JPS63233926A - ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法 - Google Patents

ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法

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JPS63233926A
JPS63233926A JP62173523A JP17352387A JPS63233926A JP S63233926 A JPS63233926 A JP S63233926A JP 62173523 A JP62173523 A JP 62173523A JP 17352387 A JP17352387 A JP 17352387A JP S63233926 A JPS63233926 A JP S63233926A
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trh
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部谷　敏郎
Hiroaki Okada
弘晃 岡田
Tairyo Ogawa
泰亮 小川
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 葭１五Δ秤朋立訊 本発明はペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造
法に関する。
従来の技術 既に種々のマイクロカプセル剤が提唱されている。例え
ば、特開昭５７−１１８５１２号公報には、鉱物油、植
物油などのコアセルベーション剤を用いた相分離法によ
るマイクロカプセル剤が記載されている。
しかし、この方法で得られたマイクロカプセルは製造の
過程で粒子同志の粘着による合一、割断面の生成などが
起り易く、再分散性の低下、初期バーストの増大につな
がる恐れがある。また、用いる有機溶媒が複数であり、
調製したマイクロカプセル中の残留溶媒の問題がある。
特開昭６０−１００５１６号公報には、水中乾燥法によ
るマイクロカプセルの調製法が開示されており、この方
法によると、マイクロカプセル中に薬物を効率よく取り
込ませることかでき、その徐放性による薬物効果が期待
できる。
発明が解決しようとする間延状 マイクロカプセル剤として薬物を生体に投与する場合に
おいて、生体本来の機能との相互作用に依存する要素が
高いマイクロカプセル剤に対する要望は多面的であり、
またこと医薬品に関するものであるので、これら多面的
な要件をできるだけ満足しうるマイクロカプセルの提供
が求められている。
上記状況下、公知のマイクロカプセル剤によっては、満
足しうる効果が技術的に達成されているとはいいがたい
。
例えばいくつかの薬物において、マイクロカプセル壁膜
の構造が比較的線となる場合が生じ、初期に必要以上の
大きな薬物放出を見ることがあり、一定速度の放出から
大きく離れることがある。
また薬物のマイクロカプセル中へのトラップ率（取込み
率）においても、ある種の薬物においては通常用いる濃
度範囲で、低下する事実が見られ、実用上困難を生じる
。
問題点を解決するための手段 このような事情に鑑み、本発明者らは、水溶性のペプチ
ドの徐放性製剤を開発するため、鋭意研究を行ない、マ
イクロカプセルの良好な性状と用いる薬物の物理化学的
性状および薬物の濃度との間に強い相関関係が存在する
ことを見い出し、さらに研究を重ね本発明を完成した。
すなわち本発、明は、高分子重合物に対して２〜１５重
量％に相当するＴＲＨ，そのアナログまたはそれらのｐ
Ｋａ４．０以上の弱酸との塩と該高分子とからなるマイ
クロカプセル、および高分子重合物を含む油層と、該高
分子重合物に対して２〜１５重里％に相当するＴ　ＲＨ
、そのアナログまたはそれらのｐＫａ４．０以上の弱酸
との塩を含む水層とでＷ１０型乳化物を形成せしめ、こ
れと分散剤水溶液とを混合してＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を形
成せしめ、ついで油層溶媒を留去することを特徴とする
マイクロカプセルの製造法を提供するものである。
上記Ｔ　ＲＨ（甲状腺ホルモン放出ホルモン）およびそ
のアナログとして、例えば式 ［式中、Ｘは４，５．６員複素環基を、Ｙはイミダゾー
ル−４−イルまたは４−ヒドロキシフェニルを、Ｒ’、
Ｒ”は同一または異なって水素もしくは低級アルキルを
、Ｒ３は水素または置換基を有していてもよいアラルキ
ルを示す］で表わされる化合物が挙げられる。
Ｘで示される４、５．６員複素環基は窒素、酸素または
（および）硫黄原子を有していてよく、例などが挙げら
れる。
Ｒ１およびＲ２で表わされる低級アルキルとしては、Ｃ
ｌ−３アルキル（例、メチル、エチル、プロピル。
イソプロピル）が挙げられる。
Ｒ３で表わされる置換基を有していてもよいアラルキル
としては、フェニルＣＩ−ｆｉアルキルなど例えば３．
４−ジヒドロキシフェニルエチルが挙げられる。
化合物（１）は２〜４のアミノ酸または誘導体らしくは
類似体からなる場合が好ましい。
化合物（１）に包含される化合物として、ピロＧ　ｌｕ
　−Ｈｉｓ　−Ｐ　ｒｏＮ　Ｉ−１ｔ（Ｔ　Ｒｌ−１）
、　ａ−ブチロラクトンカルボニル−Ｈｉｓ−ＰｒｏＮ
Ｈｔ（ＤＮ　−１４１７）、オロチル−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ
ＮＨｔ（ＣＧ−３５０９）、２−メチルテトラヒドロチ
アジン−３−オン−５−イルカルボニル−Ｈｉｓ−Ｐｒ
ｏＮＨｔ（ｃｃ−３７０３）、ピｏＧｌｕ−Ｔｙｒ−Ｐ
ｒｏＮＨｔ（Ｒｏ　１０　２９２８）、ピロＧＩｕ−Ｈ
ｉｓ−ＰｒｏＮＨ（３，４−ジヒドロキシフェニルエチ
ルＸＲｏ１０９４３０）、ピロＧｌｕ−Ｈｉｓ−（３，
４−ジヒドロキシフェニルエチルアミノカルボニルＸＲ
ｏ１０８８０２）、ピロー２−アミノアジピル−Ｈｉｓ
−チアゾリジン−４−カルボアミド（ＭＫ−７７１）。
ピロＧ　ｌｕ　−Ｈｉｓ　−（３−モノメチル）Ｐｒｏ
ＮＨｔ（ｎＸ７４３５５）、ピロＧＩｕ−Ｈｉｓ−（３
，３−ジメチル）Ｐ　ｒｏＮ　Ｈｔ（ＲＸ　７７３６　
Ｂ　）、アゼチジノン−４−イルカルボニル−Ｈｉｓ　
−Ｐ　ｒｏＮ　Ｈｔなど［これらの化合物の性状につい
てはニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ
ｏｃｏｌｏｇｙ）、　２０　、９４７−９５７（１９８
１）および同誌、２３，３３９−３４８（１９８４）、
ブレーン・リサーチ・レビュー　（Ｂｒａｉｎ　　Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ　　Ｒｅｖｉｅｗｓ）、　４　、３８９−
４０３（１９８２）、ＥＰ公開第１２３．４４．４号公
報参照］が挙げられる。
とりわけ化合物（Ａ）としてＴ　ＲＨ、Ｄ　Ｎ　−１４
１７、ＣＧ−３５０９が好ましい。
上記化合物（ベブヂド）と塩を形成しうるｐＫａ（電離
指数）４．０以」二の弱酸としては無機酸および有機酸
のいずれでもよく、例えば無機酸としては炭酸１重炭酸
、ホウ酸などが挙げられ、また６機酸としてはモノカル
ボン酸、とりわけ低級（ｃ＋−３）アルカンモノカルボ
ン酸が好ましく、例えば酢酸。
プロピオン酸などが挙げられる。
これらの弱酸は、とりわけｐＫａ　４．５以上が好まし
く、上限としてはｐＫａ１３以下とりわけｐＫａ　　９
．５以下のものが好ましい。
本発明方法における油層に含有される高分子重合物とし
ては、水に難溶または不溶で、生体適合性のある高分子
重合物を示し、その例としては酸性残基を有するものが
好ましく、たとえば、生体内分解型としてポリ脂肪酸エ
ステル（例、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−
グリコール酸。
ポリ−ε−カプロラクトン、ポリクエン酸、ポリリンゴ
酸など）、ポリアルキル−α−シアノアクリル酸エステ
ル（例、ポリブチル−２−シアノアクリレート）、ポリ
−β−ヒドロキシ酪酸、ポリアルキレンオキサレート（
例、ポリトリメチレンオキサレート、ポリテトラメチレ
ンオキサレートなど）。
ポリオルソエステル（例、ポリ（３，９−ジアルコキシ
−３，９−ジアルキル−２，４，８，１０−テト　、ラ
オキサスピロ［５、５］ウンデカンなど）、ポリオルソ
カーボネートあるいはその他のポリカーボネート（例、
ポリエチレンカーボネート、ポリエチレンプロピレンカ
ーボネートなど）、ポリアミノ酸（例、ポリ−クーベン
ジル−し一グルタミン酸、ポリーＬ−アラニン、ポリー
γ−メチルーＬ−グルタミン酸など）などが挙げられる
。さらに、生体適合性を有するその他の高分子重合物と
して、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、アクリル
酸とメタアクリル酸との共重合物、デキストランステア
レート、メチルセルロース、エチルセルロース。
アセチルセルロース、ニトロセルロース、無水マレイン
酸系共重合物などが挙げられる。これらの重合物は一種
でもよく、また二種以上の共重合物、あるいは単なる混
合物でもよい。
これらの重合物の中で、特に、注射剤として用いる場合
は生体内分解型高分子重合物が好ましく、最も好ましい
ものとしては、ポリ乳酸、乳酸とグリコール酸との共重
合物、あるいはその混合物が挙げられる。この共重合物
中の乳酸とグリコール酸との比は乳酸が約４０〜９５モ
ル％、グリコール酸が約６０〜５モル％がよく、好まし
くは乳酸が約５０〜９５モル％、グリコール酸が約５０
〜゛５モル％がよく、さらに好ましくは乳酸が約６０〜
９０モル％、グリコール酸が約４０〜ｌＯモル％がよい
。
本発明に使用されるこれらの高分子重合物の平均分子量
は約１０００ないし１０００００のものが好ましく、よ
り好ましくは約２０００ないし５００００、とりわけ約
５０００ないし３００００の範囲から選択される。
上記高分子重合物を含む溶液（油層）は、高分子重合物
を有機溶媒中に溶解したものが用いられる。
該有機溶媒としては、沸点が約１２０℃以下で、かつ水
と混和しにくい性質のもので、高分子重合物を溶解する
ものであればよく、たとえばハロゲン化アルカン（例、
ジクロロメタン、クロロホルノ１．クロロエタン、トリ
クロロエタン、四塩化炭素など）、酢酸エチル、エチル
エーテル、シクロヘキサン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、
トルエンなどが挙げられ、これらは２種以上混合して用
いて乙よい。
極性を比較的有し、低沸点であるジクロロメタン、クロ
ロホルムが特に好ましい。
本発明のマイクロカプセルの製造法は、まずＴＲＨもし
くはそのアナログの遊離体あるいは弱酸の塩を高分子重
合物に対して２〜１５重量％に相当する債、好ましくは
５〜１２％、とりわけ７．５〜Ｉ２％に相当する量を水
に溶解し内水層と４−る。所望により薬物と高分子重合
物の相互作用を防害しない範囲で薬物保持物質、あるい
はｐＨ調整剤、薬物の安定化剤、保存剤を添加してもよ
い。
上記薬物保持物質としては、水溶性で、油層の有機溶媒
に溶解し難いもので、水に溶解した状態で、すでに粘性
の高い半固体状となるか、あるいは、何かの外的因子、
たとえば温度、ｐＨ、金属イオン（例、Ｃｕ”、　Ａ　
Ｉ””、　Ｚ　ｎ”＋など）、化学縮合剤（例、グルタ
ルアルデヒド、アセトアルデヒドなど）などの作用を与
えることによって、より著しく粘度が増大し、半固体状
ないし固体状のマトリックスとなる性質を有する物質が
挙げられる。
該薬物保持物質の例としては、天然あるいは合成ガムあ
るいは高分子化合物があげられる。
ｐＨ調整剤としては、たとえば炭酸、酢酸、シュウ酸、
クエン酸、酒石酸、またはそれらのナトリウム塩あるい
はカリウム塩、塩酸、水酸化ナトリウムなどを添加して
もよい。
安定化剤としてはたとえばアルブミン、ゼラチン、クエ
ン酸、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム。
デキストリン、ブドウ糖、ソルビトールなどの糖類。
グリセリンなどのポリオール類、亜硫酸水素ナトリウム
などを、あるいは保存剤として、たとえばパラオキシ安
息香酸エステル類（例、メチルパラベン、プロピルパラ
ベンなど）、ベンジルアルコール、クロロブタノール、
チメロサールなどを添加してもよい。
本発明においては、内水層中のペプチドの重里比［％：
（ペプチド重量ｘ１００）／（ペプチド重重＋水の重量
）］として約５〜８０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは１５〜
７０％（Ｗ／Ｗ）とするのがよい。
このようにして得られた内水層用水溶液を、高分子重合
物を含む溶液（油層）中に加え、ついで乳化操作を行い
、Ｗ１０型乳化物をつくる。
該乳化操作は、公知の分散法が用いられる。該方法とし
ては、たとえば、断続振とう法、プロペラ型攪拌機ある
いはタービン型攪拌機などのミキサーによる方法、コロ
イドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法などが挙
げられる。
ついで、このようにして調製されたＷ１０型エマルジョ
ンをＷ／Ｏ／Ｗの三層に乳化し水中乾燥法に付す。すな
わち、該Ｗ１０型エマルジョンをさらに第３層目の水層
中に加え、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を形成させた後、油層中
の溶媒を除去し、マイクロカプセルを調製する。このＷ
／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを調製する際に、内水層および
Ｗ１０型エマルジョンの粘度が目的とするマイクロカプ
セルの形状、薬物のトラップ率などに影響し、適切な粘
度範囲内に設定することが好ましい。特にＷ１０型エマ
ルジョンの粘度は薬物のトラップ率に対する影響は大き
く、その粘度を１５０〜１００００ｃｐ（１，５ｘｌＯ
”　〜１ｘｌＯ’ｃｐ）とすることが好ましい。
しかし、この過程、およびＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンと
して水中乾燥する際に、“マイクロカプセルの形状、薬
物トラップ率、薬物の初期放出単に影響を与えるもう一
つの重要な因子として、薬物と高分子重合物の相互作用
があり、これを考慮した前記の条件内に設定することに
よって、さらに優れた薬物放出機能を持ったマイクロカ
プセルの調製が可能となった。
すなわち、前記の条件で溶解したペプチド水溶液を上記
の薬物／高分子重合物の配合比率で、所定の容積比率の
Ｗ１０型エマルジョンとした後、一定の温度範囲に設定
し、これも一定の温度に保たれた外水層中に注入し、脱
有機溶媒してマイクロカプセルとする。この場合、薬物
と高分子重合物の相互作用にも、Ｗｌｏの容積比率、Ｗ
１０型エマルジョンの温度、さらには外水層の温度なと
も影響するので、薬物、高分子重合物の種類、量によっ
である至適条件に設定する必要がある。
油層の高分子重合物の濃度は、その種類によって異なる
が、およそ５％ないし８０％（Ｗ／Ｗ）、とりわけおよ
そ２０％ないし６０％が好ましい。
Ｗ１０型エマルジョンの容積比は用いる薬物、重合物、
溶媒の種類、量によって異なるが、水層１に対してｌな
いし２００、より好ましくはＩないし１００の範囲内に
入るようにする。
Ｗ１０型エマルジョン、および外水層の温度は約−１θ
℃から用いる有機溶媒の沸点までで行うことが出来るが
、通常、約θ℃から３５℃の範囲内で乳化するのが好ま
しい。
外層の水層中には乳化剤を加えてもよく、その例として
は、一般に安定な０／Ｗ型エマルジヨンを形成するもの
であればいずれでもよいが、たとえば、アニオン界面活
性剤（例、オＩツイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナト
リウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界
面活性剤〔ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル（Ｔｖｅｅｎ８０、　Ｔｗｅｅｎ　６０．アトラスパ
ウダー社製、米国）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導
体（ＨＣＯ−６０゜１４Ｇｏ−５０，日光ケミカルズ社
製〕なと］、あるいはポリビニールピロリドン、ポリビ
ニールアルコール、カルボキシメチルセルロ〜ス、レシ
チン。
ゼラチンなどが挙げられ、これらの中の一種類か、いく
つかを組み合せて使用してもよい。とりわけポリビニー
ルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン
の一種類または二〜三種類を組合せて使用するのが好ま
しい。使用の際の濃度は約０．０１％から２０％の範囲
から適宜、選定でき、より好ましくは約０．０５％から
１０％の範囲で用いられる。
水中乾燥法におけろ油層の溶媒の除去は、通常用いられ
る方法が採用される。該方法としては、たとえば単にＷ
／Ｏ／Ｗ型乳化物をプロペラ型攪拌機、あるいはマグネ
チックスクーラーなどで攪拌しながら放置するか、加温
するか、窒素ガスなどを吹きつけるかすることなどによ
る。また、徐々に減圧して行なうか、ロータリーエバボ
レーターなどを用いて、真空度を調節しながら除去して
もよい。溶媒の除去工程において、高分子重合物の固化
がある程度進行した時点で、溶媒の除去をより完全に事
る目的で、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物を徐々に加温して行うと
所要時間を短縮することができる。
このようにして得られたマイクロカプセルは遠心分離あ
るいはろ過して分取した後、マイクロカプセルの表面に
付着している遊離の水溶性薬物などを、蒸留水で数回繰
り返し洗浄し、必要に応じ、凍結乾燥、あるいは加温し
減圧下でマイクロカプセル中の水分の除去およびマイク
ロカプセル膜中の溶媒の除去をより完全に行なう。
上記で得られたマイクロカプセルは、必要であれば篩過
などによって、大きすぎるマイクロカプセル部分の除去
など、必要とする粒子径部分の分取を行なう。マイクロ
カプセルの粒子径は、徐放性の程度により、懸濁剤とし
て使用する場合には、その分散性２通針性を満足させる
範囲であればよく、たとえば、平均径として約０．５〜
４００μｍの範囲が挙げられ、より好ましくは約２〜ｌ
ＯＯμｍの範囲にあることが望まれる。
このように、本発明の方法によれば、主薬であるペプチ
ドのマイクロカプセルへのトラップ率を高めることがで
き、初期過剰放出の少ない強固な壁膜を存するマイクロ
カプセルを製造することができる。
また、本発明方法によって製造されたマイクロカプセル
は、製造工程中でマイクロカプセル同志の凝集が少なく
、球形状のよく整ったマイクロカ溶媒の除去工程の制御
が容易で、それによって、薬物放出速度を左右するマイ
クロカプセルの表面構造（たと差ば薬物の主な放出経路
となる細孔の数および大きさなど）を調節することか出
来ることなど多くの長所を有している。
本発明方法によって製造されたマイクロカプセルは、そ
のまま埋込剤として生体に投与することができる。また
、種々の製剤に成形して投与することもでき、そのよう
な製剤を製造する際の原料物質としても使用され得る。
上記製剤としては、注射剤、経口投与剤、経鼻投与剤、
直腸、尿道、膣坐剤などが挙げられる。
たとえば、本発明のマイクロカプセルを注射剤とするに
は、本発明のマイクロカプセルを分散剤（例、Ｔｗｅｅ
ｎ　　８０．　　ＨＣＯ−６０，、カルボキシメチルセ
ルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、
メチルパラベン、プロピルパラベンなど）。
等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビ
トール、ブドウ糖など）などと共に水性＠開削り、　　
−）−２λ、イーフ　：ｄ＋　　　＋＋　　−〜、４ｈ
　ンｖＬ’ｔハ　虹古井−晴１−＋　　Ｌ−４１−ン−
Ｉ＼散して油性懸濁剤として実際に使用できる徐放性注
射剤とする。
さらに、上記のマイクロカプセルの徐放性注射剤は、懸
濁剤として、上記の組成以外に、賦形剤（たとえば、マ
ンニトール、ソルビトール、ラクトース、ブドウ糖など
）を加えて、再分散した後、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥
して固型化し、同時に、注射用蒸留水あるいは適当な分
散媒を加えると、より安定した徐放性注射剤が得られる
。
本発明の徐放性製剤の投与量は、主薬であるペプチドの
種類と含量、網形、薬物放出の持続期間。
投与対象動物Ｅ例、温血哺乳動物（例、マウス、ラット
、ウマ、ウシ、人）］、投与目的により種々異なるが、
該主薬の有効量であればよい。たとえば、上記温血哺乳
動物に１回あたり投与量として、マイクロカプセルの重
量が好ましくは約０　、１　ｍｇないし１００　ｍｇ／
　ｋｇ体重、より好ましくは約０　、２　ｍｇないし５
０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から、適宜選択することができ
る。なお、上記注射剤として投与する場合の懸濁溶液の
容量は、約０．１ないし５ｄ、好ましくは約０．２ない
し３ｒａｌｌの範囲から適宜選ぶことができる。
このようにして、通常の一回投与債上り多い有効量の水
溶性薬物、およ゛び生体適合性のある高分子重合物より
なり、長期間にわたって薬物を持続的に放出させること
ができるマイクロカプセルとして調製された医薬組成物
が得られる。
本発明においては、酸性残基を有する高分子が上記の塩
基性残基を有するペプチドとその残基同志の相互作用に
よって、強固なマイクロカプセル壁の形成、およびマイ
クロカプセルの比較的表層に近い部における拡散速度の
低下による、トラップ率の向上、不必要な初期放出の抑
制が得られると考えられる。従って、塩基性残基を有す
るペプチドのうち、その残基の、塩基性が高い程、また
残基の数が多い程過剰な初期放出を防げるし、トラップ
率も高くなる。すなわち、既存のペプチドにリジン、ア
ルギニン、ヒスチジン残基などを化学的に付加してもよ
く、さらにはペプチド以外の生理活性を有する有機化合
物に、この塩基性残基を有するペプチド鎖を化学結合さ
せることによって、同様の優れたマイクロカプセルを製
造することができる。
本発明により製造された徐放性製剤は、たとえば次の特
徴を有する。
（１）４１々の投与剤形でペプチドの良好な徐放性が得
られ、特に注射剤においては期待される治療を行なうの
に、長期間投与が必要な場合、毎日投与するかわりに、
−週間に一回、−月間に一回、あるいは一年間に一回の
注射で、所望の薬理効果が安定して得られ、従来の徐放
性製剤に比較して、より長期にわたる徐放性が得られる
。
（２）生体内分解型高分子重合物を用い注射剤として投
与する場合、埋込みなどの外科手術が一切不用で、一般
の懸濁注射剤とまったく同様に容易に皮下および筋肉内
に投与でき、再び取り出す必要がない。
（３）従来のＷ／Ｏ／Ｗ型の三層エマルジョンをつくり
、これを水中乾燥に付す製造法よりも、内７に屑ｌこ絡
ｌこ韮絢ａ浩働質を砥加することなくマイクロカプセル
中に主薬であるペプチドを効率よく取込ませることがで
き、しかも微細な、球状の整ったマイクロカプセルを得
ることができる。
（４）従来のＷ／Ｏ／Ｗ型エマルジョンを調製しこれを
水中乾燥に付す製造法よりも必要以上な初期放出を減少
させたマイクロカプセルが得られ、より一定速度の安全
な優れた徐放性製剤となり得る。
作用および実施例 以下に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明す
る。
実施例１ ＴＲＨ（遊離体）５０＋ｎｇ−１０００ｍｇを水０．６
２５−に溶解し、乳酸・グリコール酸共重合物（乳酸／
グリコール酸ニア　５／２５．重量平均分子ｆｆｔ１４
０００ＪＪ下、Ｐ　Ｌ　Ｇ　Ａと略称）５ｇをジクロロ
メタン６．２５−に溶解した液に加え、小型ホモジナイ
ザー（ポリトロン０キネマチ力社製、スイス）で３０〜
６０秒間混合し、Ｗ１０型ニーｙ　　１１．：ｊ　　ｍ
　　・ツメ−２ｎ　ン−−６）丁　−＋Ｐ　＋ＬＸｊ　
　−ｓ　　’ツメー　ＩＱ’ｆ”Ｉ−冷却した後、あら
かじめ１８℃に調整しておいた０、２５％ポリビニルア
ルコール（Ｐ　Ｖ　Ａ）水溶液１２５　Ｏｄ中に注入し
タービン式ホモミキサーを使用してＷ／Ｏ／Ｗ型エマル
ジタンとした。この後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルジジン液を
攪拌しつつジクロロメタンの揮散によって内部のＷ１０
型エマルジョンを固化させた後、遠心分離器で捕集した
。
これを再び蒸留水に分散しさらに遠心分離を行ない遊離
薬物等を洗滌した。
捕集されたマイクロカプセルは凍結乾燥によって脱溶媒
および脱水をより完全とした後、粉末として得られた。
上記の方法で、ＰＬＧＡに対して１〜２０％のＴＲＨを
仕込んだマイクロカプセルの薬物トラップ率（仕込み虫
に対して実際に取込まれた量の％）。
および３７℃で、ｐＨ７、０リン酸緩衝液中で行なった
　ｉｎ　　ｖｉｔｒｏ　　溶出試験の中で、１日後のマ
イクロカプセル中に残存する量を測定し表−１に示す。
表−１ 率（％）　　残存率（％、ｂ） ２５　　　　　　１　　　　　　　８２．１　　　　　
３４４５１　　　　　　２．５　　　　　　８３．６　
　　　　８５．４２６　　　　　　５　　　　　　１０
５．２　　　　　８３．７５２　　　　　　７．５　　
　　　　９５．９　　　　　９１．２２７　　　　　１
０　　　　　　１０５．９　　　　　７４．０１０１　
　　　　１２　　　　　　　８３．７　　　　　８４．
６１０２　　　　　１５　　　　　　　７２．１　　　
　　８３．０２ｇ　　　　　　２０　　　　　　　４７
．５　　　　　６１．２ａ）　　ＰＬＧＡに対するＴＲ
Ｈ重遣（％）ｂ）ｐＨ７，０，１７３０Ｍリン酸緩衝液
、３７℃（ｎ−２の平均値） Ｔ　ＲＨのＰＬＧＡに対する濃度が１％の時は、マイク
ロカプセル中への薬物トラップ率も少し低下し、１日後
の放出が６５．７％と著しく大きかった。しかし、２．
５〜Ｉ５％においては掻めて高いトラップ率と、１日後
における放出（初期放出）も比較的少なく、良好なマイ
クロカプセルを調製することができた。また、ＰＬＧＡ
に対する濃度が２０％では、トラップ率は逆に低下し、
初期放出も増大した。これは、親水性薬物の増大によっ
て、水中乾燥をする際のＷ１０型エマルジョンの破壊と
、形層された高分子重合物カプセル壁中の細孔水路（ａ
ｑｕｅｏｕｓ　　ｃｈａｎｎｅｌ）　　の増大に基づく
ものと考えられる。
また、本実施例の中でＴＲＨ５３ｍｇを０．５滅の水に
溶解し、ジクロロメタン４．５蔵中にＰＬＧＡを４ｇお
よび６ｇと増加させ、従来の水中乾燥法にあるようにＷ
１０型エマルジョンの粘性を２０００ｃｐ程度に増大さ
せ、以下、本実施例と同様にして調製した場合、ＴＲＨ
のＰＬＧＡに対するそれぞれ１．３３％、０．８８％の
マイクロカプセルはトラップ率がそれぞれ７７％、９８
％で良好であったが、初期放出は、それぞれ７１％、６
７％で、まったく改存することができなかった。
実施例２ ＴＲＨの遊離体１００ｍ１！を０．５ｈθ葦留水、ある
いはこれと等モルの酒石酸、クエン酸、酢酸あるいは塩
酸を加えた０、５旙水溶液に溶解し、これにＩ）　Ｌ　
Ｇ　Ａ　　５　ｇを５Ｍｌジクロロメタンに溶解したも
のを加え、以下、実施例１と同様にして、ＴＲＨあるい
はその塩のマイクロカプセルが得られた。
なお、３層エマルジョン調製時の両液層の温度は１５℃
に設定した。
得られたマイクロカプセルのトラップ率、初期バースト
を表−２に示す。
表−２ ０ツトＴＲＨ塩　トラップ　　１日後の率（％）　　　
残存率（％）°） ５３　　　遊離体　　　９８．５　　　　８４．２５４
　　　酒石酸塩　　９３．２　　　　　０５５　　　ク
エン酸塩　９１．８　　　　　０５６　　　酢酸塩　　
　９０．４　　’　　　　６６．８５７　　　塩酸塩　
　　１１１５．７　　　　　１．２まず、Ｗ１０エマル
ジョンの粘度を高くしたのでＴＲＨの取込みはいずれも
良好であった。一方、この実施例はＴ　ｒｔ　Ｈの仕込
み債がＰＬＧＡに対して２％で、比較的低く、塩種の影
響が出やすいところではあるが、添加酸の効果は顕著で
、遊離体の場合１日後の放出が１５．８％しか見られな
いのに、酒石酸、クエン酸、塩酸添加の場合９８．８〜
１００％とほとんど完全に初期に薬物を放出した。一方
、弱酸の酢酸塩では３３．２％の初期放出で比較的少な
いく、またＴ　Ｉ’（ＨがＰＬＧＡに対して５％の場合
は２２．６％と良好であったが、遊離体の場合よりは少
し増大した。
これらの結果から、薬物と高分子重合物の相互作用によ
って、安定なＷｌｏ、あるいはＶＪ／Ｏ／Ｗ型エマルジ
タンの形成によるトラップ率の向上。
マイクロカプセル壁の強化、マイクロカプセル内での拡
散、放出の抑制による初期放出の減少がもたらされ、乳
酸、あるいはグリコール酸残基のｐＫａより小さい酸の
添加によって、この相互作用が妨害されると考えられる
。
実施例３ 実施例１の方法で得られたマイクロカプセルのｉｎ　　
ｖｉｔｒｏ　　およびラット皮下に投与された後のｉｎ
　　ｖｉｖｏ　　の薬物放出性（投与部位マイクロカプ
セル中の薬物残存量を測定）を検討し、その結果を表−
３および表−４に示す。
表−３ ｉｎ　　ｖｉｔｒｏ放出性（マイクロカプセル中残存ｍ
（％））、ｎ＝　３ 薬　物　ロフト１日　１週　２週　３週　４週ＴＲＨ５
０９４，５ｇ２．２　５９．０　４４．６　７．８表−
４ ｉｎ　　ｖｉｖｏ放出性（マイクロカプセル中残存量（
％））、ｎ＝　５ 薬　物　ロット１日　１週　２週　３週　４週ＴＲＨ５
０７９，８７２，８３１，３１６，７３，２マイクロカ
プセルはＰＬＧＡ（乳酸／グリコール酸比ニア　５／２
５．平均分子１ｔ１４０００）を用いたマイクロカプセ
ルで、重合物に対して５％のＴＲＨａ離体を仕込み、調
製したものであるが、ｉｎ　ｖｉｖｏ　　においても、
低い初期放出性の後、０次放出に近い良好な放出制御を
有するマイクロカプセルが得られていることを示してい
る。これらのマイクロカプセルは走査型電子顕微鏡によ
る観察の結果、平均粒子径が１０〜４０ミクロンのよく
整ったきれいな球形をしていた。また適当な分散媒を用
いて２３〜２２ゲージの注射針によってスムースに容易
に注射可能であった。
実施例４ ＣＧ−３５０９（遊離体）５０ｍｇ　〜１０００ｍｇを
水０．５−に溶解しく内水層）、一方ＰＬＧＡ　　５ｇ
をジクロロメタン６．２５ｄに溶解した（油層）。
内水層を、ポリトロン０　（キネマチカ社製、スイス）
で攪拌しつつ油層を添加しＷ１０エマルジョンを得た。
このエマルジョンを１５〜！８℃に冷却し、あらかじめ
１８℃に冷却しておいた０、５％ゼラチン水溶液１２５
０−中に注入しタービン式ホモミキサーを使用してＷ／
Ｏ／Ｗ型エマルジコ・ノ、レ　１　　ナー　　　Ｐ　ａ
）ｍＶＪ　　／ｎ　　／ｗメジ鵬沖　ｌ　　−ｓ　　−
ｉ　ｈ　［／７’１ジクａロメタンを揮散させ、油層を
固化させた。
これを遠心分離機で捕集し、蒸留水で洗浄した後凍結乾
燥により脱溶媒および脱水を十分に行ない粉末状のＣＧ
−３５０’９含有マイクロカプセルを得た。
このマイクロカプセルのＣＣ；−３５０９のトラップ率
および３７℃でＩ）Ｈ７，０リン酸緩衝液中で行った１
ｎ−ｖｉｔｒｏ放出試験のうち１日後のマイクロカプセ
ル中に残存するＣＧ−３５０９１を測定した。結果を表
〜５に示す。
表−５ ０フト　ＣＧ−３５０９トラップ率　１日後の残存率１
０６　　　１　　　　　９１．７　　　　４４．１１０
７　　　２．５　　　　９５．６　　　　８１．６１０
８　　　５　　　　１１３．５　　　　８８．４１１０
　　１０　　　　　８８．１１　　　　８８．０１１１
　　２０　　　　　４５．８　　　　７８．７ａ）　　
ＰＬＧＡに対するＣＧ−３５０９重量（％）実施例１の
Ｔ　ＲＨの場合と同様にＣＧ−３５０９のＰＬＧＡに対
する濃度が２．５〜ｌＯ％のときトラップ率も高く１日
後の放出（初期放出）も少ない良好な徐放性マイクロカ
プセルが得られた。
実施例５ Ｔ　ＲＨの遊離体６００ｍｇを０．３６ｄ蒸留水に溶解
し、これにＰＬＧＡ５．４ｇを６．７滅ジクロロメタン
に溶解したものを加え、以下、実施例１と同様にして、
ＴＲ）Ｉのマイクロカプセルが得られた。なお、３層エ
マルジョン調製時の両液層の温度は１９℃に設定した。
発明の効果 本発明の製造法によれば、生薬のマイクロカプセルへの
取込率が高く、初期過剰放出が少なく、長期にわたり安
定に生薬を放出する徐放性マイクロカプセルが得られる
。

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）高分子重合物に対して２〜１５重量％に相当する
    ＴＲＨ、そのアナログまたはそれらのｐＫａ４．０以上
    の弱酸との塩と該高分子重合物からなるマイクロカプセ
    ル。
  2. （２）ＴＲＨもしくはそのアナログが、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは４、５または６員複素環基を、Ｙはイミダ
    ゾール−４−イルまたは４−ヒドロキシフェニルを、Ｒ
    ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素もしくは低級ア
    ルキルを、Ｒ＾３は水素または置換基を有していてもよ
    いアラルキルを示す］で表わされる化合物である特許請
    求の範囲第１項記載のマイクロカプセル。
  3. （３）Ｘが、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
    式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
    があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    または▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第２項記載のマイクロカプセル。
  4. （４）Ｒ＾１およびＲ＾２が、共に水素である特許請求
    の範囲第２項記載のマイクロカプセル。
  5. （５）Ｒ＾３が水素または３，４−ジヒドロキシフェネ
    チルである特許請求の範囲第２項記載のマイクロカプセ
    ル。
  6. （６）化合物が、ピロＧｌｕ−Ｈｉｓ−ＰｒｏＮＨ＿２
    、α−ブチロラクトンカルボニル−Ｈｉｓ−ＰｒｏＮＨ
    ＿２またはオロチル−Ｈｉｓ−ＰｒｏＮＨ＿２である特
    許請求の範囲第２項記載のマイクロカプセル。
  7. （７）ＴＲＨもしくはそのアナログが、遊離体である特
    許請求の範囲第１項記載のマイクロカプセル。
  8. （８）ＴＲＨもしくはそのアナログが、無機酸または有
    機酸との塩である特許請求の範囲第１項記載のマイクロ
    カプセル。
  9. （９）有機酸が、低級アルカンモノカルボン酸である特
    許請求の範囲第８項記載のマイクロカプセル。
  10. （１０）高分子重合物が、ポリ脂肪酸エステルのホモポ
    リマーまたはコポリマーである特許請求の範囲第１項記
    載のマイクロカプセル。
  11. （１１）高分子重合物が、乳酸とグリコール酸のコポリ
    マーである特許請求の範囲第１０項記載のマイクロカプ
    セル。
  12. （１２）高分子重合物が、ポリオルソエステルである特
    許請求の範囲第１項記載のマイクロカプセル。
  13. （１３）高分子重合物の平均分子量が、約１，０００な
    いし１００，０００である特許請求の範囲第１０項また
    は第１２項記載のマイクロカプセル。
  14. （１４）平均径が約０．５〜４００μｍである特許請求
    の範囲第１項記載のマイクロカプセル。
  15. （１５）高分子重合物を含む油層と、該高分子重合物に
    対して２〜１５重量％に相当するＴＲＨ、そのアナログ
    またはそれらのｐＫａ４．０以上の弱酸との塩を含む水
    層とでＷ／Ｏ型乳化物を形成せしめ、これと分散剤水溶
    液とで混合してＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を形成せしめ、つい
    で油層溶媒を留去することを特徴とするマイクロカプセ
    ルの製造法。
  16. （１６）油層が、有機溶媒に溶解した高分子重合物であ
    る特許請求の範囲第１５項記載の製造法。
  17. （１７）有機溶媒が、ハロゲン化アルカンである特許請
    求の範囲第１６項記載の製造法。
  18. （１８）水層が、約５〜８０％のペプチド重量比のＴＲ
    Ｈ、そのアナログまたはそれらの塩と水である特許請求
    の範囲第１５項記載の製造法。
  19. （１９）Ｗ／Ｏ型乳化物形成を、分散法により行う特許
    請求の範囲第１５項記載の製造法。
  20. （２０）Ｗ／Ｏ型乳化物の粘度を、１５０〜１０，００
    ０センチポアーズとする特許請求の範囲第１９項記載の
    製造法。
  21. （２１）Ｗ／Ｏ型乳化物を温度調整下分散剤を含有する
    第三層目の水層に分散させてＷ／Ｏ／Ｗ型乳化物を形成
    させる特許請求の範囲第１５項記載の製造法。
  22. （２２）分散剤がポリビニルアルコール、カルボキシメ
    チルセルロースまたはゼラチンである特許請求の範囲第
    ２１項記載の製造法。
  23. （２３）温度を約０℃〜３５℃に調整する特許請求の範
    囲第２１項記載の製造法。
  24. （２４）油層の溶媒留去を攪拌により行う特許請求の範
    囲第２１項記載の製造法。
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