SK3262001A3 - A new composition - Google Patents
A new composition Download PDFInfo
- Publication number
- SK3262001A3 SK3262001A3 SK326-2001A SK3262001A SK3262001A3 SK 3262001 A3 SK3262001 A3 SK 3262001A3 SK 3262001 A SK3262001 A SK 3262001A SK 3262001 A3 SK3262001 A3 SK 3262001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- treatment
- component
- composition
- composition according
- disorders
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Predložený vynález sa týka kompozície, ktorá obsahuje prvú zložku (a), ktorou je monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu a druhú zložku (b), ktorou je paroxetín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jeho solvát. Predložený vynález sa tiež týka spôsobu prípravy kompozície podľa vynálezu, farmaceutických prípravkov obsahujúcich uvedenú kompozíciu a použitia uvedenej kompozície buď spoločným podávaním alebo oddeleným podávaním, ako zlepšenia liečby emočných porúch, ako je depresia, úzkosť, obsedantno-kompulzívne ochorenia a podobne.The present invention relates to a composition comprising the first component (a) which is (R) -3-N, N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen- (2R) monohydrate (3R) -tartrate and the second component (b) which is paroxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a solvate thereof. The present invention also relates to a method of preparing a composition of the invention, pharmaceutical compositions comprising said composition, and the use of said composition either by co-administration or separate administration as an improvement in the treatment of emotional disorders such as depression, anxiety, obsessive-compulsive disease and the like.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
V súčasnosti sa vo všeobecnosti usudzuje, že trvá 2 až 4 týždne, aby sa pri podávaní antidepresív dosiahol úplný klinický účinok. Na rozdiel od toho, vedľajšie účinky sa prejavujú okamžite. Teda, pomalý nábeh účinku antidepresív vedie k zraniteľnému obdobiu pre pacientov, v ktorom zažívajú vedľajšie účinky, ale nie terapeutické účinky liečiv. Často je veľkou záťažou pre ošetrujúceho lekára presvedčiť pacienta aby počas tohto obdobia pokračoval v liečbe. Okrem toho, u suiddných pacientov, kedže nábeh účinku je postupný, môže sa znova dosiahnuť iniciatíva bez zakúsenia úplnej zmeny symptómov, čo ponecháva priestor pre riziko pokusu o samovraždu a častú potrebu hospitalizácie. Antidepresíva s rýchlym nábehom účinku by boli užitočné nielen z dôvodu rýchlejšieho zmiernenia symptómov, ale boli by tiež prijateľnejšie pre pacientov a ošetrujúcich lekárov a znižovali by potrebu a dobu trvania hospitalizácie. Rovnako sa dlhé obdobie na dosiahnutie úplného klinického účinku preukázalo pri liečení ďalších emočných porúch, ako je úzkosť a obsedantno-kompulzívne ochorenia.It is generally considered that it takes 2 to 4 weeks to achieve complete clinical effect with antidepressants. In contrast, side effects occur immediately. Thus, the slow onset of action of antidepressants leads to a vulnerable period for patients in which they experience side effects but not therapeutic effects of drugs. Often, it is a great burden for the attending physician to persuade the patient to continue treatment during this period. In addition, in the suidid patients, since the onset of action is gradual, initiative can be re-established without experiencing a complete change in symptoms, leaving room for the risk of suicide attempts and frequent hospitalization. Antidepressants with a rapid onset of action would be useful not only because of the faster alleviation of symptoms, but would also be more acceptable to patients and attending physicians and would reduce the need and duration of hospitalization. Likewise, a long period of time to achieve full clinical effect has been demonstrated in the treatment of other emotional disorders such as anxiety and obsessive-compulsive disease.
V dokumente WO 96/33710 sa opisuje, že zlúčenina (R)-5-karbamoyl-8fluór-3-N,N-dicyklobutylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán, ktorý má vysokú afinitu ku 5-HT receptorom a antagonizuje odozvy sprostredkované 5-HT1A, vyvoláva rýchle zmiernenie u depresívnych pacientov ošetrovaných inhibítormi reabsorpcie sérotonínu.WO 96/33710 discloses that compound (R) -5-carbamoyl-8-fluoro-3-N, N-dicyclobutylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran having high affinity for 5-HT receptors and antagonize the responses mediated by 5-HT 1A, leads to a rapid improvement of depressed patients treated with serotonin reuptake inhibitors.
-2• · ·· ···· ·· ··· ··· ··· • · · · ···· · a • ···· · · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ·-2 • ································· ·· ·· ·
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Predložený vynález je zameraný na novú kompozíciu pozostávajúcu z prvej zložky (a), ktorou je špecifický 5-HT1A-antagonista, monohydrát (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen(2R,3R)-vínanu, a druhej zložky (b), ktorou je paroxetín, vo forme voľnej zásady, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jeho solvát. Uvedenou kompozíciou sa dosahuje rýchlejší nábeh účinku a následne poskytuje účinnejšie liečenie pacientov trpiacich emočnými poruchami, predovšetkým depresiou.The present invention is directed to a novel composition consisting of the first component (a), which is a specific 5-HT 1A antagonist, (R) -3-N monohydrate, N-cyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-5-carboxamide hydrogen (2R, 3R) -tartrate, and the second component (b), which is paroxetine, in the form of the free base, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or a solvate thereof. Said composition achieves a faster onset of action and consequently provides a more effective treatment for patients suffering from emotional disorders, in particular depression.
Pri štúdiách na zvieratách sa ukázalo, že akútne podávanie selektívnych inhibítorov reabsorpcie 5-HT (SSRI) znižuje šírenie elektrických impulzov v 5-HT neurónoch prostredníctvom negatívnej spätnej reakcie, ktorá je pravdepodobne sprostredkovaná kolaterálnymi 5-HT axónmi uvoľňujúcimi 5-HT v raphé nuclei. Inhibíciou somatodendritických 5-HTia autoreceptorov v raphé nuclei selektívne antagonisty pôsobia proti znižovaniu šírenia spôsobeného inhibítormi reabsorpcieIn animal studies, acute administration of selective 5-HT reuptake inhibitors (SSRIs) has been shown to reduce the propagation of electrical impulses in 5-HT neurons through a negative feedback reaction likely to be mediated by collateral 5-HT axons releasing 5-HT in the rapea nuclei. By inhibiting somatodendritic 5-HT 1A autoreceptors in the rapha nuclei, selective antagonists counteract the reduction of the spread caused by reabsorption inhibitors
5-HT. Toto naznačuje, že selektívna blokáda somatodendritických autoreceptorov, t.j. antagonistov 5-HT1A, môže vykazovať klinický potenciál na zlepšenie účinnosti inhibítorov reabsorpcie 5-HT (SSRI) a poskytovať nový základ pre rýchly nábeh účinku liečenia emočných porúch, napríklad antidepresívne účinky.5-HT. This suggests that selective blockade of somatodendritic autoreceptors, i.e., 5-HT 1A antagonists, may exhibit clinical potential to improve the efficacy of 5-HT reuptake inhibitors (SSRIs) and provide a new basis for the rapid onset of treatment effects of emotional disorders such as antidepressant effects.
Zlúčenina, monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu (NAD 299), ktorá je tu uvedená, je opísaná v J. Pharmacol. Exp. Ther., 283. 216 - 225, (1997) ako selektívny antagonista receptora 5-HT1A.The (R) -3-N, N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen (2R, 3R) -tartrate (NAD 299) monohydrate compound mentioned herein , is described in J. Pharmacol. Exp. Ther., 283. 216-225 (1997) as a selective 5-HT 1A receptor antagonist.
Monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fuór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínan sa vyznačuje vysokou afinitou ku špecifickej podskupine receptora 5-HTiA v centrálnej nervovej sústave a pôsobí ako antagonista na tento receptor 5-HTiA a tiež vykazuje vynikajúcu biologickú dostupnosť po orálnom podávaní.(R) -3-N, N-Dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen- (2R, 3R) -tartrate monohydrate is characterized by high affinity for a specific receptor subgroup 5 -HT 1A in the central nervous system and acts as an antagonist to this 5-HT 1A receptor, and also exhibits excellent bioavailability after oral administration.
Paroxetín je inhibítorom reabsorpcie 5-HT1A (SSR), ktorý je komerčne dostupný. Farmaceutický dostupné soli paroxetínu, ako je hydrochlorid, hydrobromid. maleát, vínan, acetát a ďalšie, sú taktiež zahrnuté do kompozíciíParoxetine is a 5-HT 1A reabsorption inhibitor (SSR) which is commercially available. Pharmaceutically available salts of paroxetine such as hydrochloride, hydrobromide. maleate, tartrate, acetate and others are also included in the compositions
podľa vynálezu. Zahrnuté sú taktiež solvátované formy, ako je hydrát a hemihydrát solí.according to the invention. Also included are solvated forms such as hydrate and hemihydrate salts.
Kompozícia podľa predloženého vynálezu môže jestvovať v jednom farmaceutickom prípravku, pozostávajúcom zo zložky (a) a zložky (b), alebo v dvoch rozdielnych farmaceutických prípravkoch, jednom pre zložku (a) a jednom pre zložku (b). Farmaceutický prípravok môže byť vo forme tabliet alebo kapsúl, práškov, zmesí, roztokov alebo ďalších vhodných farmaceutických formách prípravku, ako sú náplaste a nazálne prípravky.The composition of the present invention may exist in one pharmaceutical composition consisting of component (a) and component (b), or in two different pharmaceutical compositions, one for component (a) and one for component (b). The pharmaceutical preparation may be in the form of tablets or capsules, powders, mixtures, solutions or other suitable pharmaceutical forms of the preparation, such as patches and nasal preparations.
Kompozícia podľa predloženého vynálezu sa môže pripraviť tak, že zložka (a) sa zapracuje do toho istého farmaceutického prípravku ako zložka (b), napríklad zmiešaním konvenčným spôsobom.The composition of the present invention can be prepared by incorporating component (a) into the same pharmaceutical composition as component (b), for example by mixing in a conventional manner.
Predložený vynález zahrňuje tiež spôsob zlepšenia nábehu terapeutického účinku spoločným podávaním kompozície obsahujúcej monohydrát (R)-3-N,Ndicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen(2R,3R)-vínanu a paroxetínu.The present invention also includes a method of improving the onset of therapeutic effect by co-administering a composition comprising (R) -3-N, N-cyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen (2R, 3R) - tartrate and paroxetine.
Ďalším uskutočnením podľa predloženého vynálezu je kit obsahujúci dávkovú jednotku monohydrátu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro2H-1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu a dávkovú jednotku paroxetínu, prípadne s inštrukciami na použitie.Another embodiment of the present invention is a kit comprising a (R) -3-N, N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen- (2R, 3R) -tartrate monohydrate dosage unit and a dosage unit of paroxetine, optionally with instructions for use.
Farmaceutické prípravkyPharmaceutical preparations
Podľa predloženého vynálezu, zlúčeniny v kompozícii sa budú bežne podávať orálne, rektálne, transdermálne, nazálne alebo injekčné, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinné zložky vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme. Dávkovou formou môže byť pevný, polopevný alebo kvapalný prípravok. Zvyčajne bude účinná zložka predstavovať medzi 0,1 a 99 % hmotnostných prípravku, špecifickejšie medzi 0,5 a 20 % hmotnostných pre prípravky, ktoré sú určené pre injekcie a medzi 0,2 a 50 % hmotnostných pre prípravky, ktoré sú vhodné na orálne podávanie.According to the present invention, the compounds in the composition will normally be administered orally, rectally, transdermally, nasally or by injection, in the form of pharmaceutical preparations containing the active ingredients in a pharmaceutically acceptable dosage form. The dosage form may be a solid, semi-solid or liquid preparation. Typically, the active ingredient will comprise between 0.1 and 99% by weight of the formulation, more specifically between 0.5 and 20% by weight for formulations intended for injection and between 0.2 and 50% by weight for formulations suitable for oral administration .
-4• · ·· ···· ·· • · · ··· ··· • · · · · ··« · · ······· · ··· · • · · · · · « ··· · · ·· ·· ·-4 · · ········································ ··· · · ·· ·· ·
Farmaceutický prípravok obsahuje účinné zložky, prípadne spoločne s pomocnými látkami, excipientami, napríklad riedidlami a/alebo inertnými nosičmi.The pharmaceutical composition contains the active ingredients, optionally together with excipients, excipients, for example diluents and / or inert carriers.
Na prípravu farmaceutických prípravkov kompozície podľa predloženého vynálezu vo forme dávkových jednotiek na orálne podávanie sa zvolené zlúčeniny môžu zmiešať s pevným excipientom, napríklad laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, derivátmi celulózy, spojivom, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón, dezintegrátormi, ako je napríklad škrobový glykolát sodný, zosieťovaný PVP a zosieťovaný karamelosan sodný a mastivom, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín, a podobne, a antilepivostná prísada, ako je mastenec lebo koloidný oxid kremičitý, a potom sa lisujú do tabliet. Ak sa požadujú poťahované tablety, jadrá, pripravené ako je opísané vyššie, sa môžu potiahnuť s polymérom, ktorý je pre odborníkov v odbore známy, ako je napríklad HPMC, HC alebo ďalšie deriváty celulózy alebo PVP, pričom polymér sa rozpustí vo vode alebo v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel. Alternatívne sa tablety môžu potiahnuť s koncentrovaným cukorným roztokom, ktorý môže obsahovať arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Ku týmto povlakom sa môžu sa pridať farbivá, napríklad aby sa ľahšie rozlišovalo medzi tabletkami obsahujúcimi rozličné účinné látky alebo rozličné množstvá účinných zlúčenín.For preparing pharmaceutical compositions of the composition of the present invention in the form of dosage units for oral administration, selected compounds may be admixed with a solid excipient such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives, binder, such as gelatin or polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as sodium starch glycolate, cross-linked PVP and cross-linked sodium caramelosan and a lubricant such as magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, waxes, paraffin, and the like, and an anti-sticking agent such as talc or wheel and then compressed into tablets. If coated tablets are desired, the cores prepared as described above may be coated with a polymer known to those skilled in the art, such as HPMC, HC or other cellulose or PVP derivatives, wherein the polymer dissolves in water or in a readily a volatile organic solvent or a mixture of organic solvents. Alternatively, the tablets may be coated with a concentrated sugar solution which may contain gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide and the like. Dyestuffs can be added to these coatings, for example to make it easier to distinguish between tablets containing different active substances or different amounts of active compounds.
Pre prípravky mäkkých želatínových kapsúl sa účinné látky môžu zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule účinných látok s použitím ktoréhokoľvek z vyššie uvedených excipientov pre tablety, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby (napríklad zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín), deriváty celulózy, plastifikátory, polyetylénglykol, vosky, lipidy alebo želatína. Do tvrdých želatínových kapsúl sa môžu tiež plniť pevné alebo polopevné formy liečiv.For soft gelatine capsule preparations, the active compounds can be mixed, for example, with vegetable oil or polyethylene glycol. The hard gelatin capsules may contain granules of the active ingredients using any of the above-mentioned tablet excipients such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches (e.g. potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives, plasticizers, polyethylene glycol, waxes, lipids or gelatin. Solid or semi-solid forms of drugs may also be filled into hard gelatin capsules.
Dávkovými jednotkami na rektálne podávanie môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo sa môžu upraviť do formy čípkov obsahujúcich účinné látky v zmesi s neutrálnou mastnou zásadou, alebo želatínové rektálne kapsule obsahujúce účinné látky v prímesi s rastlinným olejom alebo s parafínovým olejom.Dosage units for rectal administration may be solutions or suspensions, or may be presented in the form of suppositories containing the active ingredients in admixture with a neutral fatty base, or gelatin rectal capsules containing the active ingredients in admixture with vegetable oil or paraffin oil.
-5• ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · ··· · · ······ · ··· · • · · · · · ··· · ····· ·· ·-5 ····································· ··· ·· ·
Kvapalné prípravky na orálne podávanie môžu byť vo forme roztokov, sirupov alebo suspenzií napríklad roztokov obsahujúcich od približne 0,2 % do asi 20 % hmotnostných tu opísaných účinných látok, pričom zostatok tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Prípadne takéto kvapalné prípravky môžu obsahovať farbivá, aromatické látky, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťovacie činidlá, alebo ďalšie excipienty, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.Liquid preparations for oral administration may be in the form of solutions, syrups or suspensions, for example, solutions containing from about 0.2% to about 20% by weight of the active ingredients described herein, the balance being sugar and a mixture of ethanol, water, glycerol and propylene glycol. Optionally, such liquid preparations may contain coloring, flavoring, saccharin and carboxymethylcellulose as thickeners, or other excipients known to those skilled in the art.
Roztoky na parenterálne použitie pomocou injekcií sa môžu pripraviť vo vodnom roztoku farmaceutický prijateľnej soli účinných látok, rozpustnej vo vode, výhodne v koncentrácii od približne 0,5 % do asi 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufrovacie činidlá a môžu sa výhodne poskytovať v rozmanitých ampulkách s jednotkovou dávkou.Solutions for parenteral use by injection may be prepared in an aqueous solution of a water-soluble pharmaceutically acceptable salt of the active ingredients, preferably at a concentration of from about 0.5% to about 10% by weight. These solutions may also contain stabilizing agents and / or buffering agents and may preferably be provided in a variety of unit dose vials.
Vhodné denné dávky účinných zlúčenín v kompozícii podľa predloženého vynálezu pri terapeutickej liečbe človeka predstavujú približne 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri perorálnom podávaní a 0,001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní. Denné dávky účinnej zložky, monohydrátu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu sa môžu značne odlišovať od denných dávok účinnej zložky paroxetínu, ale dávky môžu byť tiež rovnaké pre obidve účinné zložky.Suitable daily dosages of the active compounds in the composition of the present invention in the therapeutic treatment of humans are about 0.01 to 100 mg / kg body weight for oral administration and 0.001 to 100 mg / kg body weight for parenteral administration. Daily doses of (R) -3-N, N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen- (2R, 3R) -tartrate monohydrate may vary considerably. from daily doses of the active ingredient paroxetine, but the doses may also be the same for both active ingredients.
Lekárske a farmaceutické použitieMedical and pharmaceutical use
Predložený vynález sa ďalej týka použitia kompozície obsahujúcej prvú zložku (a), ktorou je monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro2H-1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu a druhú zložku (b), ktorou je paroxetín, pri liečení ochorení sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom, ako sú emočné poruchy. Príkladmi emočných porúch sú ochorenia centrálnej nervovej sústavy, ako sú poruchy nálady (depresia, závažné záchvaty depresie, dystýmia, sezónne emočné poruchy, depresívne fázy bipolárnych porúch), úzkosť (obsedantno-kompulzívne poruchy, panické záchvaty s/bez agorafóbie, sociálna fóbia, špecifické fóbie, generalizovaná záchvaty úzkosti, posttraumatický stres), poruchy osobnosti (poruchy regulácie impulzov, trichotelománia) a poruchy spánku. Ďalšie poruchy centrálnej nervovej sústavy, ako sú poruchy stravovania • · ·· · · ···The present invention further relates to the use of a composition comprising the first component (a), which is (R) -3-N, N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen- (2R) monohydrate (3R) -tartrate and the second component (b), which is paroxetine, in the treatment of 5-hydroxytryptamine-mediated diseases, such as emotional disorders. Examples of emotional disorders are central nervous system disorders such as mood disorders (depression, major bouts of depression, dysthymia, seasonal emotional disorders, depressive phases of bipolar disorders), anxiety (obsessive-compulsive disorders, panic attacks with / without agoraphobia, social phobia, social phobia) phobias, generalized anxiety attacks, post-traumatic stress), personality disorders (pulse control disorders, trichotheomania), and sleep disorders. Other central nervous system disorders such as eating disorders
6· · 9 4 444 · · _ » ···· · · · · « · · « 4 · · · 4 ·6 · 9 9 444 · _ »···· · · · · · · · · 4 · 4 ·
4 4 44 444 44 4 (obezita, anorexia, bulímia), predmenštruačný syndróm, sexuálne poruchy, alkoholizmus, závislosť na tabaku, autizmus, nedostatok pozornosti, hyperaktivita, migréna, poruchy pamäte (zhoršenie pamäte v súvislosti s vekom, presenilná a senilná demencia, ako je Alzheimerova choroba), patologická agresia, schizofrénia, endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémia), mŕtvica, dyskinézia, Parkinsonova choroba, poruchy termoregulácie, bolesť a hypertenzia sa taktiež môžu liečiť s použitím tu opísanej kombinácie. Príkladmi ďalších ochorení sprostredkovaných hydroxytryptamínom sú močová inkontinencia, vazospazmus a regulovaný rast nádorov (napríklad karcinóm pľúc) a rovnako by bolo možné liečiť ich s použitím tu opísanej kombinácie:4 44 444 44 4 (obesity, anorexia, bulimia), premenstrual syndrome, sexual disorders, alcoholism, tobacco dependence, autism, lack of attention, hyperactivity, migraine, memory disorders (age-related memory impairment, presenile and senile dementia, such as Alzheimer's disease), pathological aggression, schizophrenia, endocrine disorders (e.g. hyperprolactinaemia), stroke, dyskinesia, Parkinson's disease, thermoregulation disorders, pain and hypertension can also be treated using the combination described herein. Examples of other hydroxytryptamine-mediated diseases are urinary incontinence, vasospasm and controlled tumor growth (e.g., lung cancer) and could also be treated using the combination described herein:
Farmakológiapharmacology
Antagonizmus monohydrátu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu (NAD 299) na potlačenie prenášania nervových impulzov dorsal raphe vyvolané paroxetínom.(R) -3-N, N-Dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen- (2R, 3R) -tartrate (NAD 299) monohydrate antagonist for suppressing dorsal nerve impulse transmission raphe induced by paroxetine.
Materiál a metódyMaterial and methods
Použili sa dospelé potkany Sprague Dawiey (B & K Universal, Sollentuna, Švédsko) a tieto sa chovali pri regulovaných klimatizačných podmienkach. Zvieratá sa pripravili na elektrofyziologické zaznamenávanie v súlade so štandardnými postupmi. Stručne, potkany sa uviedli do hlbokej anestézie s použitím chloralhydrátu a upevnili sa do stereotaxického rámu. Extracelulárne záznamové elektródy sa spustili do dorsal raphe, vedené prostredníctvom stereotaxických koordinát, a cieľové neuróny sa identifikovali prenášaním charakteristík nervových impulzov sérotonínových neurónov v tomto jadre. Zvieratá sa v priebehu pokusov udržiavali v anestézii a lieky sa podávali intravenózne cez katéter v chvostovej žile. Paroxetín (0,1 mg.kg'1, intravenózne) sa podával 3 minúty pred NAD 299 (50 nmol.kg'1, intravenózne).Adult Sprague Dawiey rats (B & K Universal, Sollentuna, Sweden) were used and these were kept under regulated air conditioning conditions. Animals were prepared for electrophysiological recording in accordance with standard procedures. Briefly, rats were deeply anesthetized using chloral hydrate and fixed in a stereotaxic frame. Extracellular recording electrodes were triggered into the dorsal raphe, guided through stereotaxic coordinates, and target neurons were identified by transmitting the nerve pulse characteristics of serotonin neurons in this nucleus. Animals were anesthetized during the experiments and drugs were administered intravenously through the tail vein catheter. Paroxetine (0.1 mg.kg -1 , intravenous) was administered 3 minutes before NAD 299 (50 nmol.kg -1 , intravenous).
VýsledkyThe results
Zistilo sa, že NAD 299 by mohol antagonizovať potlačenie prenášania nervových impulzov v sérotonínergných neurónoch dorsal raphe u potkanov, ktoré je vyvolané paroxetínom (obrázok). Obrázok znázorňuje stredný ± semiinterkvartilný rozsah na báze záznamov od 5 zvierat na každú skupinu. Štatistické ·· ···· ·· • · · ··· ··· • β · · · ··· ·It has been found that NAD 299 could antagonize suppression of nerve impulse transmission in dorsal raphe serotonergic neurons in rats induced by paroxetine (Figure). The figure shows the mean ± semi-quartile range based on records from 5 animals per group. Statistical ···············
7· ···· · · · · · · ·7 · ···· · · · · · · · ·
- ««····· ··· · ·· ·· ·· · zhodnotenie pre rozdiely medzi ošetrovanými skupinami a kontrolami, uskutočnené s použitím Mann-Whitneyho μ-testu, je taktiež znázornené na obrázku. Okrem toho, paroxetínom vyvolané potlačenie bolo štatisticky signifikantne antagonizované liečbou s použitím NAD 299 (p < 0,05).The evaluation for differences between treatment groups and controls, performed using the Mann-Whitney μ-test, is also shown in the figure. In addition, paroxetine-induced suppression was statistically significantly antagonized by treatment with NAD 299 (p <0.05).
Diskusia a záveryDiscussion and conclusions
Vo všeobecnosti jestvuje domnienka, že selektívne inhibítory reabsorpcie sérotonínu (SSRI), ako je paroxetín, vďaka svojej antidepresívnej účinnosti týkajúcej sa ich schopnosti zvyšovať synaptickú dostupnosť sérotonínu v cieľových oblastiach predného mozgu sérotonínergných projekcií z raphe nuclei stredného mozgu. Avšak, postihnutý prenášač proteínu, 5-hydroxytryptamín (5-HT) je prítomný ako v somatodendritických tak aj v terminálnych oblastiach a spočiatku zvýšená dostupnosť sérotonínu v predchádzajúcich oblastiach bude inhibovať neuronálnu aktivitu ako aj syntézu a uvoľňovanie 5-HT v prednom mozgu vplyvom aktivácie inhibičných 5-HT1A autoreceptorov. Keďže tieto receptory sa s časom desenzibilizujú, jestvuje tu postupné zvyšovanie uvoľňovania sérotonínu v prednom mozgu, ako sa ukázalo v štúdiách na zvieratách, a časový priebeh pre tento fenomén pravdepodobne vysvetľuje oneskorený nábeh antidepresívnych účinkov v klinickej praxi.In general, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), such as paroxetine, are believed to be due to their antidepressant efficacy in their ability to increase the synaptic availability of serotonin in target regions of the forebrain of serotonergic projections from the middle brain raphe nuclei. However, the affected protein transporter, 5-hydroxytryptamine (5-HT) is present in both somatodendritic and terminal regions, and initially the increased availability of serotonin in previous regions will inhibit neuronal activity as well as the synthesis and release of 5-HT in the forebrain due to activation of inhibitory 5-HT 1A autoreceptors. As these receptors desensitize over time, there is a gradual increase in serotonin release in the forebrain, as shown in animal studies, and the time course for this phenomenon is likely to explain the delayed onset of antidepressant effects in clinical practice.
Jestvuje tu hypotéza, že disinhibícia samotných inhibičných účinkov SSRI pomocou blokády inhibičných 5-HT1A autoreceptorov by mohla poskytovať rýchlejší nábeh účinku a tiež vo všeobecnosti zvyšovať účinnosť týchto činidiel.There is a hypothesis that disinhibiting the inhibitory effects of SSRIs alone by blocking inhibitory 5-HT 1A autoreceptors could provide a faster onset of action and also generally increase the efficacy of these agents.
Údaje ukazujú, že monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4dihydro-2H-1-benzopyran-5-karboxamid hydrogen-(2R,3R)-vínanu (NAD 299) u potkanov účinne antagonizuje inhibíciu prenášania nervových impulzov v sérotonínergných neurónoch spôsobovanú akútnym podávaním paroxetínu.Data show that (R) -3-N, N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen- (2R, 3R) -tartrate (NAD 299) monohydrate efficiently in rats antagonizes the inhibition of neurotransmission in serotonergic neurons caused by the acute administration of paroxetine.
Nasledujúce neobmedzujúce príklady slúžia na ilustrovanie predloženého vynálezu.The following non-limiting examples serve to illustrate the present invention.
-8Λ · ····»* »· • · ··· t·· • · · «e ··· · • ······ · ··· · ··· · ·· ··· ·· · · ·-8Λ · · e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e · · · ·
Príklady uskutočnenia wnálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Vhodná farmaceutická kompozícia obsahujúca prvú zložku (a) a druhú zložku (b) v jednoduchej dávkovej forme zahrňuje nasledujúce zložky:A suitable pharmaceutical composition comprising the first component (a) and the second component (b) in a single dosage form comprises the following components:
Kompozícia mg/tabletuComposition of mg / tablet
Účinná zložka (a) liečiva 5Drug active ingredient (s)
Účinná zložka (b) liečiva 20Active ingredient (b) of the drug 20
Mikrokryštalická celulóza 100100 ALIGN! 10092002, 04:21:31 Microcrystalline cellulose
Kukuričný škrob 40Corn starch
Povidon 4Povidone 4
Voda 50Water 50
Škrobový glykolát sodný 8Sodium starch glycolate 8
Stearát horečnatý 1Magnesium stearate
-9• ·· ···· ·· • · · · · · • · · · ··· · · ······ · · · · · ··· · ·· ··· ··-9 ····································
Claims (22)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9803156A SE9803156D0 (en) | 1998-09-16 | 1998-09-16 | A new composition |
| PCT/SE1999/001597 WO2000015218A1 (en) | 1998-09-16 | 1999-09-13 | A new composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3262001A3 true SK3262001A3 (en) | 2001-08-06 |
Family
ID=20412627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK326-2001A SK3262001A3 (en) | 1998-09-16 | 1999-09-13 | A new composition |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1128825A1 (en) |
| JP (1) | JP2002524508A (en) |
| KR (1) | KR20010099647A (en) |
| CN (1) | CN1317964A (en) |
| AR (1) | AR021808A1 (en) |
| AU (1) | AU6378099A (en) |
| BR (1) | BR9913748A (en) |
| CA (1) | CA2342341A1 (en) |
| CZ (1) | CZ2001961A3 (en) |
| EE (1) | EE200100157A (en) |
| HU (1) | HUP0103544A3 (en) |
| ID (1) | ID28785A (en) |
| IL (1) | IL141519A0 (en) |
| IS (1) | IS5879A (en) |
| NO (1) | NO20011312L (en) |
| PL (1) | PL346763A1 (en) |
| SE (1) | SE9803156D0 (en) |
| SK (1) | SK3262001A3 (en) |
| TR (1) | TR200100779T2 (en) |
| WO (1) | WO2000015218A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200101946B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60122015T2 (en) * | 2000-10-13 | 2006-11-23 | Neurosearch A/S | TREATMENT OF AFFECTIVE DISORDERS BY COMBINED EFFECT OF A NICOTINE RECEPTOR AGONIST AND A MONOAMINERGIC SUBSTANCE |
| EP1859807A4 (en) * | 2005-03-04 | 2008-04-23 | Univ Tokyo Medical & Dental | Recurrence preventive therapeutic agent for psychostimulant-induced psychosis and schizophrenia |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9501567D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-04-27 | Astra Ab | A new combination |
-
1998
- 1998-09-16 SE SE9803156A patent/SE9803156D0/en unknown
-
1999
- 1999-09-13 CZ CZ2001961A patent/CZ2001961A3/en unknown
- 1999-09-13 AU AU63780/99A patent/AU6378099A/en not_active Abandoned
- 1999-09-13 EE EEP200100157A patent/EE200100157A/en unknown
- 1999-09-13 TR TR2001/00779T patent/TR200100779T2/en unknown
- 1999-09-13 IL IL14151999A patent/IL141519A0/en unknown
- 1999-09-13 WO PCT/SE1999/001597 patent/WO2000015218A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 BR BR9913748-8A patent/BR9913748A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 EP EP99951319A patent/EP1128825A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-13 HU HU0103544A patent/HUP0103544A3/en unknown
- 1999-09-13 ID IDW20010581A patent/ID28785A/en unknown
- 1999-09-13 SK SK326-2001A patent/SK3262001A3/en unknown
- 1999-09-13 CN CN99811010A patent/CN1317964A/en active Pending
- 1999-09-13 PL PL99346763A patent/PL346763A1/en unknown
- 1999-09-13 CA CA002342341A patent/CA2342341A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-13 KR KR1020017003337A patent/KR20010099647A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 JP JP2000569802A patent/JP2002524508A/en active Pending
- 1999-09-15 AR ARP990104626A patent/AR021808A1/en not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-03-07 IS IS5879A patent/IS5879A/en unknown
- 2001-03-08 ZA ZA200101946A patent/ZA200101946B/en unknown
- 2001-03-15 NO NO20011312A patent/NO20011312L/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0103544A2 (en) | 2002-05-29 |
| TR200100779T2 (en) | 2001-10-22 |
| HUP0103544A3 (en) | 2003-12-29 |
| ZA200101946B (en) | 2002-06-10 |
| NO20011312D0 (en) | 2001-03-15 |
| NO20011312L (en) | 2001-05-16 |
| PL346763A1 (en) | 2002-02-25 |
| ID28785A (en) | 2001-07-05 |
| IS5879A (en) | 2001-03-07 |
| SE9803156D0 (en) | 1998-09-16 |
| EP1128825A1 (en) | 2001-09-05 |
| CN1317964A (en) | 2001-10-17 |
| AU6378099A (en) | 2000-04-03 |
| EE200100157A (en) | 2002-08-15 |
| CA2342341A1 (en) | 2000-03-23 |
| JP2002524508A (en) | 2002-08-06 |
| CZ2001961A3 (en) | 2001-08-15 |
| BR9913748A (en) | 2001-07-10 |
| AR021808A1 (en) | 2002-08-07 |
| IL141519A0 (en) | 2002-03-10 |
| WO2000015218A1 (en) | 2000-03-23 |
| KR20010099647A (en) | 2001-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6169098B1 (en) | Composition and methods employing it for the treatment of 5-HT-mediated disorders | |
| US20110136865A1 (en) | Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists | |
| WO2006096435A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression | |
| KR20040030788A (en) | Derivatives of aryl(or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of urinary incontinence | |
| AU2012200A (en) | A new pharmaceutical composition | |
| SK3262001A3 (en) | A new composition | |
| SK3272001A3 (en) | A new composition | |
| WO2008035177A2 (en) | Combination of mt1 and mt2 melatonin receptor agonists and a norepinephrine/dopamine reuptake inhibitor | |
| KR100555279B1 (en) | Pharmaceutical Compositions for Treating Nervous Disorders | |
| CZ2004739A3 (en) | Use of desoxypeganine for treating clinical depression | |
| HRP20010741A2 (en) | Use of osanetant in the production of medicaments used to treat mood disorders | |
| SK14502000A3 (en) | New drug combinations of a n.a.r.i., preferably reboxetine, and pindolol | |
| AU6378299A (en) | A new composition | |
| JP2002524507A (en) | New composition | |
| MXPA01002370A (en) | A new composition | |
| JPH0643307B2 (en) | Acyl derivative of dianhydrohexitol | |
| CA2338330A1 (en) | Use of moclobemide for treating certain phsychiatric and medical disorders | |
| MXPA01002543A (en) | A new composition |