JP2002519335A

JP2002519335A - 再狭窄の予防のためのトポイソメラーゼインヒビター

Info

Publication number: JP2002519335A
Application number: JP2000556822A
Authority: JP
Inventors: ロバートアーリー，; アンジェリカアルバラド，; イリナポマーアントセバ，; マイケルフロイックス，
Original assignee: クアナムメディカルコーポレイション
Priority date: 1998-06-26
Filing date: 1999-06-24
Publication date: 2002-07-02
Also published as: US20020004679A1; CA2335842A1; DE69900689T2; EP1087801A1; WO2000000238A1; ATE211931T1; DE69900689D1; WO2000000238A9; EP1087801B1

Abstract

(57)【要約】過剰増殖状態に関連する細胞増殖（例えば、再狭窄）の阻害方法が記載される。この方法は、トポイソメラーゼインヒビターを投与する工程を包含する。このトポイソメラーゼインヒビターの局所投与のためのステントもまた記載される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本願は、１９９８年６月２６日に出願された米国仮出願第６０／０９０，７６
４号に対する優先権を主張する。米国仮出願第６０／０９０，７６４号は、本明
細書中で参考として援用される。

【０００２】（発明の分野）本発明は、被験体における細胞増殖を阻害する方法に関する。

【０００３】（発明の背景）脈管疾患は、欧風化した社会における死亡および障害の主な原因である。アテ
ローム性動脈硬化症は、より一般的な形態の脈管疾患のうちの１つであり、そし
て重要な身体器官への不充分な血液供給を導き、心臓発作、発作および腎不全を
もたらす。アテローム性動脈硬化症はまた、高血圧および糖尿病を患っている人
々に合併症を引き起こす。

【０００４】アテローム性動脈硬化症は、血管傷害の１形態として記載されている。正常な
血管壁は、合理的に充分に規定される３つの層からなる：内膜、中膜、および外
膜。この内膜は、全ての動脈の管腔を覆い、そして内皮細胞の単一連続層から構
成される。中膜は、単層または複数のラメラのいずれかに配置された、１つのみ
の細胞型、平滑筋細胞から構成される。これらの細胞は、少量のコラーゲンおよ
び弾性線維によって取囲まれる。動脈の最も外層は、外膜であり、外膜は、コラ
ーゲン束、弾性線維、平滑筋細胞、および線維芽細胞のゆるく混交した混合物か
らなる（ＨａｒｒｉｓｏｎのＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳＯＦＩＮＴＥＲＮＡＬ
ＭＥＤＩＣＩＮＥ，第１２版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．，１９９１，
第１９５章）。

【０００５】アテローム性動脈硬化症を引き起こすプロセスは複雑であり完全には理解され
ていないが、アテローム性動脈硬化症の原因についての多数の理論に対する基礎
となる病因は、中膜平滑筋細胞の内膜への異常な移動および増殖である（Ｈａｒ
ｒｉｓｏｎ）。内膜における平滑筋細胞の増殖は、最後には血流をブロックし、
そして脈管を局所血液凝固に対して異常に感受性にする。

【０００６】類似の病理はまた、再狭窄（いわゆる、整容外科手術後の狭窄または動脈狭窄
の再発）に関与する。実際、再狭窄は、損傷により誘導される加速性アテローム
性動脈硬化症として記載されている（Ｆｏｒｒｅｓｔｅｒ，Ｊ．Ｓ．ら，ＪＡＣ
Ｃ，１７（３）：７５８−７６９（１９９１））。再狭窄は、血小板由来増殖因
子のような調節分子に関与する、不完全にしか理解されていないプロセスに起因
した、脈管平滑筋細胞の増殖、移動、および新たな内膜の蓄積から生じる（Ｆｅ
ｒｎｓ，Ｇ．Ａ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３：１１２９（１９９１））。

【０００７】再狭窄は、冠状動脈バイパス手術、心臓移植、粥腫切除術、レーザー剥離、お
よびバルーン血管形成術の後に生じることが観察されている。詳細には、再狭窄
は、バルーン血管形成術（経皮的経管的冠動脈形成ともいわれる）の後に、一般
的である。バルーン血管形成術は、冠状動脈疾患を有する患者における処置モダ
リティーとして、管腔の閉塞を低減させ、そして冠状動脈の血流を改善するため
に広範に用いられる。２５％〜３５％の間の患者がバルーン冠状動脈血管形成の
１〜３ヶ月後に再狭窄を発症し、さらなる介入（例えば、血管形成または冠状動
脈バイパス手術の繰返し）を必要とすると見積もられる。

【０００８】再狭窄を低減させるための治療は、血栓症の形成を妨害するかまたは平滑筋細
胞の増殖を抑制するかのいずれかである、化学療法剤の投与に集中してきた。血
栓症の抑制のための抗凝固剤としては、ヘパリン、ワルファリン、低分子量ヘパ
リンおよびヒルジンが挙げられる（Ｌｏｖｑｖｉｓｔ，Ａ．ら，Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ，２３３：２１５−１１６（１９９３））。平滑筋細胞の増殖を
阻害するための薬剤としては、グルココルチコイド、アンギオテンシン変換酵素
インヒビター、コルヒチン、ビンクリスチン、アクチノマイシン、低分子量ヘパ
リン、血小板由来増殖因子などが挙げられる（Ｌｏｖｑｖｉｓｔ，Ａ．ら）。よ
り近年では、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））は、再狭窄を予防する
際の使用が示唆されている（Ｋｉｎｓｅｌｌａ，Ｊ．Ｌ．およびＳｏｌｌｏｔｔ
，Ｓ．Ｊ．，米国特許第５，６１６，６０８号，１９９７年４月１日発行）。

【０００９】しかし、試験した全ての薬物はいずれも、充分に有効であるとは見出されず、
そしていくつかの薬物（例えば、コルヒチン）は、効果がないと報告されている
（Ｏ’Ｋｅｅｆｅ，Ｊ．Ｈ．ら，ＪＡＣＣ，１９（７）：１５９７（１９９２）
）。

【００１０】（発明の要旨）従って、本発明の目的は、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症に関連する細
胞増殖を阻害する方法を提供することである。

【００１１】１つの局面では、本発明は、治療有効量のトポイソメラーゼインヒビターを被
験体に投与することによって、被験体における過剰増殖状態に関連した細胞増殖
を阻害する方法を含む。

【００１２】１つの実施態様では、このトポイソメラーゼインヒビターは、カンプトテシン
（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、およ
トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）からなる群より選択される。

【００１３】１つの実施態様では、この過剰増殖状態は、再狭窄である。

【００１４】１つの実施態様では、投与方法は、このトポイソメラーゼインヒビターの局所
投与によるものである。この薬物の局所投与は、１つの実施態様では、薬物送達
カテーテルによって行われ、または別の実施態様では、ガイドワイヤによる。

【００１５】別の実施態様では、このトポイソメラーゼインヒビターは、トポイソメラーゼ
インヒビターを携えるステントを介して処置部位へと局所投与される。このステ
ントは、１つの実施態様では、カンプトテシン、イリノテカン、およびトポテカ
ンからなる群より選択されるトポイソメラーゼインヒビターがローディングされ
たポリマーステントである。

【００１６】他の実施態様では、このステントは、金属ステントであり、そしてこのトポイ
ソメラーゼインヒビターは、金属ステント上に保有されているポリマーシース中
に取り込まれているか、またはこの金属ステントは、トポイソメラーゼインヒビ
ターを保有している合成ポリマーまたはバイオポリマーでコーティングされるか
、またはこの金属ステントは、トポイソメラーゼインヒビターが取り込まれてい
る表面の窪みを含んでいる。

【００１７】別の実施態様では、この方法は、第２の治療因子をトポイソメラーゼインヒビ
ターとともに同時投与することを含む。この第２の治療因子は、１つの実施態様
では、ベラパミル、デキサメタゾン、または微小管安定化剤（例えば、パクリタ
キセル、パクリタキセルの誘導体、およびコルヒチン）である。別の実施態様で
は、この第２の治療因子は、放射線治療である。

【００１８】別の局面では、本発明は、有効量のトポイソメラーゼインヒビターを患者に投
与することによって、患者における再狭窄を阻害する方法を含む。

【００１９】別の局面では、本発明は、治療有効量のトポイソメラーゼインヒビターを携え
るステントを備えている、再狭窄の処置のためのデバイスを含む。

【００２０】１つの実施態様では、このステントは、カンプトテシン、イリノテカン、およ
びトポテカンから選択されるトポイソメラーゼインヒビターがローディングされ
たポリマーステントである。

【００２１】別の実施態様では、このステントは、金属ステントであり、そしてこのトポイ
ソメラーゼインヒビターは、金属ステント上に保有されているポリマーシース中
に取り込まれている。別の実施態様では、この金属ステントは、トポイソメラー
ゼインヒビターを保有している合成ポリマーまたはバイオポリマーでコーティン
グされている。さらなる実施態様では、この金属ステントは、表面の窪みを有し
、そしてこのトポイソメラーゼインヒビターは、この窪みに取り込まれている。

【００２２】このステントは、別の実施態様では、再狭窄の処置のための第２の治療因子を
含む。この第２の治療因子は、１つの実施態様では、微小管安定化剤（例えば、
パクリタキセル、パクリタキセルの誘導体およびコルヒチン）であるか、または
この薬剤は、ベラパミルまたはデキサメタゾンである。

【００２３】本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、以下の発明の詳細な説明を添付
の図面と関連して読んだ場合、より充分に理解される。

【００２４】（発明の詳細な説明）（Ｉ．定義）「過剰増殖状態」とは、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、増殖性硝子体網膜
症、および乾癬に関連した、望ましくない細胞増殖をいう。この用語は、癌の状
態に関連した細胞性過剰増殖を含むことを意図しない。

【００２５】「望ましくない細胞増殖」または「望ましくない細胞増殖を阻害する」とは、
平滑筋細胞または線維芽細胞に関連した無秩序な細胞***、およびこのような増
殖の阻害をいう。

【００２６】「トポイソメラーゼインヒビター」とは、トポイソメラーゼ酵素（トポイソメ
ラーゼＩおよびトポイソメラーゼＩＩを含む）の作用を阻害する任意の化合物を
いう。このようなインヒビターとしては、カンプトテシン、カンプトテシンの誘
導体およびアナログ（例えば、イリノテカン、トポテカン、および９−アミノ−
カンプトテシン）、エトポシド、テニポシド、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉ
ｎ）およびミトキサントロンが挙げられる。

【００２７】本明細書中で言及される場合、「投与する」とは、トポイソメラーゼインヒビ
ターが、望ましくない細胞増殖を阻害するという、その意図される機能を果たす
ことを可能にする投与経路を含むことが意図される。このような投与することと
しては、適切な経路（例えば、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、髄腔内な
ど）、経口、吸入、経皮、薬物送達カテーテルによる投与、または薬物を保有す
るデバイスの移植）による、全身性および局所的または部位特異的投与が挙げら
れる。

【００２８】「有効量」とは、望ましくない細胞増殖を阻害するため（例えば、望ましくな
い細胞増殖を予防するため、または既存の細胞増殖を減少させるため）に必要ま
たは充分な量をいう。この有効量は、当業者に公知の因子（例えば、細胞増殖の
タイプ、投与態様および投与レジメ、被験体の大きさ、細胞増殖の重篤度など）
に依存して変動し得る。当業者は、このような因子を考慮し得、そして有効量に
関する決定を行い得る。

【００２９】「薬学的に受容可能なキャリア」とは、トポイソメラーゼインヒビターと同時
に投与される、この化合物がその意図される機能を果たすのを可能にする、任意
の物質をいう。このようなキャリアの例としては、溶液、溶媒、分散媒体、遅延
剤、エマルジョン、微粒子などが挙げられる。

【００３０】（ＩＩ．処置方法）本発明の方法では、トポイソメラーゼインヒビターは、過剰増殖状態を発症す
る危険性があるか、または過剰増殖状態に罹患している被験体に投与される。こ
のトポイソメラーゼインヒビターは、記載されるような選択された経路によって
、治療有効量で投与される。

【００３１】本発明の方法における使用のために好ましいトポイソメラーゼインヒビターと
しては、カンプトテシンおよびそのアナログが挙げられる。カンプトテシンは、
中国に自生する樹木であるＣａｍｐｔｏｔｈｅｃａａｃｕｍｉｎａｔａの木材
および樹皮から最初に単離された五環式アルカロイドである（Ｗａｌｌ，Ｍ．Ｅ
．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４：３８８（１９６６））。カンプト
テシンは、トポイソメラーゼＩ（ＤＮＡ複製に密接に関与する酵素）を不可逆的
に阻害することによってその薬理学的効果を発揮する。カンプトテシンおよびカ
ンプトテシンアナログの合成方法は公知であり、そして米国特許第５，２４４，
９０３号に概説および記載されている。米国特許第５，２４４，９０３号は、そ
の全体が本明細書中に参考として援用される。

【００３２】カンプトテシンのアナログとしては、以下が挙げられる：ＳＮ−３８（（＋）
−（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’
，４’：６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１
２Ｈ）−ジオン）；９−アミノカンプトテシン；トポテカン（ヒカムチン（ｈｙ
ｃａｍｔｉｎ）；９−ジメチル−アミノメチル−１０−ヒドロキシカンプトテシ
ン）；イリノテカン（ＣＰＴ−１１；７−エチル−１０−［４−（ｌ−ピペリジ
ノ）−ｌ−ピペリジノ］−カルボニルオキシ−カンプトテシン）（これは、イン
ビボで加水分解されてＳＮ−３８となる）；７−エチルカンプトテシンおよびそ
の誘導体（Ｓａｗａｄａ，Ｓ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４１（
２）：３１０−３１３（１９９３））；７−クロロメチル−１０，１１−メチレ
ン−ジオキシ−カンプトテシンなど（ＳＮ−２２，Ｋｕｎｉｍｏｔｏ，Ｔ．ら，
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏｄｙｎ．，１０（３）：１４８−１５１：（１９８
７）；ＤＸ−８９５１ｆおよびＧＧ−２１１、Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｌ．
，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．，８（９）：８３７−８５５（１９９７））。

【００３３】本発明の方法における使用のための他のトポイソメラーゼインヒビターとして
は、以下が挙げられる：４’−（アクリジニルアミノ）−メタンスルホン−ｍ−
アニシジド（アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ））およびそのアナログ（例え
ば、Ｎ−５−ジメチル−９−（２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノ）−
フェニルアミノ−４−アクリジンカルボキサミド（ＣＩ９２１，Ｔｒａｇａｎｏ
ｓ，Ｆ．ら，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，４７（２）：４２４−４３２（１９８７
））およびメチル−Ｎ−［４−９−アクリジニルアミノ）−２−メトキシフェニ
ル］カルバメートヒドロクロリド（ｍ−ＡＭＣＡ，Ｍｏｒｅｌａｎｄ，Ｎ．，ら
，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３３（１０）：１６６８−１６７６（１９９７）
）；６−Ｎ−ホルミルアミノ−１２，１３，ジヒドロ−１，１１−ジヒドロキシ
−１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ
［３，４−ｃ］カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオン（ＮＢ−５０６，Ｋａｎ
ｚａｗａ，Ｆ．ら，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，５５（１３）：２８０６−２８１
３（１９９５）；エトポシド（ＶＰ１６，Ｋａｒａｔｏ，Ａ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ
．Ｏｎｃｏｌ．，１１（１０）：２０３０−２０３５（１９９３））；ｍ−ＡＭ
ＳＡ（Ｎａｋａｎｏ，Ｈ．，ＧａｎＴｏＫａｇａｋｕＲｙｏｈｏ，１８（
１０）：１５５０−１５５５（１９９１））；６−［［２−（ジメチルアミノ）
−エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン
−７−オンジヒドロクロリド（ＴＡＳ−１０３，Ｕｔｓｕｇｉ，Ｔ．ら，Ｊｐｎ
．Ｊ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，８８（１０）：９９２−１００２（１９９７）
）；アザトキシン（ａｚａｔｏｘｉｎ）（ＳｏｌａｒｙＥ．ら，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５（１２）：２２４９−２４５６（１９９３））
；３−メトキシ−１１Ｈ−ピリド［３’，４’−４，５］ピロロ［３，２−ｃ］
キノリン−１，４−ジオン（ＡｚａｌＱＤ，Ｒｉｏｕ，Ｊ．Ｆ．ら，Ｍｏｌ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．，４０（５）：６９９−７０６（１９９１））；アントラセ
ニル−アミノ酸結合体（ＩＣＲＦ５０６，Ｍｅｉｋｌｅ，Ｉ．ら，Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４９（１２）：１７４７−１７５７（１９９５）
）；およびビス（２，６−ジオキソピペラジン誘導体（ＩＣＲＦ−１５４、ＩＣ
ＲＦ−１９３、ＩＣＲＦ−１５９、およびＭＳＴ−１６、Ｋｉｚａｋｉ，Ｈ．ら
，Ａｄｖ．ＥｎｚｙｍｅＲｅｇｕｌ．，３７：４０３−４２３（１９９７））
。

【００３４】本発明の１つの実施態様では、投与されるトポイソメラーゼインヒビターは、
キラル中心を有するカンプトテシンアナログの、薬理学的に活性なエナンチオマ
ーである。このエナンチオマーは、ラセミ混合物から当業者に公知の技術を用い
て分割され得る。

【００３５】別の実施態様では、このトポイソメラーゼインヒビターは、カンプトテシンま
たはカンプトテシンのアナログであり、そしてパクリタキセルおよびパクリタキ
セルの誘導体、カルシウムチャンネルブロッカー（例えば、ベラパミル）、なら
びにステロイド性非炎症性薬剤（例えば、デキサメタゾン）から選択される第２
の治療的化合物と組み合わせて投与される。この第２の治療因子がカルシウムチ
ャンネルブロッカーである場合、第２の治療因子は、細胞からの第１の治療剤の
除去を低減させることに役立つ。この第２の治療因子が炎症性薬剤である場合、
第２の治療因子は、損傷部位での炎症を低減させるために有効である。

【００３６】上記の治療的化合物は、本発明の方法において、脈管における脈管平滑筋細胞
の増殖を阻害するために用いられる。本明細書において用いられる場合、「阻害
する」は、望ましくない細胞増殖を低減させること、遅延させること、または除
去することを含むことが意図される。この望ましくない細胞増殖がバルーン冠状
動脈血管形成後の再狭窄に関連している場合の本発明の実施態様に関しては、「
低減させる」とは、動物モデルまたはヒトのいずれかにおいて血管形成後に平滑
筋細胞増殖から生じる内膜肥厚化を減少させることを意味する。「遅延させる」
とは、組織学的または血管造影技術で観察した場合に、血管形成後の可視の内膜
過形成の発症まで時機を遅らせることを意味する。「除去する」とは、被験体に
おいて内膜過形成を完全に低減させて、および／または完全に遅延させて、その
結果、血液中の充分な血流が確立され、そして外科的介入が不必要であることを
いう。

【００３７】トポイソメラーゼインヒビターは、再狭窄の阻害のために有効な治療を提供す
る任意の経路によって本発明に従って投与される。このような経路としては、ボ
ーラス、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内などで注射されるパルス投与および連続
投与を含む注射による薬物の全身投与が挙げられるがこれらに限定されない。連
続放出処方物または遅延放出処方物はまた、全身投与および局所または部位特異
的投与の両方について意図される。

【００３８】トポイソメラーゼインヒビターの１つの好ましい投与態様は、薬物送達カテー
テル（例えば、米国特許第５，５５８，６４２号、同第５，２９５，９６２号、
同第５，１７１，２１７号、および同第５，６７４，１９２号に記載された薬物
送達カテーテル）を介してである。代表的には、このようなカテーテルは、可撓
性シャフトを、およびこのシャフトの遠位末端に膨張性バルーンを有する。この
カテーテルは、膨張していない状態で脈管中に挿入され、そしてこのバルーンは
、トポイソメラーゼインヒビターで処置されるべき部位で配置される。このバル
ーン部材は膨張させられ、そしてバルーンアセンブリ中の開口部が、標的部位に
送達されるべき、カテーテル中に保有される薬物を提供する。この薬物は、溶液
形態で、生理学的に適合性のポリマーの微粒子に封入されて、またはバルーンの
膨張の間の迅速な薬物放出のためにバルーン領域上にコーティングされているポ
リマー（例えば、ヒドロゲル）中に取り込まれて保有され得る。これらのような
カテーテルは、バルーン血管形成術手順に関連して薬物を投与する便利な方法を
提供する。

【００３９】他の実施態様では、このトポイソメラーゼインヒビターは、注入カテーテルに
よって、または薬物送達ガイドワイヤによって標的部位に投与される。注入カテ
ーテルは、標的部位にカテーテルの先端を配置し、そしてカテーテルをポンプに
接続することによって、標的部位への薬剤の送達を提供する。このカテーテルの
先端は、一般に、薬剤が所望の速度で標的部位に汲み出される開口部を備える（
米国特許第５，７２０，７２０号）。薬物送達ガイドワイヤは、米国特許第５，
５６９，１９７号に記載されており、ここで、このガイドワイヤは中空であり、
そしてその遠位末端に薬物を注入するための開口部を有する。

【００４０】好ましい実施態様では、このトポイソメラーゼインヒビターは、望ましくない
細胞増殖の部位に、移植医療用デバイス（例えば、ステント）の形態で局所投与
される。バルーン血管形成術後に使用するための血管内（ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌ
ａｒ）ステントは、当該分野で公知であり、そして例えば、米国特許第５，３９
５，３９０号（Ｓｉｍｏｎ）、同第４，７３９，７６２号（Ｐａｌｍａｚ）、同
第５，１９５，９８４号（Ｓｃｈａｔｚ）、および同第５，１６３，９５２号（
Ｆｒｏｉｘ）に記載される。

【００４１】１つの実施態様では、このステントは、金属ステントである。ステントのため
の例示的な生体適合性および非毒性の金属としては、ニッケル−チタン合金、タ
ンタル、および鋼が挙げられる。本実施例では、このトポイソメラーゼインヒビ
ターは、ステント上に吸着され得るかまたはステントの表面上に形成された窪み
（すなわち、ポケット、溝、または穴）にとり込まれ得る。別の実施態様では、
この金属ステントは、このステントを溶液中に浸漬するかまたはこのステントに
溶液を噴霧することにより、選択されたトポイソメラーゼインヒビターまたは薬
物の組合せを含有するポリマー−薬物溶液でコーティングされる。

【００４２】この金属ステントは、他の実施態様では、ポリマー部材を保有するように適合
され、ここで、この金属ステントは、トポイソメラーゼインヒビターを保有する
ポリマー部材についての構造支持体として供される。例えば、ポリマーに基づく
、薬物含有繊維は、ステント開口部に通され得る。この金属ステントは、脈管の
開存性を維持するために展開後に脈管における機械的支持を提供し、そしてこの
ポリマー糸は、トポイソメラーゼインヒビターの制御された放出を提供する。別
の例は、米国特許第５，３８３，９２８号（Ｓｃｏｔｔら）に記載される通りの
ステントを取囲むための薬物ローディングポリマーシースを提供することである
。別の例は、米国特許第５，６７４，２４２号（Ｐｈａｎら）に記載される通り
の、標的の脈管中に配置された場合、金属ステントと同時に膨張するポリマース
テントを提供することである。

【００４３】別の実施態様では、このステントは、ヒドロゲル、ポリウレタン、ポリエチレ
ン、エチレンビニルアセテートコポリマーなどを含む生体適合性ポリマーから形
成される。１つの好ましいクラスのポリマーは、例えば、Ｆｒｏｉｘ、米国特許
第５，１６３，９５２号によって記載される通りの形状記憶ポリマーである。米
国特許第５，１６３，９５２号は、本明細書中に参考として援用される。形状記
憶ポリマー（メタクリレート含有ポリマーおよびアクリレート含有ポリマーが挙
げられる）から形成されるステントは、Ｐｈａｎ、米国特許第５，６０３，７２
２号に記載される通りに、容易に膨張して記憶状態を採って標的脈管の管腔壁に
対して膨張し、そして圧迫する。米国特許第５，６０３，７２２号は、その全体
が参考として援用される。

【００４４】本発明に支持された研究では、トポイソメラーゼインヒビターカンプトテシン
をポリマーステント中に取り込ませ、そしてブタ冠状動脈に移植した。別の研究
では、エトポシド、アムサクリン、ミコフェノール酸、ジピリダモール、および
デキサメタゾンを含有するポリマーステントを調製し、そしてブタ冠状動脈中に
移植した。これらの研究は、ここで考察される。

【００４５】本発明に支持される研究において用いられるポリマーステントを、図１Ａ〜図
１Ｃに示す。ステント１０は、２つの脚１４、１６を有するユニタリストリップ
１２から構成される。このステントは、代表的には、Ｘ線または他の画像化技術
によってステント配置の間および配置後のこのステントの位置を同定する手段を
提供するための放射線不透過性（ｒａｄｉｏ−ｏｐａｑｕｅ）材料（例えば、金
、ステンレス鋼、プラチナ、タンタルまたは金属塩）を含む。図１Ａにおけるス
テント１０は、画像化の目的のための金のバンド１８、２０を含む。この放射線
不透過性材料は、ポリマーの形成の前にこのステントに取り込まれるか、または
このステントの形成後にコーティングとして適用される。

【００４６】図１Ｂは、標的の脈管における挿入および配置のために閉じた状態で配置され
たステント１０を示す。このステントをその小さな直径の閉じた状態で配置する
ために、このステントを標的の脈管の直径に合わせたサイズのシリンダーまたは
ロッドの回りに巻きつける。例えば、図１Ａのステントは、バルーンカテーテル
のバルーン部分の周辺に巻きつけられ得、そして種々の手段（拘束デバイス、接
着剤を含む）によって、または記憶ポリマーの場合、その金属の自己拘束性によ
って、そこに固定され得る。ステント１０は、脚１４、１６を同じ方向または反
対方向で巻くことによりその閉じられた状態に巻きつけられる。

【００４７】標的の脈管におけるこのステントの配置後、このステントを、刺激（例えば、
カテーテルのうちのバルーン部分からの圧力、または熱）によって膨張させる。
このステントの脚の部分は、それらの動きがその脈管の壁によって拘束されるま
で、放射状に広がる。

【００４８】図１に例示したようなステントは、実施例１に記載された通りに調製され、そ
して主にメチルメタクリレートおよびポリエチレングリコールメタクリレートか
ら構成されていた。このステントに、カンプトテシンを、この薬物の濃縮溶液を
このステントの表面に適用することにより、ローディングした。

【００４９】カンプトテシン含有ステントを、実施例２〜４に記載される通りにブタの冠状
動脈中に挿入した。実施例２および３に記載される研究では、ポリマーステント
に、１μｇのカンプトテシンを、この薬物のジメチルホルムアミド溶液からロー
ディングした。このポリマーステントを、バルーンカテーテルを用いてブタの動
脈中に配置した。コントロールとして、市販の金属ステント、およびカンプトテ
シンを含まないこと以外はこの試験ステントと同じ組成のＶ型ポリマーステント
を保有する金属ステントを挿入した。

【００５０】試験ステントおよびコントロールステントの挿入時に、この冠状動脈を、コン
ピューターに基づく冠状動脈血管造影分析システム（Ｕｍａｎｓ，Ｖ．Ａ．ら，
ＪＡＣＣ，２１（６）：１３８２−１３９０（１９９３））を用いて特徴付けし
た。選択された冠状動脈セグメントの境界を、光学的に拡大され、そしてビデオ
デジタル化された目的の領域から自動的に検出した。このステントの挿入のため
に用いられるカテーテルを、スケーリングデバイスとして用いて、移植部位での
動脈の寸法を決定した。移植時のもともとの脈管の直径を決定した。

【００５１】これらの試験ステントおよびコントロールステントを、ブタ動脈中の適所に１
ヶ月の間放置した。次いで、この動脈をこのブタから外植し、そして体型測定分
析のために圧力固定した。１ヶ月の処置期間後の脈管の最小管腔直径は、ステン
ト配置の領域における最小管腔直径を決定することにより見出された。「後期損
失」を、処置後の最小管腔直径を、最小内部ステント直径から差し引くことによ
り算出した。狭窄パーセントは、もともとの脈管直径によって除算した後期損失
に１００を掛けたものとして得た。

【００５２】カンプトテシン溶出性ポリマーステントは、０．３ｍｍの後期損失、および１
０％という直径狭窄パーセントを有していた。金属ステントコントロールは、０
．４９ｍｍという後期損失、および１６％という直径狭窄パーセントを有してい
た。薬物を含まないポリマーステントを保有する金属ステントは、１．４６ｍｍ
という後期損失、および４５％という直径狭窄パーセントを有していた。これら
の結果を、それぞれ、実施例２および実施例３における表２および表３にまとめ
る。

【００５３】実施例４に記載される別の研究では、カンプトテシン溶出性ポリマーステント
を、このステントにＮ−メチルピロリドン溶液由来の５６μｇの薬物をローディ
ングすることにより調製した。このステントおよび金属コントロールステントを
、上記および実施例４に記載の通りに１ヶ月の間、ブタの冠状動脈中に挿入した
。この冠状動脈を外植し、そしてこのステントを適所に有するこの動脈の血管造
影画像を撮った。

【００５４】図２Ａは、本発明のカンプトテシン溶出性ポリマーステントで処置した動脈の
血管造影画像の透視図である。図２Ｂは、この金属ステントで処置した動脈の血
管造影画像の透視図を示す。金属ステントで処置した動脈における狭窄の結果と
しての狭まり（図２Ｂ）が、これらの図を比較することにより明らかである。後
期損失および直径狭窄パーセントを、これらのステントについて決定し、そして
実施例４中の表４にまとめる。この金属ステントは、１．０ｍｍという後期損失
および３８％という直径狭窄パーセントを有した。このカンプトテシン溶出性ス
テントは、０．５ｍｍという後期損失および１６％という直径狭窄パーセントを
有した。

【００５５】これらの研究は、カンプトテシンが、冠状動脈血管形成およびステント挿入の
間の脈管の損傷に関連した望ましくない細胞増殖を阻害するために有効であるこ
とを明らかに実証する。

【００５６】本発明に支持された他の研究では、ポリマーステントを調製し、そしてエトポ
シド（実施例５）、アムサクリン（実施例６）、およびミコフェノール酸（実施
例７）をローディングした。これらの化合物の各々は、ポリマーステント中に首
尾良くローディングされた。

【００５７】このステントへの薬物のローディングレベルは、所望される処置レジメに従っ
て選択および調整され得る。ローディングは、容易に当業者に理解されるように
、ローディング溶媒、薬物濃度、およびこのステントのポリマー組成を変更する
ことにより容易に変更される。代表的には、ローディングレベルは、重量基準で
０．０１％〜５０％の間の薬物である。カンプトテシンについては、ローディン
グレベルは、０．１％〜１０％の間で容易に変更され、有効な治療についての好
ましいローディングレベルは、約０．２％と約９％との間である。

【００５８】本発明の別の実施態様では、第２の治療因子が、トポイソメラーゼインヒビタ
ーとともに投与される。この第２の治療因子は、１つの実施態様では照射であり
、そして別の実施態様では、このステント中に取り込まれているか、または別の
経路（例えば、上記の全身投与経路または局所投与経路）によって投与される、
治療剤である。第２の治療因子として用いられる例示的な化合物としては、パク
リタキセル、パクリタキセルの誘導体（水溶性誘導体および非水溶性誘導体を含
む）、ベラパミル、コルヒチン、およびデキサメタゾンが挙げられる。

【００５９】（ＩＩＩ．実施例）以下の実施例は、本発明に従った、トポイソメラーゼインヒビター、カンプト
テシンの、被験体への投与方法を例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を
限定することを決して意図しない。

【００６０】（Ａ．材料）カンプトテシン、エトポシド（４’−デスメチルエピポドフィロトキシン９−
［４，６−ｏ−エチルイデン−β−Ｄ−グルコピラノシド）、アムサクリン（４
−［９−アクリジニルアミノ］−Ｎ−［メタン−スルホニル］−ｍ−アニシジン
）、ミコフェノール酸（６−［４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３
−オキソ−５−フタラニル］−４−メチル−４−ヘキサン酸）、ジピリダモール
およびデキサメタゾンを、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した
。全ての溶媒は、試薬グレードであった。

【００６１】（Ｂ．方法）後期損失を、ステントの内径を、ステントでの１ヶ月間の処置期間後の脈管の
測定された最小管腔直径から差し引くことにより算出した。狭窄パーセンテージ
を、もともとの脈管の直径で除算した後期損失×１００として得た。

【００６２】（実施例１：ポリマーステント調製物）ポリマーステントを、米国特許第５，６７４，２４２号（Ｐｈａｎら）に記載
される手順に従って調製した。手短には、表１の材料を、指定された量で一緒に
混合し、窒素を除去し、次いでガラスプレートの間で重合させて、約０．１４ｍ
ｍの厚さを有する薄いフィルムを形成させた。重合の前に、金のストリップを間
に配置して、ステントの放射線不透明部（ｒａｄｉｏ−ｏｐａｃｉｔｙ）を提供
した。

【００６３】

【表１】重合後、このフィルムを、パンチを用いてＶ型のストリップに切断し（図１）、
そして全ての非重合モノマーを溶媒抽出によって除去した。

【００６４】選択された薬物を、薬物の溶液を適切な溶媒（代表的にはアルコール（イソプ
ロパノールまたはメタノール）、ｎ−メチルピロリドン、またはジメチルホルム
アミド）中で調製することにより、ポリマーステント中にローディングした。こ
のステントを計量し、そして清浄な容器中に配置した。既知容量の薬物溶液を、
このステントの表面にピペットでかけた。次いで、このステントを真空オーブン
中に、約４０℃にて１〜３日間配置して乾燥させた。

【００６５】（実施例２：カンプトテシン含有ポリマーステント）Ｖ型ポリマーステントを、実施例１に記載の通りに調製した。このステントに
、カンプトテシンを以下の通りにローディングした。５．４ｍｇのカンプトテシ
ンを、２７ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、そして５μｌのこの薬物溶液
をこのステントの表面にピペットでかけて、このステント中での１μｇのローデ
ィングを得た。

【００６６】カンプトテシン含有ポリマーステント、およびコントロールとして市販の金属
波状環型ステントを、市販のカテーテル（ＡｄｖａｎｃｅｄＣａｒｄｉｏｖａ
ｓｃｕｌａｒＳｙｓｔｅｍｓ）を用いて従来の技術によって健常なＤｏｍｅｓ
ｔｉｃＦａｒｍＳｗｉｎｅブタ（ＰｏｒｋＰｏｗｅｒ，Ｉｎｃ．）の冠状
動脈中に配置した。挿入時に、この冠状動脈を、コンピューターに基づく冠状動
脈血管造影分析システム（Ｕｍａｎｓ，Ｖ．Ａ．ら，ＪＡＣＣ，２１（６）：１
３８２−１３９０（１９９３））を用いて特徴付けた。冠状動脈セグメントの境
界を、光学的に拡大され、そしてビデオでデジタル化された目的の領域から自動
的に検出した。ステントの挿入のために用いられカテーテルを、スケーリングデ
バイスとして用いて移植部位でのこの動脈の寸法を決定した。移植時点でのもと
もとの脈管直径を決定した。このステントを挿入手順の間およびその後に画像化
して適切な配置を確実にした。

【００６７】試験ステントおよびコントロールステントの配置の１ヶ月後、このブタを安楽
死させ、そして心臓および冠状動脈を外植した。動脈を、体型測定分析のために
圧力固定した。１ヶ月の処置期間の後、脈管の最小管腔直径を、ステント配置領
域の最小の管腔直径を決定することにより見出した。「後期損失」を、処置後の
最小管腔直径を最小ステント内径から差し引くことにより算出した。狭窄パーセ
ントを、もともとの脈管直径によって除算した後期損失×１００として得た。後
期損失および狭窄パーセントを表２に示す。

【００６８】

【表２】（実施例３：カンプトテシン含有ポリマーステント）カンプトテシン含有ポリマーステントを、実施例２に記載の通りに調製した。
このコントロール金属ステントを同様に覆ったが、カンプトテシンを含まないＶ
型ポリマーステントには覆いをしなかった。両方のステントを、実施例２に記載
される通りにブタの冠状動脈中に挿入し、そして１ヶ月後に外植した。後期損失
およびパーセント再狭窄を、表３に示す。

【００６９】

【表３】（実施例４：カンプトテシン含有ポリマーステント）Ｖ型ポリマーステントを実施例１に記載の通りに調製し、そしてこれに以下の
手順によってカンプトテシンをローディングした。５０．２ｍｇのカンプトテシ
ンを、４．５ｍｌのＮ−メチルピロリドンに溶解し、そして５μｌのこの溶液を
、このステントの表面にピペットでかけて、５６μｇのローディングを得た。こ
のステントを、真空オーブン中で４０℃にて３日間乾燥させた。

【００７０】カンプトテシン含有ポリマーステント、およびコントロールとして市販の金属
の波状環型ステントを、健常なＤｏｍｅｓｔｉｃＦａｒｍＳｗｉｎｅブタ（
ＰｏｒｋＰｏｗｅｒ，Ｉｎｃ．）の冠状動脈中に、市販のカテーテル（Ａｄｖ
ａｎｃｅｄＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＳｙｓｔｅｍｓ）を用いて従来の
技術によって配置した。このステントを、適切な配置を確実にするために、挿入
手順の間およびその後に従来の血管造影画像化技術を用いて画像化した。

【００７１】試験ステントおよびコントロールステントの配置の１ヶ月後、このブタを安楽
死させ、そしてその心臓および冠状動脈を外植した。動脈を、体型測定分析のた
めに圧力固定した。ポリマーカンプトテシンステントおよびコントロール金属ス
テントを含有する冠状動脈の画像を、それぞれ図２Ａおよび図２Ｂに示す。後期
損失および狭窄パーセントを表４に示す。

【００７２】

【表４】（実施例５：エトポシド含有ポリマーステント）Ｖ型ポリマーステントを、実施例１に記載の通りに調製し、そしてこれにエト
ポシドを以下の通りにローディングした。０．０２５１グラムのエトポシドを、
キャップ付きポリプロピレン試験管に計り取った。５００μｌのジメチルホルム
アミドを添加し、そしてこの試験管をエトポシドが溶解するまで攪拌した。

【００７３】このステントに、方法の節における上記の方法によって、５μｌをＶ型ステン
ト上に配置し、そしてこのステントをオーブン中で２４時間乾燥することによっ
てエトポシドをローディングした。ローディングは、２５０μｇ／ステントであ
った。

【００７４】（実施例６：アムサクリン含有ポリマーステント）５本のＶ型ポリマーステントを実施例１に記載の通りに調製した。１０ｍｇの
アムサクリンを３００μｌのジメチルホルムアミド中に含有する溶液を調製し、
そしてアムサクリンが溶解するまで混合した。

【００７５】５本のステントに、５μ１の薬物溶液を各Ｖ型ステントの表面上に配置し、そ
してこのステントをオーブン中で２４時間乾燥することによってアムサクリンを
ローディングした。ローディング手順を、さらに２回繰り返して、５００μｇ／
ステントの薬物ローディングを達成した。

【００７６】（実施例７：ミコフェノール酸含有ポリマーステント）４本のＶ型ポリマーステントを実施例１に記載の通りに調製した。５３．３５
ｍｇのミコフェノール酸を５００μｌのジメチルホルムアミド中に含有する溶液
を調製し、そしてミコフェノール酸が溶解するまで攪拌した。

【００７７】４本のステントに、５μｌの薬物溶液を各Ｖ型ステントの表面上に配置し、そ
してこのステントをオーブン中で２４時間乾燥することによってミコフェノール
酸をローディングした。この薬物ローディングは、約５３４μｇ／ステントであ
った。

【００７８】（実施例８：カンプトテシンおよびデキサメタゾンを含有するポリマーステン
ト）Ｖ型ポリマーステントを、実施例１に記載の通りに調製する。このステントに
、ジメチルホルムアミド中にカンプトテシンおよびデキサメタゾンを含有する５
μｌの溶液をこのステント上にピペットでかけることによってカンプトテシンお
よびデキサメタゾンをローディングする。このステントをオーブン中で２４時間
乾燥させる。

【００７９】本発明を特定の実施態様に関して記載してきたが、種々の変更および改変が本
発明から逸脱することなく行われ得ることは当業者に明らかである。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１Ａ〜図１Ｃは、本発明に支持される研究において用いられる基本的なＶ型
ステントの実例である。ここで、このステントを、巻きつけず（図１Ａ）、脈管
中での挿入のために小さな直径へと巻きつけて（図１Ｂ）、そして脈管中での配
置後の開いた、拡大した直径で（図１Ｃ）示す。

【図２】図２Ａ〜図２Ｂは、本発明によるカンプトテシンローディングステント（図２
Ａ）または金属コントロールステント（図２Ｂ）の挿入の１ヶ月後のブタ冠状動
脈の血管造影図画像の芸術家の表現である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｌ 29/00 Ａ６１Ｌ 29/00 Ｂ 31/00 31/00 ＢＡ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 (72)発明者ポマーアントセバ，イリナアメリカ合衆国カリフォルニア 94041，マウンテンビュー，ベイストリート 820 (72)発明者フロイックス，マイケルアメリカ合衆国カリフォルニア 94040，マウンテンビュー，ウッドストックレーン 433 Ｆターム(参考） 4C081 AC08 BB06 CA082 CC05 CE02 DA02 DA15 DC03 4C086 AA01 AA02 BA02 BC28 BC30 CB22 DA10 MA01 MA02 MA04 NA05 NA10 NA14 ZA36 ZA45 ZC20 4C206 AA01 AA02 GA07 HA11 MA01 MA02 MA04 NA05 NA10 NA14 ZA36 ZA45 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】組成物であって、被験体における過剰増殖状態に関連する細
胞増殖を阻害することに使用するための、治療有効量のトポイソメラーゼインヒ
ビターを含有する、組成物。
【請求項２】前記過剰増殖状態が、再狭窄である、請求項１に記載の組成
物。
【請求項３】前記トポイソメラーゼインヒビターが、薬物送達カテーテル
、ガイドワイヤ、またはステントを介して局所送達される、請求項１または２に
記載の組成物。
【請求項４】前記トポイソメラーゼインヒビターが、カンプトテシン、イ
リノテカン、およびトポテカンからなる群より選択される、請求項１〜３のいず
れか１項に記載の組成物。
【請求項５】前記トポイソメラーゼインヒビターが、金属ステント上に保
有されているポリマーシース中に取り込まれている、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】前記ステントが、前記トポイソメラーゼインヒビターを保有
している、合成ポリマーまたはバイオポリマーでコーティングされている、請求
項５に記載の組成物。
【請求項７】前記トポイソメラーゼインヒビターが、金属ステント上に形
成された窪みに取り込まれている、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】第２の治療因子をさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記
載の組成物。
【請求項９】前記第２の治療因子が、微小管安定化剤である、請求項８に
記載の組成物。
【請求項１０】前記微小管安定化剤が、パクリタキセル、パクリタキセル
の誘導体、ベラパミル、コルヒチン、およびデキサメタゾンから選択される、請
求項１０に記載の組成物。
【請求項１１】前記第２の治療因子が、放射線処置である、請求項８に記
載の組成物。
【請求項１２】再狭窄の処置のためにデバイスであって、治療有効量のト
ポイソメラーゼインヒビターを保有するステントを包含する、デバイス。
【請求項１３】前記ステントが、カンプトテシン、イリノテカン、および
トポテカンからなる群より選択されるトポイソメラーゼインヒビターがローディ
ングされたポリマーステントである、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】前記ステントが、金属ステントであり、そして前記トポイ
ソメラーゼインヒビターが、該金属ステント上に保有されているポリマーシース
に取り込まれている、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１５】前記ステントが、前記トポイソメラーゼインヒビターを保
有している、合成ポリマーまたはバイオポリマーでコーティングされている、請
求項１２に記載のデバイス。
【請求項１６】前記ステントが、金属ステントであり、そして前記トポイ
ソメラーゼインヒビターが、該ステント中に形成された窪みに取り込まれている
、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１７】再狭窄の処置のための第２の治療因子をさらに含む、請求
項１２に記載のデバイス。
【請求項１８】前記第２の治療因子が、微小管安定化剤である、請求項１
７に記載のデバイス。
【請求項１９】前記微小管安定化剤が、パクリタキセル、パクリタキセル
の誘導体、ベラパミル、コルヒチン、およびデキサメタゾンからなる群より選択
される、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２０】再狭窄の処置のための薬物の製造のための、請求項１〜１
１のいずれかに記載の組成物の使用。