JP2002529430A - ベータ−アゴニストおよび他の抗糖尿病薬を含む組合せ - Google Patents

ベータ−アゴニストおよび他の抗糖尿病薬を含む組合せ

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JP2002529430A
JP2002529430A JP2000580663A JP2000580663A JP2002529430A JP 2002529430 A JP2002529430 A JP 2002529430A JP 2000580663 A JP2000580663 A JP 2000580663A JP 2000580663 A JP2000580663 A JP 2000580663A JP 2002529430 A JP2002529430 A JP 2002529430A
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ジョナサン・ロバート・サンダース・アーチ
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 ヒトなどの哺乳動物における真性糖尿病および真性糖尿病に伴う症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効かつ非毒性で医薬上許容される量のベータアゴニストおよび他の抗糖尿病薬を投与することを含む方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、治療方法、特に、真性糖尿病、特に、インスリン非依存型糖尿病（
ＮＩＤＤＭ）またはII型糖尿病、および真性糖尿病に伴う症状の治療方法、なら
びにかかる方法において使用するための組成物に関する。
【０００２】 アルファグルコシダーゼ阻害物質抗高血糖症薬（またはアルファグルコシダー
ゼ阻害物質）およびビグアナイド抗高血糖症薬（またはビグアナイド）は、一般
に、II型糖尿病の治療に使用されている。アカルボース、ボグリボース、エミグ
リテート（emiglitate）およびミグリトール（miglitol）は、アルファグルコシ
ダーゼ阻害物質の例である。１,１−ジメチルビグアニジン（またはメトホルミ
ン）は、ビグアナイドの特定の例である。
【０００３】 インスリン分泌促進物質は、膵臓ベータ細胞によるインスリン分泌の増加を促
進する化合物である。スルホニル尿素は、よく知られているインスリン分泌促進
物質の例である。スルホニル尿素は、血糖降下剤として作用し、II型糖尿病の治
療に使用されている。スルホニル尿素の例としては、グリベンクラミド（または
グリブリド）、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミドおよびト
ルブタミドが挙げられる。
【０００４】 欧州特許出願公開番号0,306,228は、抗高血糖活性および抗高脂血活性を有す
ることが開示されている特定のチアゾリジンジオン誘導体に関する。EP 0306228
に開示されている一の特定のチアゾリジンジオンは、５−[４−[２−(Ｎ−メチ
ル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオ
ン（以下、「化合物（Ｉ）」と記す）である。WO94/05659には、その実施例１の
マレイン酸塩を包含する化合物（Ｉ）の特定の塩が開示されている。
【０００５】 化合物（Ｉ）は、「インスリン感作物質」として知られている一群の抗高血糖
剤の一例である。特に、化合物（Ｉ）は、チアゾリジンジオンインスリン感作物
質である。化合物（Ｉ）は、また、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Ｐ
ＰＡＲγ）アゴニストインスリン感作物質である。
【０００６】 欧州特許出願公開番号：0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、015
5845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、050
8740；国際特許出願公開番号：92/18501、93/02079、93/22445 ならびに米国特
許番号：5104888および5478852には、また、特定のチアゾリジンジオンインスリ
ン感作物質が開示されている。
【０００７】 一般にインスリン感作物質活性を有することが認識されている別の化合物群は
、国際特許出願公開番号WO93/21166およびWO94/01420に開示されている化合物に
よって代表されるものである。これらの化合物は、本明細書では「非環式インス
リン感作物質」と記す。非環式インスリン感作物質の他の例は、米国特許番号52
32945ならびに国際特許出願公開番号WO92/03425およびWO91/19702に開示されて
いるものである。
【０００８】 他のインスリン感作物質の例は、欧州特許出願公開番号0533933、日本国特許
出願公開番号特開平5-271204号および米国特許番号5264451に開示されているも
のである。
【０００９】 国際特許出願公開番号WO97/25311および欧州特許出願公開番号EP0882707A1は
、式（Ｉ）：
【化１】 ［式中、Ｒは、水素原子またはメチルを表し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子
、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミノまたはヒドロキシメチルを表し、Ｒ２は
、水素原子、ヒドロキシメチル、ＮＨＲ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４'またはニトロを
表し、ここで、Ｒ３は、水素原子、メチル、ＳＯ２Ｒ５、ホルミルまたはＣＯＮ
ＨＲ６'を表し、Ｒ５は、低級アルキル、ベンジルまたはＮＲ４Ｒ４'であり、Ｒ ６ 'は、水素原子または低級アルキルであり、Ｒ４およびＲ４'は、お互いに同一
であってもよいし、または異なっていてもよく、各々、水素原子、低級アルキル
またはベンジルを表し、Ｒ６は、水素原子または低級アルキルを表し、Ｘは、第
二窒素原子、酸素原子、硫黄原子またはメチレンを表し、Ｘが第二窒素原子、酸
素原子または硫黄原子である場合、Ｒ９は、水素原子を表し、Ｒ７およびＲ８の
いずれか一方は、水素原子であり、他方は、水素原子、アミノ、アセチルアミノ
またはヒドロキシであるか、またはＸがメチレンである場合、Ｒ７およびＲ８は
、共に、水素原子であり、Ｒ９は、水素原子、アミノ、アセチルアミノまたはヒ
ドロキシを表し、＊１は、不斉炭素原子を示し、＊２は、Ｒ６が低級アルキルで
ある場合に該炭素原子が不斉炭素原子であることを示している］ で示される特定のエタノールアミン誘導体またはその塩に関する。
【００１０】 WO97/25311およびEP0882707A1に開示されている化合物は、ベータ−３アドレ
ナリン作動性受容体アゴニスト活性を有することが開示されており、糖尿病、高
脂血症および肥満症の治療および予防に有用であることが開示されている。上記
刊行物は、出典明示により本明細書の記載とする。
【００１１】 WO97/25311およびEP0882707A1に開示されているベータ−３アドレナリン作動
性受容体アゴニスト化合物を他の抗糖尿病薬と組み合わせると、血糖コントロー
ルに対して特に有益な効果をもたらすこと、したがって、かかる組合せが真性糖
尿病、特に、II型糖尿病、および真性糖尿病に伴う症状の治療に特に有用である
ことを示唆していることが示される。かかる組合せは、許容されない副作用を誘
導せずに改善された血糖調節を提供する。特に、ベータ−３アドレナリン作動性
受容体アゴニストと他の抗糖尿病薬（特に、スルホニル尿素、インスリン感作物
質またはインスリン）との組合せは、該他の抗糖尿病薬の体重増加作用を改善す
ると考えられる。さらにまた、ベータ−３アゴニストの有益な発熱作用がこの組
合せで増強されると考えられる。かくして、例えば、ベータ−３アゴニストの体
重減少作用が増強されると考えられる。
【００１２】 したがって、本発明は、ヒトなどの哺乳動物における真性糖尿病、特に、II型
糖尿病、および真性糖尿病に伴う症状の治療方法であって、かかる治療を必要と
する哺乳動物に有効かつ非毒性で医薬上許容される量のベータアゴニストおよび
他の抗糖尿病薬を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】 別の態様において、本発明は、真性糖尿病、特に、II型糖尿病、および真性糖
尿病に伴う症状の治療方法に使用するためのベータアゴニストおよび他の抗糖尿
病薬を提供する。
【００１４】 当該方法は、ベータアゴニストおよび他の抗糖尿病薬の同時投与またはそれら
の逐次投与のいずれかを含む。
【００１５】 同時投与は、ベータアゴニストおよび他の抗糖尿病薬の両方を含む製剤を投与
すること、または各薬剤の個々の製剤を実質的に同時に投与することを包含する
。
【００１６】 別の態様において、本発明は、肥満症、真性糖尿病、特に、II型糖尿病、およ
び真性糖尿病に伴う症状の治療用組成物の製造において使用するためのベータア
ゴニストおよび他の抗糖尿病薬の使用を提供する。
【００１７】 適当には、他の抗糖尿病薬は、アルファグルコシダーゼ阻害物質、ビグアナイ
ド、インスリン分泌促進物質またはインスリン感作物質から選択される。 さらなる適当な抗糖尿病薬は、インスリンである。 適当なアルファグルコシダーゼ阻害物質は、アカルボースである。 他の適当なアルファグルコシダーゼ阻害物質は、エミグリテートおよびミグリ
トールである。さらなる適当なアルファグルコシダーゼ阻害物質は、ボグリボー
スである。 適当なビグアナイドとしては、メトホルミン、ブホルミンまたはフェンホルミ
ン、特に、メトホルミンが挙げられる。
【００１８】 適当なインスリン分泌促進物質としては、スルホニル尿素が挙げられる。 適当なスルホニル尿素としては、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジ
ド、グリメピリド、トラザミドおよびトルブタミドが挙げられる。さらなるスル
ホニル尿素としては、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グ
リボルヌリド、グリキドン、グリセンチド（glisentide）、グリソラミド、グリ
ソキセピド、グリクロピラミドおよびグリシクラミドが挙げられる。また、スル
ホニル尿素としては、グリペンチドも挙げられる。 さらなる適当なインスリン分泌促進物質は、レパグリニド（repaglinide）で
ある。さらなるインスリン分泌促進物質は、ナテグリニドである。
【００１９】 インスリン感作物質としては、ＰＰＡＲγアゴニストインスリン感作物質が挙
げられる。インスリン感作物質としては、また、チアゾリジンジオンインスリン
感作物質も挙げられる。 好ましいインスリン感作物質は、化合物（Ｉ）またはその誘導体である。
【００２０】 他の適当なチアゾリジンジオンインスリン感作物質としては、(＋)−５−[[４
−[(３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジン
ジオン（またはトログリタゾン）、５−[４−[(１−メチルシクロヘキシル)メト
キシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン（またはシグリタゾン（ciglitazo
ne））、５−[４−[２−(５−エチルピリジン−２−イル)エトキシ]ベンジル]チ
アゾリジン−２,４−ジオン（またはピオグリタゾン）または５−[(２−ベンジ
ル−２,３−ジヒドロベンゾピラン)−５−イルメチル)チアゾリジン−２,４−ジ
オン（またはエングリタゾン（englitazone））が挙げられる。
【００２１】 特定のチアゾリジンジオンインスリン感作物質は、５−[４−[２−(５−エチ
ルピリジン−２−イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン（また
はピオグリタゾン）である。 特定のチアゾリジンジオンインスリン感作物質は、(＋)−５−[[４−[(３,４
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオン（
またはトログリタゾン）である。
【００２２】 特定のベータアゴニストは、ヒトベータ−３受容体に対して選択的である。特
定のベータアゴニストは、ヒトベータ１および／またはベータ２受容体に対して
最小限の作用しか及ぼさず、それにより、最小限のベータ１および／またはベー
タ２媒介性副作用しか引き起こさない。ベータ２媒介性副作用としては、振せん
、低カリウム血症、および頻脈を引き起こし得る血管拡張が挙げられる。ベータ
１媒介性副作用としては、頻脈が挙げられる。
【００２３】 適当なベータアゴニストは、WO97/25311に開示されている式（Ｉ）で示される
化合物である。 特定のベータアゴニストとしては、WO97/25311およびEP0882707A1に開示され
ている特定の実施例が挙げられる（出典明示により本明細書の記載とする）。
【００２４】 WO97/25311またはEP0882707A1に開示されている特定の化合物は、以下の化合
物からなる群から選択される： (Ｒ)−Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルア
ミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミ
ド、 (Ｓ)−Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルア
ミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミ
ド、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(３−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ
)エチルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスル
ホンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(３−アミノ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エ
チルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホ
ンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(６−アミノ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エ
チルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホ
ンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(６−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ
)エチルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスル
ホンアミド、 (Ｒ)−Ｎ−[３−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルア
ミノ]−１−ヒドロキシエチル]フェニル]メタンスルホンアミド、 (Ｓ)−Ｎ−[３−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルア
ミノ]−１−ヒドロキシエチル]フェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[３−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]フェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−３−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルア
ミノ]−１−ヒドロキシエチル]ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチル
アミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシ]ベンゼンスルホンアミド、 (Ｒ)−Ｎ−[５−[２−[２−(ジベンゾフラン−３−イルオキシ)エチルアミノ]
−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド、 (Ｓ)−Ｎ−[５−[２−[２−(ジベンゾフラン−３−イルオキシ)エチルアミノ]
−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド、
【００２５】 Ｎ−[５−[２−[２−(ジベンゾフラン−３−イルオキシ)エチルアミノ]−１−
ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−(ベンジルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド
、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−クロロフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−フルオロフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[３−[２−[２−(ジベンゾフラン−３−イルオキシ)エチルアミノ]−１−
ヒドロキシエチル]フェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(７−アセチルアミノフルオレン−２−イルオキシ)エチ
ルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホン
アミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(７−アミノフルオレン−２−イルオキシ)エチルアミノ]
−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[３−[２−[２−(７−アセチルアミノフルオレン−２−イルオキシ)エチ
ルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]フェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[３−[２−[２−(７−アミノフルオレン−２−イルオキシ)エチルアミノ]
−１−ヒドロキシエチル]フェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド、 Ｎ−[３−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]フェニル]ホルムアミド、 Ｎ−[３−[２−[[１−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)プロパン−２Ｒ
−イル]アミノ]−１−ヒドロキシエチル]フェニル]メタンスルホンアミド、 ２−[Ｎ−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチル]アミノ]−１−
(４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル)エタノール、 ２−[Ｎ−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチル]アミノ]−１−
(３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル)エタノール、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−(ベンジルオキシ)フェニル]尿素、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]尿素、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−(ベンジルオキシ)フェニル]ホルムアミド、 Ｎ'−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]
−１−ヒドロキシエチル]−２−(ベンジルオキシ)フェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル
スルファミド、 Ｎ'−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]
−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルフ
ァミド、 ２−[Ｎ−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチル]アミノ]−１−
[３−(メチルアミノ)−４−(ベンジルオキシ)フェニル]エタノール、 ２−[Ｎ−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチル]アミノ]−１−
[３−(メチルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]エタノール、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]−２−プロパンスルホンアミ
ド、 ２−[Ｎ−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチル]アミノ]−１−
(３−ニトロフェニル)エタノール、 Ｎ'−[３−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]
−１−ヒドロキシエチル]フェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミド、
【００２６】 ２−[Ｎ−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチル]アミノ]−１−
(３−アミノフェニル)エタノール、 ２−[Ｎ−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチル]アミノ]−１−
[３−(ヒドロキシメチル)−４−ヒドロキシフェニル]エタノール、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−３−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[３−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[３−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド、 (Ｒ)−Ｎ'−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルア
ミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルス
ルファミド、 (Ｓ)−Ｎ'−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルア
ミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルス
ルファミド、 Ｎ−[３−[２−[２−(６−アセチルアミノ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルオ
キシ)エチルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]フェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(６−アセチルアミノ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルオ
キシ)エチルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタン
スルホンアミド、 (Ｒ)−Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルア
ミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−フルオロフェニル]メタンスルホンアミド
、 (Ｓ)−Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルア
ミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−フルオロフェニル]メタンスルホンアミド
、 (Ｒ)−Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルア
ミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−クロロフェニル]メタンスルホンアミド、 (Ｓ)−Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルア
ミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−クロロフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ,Ｎ−ジメチル−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エ
チルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシ]ベンゼンスルホンアミ
ド、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−ヨードフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ'−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]
−１−ヒドロキシエチル]−２−フルオロフェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファ
ミド、 Ｎ'−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]
−１−ヒドロキシエチル]−２−クロロフェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミ
ド、 (Ｒ)−Ｎ−メチル−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)
エチルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシ]ベンゼンスルホンア
ミド、 (Ｒ)−Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルア
ミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェニル]メタンスル
ホンアミド、 (Ｒ)−Ｎ−[３−[２−[２−(ジベンゾフラン−３−イルオキシ)エチルアミノ]
−１−ヒドロキシエチル]フェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ'−[５−[２−[２−(ジベンゾフラン−３−イルオキシ)エチルアミノ]−１
−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミ
ド、 (Ｒ)−Ｎ'−[５−[２−[２−(ジベンゾフラン−３−イルオキシ)エチルアミノ
]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルフ
ァミド、
【００２７】 (Ｓ)−Ｎ'−[５−[２−[２−(ジベンゾフラン−３−イルオキシ)エチルアミノ
]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルフ
ァミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(ジベンゾフラン−３−イルオキシ)エチルアミノ]−１−
ヒドロキシエチル]−２−フルオロフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(ジベンゾフラン−３−イルオキシ)エチルアミノ]−１−
ヒドロキシエチル]−２−クロロフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(ジベンゾチオフェン−３−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ'−[５−[２−[２−(ジベンゾチオフェン−３−イルオキシ)エチルアミノ]
−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルフ
ァミド、 Ｎ−[３−[２−[２−(ジベンゾチオフェン−３−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]フェニル]メタンスルホンアミド、 (Ｒ)−Ｎ−[５−[２−[２−(ジベンゾチオフェン−３−イルオキシ)エチルア
ミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミ
ド、 Ｎ−[５−[２−[２−(ジベンゾチオフェン−３−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−フルオロフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(ジベンゾチオフェン−３−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−クロロフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(７−アミノフルオレン−２−イルオキシ)エチルアミノ]
−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ'−[５−[２−[２−(７−アセチルアミノフルオレン−２−イルオキシ)エチ
ルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルスルファミド、 Ｎ'−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]
−１−ヒドロキシエチル]−２−アミノフェニル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルス
ルファミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−アミノフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシメチルフェニル]メタンスルホンアミド
、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−ヒドロキシエチル]−２−ブロモフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ'−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]
−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルスルファミド、 Ｎ'−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]
−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ,Ｎ−ジエチルスルフ
ァミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−メトキシエチル]−２−アミノフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−メトキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド、および Ｎ−[５−[２−[２−(ジベンゾチオフェン−３−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−メトキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド、 ２−[Ｎ−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチル]アミノ]−１−
(４−ヒドロキシフェニル)エタノール、 ２−[Ｎ−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチル]アミノ]−１−
(２−フルオロフェニル)エタノール、
【００２８】 ２−[Ｎ−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチル]アミノ]−１−
(２−ヒドロキシフェニル)エタノール、 (Ｒ,Ｒ)−２−[Ｎ−[１−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)プロパン−
２−イル]アミノ]−１−フェニル]エタノール、 [２−[Ｎ−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチル]アミノ]−１
−フェニル]エタノール、 (Ｒ)−[２−[Ｎ−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチル]アミノ
]−１−フェニル]エタノール、 (Ｓ)−[２−[Ｎ−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチル]アミノ
]−１−フェニル]エタノール、 [２−[Ｎ−[２−(３−アセチルアミノ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ
)エチル]アミノ]−１−フェニル]エタノール、 [２−[Ｎ−[２−(３−アミノ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチル]
アミノ]−１−フェニル]エタノール、 [２−[Ｎ−[２−(３−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エ
チル]アミノ]−１−フェニル]エタノール、 [２−[Ｎ−[２−(６−アミノ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチル]
アミノ]−１−フェニル]エタノール、 [２−[Ｎ−[２−(６−アセチルアミノ−９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ
)エチル]アミノ]−１−フェニル]エタノール、 [２−[Ｎ−[１−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)プロパン−２−イル]
アミノ]−１−フェニル]エタノール、および [２−[Ｎ−[２−(ジベンゾフラン−３−イルオキシ)エチル]アミノ]−１−フ
ェニル]エタノール、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−メトキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(ジベンゾチオフェン−３−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−メトキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド、 Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−メトキシエチル]−２−アミノフェニル]メタンスルホンアミド、および Ｎ−[５−[２−[２−(９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ)エチルアミノ]−
１−メトキシエチル]−２−クロロフェニル]メタンスルホンアミド；またはその
塩。
【００２９】 他の適当なベータアゴニストとしては、米国特許番号5786356および欧州特許
出願公開番号EP 764640Aに開示されている化合物、特に、ＬＹ−３７７６０４を
包含するその特定の実施例が挙げられる。 適当なベータアゴニストとしては、また、WO 9616938およびEP 801059に開示
されている化合物、特に、２−[３−(７−カルボキシメトキシインドール−３−
イル)−(２Ｒ)−２−プロピルアミノ]−(１Ｒ)−１−(３−クロロフェニル)エタ
ノール（ＡＤ−９６７７）およびその誘導体を包含するその特定の実施例が挙げ
られる。これらの文献の各々開示内容は、特に、その化合物の製造方法および化
合物の医薬上許容される誘導体に関して、出典明示により本明細書の記載とする
。
【００３０】 EP 801059に関して、本明細書に包含されるさらなる特定のベータアゴニスト
は、以下の化合物からなる群から選択されるものである： ２−[３−(７−メトキシインドール−３−イル)−２−プロピルアミノ]−１−
(３−クロロフェニル)エタノール； ２−[３−(７−エトキシインドール−３−イル)−２−プロピルアミノ]−１−
(３−クロロフェニル)エタノール； ２−[３−(７−メトキシカルボニルメトキシインドール−３−イル)−２−プ
ロピルアミノ]−１−(３−クロロフェニル)エタノール； ２−[３−(７−カルボキシメトキシインドール−３−イル)−２−プロピルア
ミノ]−１−(３−クロロフェニル)エタノール；およびその誘導体。
【００３１】 ベータアゴニストおよび他の抗糖尿病薬は、各々、該関連医薬活性薬剤に応じ
て、その医薬上許容される塩、エーテルおよび溶媒和物などの医薬上許容される
誘導体を包含する医薬上許容される形態で投与されると解されるであろう。特定
の場合には、本明細書において、他の抗糖尿病薬について使用した名称は、該関
連活性薬剤の特定の医薬形態に関係している：該活性薬剤の全ての医薬上許容さ
れる形態自体は、本発明に包含されると解されるであろう。
【００３２】 他の抗糖尿病薬の適当な医薬上許容される形態は、使用される特定の薬剤に依
存するが、選択された特定の薬剤の公知の医薬上許容される形態を包含する。か
かる誘導体は、英国薬局方および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sci
ences (Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia (London,
The Pharmaceutical Press)（例えば、第３１版第３４１頁およびそこに引用さ
れている頁を参照のこと）または上記刊行物などの標準的な参考書にてみられる
か、またはそれを参照する。
【００３３】 式（Ｉ）で示されるベータアゴニストの、塩形態および溶媒和物形態を包含す
る適当な医薬上許容される形態としては、WO97/25311およびEP0882707A1に開示
されているものが挙げられる。
【００３４】 ベータアゴニストは、公表されている方法に従って製造され、例えば、ベータ
アゴニストがWO97/25311およびEP0882707A1に開示されている式（Ｉ）で示され
る化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはその医薬上許容される溶媒和
物などのその誘導体である場合、それは、そこに開示されている方法に従って製
造される。
【００３５】 本明細書に記載した特定の化合物、例えば、WO97/25311、EP0882707A1、米国
特許5786356、EP 764640A、WO 9616938およびEP 801059に開示されているベータ
アゴニスト、ならびにチアゾリジンジオンは、１個以上のキラル炭素原子を含有
していてよく、したがって、２種類以上の異性体形で存在することができ、その
全ては、個々の異性体として、またはラセミ化合物を包含する異性体の混合物と
して、本発明に包含される。本明細書に記載した特定の化合物、特に、化合物（
Ｉ）のようなチアゾリジンジオンは、数種類の互変異性体形のうちの一の形態で
存在でき、その全ては、個々の互変異性体形として、またはその混合物として、
本発明に包含される。
【００３６】 選択されたベータアゴニストおよび他の抗糖尿病薬は、公知の方法に従って製
造され、かかる方法は、英国薬局方および米国薬局方、Remington's Pharmaceut
ical Sciences (Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia
(London, The Pharmaceutical Press)（例えば、第３１版第３４１頁およびそこ
に引用されている頁を参照のこと）または上記刊行物などの標準的な参考書にて
みられるか、または、それを参照する。
【００３７】 本明細書で用いる場合、「糖尿病に伴う症状」なる用語は、前糖尿病状態に伴
う症状、真性糖尿病自体に伴う症状および真性糖尿病に伴う合併症を包含する。
【００３８】 本明細書で用いる場合、「前糖尿病状態に伴う症状」なる用語は、遺伝性イン
スリン抵抗性を包含するインスリン抵抗性、耐糖能の低下および高インスリン血
症を包含する。
【００３９】 「真性糖尿病自体に伴う症状」は、高血糖症、急性インスリン抵抗性を包含す
るインスリン抵抗性、および肥満症を包含する。さらなる真性糖尿病自体に伴う
症状は、高血圧症および心臓血管疾患、特に、アテローム性動脈硬化症およびイ
ンスリン抵抗性に伴う症状を包含する。インスリン抵抗性に伴う症状は、多嚢胞
性卵巣症候群およびステロイド誘発性インスリン抵抗性および妊娠性糖尿病を包
含する。
【００４０】 「真性糖尿病に伴う合併症」は、腎疾患、特に、II型糖尿病に伴う腎疾患、ニ
ューロパシーおよび網膜症を包含する。
【００４１】 II型糖尿病に伴う腎疾患は、ニューロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネ
フローゼ症候群、高血圧性腎硬化症および末期腎疾患を包含する。
【００４２】 本明細書において用いる場合、「医薬上許容される」なる用語は、ヒトおよび
獣医学の両方の使用を包含する：例えば、「医薬上許容される」なる用語は、獣
医学上許容される化合物を包含する。
【００４３】 真性糖尿病は、好ましくは、II型糖尿病である。
【００４４】 適当には、本発明の治療によりもたらされる血糖コントロールに対する特に有
益な効果は、単独で本発明の組合せと同等の効力をもたらす投与量で使用した場
合の該組合せの一の化合物についての治癒比と比較して、本発明の組合せについ
ての治癒比が改善されていることである。
【００４５】 好ましい態様において、本発明の治療によりもたらされる血糖コントロールに
対する特に有益な効果は、個々の活性薬剤の効果から予想されるコントロールと
比較して相乗効果であることが示される。
【００４６】 本発明のさらなる態様において、ベータアゴニストおよび他の薬剤の投与量を
合わせると、該組合せにおけるいずれかの薬剤について使用される投与量の２倍
の投与量で該薬剤単独について達成され得るよりも大きい有益な効果を生ずるで
あろう。
【００４７】 血糖コントロールは、慣用的な方法を用いて、例えば、空腹時血漿グルコース
またはグリコシル化ヘモグロビン（Ｈｂ Ａ１ｃ）などの典型的に使用される血
糖コントロール指数の測定により特徴付けられる。かかる指数は、標準的な方法
を用いて測定される：例えば、Tuescher A, Richterich, P., Schweiz. med. Ws
chr. 101 (1971), 345 and 390 および Frank P., 'Monitoring the Diabetic P
atent with Glycosolated Hemoglobin Measurements', Clinical Products 1988
に開示されている方法。
【００４８】 好ましい態様において、該活性薬剤の各々の投与量は、本発明の治療方法に従
って使用される場合、血糖コントロールに対する純粋に相加的な効果から必要と
される投与量よりも少ない。
【００４９】 また、本発明の治療は、個々の薬剤と比較して、高度グリコシル化最終産物（
advanced glycosylation end products）（ＡＧＥ）のレベル、および総コレス
テロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールを包含する血清脂
質における改善（その比率の改善を包含する）、特に、総コレステロール、ＨＤ
Ｌ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールを包含する血清脂質における改善
（その比率の改善を包含する）をもたらすと考えられる。
【００５０】 上記のとおり、また、ベータアゴニストおよび他の抗糖尿病薬（特に、スルホ
ニル尿素、インスリン感作物質またはインスリン）の組合せを用いる治療は、他
の抗糖尿病薬の体重増加作用を有意に軽減し、好ましくは、なくすと考えられる
。
【００５１】 また、ベータ−３アゴニストの発熱作用は、本発明の組合せ治療において増強
されると考えられる。かくして、例えば、ベータ−３アゴニストの体重減少作用
は、本発明の組合せ治療において増強される。
【００５２】 本発明の治療において、活性医薬は、好ましくは、医薬組成物の形態で投与さ
れる。上記のとおり、かかる組成物は、両方の医薬を含むか、または一方の医薬
だけを含むことができる。
【００５３】 したがって、一の態様において、本発明は、また、ベータアゴニストおよび他
の抗糖尿病薬ならびに医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５４】 かくして、さらなる態様において、本発明は、また、ベータアゴニスト、他の
抗糖尿病薬および医薬上許容される担体を混合することを含む、ベータアゴニス
ト、他の抗糖尿病薬および医薬上許容される担体からなる医薬組成物の製造方法
を提供する。
【００５５】 当該組成物は、好ましくは、関連日用量に適した量の単位投与剤形である。
【００５６】 ベータアゴニストまたは他の抗糖尿病薬の適当な投与量（特に、単位投与量を
包含する）は、英国薬局方および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sci
ences (Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia (London,
The Pharmaceutical Press)（第３１版第３４１頁およびそこに引用されている
頁）または上記刊行物などの参考書に開示されているかまたはそこに引用される
これらの化合物についての単位投与量を包含する公知の投与量を包含する。
【００５７】 かくして、WO97/25311およびEP0882707A1に開示されているベータアゴニスト
の適当な投与量は、そこに開示されている量、例えば、０.０１〜２０００ｍｇ
／日を包含する。また、本明細書に記載する他のベータアゴニストの適当な投与
量は、上記関連刊行物に開示されている量を包含し、例えば、適当なＡＤ−９６
７７の投与量は、WO 9616938およびEP 801059に開示されている量、例えば、０.
０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日を包含する０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の
量を包含する。
【００５８】 アルファグルコシダーゼ阻害物質について、アカルボースの適当な量は、５０
〜６００ｍｇを包含する２５〜６００ｍｇの範囲内、例えば、１００ｍｇまたは
２００ｍｇである。
【００５９】 ビグアナイドについて、メトホルミンの適当な量は、１００〜３０００ｍｇ、
例えば、２５０、５００ｍｇ、８５０ｍｇまたは１０００ｍｇである。
【００６０】 インスリン分泌促進物質について、グリベンクラミドの適当な量は、２.５〜
２０ｍｇの範囲内、例えば、１０ｍｇまたは２０ｍｇであり；グリピジドの適当
な量は、２.５〜４０ｍｇの範囲内であり；グリクラジドの適当な量は、４０〜
３２０ｍｇの範囲内であり；トラザミドの適当な量は、１００〜１０００ｍｇの
範囲内であり；トルブタミドの適当な量は、１０００〜３０００ｍｇの範囲内で
あり；クロルプロパミドの適当な量は、１００〜５００ｍｇの範囲内であり；グ
リキドンの適当な量は、１５〜１８０ｍｇの範囲内である。また、グリメピリド
の適当な量は、１〜６ｍｇであり、グリペンチドの適当な量は、２.５〜２０ｍ
ｇである。
【００６１】 レパグリニドの適当な量は、０.５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲内、例えば、１６ｍ
ｇである。また、ナテグリニドの適当な量は、９０〜３６０ｍｇ、例えば、２７
０ｍｇである。
【００６２】 特定の態様において、当該組成物は、化合物（Ｉ）を２〜１２ｍｇ含む。 適当には、当該組成物は、化合物（Ｉ）を２、３、４、５、６、７、８、９、
１０、１１または１２ｍｇ含む。 特に、当該組成物は、化合物（Ｉ）を２〜４、４〜８または８〜１２ｍｇ含む
。 特に、当該組成物は、化合物（Ｉ）を２〜４ｍｇ含む。 特に、当該組成物は、化合物（Ｉ）を４〜８ｍｇ含む。 特に、当該組成物は、化合物（Ｉ）を８〜１２ｍｇ含む。 好ましくは、当該組成物は、化合物（Ｉ）を２ｍｇ含む。 好ましくは、当該組成物は、化合物（Ｉ）を４ｍｇ含む。 好ましくは、当該組成物は、化合物（Ｉ）を８ｍｇ含む。
【００６３】 他のインスリン感作物質の適当な単位投与量は、トログリタゾン１００〜８０
０ｍｇ、例えば、２００、４００、６００もしくは８００ｍｇを包含し、または
ピオグリタゾン５〜５０ｍｇ（１０〜４０ｍｇを包含する）、例えば、２０、３
０もしくは４０ｍｇを包含し、また、ピオグリタゾン１５、３０および４５ｍｇ
を包含する。
【００６４】 当該治療において、当該医薬は、１日１〜６回投与できるが、最も好ましくは
、１日１または２回投与できる。
【００６５】 また、いずれかの所定の組成物における個々の特定の活性薬剤の投与量は、必
要に応じて、この化合物についての許容された投与計画に関して必要とされるこ
とが知られている投与量の範囲内で変化し得る。各活性薬剤の投与量は、また、
必要に応じて、本明細書に記載した薬剤を組み合わせることの有利な作用を考慮
して適応させることができる。
【００６６】 ベータアゴニストおよび他の抗糖尿病薬は、選択された該関連医薬活性薬剤に
応じて、その医薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物などの医薬上許容さ
れる誘導体を包含する医薬上許容される形態である。特定の場合、本明細書にお
いて、抗糖尿病薬について使用した名称は、関連活性薬剤の特定の医薬形態に関
係している：活性薬剤の全ての医薬上許容される形態自体は、本発明に包含され
ると解されるであろう。
【００６７】 本発明は、また、活性治療物質として使用するための、ベータアゴニスト、他
の抗糖尿病薬および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６８】 特に、本発明は、真性糖尿病、特に、II型糖尿病、および真性糖尿病に伴う症
状の治療に使用するための、ベータアゴニスト、他の抗糖尿病薬および医薬上許
容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６９】 通常、当該組成物は、経口投与に適応される。しかしながら、それらは、他の
投与様式、例えば、非経口投与、舌下、または経皮投与様式に適応され得る。
【００７０】 当該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、坐剤、復元用
散剤、または液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口液剤または懸濁剤の剤形
であってよい。
【００７１】 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は、単位投与剤形であるのが好ま
しい。
【００７２】 経口投与用単位投与量提供剤形は、錠剤またはカプセル剤の剤形であってもよ
く、必要に応じて、結合剤、充填剤、滑沢剤、グライダント（glidants）、崩壊
剤および湿潤剤などの慣用的な賦形剤を含有してもよい。
【００７３】 固体経口組成物は、ブレンド、充填または錠剤化の慣用的な方法により調製す
ることができる。反復ブレンド操作を用いて、多量の充填剤を用いるこれらの組
成物の全体にわたって活性薬剤を分布させることができる。かかる操作は、もち
ろん、当該技術分野において慣用的である。錠剤は、通常の薬務においてよく知
られている方法に従って、特に、腸溶剤皮を用いて、被覆することができる。
【００７４】 経口液体製剤は、例えば、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であっ
てもよいし、または、使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて復元するた
めの乾燥製品として提供してもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例え
ば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン
、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア
ルミニウムゲル、水素添加食用油脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン
酸ソルビタン、またはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油を包含してもよい
）、例えば、扁桃油、分別ヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピ
レングリコールまたはエチルアルコールのエステル；保存剤、例えば、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸；および、望ましい場
合、慣用のフレーバー剤もしくは着色剤を含有してもよい。
【００７５】 非経口投与について、流体単位投与剤形は、当該化合物および無菌ビヒクルを
使用して調製され、使用濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解することがで
きる。液剤の調製において、当該化合物は、注射用水に溶解し、濾過滅菌した後
、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、
アジュバント、例えば、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤は、ビヒクルに溶解す
ることができる。安定性を増強するために、当該組成物は、バイアルに充填した
後、冷凍し、水分を真空除去することができる。非経口懸濁剤は、活性化合物を
溶解する代わりにビヒクルに懸濁すること、および、滅菌処理が濾過により行な
うことができないこと以外は、実質的に同一の方法で調製される。当該化合物は
、無菌ビヒクルに懸濁する前に酸化エチレンに曝露することにより滅菌すること
ができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤は、当該化合物の均一な分布を容
易にするために当該組成物中に含まれる。
【００７６】 組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％〜９９重量％、好ま
しくは、１０〜６０重量％含有することができる。
【００７７】 結合剤の例としては、アラビアガム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストラート、デキ
ストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、グ
アーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデ
キストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、
ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、シロッ
プ、トラガカントガムが挙げられる。
【００７８】 充填剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、圧縮糖、精製糖、デキストラート、デキストリン、デキストロース、第二リ
ン酸カルシウム・二水和物、第二リン酸カルシウム、フルクトース、パルミトス
テアリン酸グリセリン、グリシン、１型水素添加植物油、カオリン、ラクトース
、トウモロコシデンプン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキス
トリン、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウ
ム、粉末セルロース、ゼラチン化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デ
ンプン、スクロース、糖スフェア（sugar spheres）、タルク、第三リン酸カル
シウム、キシリトールが挙げられる。
【００７９】 滑沢剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン
、パルミトステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セル
ロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステ
アリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛が挙げら
れる。
【００８０】 グライダントの例としては、コロイド二酸化ケイ素、粉末セルロース、三ケイ
酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルクが挙げられる。
【００８１】 崩壊剤の例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド二酸化ケイ素、クロスカルメ
ロースナトリウム（croscarmellose sodium）、クロスポビドン（crospovidone
）、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、微結晶性セルロース、メチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポラクリリンカリウム、ゼラチン化デン
プン、アルギン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸
ナトリウムが挙げられる。
【００８２】 医薬上許容される湿潤剤の一例は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００８３】 当該組成物は、標準的な参考書、例えば、英国薬局方および米国薬局方、Remi
ngton's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)、Martindale The Ex
tra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) （例えば、第３１版
第３４１頁およびそこに引用されている頁を参照のこと）および Harry's Cosme
ticology (Leonard Hill Books) または上記刊行物などに開示されている方法の
ような慣用方法に従って、調製および製剤化される。
【００８４】 例えば、固体経口組成物は、ブレンド、充填または錠剤化の慣用的な方法によ
り調製することができる。反復ブレンド操作を用いて、多量の充填剤を用いるこ
れらの組成物の全体にわたって活性薬剤を分布させることができる。かかる操作
は、もちろん、当該技術分野において慣用的である。錠剤は、通常の薬務におい
てよく知られている方法に従って被覆することができる。
【００８５】 組成物は、所望により、使用説明書を添付したパック剤の形態であってもよい
。
【００８６】 上記投与量の範囲における本発明の組成物または方法について、毒物学的副作
用は考えられない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/64 31/64 31/702 31/702 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 // Ｃ０７Ｄ 209/82 Ｃ０７Ｄ 209/82 (31)優先権主張番号 ９８２４７９０．１ (32)優先日 平成10年11月11日(1998．11．11) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョナサン・ロバート・サンダース・アー チ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C084 AA18 NA05 ZC35 ZC75 4C086 AA01 BC21 DA21 EA02 MA02 MA04 NA05 ZC35 ZC75 4C204 CB22 DB01 EB01 FB01 GB25 4C206 AA01 HA10 MA02 MA04 NA05 ZC35 ZC75

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトなどの哺乳動物における真性糖尿病および真性糖尿病に
    伴う症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効かつ非毒
    性で医薬上許容される量のベータアゴニストおよび他の抗糖尿病薬を投与するこ
    とを含む方法。
  2. 【請求項２】 他の抗糖尿病薬がアルファグルコシダーゼ阻害物質、ビグア
    ナイド、インスリン分泌促進物質、インスリン感作物質およびインスリンから選
    択される請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 他の抗糖尿病薬がアルファグルコシダーゼ阻害物質である請
    求項１または２記載の方法。
  4. 【請求項４】 アルファグルコシダーゼ阻害物質がアカルボース、エミグリ
    テート、ミグリトールおよびボグリボースから選択される請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 他の抗糖尿病薬がビグアナイドである請求項１または２記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 ビグアナイドがメトホルミン、ブホルミンおびフェンホルミ
    ンから選択される請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 他の抗糖尿病薬がインスリン分泌促進物質である請求項１ま
    たは２記載の方法。
  8. 【請求項８】 インスリン分泌促進物質がスルホニル尿素である請求項７記
    載の方法。
  9. 【請求項９】 スルホニル尿素がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラ
    ジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタ
    ミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソ
    ラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドおよびグリペンチ
    ドから選択される請求項７または８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 他の抗糖尿病薬がインスリン感作物質である請求項１また
    は２記載の方法。
  11. 【請求項１１】 インスリン感作物質が化合物（Ｉ）またはその誘導体であ
    る請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 インスリン感作物質が化合物（Ｉ）またはその誘導体であ
    る請求項１０または１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 インスリン感作物質が(＋)−５−[[４−[(３,４−ジヒド
    ロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
    ２−イル)メトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオン（またはト
    ログリタゾン）、５−[４−[(１−メチルシクロヘキシル)メトキシ]ベンジル]チ
    アゾリジン−２,４−ジオン（またはシグリタゾン）、５−[４−[２−(５−エチ
    ルピリジン−２−イル)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン（また
    はピオグリタゾン）または５−[(２−ベンジル−２,３−ジヒドロベンゾピラン)
    −５−イルメチル)チアゾリジン−２,４−ジオン（またはエングリタゾン）；ま
    たはその誘導体である請求項１０または１１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ベータアゴニストがWO97/25311の式（Ｉ）で示される化合
    物である請求項１〜１３いずれか１項記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ベータアゴニストがWO97/25311の実施例からなる群から選
    択される請求項１〜１４いずれか１項記載の方法。
  16. 【請求項１６】 ベータアゴニストおよび他の抗糖尿病薬ならびに医薬上許
    容される担体を含む医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 他の抗糖尿病薬がアルファグルコシダーゼ阻害物質、ビグ
    アナイド、インスリン分泌促進物質またはインスリン感作物質から選択される請
    求項１６記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 単位投与剤形である請求項１７記載の組成物。
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