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に
許容される塩の投与を含む、ＣＣＲ−３アンタゴニストの投与により処置可能な
哺乳動物における疾患の処置方法を提供する。該疾患状態は、喘息等の呼吸器疾
患を含む。
【００１０】 第四の側面において、この発明は式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
【００１１】 特に記載しない限りは、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は
、以下の意味を有する：
【００１２】 “アルキル”は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基、又は３〜６
個の炭素原子の分枝鎖飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル
、２−プロピル、ペンチルなどを意味する。
【００１３】 “アルケニル”は、少なくとも一つの二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の
直鎖一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖一価炭化水素基、例えば
、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１４】 “アルキレン”は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基、又は３〜
６個の炭素原子の分枝鎖飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プ
ロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１５】 “アルケニレン”は、少なくとも一つの二重結合を含む、２〜６個の炭素原子
の直鎖二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖二価炭化水素基、例え
ば、エテニレン、２，４−ペンタジエニレンなどを意味する。
【００１６】 “アルキニレン”は、少なくとも一つの三重結合を含む、２〜６個の炭素原子
の直鎖二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖二価炭化水素基、例えば
、エチニレン、プロピニレンなどを意味する。
【００１７】 “アシル”は、Ｒがアルキル、ハロアルキル、場合により置換されるフェニル
、場合により置換されるフェニルアルキル、場合により置換されるヘテロアラル
キル又は場合により置換されるヘテロアリールである基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、例えば
、アセチル、ベンゾイル、テノイルなどを意味する。
【００１８】 “ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ及び
クロロを意味する。
【００１９】 “ハロアルキル”は、一つ又はそれ以上の、同一または異なるハロゲン原子で
置換されるアルキル、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2
ＣＣｌ3などを意味する。
【００２０】 “シクロアルキル”は、３〜６個の環炭素を有する飽和一価環式炭化水素基、
例えば、シクロプロピル、シクロヘキシルなどを意味する。
【００２１】 “モノ置換−アミノ”は、Ｒがアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、場
合により置換されるフェニルまたは場合により置換されるヘテロアリールである
基、−ＮＨＲ、例えば、メチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、フェニル
アミノなどを意味する。
【００２２】 “ジ置換−アミノ”は、Ｒ及びＲ′がそれぞれ独立して、アルキル、ヘテロア
ルキル、ハロアルキル、場合により置換されるフェニルまたは場合により置換さ
れるヘテロアリールである基、−ＮＲＲ′を意味する。典型的な例は、限定され
るものではないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチ
ル）アミノなどを含む。
【００２３】 “アリール”は、６〜１０個の環原子を有する一価の単環又は二環芳香族炭化
水素基を意味する。アリール環は、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ヘ
テロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケ
ニル、ハロ、シアノ、ニトロ、場合により置換されるフェニル、場合により置換
されるフェニルアルキル、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置
換されるヘテロアラルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、ヒドロキ
シアミノ、−ＯＲ〔ここで、Ｒは、水素、ハロアルキル、場合により置換される
フェニル、場合により置換されるフェニルアルキル、場合により置換されるヘテ
ロアリール又は場合により置換されるヘテロアラルキルである〕、−Ｓ（Ｏ）n
Ｒ〔ここで、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、場合
により置換されるフェニル、場合により置換されるフェニルアルキル、場合によ
り置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロアラルキル、アミノ
、モノもしくはジ置換アミノである〕、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ′（ここで、Ｒは水素
またはアルキルであり、Ｒ′は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル
、場合により置換されるフェニル、モノもしくはジ置換アミノである）、−ＮＲ
ＳＯ2Ｒ′（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ′は、アルキル、アミ
ノ、又はモノ置換もしくはジ置換アミノである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは
、水素、アルキル、ハロアルキル、場合により置換されるフェニル、または場合
により置換されるヘテロアリールである）、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素、
アルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるフェニルアル
キル、場合により置換されるヘテロアリール、又は場合により置換されるヘテロ
アラルキルである）、−（アルキレン）ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキ
ル、場合により置換されるフェニル、場合により置換されるフェニルアルキル、
場合により置換されるヘテロアリール、又は場合により置換されるヘテロアラル
キルである）、アルキレンジオキシ、オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン、−ＣＯ
ＮＲ′Ｒ″または−（アルキレン）ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、
独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により
置換されるフェニル、場合により置換されるフェニルアルキル、場合により置換
されるヘテロアリール、又は場合により置換されるヘテロアラルキルから選択さ
れる）から独立して選択される、１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１、２
または３個の置換基で場合により置換されていてもよい。より特定的には、アリ
ールなる用語は、これらに限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル及びその誘導体を含む。
【００２４】 “アルキレンジオキシ”は、例えばメチレンジオキシ−フェニルまたはエチレ
ンジオキシフェニル等のフェニルの隣接する２個の炭素原子に結合する式−〔−
Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ−〕−（ここでｎは１または２である）を有する二価置換基
である。
【００２５】 “オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン”は、フェニルの隣接する２個の炭素原子
に結合する式−〔−Ｏ−（ＣＨ2）n−〕−（ここでｎは１または２である）、例
えばオキシエチレンまたはオキシプロピレン等の二価置換基を意味する。オキシ
−Ｃ２−Ｃ３−アルキレンフェニルの例は、２，３−ジヒドロベンゾフラニルで
ある。
【００２６】 “場合により置換されるフェニル”は、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニト
ロ、シアノ、−ＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）、−ＮＲＲ′（
ここで、Ｒ及びＲ′は、互いに独立して水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ
（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）、及び−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、
Ｒ′及びＲ″は、独立して水素及びアルキルから選択される）から独立して選択
される、１、２又は３個の置換基で場合により置換されるフェニル基を意味する
。
【００２７】 “ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個、２個又は３個
の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである５〜１０個の環原子を有する一
価の単環又は二環芳香族基を意味する。芳香族基は、場合によりフェニルまたは
場合により置換されるヘテロアリール環と融合し、またそれは、アルキル、ハロ
アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、場
合により置換されるヘテロアリール、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、
ヒドロキシアミノ、−ＯＲ〔ここで、Ｒは、水素、ハロアルキル、又は場合によ
り置換されるフェニルである〕、−Ｓ（Ｏ）nＲ〔ここで、ｎは、０〜２の整数
であり、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、場合により置換されるフェニル、アミ
ノ、又はモノもしくはジ置換アミノである〕、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水
素、アルキル、ハロアルキル、又は場合により置換されるフェニルである）、−
ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、又は場合により置換されるフェニル
である）、−（アルキレン）ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、又は場
合により置換されるフェニルである）、メチレンジオキシ、１，２−エチレンジ
オキシ、ならびに−ＣＯＮＲ′Ｒ″又は−（アルキレン）−ＣＯＮＲ′Ｒ″（こ
こで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、又は場合に
より置換されるフェニルから選択される）から独立して選択される、１個又はそ
れ以上の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で場合により置換されている
。より詳細には、ヘテロアリールなる用語は、これらに限定されないが、ピリジ
ル、ピロリル、チオフェン、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジ
ニル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、アザインドリル、ベンゾフ
ラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾトリ
アゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、
ベンゾピラニル、９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザフルオレン及びその誘導体
を含む。
【００２８】 “場合により置換されるヘテロアリール”は、場合により、アルキル、ハロア
ルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ（ここで、Ｒは、水素
又はアルキルである）、−ＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、互いに独立して水
素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである
）、又は−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアル
キルから選択される）から選択される、１、２または３個の置換基により独立し
て置換される、ピリジル、ピロリル、チオフェン、ピラゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、アザ
インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノキ
サリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キノリニ
ル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザフル
オレン環を意味する。
【００２９】 “ヘテロシクロ（複素環）”又は“ヘテロシクリル”は、１個又は２個の環原
子が、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択
されるヘテロ原子であり、残る環原子がＣである３〜８個の環原子を有する飽和
又は不飽和環式基を意味し、１個又は２個のＣ原子が、場合によりカルボニル基
により置き換えられていてもよい。ヘテロシクロ環は、アルキル、ハロアルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、アシル、アシルアミノ、アミノ、モ
ノ置換アミノ、ジ置換アミノ、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルで
ある）、−ＸＲ（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳ（Ｏ）nであり、ｎは、０〜２の整数
であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである）、及び−ＣＯＮＲ′
Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、水素及びアルキルから独立して選択される）か
ら独立して選択される、１、２又は３個の置換基で場合により置換されていても
よい。典型的な例は、これらに限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリ
ジノ、ピペラジノ、ピロリジノなどを含む。
【００３０】 “ヘテロアルキル”は、上記定義のとおりのアルキル、シクロアルキル又はシ
クロアルキルアルキル基であって、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０
〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子を含む置換基を有している基を意
味する。典型的な置換基は、−ＮＲaＲb、−ＯＲa、又は−Ｓ（Ｏ）nＲcを含み
、ここにおいて、ｎは０〜２の整数であり、Ｒaは、水素、アルキル、ハロアル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されるフェニ
ル、場合により置換されるフェニルアルキル、場合により置換されるヘテロアリ
ール又は−ＣＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）であり、Ｒbは、水素、アル
キル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル又はヒドロキシアルキルである）、
−ＳＯ2ＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、互いに独立して水素又はアルキルで
ある）、又は−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して水素又はア
ルキルから選択される）であり、そしてＲcは、水素、アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されるフェニル、場合により置換
されるヘテロアリール、アミノ、又はモノ置換アミノもしくはジ置換アミノであ
る。典型的な例は、これらに限定されないが、２−メトキシエチル、２−ヒドロ
キシエチル、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、ベンジルオキシメ
チル、チオフェン−２−イルチオメチルなどを含む。
【００３１】 “ヒドロキシアルキル”は、１個又は２個のヒドロキシル基で置換される、２
〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分枝鎖一価
炭化水素基を意味し、但し２個のヒドロキシル基が存在する場合、それらは、両
者共に同じ炭素原子上に位置することはない。典型的な例は、これらに限定され
ないが、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロ
ピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル
、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシ
ブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒド
ロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロ
ピル、及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを含む。
【００３２】 “シクロアルキルアルキル”は、Ｒaが上記定義のアルキレン基であり、Ｒbが
上記定義のシクロアルキル基である基−ＲaＲb、例えば、シクロプロピルメチル
、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルなどを意
味する。
【００３３】 “アラルキル”は、Ｒaが上記定義のアルキレン基であり、Ｒbが上記定義のア
リール基である基−ＲaＲb、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−ク
ロロフェニル）−２−メチルペンチルなどを意味する。
【００３４】 “アルコキシ”又は “ハロアルキルオキシ”は、Ｒがそれぞれ上記定義のア
ルキル又はハロアルキルである基−ＯＲ、例えば、メトキシなどを意味する。
【００３５】 “場合による”又は“場合により”とは、以降に記載する事柄又は情況が起こ
ってもよく又は起こることが必要ではないこと、従ってこの記載は、その事柄又
は情況が起きる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば“アルキ
ル基によって、場合によりモノ又はジ置換されるヘテロシクロ基”は、アルキル
が存在してもよく又は存在する必要もないこと、及びその記述が、ヘテロシクリ
ル基がアルキル基でモノ又はジ置換されている場合及びヘテロシクリル基がアル
キル基で置換されていない場合を包含することを意味する。
【００３６】 “アミノ−保護基”は、合成過程においての望ましくない反応から窒素原子を
保護することを目的とする有機基、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニ
ル（ＣＢＺ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチルなど
を意味する。
【００３７】 同一の分子式を有するが、原子の結合の特性又は配列、あるいは原子の空間配
置が異なる化合物は、“異性体”と呼ばれる。原子の空間配置が異なる異性体は
、“立体異性体”と呼ばれる。互いに鏡像関係にない立体異性体は、“ジアステ
レオマー”と呼ばれ、互いに重ね合わせることのできない鏡像関係にある立体異
性体は、“エナンチオマー”と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例え
ば、炭素原子が４つの異なる基と結合しているとき、一対のエナンチオマーが可
能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対的立体配置によって特徴づけ
られ、Cahn及びPrelogのＲ−及びＳ−順位規則によって記述され、あるいは分子
が偏光面を回転する仕方によって記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それ
ぞれ（＋）又は（−）−異性体）として表される。キラル化合物は、個々のエナ
ンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。エナンチオマ
ーの等量を含む混合物は、“ラセミ混合物”と呼ばれる。
【００３８】 本発明の化合物は、一つ又はそれ以上の不斉中心を持つことができる：それゆ
え、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として又はそ
の混合物として生成され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物中の置換基Ｒ1がアル
キルであるとき、それが結合した炭素は、不斉中心であり、式（Ｉ）の化合物は
、（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として存在することができる。特に記載しな
い限りは、発明の詳細な説明及び特許請求の範囲の特定の化合物の記載又は命名
は、個々のエナンチオマーも、その混合物も、そのラセミ混合物も又はその他の
ものを含むことを意味する。立体化学の決定方法及び立体異性体の分離方法は、
当業界では周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March
, John Wiley and Sons, New York, 1992の第４章の解説参照）。
【００３９】 “薬学的に許容しうる賦形剤”は、一般に安全、非毒性及び生物学的にもそれ
以外にも望ましくないものではない、医薬組成物の製造に有用である賦形剤を意
味し、人間への医薬的使用に加えて家畜への使用を許容しうる賦形剤を含む。発
明の詳細な説明及び特許請求の範囲で使用する“薬学的に許容しうる賦形剤”は
、一つ及びそれ以上のこれらの賦形剤を含む。
【００４０】 “薬学的に許容しうる対イオン”は、それに随伴する物質とは反対の荷電を有
し、薬学的に許容されるイオンを意味する。典型的な例は、限定されるものでは
ないが、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート
、トリフルオロアセテート、アセテート等を含む。
【００４１】 化合物の“薬学的に許容しうる塩”は、薬学的に許容され、親化合物の望まし
い薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩は： （１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されたか；又
は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコー
ル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸
、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタ
ン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４
−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホ
ン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−
エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒ
ドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチ
ル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロ
キシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成され
た酸付加塩；あるいは
【００４２】 （２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金
属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンで置き換わるか、
あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロ
メタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合している場合に形成
される塩を含む。
【００４３】 “脱離基”は、合成有機化学において従来どおりに連想される意味を有し、即
ち、求核剤により置き換わることができる原子又は基を意味し、ハロゲン、アル
カンスルホニルオキシ、アレンスルホニルオキシ、エステル又はアミノ、例えば
クロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニ
ルオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノなどを含む。
【００４４】 “プロドラッグ”は、哺乳動物に投与した場合に、式（Ｉ）の活性な親薬剤を
生体内で放出する化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（
Ｉ）の化合物中に存在する官能基を、生体内で開裂すると親化合物が放出される
ような修飾方法で修飾することによって製造される。プロドラッグは、式（Ｉ）
の化合物中のヒドロキシ、スルフヒドリル又はアミノ基が、生体内で開裂される
とそれぞれ遊離ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生するであろう
基と結合している式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、これらに限定
されないが、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセ
タート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などを含む。
【００４５】 疾患を“処置すること”又は疾患の“処置”は： （１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝されるか又は疾患傾向を有する
が、疾患症状をいまだ経験又は表していない哺乳動物に疾患の臨床症状を発症さ
せないこと、 （２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患又は臨床症状の進行を抑止するか、
又は疾患から回復させること、あるいは （３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患又は臨床症状の緩解を引き起こすこ
と、を含む。
【００４６】 “治療的有効量”は、疾患を処置するために哺乳動物に投与する場合に、疾患
の処置を行うに充分である化合物の量を意味する。その“治療的有効量”は、化
合物、疾患及び重症度、ならびに処置する哺乳動物の年齢、体重などに依存して
変わるであろう。
【００４７】 本出願で使用される命名法は、全般的にＩＵＰＡＣ勧告に基づいている。
【００４８】 ピロリジン環は次のように番号付けされ：
【００４９】
【化５】
【００５０】 また、本発明の化合物は次のように命名される：
【００５１】 Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒ1が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑが−ＣＨ2−
であり、Ｒ1が水素であり、Ａが−ＮＨＣＯ−であり、Ｂが−（ＣＨ2）2−であ
り、及びＡｒ2が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである式
（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−
イルメチル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル〕
プロピオンアミドと命名される。
【００５２】 Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒ1が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑが−ＣＨ2−
であり、Ｒ1が水素であり、Ａが−ＮＨＣＯ−であり、Ｂが−ＣＨ2Ｓ−であり、
及びＡｒ2が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである式（Ｉ
）の化合物は、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イル
メチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イルスルフ
ァニル〕アセトアミドと命名される。
【００５３】 Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒ1が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑが−ＣＨ2−
であり、Ｒ1が水素であり、Ａが−ＮＨＣＯ−であり、Ｂが−ＣＨ2Ｏ−であり、
及びＡｒ2が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである式（Ｉ
）の化合物は、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イル
メチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ
〕アセトアミドと命名される。
【００５４】 Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒ1が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑが−ＣＨ2−
であり、Ｒ1が水素であり、Ａが−ＮＨＣＯ−であり、Ｂが−ＣＨ2Ｎ−であり、
及びＡｒ2が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである式（Ｉ
）の化合物は、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イル
メチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ
〕アセトアミドと命名される。
【００５５】 Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒ1が３，４−メチレンジオキシフェニルであり、Ｑが
−ＣＨ2−であり、Ｒ1が水素であり、Ａが−ＮＨＣＯ−であり、Ｂが−ＣＨ2Ｓ
−であり、及びＡｒ2が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルで
ある式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピ
ロリジン−３−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）−ピリミジ
ン−２−イルスルファニル〕アセトアミドと命名される。
【００５６】 Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒ1が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑが−ＣＨ2−
であり、Ｒ1が水素であり、Ａが−ＮＨＣＯ−であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、及
びＡｒ2が４−メトキシフェニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−〔１−（３，
４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−２−（４−メトキシフ
ェニル）アセトアミドと命名される。
【００５７】 Ｚが−Ｎ−であり、Ａｒ1が３，４−ジクロロフェニルであり、Ｑが−ＣＨ2−
であり、Ｒ1が水素であり、Ａが−ＮＨＣＯＮＨ−であり、Ｂが結合であり、及
びＡｒ2が４−メトキシフェニルである式（Ｉ）の化合物は、１−〔１−（３，
４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−３−（４−メトキシフ
ェニル）ウレアと命名される。
【００５８】 本発明の典型的化合物は以下の通りである： Ｉ．Ｚが−Ｎ−、Ｒ1が水素及びＡが−ＮＨＣＯ−である式（Ｉ）の典型的化合
物。
【００５９】
【化６】
【００６０】
【表１】
【００６１】
【表２】
【００６２】
【表３】
【００６３】
【表４】
【００６４】
【表５】
【００６５】 II．Ｚが−Ｎ−、Ｒ1が水素及びＡが−ＮＨＣＯＮＨ−である式（Ｉ）の典型的
化合物。
【００６６】
【化７】
【００６７】
【表６】
【００６８】 III．Ｚが−Ｎ−、Ｒ1が水素及びＡが−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−である式（Ｉ）の典
型的化合物。
【００６９】
【化８】
【００７０】
【表７】
【００７１】 IV．Ｚが−Ｎ−、Ｒ1が水素及びＡが−ＮＨＳＯ2−である式（Ｉ）の典型的化合
物。
【００７２】
【化９】
【００７３】
【表８】
【００７４】 Ｖ．Ｚが−（ＮＲ5）−Ｘ-、Ｒ1が水素及びＡが−ＮＨＣＯＮＨ−である式（Ｉ
）の典型的化合物。
【００７５】
【化１０】
【００７６】
【表９】
【００７７】 好ましい実施態様 この発明の最も広い定義は、前述の発明の第一の側面において与えられるが、
式（Ｉ）の幾つかの化合物が好ましい。
【００７８】
【化１１】
【００７９】 （Ｉ）化合物の一つの好ましい群は： Ｒ1が水素であり；及び Ａが−ＮＨＣＯ−であるものである。
【００８０】 この群の範囲において、化合物のより好ましい群は： （ａ）Ｚが−Ｎ−であり； Ａｒ1がナフチル又は置換フェニル環であるものである。
【００８１】 これらの好ましい、及びより好ましい群の範囲において、化合物の更に好まし
い群は： ピロリジン環のＣ−３炭素における立体化学が、（Ｓ）であり； Ｑが、１〜３個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキレン、好ましくは−ＣＨ2−
、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−であり； Ｂが、−ＣＨ2−であり； Ａｒ1が、アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキレンジオキシ、オキシ−Ｃ
２−Ｃ３−アルキレン、アルコキシ、又はフェノキシから選択される１、２又は
３個の置換基により置換されるフェニル環、好ましくはメチル、クロロ、フルオ
ロ、ブロモ又はメチレンジオキシから選択される１又は２個の置換基により置換
されるフェニル環であり；ならびに Ａｒ2が、場合によりアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ
）Ｒ′（ここでＲ′は、アルキル又は場合により置換されるフェニルである）、
ヒドロキシ、又は−ＳＯ2Ｍｅから選択される１、２又は３個の置換基により置
換されるアリール環、好ましくはフェニル環、好ましくはメチル、メチルチオ、
ヒドロキシ、メトキシ、アセチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、又は−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は、メチルであるか、又は場合によりメチル、メトキシ、
フルオロもしくはクロロから選択される１、２又は３個の置換基により置換され
るフェニル環である）から選択される１、２又は３個の置換基により置換される
フェニル環、 であるものである。
【００８２】 これらの好ましい、及び更に好ましい群の範囲において、化合物の特に好まし
い群は： Ａｒ1が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロ−３−メト
キシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３
−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４
−エチレンジオキシフェニル、２−ナフチル、２，３−ジクロロフェニル、３，
４−ジクロロフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、最も好ましくは２
，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル又は３，４−メチレンジオ
キシフェニルであり；及び Ａｒ2が、フェニル、３−（２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニルカルボニ
ル−アミノ）フェニル、４−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニルカルボ
ニルアミノ）フェニル、３−（２，４−ジメトキシフェニルカルボニルアミノ）
フェニル、３−（フェニルカルボニルアミノ）フェニル、３−アセチルアミノフ
ェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−
メトキシフェニル又は４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、最も好ましくは
３−（２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニルカルボニル−アミノ）フェニル
、３−アセチルアミノフェニル、３−（２，４−ジメトキシフェニルカルボニル
アミノ）フェニル又は３−（フェニルカルボニルアミノ）フェニル であるものである。
【００８３】 （ｂ）群（Ｉ）の化合物の第２のより好ましい群は： Ｚが−Ｎ−であり；及び Ｂがアルキレン鎖、好ましくは−（ＣＨ2）2−であるものである。
【００８４】 このより好ましい群の範囲において、化合物の更により好ましい群は： ピロリジン環のＣ−３炭素における立体化学が、（Ｓ）であり； Ｑが、１〜３個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキレン、好ましくは−ＣＨ2−
、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−であり； Ａｒ1が、ナフチル又は置換フェニル環であるものである。
【００８５】 これらのより好ましい、及び更により好ましい群の範囲において、化合物の特
に好ましい群は： Ａｒ1が、アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキレンジオキシ、オキシ−Ｃ
２−Ｃ３−アルキレン、アルコキシ、又はフェニルから選択される１、２又は３
個の置換基により置換されるフェニル環、好ましくはメチル、クロロ、フルオロ
、ブロモ又はメチレンジオキシから選択される１又は２個の置換基により置換さ
れるフェニル環；より好ましくは３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４
−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジ
フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フル
オロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２−ナフチル、２，３−ジ
クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニ
ル、最も好ましくは２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル又は
３，４−メチレンジオキシフェニルであるものである。
【００８６】 上述の好ましい、より好ましい、及び特に好ましい群の範囲において、化合物
の更により好ましい群は： （ｉ）Ａｒ2が、場合によりアルキル又は場合によりアルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、ハロ、アルケニル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、もし
くはベンゾフラン−２−イルから選択される１、２又は３個の置換基により置換
されるフェニル環により置換されるピリミジン−２−イル環、好ましくは場合に
より、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、フルオロ、ビニル、ジメチルア
ミノから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環により
置換されるピリミジン−２−イル環、最も好ましくはピリミジン−２−イル、５
−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル、５−フェニルピリミジン
−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（３，
４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノ−
フェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２
−イル、５−（４−メチルチオフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−ビ
ニルフェニル）ピリミジン−２−イル、又は５−（４−フルオロフェニル）ピリ
ミジン−２−イルであるものである。
【００８７】 化合物の、別の特に好ましい群は： （ii）Ａｒ2が、場合によりアルキル、または場合によりアルキル、ハロ、もし
くは−ＳＯ2Ｒ（ここでＲは、アルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくは
ジ置換アミノである）から選択される基により置換されるフェニルから選択され
る１又は２個の置換基により置換されるピラゾリル環、好ましくは場合によりメ
チル、又はメチル、２−プロピル、フルオロ、クロロ、メトキシもしくは−ＳＯ 2 ＮＨ2から選択される基により置換されるフェニルから選択される１又は２個の
置換基により置換されるピラゾール−４−イル、より好ましくは、１−（４−メ
チルフェニル）ピラゾール−４−イル、１−〔４−（２−プロピル）フェニル〕
ピラゾール−４−イル、１−（４−アミノスルホニルフェニル）ピラゾール−４
−イル又は１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イルであるものであ
る。
【００８８】 （iii）化合物の第三の特に好ましい群は： Ａｒ2が、 ピリジル、好ましくは４−ピリジル； キノキサリン、好ましくはキノキサリン−２−イル；又は ９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザフルオレン、好ましくは９Ｈ−１，３，４，
９−テトラアザ−フルオル−２−エンであるものである。
【００８９】 （ｃ）群（Ｉ）の範囲において、化合物の第三のより好ましい群は： Ｚが−Ｎ−であり；及び Ｂが−ＣＨ2Ｓ−であるものである。
【００９０】 これらの好ましい、及びより好ましい群の範囲において、更により好ましい化
合物の群は： ピロリジン環のＣ−３炭素における立体化学が、（Ｓ）であり； Ｑが、１〜３個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキレン、好ましくは−ＣＨ2−
、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−であり； Ａｒ1が、ナフチル又は置換フェニル環であるものである。
【００９１】 これらの好ましい、及びより好ましい群の範囲において、特に好ましい化合物
の群は： Ａｒ1が、アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキレンジオキシ、オキシ−Ｃ
２−Ｃ３−アルキレン、アルコキシ、又はフェニルから選択される１、２又は３
個の置換基により置換されるフェニル環、好ましくはメチル、クロロ、フルオロ
、ブロモ又はメチレンジオキシから選択される１又は２個の置換基により置換さ
れるフェニル環；より好ましくは３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４
−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジ
フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フル
オロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２−ナフチル、２，３−ジ
クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニ
ル、最も好ましくは２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル又は
３，４−メチレンジオキシフェニルであるものである。
【００９２】 上述の好ましい、より好ましい、及び特に好ましい群の範囲において、化合物
の更により好ましい群は： （ｉ）Ａｒ2が、場合によりアルキル又は場合によりアルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、ハロ、アルケニル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、もし
くはベンゾフラン−２−イルから選択される１、２又は３個の置換基により置換
されるフェニル環により置換されるピリミジン−２−イル環、好ましくは場合に
より、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、フルオロ、ビニル、ジメチルア
ミノから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環により
置換されるピリミジン−２−イル環、最も好ましくはピリミジン−２−イル、５
−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル、５−フェニルピリミジン
−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（３，
４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノ−
フェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２
−イル、５−（４−メチルチオフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−ビ
ニルフェニル）ピリミジン−２−イル、又は５−（４−フルオロフェニル）ピリ
ミジン−２−イルであるものである。
【００９３】 化合物の、別の特に好ましい群は： （ii）Ａｒ2が、場合によりアルキル、または場合によりアルキル、ハロ、もし
くは−ＳＯ2Ｒ（ここでＲは、アルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくは
ジ置換アミノである）から選択される基により置換されるフェニルから選択され
る１又は２個の置換基により置換されるピラゾリル環、好ましくは場合によりメ
チル、又は場合によりメチル、２−プロピル、フルオロ、クロロ、メトキシもし
くは−ＳＯ2ＮＨ2から選択される基により置換されるフェニルから選択される１
又は２個の置換基により置換されるピラゾール−４−イル、より好ましくは、１
−（４−メチルフェニル）ピラゾール−４−イル、１−（４−メトキシフェニル
）ピラゾール−４−イル、１−〔４−（２−プロピル）フェニル〕ピラゾール−
４−イル、１−（４−アミノスルホニルフェニル）ピラゾール−４−イル又は１
−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イルであるものである。
【００９４】 （iii）化合物の第三の特に好ましい群は： Ａｒ2が、 ピリジル、好ましくは４−ピリジル； キノキサリン、好ましくはキノキサリン−２−イル；又は ９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザフルオレン、好ましくは９Ｈ−１，３，４，
９−テトラアザ−フルオル−２−エンであるものである。
【００９５】 （ｄ）群（Ｉ）の範囲において、化合物の第三のより好ましい群は： Ｚが−Ｎ−であり；及び Ｂが−ＣＨ2Ｏ−であるものである。
【００９６】 これらの好ましい、及びより好ましい群の範囲において、更により好ましい化
合物の群は： ピロリジン環のＣ−３炭素における立体化学が、（Ｓ）であり； Ｑが、１〜３個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキレン、好ましくは−ＣＨ2−
、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−であり； Ａｒ1が、ナフチル又は置換フェニル環であるものである。
【００９７】 これらの好ましい、及びより好ましい群の範囲において、特に好ましい化合物
の群は： Ａｒ1が、アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキレンジオキシ、オキシ−Ｃ
２−Ｃ３−アルキレン、アルコキシ、又はフェニルから選択される１、２又は３
個の置換基により置換されるフェニル環、好ましくはメチル、クロロ、フルオロ
、ブロモ又はメチレンジオキシから選択される１又は２個の置換基により置換さ
れるフェニル環；より好ましくは３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４
−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジ
フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フル
オロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２−ナフチル、２，３−ジ
クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニ
ル、最も好ましくは２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル又は
３，４−メチレンジオキシフェニルであるものである。
【００９８】 上述の好ましい、より好ましい、及び特に好ましい群の範囲において、化合物
の更により好ましい群は： （ｉ）Ａｒ2が、場合によりアルキル又は場合によりアルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオ、ハロ、アルケニル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、もし
くはベンゾフラン−２−イルから選択される１、２又は３個の置換基により置換
されるフェニル環により置換されるピリミジン−２−イル環、好ましくは場合に
より、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、フルオロ、ビニル、ジメチルア
ミノから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環により
置換されるピリミジン−２−イル環、最も好ましくはピリミジン−２−イル、５
−（ベンゾフラン−２−イル）ピリミジン−２−イル、５−フェニルピリミジン
−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（３，
４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノ−
フェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２
−イル、５−（４−メチルチオフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−ビ
ニルフェニル）ピリミジン−２−イル、又は５−（４−フルオロフェニル）ピリ
ミジン−２−イルであるものである。
【００９９】 化合物の、別の特に好ましい群は： （ii）Ａｒ2が、場合によりアルキル、または場合によりアルキル、ハロ、もし
くは−ＳＯ2Ｒ（ここでＲは、アルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくは
ジ置換アミノである）から選択される基により置換されるフェニルから選択され
る１又は２個の置換基により置換されるピラゾリル環、好ましくは場合によりメ
チル、又は場合によりメチル、２−プロピル、フルオロ、クロロ、メトキシもし
くは−ＳＯ2ＮＨ2から選択される基により置換されるフェニルから選択される１
又は２個の置換基により置換されるピラゾール−４−イル、より好ましくは、１
−（４−メチルフェニル）ピラゾール−４−イル、１−（４−メトキシフェニル
）ピラゾール−４−イル、１−〔４−（２−プロピル）フェニル〕ピラゾール−
４−イル、１−（４−アミノスルホニルフェニル）ピラゾール−４−イル又は１
−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イルであるものである。
【０１００】 （iii）化合物の第三の特に好ましい群は： Ａｒ2が、 ピリジル、好ましくは４−ピリジル； キノキサリン、好ましくはキノキサリン−２−イル；又は ９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザフルオレン、好ましくは９Ｈ−１，３，４，
９−テトラアザ−フルオル−２−エンであるものである。
【０１０１】 （ｅ）群（Ｉ）の範囲において、化合物の第五のより好ましい群は： Ｚが−Ｎ−であり；及び Ｂが−ＣＨ2Ｎ−であるものである。
【０１０２】 （ＩＩ）化合物の一つの好ましい群は： Ｚが−Ｎ―であり； Ｒ1が水素であり；及び Ａが−ＮＨＣＯＮＨ−であるものである。
【０１０３】 この好ましい群（ＩＩ）の範囲において、化合物のより好ましい群は： Ｂが結合であるものである。
【０１０４】 これらの好ましい、及びより好ましい群の範囲において、化合物の特に好まし
い群は： ピロリジン環のＣ−３炭素における立体化学が、（Ｓ）であり； Ｑが、１〜３個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖アルキレン、好ましくは−ＣＨ2−
、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−であり； Ａｒ1が、場合によりアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、アルキレンジオキシ、
オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン、アルコキシ、又はフェノキシから選択される
１、２又は３個の置換基により；好ましくはメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ
又はメチレンジオキシから選択される１又は２個の置換基により置換されるナフ
チル又はフェニル環であり；より好ましくは３−クロロフェニル、４−クロロフ
ェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ
−３−フルオロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２−ナフチル、
２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−メチレンジオ
キシフェニル、最も好ましくは２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフ
ェニル又は３，４−メチレンジオキシフェニルであり；ならびに Ａｒ2が、アリール環、好ましくは場合によりアルキルまたはアルコキシから選
択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環、好ましくは場合
によりメチル又はメトキシから選択される１又は２個の置換基により置換される
フェニル環；より好ましくはフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニ
ル、３−メトキシフェニル又は４−メトキシフェニルであるものである。
【０１０５】 本発明の更に好ましい実施態様は： （Ｚ） Ｚが−Ｎ−であり；Ｒ1が水素であり及びＡが−ＮＨＣ（Ｏ）−である
本発明の第一の側面において定義される式（Ｉ）の化合物。
【０１０６】 （１）Ａｒ1が、アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、メチレンジオキシ、エチレ
ンジオキシ、アルコキシもしくはフェノキシから選択される１、２又は３個の置
換基により置換されるナフチル又はフェニル環である（Ｚ）の化合物。
【０１０７】 （２）Ｑ及びＢが、−ＣＨ2−である（１）の化合物。
【０１０８】 （３）Ａｒ2が、アリール環である（２）の化合物。
【０１０９】 （４）Ａｒ1が、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメチレンジオキシか
ら選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環であり；及び
Ａｒ2が、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′（こ
こでＲ′はアルキル又は場合により置換されるフェニルである）、ヒドロキシ、
又は−ＳＯ2Ｍｅから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェ
ニル環 である（３）の化合物。
【０１１０】 （５）Ａｒ1が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオ
ロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフ
ェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、
３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジク
ロロフェニル、又は３，４−メチレンジオキシフェニルである（４）の化合物。
【０１１１】 （６）Ａｒ2が、場合によりメチル、メチルチオ、ヒドロキシ、メトキシ、アセ
チル、クロロ、フルオロ、ブロモ、又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′（ここでＲ′は、メ
チルであるか、又は場合によりメチル、メトキシ、フルオロもしくはクロロから
選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環である）から選
択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環である（５）の化
合物。
【０１１２】 （７）Ａｒ2が、フェニル、３−（２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニルカ
ルボニルアミノ）フェニル、４−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニルカ
ルボニルアミノ）フェニル、３−（２，４−ジメトキシフェニルカルボニルアミ
ノ）フェニル、３−（フェニルカルボニルアミノ）フェニル、３−アセチルアミ
ノフェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、
３−メトキシフェニル又は４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルである（６）
の化合物。
【０１１３】 （８）Ａｒ1が２，３−ジクロロフェニルであり；及び Ａｒ2が３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルである； 即ち、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イル
メチル〕−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドである
、（７）の化合物。
【０１１４】 （９）Ａｒ1が２，３−ジクロロフェニルであり；及び Ａｒ2が３−アセチルアミノフェニルである； 即ち、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イル
メチル〕−２−（３−アセチルアミノフェニル）アセトアミドである、（８）の
化合物。
【０１１５】 （１０）Ｑが−ＣＨ2−であり、及びＢが−（ＣＨ2）2−である（１）の化合物
。
【０１１６】 （１１）Ａｒ2がヘテロアリール環である（１０）の化合物。
【０１１７】 （１２）Ａｒ1が、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメチレンジオキシ
から選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環である（１
１）の化合物。
【０１１８】 （１３）Ａｒ1が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフル
オロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロ
フェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル
、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジ
クロロフェニル、又は３，４−メチレンジオキシフェニルである（１２）の化合
物。
【０１１９】 （１４）Ａｒ2が、場合によりメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、フルオ
ロ、ビニル又はジメチルアミノから選択される１、２又は３個の置換基により置
換されるフェニル環により、場合により５位において置換されるピリミジン−２
−イル環である（１３）の化合物。
【０１２０】 （１５）Ａｒ2が、ピリミジン−２−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル
、５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（３，４−ジメト
キシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルチオフェニル）ピリミ
ジン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノフェニル）ピリミジン−２−イル、
５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル、又は５−（４−フルオロフ
ェニル）ピリミジン−２−イルである（１４）の化合物。
【０１２１】 （１６）Ａｒ1が２，３−ジクロロフェニルであり；及び Ａｒ2が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである； 即ち、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕
−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミ
ドである、（１５）の化合物。
【０１２２】 （１７）Ａｒ1が３，４−ジクロロフェニルであり；及び Ａｒ2が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである； 即ち、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕
−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミ
ドである、（１５）の化合物。
【０１２３】 （１８）Ｑが−ＣＨ2−であり、及びＢが−ＣＨ2Ｓ−である（１）の化合物。
【０１２４】 （１９）Ａｒ2がヘテロアリール環である（１８）の化合物。
【０１２５】 （２０）Ａｒ1が、場合によりメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメチレ
ンジオキシから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環
である（１９）の化合物。
【０１２６】 （２１）Ａｒ1が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフル
オロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロ
フェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル
、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジ
クロロフェニル、又は３，４−メチレンジオキシフェニルである（２０）の化合
物。
【０１２７】 （２２）Ａｒ2が、場合によりメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、フルオ
ロ、ビニル又はジメチルアミノから選択される１、２又は３個の置換基により置
換されるフェニル環により、場合により５位において置換されるピリミジン−２
−イル環である（２１）の化合物。
【０１２８】 （２３）Ａｒ2が、ピリミジン−２−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル
、５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（３，４−ジメト
キシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルチオフェニル）ピリミ
ジン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノフェニル）ピリミジン−２−イル、
５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル、又は５−（４−フルオロフ
ェニル）ピリミジン−２−イルである（２２）の化合物。
【０１２９】 （２４）Ａｒ1が２，３−ジクロロフェニルであり；及び Ａｒ2が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである； 即ち、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕
−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕ア
セトアミドである、（２３）の化合物。
【０１３０】 （２５）Ａｒ1が３，４−ジクロロフェニルであり；及び Ａｒ2が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである； 即ち、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕
−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕ア
セトアミドである、（２４）の化合物。
【０１３１】 （２６）Ａｒ1が３，４−メチレンジオキシフェニルであり；及び Ａｒ2が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである； 即ち、Ｎ−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−イル
メチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファ
ニル〕アセトアミドである、（２４）の化合物。
【０１３２】 （２７）Ｑが−ＣＨ2−であり、及びＢが−ＣＨ2Ｏである（１）の化合物。
【０１３３】 （２８）Ａｒ2がヘテロアリール環である（２７）の化合物。
【０１３４】 （２９）Ａｒ1が、場合によりメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメチレ
ンジオキシから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環
である（２８）の化合物。
【０１３５】 （３０）Ａｒ1が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフル
オロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロ
フェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル
、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジ
クロロフェニル、又は３，４−メチレンジオキシフェニルである（２９）の化合
物。
【０１３６】 （３１）Ａｒ2が、場合によりメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、フルオ
ロ、ビニル又はジメチルアミノから選択される１、２又は３個の置換基により置
換されるフェニル環により、場合により５位において置換されるピリミジン−２
−イル環である（３０）の化合物。
【０１３７】 （３２）Ａｒ2が、ピリミジン−２−イル、５−フェニルピリミジン−２−イル
、５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（３，４−ジメト
キシフェニル）ピリミジン−２−イル、５−（４−メチルチオフェニル）ピリミ
ジン−２−イル、５−（４−ジメチルアミノフェニル）ピリミジン−２−イル、
５−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル、又は５−（４−フルオロフ
ェニル）ピリミジン−２−イルである（３１）の化合物。
【０１３８】 （３３）Ａｒ1が２，３−ジクロロフェニルであり；及び Ａｒ2が５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである； 即ち、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕
−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕アセトア
ミドである、（３２）の化合物。
【０１３９】 （３４）Ａｒ1が３，４−ジクロロフェニルであり；及び Ａｒ2が５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである； 即ち、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕
−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕ア
セトアミドである、（３２）の化合物。
【０１４０】 （３５）Ａｒ1が２，３−ジクロロフェニルであり；及び Ａｒ2が５−（４−メチルチオフェニル）ピリミジン−２−イルである； 即ち、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕
−２−〔５−（４−メチルチオフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕アセト
アミドである、（３２）の化合物。
【０１４１】 （３６）Ｒ1が水素であり、Ａが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である（Ｚ）の化合物。
【０１４２】 （３７）Ａｒ1が、場合によりアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシ、アルコキシもしくはフェノキシから選択される１、２
又は３個の置換基により置換されるナフチル又はフェニル環である（３６）の化
合物。
【０１４３】 （３８）Ｑが−ＣＨ2−であり、Ｂが結合又は−ＣＨ2−である（３７）の化合物
。
【０１４４】 （３９）Ａｒ2が、アリール環である（３８）の化合物。
【０１４５】 （４０）Ａｒ1が、場合によりメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメチレ
ンジオキシから選択される１、２又は３個の置換基により置換されるフェニル環
であり；及び Ａｒ2が、場合によりアルキル又はアルコキシから選択される１又は２個の置換
基により置換されるフェニル環である（３９）の化合物。
【０１４６】 （４１）Ａｒ1が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフル
オロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロ
フェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル
、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジ
クロロフェニル、又は３，４−メチレンジオキシフェニルである（４０）の化合
物。
【０１４７】 （４２）Ａｒ2が、場合によりメチル又はメトキシから選択される１又は２個の
置換基により置換されるフェニル環である（４１）の化合物。
【０１４８】 （４３）Ａｒ2が、フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−
メトキシフェニル又は４−メトキシフェニルである（４２）の化合物。
【０１４９】 本発明の特に好ましい化合物は： Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメ
チル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニ
ル〕アセトアミド Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメ
チル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオ
ンアミド Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメ
チル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオ
ンアミド塩酸塩 Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメ
チル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニ
ル〕アセトアミド Ｎ−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）
−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルス
ルファニル〕アセトアミド塩酸塩 Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメ
チル〕−３−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プ
ロピオンアミド Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメ
チル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニ
ル〕アセトアミド塩酸塩 Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメ
チル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕ア
セトアミド Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメ
チル〕−２−〔５−（４−ビフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミ
ド Ｎ−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１−メチル−３−（ＲＳ）−｛〔２
−（５−フェニルピリミジン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕メチ
ル｝ピロリジニウムヨウ化物 Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメ
チル〕−３−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プ
ロピオンアミド Ｎ−〔１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕
−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミ
ド Ｎ−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）
−イルメチル〕−２−〔５−フェニルピリミジン−２−イルスルファニル〕アセ
トアミド Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメ
チル〕−２−〔５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキ
シ〕アセトアミド Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメ
チル〕−２−〔５−（４−メチルチオフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕
アセトアミド Ｎ−〔１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕
−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕ア
セトアミド Ｎ−〔１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピロリジン−３−（
ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−
イルスルファニル〕アセトアミド Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメ
チル〕−２−〔５−フェニルピリミジン−２−イルスルファニル〕アセトアミド Ｎ−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）
−イルメチル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕
プロピオンアミド塩酸塩 Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメ
チル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕ア
セトアミド Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメ
チル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオ
ンアミド塩酸塩 Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イルメチ
ル〕−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イルメチル〕−２
−（３−アセチルアミノフェニル）アセトアミド である。
【０１５０】 本発明の化合物は、当業者に既知の多くの方法において調製されうる。好まし
い方法は、限定されるものではないが、以下に記述される一般的合成手法を含む
。
【０１５１】 これら化合物を製造する際に使用する出発物質及び試薬は、Aldrich Chemical
Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), E
mka-Chemie又はSigma (St. Louis, Missouri, USA), Maybridge (Dist: Ryan Sc
ientific, P. O. Box 6496, Columbia, SC 92960), Bionet Research Ltd., (Co
rnwall PL32 9QZ, UK), Menai Organics Ltd., (Gwynedd, N. Wales, UK), Butt
Park Ltd., (Dist. Interchim, Mountlucon Cedex, France) のような製造業者
から商業的に入手可能であり、あるいはFieser and Fieser's Reagents for Org
anic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemist
ry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science
Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40, (John Wiley and Sons
, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992)
及びLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.,
1989) のような文献に記載された方法にしたがって、当業者に既知の方法でも
製造される。これらのスキームは、それによって本発明化合物を合成できるいく
つかの方法を例示するためだけのものであり、これらのスキームには各種の変更
を加えることができ、このような変更は、本開示を参考にして当業者が着想する
ことができよう。
【０１５２】 反応の出発物質及び中間体は、所望により、限定されるものではないが、ろ過
、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、慣用技術を使用して単離及び
精製することができる。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含
む、慣用の手段を使用して特徴づけられる。
【０１５３】 式（Ｉ）の化合物の合成 一般的に、Ｚが−Ｎ−であり、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｑ、
Ａｒ1及びＡｒ2が本発明の第一の側面において定義されたものである式（Ｉ）の
化合物は、下記図１に示されるように３−アミノメチルピロリジン（Ｉａ）もし
くは（Ｉｂ）又は３−ヒドロキシメチルピロリジン（Ｉｃ）から調製される。Ｚ
が−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物は、所望によりＲが本発明の第一の側面におい
て定義され、Ｘが脱離基であるアルキル化剤ＲＸを用いるアルキル化により、−
Ｎ+Ｒ−Ｘ-である式（Ｉ）の対応する化合物に変換されうる。
【０１５４】
【化１２】
【０１５５】 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物の合成、ならびにそれらの式（Ｉ
）の化合物への変換は、スキームＡ−ＤならびにＥ−Ｋにそれぞれ詳細に記述さ
れる。
【０１５６】 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物の合成 式（Ｉａ）の化合物の合成 スキームＡ Ｒ1が水素である式（Ｉａ）の化合物は、以下のスキームＡに示されるように
して調製される。
【０１５７】
【化１３】
【０１５８】 商業的に入手可能な式１のジメチルイタコネートのアンモニアを用いた処理は
、４−アミノカルボニル−２−ピロリジノン２を与える。適当な還元剤（水素化
リチウムアルミニウム、ジボレーン等）を用いた、テトラヒドロフラン等の非プ
ロトン性有機溶媒中での還元は、３−アミノメチルピロリジン３を与える。ベン
ジルイミン等、第一アミノ基の保護、及び引き続くジ−tert−ブチルジカルボネ
ートによる塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミ
ン等）の存在下での処理は、３−〔（ベンジリデンアミノメチル）−１−tert−
ブトキシカルボニルピロリジンを与え、これは穏和な酸性仕上げにより所望の式
（Ｉａ）の３−アミノメチル−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを与え
る。次いで、化合物（Ｉａ）は、下記のスキームＥ−Ｋに記述されるように式（
Ｉ）の化合物に変換される。
【０１５９】 スキームＢ Ｒ1が水素である式（Ｉｂ）の化合物は、以下のスキームＢに示されるように
して調製される。
【０１６０】
【化１４】
【０１６１】 １−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル４の
アンモニアを用いた処理は、３−アミノカルボニル−１−ベンジル−２−ピロリ
ジノン５を与える。適当な還元剤（水素化リチウムアルミニウム、ジボレーン等
）を用いた、テトラヒドロフラン等の非プロトン性有機溶媒中での５の還元は、
３−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン６を与える。tert−ブトキシカルボ
ニル等、第一アミノ基の保護、及び引き続く標準的水素添加反応条件下での脱ベ
ンジル化は、３−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピロリジン８を与
える。次いで、化合物８は、Ｙがアルデヒド（−ＣＨＯ）又はケト（−Ｃ（Ｏ）
Ｒ、ここでＲはアルキルである）基である式Ａｒ1−Ｑ−Ｙの化合物と反応させ
、引き続きＢｏｃ基を除去することにより、式（Ｉｂ）の化合物に変換される。 ８ のＡｒ1−Ｑ−Ｙとの反応は、還元的アミン化反応条件、即ち適当な還元剤（
例えばナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
等）及び有機酸（例えば、氷酢酸、トリフルオロ酢酸等）の存在下、周囲温度に
おいて行われる。反応のための適当な溶媒は、ハロゲン化炭化水素（例えば、１
，２−ジクロロエタン、クロロホルム等）である。
【０１６２】 一般的に、式Ａｒ1−Ｑ−Ｙの化合物は商業的に入手可能である。例えば、ベ
ンズアルデヒド、アセトフェノン、３，５−ジクロロベンズアルデヒド、２−フ
ェニルプロピオンアルデヒド等は商業的に入手可能である。化合物（Ｉｂ）は、
次いで下記のスキームＥ−Ｋに記述されるように式（Ｉ）の化合物に変換される
。
【０１６３】 スキームＣ 別法として、Ｒ1が水素である式（Ｉｂ）の化合物は、以下のスキームＣに示
されるようにして調製される。
【０１６４】
【化１５】
【０１６５】 商業的に入手可能な式１のジメチルイタコネートの、式９のアミン（ここにお
いてＡｒ1は、発明の要約において定義されるものである）を用いた処理は、式
１０の化合物を与え、これは上述のように式（Ｉｂ）の化合物に変換される。ベ
ンジルアミン、３，４−ジクロロベンジルアミン、フェニルアミン等の式９の化
合物は、商業的に入手可能である。
【０１６６】 式（Ｉｃ）の化合物の合成 スキームＤ Ｒ1が水素である式（Ｉｃ）の化合物は、以下のスキームＤに示されるように
して調製される。
【０１６７】
【化１６】
【０１６８】 １−ベンゾイル−５−オキソピロリジン−５−カルボン酸メチルエステル１１ の適当な還元剤（水素化リチウムアルミニウム、ボレーン等）を用いる還元は、
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロリジン１２を与える。ベンジル基の触
媒的水素添加反応条件下での除去、及び引き続く３−ヒドロキシメチルピロール １３ のジ−tert−ブチルジカルボネートとの塩基（例えば水酸化ナトリウム、炭
酸ナトリウム等）の存在下での反応は、式（Ｉｃ）のＮ−tert−ブトキシカルボ
ニル−３−ヒドロキシメチルピロリジンを与える。次いで化合物（Ｉｃ）は、下
記に示されるようにして式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１６９】 式（Ｉａ−ｃ）の化合物からの式（Ｉ）の化合物の合成 Ｚが−Ｎ−であり、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＥ
−Ｋに記述されるようにして式（Ｉａ−ｃ）の化合物から調製される。
【０１７０】 スキームＥ Ａが−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物は、以
下のスキームＥに示されるようにして式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物から調製
される。
【０１７１】
【化１７】
【０１７２】 式（Ｉａ）の化合物の、Ｂが発明の要約に定義されるものであり、Ｘがハロ（
特にはＣｌ又はＢｒ）等のアシル化条件下での脱離基又はヒドロキシである式１ ４ の化合物との反応は、式１６の化合物を与える。１６の調製に採用される反応
条件は、Ｘ基の性質に依存する。Ｘがヒドロキシル基である場合には、該反応は
、適当なカップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド等）の存
在下で行われる。Ｘがハライドの場合には、該反応は、非親核性有機塩基（例え
ばトリエチルアミン又はピリジン、好ましくはピリジン）の存在下で行われる。
適当な有機溶媒は、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン等である。
【０１７３】 別法として、１６は、（Ｉａ）を酸無水物と共に加熱して調製されうる。該反
応について適当な溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等である。４−（２
，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ酪酸、４−（アセチルフェノキシ）酢酸
、Ｎ−フェニルスルホニルグリシン、２−（６−メトキシナフト−２−イル）−
２−メチル酢酸、３−ベンゼンスルホニル−プロピオン酸、４−（チオフェン−
２−イルピラゾール−１−イル）酢酸、２−（１−アセチルナフト−２−イルオ
キシ）−２−メチル酢酸、２−（４−メチル〔１，２，３〕チアジアゾール−５
−イルスルファニル）酢酸、２−（キノキサリン−２−イルスルファニル）酢酸
等の式１４の化合物は、商業的に入手可能である。
【０１７４】 ジクロロメタン中でのエン酸又はトリフルオロ酢酸等の水性酸又は無水酸を用
いた１６の処理は、式１７の化合物を与え、これは次いでこの技術において周知
の手法により式（Ｉ）の化合物に変換される。このような幾つかの手法は、以下
に記述される：
【０１７５】 式（Ｉ）の化合物は次のように調製され得る： （ｉ）式１７の化合物を、Ｙがアルデヒド（−ＣＨＯ）又はケト（Ｒがアルキル
である−Ｃ（Ｏ）Ｒ）基である式１８の化合物と、前述したように反応させるか
；又は （ii）式１７の化合物を、Ｙがハロ（例えば、クロロ、ブロモ又はヨード）又は
スルホニルオキシ（例えば、メチルスルホニルオキシ、又はメチルフェニルスル
ホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ）等のアルキル化条件下
での脱離基である式１８の反応させる。該反応は、炭酸ナトリウム、水素化ナト
リウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下にて行われる。適当な溶媒は、テト
ラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性有機溶媒であ
る。
【０１７６】 一般的に、Ｙがアルデヒド又はケトン基である式１８の化合物は、商業的に入
手可能である。例えば、ベンズアルデヒド、アセトフェノン、３，５−ジクロロ
ベンズアルデヒド、２−フェニルプロピオンアルデヒド等は商業的に入手可能で
ある。ベンジルブロマイド、３，４−ジクロロベンジルブロマイド等のアラルキ
ルハライドもまた商業的に入手可能である。他のものは、フェニル酢酸、フェニ
ルプロパノール、ベンジルオキシエタノール、３，５−ジクロロベンズアルデヒ
ド、２−フェニルプロピオンアルデヒド等の適当な出発物質から、アルデヒド、
ケトン、又はカルボキシル基をアルコールに還元し、引き続き適当なハロゲン化
試薬（例えば、チオニルクロライド、チオニルブロマイド、トリフェニルホスフ
ィンの存在下での四塩化炭素等）又はスルホニル化試薬（例えば、メチルスルホ
ニルクロライド、パラ−トルエンスルホニルクロライド及びトリフリックアンヒ
ドリド（triflic anhydride））を用いて、それぞれ処理することにより調製さ
れ得る。適当なアルデヒド、ケトン又はカルボキシ還元剤は、水素化リチウムア
ルミニウム、ボレーン等を含む。
【０１７７】 別法として、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物を式１４又は１５の化
合物と、前述した反応条件を用いて反応させることにより直接に調製されうる。
【０１７８】 スキームＦ Ｚが−Ｎ−であり、Ｒ1が水素であり、及びＡが−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3
）−又は−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）−である式（Ｉ）の化合物は、以下のス
キームＦに示されるようにして調製される。
【０１７９】
【化１８】
【０１８０】 Ａが尿素／チオ尿素である式（Ｉ）の化合物は、最初に式１９の化合物を次の
何れかにより調製することにより、式（Ｉａ）の化合物から調製されうる： （ｉ）式（Ｉａ）の化合物を、カルボニルジイミダゾール／チオカルボニルジイ
ミダゾール等の活性化試薬と反応させ、続いてイミダゾール基を第１又は第２ア
ミンにより親核性置換することによる。該反応は周囲温度にて起こる。適当な溶
媒は極性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）を含む； （ii）式（Ｉａ）の化合物を、カルバモイル／チオカルバモイルハライドと反応
させることによる。該反応は、非親核性有機塩基の存在下にて行われる。該反応
のための適当な溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒド
ロフラン又はピリジンである；あるいは （iii）式（Ｉａ）の化合物を、非プロトン性有機溶媒（例えば、ベンゼン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等）中において、イソシアネート／イ
ソチオシアネートと反応させることによる。
【０１８１】 次いで、化合物１９は、上記スキームＥに記述したようにして式（Ｉ）の化合
物に変換される。
【０１８２】 化合物（Ｉ）は、上記工程（ｉ）−（iii）を行うことにより式（ＩＩｂ）の
化合物から直接に調製されうる。
【０１８３】 スキームＧ Ｚが−Ｎ−であり、Ｒ1が水素であり、及びＡが−Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2であり、Ｒ2 が水素である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＧに示されるようにして調製
される。
【０１８４】
【化１９】
【０１８５】 Ａがスルホンアミド基である式（Ｉ）の化合物は、上述のスキームＤの方法（
ii）に記述した反応条件を用いて式（Ｉａ）の化合物をスルホニルハライドと反
応させて、式２０の化合物を得、これを次いで上記スキームＥに記述したように
して式（Ｉ）の化合物に変換することにより調製され得る。
【０１８６】 スルホニルハライドは、商業的に入手可能であるか、あるいは（１）Langer,
R. F.; Can. J. Chem. 61, 1583-1592, (1983); (2) Aveta, R.; et al.,; Gaze
tta Chimica Italiana, 116, 649-652, (1986); (3) King, J.F. and Hillhouse
, J. H.; Can. J. Chem. 54, 498, (1976); 及び (4) Szymonifka, M. J. and H
eck, J. V.; Tet. Lett.; 30, 2869-2872, (1989) に記述される方法により調製
されてもよい。
【０１８７】 スキームＨ Ｚが−Ｎ−であり、Ｒ1が水素であり、及びＡが−Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）−
であり、ここでＲ2が水素である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＨに示さ
れるようにして調製される。
【０１８８】
【化２０】
【０１８９】 Ａがスルファミド基である式（Ｉ）の化合物は、上述のスキームＥの方法（ii
）に記述した反応条件を用いて式（Ｉａ）の化合物をスルファモイルハライドと
反応させて、式２１の化合物を得、これを次いで上記スキームＣに記述したよう
にして式（Ｉ）の化合物に変換することにより調製され得る。
【０１９０】 スルファモイルハライドは、商業的に入手可能であるか、あるいはGraf, R.;
German Patent, 931225 (1952) 及びCatt, J.D. and Matler, W. L.; J. Org. C
hem., 39, 566-568, (1974) に記述される方法により調製されてもよい。
【０１９１】 スキームＩ Ｚが−Ｎ−であり、Ｒ1が水素であり、及びＡが−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であ
り、ここでＲ2が水素である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＩに示される
ようにして調製される。
【０１９２】
【化２１】
【０１９３】 Ａがカルバメート基である式（Ｉ）の化合物は、最初にカルボニルジイミダゾ
ール等の活性化試薬と反応させ、引き続きイミダゾール基の式２２のアルコール
を用いる親核性置換により、式（Ｉａ）の化合物を式２３の化合物に変換するこ
とにより調製され得る。該反応は周囲温度にて起こる。適当な溶媒は、極性有機
溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等）を含む。式２４の化合物は、
次いで上記スキームＥの記述されるようにして式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１９４】 ベンジルアルコール、３−ベンジルプロパノール等の式２２のアルコールは、
商業的に入手可能である。
【０１９５】 スキームＪ Ｚが−Ｎ−であり、Ｒ1が水素であり、及びＡが−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−であ
る式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームＪに示されるようにして調製される。
【０１９６】
【化２２】
【０１９７】 Ａが逆カルバメート基である場合の式（Ｉ）の化合物は、最初にカルボニルジ
イミダゾール等の活性化試薬と反応させ、引き続きイミダゾール基の式２４のア
ミンを用いる親核性置換により、式（Ｉｃ）の化合物を式２５の化合物に変換す
ることにより調製され得る。該反応は周囲温度にて起こる。適当な溶媒は、極性
有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等）を含む。式２５の化合物
は、次いで上記スキームＥの記述されるようにして式（Ｉ）の化合物に変換され
る。
【０１９８】 上記の手法が、式（Ｉｂ）の化合物から直接に式（Ｉ）の化合物を調製するた
めに使用されうることは、当業者には認識されるであろう。
【０１９９】 Ｚが−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物のＺが−Ｎ+Ｒ−Ｘ-である 対応する式（Ｉ）の化合物の合成 スキームＫ Ｚが−Ｎ+Ｒ−である式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物から以
下のスキームＫに示されるようにして調製され得る。
【０２００】
【化２３】
【０２０１】 式（Ｉ）の化合物は、Ｚが−Ｎ+Ｒ−であり、ここでＲはアルキル、ハロアル
キル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカル
ボニルアルキル、又はシアノアルキル基であり、またＸ-がアイオダイドである
対応する式（Ｉ）の化合物に、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等の生のヨウ化アル
キル中で攪拌することにより変換される。
【０２０２】 ヨウ化物塩は、ダウエックス１ｘ８−５０等の適当なイオン交換樹脂を使用す
ることにより対応する塩化物塩に変換されうる。
【０２０３】 本発明の化合物は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストであり、ＲＡＮＴＥＳ、
エオタキシン、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びＭＣＰ−４のようなＣＣＲ−３ケモ
カインによる好酸球の招集を阻害する。本発明の化合物及びそれらを含有する組
成物は、炎症性又はアレルギー性疾患、及び喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺
疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎(例えば、慢性好酸球性肺炎)などの呼吸器アレ
ルギー性疾患を含む；炎症性大腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)；
ならびに乾癬及び炎症性皮膚疾患（皮膚炎及び湿疹など）のような好酸球誘導疾
患の処置に有用である。
【０２０４】 本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性は、実施例１４、１５及び１
６に詳細に記載されているように、リガンド結合のようなin vitroアッセイ及び
走化性アッセイにより測定した。In vivo活性は、実施例１７に詳細に記載され
ているようにBalb/cマウスモデルでの卵白アルブミン誘導喘息により調べた。
【０２０５】 一般に、本発明の化合物は、同様の有効性を有する薬物について認められてい
る投与法のいずれかにより、治療的有効量で投与されるであろう。本発明の化合
物、すなわち、活性成分の実際の量は、処置すべき疾患の重症度、被験者の年齢
及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、及びそ
の他の因子のような非常に多くの因子に依存するであろう。
【０２０６】 式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、１日当たり、投与される者の体重１キロ
グラム当たり約０．０１〜２０mg；好ましくは約０．１〜１０mg/kg/日の範囲で
ある。従って、７０kgの人への投与については、投薬範囲は、好ましくは、１日
当たり約７mg〜０．７ｇである。
【０２０７】 一般に、本発明の化合物は、以下の経路：経口、吸入(例えば、鼻腔内又は経
口吸入)又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）投与のいずれかにより
、医薬組成物として投与されるであろう。好ましい投与方法は、疾患の程度にし
たがって調整可能な好都合な投与法による経口投与である。組成物は、錠剤、丸
剤、カプセル剤、半固体製剤、粉剤、持続性放出製剤、液剤、懸濁剤、リポソー
ム、エリキシル剤、又はその他の適切な組成物の形態をとることができる。本発
明の化合物を投与するための他の好ましい方法は、吸入である。これは、治療剤
を喘息及び他の同様な又は関連する呼吸器系疾患のような疾患の治療のために、
呼吸器系に直接投与するための効果的な方法である（米国特許第５，６０７，９
１５号明細書参照）。
【０２０８】 処方の選択は、薬物投与の形態及び薬物の生物学的利用能のような様々な因子
に依存する。吸入による投与のために、本化合物は、液剤又は懸濁剤、エアゾー
ル剤又は乾燥粉剤として製剤化でき、投与のための適切なディスペンザーに充填
される。３タイプの薬学的吸入装置−ネブライザー吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ
）及び乾燥粉剤吸入器（ＤＰＩ）がある。ネブライザー装置は、（液状の剤型に
製剤化された）治療薬をミストとして噴霧させる高速空気流を発生させ、このミ
ストが患者の呼吸器系に運ばれる。典型的には、ＭＤＩは、加圧ガスとともに包
装された製剤である。作動時に、この装置は、加圧ガスによって測定した量の治
療薬を放出するため、定量の薬物を投与する信頼性のある方法である。ＤＰＩは
、治療薬を、自由に流動する粉体の形で投与し、患者が呼吸する間に患者の吸気
流中に、この装置によってこの粉体が分散される。自由に流動する粉体を得るた
めに、治療薬は、乳糖のような賦形剤とともに製剤化される。測定した量の治療
薬は、カプセルの剤型で貯えられ、作動毎に患者に投薬される。最近は、生物学
的利用能を、表面積の増大、すなわち、粒径の減少によって増大させることがで
きるという原理に基づいて、特にわずかな生物学的利用能しか示さない医薬につ
いて医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号明細
書は、活性物質が、巨大分子の架橋マトリックス上に支持されている１０〜１，
０００nmの大きさの範囲の粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５
，１４５，６８４号明細書は、薬剤物質が、表面改変剤の存在下でナノ粒子（平
均粒径４００nm）に微粉状にされ、液状の媒質に分散されているため、非常に高
い生物学的利用能を示す医薬製剤の製造を記載している。
【０２０９】 本組成物は、一般に、少なくとも一つの薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わ
せて式（Ｉ）の化合物を含有する。許容しうる賦形剤は、非毒性であり、投与を
補助し、そして式（Ｉ）の化合物の治療上の利益に悪影響を及ぼさない。そのよ
うな賦形剤は、固体、液体、半固体又は、エアゾール組成物の場合には、当業者
に通常入手できる気体状の賦形剤である。
【０２１０】 固体の医薬賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖
、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアラート、塩化ナトリウム
、乾燥スキムミルクなどを含む。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロ
ピレングリコール、水、エタノール、及び石油、動物、植物又は合成起源の油、
例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む様々な油から選択さ
れる。好ましい液体担体は、特に注射用液剤に関しては、水、食塩水、水性デキ
ストロース及びグリコールを含む。
【０２１１】 加圧ガスは、本発明の化合物をエアゾール中に分散させるために使用できる。
この目的のために適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０２１２】 非経口又は経口投与のための薬剤のリポソーム剤形のためには、薬剤及び脂質
が、適当な有機溶媒、例えばtert−ブタノール、シクロヘキサン（１％エタノー
ル）中に溶解される。該溶液は凍結乾燥され、該脂質混合物が水性緩衝溶液中に
懸濁され、リポソーム形成が可能とされる。必要に応じて、リポソームの大きさ
は、超音波処理により減少され得る。（Frank Szoka, Jr. and Demetrios Papah
adjopoulos, "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid
Vesicles (Liposomes)", Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9: 467-508 (1980), 及
び D. D. Lasic, "Novel Applications of Liposomes", Trends in Biotech., 1
6: 467-608, (1998) 参照）
【０２１３】 他の適切な医薬賦形剤及びそれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sci
ences, edited by E. W. Martin (Marc Publishing Company, 18th ed., 1990)
に記載されている。
【０２１４】 製剤中の化合物の量は、当業者によって使用される全範囲内で変えることがで
きる。典型的には、製剤は、一つ又はそれ以上の適切な医薬賦形剤であるバラン
ス成分とともに、重量パーセント（wt％）基準で、全製剤に基づいて約０．０１
〜９９．９９wt％の式（Ｉ）の化合物を含有する。好ましくは、本化合物は、約
１〜８０wt％の量で存在する。式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤は
、実施例１３に記載する。
【０２１５】 実施例 実施例１ ３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの合成
【０２１６】
【化２４】
【０２１７】工程１ 溶融したジメチルイタコネート（１５０ｇ、０．９５mol）を、メタノール中
のアンモニア無水溶液（７Ｍ、１０００mL、７mol）に、室温にて添加した。反
応容器をパラフィンにて封止し、針を用いて通気させた。該溶液を３日間静置し
、その後固体を濾過し、冷メタノールにて洗浄し、減圧下で乾燥させて純粋な４
−アミノカルボニルピロリジン−２−オン（１５０ｇ）を得た。
【０２１８】工程２ Ｎ2下の１Ｌフラスコ中の、冷却（０℃）乾燥テトラヒドロフラン（１００mL
）中の４−アミノカルボニルピロリジン−２−オン（２０ｇ、１５６mmol）の攪
拌スラリーに、乾燥テトラヒドロフラン（３５０mL）中の水素化リチウムアルミ
ニウム（１２ｇ、０．３２mmol）溶液を滴下添加した。一旦添加が完了し、水素
発生が衰えた際に、冷却浴を取り除き、反応混合物を還流温度に加熱した。反応
完了後、該反応混合物を室温まで冷まし、エーテル（３００mL）を添加した。過
剰な水素化物を分解するために、充分量の飽和Ｎａ2ＳＯ4を１時間で滴下添加し
た。ジアミンは高度に水溶性であるので、２相形成を防ぐために過剰な水を避け
た。懸濁物を珪藻土を通して濾過し、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロフ
ラン中の１５％メタノールを用いて多量の洗浄を行った。合わせた洗浄物をロー
タリーエバポレータにて濃縮し、刺激性の残渣を減圧下で蒸留し、３−（ＲＳ）
−アミノメチルピロリジンを無色の流動性油状物（７．６ｇ）として得た。
【０２１９】工程３ ベンズアルデヒド（５．３ｇ、５０mmol）を、２５０mLのフラスコ中のトルエ
ン（無水、１００mL）中の３−アミノメチルピロリジン（５．０ｇ、５０mmol）
の溶液に、室温、Ｎ2下で添加した。ディーン−スターク装置及び凝縮器を装着
し、該反応混合物を４時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、ジ−tert
−ブチルジカルボネート（５．３ｇ、５０mmol）を小分けに添加し、得られた溶
液を室温にて一夜攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータにて濃縮し、
残渣を１Ｍ ＮａＨＳＯ4（８０mL、８０mmol、１．６当量）にて希釈し、２時
間激しく攪拌した。該反応混合物をエーテルにて洗浄して、望ましからぬ有機性
副生成物を除去し、次いで１Ｍ ＮａＯＨにてｐＨ７まで塩基性にした。エーテ
ル又は酢酸エチルの何れかによる更なる抽出は、更なる望ましからぬ副生成物を
除去する。次いで水溶液を１Ｍ ＮａＯＨにて強塩基性（ｐＨ１２）とし、酢酸
エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥させ、次
いで濃縮して３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−tert−ブトキシカルボニルピロ
リジンを無色油状物（８０−９０％）として得、これを更に精製することなく直
接に使用した。
【０２２０】 実施例２ ３−（Ｓ）−アミノメチル−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの合成
【０２２１】
【化２５】
【０２２２】工程１ （Ｓ）−ピロリジノール（３０ｇ、０．３４mol）を、水／ジオキサン（４０
０mL／３００mL）混合物に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２
０mL、０．６９mol、２当量）を添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、ジ
オキサン（１００mL）中の溶液のジ−tert−ブチルジカルボネート（９０ｇ、０
．４１mol、１．２当量）を徐々に添加した。得られた混合物を０℃にて１時間
、次いで室温にて８時間攪拌した。次いで該反応混合物を、ジエチルエーテル及
び水の間で分配させた。水性相を１Ｍ ＨＣｌにてｐＨ３．０に酸性化し、酢酸
エチルにて抽出した。有機相を合わせ、食塩水溶液にて洗浄した。得られた有機
層を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フィー（メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2：１５／８５）による精製の後に（Ｓ）−１−
（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシピロリジンを白色固体（
４０ｇ）として得た。
【０２２３】工程２ （Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシピロリジ
ン（４０ｇ、０．２１mol）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３mL
、０．４２mol、２当量）の存在下で無水メチレンクロライド（４００mL）に溶
解し、氷浴を用いて冷却した。この溶液をメタンスルホニルクロライド（１８mL
、０．２３mol、１．１当量）により３０分間で処理し、次いで室温にて４時間
攪拌した。該溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５０mL）に溶解させた。得ら
れた有機溶液を５％ＮａＨＣＯ3、次いで食塩水にて洗浄した。有機抽出物を、
硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−１−（tert−ブトキ
シカルボニルアミノ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを暗色油状物（
３９ｇ）として得、これを更に精製することなく直接に使用した。
【０２２４】工程３ （Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メタンスルホニルオ
キシピロリジン（３９ｇ、０．１５mol）をアセトニトリル（２５０mL）に溶解
し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムシアニド（７５ｇ、０．２８mol、１．９
当量）を添加した。得られた混合物を６５℃にて６時間加熱し、次いで室温まで
冷却した。飽和ＮａＨＣＯ3（５００mL）を添加し、該反応混合物をトルエン（
７５０mL及び３５０mL）にて抽出した。合わせた有機層を水にて洗浄し、減圧下
で濃縮して褐色油状物を得た。この粗製物質を、ヘキサン中の２０％酢酸エチル
を用いるフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、（Ｓ）−１−（tert−ブト
キシカルボニルアミノ）−３−シアノピロリジンを黄色油状物（１３．５ｇ）と
して得た。
【０２２５】工程４ ５０mLの３％ＮＨ4ＯＨ／メタノール中の（Ｓ）−１−（tert−ブトキシカル
ボニルアミノ）−３−シアノピロリジン（１３．５ｇ、６７mmol）の溶液及びラ
ネーニッケル（０．５ｇ、水中の５０％スラリー）を、Ｈ2下で４０psiに加圧し
た。室温にて１２時間攪拌後、該反応混合物を珪藻土パッドを通して濾過し、残
渣を１００mLのメタノールにて洗浄した。濾液を乾燥まで濃縮し、油状の（Ｓ）
−１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−アミノメチルピロリジン（１
０ｇ）を得た。
【０２２６】 上述のように取り進め、但し（Ｓ）−ピロリジノール（１）を（Ｒ）−ピロリ
ジノールに置き代えて、（Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−アミノメチルピロリジンを得た。
【０２２７】 実施例３ ３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジンの
合成
【０２２８】
【化２６】
【０２２９】工程１ 生の３，４−ジクロロベンジルアミン（１８ｇ、１１４mmol）を、メタノール
（２００mL）中のジメチルイタコネート（２０ｇ、１１４mmol）の溶液に室温に
て添加した。該溶液を４８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体
を２等分し、一部をアンモニアメタノール溶液（７Ｍ、３００mL、２．１mol）
にて処理した。該溶液を針にて通気させて、２日間静置した。溶媒と生成物との
スラリーを、更に濃縮して濾過した。フィルターケーキを冷メタノールにて洗浄
し、純粋な３−アミノカルボニル−１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピロリ
ジン−２−オン（１８．５ｇ）を得た。
【０２３０】工程２ テトラヒドロフラン（１５０mL）中の３−アミノカルボニル−１−（３，４−
ジクロロベンジル）−ピロリジン−２−オンの懸濁物を、テトラヒドロフラン（
１００mL）中の水素化リチウムアルミニウム（４．９ｇ、１２８mmol、２当量）
溶液に、Ｎ2下、室温にてゆっくり添加した。該反応混合物を還流下で一夜加熱
し、エーテルにて希釈し、食塩水にて反応停止した。１時間急速に攪拌後、褐色
混合物を珪藻土にて濾過し（酢酸エチル洗浄）、濾液を濃縮した。ＣＨＣｌ3／
ＭｅＯＨ／ＮＨ3溶液（２００：２５：１）を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーは、３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（３，４−ジクロロベンジル）−ピ
ロリジン化合物を、９５％を超える純度の無色油状物（６．２ｇ）として与えた
。
【０２３１】 実施例４ Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチ
ル〕−３−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオン
アミド塩酸塩の合成
【０２３２】
【化２７】
【０２３３】工程１ メチル １−ベンジル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシレート（５０
ｇ、０．２１mol）を、メタノール中のアンモニア溶液（７Ｍ、４００mL、２．
８mol）中にて攪拌した。２日後、該溶液を加熱（５０℃）しつつ約３００mLま
で濃縮し、この時点で全ての固体は溶解していた。次いで、反応物を冷まし、得
られた固体を濾過し、エーテルにて洗浄し、乾燥して１−ベンジル−５−オキソ
−ピロリジン−３−カルボン酸アミドを無色結晶（４０ｇ）として得た。
【０２３４】工程２ １−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（２２ｇ、０
．１mol）を、乾燥テトラヒドロフラン（６００mL）中の水素化リチウムアルミ
ニウム（９．５ｇ、０．２５mol、２．５当量）の攪拌しつつある溶液に、小分
けに添加した。最初の発泡がおさまった後に、該反応混合物を還流下で室温にて
２４時間加熱し、この時点で反応混合物のＬＣＭＳによる分析は出発物質が存在
しないことを示した。該反応混合物を、攪拌しつつ更なる発泡が観察されなくな
るまで飽和硫酸ナトリウムを滴下添加することにより反応停止した。該懸濁物を
、珪藻土充填物を通し、ジエチルエーテル（２００mL）にて溶出しつつ濾過した
。溶媒を除去して、３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−ベンジルピロリジンを油
状物（１４．７ｇ）として得、これを更に精製することなく直接に使用した。
【０２３５】工程３ ３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン（１４．７ｇ、８０mm
ol）を、メチレンクロライド（４００mL）に攪拌しつつ溶解させた。メチレンク
ロライド（５０mL）中のジ−tert−ブチルジカルボネート（１６．８ｇ、８０mm
ol、１．０当量）溶液を、滴下添加し、反応混合物を一夜攪拌した。該反応混合
物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（４００mL）に溶解し、ＮａＨＳＯ4溶液
（１Ｍ、１２０mL）により抽出した。水性層を１Ｍ水酸化ナトリウムによりｐＨ
１２に塩基性化し、酢酸エチルにより抽出した。有機分画を合わせ、食塩水にて
洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過した。有機分を蒸発させて、１
−ベンジル−３−（ＲＳ）−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピ
ロリジン（２２．５ｇ）を得、これを直接に使用した。
【０２３６】工程４ １−ベンジル−３−（ＲＳ）−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル
）ピロリジン（２２．２ｇ、０．７６mol）を、メタノール及び酢酸の混合物（
１：１、１００mL）に溶解し、メタノール及び酢酸（１：１、１００mL）に懸濁
した炭素上パラジウム（１０％、４ｇ）を充填したパール・フラスコに添加した
。該フラスコを、パール還元装置に移し、懸濁物を６０ｐｓｉの水素雰囲気下で
２日間振とうした。該反応混合物を、メタノール／メチレンクロライド混合物で
溶出しつつ、珪藻土充填物を通して濾過した。溶媒を濃縮し、残渣をトルエンを
用いて共蒸発させて、３−（ＲＳ）−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノメ
チル）ピロリジンを無色油状物として得、これを直接に使用した。
【０２３７】工程５ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．２ｇ、１５mmol、１．５当量）
を、ジクロロエタン（６０mL）中の３−（ＲＳ）−（Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノメチル）ピロリジン（２．０ｇ、１０mmol）及び２，３−ジクロロベ
ンズアルデヒド（１．９ｇ、１１mmol、１．１当量）の攪拌される溶液にひとま
とめに添加した。懸濁物を一夜攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルにて
希釈し、１Ｍ塩酸にて反応停止した。水性相を４Ｍ水酸化ナトリウムにてｐＨ１
２に塩基性化し、次いで酢酸エチルにて抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水
にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮した。残渣のフラッシュクロマ
トグラフィーは、３−（ＲＳ）−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル
）−１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジンを無色油状物（２．９ｇ）と
して与えた。該油状物をメチレンクロライド（３０mL）中に取り、生トリフルオ
ロ酢酸（５mL）にて処理した。１時間後、揮発性成分を真空ポンプにて除去し、
次いで更に高真空下で濃縮して３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（２，３−ジ
クロロベンジル）ピロリジンを得、これを更に精製することなく直接に使用した
。
【０２３８】工程６ ナトリウムエトキシド（エタノール中に２１％重量／体積、１０mL、３０mmol
、３当量）を、無水エタノール（４０mL）中の２−（４−メトキシフェニル）ト
リメチニウム過塩素酸塩（３．３ｇ、９．８mmol）〔Jutz, C.; Kirchlechner,
R.; Seidel, H. Chem. Ber. 102, 2301, (1969) 参照〕及び４−アミジノブタン
酸モノ塩酸（１．５ｇ、９．８mmol）〔McElvain, S. M.; Schroeder, J. P. J.
Am. Chem. Soc., 71, 40, (1949) 参照〕の懸濁物に、ひとまとめに添加した。
該反応混合物を還流下で１２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。懸濁物を濃
縮し、水にて希釈し、エーテルにて洗浄した。次いで水性相をクエン酸（１０ｇ
）にて酸性化した。沈殿を濾過し、水及びエーテルにて洗浄し、高真空下で乾燥
させ、３−〔４−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル〕プロパン
酸（１．８５ｇ）を灰白色固体として得た。
【０２３９】工程７ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０
．２９ｇ、１．５mmol、１．５当量）を、クロロホルム（２mL）中の３−〔４−
（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル〕プロパン酸（０．２６ｇ、
１．０mmol、１．０当量）、３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（２，３−ジク
ロロベンジル）ピロリジン（０．２６ｇ、１．０mmol）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（０．２０ｇ、１．５mmol、１．５当量）及びジイソプロピ
ルエチルアミン（０．４４mL、２．５mmol、２．５当量）の懸濁物に添加した。
室温にて一夜攪拌後、該反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、１Ｍ水酸化ナトリ
ウム、水、１Ｍ塩酸、水、及び食塩水にて順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムに
て乾燥させ濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メチレンクロライ
ド中、０―＞１０％メタノール）により精製した。所望の生成物を含む純粋な分
画を合わせて濃縮し、ジオキサンにて希釈し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０
．２mL）にて処理した。溶液を高真空下で濃縮し、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロ
ロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（４−メト
キシフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミドを塩酸塩（１８５mg）
として得た。
【０２４０】 実施例５ Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチ
ル〕−３−〔５−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンア
ミドの合成
【０２４１】
【化２８】
【０２４２】工程１ リン酸塩化物（８３mL、０．７９mmol）を、冷却された乾燥ジメチルホルムア
ミド（１００mL）に、窒素下で、温度が５℃を越えないような速度にてゆっくり
添加した。添加完了後、４−ニトロフェニル酢酸（４８ｇ、０．２６mol）をひ
とまとめに加え、該反応混合物を８５℃にて１時間加熱した。１時間後、該反応
混合物を冷却し、次いで氷上に注いだ。固体の過塩素酸ナトリウム一水和物（３
７ｇ、０．２６mol）を添加して生成物の過塩素酸塩としての沈殿を開始させた
。固体の濾過と引き続く冷水、メタノール及びエーテルによる洗浄は、２−（４
−ニトロフェニル）トリメチニウム過塩素酸塩（８１．９ｇ）を淡黄色固体とし
て与えた。
【０２４３】工程２ ナトリウムエトキシドの溶液（２１％重量／体積、６０mL、１８０mmol、３当
量）を、エタノール（３００mL）中の２−（４−ニトロフェニル）トリメチニウ
ム過塩素酸塩（２０．８ｇ、６０mmol）及び４−アミジノプロピオン酸一塩酸塩
（９．１ｇ、６０mmol）の懸濁物にひとまとめに添加した。該混合物を、室温に
て一夜加熱した。得られた懸濁物を濾過し、エタノール、冷ＨＣｌ、水及びエー
テルにて洗浄し、次いで高真空下で乾燥させて、３−〔５−（４−ニトロフェニ
ル）ピリミジン−２−イル〕プロパン酸（１３．７ｇ）をベージュ色固体として
得た。
【０２４４】工程３ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５
．８ｇ、３０mmol、１．５当量）を、クロロホルム（５０mL）中の３−〔５−（
４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロパン酸（６．６ｇ、２４mmol
、１．２当量）、（１−tert−ブトキシカルボニル）−３−（ＲＳ）−アミノメ
チルピロリジン（４．０ｇ、２０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（４．１ｇ、３０mmol、１．５当量）及びトリエチルアミン（７．０mL、５
０mmol、２．５当量）の懸濁物に添加した。ジメチルホルムアミド（１００mL）
を添加して反応成分を完全に溶解させ、該溶液を室温にて一夜攪拌した。該反応
混合物を酢酸エチルにて希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム、水、１Ｍ塩酸、水及び
食塩水にて順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮して明褐色固
体を得た。この物質を、エーテルにて洗浄し、純粋なＮ−〔１−（２，３−ジク
ロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（４−ニ
トロフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミド（４．９ｇ）を得た。
【０２４５】 実施例６ Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチ
ル〕−３−〔５−（４−アミノフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンア
ミドの合成
【０２４６】
【化２９】
【０２４７】 水素ガス（気球圧）を、メタノール（３０mL）中のＮ−〔１−（２，３−ジク
ロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−（４−ニ
トロフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミド（１．０ｇ、２．２mm
ol）の溶液中のＰｄ／Ｃ（１０％、１００mg、０．１mmol、０．０５当量）を含
む容器中に導入した。１．５時間後、反応をＮ2により掃気することによって停
止させ、該反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濃縮した。黄色残渣を酢酸エチ
ル中の溶解し、次いで１Ｍ塩酸を用いて水性相中に取り込んだ。該水性相をｐＨ
１１に塩基性化し、次いで酢酸エチルにより十分に抽出した。有機分画を合わせ
、食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮してＮ−〔１−（２，
３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔５−
（４−アミノフェニル）ピリミジン−２−イル〕プロピオンアミドを黄色結晶性
固体（６３０mg）として得た。
【０２４８】 実施例７ Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチ
ル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル
〕アセトアミドの合成
【０２４９】
【化３０】
【０２５０】工程１ ベンジルアルデヒド（５．３ｇ、５０mmol）を、２５０mLのフラスコ中にて室
温、Ｎ2下で、トルエン（無水、１００mL）中の３−（ＲＳ）−アミノメチル−
ピロリジン（５．０ｇ、５０mmol）の溶液に添加した。ディーン−スターク装置
及び凝縮器を装着し、該反応容器を十分に包み、該反応混合物を４時間、強く還
流した。該反応混合物を室温まで冷却し、ジ−tert−ブチルジカルボネート（５
．３ｇ、５０mmol）を小分けに添加し、得られた溶液を室温にて一夜攪拌した。
反応混合物をロータリーエバポレータにて濃縮し、残渣を１Ｍ ＮａＨＳＯ4（
８０mL、８０mmol、１．６当量）にて希釈し、２時間激しく攪拌した。該反応混
合物をエーテルにて洗浄して、望ましからぬ有機性副生成物を除去し、次いで１
Ｍ ＮａＯＨにてｐＨ７まで塩基性にした。酢酸エチルによる更なる抽出は、更
なる望ましからぬ副生成物を除去する。次いで水溶液を１Ｍ ＮａＯＨにて強塩
基性（ｐＨ１２）とし、酢酸エチルにて十分に抽出した。有機層を食塩水にて洗
浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、次いで濃縮して３−（ＲＳ）−アミノメチ
ル−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを無色油状物として得、これを更
に精製することなく直接に使用した。
【０２５１】工程２ メチレンクロライド（１５mL）中の３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−tert−
ブトキシカルボニルピロリジン（６．０ｇ、３０mmol）を、メチレンクロライド
中のクロロアセチルクロライド（２．４mL、３０mmol）及びジイソプロピルエチ
ルアミン（５．５mL、３２mmol）の冷却（０℃）された溶液に滴下添加した。１
時間後、追加の０．５当量のクロロアセチルクロライド及びジイソプロピルアミ
ンを添加した。０℃にて一夜静置後、該反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水
及び食塩水にて簡単に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮してＮ
−（１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−
２−クロロアセトアミドを暗褐色油状物として得、これを更に精製することなく
使用した。
【０２５２】工程３ ナトリウムエトキシドの溶液（２１％重量／体積、１５mL、４５mmol、１．５
当量）を、エタノール（２００mL）中の２−（４−メトキシフェニル）トリメチ
ニウム過塩素酸塩（１０．０ｇ、３０mmol）及びチオ尿素（３．０ｇ、４０mmol
、１．３当量）の懸濁物に添加した（Krecmerova, M.; Hrebabecky, H.; Masoji
dkova, M.; Holy, A. Collect. Czech. Chem. Commun., 61, 458, (1996)参照）
。該反応混合物を、６０℃にて２時間加熱した。追加量のチオ尿素及びナトリウ
ムエトキシドを出発量に加え、該反応混合物を６０℃にて更に１時間加熱した。
黄色懸濁物を室温まで冷却し、酢酸（１０mL）により反応停止し、濾過した。固
体を水及びエタノールにより洗浄し、高真空下で乾燥させて５−（メトキシフェ
ニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−チオンを自由流動性の黄色粉末（６．０ｇ）と
して得た。
【０２５３】工程４ ５−（メトキシフェニル）−１Ｈ−ピリミジン−２−チオン（０．７０ｇ、３
mmol）を、乾燥アセトニトリル中のＮ−（１−tert−ブトキシカルボニルピロリ
ジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−クロロアセトアミド（１．１５ｇ、約
８０％の純度、約３mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．９mL、５mmol
、１．５当量）の溶液に添加した。ナトリウムエトキシド（２．７Ｍ、１．２mL
、３．２mmol）のエタノール溶液及びジメチルホルムアミド（２０mL）を、出発
メルカプタンを溶解するために添加した。得られた暗褐色溶液を室温にて２時間
攪拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけた（ヘキサン中、５０−１００％の酢酸エチル）。主生成物を含んだ分画を
合わせ、濃縮して油状残渣とした。油状物のエーテルによる破砕は、純粋なＮ−
（１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２
−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオ〕アセトアミド（
０．６０ｇ、４４％）を、淡黄色固体として得た。
【０２５４】工程５ 生の無水トリフルオロ酢酸（３mL）を、メチレンクロライド（２０mL）中のＮ
−（１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−
２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオ〕アセトアミド
（０．６０ｇ、１．３mmol）の溶液に、室温にて添加した。気体発生は、酸添加
にて明らかに直ちに起こった。３０分間後、該反応混合物をテフロン（登録商標 ）ドライバック（Teflon dryvac）システムを使用して濃縮し、次いで高真空下 で更に濃縮して、Ｎ−（ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−〔５− （４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルチオ〕アセトアミドを得、これ を１０mLのジクロロメタンに溶解した（０．１３mmol／mL）。
【０２５５】工程６ ２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１１５mg、０．６６mmol、１．５当量）
を、ジクロロメタン（３．４mL、０．４４mmol）中においてＮ−（ピロリジン−
３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン
−２−イルチオ〕アセトアミドに添加した。過剰量のＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（０
．２ｇ、０．９mmol、約３当量）を添加し、得られた懸濁物を一夜激しく攪拌し
た。該反応混合物をエーテルにて希釈し、１Ｍ塩酸の添加により反応停止させて
、濁りのある混合物を得た。有機層を注意して除去し、水性相を５Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液にてｐＨ１１まで塩基性とした。酢酸エチルによる十分な抽出後、
合わせた有機層を食塩水にて洗浄し、次いで硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮
した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル中、０−１０％のメタ
ノール）は、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ
）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル
スルファニル〕アセトアミドを与え、これをジオキサン及びエーテル中の４Ｍ塩
酸を使用して塩酸塩に変換した（６０mg）。
【０２５６】 上記工程６に記述したのと同様に処置し、但し２，３−ジクロロベンズアルデ
ヒド（１１５mg、０．６６mmol、１．５当量）を３，４−ジクロロベンズアルデ
ヒドに置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−
（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２
−イルスルファニル〕アセトアミド塩酸塩を得た。
【０２５７】 上記工程６に記述したのと同様に処置し、但し２，３−ジクロロベンズアルデ
ヒドを３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒドに置き換えて、Ｎ−〔１−（
３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕
−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルスルファニル〕ア
セトアミド塩酸塩を得た。
【０２５８】 実施例８ Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチ
ル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕アセ
トアミドの合成
【０２５９】
【化３１】
【０２６０】 使用した５−ブロモ−２−ヒドロキシピリミジン合成の手法は、Crosby及びBe
rthold, J. Chem. Soc. 25, 1916, (1960) により刊行されたものの変法である
。水（１．２Ｌ）中の２−ヒドロキシピリミジン塩酸塩（１００ｇ、０．７５mo
l）の溶液に、臭素（１３５ｇ、０．８４mol）を攪拌しつつゆっくり添加した。
該反応混合物を、溶液の赤色が薄くなるまで約３０分間連続的に攪拌した。溶液
を、過剰なＢｒ2及びＢｒＨを追い出すために８０℃に加熱した。溶媒を更に真
空下で濃縮し、残渣を９０％エタノール水溶液から再結晶して５−ブロモ−２−
ヒドロキシピリミジン（１１１ｇ）を得た。
【０２６１】工程２ リン酸塩化物（２２５mL、２．４mol、１．４当量）を、５−ブロモ−２−ヒ
ドロキシピリミジン（３０ｇ、０．１７mol）及びジメチルアニリン（７．５mL
）の混合物に添加し、該溶液をＮ2下にて４時間、還流下で加熱した。暗褐色反
応混合物を冷却し、氷上に注ぎ、エーテルにて抽出した。有機相を重炭酸塩溶液
にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮して５−ブロモ−３−クロロピ
リミジン（２５ｇ、７５％）を得た〔Goodby, J. W.; Hird, M.; Lewis, R. A.;
Toyne, K.J. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 2719, (1996) 参照〕。
【０２６２】工程３ （５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）酢酸の合成は、同様な類似体に関
してCoppola, G. M.; Hardtmann, G. E.; Huegi, B. S. J. Heterocyl. Chem.,
17, 1479, (1980) により記述されたプロトコールに従った。水素化ナトリウム
（５．０ｇ、鉱油中の６０％分散物、１２４mmol、１．８当量）をＮ2下で乾燥
ヘキサンにより２回洗浄し、次いで、トルエン（１５０mL）中のメチルグリコレ
ート（９．４ｇ、１０３mmol、１．５当量）の溶液に小分けに添加した。該反応
混合物を、室温にて３０分間攪拌し、次いでトルエン（５０mL）中の５−ブロモ
−３−クロロピリミジン（１３．３ｇ、６９mmol）を添加した。該反応混合物を
６０℃にて一夜加熱し、濃縮した。残渣を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（過剰量
）にて３０分間急速に攪拌し、エーテルにて洗浄し、次いで４Ｍ塩酸を用いて酸
性化した。得られた沈殿を集め、冷水にて洗浄した。濾液を更に酢酸エチルにて
抽出し、有機相を食塩水にて洗浄し、次いで硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮
して（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）酢酸（１０．３ｇ）を得た。
【０２６３】工程４ ジクロロメタン（１７mL）中の３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−tert−ブト
キシカルボニルピロリジンの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．１mL）
、テトラヒドロフラン（４３mL）中の（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ
）酢酸（２．９ｇ、１２．２mmol、１．１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（２．４ｇ、１７．５mmol、１．５当量）及び１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．４ｇ、１７．６mmol
、１．５当量）を順次添加した。該溶液をＮ2下で一夜攪拌した。該反応混合物
を酢酸エチルにより希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、水及び食
塩水により洗浄し、次いで硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけて、Ｎ−（１−tert−ブトキシカルボニルピロ
リジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イル
オキシ）アセトアミド（４．２ｇ）を得た。
【０２６４】工程５ ４−メトキシフェニルホウ素酸（１．０ｇ、６．８mmol、１．０５当量）を、
１−プロパノール（３０mL）中のＮ−（１−tert−ブトキシカルボニルピロリジ
ン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキ
シ）アセトアミド（２．７ｇ、６．５mmol）の溶液に添加した。該懸濁物を、全
ての成分が溶解するまで攪拌した（約１０分間）。得られた溶液を、酢酸パラジ
ウム（２９mg、０．１３mmol、０．０２当量）、トリフェニルホスフィン（１０
３mg、０．３９mmol、０．０６当量）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．９mL、
７．８mmol、１．２当量）及び脱イオン水（９mL）により処理した。該反応混合
物を、Ｎ2下にて１時間、還流下で加熱した。水（２０mL）を添加し、Ｎ2導入部
を取り除いた。室温にて一夜攪拌後、反応混合物を酢酸エチルにより十分に抽出
した。合わせた有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水にて洗浄した。
該有機相を活性炭と共に１５分間攪拌し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮し
た。ヘキサン中の酢酸エチルからの残渣の再結晶は、純粋なＮ−（１−tert−ブ
トキシカルボニルピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−２−（５−（４−
メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ）アセトアミド（２．１ｇ）を
与えた。該固体をメチレンクロライド（３０mL）に溶解し、生のトリフルオロ酢
酸（５mL）を滴下添加した。約１時間後、溶液をテフロンドライバック、次いで
高真空下で油状物に濃縮し、Ｎ−（ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル）−
２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕アセトアミ
ドを得た。
【０２６５】工程６ ジクロロエタン（１０mL）中のＮ−（ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル
）−２−（５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ）アセト
アミド（０．４４mmol）を含む保存溶液を、ジクロロエタン（５mL）中の３，４
−ジクロロベンズアルデヒド（８５mg、０．４８mmol、４．５当量）及びジイソ
プロピルエチルアミン（０．３５mL、２．０mmol、４．５当量）の溶液に添加し
た。過剰量のＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１４０mg、０．６６mmol、１．５当量）を
添加し、該反応混合物を室温にて一夜急速に攪拌した。該反応混合物をメタノー
ルにて反応停止させ、濃縮し、１：１メタノール／ジメチルスルホキシドにて希
釈した。次いで該溶液を直接に、調製用逆相クロマトグラフィーを使用してによ
り精製し、ジオキサン（１mL）中の４Ｍ塩酸による処理及び濃縮後に、Ｎ−〔１
−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２
−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルオキシ〕アセトアミド
ＨＣｌ塩（９６mg）を得た。
【０２６６】 実施例９ Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチ
ル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ〕アセ
トアミド塩酸塩の合成
【０２６７】
【化３２】
【０２６８】工程１ ナトリウムエトキシド（２．７Ｍ、３．８mL、１０mmol、２．９当量）のエタ
ノール溶液を、脱水したエタノール（２０mL）中の２−（４−メトキシフェニル
）トリメチニウム過塩素酸塩（１．１ｇ、３．４mmol）及びグアニジン酢酸（０
．４８mg、４．０mmol、１．２当量）の懸濁物に添加した。該反応混合物を室温
にて３０分間、次いで還流温度にて３時間攪拌した。冷却後、ナトリウム塩を濾
過し、ケーキを２０mLの水に溶解し、次いで１Ｍ塩酸により酸性化した。水性相
を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機相を食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウ
ムにて乾燥させた。減圧下での溶媒の除去は、レジオアイソマーの約１：１混合
物を含む固体を与えた。２種の成分は、逆相クロマトグラフィーを使用して分離
され、２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ〕酢酸
（１５０mg）及びレジオアイソマー（１００mg）を与えた。
【０２６９】工程２ 固体の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（１４mg、０．０８mmol、１．５当量）を、ジメチルホルムアミド（０．５mL
）中の３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリ
ジン（１３mg、０．０５mmol）、２−〔５−（３−メトキシフェニル）ピリミジ
ン−２−イルアミノ〕酢酸（１６mg、０．０６mmol、１．２当量）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（１０mg、０．０８mmol、１．５当量）及びジイ
ソプロピルエチルアミン（２２mL、０．１３mmol、２．５当量）の溶液に添加し
た。該反応混合物を、室温にて一夜振とうした。該反応混合物をメタノール（０
．３mL）により反応停止させ、次いで逆相調製用ＨＰＬＣにより直接に精製して
、Ｎ−〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメ
チル〕−２−〔５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ〕ア
セトアミドＨＣｌ塩（１１mg）を得た。
【０２７０】 実施例１０ Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチ
ル〕−４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−ブチラミドトリフルオ
ロ酢酸塩の合成
【０２７１】
【化３３】
【０２７２】 クロロホルム中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（５５mg、０．２８mmol、１．８当量）、１−ヒドロキシベンズト
リアゾール水和物（３８mg、０．２８mmol、１．８当量）及びトリエチルアミン
（４３mL、０．３１mmol、２．０当量）の溶液（１mL）に、固体の４−（２，５
−ジメチルフェニル）−４−オキソ酪酸（３９mg、０．１９mmol、１．２当量）
及びクロロホルム（１mL）中の３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（３，４−ジ
クロロベンジル）ピロリジン（４０mg、０．１６mmol）を添加した。該反応混合
物を一夜振とうし、次いで濃縮し、ジメチルスルホキシド／メタノール（１：１
、１mL）にて希釈した。該反応混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して
、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメ
チル〕−４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−ブチラミドトリフル
オロ酢酸塩を無色油状物（３３mg）を得た。
【０２７３】他の例： 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を（４−アセチルフェノキシ）酢酸に置き換えて、２−（アセチルフ
ェノキシ）−Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ
）−イルメチル〕アセトアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸をＮ−フェニルスルホニルグリシンに置き換えて、２−ベンゼンスル
ホニルアミノ−Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（Ｒ
Ｓ）−イルメチル〕アセトアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−（６−メトキシナフト−２−イル）−２−メチル酢酸に置き換
えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イ
ルメチル〕−２−（６−メトキシナフト−２−イル）プロピオンアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を３−ベンゼンスルホニルプロピオン酸に置き換えて、２−ベンゼン
スルホニル−Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ
）−イルメチル〕プロピオンアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を（４−チオフェン−２−イルピラゾール−１−イル）酢酸に置き換
えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イ
ルメチル〕−２−（４−チオフェン−２−イルピラゾール−１−イル）アセトア
ミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−（クロロ−３−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）酢
酸に置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（
ＲＳ）−イルメチル〕−２−（クロロ−３−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２
−イル）アセトアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）酢酸に置き換えて、２−（
４−ベンジルオキシフェノキシ）−Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピ
ロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕アセトアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−メチル−２−（４−チオフェノイルフェニル）酢酸に置き換え
て、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イル
メチル〕−２−（４−チオフェノイルフェニル）プロピオンアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−（１−アセチルナフト−２−イルオキシ）−２−メチル酢酸に
置き換えて、２−（１−アセチルナフト−２−イルオキシ）−Ｎ−〔１−（３，
４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕プロピオンア
ミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸をＮ−ベンゾイルグリシンに置き換えて、２−ベンゾイルアミノ−Ｎ
−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル
〕アセトアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）酢酸に置
き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）
−イルメチル〕−２−（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−１−イル）アセ
トアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−３−イル）酢酸に
置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ
）−イルメチル〕−２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−３−イル）
アセトアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−（３−メチル−２−Ｎ−フェニルピラゾール−４−イル）酢酸
に置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（Ｒ
Ｓ）−イルメチル〕−２−（３−メチル−２−Ｎ−フェニルピラゾール−４−イ
ル）アセトアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−（２−ピラジン−２−イルチアゾール−４−イル）酢酸に置き
換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−
イルメチル〕−２−（２−ピラジン−２−イルチアゾール−４−イル）アセトア
ミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−（４−メチル−〔１，２，３〕チアジアゾール−５−イルスル
ファニル）酢酸に置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリ
ジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（４−メチル−〔１，２，３〕チアジ
アゾール−５−イルスルファニル）アセトアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−（ナフト−２−イルスルファニル）酢酸に置き換えて、Ｎ−〔
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−
２−（ナフト−２−イルスルファニル）アセトアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−（キノキサリン−２−イルスルファニル）酢酸に置き換えて、
Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチ
ル〕−２−（キノキサリン−２−イルスルファニル）アセトアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルファニル）酢酸に置
き換えて、２−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルファニル）−Ｎ−〔１
−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕アセ
トアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−〔２−（ピリジン−２−イル）−６−トリフルオロメチルピリ
ミジン−４−イルスルファニル〕酢酸に置き換えて、Ｎ−〔１−（３，４−ジク
ロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−〔２−（ピリジ
ン−２−イル）−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルスルファニル〕
アセトアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−〔５−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イルスルファ
ニル〕酢酸に置き換えて、２−〔５−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−
イルスルファニル〕−Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３
−（ＲＳ）−イルメチル〕アセトアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酢酸に、また３−アミ
ノメチル−１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジンを３−アミノメチル−
１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジンに置き換えて、Ｎ−〔１
−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチ
ル〕−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−（３−フェニルピラゾール−１−イル）酢酸に、また３−アミ
ノメチル−１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジンを３−アミノメチル−
１−ベンジルピロリジンに置き換えて、Ｎ−〔１−（ベンジル）ピロリジン−３
−（ＲＳ）−イルメチル〕−２−（３−フェニルピラゾール−１−イル）アセト
アミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸に、また３−
アミノメチル−１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジンを３−（Ｓ）−ア
ミノメチル−１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジンに置き換えて、Ｎ−
〔１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イルメチル〕−
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドを得た。 上述したのと同様に処置し、但し４−（２，５−ジメチルフェニル）−４−オ
キソ−酪酸を２−（３−アセチルアミノフェニル）酢酸に、また３−アミノメチ
ル−１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジンを３−（Ｓ）−アミノメチル
−１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジンに置き換えて、Ｎ−〔１−（２
，３−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イルメチル〕−２−（３−
アセチルアミノフェニル）アセトアミドを得た。
【０２７４】 実施例１１ １−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−
イルメチル〕−３−ｍ−トリル尿素ＴＦＡ塩の合成
【０２７５】
【化３４】
【０２７６】 生の３−メチルフェニルイソシアネート（１６mg、０．１２mmol、１．１当量
）を、テトラヒドロフラン（１mL）中の３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（３
，４−メチレンジオキシベンジル）ピロリジン（２８mg、０．１２mmol）の溶液
に室温にて添加した。該反応混合物を一夜振とうし、乾燥まで濃縮し、ジメチル
スルホキシド／メタノール（１：１、１mL）にて希釈した。該溶液を逆相クロマ
トグラフィーを用いて精製し、溶媒の蒸発後に１−〔１−（３，４−メチレンジ
オキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−ｍ−トリル尿
素をＴＦＡ塩として得た（２６mg）。
【０２７７】他の例： 上述したのと同様に処置し、但し３−メチルフェニルイソシアネートを４−メ
トキシフェニルイソシアネートに置き換えて、１−〔１−（３，４−メチレンジ
オキシベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−（４−メトキ
シフェニル）尿素を得た。 上述したのと同様に処置し、但し３−メチルフェニルイソシアネートをフェネ
チルイソシアネートに置き換えて、１−〔１−（３，４−メチレンジオキシベン
ジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−（２−フェニルエチル）
尿素を得た。 上述したのと同様に処置し、但し３−アミノメチル−１−（３，４−メチレン
ジオキシベンジル）ピロリジンを３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（３−フェ
ニルベンジル）ピロリジンに置き換えて、１−〔１−（３−フェニルベンジル）
ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−ｍ−トリル尿素を得た。 上述したのと同様に処置し、但し３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−（３，４
−メチレンジオキシベンジル）ピロリジンを３−アミノメチル−１−（３，４−
ジクロロベンジル）ピロリジンに、また３−メチルエチルイソシアネートを１−
（ナフト−１−イル）エチルイソシアネートに置き換えて、１−〔１−（３，４
−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−３−〔１−（
ナフト−１−イル）エチル〕尿素を得た。
【０２７８】 実施例１２ Ｎ−〔１−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチ
ル〕−２−（９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザフルオレン−２−イルスルファ
ニル）アセトアミドの合成
【０２７９】
【化３５】
【０２８０】 固体の（９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザフルオレン−２−イルスルファニ
ル）酢酸（３９０mg、１．５mmol、１．２当量）を、クロロホルム（１０mL）中
の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３
６０mg、１．９mmol、１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
（２６０mg、１．９mmol、１．５当量）及びトリエチルアミン（０．６５mL、４
．６mmol、３．７当量）の溶液に添加した。３−（ＲＳ）−アミノメチル−１−
（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン（３２０mg、１．２mmol）を添加し、
該懸濁物をジメチルホルムアミド（５mL）の添加により均質化した。褐色溶液を
１４時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、１Ｍ
水酸化ナトリウムにて洗浄した。有機相を乾燥まで濃縮し、残渣をクロマトグラ
フィー（ＣＨＣｌ3中、５−＞１０％のメタノール）により精製して、Ｎ−〔１
−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−（ＲＳ）−イルメチル〕−２
−（９Ｈ−１，３，４，９−テトラアザフルオレン−２−イルスルファニル）ア
セトアミドを淡黄色固体として得た。固体をジオキサン（１mL）中の４Ｍ ＨＣ
ｌに溶解し、該混合物を減圧下で濃縮して純粋な生成物をその塩酸塩（２５０mg
）として得た。
【０２８１】 実施例１３ 処方例 式（I）の化合物を含有する代表的な医薬処方には次のものがある。 錠剤の処方 下記の成分を充分に混合し、圧縮して錠剤とした。
【０２８２】
【表１０】
【０２８３】 カプセルの処方 下記の成分を充分に混合し、硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０２８４】
【表１１】
【０２８５】 懸濁剤の処方 下記の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を作成した。
【０２８６】
【表１２】
【０２８７】 注射剤の処方 下記の成分を混合して、注射剤を作成した。
【０２８８】
【表１３】
【０２８９】 リポソーム剤の処方 下記の成分を混合して、リポソーム剤を作成した。
【０２９０】
【表１４】
【０２９１】 実施例１４ ＣＣＲ−３受容体結合アッセイ−in vitro 本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性を、ＣＣＲ−３ Ｌ１．２ト
ランスフェクタント細胞への125Ｉ−エオタキシンの結合を阻害する能力により
決定した（Ponath, P. D. et al., J. Exp. Med., Vol.183, 2437-2448, (1996)
を参照のこと）。
【０２９２】 アッセイは、コスター９６穴ポリプロピレン丸底プレートで行った。被検化合
物を、ＤＭＳＯに溶解し、それから最終ＤＭＳＯ濃度が２％になるように、結合
用緩衝液（５０mMヘペス、１mM ＣａＣｌ2、５mM ＭｇＣｌ2、０．５％ウシ血清
アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％アジ化ナトリウム、pH７．２４）で希釈した
。被検溶液又はＤＭＳＯ含有緩衝液のみ（対照サンプル）を２５μl、各ウェル
に添加した後、２５μlの125Ｉエオタキシン（１００pmol）（ＮＥＸ３１４、Ne
w England Nuclear、ボストン、マサチューセッツ州）及び１．５×１０5個のＣ
ＣＲ−３ Ｌ１．２トランスフェクタント細胞を含む２５μlの結合用緩衝液を添
加した。最終反応容量は、７５μlであった。
【０２９３】 反応混合物を室温で１時間インキュベートした後、反応混合物をポリエチレンイ
ミン処理済パッカード・ユニフィルター（Packard Unifilter）ＧＦ／Ｃフィル
ター・プレート（パッカード、シカゴ、イリノイ州）で濾過することにより反応
を停止させた。フィルターを、１０mMヘペス及び０．５M塩化ナトリウムを含む
氷冷洗浄用緩衝液（pH７．２）で４回洗浄し、６５℃で約１０分間乾燥させた。
１ウェル当たり２５μlのMicroscint-20（登録商標）シンチレーション液（パッ
カード）を添加し、Packard TopCount（登録商標）を用いることにより、フィル
ターに保持された放射能を測定した。
【０２９４】 本発明の表Ｉ−Ｖの化合物についてのＩＣ50値（ＣＣＲ−３ Ｌ１．２トランス
フェクタント細胞への125Ｉ−エオタキシンの結合を５０％減少させるために要
した被検化合物の濃度）は、０．０２及び２００μMの間であった。
【０２９５】 実施例１５ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞のエオタキシン介在性走化性の阻 害−−invitroアッセイ Ponath, P. D. et al., J. Clin. Invest. 97:604-612 (1996) に記載の方法
をわずかに改変した方法を用いて、ＣＣＲ−３ Ｌ１．２トランスフェクタント
細胞のエオタキシン介在性走化性の阻害を測定することにより、本発明の化合物
のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性を決定した。アッセイは、２４穴走化性プレー
ト（コスター社（Costar Corp.）、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）で行っ
た。ＣＣＲ−３ Ｌ１．２トランスフェクタント細胞をＲＰＭＩ１６４０、１０
％ Hyclone（登録商標）胎児ウシ血清、５５mM ２−メルカプトエタノール及び
ゲネチシン４１８（０．８mg/ml）を含む培地で培養した。アッセイの１８〜２
４時間前に、トランスフェクトされた細胞を、最終濃度が５mM／１×１０6細胞/
mlのｎ−酪酸で処理し、単離し、それからＲＰＭＩ１６４０及び０．５％ウシ血
清アルブミンを含有する培地１９９（Ｍ１９９）を同量含むアッセイ用培地に１
×１０7細胞/mlで再懸濁させた。
【０２９６】 １mg/mlでリン酸緩衝生理食塩水に懸濁したヒトエオタキシンを、最終濃度１
００nmで下方チャンバー（ボトムチャンバー）に添加した。３ミクロンの孔径を
有するトランスウェル・カルチャー・インサート（コスター社、ケンブリッジ、
マサチューセッツ州）を、各ウェルに挿入し、上方チャンバー（トップチャンバ
ー）に、Ｌ１．２細胞（１×１０6個）を最終容量１００μlで添加した。被検化
合物を含むＤＭＳＯを、最終ＤＭＳＯ容量が０．５％となるように、上方チャン
バー、下方チャンバーの両方に添加した。２組の対照に対してアッセイを行った
。陽性対照は、上方チャンバーには細胞を含むが被検化合物は含まず、下方チャ
ンバーにはエオタキシンのみを含んでいた。陰性対照は、上方チャンバーには細
胞を含むが被検化合物は含まず、下方チャンバーにはエオタキシンも被検化合物
も含んでいなかった。プレートを３７℃でインキュベートした。４時間後、イン
サートをチャンバーから除去し、下方チャンバーから細胞懸濁液を５００μl、
ピペットで取り出し、１．２mlのClusterチューブ（コスター）へと添加し、そ
れらをＦＡＣＳで３０秒間計数することにより、下方チャンバーに遊走した細胞
を計数した。
【０２９７】 本発明の典型的化合物についてのＩＣ50値（ＣＣＲ−３ Ｌ１．２トランスフ
ェクタント細胞のエオタキシン介在性走化性を５０％減少させるために要した被
検化合物の濃度）は、０．００６〜１．１μmであった。
【０２９８】 実施例１６ヒト好酸球のエオタキシン介在性走化性の阻害−−in vitroアッセイ 本発明の化合物がヒト好酸球のエオタキシン介在性走化性を阻害する能力を、Ca
rr, M. W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 3652-3656 (1994) に記
載の方法をわずかに改変した方法により試験した。実験は、２４穴化走化性プレ
ート（コスター社、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）で行った。好酸球の血
液からの単離は、ＰＣＴ出願、公開ＷＯ９６／２２３７１号に記載の方法を用い
て行った。用いた内皮細胞は、ユーロピアン・コレクション・オブ・アニマル・
セル・コレクション（Porton Down、ソールズベリー、英国）から得られた内皮
細胞系ＥＣＶ３０４であった。内皮細胞を、３．０μMの孔径を有する、直径６
．５mmのBiocoat（登録商標）トランスウェル・ティッシュ・カルチャー・イン
サート（コスター社、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）で培養した。ＥＣＶ
３０４細胞用の培地は、Ｍ１９９、１０％胎児ウシ血清、Ｌ−グルタミン及び抗
生物質からなっていた。アッセイ用培地は、同量のＲＰＭＩ１６４０及び０．５
％ＢＳＡ含有Ｍ１９９からなっていた。アッセイの２４時間前、２×１０5個の
ＥＣＶ３０４細胞を、２４穴走化性プレートの各インサートに播き、３７℃でイ
ンキュベートした。アッセイ用培地で希釈された２０nMのエオタキシンを下方チ
ャンバーに添加した。下方チャンバーの最終容量は６００μlであった。内皮で
被覆されたティッシュ・カルチャー・インサートを各ウェルに挿入した。１０6
個の好酸球が懸濁した１００μlのアッセイ用緩衝液を上方チャンバーに添加し
た。被検化合物が溶解したＤＭＳＯを、各ウェルの最終ＤＭＳＯ容量が０．５％
になるように、上方チャンバー、下方チャンバー両方に添加した。アッセイは、
２セットの対照に対して行った。陽性対照は、上方チャンバーには細胞を含み、
下方チャンバーにはエオタキシンを含んでいた。陰性対照は、上方チャンバーに
は細胞を含み、下方チャンバーにはアッセイ用緩衝液のみを含んでいた。プレー
トを、５％ＣＯ2／９５％空気中で、１〜１．５時間、３７℃でインキュベート
した。
【０２９９】 下方チャンバーに遊走した細胞を、フローサイトメトリーを用いて計数した。
下方チャンバーの細胞懸濁液５００μlをチューブに添加し、３０秒間という一
定の時間測定することにより、相対的な細胞数が得られた。
【０３００】 実施例１７卵白アルブミン感作ｂａｌｂ／ｃマウスの肺への好酸球流入のＣＣＲ−３アンタ ゴニストによる阻害−−in vivoアッセイ エアロゾルによる抗原接種後の卵白アルブミン（ＯＡ）感作ｂａｌｂ／ｃマウ
スの肺胞洗浄（ＢＡＬ）液への好酸球蓄積の阻害を測定することにより、本発明
の化合物の、肺への白血球浸潤を阻害する能力を測定した。簡単に説明すると、
体重２０〜２５ｇの雄ｂａｌｂ／ｃマウスの腹腔内に、１日目及び１４日目にＯ
Ａ（０．２mlの水酸化アルミニウム溶液中１０μg）を接種して感作させた。１
週間後、マウスを１０群に分割した。被検化合物又はビヒクルのみ（対照群）又
は抗エオタキシン抗体（陽性対照群）を、腹腔内的、皮下的又は経口的に投与し
た。１時間後、マウスをプレキシグラス・ボックス（Plexiglass box）に収容し
、ＰＡＲＩＳＴＡＲ（登録商標）ネブライザー（ＰＡＲＩ、リッチモンド、バー
ジニア州）により発生させたＯＡエアロゾルに２０分間さらした。感作させてい
ない、又は抗原接種していないマウスが、陰性対照として含まれていた。２４又
は７２時間後、マウスに麻酔をかけ（ウレタン、約１g/kg腹腔内注射）、気管カ
ニューレ（ＰＥ６０管材料）を挿入し、０．３mlのＰＢＳで肺を４回洗浄した。
ＢＡＬ液をプラスチックチューブに移し、氷上に放置した。ＢＡＬ液の２０μl
分に含まれる全白血球を、Coulter Counter（商標）（Coulter、マイアミ、フロ
リダ州）により測定した。種類別の白血球計数は、改変ライト染色（Diff-Quick
（商標））で染色したCytospin（商標）標本上で、光学顕微鏡により、標準的な
形態学的基準を用いて行った。
【０３０１】 このアッセイにおける本発明の化合物について、ＩＤ50は、３０〜５０mg／kg
の間であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/04 Ｃ０７Ｄ 405/04 405/14 405/14 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ソーンダース，ジョン アメリカ合衆国、カリフォルニア 92130、 サン・ディエゴ、カミニコ・イクスクウィ ジット 5440 (72)発明者 ウィリアムズ，ジョン・パトリック アメリカ合衆国、カリフォルニア 92131、 サン・ディエゴ、カッシーニ・コート 12066 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB07 BB09 CC29 CC81 CC92 DD03 DD29 EE01 4C069 AA07 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 GA02 GA04 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZC42

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｚは、−Ｎ−または−（Ｎ+Ｒ）−Ｘ-であり、ここにおいてＲは、アルキル、ハ
    ロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキ
    シカルボニルアルキル、またはシアノアルキルであり、Ｘ-は、薬学的に許容さ
    れうる対イオンであり； Ａｒ1及びＡｒ2は、互いに独立してアリールまたはヘテロアリールであり； Ｑは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキレンであり； Ｒ1は、水素またはアルキルであり； Ａは、 （Ｉ）Ｂが、 （ｉ）炭素原子のうちの１個が場合により、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−
    Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−（ここにおいてｎは０、１または２である）、−ＮＲ5Ｃ（
    Ｏ）−及びＮ（Ｒ6）ＳＯ2−から選択される基により置換されてもよい場合を含
    む、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン；または （ii）アルキニレン鎖である場合は、−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）− （ここにおいて、Ｒ2は、水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、ヘテロアル
    キル、ヘテロシクリルアルキル、あるいはＺ′がアルキル、ハロアルキル、アル
    コキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ置
    換アミノである−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ′であり； ならびに Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は互いに独立して、水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、
    ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、あるいはＺ′がアルキル、ハロアル
    キル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−も
    しくはジ置換アミノである−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ′である） であるか；あるいは （II）Ｂが、 （ｉ）結合； （ii）炭素原子のうちの１個が場合により、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ4）−、−
    Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−（ここにおいてｎは０、１または２である）、−ＮＲ5Ｃ（
    Ｏ）−及びＮ（Ｒ6）ＳＯ2−から選択される基により置換されてもよい場合を含
    む、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖； （iii）アルケニレン鎖；または （iv）アルキニレン鎖である場合は、−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（
    Ｏ）Ｎ（Ｒ3）−、−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）−、−Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2−、−
    Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）−、−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、及びＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 3 ）− （ここにおいて、Ｒ3は、水素、アルキル、アシル、ハロアルキル、ヘテロアル
    キル、ヘテロシクリルアルキル、あるいはＺ′がアルキル、ハロアルキル、アル
    コキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ置
    換アミノである−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ′であり； ならびに Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は上記定義の通りである） から選択される基である〕 の化合物から選択される化合物、そのプロドラッグ、個々の異性体、異性体の混
    合物、または薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｚが−Ｎ−であり；Ｒ1が水素であり、及びＡが−ＮＨＣ（
    Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａｒ1がアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、メチレンジオキ
    シ、エチレンジオキシ、アルコキシ、またはフェノキシから選択される１、２ま
    たは３個の置換基により置換されたナフチルまたはフェニル環である、請求項２
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｑ及びＢが−ＣＨ2−である、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａｒ2がアリール環である、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａｒ1が、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモまたはメチレ
    ンジオキシから選択される１、２または３個の置換基により置換されたフェニル
    環であり；及び Ａｒ2が、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′（こ
    こでＲ′はアルキルもしくは場合により置換されたフェニルである）、ヒドロキ
    シ、または−ＳＯ2Ｍｅから選択される１、２または３個の置換基により置換さ
    れたフェニル環である、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｑが−ＣＨ2−であり、Ｂが−（ＣＨ2）2−である、請求項
    ３に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａｒ2がヘテロアリール環である、請求項７に記載の化合物
    。
  9. 【請求項９】 Ａｒ1が、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモまたはメチレ
    ンジオキシから選択される１、２または３個の置換基により置換されたフェニル
    環である、請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａｒ1が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３
    ，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−
    ３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフル
    オロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル
    、３，４−ジクロロフェニル、または３，４−メチレンジオキシフェニルである
    、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａｒ2が、場合によりメチル、メトキシ、メチルチオ、ク
    ロロ、フルオロ、ビニル、またはジメチルアミノから選択される１、２または３
    個の置換基により置換されたフェニル環により、５位において場合により置換さ
    れたピリミジン−２−イル環である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｑが−ＣＨ2−であり、Ｂが−ＣＨ2Ｓ−である、請求項３
    に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ａｒ2がヘテロアリール環である、請求項１２に記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】 Ａｒ1が、場合によりメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ
    またはメチレンジオキシから選択される１、２または３個の置換基により置換さ
    れたフェニル環である、請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ａｒ1が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３
    ，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−
    ３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフル
    オロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル
    、３，４−ジクロロフェニル、または３，４−メチレンジオキシフェニルである
    、請求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ａｒ2が、場合によりメチル、メトキシ、メチルチオ、ク
    ロロ、フルオロ、ビニル、またはジメチルアミノから選択される１、２または３
    個の置換基により置換されたフェニル環により、５位において場合により置換さ
    れたピリミジン−２−イル環である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｑが−ＣＨ2−であり、Ｂが−ＣＨ2Ｏ−である、請求項３
    に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ａｒ2がヘテロアリール環である、請求項１７に記載の化
    合物。
  19. 【請求項１９】 Ａｒ1が、場合によりメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ
    またはメチレンジオキシから選択される１、２または３個の置換基により置換さ
    れたフェニル環である、請求項１８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ａｒ1が、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３
    ，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−
    ３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２，４−ジフル
    オロフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル
    、３，４−ジクロロフェニル、または３，４−メチレンジオキシフェニルである
    、請求項１９に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ａｒ2が、場合によりメチル、メトキシ、メチルチオ、ク
    ロロ、フルオロ、ビニル、またはジメチルアミノから選択される１、２または３
    個の置換基により置換されたフェニル環により、５位において場合により置換さ
    れたピリミジン−２−イル環である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ1が水素であり、及びＡが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である
    、請求項１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ａｒ1が、アルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、メチレンジ
    オキシ、エチレンジオキシ、アルコキシ、またはフェノキシから選択される１、
    ２または３個の置換基により場合により置換されたナフチルまたはフェニル環で
    ある、請求項２２に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｑが−ＣＨ2−であり、Ｂが結合または−ＣＨ2−である、
    請求項２３に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ａｒ2がアリール環である、請求項２４に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ａｒ1が、場合によりメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ
    またはメチレンジオキシから選択される１、２または３個の置換基により置換さ
    れたフェニル環であり； Ａｒ2が、場合によりアルキルまたはアルコキシから選択される１または２個の
    置換基により置換されたフェニル環である、請求項２５に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 治療的に有効量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許
    容されうる賦形剤を含んでなる医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 請求項１に記載の化合物の調製方法であって、Ｒ1、Ｑ及
    びＡｒ1が請求項１に定義される式（IIa）、 【化２】 の化合物を： （ｉ）Ｌが離脱基である式Ａｒ2−Ｂ−ＣＯＬのアシル化剤とアシル化反応条件
    下で反応させるか、または式（Ａｒ2−Ｂ−ＣＯ）2Ｏの酸無水物と反応させ、Ａ
    が−Ｎ（Ｒ2）ＣＯ−（ここでＲ2は水素である）である、式（Ｉ）の化合物を得
    るか；または （ii）Ｒ3が発明の要約に定義される式Ａｒ2−Ｂ−ＮＨ（Ｒ3）のアミンと適切
    なカップリング剤の存在下で反応させるか、または式Ａｒ2−Ｂ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの
    イソシアネートと反応させるか、またはＲ3が発明の要約に定義され、Ｌがハロ
    ゲン基である式Ａｒ2−Ｂ−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）Ｌのカルバモイルハライドと反
    応させ、Ａが−Ｎ（Ｒ2）ＣＯＮ（Ｒ3）−（ここでＲ2は水素である）である、
    式（Ｉ）の化合物を得るか；または （iii）Ｒ3が発明の要約に定義される式Ａｒ2−Ｂ−ＮＨ（Ｒ3）のアミンと適切
    なカップリング剤の存在下で反応させるか、または式Ａｒ2−Ｂ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓの
    イソチオシアネートと反応させるか、またはＲ3が発明の要約に定義され、Ｌが
    ハロゲン基である式Ａｒ2−Ｂ−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｓ）Ｌのチオカルバモイルハラ
    イドと反応させ、Ａが−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ3）−（ここでＲ2は水素であ
    る）である、式（Ｉ）の化合物を得るか；または （iv）Ｒ3が発明の要約に定義され、Ｌが離脱基である式Ａｒ2−Ｂ−ＳＯ2Ｌも
    しくはＡｒ2−Ｂ−Ｎ（Ｒ3）ＳＯ2Ｌのスルホニル化試薬とスルホニル化反応条
    件下で反応させ、Ａが−Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2−もしくは−Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）
    −（ここでＲ2は水素である）である、式（Ｉ）の化合物を得るか；または （ｖ）式Ａｒ2−Ｂ−ＯＨのアルコールと、適当なカップリング剤の存在下で反
    応させ、Ａが−Ｎ（Ｒ2）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここでＲ2は水素である）である、式（
    Ｉ）の化合物を得；及び （vi）場合により、Ｒ2が水素である上記工程（ｉ）〜（ｖ）において調製され
    る式（Ｉ）の化合物を、Ｒ2が水素ではない式（Ｉ）の化合物に変換し；及び （vii）場合により、上記工程（ｉ）〜（vi）において調製される式（Ｉ）の化
    合物を、ＲがアルキルでありＸが離脱基である式ＲＸのアルキル化剤と、アルキ
    ル化条件下で反応させ、Ｚが−（Ｎ+Ｒ）−Ｘ-である式（Ｉ）に対応する化合物
    を得；及び （viii）場合により、上記工程（vii）にて調製された式（Ｉ）の化合物の対イ
    オンを他の対イオンに置換し；及び （ix）場合により、上記工程（ｉ）〜（viii）にて調製された式（Ｉ）の化合物
    を、酸を用いた処理により対応する酸付加塩に変換することを含んでなる、調製
    方法。
  29. 【請求項２９】 請求項１に記載の化合物の調製方法であって、 （ｉ）Ｒ1、Ａ、Ｂ及びＡｒ2が上記に定義される式（IIb） 【化３】 の化合物を、Ａｒ1が請求項１に定義され、Ｙが離脱基である式Ａｒ1−Ｑ−Ｙの
    アルキル化剤とアルキル化反応条件下で反応させ、式（Ｉ）の化合物を得；及び
    （ii）場合により、上記工程（ｉ）において調製される式（Ｉ）の化合物を、Ｒ
    がアルキルでありＸが離脱基である式ＲＸのアルキル化剤と、アルキル化条件下
    で反応させ、Ｚが−（Ｎ+Ｒ）−Ｘ-である式（Ｉ）の対応する化合物を得；及び
    （iii）場合により、上記工程（ii）にて調製された式（Ｉ）の化合物の対イオ
    ンを他の対イオンに置換し；及び （vi）場合により、上記工程（ｉ）〜（iii）にて調製された式（Ｉ）の化合物
    を、酸を用いた処理により対応する酸付加塩に変換することを含んでなる、調製
    方法。
  30. 【請求項３０】 請求項２８または２９に記載された方法により調製される
    、請求項１に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 治療剤としての、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の
    化合物。
  32. 【請求項３２】 ＣＣＲ−３アンタゴニストの投与により処置可能な疾患、
    例えば喘息の処置のための、請求項１〜２６の何れか１項に記載の化合物を活性
    成分として含む医薬の調製のための、請求項１〜２６の何れか１項に記載の化合
    物の使用。
  33. 【請求項３３】 治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投
    与することを含む、ＣＣＲ−３アンタゴニストの投与により処置可能な哺乳動物
    における疾患の処置方法。
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