JP2002522354A - 固溶体ビードレット - Google Patents

固溶体ビードレット

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JP2002522354A JP2000511488A JP2000511488A JP2002522354A JP 2002522354 A JP2002522354 A JP 2002522354A JP 2000511488 A JP2000511488 A JP 2000511488A JP 2000511488 A JP2000511488 A JP 2000511488A JP 2002522354 A JP2002522354 A JP 2002522354A
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マクギネス，シャーロット，エム．
ルードニック，エドワード，エム．
カウチ，リチャード，エイ．
グオ，シャオディ
タスティアン，アレキサンダー，ケイ．
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シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 開示されるものは、（ｉ）疎水性長鎖脂肪酸あるいはエステル物質、（ii）界面活性剤、および（iii ）治療薬よりなるビードレットであり、これは混合物の形で室温で固溶体を形成する。望ましくは疎水性物質は約４０℃乃至約１００℃の融点を持ち、もっとも望ましくはベヘン酸グリセリルである。界面活性剤は望ましくはポリ多糖化グリセリド、ポリオキシエチレンソルベート、エチレンあるいはプロピレンブロックコポリマーあるいはこれらの組合せであり、またもっとも望ましくはポリオキシエチレン２０モノラウリン酸ソルビタンである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、その優先権が主張されている１９９７年９月１９日出願の合衆国
出願番号第６０／０５９，４０８号に基づくものである。
【０００２】 この発明は薬剤送達調合物に関し、またより詳細には、経口送達に際し治療薬
の即時放出を提供する調合物に関する。
【０００３】
【従来の技術】
マイクロペレットを形成するための各種の方法が公知である。ケネディおよび
ニーバーゴール、固体分散高温溶融流動床被覆法の開発と最適化、薬剤開発と技
術、１（１）：５１−６２（１９９６）；ヒンカルおよびキャス、スプレー凝固
によるマイクロペレットの調製、多粒子経口薬剤送達所収、ゲイバー−セラッシ
ー（編）、マーセル・デッカー、インコーポレイテッド、ニューヨーク、１７−
３４ページ（１９９４）；エルデム他、スプレー脂質マイクロペレットの多形性
、および差動走査熱量測定と走査電子顕微鏡検査によるその評価、薬理研究、８
（２）：１７４−１８４（１９９１）；エルデム他、スプレー乾燥凝固脂質マイ
クロペレットの最適化および走査電子顕微鏡検査によるその表面形態の特性付け
、薬理研究、８（１）：４７−５４（１９９１）；またディージー、スプレー乾
燥・スプレー凝固・スプレー包埋およびスプレー凝縮、マイクロカプセル被包と
関連薬剤工程、マーセル・デッカー、インコーポレイテッド、ニューヨーク、１
８１−１９３ページ（１９８４）を参照されたい。
【０００４】 しかし治療薬が固体ビードレットに分散され、ビードレットが疎水性長鎖脂肪
酸あるいはそのエステルと界面活性剤を含みそれらが固溶体としてビードレット
に存在する薬剤送達調合物は開示されていない。
【０００５】 従ってこの発明は固体ビードレットの形態で治療薬が疎水性長鎖脂肪酸あるい
はそのエステルと界面活性剤を固溶体の形で含む薬剤送達調合物を提供すること
を目的とする。
【０００６】 発明の開示 この発明は下記の構成を備えることにより前記の課題を解決できるものである
。
【０００７】 （１）少くとも１個の治療薬と、重量で少くとも２０％の少くとも１個の疎水
性長鎖脂肪酸あるいはそのエステルと重量で少くとも３．０％の少くとも１個の
界面活性剤よりなる固体ビードレットよりなり、前記治療薬が前記ビードレット
に分散されている一つの組成物。
【０００８】 （２）前項（１）に記載の組成物であって、ここで界面活性剤が重量で約３．
０％乃至約４０％の量で存在し、また前記少くとも１個の治療薬が結合して室温
で固溶体を形成する重量で少くとも約０．１％乃至約７０％の少くとも１個の治
療薬の量で存在することを特徴とする組成物。
【０００９】 （３）前項（１）に記載の組成物であって、ここで疎水性物質が約４０℃乃至
約１００℃の融点を持つことを特徴とする組成物。
【００１０】 （４）前項（１）に記載の組成物であって、ここで疎水性物質がベヘン酸グリ
セリルであることを特徴とする組成物。
【００１１】 （５）前項（１）に記載の組成物であって、ここで界面活性剤が多糖分解グリ
セリド、ポリオキシエチレンソルベート、エチレンあるいはプロピレンブロック
コポリマーもしくはそれらの組合せよりなるグループから選択されることを特徴
とする組成物。
【００１２】 （６）前項（５）に記載の組成物であって、ここで界面活性剤がポリオキシエ
チレン２０モノラウリン酸ソルビタンであることを特徴とする組成物。
【００１３】 （７）前項（１）に記載の組成物であって、それが更にＣ9 −Ｃ30硫酸もしく
はクエン酸アルキルナトリウムを含むことを特徴とする組成物。
【００１４】 （８）前項（１）に記載の組成物であって、それがフュームコロイド二酸化ケ
イ素滑剤を含むことを特徴とする組成物。
【００１５】 （９）前項（１）に記載の組成物であって、ここで治療薬がアシクロビルであ
ることを特徴とする組成物。
【００１６】 （１０）前項（１）に記載の組成物であって、ここで治療薬がジヒドロエルゴ
タミンであることを特徴とする組成物。
【００１７】 （１１）前項（１）に記載の組成物であって、ここで治療薬がメチルフェニデ
ートであることを特徴とする組成物。
【００１８】 （１２）前項（１）に記載の組成物であって、それが即時放出、持続放出ある
いは腸溶放出剤皮で被覆されることを特徴とする組成物。
【００１９】 （１３）前項（１）に記載の組成物であって、ここで治療薬がペプチド、タン
パク質、類似体あるいはそれらの擬似体から選択されることを特徴とする組成物
。
【００２０】 （１４）前項（１３）に記載の組成物であって、ここで治療薬がＬＨＲＨ（黄
体化ホルモン放出ホルモン）、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、バ
ソプレシン、ロイプロリド、デスモプレシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン
、エリスロポエチン、エンケファリン、成長ホルモンおよびインターフェロンよ
りなるグループから選択されることを特徴とする組成物。
【００２１】 （１５）前項（１）に記載の組成物であって、ここで治療薬がペプチド、タン
パク質、グリコポリサッカリドと糖タンパク質、ならびに類似の免疫活性と類似
体あるいは断片に少くとも９０％の構造相同性を持つ断片および類似体よりなる
グループから選択される免疫活性剤であることを特徴とする組成物。
【００２２】 （１６）薬理許容担体内に前項（１）に記載の複数の固体ビードレットを含む
一つの薬理組成物。
【００２３】 （１７）前項（１６）に記載の組成物であって、ここでビードレットがＬＨＲ
Ｈ、ロイプロリド、デスモプレシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモンおよびエ
リスロポエチンよりなるグループから選択される治療薬を含むことを特徴とする
組成物。
【００２４】 （１８）前項（１５）に記載の組成物であって、それがフュームコロイド二酸
化ケイ素滑剤を含むことを特徴とする組成物。
【００２５】 （１９）前項（１５）に記載の組成物であって、それが錠剤の形態にあること
を特徴とする組成物。
【００２６】 （２０）前項（１５）に記載の組成物であって、それがバッカル錠剤の形態に
あることを特徴とする組成物。
【００２７】 （２１）前項（１２）に記載の組成物であって、それが被包単一相固溶体ビー
ドレットの形態にあることを特徴とする組成物。
【００２８】 （２２）前項（１）に記載の組成物であって、ここで界面活性剤が液体界面活
性剤であること特徴とする組成物。
【００２９】 発明の概要 この発明の一つの見地に従って、固体ビードレットの形態で少くとも１個の治
療薬と薬理許容担体を含む一つの組成物が提供され、ここでビードレットは少く
とも１個の疎水性長鎖脂肪酸あるいは脂肪酸エステルと少くとも１個の界面活性
剤との組合せを含む。疎水性長鎖脂肪酸あるいはそのエステルと界面活性剤は固
溶体としてビードレットに存在する。治療薬は固体ビードレットに分散され、治
療有効量で組成物に存在し、その量は一般に重量で組成物の少くとも０．００１
％である。
【００３０】 疎水性長鎖脂肪酸あるいはそのエステルは一般に少くとも２０％の量で存在し
、大抵の場合そのような物質は重量で９７％以下の量で存在する。
【００３１】 ビードレットは一般に１０００ミクロンを越えない粒子サイズを持つ。大抵の
場合、粒子サイズは少くとも５０ミクロンである。一つの実施例において、粒子
サイズは５００ミクロンを越えない。他の実施例において、粒子サイズは１００
乃至３５０ミクロンである。
【００３２】 望ましい実施例において、界面活性剤は室温で液体であり、ここでこの発明の
組成物内の液体界面活性剤は薬剤送達の改良に役立つ。
【００３３】 界面活性剤は中心ビードレット調合物の少くとも３％を含み、多くの場合重量
で中心ビードレット調合物の１０％を越える。
【００３４】 ビードレットは望ましくは固溶体の形態にあり、ここで治療薬は疎水性物質に
溶解される。
【００３５】 一つの見地において、この発明は（ｉ）重量で少くとも約２０％の疎水性長鎖
脂肪酸あるいはエステル材質、（ii）重量で約３％乃至約４０％の界面活性剤、
および（iii ）重量で約１％乃至約７０％の治療薬を含み、それらが混合して室
温で固溶体を形成する固溶体ビードレット（顆粒あるいは微粒子と同義語的に使
用されるもの）を提供する。
【００３６】 酸あるいはエステルとして使用される長鎖の酸は一般に少くとも１２個の炭素
原子を含み２２個以上の炭素原子を含まない。酸は飽和あるいは不飽和であり、
一般には脂肪族長鎖脂肪酸である。エステルとして使用される時には、エステル
は望ましくはグリセロールエステルである。エステルはグリセロールのモノ−、
ジ−あるいはトリエステルである。
【００３７】 疎水性物質は望ましくはオレイン酸、ガドレイン酸、ユルシック酸、リノール
酸、リノレン酸、ウシノレン酸、リアキドニク酸、前記酸のグリセロールエステ
ル、あるいはベヘン酸グリセロールである。
【００３８】 疎水性物質は望ましくは約４０℃乃至約１５０℃の融点を持ち、もっとも望ま
しくはベヘン酸グリセリル（例えばフランス、ガットフォッス インコーポレイ
テッドのコンプリトールTM）である。界面活性剤は望ましくは多糖分解グリセリ
ド、ポリオキシエチレンソルベート、エチレンあるいはプロピレンブロックコポ
リマーもしくはその組合せよりなるグループから選択され、またもっとも望まし
くは多糖分解グリセリドであるポリオキシエチレン２０モノラウリン酸ソルビタ
ンすなわちラブラソルTM（フランス、ガットフォッセ）である。ビードレットは
更にＣ9 −Ｃ30硫酸アルキルナトリウムあるいはクエン酸を含むことができる。
典型的に望ましい治療薬は、アシクロビル、アシクロビルと少くとも１個の追加
抗ウイルス剤、ジヒドロエルゴタミンあるいはメチルフェニデートを含む。
【００３９】 も一つの実施例において、ビードレットは即時放出剤皮、例えばカラーコン、
インコーポレイテッド（ペンシルバニア、ウエストポイント）からのオパドリTM Ｉ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、すなわちＨＰＭＣ）およびオパドリTM II（ＨＰＭＣ、マルトデキストリンおよびプロピレングリコール）、あるいは
エフエムシー、インコーポレイテッド（ペンシルバニア、フィラデルフィア）か
らのアクアテリックTM（フタール酸酢酸セルロース腸溶ポリマー）などで被覆さ
れる。
【００４０】 も一つの実施例は、薬理許容担体内で複数の被覆あるいは未被覆単一相固溶体
の薬理組成物を提供する。この組成物は、錠剤（選択的に例えば腸溶剤皮で被覆
されたもの）、バッカル錠剤、舌下錠剤、カプセル、あるいは他の経口処方送達
形態などの形態にすることもできる。
【００４１】 経口送達形態もまた、望ましければ各種の保護被覆材質あるいはこの特許の放
出の速度あるいは位置を制御する物質で被覆することができる。これはそのよう
な材質を用いる公知の方法で行うことができる。
【００４２】 望ましい実施例の詳細な説明 この発明の送達システムは広範な種類の治療活性剤のいずれかの急速制御放出
を提供するために使用することができる。その例は以下のものである。臭化水素
酸デキストロメトルファンとコデインなどの鎮咳薬；セファロスポリンなどの抗
生物質；マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、ロー
ラチジン、アステミゾール、ジクロフェナクナトリウムとテルフェナジンなどの
抗ヒスタミン薬；プソイドエフェドリンとフェニレフリンなどのうっ血除去薬；
アンギオテンシン変換酵素阻害薬、ベラパミル、ニフェジピン、プロパノロール
、メトプロロール、コハク酸メトプロロール、フマル酸メトプロロール、メトプ
ロロール、メチルフェナデート、酒石酸などの抗高血圧薬；メチルフェナデート
、メチルフェナデートのｄおよびもしくはｌアイソマー、アンフェタミン、アン
フェタミンのｄおよびもしくはｌアイソマー、およびアンフェタミンの組合せな
どの注意欠陥障害／注意欠陥過活動性障害を治療する薬剤；ベラパミル、ジルチ
アゼム、ニフェジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピ
ンおよびアムロジピンなどのカルシウムチャンネルブロッカー；グリピジドとイ
ブロメクチンなどの抗糖尿薬；オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬；バ
ルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ガバペチンおよびトピラメートなどの鎮痙
薬および抗痙攣薬；ブスピロン、フルオキセリン、５−ヒドロキシトリプタミン
レセプタ作用薬と拮抗薬などの抗うつ薬；スマトレピンとジヒドロエルゴタミン
などの抗偏頭痛薬；レスペリドンなどの抗精神病薬；オンダンセトロンなどの抗
嘔吐薬；シサプリドなどの抗むねやけ薬；シメチジン、ラニチジン、ファモチジ
ン、ニザチジンなどのＨ２レセプタ遮断薬；カルマバゼピン；βアドレナリン作
用性レセプタ遮断薬；セレギリン、カルビドバ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモ
クリプチン、アマンタジン、塩酸トリヘキシフェニジルなどの抗パーキンソン剤
；アシクロビル、ファムシクロビル、バルシクロビル、フォスカルネット、ガン
シクロビルなどの抗ヘルペスウイルス剤を含む抗ウイルス剤；ジダノシン、スタ
ブジン、ザスシタビン、ジドブシンなどの抗レトロウイルス薬；アマンタジン、
インターフェロンα、リバビリン、リマンタジンなどその他のもの；ガランタミ
ンなどのアルツハイマー薬；シメチジン、プロピオマジン、フェニトイン、タク
リン、プロピアザム、プロプラザムなどの他の治療薬；ビンカアルカロイド（ツ
ルニチニチソウ）などがそれである。
【００４３】 同じく熟考されたものは断片、類似体およびそれらの偽症薬、ならびに少くと
も治療に有効な範囲まで同じ治療活性を持つプロドラッグを含む他の治療薬ポリ
ペプチドとタンパク質であり、例えばバソプレシン、デスモプレシン、黄体化ホ
ルモン放出ホルモン、ルプロリド、ブセレリン、カルシトニン、インスリン、副
甲状腺ホルモン、成長ホルモンおよびエリスロポエチンなどがそれである。更な
る例として、シクロスポリン、アンギオテンシンＩ，II，およびIII 、エンセフ
ァリン、エンケファリンとその類似体、副腎皮質刺激ホルモン、抗炎症ペプチド
Ｉ，II，III 、ブラジキニン、コレシスチキニン（ＣＣＫ）断片２６−３３と３
０−３３、プレ／プロＣＣＫ（Ｖ−９−Ｍ）、β−エンドルフィン、ジノルフィ
ン、ロイコキニン、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ノイロキニン（
例えばノイロキニンＡ）、ソマトスタチン、サブスタンスＰ、甲状腺刺激ホルモ
ン放出ホルモン（ＴＲＨ）、バソプレシン、血小板凝集拮抗薬あるいは阻害薬で
あるフィブリノーゲンレセプタ拮抗薬（アルギニン−グリシン−アスパラギン酸
含有ペプチド）、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、インスリン、黄体化
ホルモン放出ホルモン放出薬および阻害薬、エンドセリン、グルタミン酸塩ある
いはカイニン酸神経刺激薬あるいは神経毒阻害薬、プロドラッグオルボフィバン
などのＧＰIIｂ／III ａレセプタ阻害薬、心房性ナトリウム利尿因子、ガストリ
ン、細胞保護剤、メラニン細胞刺激ホルモンモジュレーター、あるいはエラスタ
ーゼもしくは成長因子とサイトカイン、レニン阻害薬、更にヒト免疫不全ウイル
スプロテアーゼ阻害薬などが含まれる。
【００４４】 治療薬はまた、その免疫応答を抑制しあるいは排除する能力を有するペプチド
、タンパク質、グリコ多糖類とグリコタンパク質および断片ならびにそれらの類
似体から選択される免疫活性剤を含むことができる。活性類似体はタンパク質あ
るいは活性断片に対し少くとも９０％の構造相同性を持つ化合物を含む。このよ
うに、この用語は何らの限定も無しに、代償治療などに使用される経口投与に際
しタンパク質に対する免疫応答を排除しあるいは抑制する能力を有するポリペプ
チド領域あるいは断片のいずれかの組合せを含む。ポリペプチドの例は、インス
リンなどのホルモン；血液調節因子などの薬理的に重要なポリペプチドの産生の
欠損を補充するポリペプチド、もしくは同種異系あるいは異種組織もしくは細胞
などの細胞あるいは組織調製物などを含む。
【００４５】 治療薬はまたとりわけアレルゲンにより生じる過敏症、例えばタイプIV細胞媒
介（遅延型）過敏症の場合にアレルゲンに対する免疫応答を抑制あるいは排除で
きる免疫活性剤を含むことができる。更に含まれるものはワクチン、とりわけ粘
液免疫を産出するワクチンである。
【００４６】 治療薬はまたジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、ク
ロモリン、ネドクロミルナトリウムなどのコルチコステロイドを含む消炎腸病あ
るいはクローン病を治療するよう意図された治療薬などの胃腸管で局所活性であ
るように意図された薬剤を含む。
【００４７】 未被覆および被覆形態の両方でビードレット／顆粒微粒子を形成するためのい
くつか公知の方法がある。以下で設定される実施例で報告される実験はこれらの
方法の内の３種、すなわち（ｉ）スプレー凝固法、（ii）高温溶融法、および（
iii ）スプレー溶融法を用いて行われた。それぞれは開発段階に従って評価する
ことができる。
【００４８】 スプレー凝固法は、約５５℃と同等もしくはそれ以上の融点を持つ典型的な薬
理許容長鎖アルキルベースのワックスを溶融することで開始する。ワックスの例
はステアリン酸ワックス、脂肪酸エステルグリセリル（例えば商品名コンプリト
ールTM）、モノステアリン酸グリセリルあるいはラウリン酸ワックスを含む。溶
融ワックスは次いで適当な混合容器で活性薬理剤（通常５０−１００ミクロン）
および下記に述べる流動エイドを除きビードレット組成物の他のすべての成分と
共に混合される。混合物はスプレー凝固タワーあるいは流動床プロセサーにスプ
レーされる。冷却気がビードレットを固化するためにタワー内を通過する。固化
ビードレットが形成されると、ビードレットの粘着を防ぎ、すなわちビードレッ
ト表面をより滑りやすくするために流動エイドが加えられ、この方法で調製され
る完成未被覆ビードレットを生成する。
【００４９】 高温溶融法は流動床で行われ、これはボール型ベースに位置する直立シリンダ
の形態をとる（実施例で使用されるこのような装置の一つはグラットＧＰＣＧ５
流動床に挿入されるウルスターである）。シリンダの側壁はその長さに沿って数
多くのスプレーノズル入口接続口を持つ。ワックスと滑剤を除き、ビードレット
成分の乾燥粉体粒子混合物がボールに置かれ、計量供給される量の空気がシリン
ダに導入される。これは、粉体粒子をシリンダー内で高めその制御流動パターン
を少くともシリンダのある部分の高さまで強制する。次いで、溶融ワックスと滑
剤がこれらと同一のノズル、とりわけ「トップスプレー」法と呼ばれる一つの実
施例での上部ノズルのいくつかを通じて導入される。下部ノズルは粉体、ワック
スおよび滑剤成分を含むビードレットの固化を実施するために下部から冷却空気
を導入し続ける。「トップスプレー」法はここで提示されるいくつかの実施例で
使用される。
【００５０】 スプレー溶融法も流動床で行われる。（室温で固体であるワックスを含む）固
体成分、すなわち液体界面活性剤あるいは溶解剤を含まない固体成分は、適切に
設計された流動床に配置される。液体界面活性剤、その混合物およびもしくは溶
解剤は次いで既に流動床にある固体成分にスプレーされる。これは事実上分離は
しているが、薬剤、ワックスおよび界面活性剤成分に付着する粒子を生成する。
これらの分離成分粒子はワックスを軟化するために十分に加熱され、均質の粒子
を生成し、それは次いで冷却され固化ビードレットを生成する。実施例でのいく
つかの調合物がこの方法で調製された。
【００５１】 この発明の組成物あるいは調製物は更に界面活性剤、あるいは２種もしくはそ
れ以上の界面活性剤の混合物を含むことができる。一つの界面活性剤は疎水性尾
部と親水性頭部よりなる両親媒性分子である。これらの分子は親水性および疎水
性両方の特性の異なった領域を持つ。疎水性尾部は８乃至１８個の炭素原子の炭
水化物あるいはフッ化炭素鎖のものであることができる。これは例えば石けんあ
るいは洗剤などのような長鎖分子である。界面活性剤は親水性／疎水性（水／油
）界面で集積し界面では表面張力を下げる。低下表面張力の一つの作用はエマル
ジョンの安定化である。これは極性および非極性基を持つ分子が配向されそのた
め炭化水素尾部がそれ自身を疎水性相に包埋し親水性頭部が親水性相に突出する
ためである。調製物の疎水性組成物あるいは他の成分が界面活性剤を含む場合に
は、通常ビードレットあるいは顆粒組成物が重量／重量で約３％乃至５０．０％
、望ましくは重量／重量で３％乃至１０％の範囲の量で存在する。望ましい界面
活性剤は、例えば界面活性剤属トウィーン（ポリオキシエチレンソルベート）（
デラウェア、ウィルミントン、ＩＣＩ）、界面活性剤属スパン（ソルビタン長鎖
カルボン酸エステル）（ＩＣＩ）、界面活性剤属プルロニク（エチレンオキシド
あるいはプロピレンオキシドブロックコポリマー）（ニュージャージー、パーシ
ッパニー、ＢＡＳＦ）、界面活性剤属ラブラソル、ラブラフィル、およびラブラ
ファク（それぞれ多糖分解グリセリド）（フランス、サンプリースト、ガットフ
ォッセ）、オレイン酸、ステアリン酸、ラウリン酸あるいは他の長鎖カルボン酸
のソルビタンエステル、ポロキサマー（ポリエチレン−ポリプロピレングリコー
ルブロックコポリマー）、他のソルビタンあるいはスクロース長鎖カルボン酸エ
ステル、モノおよびジグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドのＰ
ＥＧ誘導体およびそれらの混合物を含む。
【００５２】 前記いずれかの方法で形成されたビードレットの被覆は以下の通り行われる。
代表的な望ましい界面活性剤はポリマー１２４、多糖分解グリセリド、ラウリル
酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタンである。
「即時放出」被覆の水溶液が形成され、ビードレットが形成される同じ容器と同
じノズルを使用してそれが形成された事実上直後にビードレットにスプレーされ
る。放出剤皮およびメーカーの（それで限定されることはない）リストは下記の
表１で提供される。この点でもっと流動エイドが簡単に導入される。ビードレッ
トは次いでブレンダー（パターソン−ケリー、Ｖ型ブレンダーなど）に放出され
る。
【００５３】 主要な流動床プロセッサーとメーカーは、エアロマティック・アンド・マルチ
プロセッサシリーズ（２１０４５ メリーランド、コロンビア、ナイロ・インコ
ーポレイテッド）；ＧＰＣＧシリーズ（０７４４６ ニュージャージー、ラムゼ
ー、グラット・エア・テクニック、インコーポレイテッド）；ベクター流動床シ
リーズ（５２３０２ アイオワ、マリオン、ベクター・コーポレイション）；お
よびクーゲル・コーター・シリーズ（ドイツ、シュタイネン、ハットリン．コー
ティング−テヒニーク・ゲーエムベーハー）を含む。
【００５４】
【表１】 ビードレットは追加の賦形剤と共にもしくは単独でハードゼラチンカプセルに
取り込むことができる。カプセル形成に加えられる典型的な賦形剤は、必ずしも
それに限定されないが、微晶質セルロース、ダイズ多糖類、リン酸カルシウムジ
ハイドレート、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、ソルビトール、ある
いはその他の不活性充填剤を含む。加えて流動性を粉体に与えるフュームド二酸
化ケイ素、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムあ
るいはその他のもののような流動エイドも存在する。これらの疎水性の物性の故
で、粒子は滑剤を必要とせず、もし必要ならばポリエチレングリコール、ロイシ
ン、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウムあるいはステアリン酸カル
シウムを加えるだけでよい。
【００５５】 ビードレットは錠剤に、とりわけ錠剤基質へのとり込みにより合体することも
でき、錠剤基質は摂取後に急速に粒子を分散する。これらの粒子をそのような錠
剤にとり込むために、粒子を受入れできるが製錠工程の間はその破壊を許さない
ように充填剤／結合剤が錠剤に加えられねばならない。この目的に適した物質は
必ずしもそれに限定されないが、微晶質セルロース（アビセル）、ダイズ多糖類
（エムコソイ）、前ゼラチン化処理スターチ（スターチ１５００、ナショナル１
５５１）、およびポリエチレングリコール（カーボワックス）を含む。物質は５
−７５％（重量／重量）の範囲、望ましくは２５−５０％（重量／重量）の範囲
で存在しなければならない。
【００５６】 加えて、錠剤が一度摂取されると、粒子を分散するための錠剤分解物質が加え
られる。適切な錠剤分解物質は、必ずしもそれに限定されないが、架橋カルボキ
シメチルセルロースナトリウム（アクディソル）、でんぷんグリコール酸ナトリ
ウム（エクスプロタブ、プリモジェル）および架橋ポリビニルピロリドン（プラ
スドン−ＸＬ）を含む。これらの物質は３−１５％（重量／重量）の範囲、望ま
しくは５−１０％（重量／重量）の範囲で存在しなければならない。
【００５７】 滑剤も適当な錠剤化が確実に行えるために加えられ、これらは必ずしもそれに
限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸、ポリエチレングリコール、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、および水素
添加植物油を含むことができる。これら滑剤は０．１−１０％（重量／重量）の
、望ましくは０．３−３．０％（重量／重量）の範囲の量で存在しなければなら
ない。
【００５８】 錠剤は例えば以下のように形成される。粒子がアビセル、錠剤分解物質および
滑剤と共にブレンダに導入され、均質混合物を提供するためにある設定された時
間（分）だけ混合され、それは錠剤が圧縮される錠剤プレスのホッパに置かれる
。使用される圧縮力は錠剤形成に適したものであるが、ビードあるいは剤皮を破
壊するものであってはならない。
【００５９】 錠剤はまた、各種の作用、すなわち、腸溶、即時あるいは持続放出として公知
である従来の被覆法で被覆される。
【００６０】 薬剤移送についてのＣａｃｏ−２細胞単層検査 我々は薬剤吸収のきわめて少ない腸吸収を改善するために、調合物を試験する
細胞培養ベースモデルを使用した。これは胃腸管、血液あるいは肝臓での胃内加
水分解あるいは酵素分解の影響なしで腸上皮を介しての移送の検査を可能にする
。それは更に多数の異なった調合物の検査を許す。
【００６１】 Ｃａｃｏ−２細胞系はヒト結腸癌細胞から誘導される。それは正常胎児腸上皮
に極端に類似する細胞単層に培養で分化する上皮型細胞である。腸上皮は腸に沿
って並ぶ細胞型である。それは養分の吸収を許すが腸内容物の殆どの通過を妨げ
る非常に特異的な吸収と障壁性を持つ。腸上皮の２種の重要な特性は、上皮の管
腔面を形成する刷子縁と、細胞間の貫通できない融合である接着結合である。刷
子縁が重要であるのは、グルコースなどの重要な養分を選択的に吸収することを
細胞に許す酵素と特異化膜をそれが産生するからである。接着結合が重要である
のは、それが細胞間の連続結合を形成し、望ましくない分子を排除することを上
皮に許すためである。我々の検定で使用されるように、Ｃａｃｏ−２細胞はこれ
ら２個の特性を示す。
【００６２】 Ｃａｃｏ−２結腸癌細胞はアメリカン・ティッシュ・カルチャー・コレクショ
ン（メリーランド、ロックビル）から入手され、１０％胎仔ウシ血清プラスペニ
シリン／ストレプトマイシンを持つ高グルコースＤＭＥＭの培養で、３７℃ＣＯ2 ５％で維持された。細胞はＴ７５フラスコ内で１：３の割合でおおまかに各５
−７日に継代培養され、あるいは視覚検査で決定されるように細胞が８０−９０
％密集で継代培養された。Ｃａｃｏ−２細胞は付着性であり、カルシウムあるい
はマグネシウム無しでハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）内で０．２％トリプシン
で室温での保温でフラスコの表面から解離される。Ｃａｃｏ−２細胞は接触阻害
され、それが密集に達すると分化を開始し有糸***を受ける能力を喪失する。一
貫した遺伝子型を維持するために、分化しない細胞のサブセットを選択するのを
避けることは重要である。これは細胞が分化する前に、細胞の作動株を継代培養
することは重要である。当初の実験は分化の時間過程を固定する。
【００６３】 移送研究は、刷子縁および障壁性を含む正常腸上皮の多くの特性を得た細胞で
ある分化細胞を使用する。移送実験は３．０μｍ孔を持つ２．４５cmトランスウ
エル細胞培養挿入片（マサチューセッツ、ボストン、コスター）を使用する。こ
れは組織培養ウエルのためのプラスチック挿入片であり、これは成長面にある小
孔によってのみ結合される異なった先端および底部区画を許す。細胞はウエル当
り３×１０5 細胞で挿入片の上部面に播種され、培地は毎日交換される。培地は
下部区画で無菌鉗子を使って挿入片を持ち上げて交換された。上部区画は１．５
ｍｌ、また下部は２６ｍｌを保持する。組織培養試薬はジブコ−ライフ・テクノ
ロジーズ（メリーランド、ゲイザーズバーグ）あるいはバイオフルイド（メリー
ランド、ロックビル）から購入することができる。
【００６４】 移送研究は通常大型非反応性基準分子としてのポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ）４０００を含み、これは正常な上皮を透過せず、また多様な分子量と親水性
とを示す以下に述べる検査ペプチドを含む。すなわち甲状腺刺激ホルモン放出ホ
ルモン（ＴＲＨ）（分子量＝３６２．１５）、ダーゴ−エンケファリン（分子量
＝５１３．２６）および［ＡＲＧ８−］バソプレシン（分子量＝１０８３．４１
）がそれである。グルコース移送もまた 3Ｈおよび14Ｃ標識Ｄ−およびＬ−グル
コースを用いて測定される。未標識ペプチドはカリフォルニア、ベルモントのペ
ニンシュラ・ラボラトリーズから購入できる。トリチウム標識ペプチドとグルコ
ースならびに14Ｃ−ＰＥＧはマサチューセッツ、ボストンのＮＥＮ−デュポンあ
るいはイリノイ、アーリントンハイツのエイマシャム・コーポレイションから購
入できる。
【００６５】 移送の確認のために、濃度１０ｍＭの未標識ペプチドおよび標識されたｍｌ当
り１μＣｉの濃度のものと移送エンハンサーがＨＢＳＳプラスカルシウムとマグ
ネシウムに加えられる。ペプチドあるいはグルコースプラス標識および未標識Ｐ
ＥＧを含む移送培地がトランスウエルの上部区画に加えられ、ここでは試験溶液
は細胞の頂点面と接触する。移送は下部区画からのアリコートを取ることで測定
され、それは細胞の底部面と接触される。研究は６ウエル組織培養平板で行われ
、トランスウエルは２０分毎に新しいウエルに移され、２時間で確認される。培
地の１個のアリコートが上部および下部区画から移され、シンチレーションカク
テルが加えられ（ＮＥＮデュポン）また上部および下部からの全放射能が計算さ
れる。移送はトップから底部までの時間当り移送パーセントで計算される。上部
区画にあるペプチドの量がすべての実験で移送量に比べて大きいため、時間経過
での上部区画でのペプチドの減損に関し補正は行われない。放射能はウォーラッ
クあるいはベックマンシンチレーション計数管で測定される。
【００６６】 下記の実施例は更にこの発明するものであるが、その範囲を限定するものでは
ない。
【００６７】 実施例１ 未被覆単一相固溶体ビードレット 未被覆ビードレットが前記および表２で示されるように、表２で設定される調
合物を持つように調製された。
【００６８】
【表２】 表２はアシクロビルビードレットが多様な方法で調製できることを実証する。
アシクロビル、ＵＳＰあるいは微粉化アシクロビルを使用することができる。も
との薬剤の粒子サイズはビードレット形成に影響することはない。
【００６９】
【表３】 ラブラソルの量を増加させながら２５％に達すると、ビードレットのサイズは
増加し望ましいビードレットサイズのものが得られるように工程は最適化されね
ばならない。５％の滑石の追加はビードレットの粒子サイズを著しく変更しない
。
【００７０】
【表４】 これらの調合物を持つビードレットが前記のＣａｃｏ−２細胞単層で薬剤移送
を検定された。この結果は表４に、また図１で報告されている。
【００７１】 図２は、この実施例からの２個の調合物（ＰＤ００３０−０１ＡとＰＤ００３
０−０１Ｄ）の時間経過でのアシクロビル含有ビードレット溶解パーセントの図
である。これは高割合のベヘン酸グリセリルとラブラソルTMを含むビードレット
からの時間経過で溶解した即時放出アシクロビル（％）を説明する。
【００７２】 図３は、この実施例からの２個の調合物（ＰＤ００３０−１１とＰＤ００３０
−１７）の時間経過でのアシクロビル含有ビードレット溶解パーセントの図であ
る。これはアシクロビルビードレットを調製する異なった方法、すなわちアシク
ロビル放出に関するスプレー溶融とスプレー凝固の作用を説明する。
【００７３】 実施例２ 被覆および未被覆ビードレット調合物 被覆および未被覆ビードレットへの追加の調合物がこの実施例で提供される。
調製は前記および表５と表６で説明された通りであった。
【００７４】
【表５】
【００７５】
【表６】 ＰＤ００３０−５２とＰＤ００３０−５４は、スプレー溶融あるいは高温溶融
顆粒化法のいずれかを用いたウルスター・インサータを用いる流動床プロセッサ
で作られたビードレットを説明する。ＰＤ００３０−４７とＰＤ００３０−５５
は、それぞれ１０％被覆水準と５０％被覆水準での腸溶ポリマー（ユードラジッ
トＬ３０Ｄ）でスプレー凝固ビードレットを被覆できることを説明する。ＰＤ０
０３０−６３はプラセボ調合物である。
【００７６】 この実施例で報告された調合物を持つビードレットは、前記のＣａｃｏ−２細
胞単層モデルでの薬剤移送を検定された。結果は表７と、また図４と５で報告さ
れている。
【００７７】
【表７】 図４は、この実施例の調合物を用いたＣａｃｏ−２細胞単層経由のアシクロビ
ル移送の図である。スプレー凝固アシクロビル含有ビードレットは対照薬および
プラセボと比較される。
【００７８】 図５は、この実施例の調合物を用いたＣａｃｏ−２細胞単層経由のアシクロビ
ル移送の図である。各種の工程により作られたビードレットからのアシクロビル
のペプチスクリーンTMの結果が提示される。ＰＤ００３０−４０調合物のビード
レットは適用される選択的被覆を有する。
【００７９】 図６は、この実施例の２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有ビードレ
ット溶解パーセントの図である。これは高温溶融顆粒化工程で作られた被覆アシ
クロビルビードレット（ＰＤ００３０−４０調合物）とスプレー凝固法により作
られた未被覆アシクロビルビードレット（ＰＤ００３０−４９調合物）からの溶
解結果を説明する。
【００８０】 図７は、この実施例からの２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有ビー
ドレット溶解パーセントの図である。これはスプレー溶融法で作られたアシクロ
ビルビードレット（ＰＤ００３０−５２）と高温溶融工程で作られたアシクロビ
ルビードレット（ＰＤ００３０−５４）からの溶融結果を説明する。両方の処置
法はベヘン酸グリセリル４８％を含有する即時放出ビードレットを提供する。
【００８１】 実施例３ 多様化製造工程が均質な移送結果を提供する
【００８２】
【表８】 図８は、この実施例の１個の調合物（ＰＤ００３０−６９調合物）の時間経過
でのアシクロビル含有ビードレット溶解パーセントの図である。
【００８３】
【表９】
【００８４】
【表１０】 ＰＤ００３０−９０は、従来の流動床プロセッサを用いてビードレットがオパ
ドリTMポリマー溶液で被覆できることを説明する。
【００８５】
【表１１】 表１１は例えば高温溶融あるいはスプレー凝固の調製法に拘りなく、アシクロ
ビルビードレットをオパドリTMポリマーで個別に被覆できることを示している。
【００８６】 この実施例で報告された調合物を持つビードレットは、Ｃａｃｏ−２細胞単層
モデルでの薬剤移送を検定された。この結果は表１２とまた図９で報告されてい
る。
【００８７】
【表１２】 図９は、この実施例に記載されたいくつかの調合物を用いるＣａｃｏ−２細胞
単層経由アシクロビル移送の図である。抗発作剤を含むスプレー凝固あるいは高
温溶融顆粒化のいずれかにより作られたビードレットからのアシクロビル移送の
ペプチスクリーンTMの結果が示されている。被覆あるいは未被覆ビードレットは
対照薬と比較される。
【００８８】 図１０は、この実施例からの２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有ビ
ードレット溶解パーセントの図である。これはオパドリTM被覆ビードレットを未
被覆ビードレットと比較したアシクロビル含有高温溶融ビードレットの溶解を説
明する。
【００８９】 実施例４ 各種ビードレット調合物を用いて形成された錠剤
【００９０】
【表１３】
【００９１】
【表１４】 これらの錠剤は、ビードレット錠剤が水溶性滑剤（調合物ＰＤ００２９−３９
およびＰＤ００２９−４０）と共に作ることを示すため、また錠剤（調合物ＰＤ
００２９−４０およびＰＤ００２９−４１ＡＣ）からの薬剤放出に対する崩壊剤
の作用を研究するために作られた。またアシクロビル顆粒の量は、錠剤からの薬
剤放出の作用に対する作用を検証するために変更された。
【００９２】
【表１５】 調合物ＰＤ００２９−４４Ａと−４４Ｂは錠剤調製物への滑剤の追加を説明す
る。錠剤は薬剤放出に対するこの作用を研究された。
【００９３】 調合物ＰＤ００２９−４５Ａから−４５Ｃはスターチ１５００の錠剤調製物へ
の追加を説明する。錠剤は薬剤放出に対するこの作用を研究された。
【００９４】
【表１６】
【００９５】
【表１７】 表１６および１７では、ＰＤ００３３−０７Ａから−０７Ｃ、ＰＤ００３３−
０９Ａから−０９Ｃ、およびＰＤ００３３−１１Ａから−１１ＣがＣａｃｏ−２
細胞単層の処理および薬剤移送に対する移送エンハンサーの作用を研究するため
に調製された。
【００９６】 ラブラソルTM内容量は７．６乃至２０％の範囲をカバーするために修飾された
。
【００９７】
【表１８】 表１８ではＰＤ３３−１３Ａから−１３Ｃが処理および薬剤移送に対するその
作用を研究するために移送エンハンサーの量を変えて示している。
【００９８】 調合物ＰＤ−００３３−１５はオパドリIIを用いて高温溶融顆粒化で形成され
たビードレットの被覆（剤皮）を示している。
【００９９】
【表１９】 図１１はこの実施例からの２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有錠剤
溶解パーセントの図である。これは高温溶融顆粒化工程で作られた被覆ビードレ
ットを含むアシクロビル錠剤からの溶解結果を示す。
【０１００】 図１２はこの実施例からの２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有錠剤
溶解パーセントの図である。これは急速分解物質であるアクディソルTMを含む錠
剤（調合物ＰＤ００２９−４１Ｂ）とそれを含まないもの（調合物ＰＤ００２９
−４１Ｃ）との間の差異を説明する。
【０１０１】 この実施例で報告された調合物を持つビードレットは前に記載のＣａｃｏ−２
細胞単層での薬剤移送を検定された。図１３はこの実施例からのいくつかの調合
物を用いるＣａｃｏ−２細胞単層を経由するアシクロビル移送の図である。各種
の割合のコンプリトール８８８ＡＴＯとアシクロビルを含む高温溶融顆粒化で作
られたビードレットからのアシクロビル移送のペプチスクリーンTM結果が示され
る。この結果は表１９で表形態にされている。
【０１０２】 実施例５
【０１０３】
【表２０】 図１４はこの実施例からの２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有錠剤
溶解パーセントの図である。これはオパドリTM被覆のラブラソルTMビードレット
を含む１００ｍｇアシクロビル錠剤である。
【０１０４】 図１５は異なった錠剤用賦形剤を含むこの実施例からの２個の調合物の時間経
過でのアシクロビル含有錠剤溶解パーセントの図である。
【０１０５】
【表２１】 図１６はこの実施例からの２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有錠剤
溶解パーセントの図である。これは被覆ビードレットを含むアシクロビル錠剤の
溶解に関する異なった錠剤用賦形剤の作用を示す。
【０１０６】 図１７はこの実施例からの２個の調合物の時間経過でのアシクロビル錠剤溶解
パーセントの図である。これは各種錠剤用滑剤と混合した被覆ビードレットを含
む１００ｍｇアシクロビル錠剤の溶解結果を示す。
【０１０７】 ６％以上のフマル酸ステアロイルナトリウムが即時放出性にロスはあるものの
ＰＤ００２９−５６Ａ調合物に使用される。表２１参照。
【０１０８】 実施例６
【０１０９】
【表２２】 図１８はこの実施例からの調合物ＰＤ００３３−５５の時間経過でのアシクロ
ビル含有錠剤溶解パーセントの図である。これは被覆ビードレットを含む１００
ｍｇアシクロビル錠剤の溶解結果を示す。被覆ビードレットは６０％アシクロビ
ルを含みトウィーン２０ベースのものである。
【０１１０】 実施例７
【０１１１】
【表２３】 図１９はこの実施例からの２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有錠剤
溶解パーセントの図である。これは２７％コンプリトール８８８ＡＴＯと組合せ
たラブラソルTM界面活性剤にいずれかのトウィーン２０を使用して作られた被覆
ビードレットを含む１５０ｍｇ腸溶剤皮アシクロビル錠剤の溶解結果を表す。
【０１１２】 実施例８ アシクロビルビードレットはスプレーン凝固法で調製された。ステアリン酸或
はミバプレックス６００がステンレススチール容器に溶融された。アシクロビル
粉体を除く他の成分が次いで撹拌しながら溶融液に加えられた。最後にアシクロ
ビルが混合物の融点以上の温度で前記溶融液に分散された。溶融分散液はポータ
ブルスプレードライヤー装置に押出され二重流動ノズルで霧化された。凝固製品
がチャンバの底部かサイクロンに収集された。
【０１１３】
【表２４】 図２０は上記調製されたビードレットのＣａｃｏ−２細胞モデルでの薬剤移送
水準を示す。ミバプレックス６００を持つＰＤ００２２−３７とステアリン酸の
提供を続けるＰＤ００２２−３８の両方は対照薬以上の薬剤移送水準を高めた。
【０１１４】 実施例９ アンフェタミン塩基と塩、誘導体とそれらの組合せのための薬剤含有顆粒の調
製 下記の調合物がアンフェタミン顆粒を調製するために使用された。薬剤と他の
成分が流動床プロセッサ（ＧＰＣＧ−５、グラット）に満たされた。溶融成分（
ミバプレックスととウィーン２０）が適切な条件の下で流動粉体床にスプレーさ
れた。生成する顆粒は次いでオパドリIIで被覆された。薬剤装填顆粒は更に腸溶
剤皮ポリマーあるいは持続放出ポリマーで被覆することができる。顆粒の最終用
量形態はカプセルあるいは錠剤にすることができる。
【０１１５】
【表２５】 実施例１０ 未被覆単一相ビードレット
【０１１６】
【表２６】 調製法 調合物ＡとＤ：スプレー溶融法が流動床で行われる。活性成分、ラクトース、
コンプリトール８８８ＡＴＯ、ミバプレックス６００、ＳＬＳ、およびクエン酸
を含む固体成分は適切に設計された流動床に配置される。液状界面活性剤すなわ
ちトウィーン２０とラブラソルが次いで顆粒を形成するために流動床内での固体
成分上にスプレーされる。カルシトニンナトリウムの場合には、ラクトース粉体
が内容の均一性を確保するために用意された。
【０１１７】 調合物Ｂ：ワックス状材料が適切な混合容器内で溶融され、他のすべての成分
は溶融ワックス内で混合される。混合物はビードレットを固化するためにスプレ
ー凝固装置あるいは流動床にスプレーされる。
【０１１８】 調合物Ｃ：高温溶融法が流動床内で実行される。活性成分、ラクトース、ＳＬ
Ｓ、およびクエン酸などの固体成分が流動床内に配置される。液状界面活性剤を
持つ溶融ワックスは次いで顆粒を形成するために流動床にある固体成分にスプレ
ーされる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１に記載されたいくつかの調合物を用いてＣａｃｏ−２細
胞単層を経由するアシクロビル移送の図である。
【図２】 実施例１から２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有ビー
ドレット溶解パーセントの図である。これは高い割合でベヘン酸グリセリルとラ
ブラソルTMを含むビードレットからの時間経過で溶解した即時放出アシクロビル
（％）を示す。
【図３】 実施例１から２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有ビー
ドレット溶解パーセントの図である。これはアシクロビルビードレットを調製す
る異なった方法、すなわちアシクロビル放出に関するスプレー溶融およびスプレ
ー凝固の作用を示す。
【図４】 実施例２の調合物を用いるＣａｃｏ−２細胞単層を経由するアシ
クロビル移送の図である。スプレー凝固アシクロビル含有ビードレットは対照薬
および偽薬（プラセボ）と比較される。
【図５】 実施例２の調合物を用いるＣａｃｏ−２細胞単層を経由するアシ
クロビル移送の図である。各種の工程で作られるビードレットからのアシクロビ
ルのペプチスクリーンTMの結果が提示される。調合物ＰＤ００３０−４０のビー
ドレットは適用される任意の被覆を有する。
【図６】 実施例２の２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有ビード
レット溶解パーセントの図である。これは溶融顆粒化工程で作られた被覆アシク
ロビルビードレット（調合物ＰＤ００３０−４０）とスプレー凝固法で作られた
未被覆アシクロビルビードレット（調合物ＰＤ００３０−４９）からの溶解結果
を示す。
【図７】 実施例２からの２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有ビ
ードレットの図である。これはスプレー溶融工程（調合物ＰＤ００３０−５２）
および溶融工程（調合物ＰＤ００３０−５４）で作られたアシクロビルビードレ
ットからの溶解結果を示す。二つの工程はベヘン酸グリセリル４８％を含む即時
放出ビードレットを提供する。
【図８】 実施例３の調合物の一つの時間経過でのアシクロビル含有ビード
レットの溶解パーセントの図である。
【図９】 実施例３に記載されたいくつかの調合物を用いてＣａｃｏ−２細
胞単層を経由するアシクロビル移送の図である。抗発作剤を含むスプレー凝固あ
るいは高温溶融顆粒化により作られたビードレットからのアシクロビル移送のペ
プチスクリーンTMの結果が提示される。被覆および未被覆ビードレットが対照薬
と比較される。
【図１０】 実施例３からの２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有
ビードレット溶解パーセントの図である。これはオパドリ被覆ビードレットを未
被覆ビードレットと比較するアシクロビル含有高温溶融ビードレットの溶解を示
す。
【図１１】 実施例４からの２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有
錠剤溶解パーセントの図である。これは高温溶融顆粒化工程で作られた被覆ビー
ドレットを含むアシクロビル錠剤からの溶解結果を示す。
【図１２】 実施例４のからの２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含
有錠剤溶解パーセントの図である。これは錠剤分解物質であるアクディソルTMを
含む錠剤（調合物ＰＤ００２９−４１Ｂ）とアクディソルTMを含まない錠剤（調
合物ＰＤ００２９−４１Ｃ）との差異を示す。
【図１３】 実施例４からのいくつかの調合物を用いるＣａｃｏ−２細胞単
層を経由するアシクロビル移送の図である。各種の割合のコンプリトロール８８
８ＡＴＯとアシクロビルを含む高温溶融で作られたビードレットからのアシクロ
ビル移送のペプチスクリーンTMの結果が示される。
【図１４】 実施例５からの２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有
錠剤溶解パーセントの図である。これはラブラソルTMビードレットを含有し、オ
パドリTM被覆の１００ｍｇアシクロビル錠剤である。
【図１５】 異なった錠剤用賦形剤を含む実施例５からの２個の調合物の時
間経過でのアシクロビル含有錠剤溶解パーセントの図である。
【図１６】 実施例５からの２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有
錠剤パーセントの図である。これは被覆ビードレットを含有するアシクロビル錠
剤の溶解に関する異なった錠剤用賦形剤の作用を示す。
【図１７】 実施例５からの２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有
錠剤溶解パーセントの図である。これは各種の錠剤用滑剤と混合した被覆ビード
レットを含む１００ｍｇアシクロビル錠剤の溶解結果を示す。
【図１８】 実施例６からの調合物ＰＤ００３３−５５の時間経過でのアシ
クロビル含有錠剤溶解パーセントの図である。
【図１９】 実施例７からの２個の調合物の時間経過でのアシクロビル含有
錠剤溶解パーセントの図である。
【図２０】 実施例８で示されるアシクロビルビードレット調合物からのＣ
ａｃｏ−２細胞を経由する薬剤移送を示す。ビードレットはスプレー−凝固法に
より調製された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マクギネス，シャーロット，エム． アメリカ合衆国，20817 メリーランド， ベセスダ，ブロックスボーン ドライブ 6510 (72)発明者 ルードニック，エドワード，エム． アメリカ合衆国，20878 メリーランド， ノース ポトマック，グラーベンスタイン ウェイ 15103 (72)発明者 カウチ，リチャード，エイ． アメリカ合衆国，20814 メリーランド， ベセスダ，オールド ジョージタウン ロ ード 7620，アパートメント 1021 (72)発明者 グオ，シャオディ アメリカ合衆国，20855 メリーランド， ロックビル，ダビューク コート 7201 (72)発明者 タスティアン，アレキサンダー，ケイ． アメリカ合衆国，98021 ワシントン，ボ ーゼル，ノースイースト，243アールディ プレイス 3927，アパートメント アイ 302 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA36 BB01 CC29 CC30 DD04E DD08E DD09E DD27A DD43E FF15

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少くとも１個の治療薬と、重量で少くとも２０％の少くとも
    １個の疎水性長鎖脂肪酸あるいはそのエステルと重量で少くとも３．０％の少く
    とも１個の界面活性剤よりなる固体ビードレットよりなり、前記治療薬が前記ビ
    ードレットに分散されている一つの組成物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の組成物であって、ここで界面活性剤が重量
    で約３．０％乃至約４０％の量で存在し、また前記少くとも１個の治療薬が結合
    して室温で固溶体を形成する重量で少くとも約０．１％乃至約７０％の少くとも
    １個の治療薬の量で存在することを特徴とする組成物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の組成物であって、ここで疎水性物質が約４
    ０℃乃至約１００℃の融点を持つことを特徴とする組成物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の組成物であって、ここで疎水性物質がベヘ
    ン酸グリセリルであることを特徴とする組成物。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の組成物であって、ここで界面活性剤が多糖
    分解グリセリド、ポリオキシエチレンソルベート、エチレンあるいはプロピレン
    ブロックコポリマーもしくはそれらの組合せよりなるグループから選択されるこ
    とを特徴とする組成物。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の組成物であって、ここで界面活性剤がポリ
    オキシエチレン２０モノラウリン酸ソルビタンであることを特徴とする組成物。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の組成物であって、それが更にＣ9 −Ｃ30硫
    酸もしくはクエン酸アルキルナトリウムを含むことを特徴とする組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の組成物であって、それがフュームコロイド
    二酸化ケイ素滑剤を含むことを特徴とする組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の組成物であって、ここで治療薬がアシクロ
    ビルであることを特徴とする組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の組成物であって、ここで治療薬がジヒド
    ロエルゴタミンであることを特徴とする組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の組成物であって、ここで治療薬がメチル
    フェニデートであることを特徴とする組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の組成物であって、それが即時放出、持続
    放出あるいは腸溶放出剤皮で被覆されることを特徴とする組成物。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の組成物であって、ここで治療薬がペプチ
    ド、タンパク質、類似体あるいはそれらの擬似体から選択されることを特徴とす
    る組成物。
  14. 【請求項１４】 請求項１３に記載の組成物であって、ここで治療薬がＬＨ
    ＲＨ（黄体化ホルモン放出ホルモン）、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモ
    ン）、バソプレシン、ロイプロリド、デスモプレシン、カルシトニン、副甲状腺
    ホルモン、エリスロポエチン、エンケファリン、成長ホルモンおよびインターフ
    ェロンよりなるグループから選択されることを特徴とする組成物。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の組成物であって、ここで治療薬がペプチ
    ド、タンパク質、グリコポリサッカリドと糖タンパク質、ならびに類似の免疫活
    性と類似体あるいは断片に少くとも９０％の構造相同性を持つ断片および類似体
    よりなるグループから選択される免疫活性剤であることを特徴とする組成物。
  16. 【請求項１６】 薬理許容担体内に請求項１に記載の複数の固体ビードレッ
    トを含む一つの薬理組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の組成物であって、ここでビードレット
    がＬＨＲＨ、ロイプロリド、デスモプレシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン
    およびエリスロポエチンよりなるグループから選択される治療薬を含むことを特
    徴とする組成物。
  18. 【請求項１８】 請求項１５に記載の組成物であって、それがフュームコロ
    イド二酸化ケイ素滑剤を含むことを特徴とする組成物。
  19. 【請求項１９】 請求項１５に記載の組成物であって、それが錠剤の形態に
    あることを特徴とする組成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１５に記載の組成物であって、それがバッカル錠剤
    の形態にあることを特徴とする組成物。
  21. 【請求項２１】 請求項１２に記載の組成物であって、それが被包単一相固
    溶体ビードレットの形態にあることを特徴とする組成物。
  22. 【請求項２２】 請求項１に記載の組成物であって、ここで界面活性剤が液
    体界面活性剤であること特徴とする組成物。
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