JP2002527432A - ドーパミンｄ３受容体のモジュレーター（抗精神病薬）として有用な２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ^２は水素原子またはＣ_１−４アルキル基を示し；ｑは１または２であり；Ａは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の基を示し、ここに、Ａｒは置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素環式環、または置換されていてもよい二環式環系を示し；Ａｒ^１およびＡｒ^２は各々、独立して、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素環式環を示し；Ｙは結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−または−（ＣＨ_２）_ｍＹ^１（ＣＨ_２）_ｎ−を示し、ここに、Ｙ^１はＯ、Ｓ、ＳＯ_２またはＣＯを示し、ｍおよびｎは各々、ｍ＋ｎの和が０または１であるように０または１を示し；但し、Ａが式（ａ）の基を示す場合、カルボキサミド部分に対してオルト位でＡｒに存在するいずれかの置換基は、必ず水素またはメトキシ基であり；ｒおよびｓは独立して、ｒおよびｓの和が１ないし４の整数になるような０ないし３の整数を示し；Ｖは結合、ＯまたはＳを示す］で示される化合物およびその塩。式（Ｉ）の化合物およびその塩は、ドーパミン受容体、特に、Ｄ_３受容体に対してアフィニティーを有し、それゆえ、Ｄ_３受容体の調節が有益な病状の治療において、例えば、抗精神病薬としての可能性がある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規な２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール誘導体、それらの
製法、それらを含有する医薬組成物および治療におけるドーパミンＤ_３受容体の
モジュレーターとして、特に抗精神病薬としてのそれらの使用に関する。

【０００２】 （背景技術） 米国特許第５，２９４，６２１号は、式：

【化７】

【０００３】 ［式中、

【化８】 は置換されていてもよいチエニルまたは置換されていてもよいフェニル環であり
；Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、各々、とりわけ水素であり；Ｘは、とりわけ（ＣＨ _２ ）_ｍＮＲ^７ＣＯであり；ｍは２−４であり；Ａｒ^１は置換されていてもよい複
素環式環または置換されていてもよいフェニル環である］ で示されるテトラヒドロピリジン誘導体を記載している。該化合物は、抗不整脈
剤として有用であると言われている。

【０００４】 ＥＰＡ４３１，５８０は、式：

【化９】 ［式中、ＲはＯＲ^３、ＮＲ^４Ｒ^５またはＮ（ＯＲ^４）Ｒ^５であり、Ｒ^４およびＲ ^５ はとりわけ水素、低級アルキル、アロイルまたはヘテロアロイルであり；ｍは
０、１または２であり；Ｒ^１は水素、アリールまたは種々のヘテロアリール基で
あり；ｎは０または１−４であり；Ｒ^２は：

【化１０】 である］ で示される化合物を記載している。該化合物は、抗精神病薬、抗高血圧薬として
有用なドーパミン作動性薬剤であり、高プロラクチン血症に関連する病状および
いくつかの中枢神経系障害の治療に有用であると言われている。

【０００５】 ＷＯ９５／１０５１３は、エストロゲンアゴニストとしてベンゾチオフェン誘
導体および関連化合物を記載している。 ＷＯ９７／４３２６２およびＷＯ９８／０６６９９は、テトラヒドロイソキノ
リン誘導体をドーパミンＤ_３受容体に対しアフィニティーを有するとして記載し
ている。

【０００６】 発明者らは、この度、ドーパミン受容体、特にＤ_３受容体に対するアフィニテ
ィーを有し、よって、Ｄ_３受容体の調節が有益である病状の治療において、例え
ば、抗精神病薬としての可能性がある一連の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール誘導体を見出した。

【０００７】 （発明の開示） 第一の態様において、本発明は式（Ｉ）：

【化１１】

【０００８】 ［式中： Ｒ^１は、水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペン
タフルオロエチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アリールＣ_１−４ アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ _３−６ シクロアルキルＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４ア
ルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニ
ルオキシ、Ｃ_１−４アルキルスルホニルＣ_１−４アルキル、アリールスルホニル
、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ アルキルスルホンアミド、Ｃ_１−４アルキルアミド、Ｃ_１−４アルキルスルホン
アミドＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアミドＣ_１−４アルキル、アリール
スルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ_１−４ア
ルキル、アリールカルボキサミドＣ_１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ_{１− ４} アルキル、またはアリールＣ_１−４アルカノイル基；基Ｒ^３ＯＣＯ（ＣＨ_２） _ｐ 、Ｒ^３ＣＯＮ（Ｒ^４）（ＣＨ_２）_ｐ、Ｒ^３Ｒ^４ＮＣＯ（ＣＨ_２）_ｐまたはＲ^３ Ｒ^４ＮＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｐ（ここに、Ｒ^３およびＲ^４は各々、独立して、水素原
子またはＣ_１−４アルキル基を示すか、またはＲ^３Ｒ^４はＣ_３−６アザシクロア
ルカンまたはＣ_３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐ
は０または１ないし４の整数を示す）；または基Ａｒ^３−Ｚ（ここに、Ａｒ^３は
置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−
員の芳香族複素環式環を示し、Ｚは結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２を示す）から選択
される置換基を示し；

【０００９】 Ｒ^２は水素原子またはＣ_１−４アルキル基を示し； ｑは１または２であり； Ａは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）：

【化１２】 （式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５
−もしくは６−員の芳香族複素環式環、または置換されていてもよい二環式環系
を示し； Ａｒ^１およびＡｒ^２は各々、独立して、置換されていてもよいフェニル環また
は置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素環式環を示し；

【００１０】 Ｙは結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−または−（ＣＨ_２）_ｍＹ ^１ （ＣＨ_２）_ｎ−を示し、ここに、Ｙ^１はＯ、Ｓ、ＳＯ_２またはＣＯを示し、ｍ
およびｎは各々、ｍ＋ｎの和が０または１であるように０または１を示し；但し
、Ａが式（ａ）の基を示す場合、カルボキサミド部分に対してオルト位でＡｒに
存在するいずれかの置換基は必ず、水素またはメトキシ基であり； ｒおよびｓは独立して、ｒおよびｓの和が１ないし４の整数になるように０な
いし３の整数を示し； Ｖは結合、ＯまたはＳを示す）で示される基を意味する］ で示される化合物およびその塩を提供する。

【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 上記の式（Ｉ）の化合物において、アルキル基または部分は直鎖または分枝鎖
であってもよい。使用できるアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびそのいずれかの分枝異性体、例え
ば、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルなどを包含する。

【００１２】 Ｒ^１がアリールＣ_１−４アルコキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニ
ルオキシ、アリールスルホニルＣ_１−４アルキル、アリールスルホンアミド、ア
リールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ_１−４アルキル、アリールカ
ルボキサミドＣ_１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ_１−４アルキルまたはア
リールＣ_１−４アルカノイル基である場合、アリール部分は、置換されていても
よいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員の複素環式環か
ら選択されうる。基Ｒ^１において、アリール部分は、水素、ハロゲン、アミノ、
シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ジアルキルアミ
ノ、Ｃ_１−４アルキルアミド、Ｃ_１−４アルカノイルまたはＲ^５Ｒ^６ＮＣＯ（こ
こに、Ｒ^５およびＲ^６の各々が独立して水素原子またはＣ_１−４アルキル基を示
す）から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。

【００１３】 式（Ｉ）の化合物中に存在するハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素であってもよい。 ｑが２の場合、置換基Ｒ^１は同一であるかまたは異なっていてもよい。 基Ａｒ、Ａｒ^１、Ａｒ^２またはＡｒ^３のいずれかに関して定義されたような置
換されていてもよい５−または６−員の複素環式芳香族環は、Ｏ、ＮまたはＳか
ら選択される１から４個のヘテロ原子を含有しうる。環が２−４個のヘテロ原子
を含有する場合、１つは、好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、残りのへ
テロ原子は、好ましくはＮである。５および６−員複素環式基の例には、フリル
、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジア
ゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル
、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニルおよびピラゾリ
ルが包含される。

【００１４】 Ａｒに関する二環式、例えば、二環式芳香族または複素環式芳香族環系の例に
は、ナフチル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサ
ゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、キノキソリニル、キナゾリニル、
シンノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、ピロロ［
３，２−ｂ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、チエノ［３，２−ｂ］
チオフェニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、３，４−ジヒドロ
−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾオキサジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
Ｈ−インドリルが包含される。

【００１５】 環Ａｒ、Ａｒ^１またはＡｒ^２は各々、独立して、水素またはハロゲン原子、あ
るいはヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−４ア
ルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキレンジオキシ、Ｃ_１−４アルカノ
イル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４ アルキルチオ、Ｒ^７ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）−、Ｒ^７Ｒ^８ＮＳＯ_２−、Ｒ^７Ｒ^８Ｎ−、
Ｒ^７Ｒ^８ＮＣＯ−またはＲ^７ＣＯＮ（Ｒ^８）−基（ここに、Ｒ^７およびＲ^８の各
々が独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル基を示すか、またはＲ^７Ｒ^８が
一緒になって、Ｃ_３−６アルキレン鎖を形成する）から選択される１以上の置換
基によって置換されていてもよい。

【００１６】 別法で、ＡｒおよびＡｒ^２は、Ｃ_１−２アルキルまたはＲ^７Ｒ^８Ｎ−基（ここ
に、Ｒ^７およびＲ^８は上記のとおりである）によって置換されていてもよい１以
上の上記の５−または６−員複素環式環によって置換されていてもよい。 基ＡｒおよびＡｒ^２において、互いにオルト位の置換基が連結して、５−また
は６−員環を形成してもよい。

【００１７】 薬剤に使用する場合、式（Ｉ）の塩が生理学上許容されるべきであることは明
らかであろう。適当な生理学上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば
、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸
、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を
用いて形成される酸付加塩を包含する。他の生理学上許容されない塩、例えば、
蓚酸塩を、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に用いてもよく、それは本発明の範
囲に含まれる。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲
内に含まれる。

【００１８】 式（Ｉ）のある特定の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成し得る。本
発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的およに非化学量論的形態を包含
する。 式（Ｉ）の化合物は、シクロヘキシル環の配置に関して、シス−およびトラン
ス−異性体の形態で存在することができる。Ａが基（ｃ）を示す場合、化合物は
、二重結合の周囲の幾何異性体として存在していてもよい。本発明は、その範囲
内に混合物を含むかかる異性体の全てを含む。好ましくは、本発明の化合物は、
シクロヘキシル環に関してトランス配置である。Ａが基（ｃ）を示す式（Ｉ）の
化合物の場合、二重結合のトランス幾何配置が好ましい。

【００１９】 式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、Ｒ^１はハロゲン原子、メチル、シア
ノ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、メチルスルホニルオキシまた
はトリフルオロメトキシ基から選択される置換基を示す。好ましくは、ｑは１で
ある。Ｒ^２は好ましくは、水素原子である。 基Ａは好ましくは、式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）である。（ａ）に関して、
Ａｒの好ましい例は、置換されていてもよいインドリル、ピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジル、シンノリニル、キノリニル、ベンゾ［ｂ］フラニルまたはピロロ
ピリジルを包含する。（ｃ）に関して、好ましい例は、置換されていてもよいフ
ェニル基である。

【００２０】 また、好ましくは、環Ａｒ、Ａｒ^１またはＡｒ^２は各々、独立して、水素また
はハロゲン原子、シアノ、メトキシ、メチレンジオキシ、アセチル、アセチルア
ミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、
メチルスルホニルアミノまたはメチルアミノカルボニル基から選択される１以上
の置換基によって置換されていてもよい。 式（Ｉ）の化合物に包含されるある特定の置換された複素環式芳香族環系は、
１以上の互変体形態で存在していてもよい。本発明は、その範囲内に混合物を含
む全てのかかる互変体形態を包含する。

【００２１】 本発明の特定の化合物は、特に例示されているものを包含し、下記に挙げる。
これらの化合物は、それらの遊離塩基の形態またはその生理学上許容される塩の
形態、特に、一塩酸塩またはモノメシレート塩であってもよい。

【００２２】 本発明は、また： （ａ）式（ＩＩ）：

【化１３】 式（ＩＩ） ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｑは上記のとおりである］ で示される化合物を式（ＩＩＩ）： Ａ−ＣＯＸ 式（ＩＩＩ） ［式中、Ａは上記のとおりであり、Ｘはハロゲン原子または活性化エステルの残
基である］ で示される化合物と反応させるか；

【００２３】 （ｂ）式（Ｉ）の化合物を調製するには、一酸化炭素および触媒、例えば、ト
ランス−ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ブロミドの存在下で
式（ＩＩ）の化合物を化合物Ａ−ＢｒまたはＡ−ＩまたはＡ−ＯＳＯ_２ＣＦ_３と
反応させるか； （ｃ）Ｒ^１がＡｒ^３−Ｚであって、Ｚが結合である式（Ｉ）の化合物を調製す
るには、式（ＩＶ）：

【化１４】 式（ＩＶ） ［式中、Ｒ^２およびＡは上記のとおりであり、１のＲ^１ａは基Ｗ（ここに、Ｗは
ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、またはＷ
はホウ素誘導体、例えば、ボロン酸官能基またはトリアルキルスタンニルのよう
な金属官能基、例えば、ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムから選択
される基Ｍである）を示し、ｑが２である場合、他のＲ^１ａはＲ^１である］ で示される化合物を化合物Ａｒ^３−Ｗ^１（ここに、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ^１は
ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、またはＷが
ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ^１ は基Ｍである）と反応させるか；

【００２４】 （ｄ）Ｒ^１がＡｒ^３−Ｚであって、ＺがＯまたはＳである式（Ｉ）の化合物を
調製するには、式（Ｖ）：

【化１５】 式（Ｖ） ［式中、Ｒ^２およびＡは上記のとおりであり、１のＲ^１ｂは基ＺＨを示し、ｑが
２である場合、他のＲ^１ｂはＲ^１を示す］ で示される化合物を基Ａｒ^３を導入するための試薬と反応させるか；

【００２５】 （ｅ）Ｙが結合である式（Ｉ）の化合物を調製するには、式（ＶＩ）：

【化１６】 式（ＶＩ） ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａｒ^１、Ｗおよびｑは上記のとおりである］ で示される化合物を化合物Ａｒ^２−Ｗ^１（ここに、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ^１は
ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、またはＷが
ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ^１ は基Ｍである）と反応させるか；

【００２６】 （ｆ）式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に相互変換し、例えば
、（ｉ）Ｒ^２が水素を示す式（Ｉ）の化合物をアルキル化するか、（ｉｉ）１の
Ｒ^１をアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへ変換するか、または（
ｉｉｉ）Ｒ^１をヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニル
オキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへ変換するか；（ｉｖ）Ｙが
Ｓを示す化合物をＹがＳＯ_２を示す化合物へ変換するか、または（ｖ）ＹをＣＯ
からＣＨ_２へ変換し； （ｇ）常法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって、式（Ｉ）の
化合物のシス−およびトランス−異性体を分離し、 その後、式（Ｉ）の塩を形成させてもよいことを特徴とする式（Ｉ）の化合物
の製法を提供する。

【００２７】 工程（ａ）はアミド結合の形成のための常法によってもたらされてもよい。Ｘ
が活性化エステルの残基である場合、これは、例えば、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのようなカルボジイミドと共に形成さ
れてもよい。該反応は、ジクロロメタンのような溶媒中で行ってもよい。

【００２８】 工程（ｃ）による式（ＩＶ）の化合物とＡｒ^３Ｗ^１との反応、または工程（ｅ
）による式（ＶＩ）の化合物とＡｒ^２−Ｗ^１との反応は、遷移金属、例えば、二
塩化ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムまたはテトラキス−トリフェニル
ホスフィンパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下でもたらされても
よい。ＭがＢ（ＯＨ）_２のようなボロン酸官能基を示す場合、反応は、塩基性条
件下、例えば、ジオキサンのような適当な溶媒中における水性炭酸ナトリウムを
用いて行われてもよい。Ｍがトリアルキルスタンニルである場合、反応は、キシ
レンまたはジオキサンのような不活性溶媒中、所望によりＬｉＣｌの存在下で行
われてもよい。Ｍがハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムである場合、
反応は、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中でもたらされてもよい
。置換基Ｗは、好ましくは、臭素のようなハロゲン原子、またはトリフルオロメ
チルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基であり；Ｗ^１は、好ましくは
トリアルキルスタンニルまたはＢ（ＯＨ）_２のような基Ｍである。

【００２９】 工程（ｄ）において、基Ａｒ^３を導入するための試薬は、好ましくは、式Ａｒ ^３ −Ｈａｌ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子である）の化合物である。ジメチル
ホルムアミドのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応を行っ
てもよい。 工程（ｆ）による相互変換反応は、当該分野で周知の方法を用いて行ってもよ
い。

【００３０】 式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：

【化１７】 式（ＶＩＩ） ［式中、Ｒ^１およびｑは上記のとおりである］ で示される化合物の対応するケトンへの変換、次いで、還元的アミノ化によって
調製してもよい。これは、（ｉ）水性酸の存在下でのケタールのケトンへの変換
；次いで（ｉｉ）Ｒ^２ＮＨ_２または酢酸アンモニウムを還元剤の存在下で用いる
ケトンの還元的アミノ化について当該分野で周知の方法によって行ってもよい。
使用できる適当な還元剤は、酸性条件下または触媒的水素添加下で水素化ホウ素
ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウムを包含する。都合のよいことには、反応をメタノール、エタノールま
たはジクロロエタンのような溶媒中で行うことができる。

【００３１】 式（ＶＩＩ）の化合物は、それ自体、式（ＶＩＩＩ）：

【化１８】 式（ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ^１およびｑは上記のとおりである］ で示される化合物を式（ＩＸ）：

【化１９】 式（ＩＸ） で示される化合物と還元剤の存在下で反応させることによって調製してもよい。
使用できる適当な還元剤は、酸性条件下または触媒的水素添加下で水素化ホウ素
ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウムを包含する。都合のよいことには、反応をエタノールまたはジクロロ
エタンのような溶媒中で行うことができる。

【００３２】 式（ＩＩ）の化合物の個々のシス−およびトランス−異性体は、シス−または
トランス−４−アミノ−シクロヘキサン酢酸（T.P. Johnsonら、J. Med. Chem.
1997, (20), 279-290）から出発し、次いで、当該分野で周知の方法を用いて官
能基相互交換および／または保護して、式（Ｘ）：

【化２０】 式（Ｘ） ［式中、Ｒ^２は上記のとおりであり、Ｐは保護基、例えば、トリフルオロアセチ
ルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである］ で示される化合物の個々のシス−またはトランス−異性体を得ることによって調
製してもよい。上記のような還元剤の存在下における式（Ｘ）の化合物と式（Ｖ
ＩＩＩ）の化合物とのその後の反応、次いで、標準方法を用いる脱保護により、
Ｒ^２が上記のとおりである式（ＩＩ）の化合物の個々の異性体を得る。

【００３３】 式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか、または標準方法を用いて調製できる。 式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物は、上記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ
）および（ｄ）と類似の工程によって調製してもよい。化合物Ａｒ^２Ｗ^１、Ａｒ ^３ Ｗ^１およびＡｒ^３Ｈａｌは、商業上入手可能であるか、または標準方法によっ
て調製できる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は文献において既知であるか、または既
知の方法によって調製できる。式（ＩＸ）の化合物は、同様に、文献において既
知である。

【００３４】 式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン受容体、特にＤ_３受容体に対してアフィニテ
ィーを示すことが見出され、かかる受容体の調節を必要とする病態、例えば、精
神病の治療に有用であると予想される。式（Ｉ）の化合物は、また、ドーパミン
Ｄ_２よりもＤ_３受容体に対して大きいアフィニティーを有することが見出された
。現在、入手可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ_２受容
体の遮断を経て作用すると考えられるが；該メカニズムは、また、多くの神経弛
緩薬と関連した望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であると考えられ
る。理論に縛られることなく、近年特徴付けられたドーパミンＤ_３受容体の遮断
は有意なｅｐｓを伴わずに有益な抗精神病活性を生じさせ得ることが示唆された
（例えば、Sokoloffら、Nature, 1990; 347: 146-151；およびSchwartzら、Clin
ical Neuropharmacology,Vol16, No.4, 295-314, 1993参照）。本発明の好まし
い化合物は、したがって、ドーパミンＤ_２受容体よりドーパミンＤ_３受容体に対
して高いアフィニティーを有する化合物である（かかるアフィニティーは、標準
的な方法、例えば、クローン化ドーパミン受容体を用いて測定できる）。該化合
物は、有益には、Ｄ_３受容体の選択的モジュレーターとして使用してもよい。

【００３５】 式（Ｉ）の化合物は、例えば、精神***病、***情動障害、精神病性鬱病、躁
病、偏執症および妄想障害の治療において、抗精神病薬として使用できる可能性
がある。さらに、それらは、パーキンソン病、特にＬ−ＤＯＰＡおよびおそらく
ドーパミン作動性アゴニストのような化合物を用いるパーキンソン病の治療の補
助的治療として、長期間の使用においてこれらの治療によって経験される副作用
を減少させるために有益である（例えば、Schwartzら、Brain Res. Reviews, 19
98, 26, 236-242参照）。Ｄ_３受容体の局在性から、該化合物がＤ_３受容体が関
与することが示唆されている物質濫用の治療に有益であることも考えられた（例
えば、Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252参照）。かかる物質濫用の
例は、アルコール、コカインおよびニコチン中毒を包含する。該化合物によって
治療されうる他の病状は、パーキンソン病、神経弛緩薬によって誘発されるパー
キンソン症候群および遅発性ジスキネジアのようなジスキネジー障害；鬱病；不
安、アルツハイマー病のような記憶障害を包含する認識障害、摂食障害、性的不
全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫神経障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈
、痴呆、概日リズム障害および胃部運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。

【００３６】 したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミンＤ_３受容体の調節
を必要とする病状、例えば、精神***病のような精神病の治療法であって、その
必要のある対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩を
投与することを特徴とする方法を提供する。 本発明は、また、ドーパミンＤ_３受容体の調節を必要とする病状、例えば、精
神***病のような精神病の治療薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその生
理学上許容される塩の使用を提供する。 したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミンＤ_３受容体の調節
を必要とする病状、例えば、精神***病のような精神病の治療法であって、その
必要のある対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩を
投与することを特徴とする方法を提供する。 本発明は、また、ドーパミンＤ_３受容体の調節を必要とする病状、例えば、精
神***病のような精神病の治療薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその生
理学上許容される塩の使用を提供する。

【００３７】 本発明によるＤ_３アンタゴニストの好ましい使用は、精神***病のような精神
病の治療における。

【００３８】 薬剤における使用の場合、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物とし
て投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の新規
な化合物またはその生理学上許容される塩と生理学上許容される担体を含んでな
る医薬組成物を提供する。 式（Ｉ）の化合物は、いずれかの都合のよい方法、例えば、経口、非経口、バ
ッカル、舌下、鼻、直腸または経皮投与によって、それに適応した医薬組成物に
よって投与してもよい。

【００３９】 経口投与される場合に活性な式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学上許容さ
れる塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠
剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。 液体製剤は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセ
リンのような水性溶媒あるいはポリエチレングリコールまたは油のような非水性
溶媒中の化合物または生理学上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。また
、製剤は、懸濁化剤、防腐剤、フレーバーまたは着色料を含有していてもよい。

【００４０】 錠剤の形態の組成物は、固形製剤の調製に慣用的に使用されるいずれかの適当
な医薬担体を用いて調製できる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム
、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。 カプセルの形態の組成物は、慣用のカプセルに包む手法を用いて調製できる。
例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的な担体を用いて調製でき、次い
で、ハードゼラチンカプセルに充填でき；別法では、分散液または懸濁液をいず
れかの適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用
いて調製でき、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填
できる。

【００４１】 典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例え
ば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油また
はゴマ油中における化合物または生理学上許容される塩の溶液または懸濁液から
なる。別法では、溶液を凍結乾燥でき、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元で
きる。

【００４２】 鼻投与のための組成物は、都合のよいことには、エーロゾル、滴剤、ゲルおよ
び粉剤として処方してもよい。エーロゾル製剤は、典型的には、生理学上許容さ
れる水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または希薄な懸濁液を含み、通常
、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたは詰め替え用品の形態をとること
ができる密封した容器中の滅菌形態で一回の投与量または複数の投与量で提供さ
れる。別法では、密閉した容器は、単一投与量鼻吸入器のような単一の投薬装置
または容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図された測定器付きバ
ルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーであってもよい。投薬形態がエーロ
ゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフル
オロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであり得るプロペラントを含有す
るであろう。エーロゾル投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることがで
きる。

【００４３】 バッカルまたは舌下投与に適する組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴ
ム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と処方さ
れる錠剤、ロゼンジおよび香錠を包含する。 直腸投与用組成物は、都合のよいことには、ココアバターのような通常の坐剤
基部を含有する坐剤の形態である。 経皮投与に適する組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。 好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形態
である。

【００４４】 経口投与のための各投薬単位は、好ましくは、１〜２５０ｍｇ（非経口投与の
場合、好ましくは０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離
の塩基として計算されたその生理学上許容される塩を含有する。 本発明の生理学上許容される化合物は、通常、例えば、式（Ｉ）の化合物また
は遊離の塩基として計算されたその生理学上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ
、好ましくは１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量ま
たは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜
２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与す
る一日の投与計画（成人患者用）で投与されるであろう。適当には、化合物は、
連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。

【００４５】 生物学的試験方法 選択的にヒトＤ_３ドーパミン受容体に結合する化合物の能力をクローン化した
受容体へのそれらの結合を測定することによって明らかにできる。ＣＨＯ細胞に
おいて発現したヒトＤ_３ドーパミン受容体に結合する［^１２５Ｉ］ヨードスルピ
リド（iodosulpride）の置換に関する試験化合物の阻害定数（Ｋｉ）を以下のよ
うに決定した。細胞系統は、細菌、真菌およびマイコプラズマの混入がないこと
が明らかにされ、各貯蔵物を液体窒素中で凍結保存した。培養物は、単層として
かまたは標準細胞培養培地中の懸濁液中で生育させた。細胞は、削り取ることに
よって（単層から）かまたは遠心分離（懸濁培地から）によって回収し、リン酸
緩衝化セーライン中に懸濁させることによって２〜３回洗浄し、次いで、遠心分
離によって収集した。細胞ペレットを−４０℃で凍結保存した。粗細胞膜をホモ
ジナイズ、次いで高速遠心分離によって調製し、クローン化された受容体のキャ
ラクタリゼーションを放射性リガンド結合によって達成した。

【００４６】 ＣＨＯ細胞膜の調製 細胞ペレットを室温で穏やかに解凍し、約２０容量の氷冷した５０ｍＭトリス
塩（ｐＨ７．４＠３７℃）、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２Ｍシュークロース中に
再懸濁した。懸濁液をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて最高速度で１５秒間ホ
モジナイズした。ホモジネートをＳｏｒｖａｌｌ ＲＣ５Ｃ遠心分離器中、４℃
にて１８，０００ｒ．ｐ．ｍ．で２０分間遠心分離した。膜ペレットを氷冷した
５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．４＠３７℃）中にＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用い
て再懸濁し、Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ５Ｃ中、４℃にて１８，０００ｒ．ｐ．ｍ．
で１５分間再び遠心分離した。膜を２回以上、氷冷した５０ｍＭトリス塩（ｐＨ
７．４＠３７℃）で洗浄した。最終的なペレットを５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．
４＠３７℃）中に再懸濁し、タンパク質含量をウシ血清アルブミンを標準として
用いて測定した（Bradford, M. M.(1976) Anal. Biochem. 72, 248-254）。

【００４７】 クローン化ドーパミン受容体における結合実験 粗細胞膜を０．１ｎＭ［^１２５Ｉ］ヨードスルピリド（〜２０００Ｃｉ／ミリ
モル；Amersham, U.K.）および５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．４＠３７℃）、１２
０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０
．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有するバッファー中の試験化合物と共
に、全容量１ｍｌで３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション
後、Ｂｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて試料をろ過し、氷冷
した５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．４＠３７℃）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ
ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２で３回洗浄した。フィルター上
の放射能をＣｏｂｒａガンマカウンター（Canberra Packard）を用いて測定した
。非特異的結合は、１００μＭヨードスルピリドの存在下でのインキュベーショ
ン後に残存する放射性リガンド結合として定義付た。競合曲線のために、１４種
類の濃度（半対数希釈）の競合する冷却した薬物を用いた。競合曲線は、可能な
かぎりいつも同時に、１、２または３種類のサイトモデルに適合できる非線形最
小二乗適合法を用いて解析した。 該方法によって試験した実施例１の化合物は、ヒトクローン化ドーパミンＤ_３ 受容体において７．０−８．５の範囲にｐＫｉ値を有した。

【００４８】 クローン化ドーパミン受容体における機能的活性 ヒトＤ２およびヒトＤ３受容体における化合物の機能的活性（すなわち、アゴ
ニズムまたはアンタゴニズム）は、Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓ
ｉｏｍｅｔｅｒ（McConnell HMら、Science 1992 257 1906-1912）を用いて測定
してもよい。Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ実験において、細胞（ｈＤ２
ＣＨＯまたはｈＤ３ ＣＨＯ）を１２ｍｍ トランスウェルインサート（Transwe
ll inserts（Costar））中に胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）含有培地中３０００００細
胞／カップにて播いた。細胞を５％ＣＯ_２中、３７℃で６時間インキュベートし
た後、ＦＣＳ不含培地に交換した。さらに１６−１８時間後、カップをＣｙｔｏ
ｓｅｎｓｏｒ Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ（Molecular Devices）のセン
サーチャンバー中に充填し、チャンバーをランニング培地（２ｍＭグルタミンお
よび４４ｍＭ ＮａＣｌを含有する重炭酸塩不含ダルベッコ修飾イーグル培地）
を用いて流速１００μｌ／分で灌流させた。各ポンプ循環を９０秒続けた。Ｃｙ
ｔｏｓｏｆｔプログラムを用いて、ポンプは最初の６０秒間オンにし、酸性化率
を６８〜８８秒に決定した。試験化合物は、ランニング培地で希釈した。アゴニ
スト活性を決定するための実験において、細胞を半時間の間隔をおいて濃度を高
くした推定アゴニストに曝露した（ｈＤ２の場合４．５分、ｈＤ３の場合７．５
分）。７種類の濃度の推定アゴニストを用いた。各推定アゴニスト濃度に対する
酸性化率のピークを決定し、濃度−応答曲線をＲｏｂｏｆｉｔを用いて作成した
（Tilford, N.S., Bowen, W.P. & Baxter, G.S. Br. J. Pharmacol. (1995) in
press）。アンタゴニスト能力を決定するための実験においては、最大濃度より
低い適用量のキンピロール（quinpirole）（ｈＤ２細胞の場合１００ｎＭ、ｈＤ
３細胞の場合３０ｎＭ）で５回、３０分間隔で細胞を処理した後、最も低濃度の
推定アンタゴニストに曝露した。次の３０分間隔の終わりに、細胞を再びキンピ
ロールで処理した（アンタゴニストの連続した存在下で）後、次に高い濃度のア
ンタゴニストに曝露した。全部で５種類の濃度のアンタゴニストを各実験に用い
た。各アゴニスト濃度に対する酸性化率のピークを決定し、濃度−阻害曲線をＲ
ｏｂｏｆｉｔを用いて作成した。

【００４９】 医薬処方 以下に、標準的な方法を用いて調製され得る本発明による典型的な医薬処方を
示す。 ＩＶ注入 式（Ｉ）の化合物 １−４０ｍｇ バッファー ｐＨ約７まで 溶媒／錯化剤 １００ｍｌまで

【００５０】 濃縮塊注射 式（Ｉ）の化合物 １−４０ｍｇ バッファー ｐＨ約７まで 補助溶媒 ５ｍｌまで バッファー：適当なバッファーは、クエン酸、リン酸、水酸化ナトリウム／塩
酸を包含する。 溶媒：典型的には水であるが、シクロデキストリン（１−１００ｍｇ）および
補助溶媒、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアル
コールも包含する。

【００５１】 錠剤 化合物 １−４０ｍｇ 希釈剤／充填剤^＊ ５０−２５０ｍｇ 結合剤 ５−２５ｍｇ 崩壊剤^＊ ５−５０ｍｇ 潤滑剤 １−５ｍｇ シクロデキストリン １−１００ｍｇ ＊シクロデキストリンを包含してもよい 希釈剤：例えば、微晶質セルロース、ラクトース、デンプン 結合剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス 崩壊剤：例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン 潤滑剤：例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム

【００５２】 経口懸濁液 化合物 １−４０ｍｇ 懸濁化剤 ０．１−１０ｍｇ 希釈剤 ２０−６０ｍｇ 防腐剤 ０．０１−１．０ｍｇ バッファー ｐＨ約５−８まで 補助溶媒 ０−４０ｍｇ フレーバー ０．０１−１．０ｍｇ 着色料 ０．００１−０．１ｍｇ 懸濁化剤：例えば、キサンタンガム、微晶質セルロース 希釈剤：例えば、ソルビトール溶液、典型的には水 防腐剤：例えば、安息香酸ナトリウム バッファー：例えば、クエン酸塩 補助溶媒：例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、シクロデキストリン

【００５３】 本発明は、さらに、以下の限定しない実施例によって説明される。 記載例１ トランス−２−（１−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）酢酸，メチルエステル トランス−（４−アミノ）シクロヘキシル酢酸硫酸水素塩（T.P.Johnstonら、
J. Med. Chem., 1977, 20(2), 279-290）（２７．０ｇ、１０６ミリモル）、濃
Ｈ_２ＳＯ_４（３ｍｌ）およびメタノール（３００ｍｌ）の混合物を還流温度で５
時間攪拌した。得られた溶液をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて茶色の油状物
を得た（３６ｇ）。該物質、トリエチルアミン（３６ｍｌ；２６．１ｇ、２５９
ミリモル）、ジクロロメタン（６００ｍｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボネー
ト（２５．５ｇ、１１７ミリモル）の混合物を２０℃で１８時間攪拌した。得ら
れた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５００ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｘ２
００ｍｌ）の間に分配し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中
で蒸発させて標題化合物を無色の固体として得た（２４．６ｇ、８６％）。¹ H NMR (CDCl₃)δ:1.08 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.76 (3H, m), 2.00 (2H, m),
2.20 (2H, d, J = 7 Hz), 3.37 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.39 (1H, br s)

【００５４】 記載例２ トランス−２−（１−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ）シクロヘキシル）アセトアルデヒド トランス−２−（１−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ
）シクロヘキシル）酢酸，メチルエステル（４６．０ｇ、１７０ミリモル）の乾
燥トルエン（９２０ｍｌ）中攪拌溶液に、−７８℃にてアルゴン下で、水素化ジ
−イソブチルアルミニウム（１Ｍ；２８５ｍｌ；２８５ミリモル）の溶液を０．
５時間にわたって滴下した。得られた溶液をさらに０．３時間攪拌し、トルエン
（５０ｍｌ）中におけるメタノール（２８ｍｌ）の混合物を用いてクエンチし、
次いで、飽和水性酒石酸カリウムナトリウム（１．２Ｌ）中に注ぎ入れた。得ら
れた混合物をエーテル（４ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ
（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させてロウ状の固体を得、シリカゲルを用い、
１０−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してそれを精製して、標題化合物を無
色の固体として得た（２１．７７ｇ、５３％）。¹ H NMR (CDCl₃)δ:1.12 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.78 (3H, m), 2.00 (2H, m),
2.33 (2H, dd, J = 7, 2 Hz), 3.37 (1H, m), 4.40 (1H, m), 9.75 (1H, m)

【００５５】 記載例３ トランス−２−（２−（１−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アミ
ノ）シクロヘキシル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール トランス−２−（１−（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ）シクロヘキシル）アセトアルデヒド（６．８ｇ、２５．２ミリモル）、２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（３．００ｇ、２５．２ミリモル）（J. B
orrstein, J.E. Shields およびA.P. Boisselle; Org. Syn. Coll. Vol. V.; Ba
umgarten, H.E., Ed.; Wiley: New York, 1973; pp 406-408）、トリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム（８．０ｇ、３７．８ミリモル）の１，２−ジクロロエ
タン（１００ｍｌ）中混合物を２０℃で１６時間攪拌した。得られた溶液を飽和
ＮａＨＣＯ_３（５００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）の間に分配し
、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。残渣を酢酸エチル
へキサン混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標題化
合物を薄いピンク色の固体として得た（６．５ｇ、７５％）。¹ H NMR (CDCl₃)δ:1.00-1.11 (4H, m), 1.30-1.60 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.8
0-1.82 (2H, m), 1.98-2.04 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8 Hz), 3.37 (1H, m),
3.90 (4H, s), 4.35 (1H, s)および7.18 (4H, s)

【００５６】 記載例４ トランス−２−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール トランス−２−（２−（１−（４−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（６．４ｇ、１８．６ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）およびジクロ
ロメタン（１００ｍｌ）の混合物を約４０℃にて４５分間攪拌した。得られた溶
液を真空中で蒸発させ、残渣を水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ
）の間に分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、２Ｍ
ＮａＯＨを用いてｐＨ１４に塩基性化し、ジクロロメタン（３ｘ３００ｍｌ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させ
て、標題化合物を薄い茶色の固体として得た（４．０１ｇ、９０％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ^＋）：実測値２４５（ＭＨ^＋） Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２の
計算値２４４¹ H NMR (CDCl₃)δ:0.93-1.20 (4H, m), 1.20-1.40 (1H, m), 1.50-1.60 (4H, m)
, 1.70-1.90 (4H, m), 2.60 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 8 Hz), 3.90 (4H, s)
および7.18 (4H, s)

【００５７】 記載例５ ２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソインドール ５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（２８．７ｇ）を４
８％臭化水素酸（６２０ｍｌ）中に溶解し、混合物を還流下で２時間加熱し、次
いで、冷却し、蒸発させて５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール臭化水素酸塩（２９．５ｇ）を茶色の固体として得た。テトラヒドロフラ
ン（２１５ｍｌ）および水（２１５ｍｌ）中の上記の臭化水素酸塩（２９．５ｇ
）に０℃にて、トリエチルアミン（４８ｍｌ）、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジカルボネート（３３ｇ）を加えた。反応物を１８時間攪拌し、次いで、上記の
記載例１のように後処理し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標題化
合物を茶色の固体として得た（１３．２ｇ、２９％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ^＋）：実測値１３６［Ｍ−Ｂｏｃ］Ｈ^＋ Ｃ_１３Ｈ_{１ ７} ＮＯ_３の計算値２３５

【００５８】 記載例６ ２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．６ｍｌ）を２−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール（１２．２ｇ）およびトリエチルアミン（８．７ｍｌ）の溶液に−２０℃に
てアルゴン下で加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、粗生産物を抽出に
よって単離し、クロマトグラフィーに付して、２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール（１２．７ｇ）を得、それをＤＭＦ（１８０ｍｌ）中に溶解
した。該溶液にシアン化亜鉛（３．７ｇ）およびテトラキス−トリフェニルホス
フィンパラジウム（０）（３．７ｇ）を加え、混合物を１００℃で４時間加熱し
た。後処理およびシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、標題化合物を固
体として得た（７．６ｇ、８３％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ^＋）：実測値１４５［Ｍ−Ｂｏｃ］Ｈ^＋ Ｃ_１４Ｈ_{１ ６} Ｎ_２Ｏ_２の計算値２４４

【００５９】 記載例７ ５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール ２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−シアノ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール（７．６ｇ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）のジ
クロロメタン（２００ｍｌ）中混合物を４０℃にて０．５時間加熱し、次いで、
冷却し、真空中で乾燥させ、残渣をジクロロメタンおよび２Ｍ水酸化ナトリウム
の間に分配した。水相をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機相を乾燥およ
び蒸発させて、標題化合物をピンク色の固体として得た（４．２４ｇ、９４％）
。 質量スペクトル（ＡＰＩ^＋）：実測値１４５ＭＨ^＋ Ｃ_９Ｈ_８Ｎ_２の計算値１
４４

【００６０】 記載例８ ２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−メタンスルホニルオキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール 標題化合物（２．３ｇ、６９％）を２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（２．５ｇ）お
よびメタンスルホニルクロリド（１．７ｍｌ）から記載例６の方法を用いて調製
した。 質量スペクトル（ＡＰＩ^＋）：実測値２１４［Ｍ−Ｂｏｃ］Ｈ^＋ Ｃ_１４Ｈ_{１ ９} ＮＯ_５Ｓの計算値３１３

【００６１】 記載例９ ５−メタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール 標題化合物（１．４ｇ、９０％）を２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
）−５−メタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールか
ら記載例７の方法を用いて調製した。 質量スペクトル（ＡＰＩ^＋）：実測値２１４ＭＨ^＋ Ｃ_９Ｈ_１１ＮＯ_３Ｓの計
算値２１３

【００６２】 実施例１ トランス−２−（２−（１−（４−（４−キノリニル）カルボキサミド）シク
ロヘキシル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール トランス−２−（２−（１−（４−アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．１ｇ：０．３５ミリモル）、４−キ
ノリンカルボン酸（０．０６１ｇ；０．３５ミリモル）、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０６７ｇ、０．３５ミ
リモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量）およびジクロロメタン
（４ｍｌ）の混合物を１６時間振盪した。飽和水性重炭酸ナトリウム（４ｍｌ）
を加え、混合物を０．２５時間振盪した。有機層をヘキサン中における３０−１
００％酢酸エチルおよび酢酸エチル中における０−１０％メタノール勾配溶出を
用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物を固体として得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ^＋）：実測値４００（ＭＨ^＋） Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ
の計算値３９９¹ H NMR (CDCl₃)δ: 1.10-1.50 (5H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.89-1.93 (2H, m
), 2.18-2.22 (2H, m), 2.73-2.79 (2H, m), 3.92 (4H, s), 4.05 (1H, m), 5.9
4 (1H, J = 8 Hz), 7.20 (4H, s), 7.39 (1H, d, J = 4 Hz), 7.60 (1H, dt, J
= 8, 1 Hz), 7.75 (1H, dt, J = 5, 1Hz), 8.14 (1H, d, J = 8 Hz), 8.16 (1H,
d, J = 8 Hz)および8.91 (1H, d, J = 4 Hz)

【００６３】 下記の化合物は実施例１の手法にしたがって調製された。

【表１】

【００６４】

【表２】

【００６５】

【表３】

【００６６】

【表４】

【００６７】 下記の化合物は、記載例３および４ならびに実施例１の手法にしたがって調製
された。

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/437 Ａ６１Ｋ 31/437 31/4439 31/4439 31/4709 31/4709 Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 409/12 409/12 471/04 １０４ 471/04 １０４ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クリストファー・ノーバート・ジョンソン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ジェフリー・ステンプ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC14 CC22 CC92 DD07 EE01 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK08 LL01 PP09 QQ05 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC10 BC14 BC17 BC28 BC36 CB05 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA18 4C204 AB04 BB01 CB04 DB01 EB01 FB16 GB01

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 式（Ｉ） ［式中： Ｒ^１は、水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオ
   ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペン
   タフルオロエチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アリールＣ_１−４ アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ _３−６ シクロアルキルＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４ア
   ルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニ
   ルオキシ、Ｃ_１−４アルキルスルホニルＣ_１−４アルキル、アリールスルホニル
   、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ アルキルスルホンアミド、Ｃ_１−４アルキルアミド、Ｃ_１−４アルキルスルホン
   アミドＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアミドＣ_１−４アルキル、アリール
   スルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ_１−４ア
   ルキル、アリールカルボキサミドＣ_１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ_{１− ４} アルキル、またはアリールＣ_１−４アルカノイル基；基Ｒ^３ＯＣＯ（ＣＨ_２） _ｐ 、Ｒ^３ＣＯＮ（Ｒ^４）（ＣＨ_２）_ｐ、Ｒ^３Ｒ^４ＮＣＯ（ＣＨ_２）_ｐまたはＲ^３ Ｒ^４ＮＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｐ（ここに、Ｒ^３およびＲ^４は各々、独立して、水素原
   子またはＣ_１−４アルキル基を示すか、またはＲ^３Ｒ^４はＣ_３−６アザシクロア
   ルカンまたはＣ_３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐ
   は０または１ないし４の整数を示す）；または基Ａｒ^３−Ｚ（ここに、Ａｒ^３は
   置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−
   員の芳香族複素環式環を示し、Ｚは結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２を示す）から選択
   される置換基を示し； Ｒ^２は水素原子またはＣ_１−４アルキル基を示し； ｑは１または２であり； Ａは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）： 【化２】 （式中、 Ａｒは置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もし
   くは６−員の芳香族複素環式環；または置換されていてもよい二環式環系を示し
   ； Ａｒ^１およびＡｒ^２は各々、独立して、置換されていてもよいフェニル環また
   は置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素環式環を示し； Ｙは結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ_２−または−（ＣＨ_２）_ｍＹ ^１ （ＣＨ_２）_ｎ−を示し、ここに、Ｙ^１はＯ、Ｓ、ＳＯ_２またはＣＯを示し、ｍ
   およびｎは各々、ｍ＋ｎの和が０または１であるように０または１を示し；但し
   、Ａが式（ａ）の基を示す場合、カルボキサミド部分に対してオルト位でＡｒに
   存在するいずれかの置換基は必ず、水素またはメトキシ基であり； ｒおよびｓは独立して、ｒおよびｓの和が１ないし４の整数になるように０な
   いし３の整数を示し； Ｖは結合、ＯまたはＳを示す）で示される基を意味する］ で示される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 ｑが１を示す請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 環Ａｒ、Ａｒ^１またはＡｒ^２が各々、独立して、水素または
   ハロゲン原子、シアノ、メトキシ、メチレンジオキシ、アセチル、アセチルアミ
   ノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メ
   チルスルホニルアミノまたはメチルアミノカルボニル基から選択される１以上の
   置換基によって置換されていてもよい上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
4. 【請求項４】 トランス−２−（２−（１−（４−（４−キノリニル）カル
   ボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
   ール； トランス−（Ｅ）−２−（２−（１−（４−（３−（３−メタンスルホニル）
   フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２，３−ジヒドロ
   −１Ｈ−イソインドール； トランス−（Ｅ）−２−（２−（１−（４−（３−（４−フルオロ）フェニル
   プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
   イソインドール； トランス−２−（２−（１−（４−（３−（３−ピリジル）ベンズアミド）シ
   クロヘキシル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール； トランス−２−（２−（１−（４−（２−ナフチル）アセトアミド）シクロヘ
   キシル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール； トランス−２−（２−（１−（４−（３−インドリル）アセトアミド））シク
   ロヘキシル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール； トランス−２−（２−（１−（４−（４−キノリニル）アセトアミド））シク
   ロヘキシル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール； トランス−５−シアノ−２−（２−（１−（４−（３−ピロロ［２，３−ｂ］
   ピリジル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１
   Ｈ−イソインドール； トランス−（Ｅ）−５−シアノ−２−（２−（１−（４−（３−（４−フルオ
   ロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２，３−ジヒ
   ドロ−１Ｈ−イソインドール； トランス−（Ｅ）−５−シアノ−２−（２−（１−（４−（３−（３−メトキ
   シ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２，３−ジヒ
   ドロ−１Ｈ−イソインドール； トランス−（Ｅ）−５−シアノ−２−（２−（１−（４−（３−（２−メトキ
   シ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２，３−ジヒ
   ドロ−１Ｈ−イソインドール； トランス−（Ｅ）−５−シアノ−２−（２−（１−（４−（３−（２−シアノ
   ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２，３−ジヒド
   ロ−１Ｈ−イソインドール； トランス−（Ｅ）−５−シアノ−２−（２−（１−（４−（３−（３−チオフ
   ェニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２，３−ジヒドロ
   −１Ｈ−イソインドール； トランス−（Ｅ）−５−シアノ−２−（２−（１−（４−（３−（２−チオフ
   ェニル）プロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル）−２，３−ジヒドロ
   −１Ｈ−イソインドール； トランス−（Ｅ）−５−メタンスルホニルオキシ−２−（２−（１−（４−（
   ３−（４−フルオロ）フェニルプロペノイル）アミノ）シクロヘキシル）エチル
   ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール； トランス−５−メタンスルホニルオキシ−２−（２−（１−（４−（５−（２
   −メチル）キノリニル）カルボキサミド）シクロヘキシル）エチル）−２，３−
   ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール； トランス−５−メタンスルホニルオキシ−２−（２−（１−（４−（３−（３
   −（１−ピラゾリル）ベンズアミド）））シクロヘキシル）エチル）−２，３−
   ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール； である式（Ｉ）の化合物またはその塩。
5. 【請求項５】 （ａ）式（ＩＩ） 【化３】 式（ＩＩ） ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｑは上記のとおりである］ で示される化合物を式（ＩＩＩ）： Ａ−ＣＯＸ 式（ＩＩＩ） ［式中、Ａは上記のとおりであり、Ｘはハロゲン原子または活性化エステルの残
   基である］ で示される化合物と反応させるか； （ｂ）式（Ｉ）の化合物を調製するには、一酸化炭素および触媒の存在下で式
   （ＩＩ）の化合物を化合物Ａ−ＢｒまたはＡ−ＩまたはＡ−ＯＳＯ_２ＣＦ_３と反
   応させるか； （ｃ）Ｒ^１がＡｒ^３−Ｚであって、Ｚが結合である式（Ｉ）の化合物を調製す
   るには、式（ＩＶ）： 【化４】 式（ＩＶ） ［式中、Ａ、Ｒ^２およびｑは上記のとおりであり、１のＲ^１ａは基Ｗ（ここに、
   Ｗはハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、また
   はＷは、ホウ素誘導体または金属官能基から選択される基Ｍである）を示し、ｑ
   が２である場合、他のＲ^１ａはＲ^１である］ で示される化合物を化合物Ａｒ^３−Ｗ^１（ここに、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ^１は
   ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、またはＷが
   ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ^１ は基Ｍである）と反応させるか； （ｄ）Ｒ^１がＡｒ^３−Ｚであって、ＺがＯまたはＳである式（Ｉ）の化合物を
   調製するには、式（Ｖ）： 【化５】 式（Ｖ） ［式中、Ａ、Ｒ^２およびｑは上記のとおりであり、１のＲ^１ｂは基ＺＨを示し、
   ｑが２である場合、他のＲ^１ｂはＲ^１を示す］ で示される化合物を基Ａｒ^３を導入するための試薬と反応させるか； （ｅ）Ｙが結合である式（Ｉ）の化合物を調製するには、式（ＶＩ）： 【化６】 式（ＶＩ） ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｑ、Ａｒ^１およびＷは上記のとおりである］ で示される化合物を化合物Ａｒ^２−Ｗ^１（ここに、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ^１は
   ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、またはＷが
   ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ^１ は基Ｍである）と反応させるか； （ｆ）式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に相互変換し、例えば
   、（ｉ）Ｒ^２が水素を示す式（Ｉ）の化合物をアルキル化するか、（ｉｉ）１の
   Ｒ^１をアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへ変換するか、または（
   ｉｉｉ）Ｒ^１をヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニル
   オキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへ変換するか；（ｉｖ）Ｙが
   Ｓを示す化合物をＹがＳＯ_２である化合物へ変換するか、または（ｖ）ＹをＣＯ
   からＣＨ_２へ変換し； （ｇ）常法によって、式（Ｉ）の化合物のシス−およびトランス−異性体を分
   離し、 その後、式（Ｉ）の塩を形成させてもよいことを特徴とする式（Ｉ）の化合物
   の製法。
6. 【請求項６】 請求項１ないし４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物ま
   たはその生理学上許容される塩およびその生理学上許容される担体を含んでなる
   医薬組成物。
7. 【請求項７】 ドーパミン受容体の調節を必要とする病状の治療のための薬
   剤の製造における請求項１ないし４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物また
   はその生理学上許容される塩の使用。
8. 【請求項８】 ドーパミン受容体がドーパミンＤ_３受容体である請求項７記
   載の使用。
9. 【請求項９】 ドーパミンアンタゴニストが必要とされる請求項７または８
   記載の使用。
10. 【請求項１０】 病状が精神病である請求項７ないし９のいずれか１項記載
    の使用。
11. 【請求項１１】 精神病が精神***病である請求項１０記載の使用。
12. 【請求項１２】 有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理
    学上許容される塩をドーパミン受容体の調節が必要な対象に投与することを特徴
    とするドーパミン受容体の調節が必要な病状の治療法。