KR20040005936A - 공동약물을 함유하는 서방 약물 전달 시스템 - Google Patents
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Abstract
중합체 및 이런 중합체에 분산되고 대략 1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 갖는 프로드러그를 함유하는 서방 시스템을 개시한다. 적절하게는, 중합체는 프로드러그에 투과성이고 중합체로부터 프로드러그의 방출 속도를 제한하지 않는다. 이는 복잡한 제조 공정을 필요로 하지 않으면서 연장된 기간동안 서방 속도 동력학을 통하여 신체의 수술 부위 주변으로 향상된 약물 전달을 가능하게 한다.
Description
서방(sustained release)의 바람직함은 제약학적 분야에 오랫동안 인식되어 왔다. 많은 중합체-기초한 시스템은 서방 목표를 달성하는 것으로 제안되었다. 일반적으로, 이들 시스템은 방출을 조절하는 수단으로 중합체의 분해 또는 중합체를 통한 확산에 의존한다.
이식가능한 약물 전달 장치는 구강, 장관외, 좌약, 국소적 투여 양식에 대한 매력적인 대안을 제공한다. 가령, 구강, 장관외, 좌약 투여 양식과 비교하여, 이식가능한 약물 전달은 다른 투여 양식보다 좀더 국소적인 약물 투여를 가능하게 한다. 따라서, 이식가능한 약물 전달 장치는 임상의가 좀더 국소적인 치료약리효과를 유도하려는 경우에 특히 바람직하다. 또한, 원하는 작용 부위에 약물을 직접 전달하는 이식가능한 약물 전달 장치의 능력은 흡수율이 상대적으로 불량하거나 생물학적 유체에서 불안정한 약물을 임상의가 사용할 수 있도록 한다. 이식가능한약물 전달 장치는 낮거나 무시할만한 전신 수준을 유지하면서도 원하는 작용 부위에서 치료 용량을 달성한다. 따라서, 이식가능한 약물 전달 장치는 문제의 약물이 독성을 나타내거나, 제거율이 불량하거나 또는 둘 모두인 경우에 특히 매력적이다.
국소적 투여 양식과 비교하여, 이식가능한 약물 전달 장치는 피하로 투여될 수 있다는 이점을 갖는다. 이들은 외과적으로 이식될 수 있고, 따라서 연장된 기간동안 높은 농도의 약물을 국소적으로 전달할 수 있다. 이에 비하여, 약물의 국소적 도포는 표피에 국한되고, 주기적으로 약물의 농도를 치료에 효과적인 범위로 유지시켜야 한다. 경피 루트에 의한 전달, 예를 들면 경피 패치는 약물을 전신으로 전달해야하는 단점이 있다.
이식가능한 약물 전달 장치의 이런 이점에도 불구하고, 이런 이식가능 장치에 의해 충족되지 않는 부분이 여전히 존재한다. 가령, 일정한 속도로 약물을 방출하는 간단한 약물 전달 장치가 요구된다. 이런 문제를 해결하려는 기존의 시도는 구성하기가 어렵고 사용이 불편하여 제한적인 성공에 머물렀다.
따라서, 복잡한 제조 공정을 필요로 하지 않으면서 연장된 기간동안 체내에서 서방 약물 전달을 제공하는 개선된 약물 전달 장치가 필요하다.
현대의 외과적 방법에서는 연장된 기간동안 체내에 삽입되는 다양한 장치를 이용한다. 이런 장치에는 봉합사, 스텐트, 외과 스크루, 인공 관절, 인공 판막, 플레이트, 심박 조절기 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 이식된 외과 장치와 연관된 문제가 일부 남아있긴 하지만, 이런 장치는 효과적인 것으로 입증되었다. 가령, 스텐트, 인공 판막, 봉합선이 혈관 수술후 혈관재협착과 연관할 수 있다. 이런 이유로, 외과적 장치의 이식과 함께 전신 약물을 사용하는 것이 종종 필요한데, 이는 수술후 출혈 위험을 증가시킨다. 때때로, 외과적 이식물은 면역 반응이나 거부 반응을 유발할 수 있다. 결과적으로, 외과적 이식 수술을 포기해야하거나, 또는 특정 외과적 수술과 함께 면역 억제 약물을 사용해야하는 경우가 많다. 전신 치료를 피하기 위한 속도 조절 생분해성 중합체로 약물의 사용이 빈번하게 보고되었다. 이런 시스템은 중합체가 분해되면서 약물을 방출하도록 설계된다. 이는 약물과 중합체의 선택을 상당히 제약한다.
이런 이유로, 치료에 효과적인 농도 범위의 지속된 농도로 연장된 기간동안 외과적 이식물의 주변에 항-재협착 또는 면역 억제 활성 약물을 전달할 수 있는 개선된 약물 전달 장치가 필요하다.
수술동안 병원성 미생물에 대한 환자의 노출을 줄이는데 많은 진전이 있었음에도 불구하고, 외과적 장치의 이식은 환자를 다양한 바이러스 및/또는 박테리아로 감염시킬 수 있는 외래 물체의 신체 도입을 수반한다. 따라서, 외과적 과정은 환자가 일상적으로 노출되지는 않지만 이식 수술의 효과를 약화시키거나 무효화시킬 수 있는 감염을 종종 유발한다. 이런 이유로, 항생제, 코르티코스테로이드 및/또는 항바이러스제의 투여는 감염의 예방 또는 이에 대응하기 위한 이식 요법의 일반적인 어쥬번트로 활용된다. 하지만, 이런 항균 조성물의 전신 투여는 원치않는 부작용을 유발하는 경우가 많다.
이런 이유로, 치료에 효과적인 농도 범위의 지속된 농도로 연장된 기간동안 외과적 이식물의 주변에 항균 활성 약물을 전달할 수 있는 개선된 약물 전달 장치가 필요하다.
외과적 이식은 종종, 다른 유해한 부작용, 예를 들면 통증과 부종을 유발한다. 외과적 이식 환자를 항-염증성 진통제, 예를 들면 스테로이드성 항-염증제, 비-스테로이드성 항-염증제(NSAID)(아스피린, 세파콕시브, 로페콕시브, 인도메타신 등), 다른 진통제(아세트아미노펜, 아편제 등)로 치료하는 것은 일상적인 과정이다. 일부 수술후 환자는 열병을 경험하기 때문에, 이런 환자를 해열제, 예를 들면 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 아세트아미노펜으로 치료하는 것은 일상적인 과정이다. 환자가 특정 NSAID, 스테로이드, 아편제의 전신 투여에 불량한 내약성을 보이는 것은 흔한 일이다. 게다가, 몇몇 NSAID는 혈액응고 방지제와 항응혈제로 작용하여, 수술후 출혈 위험을 가중시킬 수 있다.
이런 이유로, 치료에 효과적인 농도 범위의 지속된 농도로 연장된 기간동안 외과적 이식물의 주변에 항-염증, 진통 및/또는 해열 활성 약물을 전달할 수 있는 개선된 약물 전달 장치가 필요하다.
본원 발명의 요약
본원의 특정 구체예에서는 중합체 매트릭스 및 이런 중합체에 분산된 프로드러그(prodrug)로 구성되는 화학식 A-L-B의 서방 시스템을 제공하는데, 여기서 A는 환자에서 임상 반응을 유도하는 치료요법적 활성형의 약물 부분을 나타낸다; L은 A와 B를 연결하여 프로드러그를 형성하는 공유 결합을 나타내는데, 상기 링커는 생리 환경하에서 절단되어 A의 치료요법적 활성형이 생성된다; B는 A에 연결되면 A의 치료요법적 활성형보다 낮은 용해도를 갖는 프로드러그를 결과하는 부분을 나타낸다. 특정 구체예에서, 결합 L은 체액에서 가수분해된다. 다른 구체예에서, 결합 L은 효소에 의해 절단된다. 이용될 수 있는 결합의 예는 에스테르, 아마이드, 카바메이트, 카보네이트, 환형 케탈, 티오에스테르, 티오아마이드, 티오카바메이트, 티오카보네이트, 잔테이트, 인산염 에스테르에서 선택되는 한가지이상 가수분해가능 작용기이다.
본원의 한 구체예는 중합체 매트릭스 및 여기에 분산된 프로드러그로 구성되는 화학식 A::B의 서방 제형을 제공하는데, 여기서 A는 환자에서 임상 반응을 유도하는 치료요법적 활성형의 약물 부분을 나타낸다; ::은 생리 환경하에서 분리되어 A의 치료요법적 활성형을 발생시키는 A와 B 사이의 이온 결합을 나타낸다; B는 A에 이온 결합으로 연결되면 A의 치료요법적 활성형보다 낮은 용해도를 갖는 프로드러그를 결과하는 부분을 나타낸다.
적절한 특정 구체예에서, 물에서 A의 치료요법적 활성형의 용해도는 1 ㎎/㎖보다 크고, 물에서 프로드러그의 용해도는 1 ㎎/㎖ 미만, 바람직하게는 0.1 ㎎/㎖ 미만, 좀더 바람직하게는 0.01 ㎎/㎖ 미만, 가장 바람직하게는 0.001 ㎎/㎖ 미만이다.
적절한 특정 구체예에서, 물에서 A의 치료요법적 활성형의 용해도는 프로드러그의 용해도보다 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 100배, 좀더 바람직하게는 적어도 1000배, 가장 바람직하게는 적어도 10000배이다.
적절한 특정 구체예에서, 생물학적 유체(예, 혈청, 활액, 뇌척수액, 림프, 소변 등)에 분산된 서방 제형은 적어도 24시간동안 A의 치료요법적 활성형의 서방을 제공하고, 이런 방출 기간동안 중합체 외부의 유체에서 프로드러그 농도는 A의 치료요법적 활성형 농도의 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 좀더 바람직하게는 1% 미만, 가장 바람직하게는 0.1% 미만이다.
적절한 특정 구체예에서, A의 치료요법적 활성형은 프로드러그의 로그 P 값보다 적어도 1 로그 P 단위, 바람직하게는 적어도 2 로그 P 단위, 좀더 바람직하게는 적어도 3 로그 P 단위, 가장 바람직하게는 적어도 4 로그 P 단위 낮은 로그 P 값을 갖는다.
적절한 특정 구체예에서, 연결된 형태의 프로드러그는 A의 치료요법적 활성형의 ED50보다 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 100배, 좀더 바람직하게는 적어도 1000배, 가장 바람직하게는 적어도 10000배 높은 ED50을 갖는다. 다시 말하면, 많은 구체예에서, 프로드러그는 임상 반응을 유도하는데 본질적으로 불활성이다.
특정 구체예에서, B는 소수성 지방족 부분이다.
일부 구체예에서, B는 링커 L의 절단 또는 이온 결합의 분리 직후에 생성되는 치료요법적 활성형의 약물 부분으로, A와 동일하거나 상이한 약물이다.
다른 구체예에서, B는 프로드러그의 절단이후 생물학적으로 불활성인 부분이다.
많은 적절한 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 A의 치료요법적 활성형의 치료요법적 효과량의 방출 기간은 적어도 24시간, 바람직하게는 적어도 72시간, 100시간, 250시간, 500시간 또는 750시간이다. 특정 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 A의 치료요법적 활성형의 방출 기간은 적어도 1주, 바람직하게는 적어도 2주, 좀더 바람직하게는 적어도 3주이다. 특정 구체예에서, 중합체 매트릭스로부터 A의 치료요법적 활성형의 방출 기간은 적어도 1개월, 바람직하게는 적어도 2개월, 좀더 바람직하게는 적어도 6개월이다.
특정 구체예에서, 프로드러그는 A의 치료요법적 활성형의 ED50보다 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 100배, 좀더 바람직하게는 적어도 1000배 높은 ED50을 갖는다.
일부 구체예에서, 물에서 A의 치료요법적 활성형의 용해도는 프로드러그의 용해도보다 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 100배, 좀더 바람직하게는 적어도 1000배이다.
A(선택적으로 B) 부분은 면역 반응 변화인자, 항-증식제, 코르티코스테로이드, 지혈성 스테로이드, 구충제, 항-녹내장 약물, 항생제, 안티-센스 화합물, 분화 조절물질, 항바이러스제, 항암제, 비-스테로이드성 항-염증제에서 선택될 수 있다.
중합체 매트릭스는 특정 구체예에서 비-생분해성이고, 다른 구체예에서 생분해성이다. 전형적인 비-생분해성 중합체 매트릭스는 폴리우레탄, 폴리실리콘, 폴리(에틸렌-co-비닐 아세테이트), 폴리비닐 알코올, 이들의 유도체와 공중합체로부터 만들 수 있다.
전형적인 생분해성 중합체 매트릭스는 폴리무수물, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 이들의 유도체와 공중합체로부터 만들 수 있다.
특정 구체예에서, 중합체 매트릭스는 예로써 단백질을 내부 매트릭스로부터 배제하는, 예를 들면 100kD, 바람직하게는 50kD, 25kD, 10kD 또는 5kD 보다 큰 단백질을 배제하는 물리적 및/또는 화학적(이온화 군, 친수성 등) 특성을 갖는 매트릭스를 형성함으로써 매트릭스에서 프로드러그와 주변 베이싱(bathing) 유체에서 단백질성 성분 사이의 상호작용을 감소시키도록 선택된다.
특정 구체예에서, 중합체 매트릭스는 매트릭스로부터 A의 치료요법적 활성형의 방출 속도를 본질적으로 제한하지 않는다.
다른 구체예에서, 중합체 매트릭스는 방출 속도에 영향을 준다. 가령, 매트릭스는 방출되는 단량체(A와 B)보다 프로드러그의 격리를 선호하는 전하 또는 소수성 특성을 갖도록 유도될 수 있다. 유사하게, 중합체 매트릭스는 가수분해 반응의 pH-의존성에 영향을 주거나 또는 베이싱 체액과 상이한 pH를 갖는 미세환경(microenvironment)을 조성하여, 프로드러그의 가수분해 및/또는 용해도가 주변 유체와 매트릭스에서 서로 달라지게 할 수 있다. 이런 방식에서, 중합체는 프로드러그와의 차별적인 전기적, 소수성 또는 화학적 상호작용으로 방출 속도 및 프로드러그의 가수분해 속도에 영향을 줄 수 있다.
특정 구체예에서 A 또는 B중 적어도 하나는 항신생물제이다. 전형적인 항신생물제는 안트라사이클린, 빈카알칼로이드, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 피리미딘 생합성의 저해물질 및/또는 알킬화 작용제 등이다. 전형적인 항신생물 약물은 5-플루오르우라실(5FU), 5'-디옥시-5-플루오르우리딘, 5-플루오르우리딘, 2'-디옥시-5-플루오르우리딘, 플루오르시토신, 5-트리플루오르메틸-2'-디옥시우리딘, 아라비녹실 시토신, 사이클로시티딘, 5-아자-2'-디옥시시티딘, 아라비노실 5-아자시토신, 6-아자시티딘, N-포스포노아세틸-L-아스파르트산, 피라조푸린, 6-아자우리딘, 아자리빈, 3-데아자우리딘, 아라비노실 시토신, 사이클로시티딘, 5-아자-2'-디옥시시티딘, 아라비노실 5-아자시토신, 6-아자시티딘, 클라드리빈, 6-멀캡토퓨린, 펜토스타틴, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트 등이다.
적절한 특정 구체예에서, 항신생물제는 플루오르화 피리미딘, 바람직하게는 5-플루오르우라실이다, 예를 들면 A는 특정 구체예에서 5-플루오르우라실이다.
특정 구체예에서, A 또는 B중 적어도 하나는 항-염증제, 예를 들면 비-스테로이드성 항-염증제(디클로페낙, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 나훔스톤, 나프록센, 피록시캄 등) 또는 글루코코르티코이드(아클로메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 코르티손, 데소니드, 데속이메타손, 디플로로산, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 아세토니드, 플루오시놀론, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴, 플루란드레놀리드, 플루티카손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸르데이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론, 로플레포니드 등)이다.
적절한 특정 구체예에서, A는 플루오르화 항신생물성 피리미딘, 예를 들면 5-플루오르우라실이고, B는 항-염증제, 예를 들면 플루오시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 아세토니드, 디클로로페낙 또는 나프록센이다.
일부 구체예에서, 프로드러그는 플루오시놀론 아세토니드에 공유결합된 5FU(Ⅲ), 나프록센에 공유 결합된 5FU(IV), 디클로로페낙에 공유 결합된 5FU(Ⅴ)에서 선택된다. 전형적 프로드러그는 다음에서 선택된다:
본원 발명의 다른 측면은 코팅된 의료 장치에 관한다. 가령, 특정 구체예에서, 본원 발명은 코팅이 적어도 하나의 표면에 부착된 의료 장치를 제공하는데, 여기서 코팅은 본원 발명의 중합체 매트릭스와 저용해도(low solubility) 프로드러그를 포함한다. 이런 코팅은 외과적 도구, 예를 들면 스크루, 플레이트, 세척기, 봉합사, 인공기관 고정 장치, 압정, 꺽쇠, 전기 납, 밸브, 막 등에 도포될 수 있다. 이들 장치는 카테터, 이식가능한 혈관 접근 포트, 혈액 저장 백, 혈액 튜빙, 중심 정맥 카테터, 동맥 카테터, 혈관 이식편, 대동맥내 풍선 펌프, 심장 판막, 심혈관 봉합사, 인공 심장, 심박 조절기, 심실 보조 펌프, 외용 장치, 혈액 필터, 혈액투석 회로, 혈액관류 회로, 혈장교환 회로 및 혈관 배치에 적합된 필터이다.
적절한 구체예에서, 상기 코팅은 혈관 스텐트에 도포된다. 특히, 스텐트가 확장가능 스텐트인 경우에, 코팅은 압축된 상태와 확장된 상태의 스텐트를 수용할 수 있을 만큼 탄력적이다.
특정 구체예에서, 프로드러그에 기인하는 코팅의 중량은 상기 중합체 매트릭스로 코팅되는 면 ㎠당 대략 0.05 ㎎ 내지 50 ㎎, 바람직하게는 5 내지 25 ㎎/㎠이다.
특정 구체예에서, 코팅은 5 ㎛ 내지 100 ㎛의 두께를 갖는다.
특정 구체예에서, 프로드러그는 코팅의 5wt% 내지 70wt%, 바람직하게는 25wt% 내지 50wt%의 함량으로 코팅내에 존재한다.
본원 발명의 또 다른 측면에서는 환자의 강내 조직(intraluminal tissue)을 치료하는 방법을 제시한다. 일반적으로, 상기 방법은 다음의 단계로 구성된다:
(a) 내부면과 외부면을 가진 스텐트를 제공하고, 여기서 상기 스텐트는 내부면, 외부면 또는 둘 모두의 적어도 일부분에 코팅을 보유하고, 상기 코팅은 생물학적-관용 중합체에 용해되거나 분산된 저용해도 제약학적 프로드러그를 함유하고;
(b) 스텐트를 적절한 강내 조직에 위치시키고;
(c) 스텐트를 배치한다.
본원 발명의 다른 측면은 생체내 위치된 의료 장치의 표면으로부터 약물을 전달하는데 사용되는 코팅 조성물에 관한다. 상기 조성물은 전술한 바와 같은 중합체 매트릭스와 저용해도 프로드러그를 함유한다. 코팅 조성물은 분무하거나 여기에 의료 장치를 침액(dipping)함으로써 상기 장치의 표면에 액체나 현탁액 형태로 도포될 수 있다. 다른 구체예에서, 코팅 조성물은 분말 형태로 제공되고, 용매 첨가직후에 이를 분무하거나 또는 여기에 의료 장치를 침액함으로써 상기 장치의 표면에 도포되는 액체나 현탁액 형태를 재구성할 수 있다.
본원 발명의 다른 측면은 약물을 환자에 전달하는데 사용되는 주사가능 조성물에 관한다. 상기 조성물은 전술한 바와 같은 중합체 매트릭스와 저용해도 프로드러그를 함유하고, 주사바늘을 통한 주입 전달에 적합된 액체나 현탁액 형태로 제공된다.
본원 발명의 다른 장점은 다음의 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명한데, 여기서 본원의 적절한 구체예는 본원 발명을 실시하는 최적 양식을 설명한다. 인지하는 바와 같이, 본원 발명의 범주를 벗어나지 않는 범위에서 다양한 개변이 실시될 수 있다. 따라서, 본원에서 밝힌 도면과 상세한 설명은 설명을 목적으로 하며, 본원 발명을 한정하지 않는다.
본원 발명은 약물을 전달하는 개선된 시스템에 관한다. 특히, 본원 발명은 중합체-기초한 서방 약물 전달 시스템 및 이를 이용하여 약물을 전달하는 방법에 관한다.
도 1은 본원 발명에 따른 중합체-프로드러그 분산액으로부터 프로드러그의시간-의존성 방출 그래프이다.
도 2는 본원 발명에 따른 중합체-프로드러그 분산액으로부터 프로드러그의 시간-의존성 방출 그래프이다.
도 3은 본원 발명에 따른 비-배치된 스텐트의 측면도이다.
도 4는 본원 발명에 따른 배치된 스텐트의 측면도이다.
도 5는 PVA-코팅된 유리 슬라이드로부터 TC-112의 pH 7.4 완충액으로의 방출 프로필이다.
도 6은 실리콘-코팅된 유리 플레이트로부터 TC-112의 pH 7.4 완충액으로의 방출 프로필이다.
도 7은 코팅된 삽입물로부터 5-플루오르우라실(5FU)과 트리암시놀론 아세토니드(TA)의 방출 프로필이다.
도 8은 코팅된 삽입물로부터 5-플루오르우라실(5FU)과 트리암시놀론 아세토니드(TA)의 방출 프로필이다.
도 9는 고용량 코팅된 스텐트의 시험관내 방출 패턴을 도시한다.
도 10은 외식된 스텐트와 비-이식된 스텐트 사이의 약물 방출 비교 프로필을 도시한다.
도 11A와 11B는 약물 방출에 대한 감마 방사와 플라스마 처리의 효과를 보여주는 그래프이다. B군: 플라스마 처리, 감마 방사. C군: 플라스마 처리 없음, 감마 방사. D군: 플라스마 처리, 감마 방사 없음. F군: 플라스마 처리 없음, 감마 방사 없음.
I. 정의
본원에서 "활성"은 치료요법적 또는 약리학적 활성을 의미한다.
"ED50"은 최대 반응 또는 효과의 50%를 유도하는 약물의 용량을 의미한다.
"IC50"은 생물 활성을 50% 저해하는 약물의 용량을 의미한다.
"LD50"은 검사 피험자의 50%를 죽이는 약물의 용량을 의미한다.
"치료 지수"는 LD50/ED50으로 정의된 약물의 치료 지수를 의미한다.
본원 발명에 따른 방법으로 치료되는"환자"또는 "피험자"는 사람 또는 사람아닌 동물을 의미한다.
"생리 환경"은 생물내, 다시 말하면 생체내 환경을 의미한다. 생리 환경은 신체 강과 장기의 산성과 염기성 환경, 효소 절단, 대사, 다른 생물학적 과정을 포함하고, 바람직하게는 척추동물, 예를 들면 포유동물에서 생리 환경을 의미한다.
"로그 P"는 P(분배 계수)의 대수를 의미한다. P는 물질이 지질과 물 사이에서 얼마나 잘 분배되는 지의 척도이다. P 자체는 상수이다. 이는 수상에서 화합물의 농도 vs. 비혼화 용매에서 중성 분자로서 화합물의 농도의 비율로 정의된다.
분배 계수, P = [Organic]/[Aqueous], 여기서 [] = 농도
LogP = log10(분배 계수) = log10P
실제로, 로그 P 값은 측정 조건 및 분배 용매의 선택에 따라 달라진다. 1의로그 P 값은 화합물의 농도가 수상에서보다 유기상에서 10배 더 높다는 것을 의미한다. 1의 로그 P 값 증가는 수상과 비교하여 유기상에서 화합물 농도의 10배 증가를 지시한다. 따라서, 3의 로그 P 값을 갖는 화합물은 4의 로그 P 값을 갖는 화합물보다 물에서 10배 더 용해되고, 3의 로그 P 값을 갖는 화합물은 5의 로그 P 값을 갖는 화합물보다 물에서 100배 더 용해된다. 일반적으로, 7-10의 로그 P 값을 갖는 화합물은 저용해성 화합물로 간주된다.
Ⅱ. 전형적 구체예
본원 발명은 다양한 방출 프로필, 예를 들면 다양한 용량 및/또는 다양한 시간 길이를 제공할 수 있는 약물 전달 시스템을 제공한다. 따라서, 본원 발명은 선행 기술 장치와 연관된 복잡성을 피하면서, 원하는 약물 활성 위치의 주변에 약물의 조절된 시간-방출 동역학을 제공하는 삽입가능한, 주사가능한, 흡입가능한 또는 이식가능한 약물 전달 시스템의 필요를 충족시킨다.
본원 발명의 시스템은 중합체 및 여기에 낮은 용해도로 분산되는 프로드러그를 함유한다. 중합체는 프로드러그에 투과성을 보유하고 프로드러그의 방출 속도를 본질적으로 제한하지 않으며 약물의 서방을 제공한다.
일단 투여된 이런 시스템은 추가적인 침입성 침투를 요구하지 않으면서 원하는 활성 부위에 프로드러그를 지속적으로 공급한다. 대신에, 이들 시스템은 신체에 잔류하고 환부에 프로드러그의 연속 공급원으로 작용한다. 본원 발명에 따른 시스템은 프로드러그가 고갈될 때까지 수일, 수주, 수개월(예, 대략 3개월 내지 6개월) 또는 수년(예, 대략 1년 내지 20년, 예를 들면 대략 5년 내지 10년)의 기간동안 약물의 연장된 방출을 가능하게 한다.
강내 의료 장치는 세로축을 따라 내강 표면과 정반대의 외부면을 갖는 가늘고 긴 방사상으로 확장가능한 관상 스텐트로 구성된다. 스텐트에는 영구적인 주입가능 스텐트, 주입가능 이식 스텐트, 또는 임시 스텐트가 포함되는데, 여기서 임시 스텐트는 용기 내에서 확장가능하고 이후에 용기로부터 수축가능한 스텐트로 정의된다. 스텐트 형태에는 코일 스텐트, 기억 코일 스텐트, Nitinol 스텐트, 메쉬 스텐트, 스카폴드 스텐트, 슬리브 스텐트, 침투성 스텐트, 온도 센서가 달린 스텐트, 다공성 스텐트 등이 포함된다. 스텐트는 통상적인 방법, 예를 들면 팽창식 풍선 카테터, 자가-배치 기전(카테터로부터 방출이후), 또는 다른 적합한 수단으로 배치될 수 있다. 가늘고 긴 방사상으로 확장가능한 관상 스텐트는 이식 스텐트일 수 있는데, 여기서 이런 이식 스텐트는 이식편의 내부 또는 외부에 스텐트를 갖는 복합 장치이다. 이식편은 혈관 이식편, 예를 들면 ePTEF 이식편, 생물학적 이식편, 또는 직물 이식편일 수 있다.
약물 복합물은 다양한 방법으로 스텐트에 통합되거나 고정될 수 있다. 전형적인 구체예에서, 약물 복합물은 중합체 매트릭스에 직접적으로 통합되고 스텐트의 외부면에 분무된다. 약물 복합물은 시간의 추이에 따라 중합체 매트릭스로부터 용출하고 주변 조직으로 들어간다. 적절하게는, 약물 복합물은 적어도 3일에서 최대 6개월, 바람직하게는 7일 내지 13일동안 스텐트에 유지된다.
프로드러그는 생리 유체에서 천천히 용해되지만, 용해직후에는 적어도 한가지 제약학적 활성 화합물로 상당히 신속하게 분리된다. 일부 구체예에서, 프로드러그의 용해 속도는 대략 0.001 ㎍/day 내지 10 ㎍/day이다. 특정 구체예에서, 프로드러그는 대략 0.01 내지 1 ㎍/day 범위의 용해 속도를 갖는다. 특정 구체예에서, 프로드러그는 대략 0.1 ㎍/day의 용해 속도를 갖는다.
저용해도 제약학적 프로드러그는 생체적합성(즉, 생물학적으로 관용된) 중합체 운반체(vehicle)로 통합된다. 본원의 일부 구체예에서, 저용해도 제약학적 프로드러그는 중합체 운반체에 분산된 복수의 과립으로 존재한다. 이런 경우에, 저용해도 제약학적 프로드러그는 중합체 운반체에 상대적으로 불용성이 바람직하지만, 중합체 운반체와 관련하여 한정된 용해도 계수를 갖는 저용해도 제약학적 프로드러그 역시 본원 발명의 범주에 여전히 속한다. 어떤 경우든, 저용해도 제약학적 프로드러그의 중합체 운반체 용해도는 프로드러그가 중합체 운반체 전체에 분산되면서도 실질적으로 과립 형태를 유지하는 수준이어야 한다.
본원의 일부 구체예에서, 저용해도 제약학적 프로드러그는 중합체 운반체내에 용해된다. 이런 경우에, 중합체 운반체는 상대적으로 소수성 저용해도 제약학적 프로드러그에 효과적인 용매로 작용하는 상대적으로 비-극성 또는 소수성 중합체가 바람직하다. 이런 경우에, 중합체 운반체에서 저용해도 제약학적 프로드러그의 용해도는 프로드러그가 중합체 운반체에 완전히 용해되고 중합체 운반체 전체에 균일하게 분포되는 수준이어야 한다.
본원 발명에 따른 중합체는 프로드러그에 투과성이면서도 이런 중합체로부터 프로드러그의 방출에서 일차적인 결정 인자가 되지 않는 투과성을 보유하는 임의의 생물학적으로 관용된 중합체로 구성된다.
본원의 일부 구체예에서, 중합체는 비-생분해성이다. 본원 발명에 사용되는 비-생분해성 중합체의 예는 폴리(에틸렌-co-비닐 아세테이트)(EVA), 폴리비닐알코올, 폴리우레탄, 예를 들면 폴리카보네이트-기초한 폴리우레탄 등이다. 본원의 다른 구체예에서, 중합체는 생분해성이다. 본원 발명에 사용되는 생분해성 중합체의 예는 폴리무수물, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 이들의 유도체와 공중합체 등이다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 중합체의 생분해성 또는 비-생분해성의 선택은 하기에 자세하게 밝힌 바와 같이, 시스템의 최종적인 물리적 형태에 좌우된다. 다른 전형적인 중합체에는 폴리실리콘 및 히알루론산으로부터 유래된 중합체 등이 포함된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 본원 발명에 따른 중합체는 이런 중합체로부터 저용해도 프로드러그의 방출에서 일차적인 속도 결정 인자가 되지 않는 투과성을 전달하는데 적합한 조건하에 만들어진다.
다른 적절한 중합체에는 체액과 포유동물 조직에 생물학적으로 양립하고 중합체가 접촉하는 체액에서 본질적으로 불용성인 자연발생(콜라겐, 히알루론산 등)이나 합성 물질이 포함된다. 이에 더하여, 적합한 중합체는 중합체에서 분산된/현탁된 저용해도 프로드러그와 체액에서 단백질성 성분간의 상호작용을 본질적으로 예방한다. 체액에서 매우 높은 용해도를 보이거나 또는 저용해도 프로드러그와 단백질성 성분간 상호작용을 허용하는 급속 용해되는 중합체의 사용은 특정한 경우에 지양해야 하는데, 그 이유는 중합체의 용해 또는 단백질성 성분과의 상호작용이 약물 방출의 불변성에 영향을 주기 때문이다.
다른 적합한 중합체에는 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리에틸렌 비닐 아세테이트(PVA 또는 EVA), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리카르복실산, 폴리알킬아크릴레이트, 셀룰로오스 에테르, 실리콘, 폴리(DL-락티드-co-글리콜리드), 다양한 Eudragrit(NE30D, RS PO, RL PO 등), 폴리알킬-알킬아크릴레이트 공중합체, 폴리에스테르-폴리우레탄 블록 공중합체, 폴리에테르-폴리우레탄 블록 공중합체, 폴리디옥사논, 폴리-(β-하이드록시부티레이트), 폴리락트산(PLA), 폴리카프롤락톤, 폴리글리콜산, PEO-PLA 공중합체 등이 포함된다.
본원 발명의 코팅은 한가지이상의 적합한 단량체 및 적합한 저용해도 제약학적 프로드러그를 혼합하고, 이후 단량체를 중합하여 중합체 시스템을 형성함으로써 생성될 수 있다. 이런 방식으로, 프로드러그는 중합체에 용해 또는 분산된다. 다른 구체예에서, 프로드러그는 액체 중합체 또는 중합체 분산액에 혼합하고, 이후 중합체를 추가로 가공하여 본원 발명의 코팅을 생성한다. 적합한 추가적인 가공에는 적합한 가교결합 프로드러그로 가교결합, 액체 중합체 또는 중합체 분산액의 추가적인 중합화, 적합한 단량체와 공중합화, 적합한 중합체 블록으로 블록 공중합화 등이 포함된다. 이런 추가적인 가공은 중합체에 약물을 끌어들여 약물이 중합체 운반체에 현탁 또는 분산되도록 한다.
다수의 비-분해성 중합체가 약물 복합물과 병용될 수 있다. 본원에서 코팅에 사용될 수 있는 필름-형성 중합체는 흡수성 또는 비-흡수성이고 용기 벽에 대한 자극을 최소화시키기 위하여 생체적합해야 한다. 중합체는 원하는 방출 속도 또는 원하는 중합체 안정도에 따라 생체안정성 또는 생체흡수성일 수 있지만, 생체흡수성 중합체가 선호되는데, 그 이유는 생체안정성 중합체와 달리 이식이후 오랜 기간동안 유해한 만성적인 국소 반응을 유발하지 않기 때문이다. 게다가, 생체흡수성 중합체는 코팅을 이탈시키고 스텐트가 조직에 피포된 이후에 추가적인 문제를 유발할 수 있는 생물학적 환경의 스트레스에 의해 초래된 스텐트와 코팅간 접착 상실의 위험을 연장된 기간동안 유발하지 않는다.
사용될 수 있는 적합한 필름-형성 생체흡수성 중합체에는 지방족 폴리에스테르, 폴리(아미노산), 코폴리(에테르-에스테르), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리아마이드, 폴리(이미노카보네이트), 폴리오르토에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리아미도에스테르, 아미도기를 보유한 폴리옥사에스테르, 폴리(무수물), 폴리포스파젠, 유생분자(biomolecule), 이들의 혼합물에서 선택되는 중합체가 포함된다. 본원 발명에서 지방족 폴리에스테르에는 락티드(락트산, D-,L-, 메소 락티드 포함)의 동종중합체와 공중합체, ε-카프로락톤, 글리콜리드(글리콜산 포함), 하이드록시부티레이트, 하이드록시발레레이트, 파라-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트(및 이의 알킬 유도체), 1,4-디옥세판-2-원, 1,5-디옥세판-2-원, 6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-원, 이들의 중합체 혼합물 등이 포함된다. 본원 발명에서 폴리(이미노카보네이트)는 Kemnitzer and Kohn, The Handbook of Biodegradable Polymers, edited by Domb, Kost and Wiseman, Hardwood Academic Press, 1997, pages 251-272에서 기술한다. 본원 발명에서 코폴리(에테르-에스테르)에는 Journal of Biomaterials Research, Vol. 22, pages 993-1009, 1988, Cohn and Younes; Cohn, Polymer Preprints(ACS Division of Polymer Chemistry) Vol. 30(1), page 498, 1989에서 밝힌 폴리에스테르-co-에테르(예, PEO/PLA)가 포함된다. 본원 발명에서 폴리알킬렌 옥살레이트는 U.S, Pat. 4,208,511; 4,141,087; 4,130,639; 4,140,678; 4,105,034; 4,205,399에서 밝힌 기술한다. L-락티드, D,L-락티드, 락트산, 글리콜리드, 글리콜산, 파라-디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트, ε-카프롤락톤 등으로부터 만들어진 폴리포스파젠, co-, ter-, 고차 혼합 단량체는 Allcock, The Encyclopedia of Polymer Science, Vol. 13, pages 31-41, Wiley intersciences, John Wiley & Sons, 1988; Vandorpe, Schacht, Dejardin and Lemmouchi, The Handbook of Biodegradable Polymers, edited by Domb, Kost and Wiseman, Hardwood Academic Press, 1997, pages 161-182에서 기술한다. 폴리무수물은 HOOC-C6H4-O-(CH2)m-O-C6H4-COOH(여기서, m은 2 내지 8의 정수)의 이산(diacid) 및 최대 12개 탄소의 지방족 알파-오메가 이산과 이의 공중합체으로부터 만들어진다. 아민 및/또는 아미도 작용기를 보유하는 폴리옥사에스테르 폴리옥사아마이드와 폴리옥사에스테르는 다음의 U.S. Pat. 5,464,929; 5,595,751; 5,597,579; 5,607,687; 5,618,552; 5,620,698; 5,645,850; 5,648,088; 5,698,213; 5,700,583에서 기술한다. 폴리오르토에스테르는 Heller, The Handbook of Biodegradable Polymers, edited by Domb, Kost and Wiseman, Hardwood Academic Press, 1997, pages 99-118에서 기술한다. 본원 발명의 필름-형성 중합성 유생분자에는 인체에서 효소에 의해 분해되거나 인체에서 가수분해에 불안정한 자연 발생 물질, 예를 들면 피브린, 피브리노겐, 콜라겐, 엘라스틴 및 흡수가능한 생체적합성 폴리사카라이드, 예를 들면 키토산, 전분, 지방산(및 이의 에스테르), 글루코스-글리칸, 히알루론산 등이 포함된다.
상대적으로 낮은 만성 조직 반응을 보이는 적합한 필름-형성 생체안정성 중합체, 예를 들면 폴리우레탄, 실리콘, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리에스테르, 폴리알킬 옥사이드(폴리에틸렌 옥사이드), 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 하이드로겔, 예를 들면 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈과 폴리에스테르로부터 형성된 하이드로겔이 또한 사용될 수 있다. 스텐트에서 분해, 가공 또는 중합되는 다른 중합체 역시 사용될 수 있다. 이들에는 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌, 에틸렌-알파올레핀 공중합체; 아크릴 중합체(메트아크릴레이트 포함)와 공중합체, 비닐 할라이드 중합체와 공중합체, 예를 들면 염화폴리비닐; 폴리비닐 에테르, 예를 들면 폴리비닐 메틸에테르; 폴리비닐리덴 할라이드, 예를 들면 불화폴리비닐리덴과 염화폴리비닐리덴; 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리비닐 방향족, 예를 들면 폴리스티렌; 폴리비닐 에스테르, 예를 들면 폴리비닐 아세테이트; 비닐 단량체와 서로간과 올레핀의 공중합체, 예를 들면 에테일렌-메틸 메트아크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, ABS 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 폴리아마이드, 예를 들면 나일론 66과 폴리카프로락탐; 알키드 수지; 폴리카보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에테르; 에폭시 수지, 폴리우레탄; 레이온; 레이온-트리아세테이트, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 셀로판; 셀룰로오스 니트레이트; 셀룰로오스 프로피오네이트; 셀룰로오스 에테르(즉, 카르복시메틸 셀룰로오스와 하이드록시알킬 셀룰로오스); 이들의 혼합물 등이 포함된다. 본원에서 폴리아마이드에는 -NH-(CH2)n-CO-와 NH-(CH2)x-NH-CO-(CH2)y-CO 형태의 폴리아마이드가 포함되는데, 여기서 n은 6 내지 13의 정수; x는 6 내지 12의 정수; y는 4 내지 16의 정수이다. 전술한 목록은 설명을 목적으로 하며, 본원을 한정하지 않는다.
코팅에 사용되는 중합체는 말랑하거나 끈적끈적하지 않을 만큼의 분자량을 갖는 필름-형성 중합체일 수 있다. 중합체는 스텐트에 부착되어야 하고 혈행역학적 스트레스에 의해 제거될 수 있도록 스텐트에 증착이후 쉽게 변형되지 않아야 한다. 중합체는 스텐트의 취급 또는 배치동안 벗겨지지 않도록 충분한 강도를 제공하는 분자량을 보유하고 스텐트의 확장동안 손상되지 않아야 한다. 특정 구체예에서, 중합체는 40℃ 이상, 바람직하게는 대략 45℃ 이상, 좀더 바람직하게는 50℃ 이상, 가장 바람직하게는 55℃ 이상의 융점을 갖는다.
코팅은 코팅 혼합물에서 한가지이상의 치료 프로드러그와 코팅 중합체를 혼합하여 만들 수 있다. 치료 프로드러그는 액체, 미세하게 갈라진 고체 또는 임의의 다른 적합한 물리적 형태로 존재한다. 선택적으로, 혼합물은 한가지이상의 첨가제, 예를 들면 비독성의 보조 물질, 예를 들면 희석제, 담체, 부형제, 안정제 등을 함유할 수 있다. 다른 적합한 첨가제는 중합체 및 제약학적 활성 프로드러그 또는 화합물로 만들 수 있다. 가령, 전술한 생체적합성 필름 형성 중합체에서 선택되는 친수성 중합체가 방출 프로필을 변화시키기 위하여 생체적합성 소수성 코팅에 첨가될 수 있다(또는 소수성 중합체가 방출 프로필을 변화시키기 위하여 친수성 코팅에 첨가될 수 있다). 한가지 실례는 방출 프로필을 변화시키기 위하여 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 이들의 혼합물에서 선택되는 친수성 중합체를 지방족 폴리에스테르 코팅에 첨가하는 것이다. 적합한 상대적 함량은 치료 프로드러그의 시험관내 및/또는 생체내 방출 프로필을 모니터하여 결정할 수 있다.
코팅의 두께는 활성 약물 또는 프로드러그가 매트릭스로부터 용리되는 속도를 결정한다. 본질적으로, 활성 약물 또는 프로드러그는 중합체 매트릭스를 통한 확산으로 매트릭스로부터 용리된다. 중합체는 투과성이고, 따라서 고체, 액체, 가스가 이로부터 이탈할 수 있도록 한다. 중합성 매트릭스의 전체 두께는 대략 1 마이크론 내지 대략 20 마이크론 이상이다. 중합성 매트릭스가 의료 장치에 부착되기에 앞서 프라이머 층과 금속 표면 처리를 이용하는 것이 중요하다. 가령, 산 세척, 알칼리(염기) 세척, 염해(salinization), 파릴렌 증착이 전술한 전체 과정의 일부로 이용될 수 있다.
특정 구체예에서, 다중 코팅이 이용될 수 있다. 가령, 다양한 코팅은 프로드러그의 농도, 프로드러그의 실체(활성 성분, 링커 등), 중합체 매트릭스의 특징(조성, 간극률 등) 및/또는 다른 약물이나 방출 변화인자의 존재에서 서로 상이할 수 있다.
좀더 구체적으로, 폴리(에틸렌-co-비닐아세테이트), 폴리부틸메트아크릴레이트, 약물 복합 용액은 다양한 방법으로 스텐트에 통합될 수 있다. 가령, 용액이 스텐트에 분무되거나 또는 스텐트가 용액에 침액될 수 있다. 다른 방법에는 스핀 코팅과 RF 플라스마 중합 등이 있다. 한 전형적 구체예에서, 용액은 스텐트에 분무되고, 이후 건조된다. 다른 전형적인 구체예에서, 용액은 한 극성으로 하전되고, 스텐트는 반대 극성으로 하전된다. 이런 방식으로, 용액과 스텐트는 서로 끌어당기게 된다. 이런 분무 과정을 이용하면, 낭비가 줄어들고 코팅의 두께를 좀더 정확하게 조절할 수 있다.
다른 전형적인 구체예에서, 약물 복합물이나 다른 치료 프로드러그는 중합된 불화비닐리덴과 중합된 테트라플루오르에틸렌에서 선택되는 일정한 함량의 제 1 성분 및 제 1 성분과 공중합되는 일정한 함량의 상이한 제 2 성분을 함유하여 폴리플루오르 공중합체를 생성하는 필름-형성 폴리플루오르 공중합체에 통합될 수 있는데, 상기 제 2 성분은 폴리플루오르 공중합체에 인성(toughness) 또는 탄력성을 제공할 수 있고, 제 1 성분과 제 2 성분의 상대적 함량은 코팅과 이로부터 생성된 필름에 이식가능 의료 장치를 처리하는데 유효한 특성을 제공하는데 효과적이다.
본원의 한 구체예에서, 본원 발명의 강내 의료 장치의 확장가능 관상 스텐트의 외부면은 본원 발명에 따른 코팅을 포함한다. 코팅을 보유하는 스텐트의 외부면은 조직-접촉면이고 생체적합성이다. "서방 약물 전달 시스템 코팅면"은 "코팅면"과 동의어로, 이의 표면은 본원 발명에 따른 서방 약물 전달 시스템으로 코팅, 커버, 주입된다.
다른 구체예에서, 본원 발명에 따른 강내 의료 장치에서 가늘고 긴 방사성으로 확장가능한 관상 스텐트의 내강 표면 또는 전체면(즉, 내부면과 외부면 모두)은 코팅면을 보유한다. 본원 발명의 서방 약물 전달 시스템 코팅을 갖는 내강 표면은 액체 접촉면으로, 생체적합성과 혈액적합성이다.
U.S. Pat. 5,773,019; 6,001,386; 6,051,576에서는 이식가능한 조절-방출 장치와 약물을 개시한다. 표면 코팅된 스텐트를 만들기 위한 본원의 과정은 예로써 침액 코팅(dip coating) 또는 스프레이 코팅에 의한 코팅의 스텐트 증착을 수반한다. 스텐트의 일면을 코팅하는 경우에, 코팅되는 면만 침액이나 스프레이에 노출된다. 처리되는 면은 강내 의료 장치의 내강 표면, 외부면 또는 둘 모두의 전부나 일부일 수 있다. 스텐트는 복수의 마이크로포어(micropore) 또는 도포가능한 스텐트 표면으로의 증착이나 코팅을 강화하기 위하여 다공성 물질을 포함할 수 있는데, 여기서 마이크로포어 크기는 대략 100 마이크론 이하이다.
혈관재협착과 신동맥 비후증(neointimal hyperplasia)과 연관된 문제는 의료 장치를 코팅하는데 사용되는 제약학적 프로드러그의 선택으로 해결될 수 있다. 본원의 적절한 특정 구체예에서, 선택된 제약학적 프로드러그는 저용해도 성분으로, 적어도 2가지의 제약학적 활성 화합물로 구성된다. 제약학적 활성 화합물은 동일하거나 상이한 화학종일 수 있고, 원하는 경우 등몰 또는 비-등몰 농도로 형성하여 화합물의 상대적 활성 및 다른 약동학적 특성에 기초한 최적 치료를 제공할 수 있다. 특히 공동약물 제형이 사용되는 경우에 이런 약물 복합물은 생리 유체, 예를 들면 혈액과 혈장에서 상대적으로 불용성이고 생리 유체에 용해된 제약학적 활성 화합물을 재생시키는 특성을 갖는다. 다시 말하면, 저용해도 프로드러그는 생리 유체에 용해되면, 용해직후에 제약학적 활성 화합물 성분으로 신속하게 전환된다. 따라서, 제약학적 프로드러그의 저용해도는 강내 병소의 주위에서 프로드러그의 영속을 담보한다. 저용해도 제약학적 프로드러그의 제약학적 활성 화합물 성분으로의 신속한 전환은 치료 병소 부위에서 제약학적 활성 화합물의 지속적인 조절 용량을 담보한다.
적합한 제 1 제약학적 활성 화합물의 예는 사이클로스포린 A와 FK 506과 같은 면역 반응 변화인자; 덱사메타손, 플루오시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 아세토니드와 같은 코르티코스테로이드; 트리하이드록시 스테로이드와 같은 지혈성 스테로이드; 시프로플록사신과 같은 항생제; 레티노이드(예, 트랜스-레티노산, 시스-레티노산, 이들의 유사체)와 같은 분화 조절물질; 5-플루오르우라실(5FU)과 BCNU와 같은 항암/항-증식성 프로드러그; 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 플루르비프로펜과 같은 비-스테로이드 항-염증성 프로드러그 등이다.
본원의 일부 구체예에서, 바람직한 제 1 제약학적 활성 화합물은 5FU이다:
적합한 제 2 제약학적 활성 화합물의 예는 사이클로스포린 A와 FK 506과 같은 면역 반응 변화인자; 덱사메타손, 플루오시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 아세토니드와 같은 코르티코스테로이드; 트리하이드록시 스테로이드와 같은 지혈성 스테로이드; 시프로플록사신과 같은 항생제; 레티노이드(예, 트랜스-레티노산, 시스-레티노산, 이들의 유사체)와 같은 분화 조절물질; 5-플루오르우라실(5FU)과 BCNU와 같은 항암/항-증식성 프로드러그; 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 플루르비프로펜과 같은 비-스테로이드 항-염증성 프로드러그 등이다.
본원의 일부 구체예에서, 제 2 제약학적 활성 화합물은 플루오시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 아세토니드, 디클로페낙, 나프록센에서 선택된다:
본원 발명에 따른 저용해도 제약학적 활성 프로드러그는 제약학적 활성 화합물의 잔류물을 추가로 함유할 수 있다. 이런 추가적인 제약학적 활성 화합물에는 사이클로스포린 A와 FK 506과 같은 면역 반응 변화인자; 덱사메타손, 플루오시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 아세토니드와 같은 코르티코스테로이드; 트리하이드록시 스테로이드와 같은 지혈성 스테로이드; 시프로플록사신과 같은 항생제; 레티노이드(예, 트랜스-레티노산, 시스-레티노산, 이들의 유사체)와 같은 분화 조절물질; 5-플루오르우라실(5FU)과 BCNU와 같은 항암/항-증식성 프로드러그; 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 플루르비프로펜과 같은 비-스테로이드 항-염증성 프로드러그 등이 포함된다.
특정 구체예에서, 저용해도 제약학적 프로드러그는 공유 결합되거나, 링커를통하여 연결되거나, 이온으로 결합되거나, 또는 혼합물로 결합될 수 있는 적어도 2가지의 제약학적 활성 화합물 부분으로 구성된다.
본원의 일부 구체예에서, 제 1과 제 2 제약학적 활성 화합물은 서로 직접적으로 공유 결합된다. 제 1과 제 2 제약학적 활성 화합물이 공유 결합에 의해 서로 직접 결합되는 경우에, 이런 결합은 각 활성 화합물에서 활성 작용기를 통한 적절한 공유 결합을 형성함으로써 유도될 수 있다. 가령, 제 1 제약학적 활성 화합물에서 산 작용기는 아민과 응축될 수 있고, 제 2 제약학적 활성 화합물에서 산이나 알코올은 각각 상응하는 아마이드, 무수물 또는 에스테르를 형성할 수 있다.
카르복실산 기, 아민 기, 하이드록실 기 이외에, 제약학적 활성 성분간에 결합을 형성하는데 적합한 다른 활성 작용기에는 설포닐 기, 설프하이드릴 기, 할로산과 카르복실산의 산성 무수물 유도체 등이 포함된다.
다른 구체예에서, 제약학적 활성 화합물은 중간 링커를 통하여 서로 공유 결합될 수 있다. 이런 링커는 2개의 활성 작용기를 보유하는데, 이중 하나는 제 1 제약학적 활성 화합물에서 활성 작용기에 상보적이고, 다른 하나는 제 2 제약학적 활성 화합물에서 활성 작용기에 상보적이다. 가령, 제 1과 제 2 제약학적 활성 화합물 모두 유리 하이드록실 기를 보유하는 경우에, 링커는 양 화합물과 모두 반응하여 두 잔기 사이에 디에테르 결합을 형성하는 이산이 적합하다. 카르복실산 기, 아민 기, 하이드록실 기에 더하여, 제약학적 활성 성분간 결합을 형성하는데 적합한 다른 활성 작용기에는 설포닐 기, 설프하이드릴 기, 할로산과 카르복실산의 산성 무수물 유도체 등이 포함된다.
적합한 링커는 하기 표 1에 제시한다.
제 1 제약학적활성 화합물 군 | 제 2 제약학적활성 화합물 군 | 적합한 링커 |
아민 | 아민 | 이산 |
아민 | 하이드록시 | 이산 |
하이드록시 | 아민 | 이산 |
하이드록시 | 하이드록시 | 이산 |
산 | 산 | 디아민 |
산 | 하이드록시 | 아민산,하이드록시알킬산,설피하이드릴알킬산 |
산 | 아민 | 아민산,하이드록시알킬산,설피하이드릴알킬산 |
적합한 이산 링커에는 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디핀산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 세바신산, 말레산, 푸마르산, 주석산, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산 등이 포함된다. 이산 이외에, 당업자가 인지하는 바와 같이 특정 환경에서는 상응하는 산성 할라이드 또는 산성 무수물(한 쪽이나 양 쪽)이 프로드러그의 링커로 적합하다. 바람직한 무수물은 숙신산 무수물이다. 다른 바람직한 무수물은 말레산 무수물이다. 다른 무수물 및/또는 산성 할라이드 역시 당업자에 의해 효과적으로 사용될 수 있다.
적합한 아미노산에는 γ-부틸산, 2-아미노아세트산, 3-아미노프로판산, 4-아미노부탄산, 5-아미노펜탄산, 6-아미노헥산산, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 등이 포함된다. 적합한 아미노산의 산성 작용기는 링커 작용기로 이용에 앞서, 무수물 또는 산성 할라이드로 다시 전환될 수 있다.
적합한 디아민에는 1,2-디아미노에탄, 1,3-디아미노프로판, 1,4-디아미노부탄, 1,5-디아미노펜탄, 1,6-디아미노헥산 등이 포함된다.
적합한 아미노알코올에는 2-하이드록실-1-아미노에탄, 3-하이드록시-1-아미노에탄, 4-하이드록시-1-아미노부탄, 5-하이드록시-1-아미노펜탄, 6-하이드록시-1-아미노헥산 등이 포함된다.
적합한 하이드록시알킬 산에는 2-하이드록시아세트산, 3-하이드록시프로판산, 4-하이드록시부탄산, 5-하이드록시펜탄산, 5-하이드록시헥산산 등이 포함된다.
당업자가 인지하는 바와 같이, 적합한 활성 작용기를 보유하는 제 1과 제 2 제약학적 성분(및 선택적으로 제 3 제약학적 성분)을 선택하고 이들을 적합한 링커에 조화시킴으로써 본원 발명의 범주내에서 광범위한 화합물을 제조할 수 있다.
바람직한 전형적인 저용해도 제약학적 활성 프로드러그에는 플루오시놀론 아세토니드에 공유 결합된 5FU, 디클로페낙에 공유 결합된 5FU, 나프록센에 공유 결합된 5FU 등이 포함된다.
실례는 다음과 같다:
다른 전형적인 공동약물은 다음과 같다:
상이한 결합으로 제 1과 제 2 제약학적 활성 화합물을 결합하는 일부 전형적인 공동약물은 다음과 같다:
다른 구체예에서, 제 1과 제 2 제약학적 활성 화합물을 결합시켜 염을 형성할 수 있다. 가령, 제 1 제약학적 활성 화합물은 산이고, 제 2 제약학적 활성 화합물은 염기, 예를 들면 아민일수 있다. 특정 실시예로서, 제 1 제약학적 활성 화합물은 디클로로페낙 또는 나프록센(산)이고, 제 2 제약학적 활성 화합물은 시프로플록사신(염기)일 수 있다. 디클로페낙과 시프로플록사신의 복합물은 다음의 염을형성한다:
원하는 방식으로, 예를 들면 일부 구체예에서 일정하게 또는 실질적으로 선형으로 프로드러그를 전달하기 위한 본원 발명의 시스템에서, 중합체의 투과성이 약물 전달에서 일차적인 속도 결정 인자가 되지 않도록 약물의 용해도와 중합체의 투과성이 균형을 이루어야 한다. 결과적으로, 프로드러그의 방출 속도는 프로드러그가 주변 수성 매체에서 용해되는 속도이다. 이런 방출 속도는 시간의 측면에서 거의 선형이다(소위, 영차 역학).
본원 발명의 시스템은 한가지이상의 적합한 단량체 및 적합한 저용해도 제약학적 프로드러그를 혼합하고, 이후 단량체를 중합하여 중합체 시스템을 형성함으로써 생성할 수 있다. 이런 방식으로, 프로드러그는 중합체에 용해 또는 분산된다. 다른 구체예에서, 프로드러그는 액체 중합체 또는 중합체 분산액에 혼합하고, 이후 중합체를 추가로 가공하여 본원 발명의 시스템을 생성한다. 적합한 추가적인 가공에는 적합한 가교결합 프로드러그로 가교결합, 액체 중합체 또는 중합체 분산액의 추가적인 중합화, 적합한 단량체로 공중합화, 적합한 중합체 블록으로 블록 공중합화 등이 포함된다. 이런 추가적인 가공은 중합체에 약물을 끌어들여 약물이 중합체 운반체에 현탁 또는 분산되도록 한다.
본원의 일부 구체예에서, 중합체를 형성하기 위한 단량체는 본원의 저용해도 화합물과 결합시키고 혼합하여 단량체 용액에서 본원 화합물의 균일한 분산액을 얻는다. 이후, 분산액은 통상적인 코팅 과정에 따라 스텐트에 도포하고, 이후 UV 광과 같은 통상적인 개시제로 개시한다. 본원의 다른 구체예에서, 중합체 조성물은 본원의 저용해도 화합물과 결합시켜 분산액을 얻는다. 이후, 분산액은 스텐트에 도포하고, 중합체는 가교-결합시켜 고형 코팅을 얻는다. 본원의 다른 구체예에서, 중합체와 본원 저용해도 화합물은 적합한 용매와 결합시켜 분산액을 얻고, 이는 통상적인 방식으로 스텐트에 도포한다. 이후, 용매는 통상적인 과정, 예를 들면 가열 증발로 제거하는데, 결과적으로 중합체와 본원 저용해도 약물(서로 결합하여 서방 약물 전달 시스템을 형성)은 코팅으로 스텐트에 남아있게 된다. 본원 저용해도 제약학적 화합물을 중합체 조성물에 용해시키는데 유사한 과정을 이용할 수 있다.
본원의 일부 구체예에서, 시스템은 상대적으로 경직된 중합체를 포함한다. 다른 구체예에서, 시스템은 부드럽고 늘어나는 중합체를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 시스템은 점착성 중합체를 포함한다. 중합체의 경도, 탄력성, 접착성, 다른 특징은 하기에 자세하게 밝힌 바와 같이 시스템의 최종적인 물리적 형태에 따라 매우 가변적이다.
본원 발명에 따른 시스템의 구체예는 다양한 형태를 취한다. 일부 구체예에서, 시스템은 저용해도 프로드러그, 다시 말하면 중합체에 용해 또는 분산된 프로드러그를 포함한다. 다른 특정 구체예에서, 시스템은 프로드러그와 반-고체 또는겔 중합체를 포함하는데, 이는 주사기를 통한 체내 주사에 적합된다. 본원의 다른 구체예에서, 시스템은 프로드러그와 연-탄력성 중합체를 포함하는데, 이는 적절한 외과적 방법으로 체내 삽입이나 이식에 적합된다. 본원의 또 다른 구체예에서, 시스템은 딱딱한 고형 중합체를 포함하는데, 이는 적절한 외과적 방법으로 체내에 삽입이나 이식에 적합된다. 본원의 추가적인 구체예에서, 시스템은 저용해도 프로드러그가 현탁 또는 분산된 중합체를 포함하는데, 이는 흡입에 적합된다. 다른 구체예에서, 시스템은 프로드러그가 현탁 또는 분산된 중합체를 포함하는데, 여기서 프로드러그와 중합체 혼합물은 외과적 도구, 예를 들면 스크루, 스텐트, 심박 조절기 등에 코팅을 형성한다. 본원의 특정 구체예에서, 상기 장치는 딱딱한 고형 중합체를 포함하고, 외과적 스크루, 플레이트, 스텐트 등 또는 이의 일부분과 같은 외과적 도구 형태를 갖는다. 본원의 다른 구체예에서, 시스템은 약물이 분산 또는 현탁된 봉합사 형태로 중합체를 포함한다.
본원의 일부 구체예에서, 외부면과 같은 면을 보유하는 기질 및 외부면에 코팅으로 구성되는 의료 장치를 제공한다. 코팅은 중합체 및 여기에 분산된 저용해도 프로드러그로 구성되고, 여기서 중합체는 프로드러그에 투과성을 보이고 중합체로부터 프로드러그의 방출 속도를 본질적으로 제한하지 않는다. 본원의 특정 구체예에서, 상기 장치는 적합한 중합체에 현탁 또는 분산된 프로드러그를 포함하고, 여기서 프로드러그와 중합체는 전체 기질, 예를 들면 외과적 장치에 코팅된다. 이런 코팅은 스프레이 코팅 또는 침액 코팅으로 달성될 수 있다.
본원의 다른 구체예에서, 상기 장치는 프로드러그와 중합체 현탁액 또는 분산액을 포함하는데, 여기서 중합체는 경직되고 체내에 삽입 또는 이식되는 장치의 구성적 일부분을 형성한다. 가령, 본원의 특정 구체예에서, 장치는 예로써 중합체에 현탁 또는 분산된 프로드러그로 코팅된 외과적 스크루, 스텐트, 심박 조절기 등이다. 본원의 다른 특정 구체예에서, 프로드러그가 현탁되는 중합체가 외과적 스크루의 팁이나 헤드, 또는 이의 일부분을 형성한다. 본원의 다른 구체예에서, 프로드러그가 현탁 또는 분산되는 중합체는 외과적 튜빙(예, 결장루, 복막 관류, 카테터, 정맥내 튜빙)과 같은 외과적 장치에 코팅된다. 본원의 또 다른 구체예에서, 상기 장치는 중합체와 프로드러그(예, 헤파린과 같은 항응혈제의 프로드러그 또는 공동약물)로 코팅된 정맥내 주사이다.
전술한 바와 같이, 본원 발명에 따른 장치는 생분해성 또는 비-생분해성 중합체를 포함한다. 생분해성 vs. 비-생분해성 중합체의 선택은 시스템이나 장치의 원하는 최종 용도에 기초한다. 본원의 일부 구체예에서, 중합체는 생분해성이다. 가령, 시스템이 외과적으로 이식가능한 장치, 예를 들면 스크루, 스텐트, 심박 조절기 등에서 코팅인 경우에 중합체는 생분해성이다. 중합체가 생분해성인 본원의 다른 구체예에는 중합체에서 프로드러그의 이식가능한, 흡입가능한 또는 주사가능한 현탁액이나 분산액 장치가 포함되는데, 이런 경우에 추가적인 요소(예, 스크루 또는 고정 장치)는 이용되지 않는다.
중합체가 거의 불투성이고 생분해성인 본원의 일부 구체예에서, 중합체의 생분해율은 약물이 방출된 이후에 상당한 기간동안 중합체가 잔존하지만 최종적으로 생분해되고 주변 조직으로 재흡수되도록 약물 방출 속도보다 훨씬 느리다. 가령,장치가 생분해성 중합체에 현탁 또는 분산된 약물을 포함하는 생분해성 봉합사인 경우에, 중합체의 생분해율은 약물이 대략 3 내지 14일동안 선형적 방식으로 방출되지만 봉합사가 대략 3주 내지 6개월동안 지속될만큼 충분히 느리다. 본원 발명에 따른 유사한 장치에는 생분해성 중합체에 현탁 또는 분산된 프로드러그를 포함하는 외과적 꺽쇠가 포함된다.
본원의 다른 구체예에서, 중합체의 생분해율은 약물 방출 속도와 동일한 수준에 위치한다. 가령, 시스템이 외과적 장치, 예를 들면 외과 스크루, 스텐트, 심박 조절기 또는 비-생분해성 봉합사에 코팅된 중합체에 현탁 또는 분산되는 프로드러그를 포함하는 경우에, 중합체는 주변 신체 조직에 직접적으로 노출된 프로드러그의 표면 영역이 시간의 추이에도 실질적으로 일정하게 유지되는 속도로 생분해된다.
본원의 일부 구체예에서, 중합체는 비-생분해성이거나 또는 저용해도 제약학적 프로드러그의 용해 속도보다 훨씬 느린 속도로 생분해되고, 과립의 직경은 코팅이 스텐트에 도포될 때 과립의 표면이 주변 조직에 노출될 만큼의 직경이다. 이런 구체예에서, 저용해도 제약학적 프로드러그의 용해는 과립의 노출된 표면 영역에 비례한다.
본원의 다른 구체예에서, 중합체 운반체는 주변 조직, 예를 혈장에서 물에 투과성이다. 이런 경우에, 수용액은 중합체를 투과하여 저용해도 제약학적 프로드러그와 접촉할 수 있다. 용해 속도는 복잡한 일단의 변수, 예를 들면 중합체의 투과성, 저용해도 제약학적 프로드러그의 용해도, pH, 이온력, 생리 유체의 단백질조성 등에 의해 좌우된다. 하지만, 특정 구체예에서 주위 액체상에서 저용해도 제약학적 프로드러그의 용해도에 의해 용해 속도가 일차적으로 또는 일부 경우에는 실질적으로 완전히 조절되도록 투과성을 조정할 수 있다.
본원의 일부 구체예에서, 중합체는 비-생분해성이다. 비-생분해성 중합체는 체내로 영구적으로 혹은 반-영구적으로 삽입되거나 이식되는데 적합한 외과적 장치에 코팅되거나 또는 이런 장치의 구성적 일부분을 형성하는 중합체가 시스템에 포함되는 경우에 특히 유용하다. 중합체가 외과적 장치에 영구적인 코팅을 형성하는 전형적 장치에는 외과 스크루, 스텐트, 인공 관절, 인공 판막, 영구 봉합사, 심박 조절기 등이 포함된다.
본원 발명에 따른 외과 시스템은 원하는 치료 효과에 적합한 방식으로 이용된다. 가령, 본원의 일부 구체예에서 투여 양식은 주사이다. 이런 경우에, 시스템은 액체이고 주사기의 몸통에 시스템을 넣고 이런 시스템을 주사바늘을 통하여 원하는 부위에 주사함으로써 원하는 부위에 도입한다. 이런 투여 양식은 근육내 주사, 예를 들면 항생제, 항바이러스제, 스테로이드를 비롯한 살균제의 서방 제형의 근육내 주사에 적합하다. 이런 투여 양식은 원하는 치료 효과가 호르몬, 예를 들면 갑상선 약물, 출생 조절 프로드러그, 에스트로겐 요법용 에스트로겐 등의 서방인 경우에도 유용하다. 이런 투여 양식은 다양한 치료 환경에 융통될 수 있고 이런 시스템의 특정 중합체와 약물은 원하는 치료 효과에 적합시킨다.
투여 양식이 주사인 본원의 구체예에서, 시스템은 점성 중합체 운반체에 현탁 또는 분산된 상대적으로 비-극성 약물이다. 이런 경우에, 시스템은 액체 중합체 운반체에 녹인 비-극성 약물의 안정한 현탁액이나 분산액이다. 적절하게는, 중합체 운반체는 비-생분해성이거나 또는 주변 조직으로 약물의 확산 속도보다 느린 속도로 생분해된다. 이런 경우에, 시스템은 주변 조직에 연관하여 위치하고 약물이 주변 조직으로 조기에 방출되는 것을 예방한다.
본원의 다른 구체예에서, 시스템은 액체 중합체에 현탁 또는 분산된 상대적으로 비-극성 액체이다. 이런 경우에, 시스템은 상대적으로 비-극성 약물을 중합체내에서 안정하고 분산된 상태로 유지시키는 유화제를 추가로 포함한다. 중합체 운반체는 비-생분해성이거나 또는 약물의 확산 속도보다 느린 속도로 생분해되고, 따라서 시스템은 전체 약물 방출 기간동안 주변 조직에 연관하여 약물의 위치를 유지시킨다.
본원 발명에 따른 시스템의 정확한 특성은 의도된 치료 용도, 생리 환경하에 시스템에 통합되는 약물의 물리적 상태 등에 좌우된다.
본원의 일부 구체예에서, 본원 발명에 따른 시스템은 이식, 예를 들면 피하 이식에 적합한 외형과 형태의 고형 장치이다. 본원의 일부 구체예에서, 시스템은 신장된 난형(ovoid)이고, 프로드러그는 비-극성 약물, 예를 들면 호르몬이며, 중합체는 투과성이 약물의 방출 속도에서 일차적인 속도-결정 인자가 아닌 고형 중합체이다. 본원의 특정 구체예에서, 중합체는 생분해성이다. 본원의 다른 구체예에서, 중합체는 비-생분해성이다.
장치가 스크루, 스텐트, 심박 조절기, 인공 관절 등과 같은 기질 및 상기 기질에서 코팅을 포함하는 본원의 구체예에서, 상기 장치는 상응하는 선행 기술의 외과 장치와 거의 동일하게 이용된다. 가령, 중합체에 현탁 또는 분산된 저용해도 프로드러그, 예를 들면 항생제 또는 FU-나프록센을 함유하는 조성물로 코팅된 스크루를 포함하는 본원 발명에 따른 장치는 선행 기술의 스크루와 동일한 방식으로 뼈에 고정된다. 이후, 본원 발명에 따른 스크루는 지속된 시간별 방식으로 약물을 방출하고, 따라서 장치를 둘러싼 조직, 예를 들면 근육, 뼈, 혈액 등에 치료요법적 이점, 예를 들면 항생, 항-염증, 항바이러스 효과를 공여한다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 밝힌 바와 같이, 서방은 중합체의 투과성이 약물의 방출 속도를 제한하지 않는 속도 동력학을 통한 방출을 의미한다.
장치가 프로드러그와 중합체를 구성적 일부분으로 통합하는 외과적 장치인 본원 발명의 구체예에서, 중합체는 이런 장치의 특정 용도에 적합한 물리적 특성을 갖는 고체이다. 가령, 장치가 봉합사인 경우에 중합체는 특정 외과적 상황에 적합한 강도와 생분해성을 갖는다. 장치가 스크루, 스텐트 등인 경우에, 중합체는 이런 외과적 장치의 적어도 일부분을 구성하는 경직된 고체이다. 시스템이 인공 관절의 일부분인 본원의 특정 구체예에서, 중합체는 비-생분해성이고 프로드러그가 주변 조직으로 방출된 이후에도 계속 남아있다. 생분해성 봉합사의 경우에서와 같은 본원 발명의 다른 구체예에서, 중합체는 실질적으로 모든 약물의 방출이후에 생분해된다.
본원의 전형적인 구체예에서는 관상동맥 확장술(percutaneous transluminal coronary angioplasty)이후 혈관재협착 및 관련된 합병증의 치료에 관하여 기술하지만, 다수의 의료 장치를 이용하여 다양한 질환을 치료하거나 또는이런 장치의 기능 및/또는 수명을 개선하기 위하여 약물/약물 복합물의 국소적 전달을 활용하는 것이 중요하다. 가령, 백내장 수술후 시각을 회복하기 위한 안구내 렌즈가 2차 백내장의 형성에 의해 종종 손상된다. 후자는 주로 렌즈 표면에 세포 과다성장의 결과로 발생하는데, 상기 장치에 약물을 결합함으로써 상당히 최소화될 수 있다. 주변에 단백질성 물질의 조직 내생이나 축적으로 인해 작동하지 않는 다른 의료 장치, 예를 들면 수두증용 션트, 투석 이식편, 인공항문형성 백 부착 장치, 귀 배액관, 맥박 조절용 리드(lead), 이식가능 제세동기(defibrillator) 역시 장치-약물 복합 방식으로 이익을 얻을 수 있다.
조직이나 장기의 구조와 기능을 개선하는 장치 역시 적합한 프로드러그 또는 공동약물과 복합될 때 이점을 보인다. 가령, 이식된 장치의 안정화를 높이는 외과 장치의 개선된 골융합(Osteointegration)은 이를 프로드러그, 예를 들면 골형성 단백질과 결합시켜 잠재적으로 달성할 수 있다. 유사하게, 다른 외과 장치, 봉합사, 꺽쇠, 문합 장치, 척추 디스크, 골 핀, 봉합 나사, 지혈성 장벽, 클램프, 스크루, 플레이트, 클립, 혈관 이식물, 조직 접착제와 봉합제, 조직 골격, 여러 유형의 붕대, 골 대체물질, 강내 장치, 혈관 지지물 역시 이런 약물-장치 복합 방식으로 환자에게 향상된 혜택을 제공할 수 있다. 본질적으로, 모든 유형의 의료 장치는 유사한 방식으로 프로드러그 또는 공동약물로 코팅될 수 있는데, 이는 장치 또는 제약학적 약물의 단독 사용보다 치료 효과를 높인다.
본원 발명의 장치는 다음과 같은 제약학적 약물을 전달하는데 이용될 수 있다: 빈카 알칼로이드(즉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈), 팔시리탁셀, 에피디포도필로톡신(즉, 에토포시드, 테니포시드), 항생제(닥티노마이신(안티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신), 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신)과 미토마이신, 효소(L-아스파라긴을 전신적으로 대사하고 자체적으로 아스파라긴을 합성하는 능력이 없는 세포를 억제하는 L-아스파라기나제)와 같은 천연 산물을 비롯한 항증식성/항유사분열성 프로드러그; 항혈소판 프로드러그; 질소 겨자(메클로르에타민, 사이클로포스파미드와 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민과 메틸멜라민(헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트-부설판, 니르토소우레아(카르무스틴(BCNU)과 유사체, 스트렙토조신), 트라젠-다카르바지닌(DTIC)과 같은 항증식성/항유사분열성 알킬화 프로드러그; 엽산 유사체(메토트렉세이트), 피리미딘 유사체(플루오르우라실, 플록수리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체와 관련된 저해물질(멀캡토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 2-클로로디옥시아데노신 프클라드리비넬)과 같은 항증식성/항유사분열성 대사길항물질; 플라티늄 배위 착화물(시스플라틴, 카르보플라틴), 프로카르바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬(즉, 에스트로겐); 항응혈제(헤파린, 합성 헤파린 염, 트롬빈의 다른 저해물질); 피브린분해 프로드러그(조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나아제, 우로키나제 등), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 아브식이맙; 항유주제(antimigratory); 항분비제(브레벨딘); 부신피질 스테로이드(코르티솔, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6U-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손, 덱사메타손), 비-스테로이드 프로드러그(살리실산 유도체, 즉 아스피린)과 같은 항염증제; 파라-아미노페놀 유도체, 즉 아세토미노펜; 인돌과 인덴 아세트산(인도메타신, 술리닥트, 에토달락), 헤테로아릴 아세트산(톨메틴, 디클로페낙, 케토롤락), 아릴프로피온산(이부프로펜과 이의 유도체), 안트라닐산(메페남산, 메클로페남산), 에놀산(피록시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜타트라존), 나부메톤, 금 화합물(아우라노핀, 아우로티오글루코오스, 금 소디움 티오말레이트); 면역억제제(사이클로스포린, 타크롤리무스(FK-506), 시롤리무스(라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 혈관생성 프로드러그; 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 공여체; 안티-센스 올리고뉴클레오티드와 이들의 복합물; 세포 사이클 저해물질, mTOR 저해물질, 성장 인자 신호 전달 키나아제 저해물질.
특정 구체예에서, 프로드러그는 오피오이드를 이용하여 얻는다. 전형적인 오피오이드에는 아포몰핀, 부프레노르핀, 코데인, 디하이드로코데인, 디하이드로에토르핀, 디프레노르핀, 에토르핀, 하이드로코돈, 하이드로몰폰, 레보라파놀, 메페리딘, 메토폰, o-메틸날트렉손, 몰핀, 날록손, 날트렉손, 노르몰핀과 같은 몰핀 유도체가 포함된다. 다른 구체예에서, 오피오이드는 프로드러그를 형성하도록 파생될 수 있는 펜탄일 유도체, 예를 들면 β-하이드록시-3-메틸펜타닐이다.
저용해도 제약학적 프로드러그에서 "저용해도"는 생물학적 유체, 예를 들면 혈장, 림프액, 복강액 등에서 제약학적 프로드러그의 용해도에 관한다. 일반적으로, "저용해도"는 제약학적 프로드러그가 대략 5 내지 8의 pH를 갖는 수용액, 특히 생리 용액, 예를 들면 혈액, 혈장 등에서 매우 적게 용해되는 것을 의미한다. 본원 발명에 따른 일부 저용해도 프로드러그는 대략 1 ㎎/㎖ 미만, 대략 100 ㎍/㎖ 미만, 바람직하게는 대략 20 ㎍/㎖ 미만, 좀더 바람직하게는 15 ㎍/㎖ 미만, 가장 바람직하게는 대략 10 ㎍/㎖ 미만의 용해도를 갖는다. 용해도는 달리 명시하지 않는 경우에 1995 USP에서 정한 과정으로 25℃ 온도의 물에서 측정한다. 여기에는 약한 용해도 화합물(대략 10 ㎎/㎖ 내지 1 ㎎/㎖), 매우 약한 용해도 화합물(대략 1 ㎎/㎖ 내지 0.1 ㎎/㎖), 실제로 불용성 화합물(대략 0.01 ㎎/㎖ 미만)이 포함된다.
본원 발명에 적합한 프로드러그에는 사이클로스포린 A와 FK 506과 같은 면역 반응 변화인자; 덱사메타손과 트리암시놀론 아세토니드와 같은 코르티코스테로이드; 트리하이드록시 스테로이드와 같은 지혈성 스테로이드; 아토바쿠온과 같은 구충제 프로드러그; 에타크린산과 같은 항-녹내장 프로드러그; 시프로플록사신과 같은 항생제; 레티노이드(예, 트랜스-레티노산, 시스-레티노산, 이들의 유사체)와 같은 분화 조절물질; 고분자량 열(10-mer)을 보유하는 항바이러스 프로드러그; 안티-센스 화합물; BCNU와 같은 항암 프로드러그; 인도메타신과 플루르비프로펜과 같은 비-스테로이드 항-염증성 프로드러그; 체내에서 원하는 부위에서 절단되어 각 화합물의 활성형을 재생시키는 가역적 공유 또는 이온 결합을 통하여 연결된 적어도 2가지 화합물의 공액체를 함유하는 프로드러그가 포함된다. 본원의 구체예에서, 프로드러그는 혈장, 점막, 복강액, 림프액 등과 같은 생리 유체를 비롯한 수성 매체에서 상대적으로 불용성이다. 본원의 다른 구체예에서, 적합한 프로드러그에는 생리 접근가능 환경하에 친수성 약물로 쉽게 전환되는 친수성 약물의 지질친화성 유도체 약물이 포함된다. 약물의 저용해도 형태를 수득하는 과정은 표준 제약학적 교과서를 참고한다. 이와 관련하여, 본원 발명은 내재된 저용해도로 인하여 광범위하게 사용되지 못하거나, 또는 오일-기초하거나 다른 지질-기초한 전달 운반체에만 제한적으로 사용되는 프로드러그에 특히 적합하다. 특정 구체예에서, 본원 발명은 특히 혈관의 개방성을 유지하기 위하여 강내 병소, 예를 들면 죽상경화성 병소에 근접하여 혈관 내강에 이식되는 강내 의료 장치를 제공한다. 특히, 본원 발명은 세로축을 따라 내강 표면과 정반대의 외부면을 갖는 가늘고 긴 방사상으로 확장가능한 관상 스텐트를 제공하는데, 상기 스텐트는 내부면이나 외부면의 적어도 일부분에 코팅을 보유한다. 스텐트로부터 약물 복합물의 국소적 전달은 다음과 같은 이점이 있다: 스텐트의 골격 작용을 통한 혈관 반동과 리모델링의 예방, 혈관재협착과 신동맥 비후증의 예방, 염증과 혈전증의 감소. 스텐트 삽입된 관상동맥에 약물의 이런 국소적 투여는 추가적인 치료 효과를 제공할 수도 있다. 가령, 약물의 높은 조직 농도가 전신 투여가 아닌 국소적 전달로 달성될 수 있다. 이에 더하여, 높은 조직 농도를 유지하면서도 줄어든 전신 독성이 전신 투여가 아닌 국소적 전달로 달성될 수 있다. 또한, 전신 투여가 아닌 스텐트로부터 국소 전달을 이용하는 경우에, 단일 과정은 좀더 나은 환자 순응도를 충족시킨다. 복합 약물 요법의 다른 이점은 혈관재협착, 염증, 혈전증에서 감소를 달성하면서도 각 치료 약물, 프로드러그 또는 화합물의 용량을 감소시켜 이들의 독성을 제한할 수 있다는 점이다. 이런 이유로, 국소적인 스텐트-기초한 요법은 항-혈관재협착성, 항-염증성, 항-혈전성 약물, 프로드러그 또는 화합물의 치료율(효능/독성)을 개선하는 수단이다.
관상동맥 확장술이후 이용될 수 있는 여러 상이한 스텐트가 존재한다. 본원 발명에 다수의 스텐트가 이용될 수 있긴 하지만, 단순하게 하기 위하여 본원의 전형적인 구체예에서 한정된 수의 스텐트만 기술한다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 본원 발명과 연관하여 다수의 스텐트가 이용될 수 있다. 이에 더하여, 전술한 바와 같이 다른 의료 장치도 이용될 수 있다.
일반적으로, 스텐트는 폐색을 완화하기 위하여 도관의 내강에 위치하는 관상 구조로 이용된다. 스텐트는 주로 비-확장된 형태로 내강에 삽입되고, 이후 자발적으로 또는 2차in situ장치의 도움으로 확장된다. 전형적인 확장 방법은 혈관의 벽 구성요소와 연관된 폐색을 전단하고 파괴하여 확장된 내강을 달성하도록 스텐트 삽입된 혈관이나 신체 통로내에서 팽창되는 카테터-탑재된 혈관형성술 풍선을 이용하는 것이다.
본원 발명의 스텐트는 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 가령, 스텐트는 레이저, 방전 제분, 화학적 식각 또는 다른 수단으로 가공될 수 있는 속이 비거나 또는 정렬된 스테인리스 스틸 튜브로부터 제조될 수 있다. 스텐트는 체내에 삽입되고 비-확장된 형태로 원하는 부위에 배치된다. 한 전형적인 구체예에서, 확장은 풍선 카테터에 의해 혈관에서 달성되는데, 여기서 스텐트의 최종 직경은 이용된 풍선 카테터 직경의 함수이다.
본원 발명에 따른 스텐트는 예로써 니켈과 티타늄 또는 스테인리스 스틸의 적절한 합금을 비롯한 형상-기억 물질에 구현될 수 있다.
스테인리스 스틸로 만들어진 구조는 사전결정된 방식으로 스테인리스 스틸을 배열함으로써, 예를 들면 이를 편조 형태로 비틀어 구부림으로써 자가-확장될 수 있다. 이 구체예에서, 스텐트가 형성된 이후 삽입 수단에 의해 혈관이나 다른 조직에 삽입될 만큼 충분히 작은 공간을 점유하도록 이를 압축할 수 있는데, 여기서 삽입 수단에는 적절한 카테터 또는 탄력성 막대 등이 포함된다.
카테터로부터 벗어난 직후, 스텐트는 원하는 형태로 확장될 수 있는데, 여기서 확장은 자동적으로 진행되거나 또는 압력 변화, 온도 혹은 전기 자극에 의해 유도될 수 있다.
스텐트의 설계에 상관없이, 병소 영역에 효과량을 제공할 만큼 충분한 특이성과 농도로 약물 복합 용량을 도포하는 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 코팅에서 "저장소 크기"는 원하는 위치와 양으로 약물 복합 용량을 적절히 도포되는 크기이다.
다른 전형적인 구체예에서, 스텐트의 전체 내부와 외부면은 치료 용량의 약물/약물 복합물로 코팅될 수 있다. 하지만, 코팅 기술은 약물 복합물에 따라 변화될 수 있다. 또한, 코팅 기술은 스텐트 또는 다른 강내 의료 장치를 구성하는 물질에 따라 변화될 수 있다.
본원 발명에 따른 강내 장치(스텐트)의 구체예는 도 3과 4에 도시한다.
도 3에서는 비-배치된 상태에서 서방 약물 전달 시스템으로 코팅된 표면을 보유하는 가늘고 긴 방사성으로 확장가능한 관상 스텐트(13)의 측면도를 도시한다. 도 3에 도시된 바와 같이, 스텐트(13)는 비-배치된 상태에서 방사상 외부 경계14A, 14B를 갖는다. 스텐트(13)의 내강 표면(15), 외부면(16) 또는 전체면은 서방 약물 전달 시스템으로 코팅되거나 또는 서방 약물 전달 시스템을 포함한다. 내강 표면(15)은 혈관 스텐트 삽입 과정동안 체액, 예를 들면 혈액과 접촉하고, 외부면(16)은 스텐트(13)가 지지체에 배치되어 생물학적 도관을 확대할 때 조직과 접촉한다.
다른 구체예에서, 스텐트 구조(13)에서 2개 이상의 인접한 막이나 루프를 연결하는 선택적 강화 와이어(17)를 이용하여, 스텐트가 배치될 때 이를 확장된 상태로 잠금 및/또는 유지한다. 이런 강화 와이어(17)는 Nitinol 또는 다른 고강도 물질로 만들어 질 수 있다. Nitinol 장치는 전형상(preshape)을 보유하고 전이 온도에서 전형상으로 복귀하는 것으로 잘 알려져 있다. 본원 발명의 표면 코팅된 스텐트(13)를 이용하여 환자의 강내 조직을 치료하는 한가지 방법은 방사상으로 확장가능한 관상 스텐트를 붕괴시키고 붕괴된 스텐트를 환자의 신체로부터 수축시키는 단계로 구성된다. 방사상으로 확장가능한 관상 스텐트를 붕괴시키는 작업은 온도를 상승시킴으로써 강화 와이어(17)가 곧은 상태 또는 다른 적절한 상태로 복귀되고 스텐트(13)가 붕괴되어 환자 신체로부터 떨어지도록 하여 달성할 수 있다.
도 4에서는 배치된 상태에서 서방 약물 전달 시스템으로 코팅된 표면을 보유하는 가늘고 긴 방사성으로 확장가능한 관상 스텐트(13)의 측면도를 도시한다. 도 4에 도시된 바와 같이, 스텐트(13)는 배치된 상태에서 방사상 외부 경계 24A, 24B를 갖는다. 스텐트(13)의 내강 표면(15), 외부면(16) 또는 전체면은 서방 약물 전달 시스템으로 코팅되거나 또는 서방 약물 전달 시스템을 포함한다. 내강표면(15)은 혈관 스텐트 삽입 과정동안 체액, 예를 들면 혈액과 접촉하고, 외부면(16)은 스텐트(13)가 지지체에 배치되어 생물학적 도관을 확대할 때 조직과 접촉한다. 강화 와이어(17)는 영구 스텐트 또는 임시 스텐트로서 확장된 스텐트를 확장 상태로 유지하는데 이용된다. 표면 코팅된 스텐트(13)가 임시 스텐트로 기능하는 경우에, 강화 와이어(17)는 확장된 스텐트의 붕괴를 유발하는 능력을 보유할 수 있다.
스텐트의 배치는 프리스트레스(prestressed) 스텐트가 전달 카테터로부터 벗어난 이후에 전달 카테터에서 풍선 또는 자가-확장으로 달성될 수 있다. 스텐트 배치를 위한 전달 카테터와 방법은 당업자에게 공지된 것이다. 확장가능 스텐트(13)는 자가-확장가능 스텐트, 풍선-확장가능 스텐트, 또는 확장-수축가능 스텐트이다. 확장가능 스텐트는 기억 코일, 메쉬 물질 등으로 구성된다.
본원 발명은 다음의 실시예를 참고하면 좀더 완전하게 이해할 수 있다.
가역적 공유 결합을 통하여 연결된 5-플루오르우라실과 나프록센의 공액체를 포함하는 프로드러그 TC-112 및 5-플루오르우라실과 플루오시놀론 아세토니드의 공액체를 포함하는 프로드러그 G.531.1은 U.S. Pat. 6,051,576에 개시된 방법으로 만들었다. 이들 화합물의 구조는 아래와 같다:
다음의 실시예는 개시된 본원 발명을 설명하기 위한 것이다. 이들 실시예는 본원 발명을 한정하지 않으며, 개시된 발명의 범주에서 다양한 개변이 존재한다.
실시예 1
20 ㎎의 10%(w/v) 수성 폴리(비닐 알코올)(PVA) 용액에, 80.5 ㎎ TC-112를 분산시킨다. 이후, 5조각의 유리 플레이트는 상기 TC-112/PVA 현탁액에 침액 코팅하고 자연-건조시킨다. 코팅과 자연-건조는 4회 더 반복한다. 종결 시점에, 대략 100 ㎎ TC-112/PVA를 각 유리 플레이트에 코팅한다. 이후, 코팅된 유리 플레이트는 135℃에서 5시간동안 열처리한다. 실온으로 냉각한 이후, 유리 플레이트는 방출 검사를 위하여 20 ㎖의 0.1M 인산염 완충액(pH 7.4, 37℃)에 개별적으로 위치시킨다. 시료는 매일 취하고, 전체 방출 매체는 각 추출 시점(sampling time)에 새로운 매체로 교체한다. 매체에서 방출되는 약물과 TC-112는 역상 HPLC로 측정한다. TC-112의 반감기는 pH 7.4 완충액에서 456분이고, 혈청에서 14분이다.
결과는 도 1에 도시하는데, 이는 PVA 코팅된 유리 플레이트로부터 TC-112의 전체 누적 방출을 보여준다. 곡선 기울기는 TC-112가 10 ㎍/day로 방출된다는 것을 입증한다. 상기 데이터는 화합물 TC-112의 완전성과 구성을 나타낸다.
실시예 2
12.0 ㎎ 실리콘 A(Med-6810A)는 1.2 ㎎ 실리콘 B(Med-6810B)와 혼합하고 초음파 파쇄기에서 10분동안 가스 제거하며 물 아스피레이터(aspirator)로 확산시킨다. 41.2 ㎎ TC-112는 가스 제거된 실리콘에 분산시키고 다시 한번 가스를 제거한다. 0.2 ㎎ 혼합물은 유리 플레이트의 표면에 전개시킨다. 이후, 유리 플레이트(총 5개)는 오븐에 위치시키고 가공하기 위하여 105℃에서 20분동안 가열한다. 오븐으로부터 옮겨 실온으로 냉각한 이후, 0.2 ㎎ 혼합물은 각 유리 플레이트의 코팅되지 않은 다른 표면에 전개시킨다. 이후, 코팅된 유리 플레이트는 105℃에서 20분동안 다시 한번 열처리한다. 실온으로 냉각한 이후, 유리 플레이트는 방출 검사를 위하여 20 ㎖의 0.1M 인산염 완충액(pH 7.4, 37℃)에 개별적으로 위치시킨다. 시료는 매일 취하고, 전체 방출 매체는 각 추출 시점(sampling time)에 새로운 매체로 교체한다. 매체에서 방출되는 약물(5FU와 TA)과 TC-112는 HPLC로 측정한다.
실리콘 코팅으로부터 전체 TC-112 방출은 다음과 같이 산정되었다. 나프록센의 분자량은 230.3이고, 5-플루오르우라실의 분자량은 130.1인 반면, 이들 두 약물로부터 파생된 본원 화합물(TC-112)은 372.4의 분자량을 갖는다. 나프록센이 x ㎎이 검출되면, 이는 x*372.4/230.3 ㎎ TC-112가 가수분해되었다는 것을 의미한다. 방출된 전체 TC-112는 방출 매체에서 검출된 TC-112와 가수분해된 TC-112의 총합에 필적한다. 가령, 최대 6일까지 43.9 ㎎ 나프록센이 검출되는데, 이는 71.0(43.9*372.4/230.3) ㎎ TC-112가 가수분해되고, 동시에 51.4 ㎎ TC-112가 완충액에서 검출되어 총 122.4(51.4 + 71.0) ㎎ TC-112가 6일동안 방출된다는 것을 의미한다.
결과는 도 2에 도시하는데, 이는 실리콘 코팅된 유리 플레이트로부터 TC-112의 전체 누적 방출을 보여준다. 곡선 기울기는 TC-112가 13.3 ㎍/day로 방출된다는 것을 입증한다. 상기 데이터는 본원 화합물의 완전성과 구성을 나타낸다. 기울기에서 유사성은 중합체가 약물 방출에 거의 영향을 주지 않는다는 것을 입증한다.
실시예 3
디메틸 아세트아마이드(DMAC)(1:10, w/w)에 녹인 0.3 ㎎ Chronoflex C(65D)를 함유하는 3.3 ㎎ Chronoflex C(65D)(Lot# CTB-G25B-1234) 분산액 및 0.2 ㎎ Chronoflex C(55D)를 함유하는 2.2 ㎎ Chronoflex C(55D)(Lot# CTB-G25B-1265) 분산액의 혼합물은 이들 두 분산액을 혼합하여 준비한다. 상기 혼합물에 6.0 ㎎ 테트라하이드로푸란(HPLC 등급)을 첨가하고 혼합한다. 최종 혼합물은 투명 용액이아니다. 이후, 5-플루오르우라실(5FU)과 트리암시놀론 아세토니드(TA)의 공동약물("TC-32") 101.5 ㎎을 첨가하고 중합체 용액에 용해시킨다.
그 다음, 10개의 HPLC 삽입체는 침액으로 중합체/TC-32 용액으로 코팅하고, 이후 실온하에 자연-건조시킨다. 코팅과 자연-건조 과정은 대략 10 ㎎ 중합체/TC-32가 각 삽입체에 도포될 때까지 4회(총 5회) 반복한다. 이후, 삽입체는 80℃에서 2시간동안 오븐에 위치시켜 잔류 용매를 제거한다.
삽입체는 20 ㎖의 0.1M 인산염 완충액(pH 7.4, 37℃)을 보유하는 유리 튜브에 개별적으로 위치시키고 삽입체로부터 화합물의 방출을 모니터한다. 시료는 매일 취하고, 전체 방출 매체는 각 추출 시점(sampling time)에 새로운 매체로 교체한다. 매체에서 방출되는 약물은 HPLC로 측정한다. 완충액에서 TC-32의 짧은 반감기로 인하여, 방출 매체에서 TC-32는 검출되지 않았다; 모 약물, 5-FU와 TA의 함량만 측정할 수 있었다. 방출 프로필은 도 7에 도시한다.
실시예 4
5.0 ㎎ 교반된 디메틸 아세트아마이드(DMAC)에, 300 ㎎ Chronoflex C(65D)(Lot# CTB-G25B-1234) 분산액 및 200 ㎎ Chronoflex C(55D)(Lot# CTB-G25B- 1265)를 첨가한다. 중합체는 DMAC에 천천히 용해시킨다(대략 4시간). 이후, 5. ㎎ THF를 중합체 분산액에 첨가한다. 혼합물은 투명 용액이 아니다. 그 다음, 100.9 ㎎ TC-32를 첨가하고 혼합물에 용해시킨다.
Guidant Corp에 의해 공급된 3개의 스텐트는 침액으로 중합체/TC-32 용액으로 코팅하고 이후 실온하에 자연-건조시킨다. 코팅과 자연-건조 과정은 대략 2.0㎎ 중합체/TC-32가 각 스텐트에 도포될 때까지 수회 반복한다. 코팅된 스텐트는 하룻밤동안 생물학적 안전 작업대에서 실온하에 자연-건조시킨다. 이후, 스텐트는 80℃에서 2시간동안 진공 건조시켜 잔류 용매를 제거한다. 이후, 이들은 5.0 ㎖의 0.1M 인산염 완충액(pH 7.4, 37℃)을 보유하는 유리 튜브에 개별적으로 위치시키고 스텐트로부터 화합물의 방출을 모니터한다. 시료는 매일 취하고, 전체 매체는 각 추출 시점(sampling time)에 새로운 매체로 교체한다. 매체에서 방출되는 약물은 HPLC로 측정한다. 방출 프로필은 도 8에 도시한다. TC-32는 방출 매체에서 전혀 검출되지 않았다.
실시예 5
폴리우레탄(PU)은 테트라하이드로푸란에 먼저 용해시킨다. 상기 용액에 5-FU와 TA의 생가역적 공액체를 용해시키고, 생성된 용액은 Guidant에서 생산된 관상동맥 Tetra 스텐트에 스프레이 코팅한다. 자연-건조후, 스텐트는 50℃에서 2시간동안 진공 건조시켜 잔류 용매를 제거하고, 플라스마 처리와 감마-방사를 실시한다. 2가지 상이한 수준: 80 ㎍ 저용량(13%)과 600 ㎍ 고용량(60%)의 약물 로딩(loading)을 스텐트에 도포한다. 방출 속도는 37℃에서 코팅된 스텐트(확장)를 0.1M 인산염 완충액(pH 7.4)에 위치시켜 시험관내에서 측정한다. 완충액 시료는 HPLC 분석을 위하여 주기적으로 이전하고, 완충액은 교체하여 포화 효과를 방지한다.
도 9에 도시된 결과는 고용량 코팅된 스텐트에 대한 시험관내 방출 패턴을 보여준다. 상기 패턴은 대략 70%가 10주내에 방출되는 의사 대수 패턴(pseudologarithmic pattern)을 따랐다. 유사한 패턴이 고용량과 저용량 적하된 스텐트에서 발견된다. TA와 5-FU는 전체 실험 기간동안 등물 방식으로 방출되었다. 5-FU/TA의 공동약물은 방출 매체에서 전혀 검출되지 않았다.
실시예 6
폴리우레탄(1.008 ㎎)은 50.0 ㎎ 테트라하이드로푸란(THF)에 첨가한다. 혼합물은 하룻밤동안 교반하여 중합체를 용해시킨다. 5.0 ㎎ 중합체 용액은 10.0 ㎎ THF로 희석한다. 5-플루오르우라실(5-FU)과 트리암시놀론 아세토니드(TA)의 공동약물("TC-32") 150.2 ㎎을 중합체 용액에 첨가하고 용해시킨다. 코팅 용액은 60% 공동약물 로딩으로 준비한다. 또한, 13% 공동약물 적하된 코팅 용액을 준비한다. Bare 스텐트(Tetra, Guidant, Lot# 1092154, 13㎜ Tetra)는 이소프로판올로 세척하고 자연-건조시키며 정밀 에어브러시를 이용하여 코팅 용액으로 스프레이 코팅한다. 코팅은 대략 1.0 ㎎ 코팅이 각 스텐트에 도포될 때까지 반복한다. 코팅된 스텐트는 50℃에서 2시간동안 진공 건조시켜 잔류 용매를 제거하고, 플라스마 처리와 감마-방사를 실시한다.
공동약물 코팅된 스텐트는 2가지 군으로 검사한다. 1군은 5.0 ㎖의 0.1M 인산염 완충액(pH 7.4, 37℃)을 보유하는 유리 튜브에 개별적으로 위치시킨다. 시료는 주기적으로 취하고, 완충액에서 공동약물의 농도는 HPLC로 측정한다. 전체 방출 매체는 각 추출 시점(sampling time)에 새로운 매체로 교체한다.
2군은 생체내 위치시킨다. 3마리의 돼지는 연구 1일에 좌전하행동맥(left anterior descending)(LAD) 관상동맥에 TC-32 코팅된 스텐트를 이식한다. 스텐트는 연구 5일에 수거하고, 이후 1군 스텐트에서 밝힌 바와 같이 0.1M 인산염 완충액에 위치시킨다. 매체에서 방출되는 각 약물의 함량은 HPLC로 측정한다. 원형 공동약물은 방출 매체에서 전혀 검출되지 않았다.
도 10에 도시된 결과는 확장된 스텐트와 비-이식된 스텐트간의 약물 방출 비교 프로필을 보여준다. 확장된 스텐트와 이식전 스텐트에 대한 방출 프로필은 생체내 방출이 시험관내 방출 패턴에 의해 예측될 수 있음을 시사한다.
실시예 7
14마리의 돼지는 최대 3개의 스텐트가 3종류의 심장바깥동맥(epicardial coronary)(LAD, LCX, RCA)중 하나에 배치되었다. 일부 동물은 Cross Sail Rx 풍선 전달 시스템의 Bare Metal Tetra 관상동맥 스텐트(대조) 또는 Cross Sail Rx 풍선 전달 시스템의 PU Coated Tetra 관상동맥 스텐트(대조)로 구성되는 대조 스텐트만 배치되었다. 다른 동물은 저용량(80 ㎍ TA + 5FU(13%)) 또는 고용량(600㎍ TA + 5FU(60%))의 약물-코팅된 스텐트가 배치되었다. 상기 스텐트는 동물의 동맥에 이식되었다. 각 스텐트는 동맥에서 원하는 위치로 진행되고 팽창 장치로 배치되었다. 팽창 장치의 압력은 1.1-1.2:1의 풍선 대 동맥 비율을 달성하도록 선택되었다.
28일후, 스텐트에 직접 인접한 동맥 절편은 외과적으로 절제하고 메타크릴레이트 수지에 포매(embedding)하였다. 5-㎛ 조직 절편은 절단하고 Verhoeff의 엘라스틴 및 hematoxylin & eosin 염색을 실시하고, 각 절제된 절편의 두께를 측정한다. 결과는 고용량과 저용량-코팅된 스텐트에 대하여 하기 표에 도시한다. 28일에 저용량과 고용량 실험군의 반응은 중합체 코팅된 Tetra 스텐트로부터 TA와 5-FU의 공동-방출에 기인한 내부 두께에서 현저한 감소를 보인다.
Bare Metal | 중합체 | 저용량 | 고용량 | |
풍선: 동맥 비율 | 1.07 ± 0.05 | 1.11 ± 0.07 | 1.13 ± 0.05 | 1.11 ± 0.08 |
내적 두께(㎜) | 0.29 ± 0.03 | 0.36 ± 0.08 | 0.13 ± 0.01ζ | 0.13 ± 0.04£ |
중간 영역(㎟) | 1.39 ± 0.10 | 1.98 ± 0.41 | 0.96 ± 0.06§ | 0.98 ± 0.07ζ |
ξ p= 0.0008 Bare Metal vs. 저용량, p=0.03 중합체 vs. 저용량
§ p=0.002 Bare Metal vs. 저용량, p=0.04 중합체 vs. 저용량
£ p=0.02 Bare Metal vs. 고용량, p=0.07 중합체 vs. 고용량
ζ p=0.01 Bare Metal vs. 고용량, p=0.07 중합체 vs. 고용량
실시예 8
도 11A와 11B는 약물 방출에 대한 감마 방사와 플라스마 처리의 효과를 보여주는 그래프이다. 플라스마 처리와 감마-방사이후, 스텐트는 팽창 카테터(3.0 ㎜ 풍선 크기, 20 ㎜ 길이)로 팽창시키고 5.0 ㎖의 0.1M 인산염 완충액(pH 7.4)을 보유하는 유리 튜브에 개별적으로 위치시킨다. 시료는 주기적으로 취하고, 전체 방출 매체는 각 추출 시점(sampling time)에 새로운 매체로 교체한다. 매체로 방출되는 각 약물의 함량은 HPLC로 측정한다. 원형 공동약물은 방출 매체에서 전혀 검출되지 않았다.
실시예 9: 코팅 실시예 A
Eudragit NE30D 수성 분산액을 증발시키고 자연-건조시켜 얻은 1.0 ㎎ EMM(폴리(에틸 아크릴레이트와 메틸 메타아크릴레이트)공중합체)를 9.0 ㎎ 아세톤에 첨가한다. 상기 분산액에 5-플루오르우라실과 플루오시놀론 아세토니드의 공동약물(G.531.1) 51.5 ㎎을 첨가하고 교반후에 용해시킨다. 이들을 공동약물/중합체 용액에 침액시키고 자연-건조시켜, 10개의 HPLC 삽입체를 공동약물/중합체로 코팅한다. 코팅 과정은 대략 30 ㎎ 공동약물/중합체가 각 유리 튜브에 코팅될 때까지 수회 반복한다. 코팅된 삽입체는 방출 검사를 위하여 10.0 ㎖의 0.1M 인산염 완충액(pH 7.4, 37℃)에 개별적으로 위치시킨다. 시료는 매일 취하고, 전체 방출 매체는 각 추출 시점(sampling time)에 새로운 매체로 교체한다. 매체에서 방출되는 약물과 공동약물은 HPLC로 측정한다.
실시예 10: 코팅 실시예 B
441.8 ㎎ 폴리(에틸렌-co-비닐아세테이트)(EVA)는 칭량하고 15.0 ㎖ THF에 옮긴다. EVA는 천천히 팽창시키고, 이후 초음파와 자성 교반으로 THF에 부분적으로 용해시킨다. 88.2 ㎎ 공동약물(TC-32)을 첨가하고 중합체 용액에 용해시킨다. 이후, 9개의 HPLC 삽입체를 침액으로 중합체/공동약물 용액으로 코팅하고, 이후 실온하에 자연-건조시킨다. 코팅과 자연-건조 과정은 대략 10 ㎎ 중합체/공동약물이 각 삽입체에 도포될 때까지 수회 반복한다. 그 다음, 삽입체는 50℃에서 1시간동안 오븐에 위치시켜 잔류 용매를 제거한다. 코팅의 완결 전후에 삽입체의 중량과 직경을 조사하고 기록한다. 이후, 코팅된 삽입체는 방출 검사를 위하여 10.0 ㎖의 0.1M 인산염 완충액(pH 7.4, 37℃)에 개별적으로 위치시킨다. 시료는 매일 취하고, 전체 방출 매체는 각 추출 시점(sampling time)에 새로운 매체로 교체한다. 매체에서 방출되는 약물과 공동약물은 HPLC로 측정한다.
상기 상세한 설명과 실시예의 목적은 본원 발명의 일부 구체예를 설명하는 것으로, 이를 한정하지 않는다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 본원 발명의 기술적 사상과 범주를 벗어나지 않으면서 본원 발명의 시스템, 장치, 방법에 다양한 개변이 실시될 수 있다. 본원에 언급된 모든 특허와 간행물은 본원에 순전히 참고로 한다.
Claims (66)
- 중합체 매트릭스 및 여기에 분산된 프로드러그로 구성되는 화학식 A-L-B의 서방 제형에 있어서,A는 환자에서 임상 반응을 유도하는 치료요법적 활성형의 약물 부분을 나타내고;L은 A와 B를 연결하여 프로드러그를 형성하는 공유 결합을 나타내고, 상기 링커는 생리 환경하에서 절단되어 A의 치료요법적 활성형이 생성되고;B는 A에 연결되면 A의 치료요법적 활성형보다 낮은 용해도를 갖는 프로드러그를 결과하는 부분을 나타내고,여기서, 물에서 A의 치료요법적 활성형의 용해도는 1 ㎎/㎖보다 크고, 물에서 프로드러그의 용해도는 1 ㎎/㎖ 미만인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 중합체 매트릭스 및 여기에 분산된 프로드러그로 구성되는 화학식 A::B의 서방 제형에 있어서,A는 환자에서 임상 반응을 유도하는 치료요법적 활성형의 약물 부분을 나타내고;::은 생리 환경하에서 분리되어 A의 치료요법적 활성형을 발생시키는 A와 B 사이의 이온 결합을 나타내고;B는 A에 이온 결합으로 연결되면 A의 치료요법적 활성형보다 낮은 용해도를갖는 프로드러그를 결과하는 부분을 나타내고;여기서, 물에서 A의 치료요법적 활성형의 용해도는 1 ㎎/㎖보다 크고, 물에서 프로드러그의 용해도는 1 ㎎/㎖ 미만인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 중합체 매트릭스 및 여기에 분산된 프로드러그로 구성되는 화학식 A-L-B의 서방 제형에 있어서,A는 환자에서 임상 반응을 유도하는 치료요법적 활성형의 약물 부분을 나타내고;L은 A와 B를 연결하여 프로드러그를 형성하는 공유 결합을 나타내고, 상기 링커는 생리 환경하에서 절단되어 A의 치료요법적 활성형이 생성되고;B는 A에 연결되면 A의 치료요법적 활성형보다 낮은 용해도를 갖는 프로드러그를 결과하는 부분을 나타내고,여기서, 생물학적 유체에 분산된 서방 제형은 적어도 24시간동안 A의 치료요법적 활성형의 서방을 제공하고, 이런 방출 기간동안 중합체 외부의 유체에서 프로드러그 농도는 A의 치료요법적 활성형 농도의 10% 미만인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 중합체 매트릭스 및 여기에 분산된 프로드러그로 구성되는 화학식 A::B의 서방 제형에 있어서,A는 환자에서 임상 반응을 유도하는 치료요법적 활성형의 약물 부분을 나타내고;::은 생리 환경하에서 분리되어 A의 치료요법적 활성형을 발생시키는 A와 B 사이의 이온 결합을 나타내고;B는 A에 이온 결합으로 연결되면 A의 치료요법적 활성형보다 낮은 용해도를 갖는 프로드러그를 결과하는 부분을 나타내고;여기서, 생물학적 유체에 분산된 서방 제형은 적어도 24시간동안 A의 치료요법적 활성형의 서방을 제공하고, 이런 방출 기간동안 중합체 외부의 유체에서 프로드러그 농도는 A의 치료요법적 활성형 농도의 10% 미만인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 중합체 매트릭스 및 여기에 분산된 프로드러그로 구성되는 화학식 A-L-B의 서방 제형에 있어서,A는 환자에서 임상 반응을 유도하는 치료요법적 활성형의 약물 부분을 나타내고;L은 A와 B를 연결하여 프로드러그를 형성하는 공유 결합을 나타내고, 상기 링커는 생리 환경하에서 절단되어 A의 치료요법적 활성형이 생성되고;B는 A에 연결되면 A의 치료요법적 활성형보다 낮은 용해도를 갖는 프로드러그를 결과하는 부분을 나타내고,여기서, A의 치료요법적 활성형은 프로드러그의 로그 P 값보다 적어도 1 로그 P 단위 낮은 로그 P 값을 갖는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 중합체 매트릭스 및 여기에 분산된 프로드러그로 구성되는 화학식 A::B의 서방 제형에 있어서,A는 환자에서 임상 반응을 유도하는 치료요법적 활성형의 약물 부분을 나타내고;::은 생리 환경하에서 분리되어 A의 치료요법적 활성형을 발생시키는 A와 B 사이의 이온 결합을 나타내고;B는 A에 이온 결합으로 연결되면 A의 치료요법적 활성형보다 낮은 용해도를 갖는 프로드러그를 결과하는 부분을 나타내고;여기서, A의 치료요법적 활성형은 프로드러그의 로그 P 값보다 적어도 1 로그 P 단위 낮은 로그 P 값을 갖는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 프로드러그의 용해도는 물에서 100 ㎍/㎖ 미만인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, B는 소수성 지방족 부분인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, B는 링커 L의 절단 또는 이온 결합의 분리 직후에 생성되는 치료요법적 활성형을 보유하는 약물 부분인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 9 항에 있어서, A와 B는 동일한 약물 부분(moiety)인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 9 항에 있어서, A와 B는 상이한 약물 부분인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, B는 프로드러그로부터 절단이후 생물학적 불활성 부분인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, A는 면역 반응 변화인자, 항-증식제, 코르티코스테로이드, 지혈성 스테로이드, 구충제, 항-녹내장 약물, 항생제, 안티-센스 화합물, 분화 조절물질, 항바이러스제, 항암제, 비-스테로이드성 항-염증제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 9 항에 있어서, B는 면역 반응 변화인자, 항-증식제, 코르티코스테로이드, 지혈성 스테로이드, 구충제, 항-녹내장 약물, 항생제, 안티-센스 화합물, 분화 조절물질, 항바이러스제, 항암제, 비-스테로이드성 항-염증제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스로부터 A의 치료요법적 활성형의 방출 기간은 적어도 24시간인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 9 항에 있어서, A는 5-플루오르우라실(5-FU)이고 B는 나프록센인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항 내지 6 항 또는 9 항중 어느 한 항에 있어서, A 또는 B중 적어도 하나는 항신생물제인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 17 항에 있어서, 항신생물제는 안트라사이클린, 빈카알칼로이드, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 피리미딘 생합성의 저해물질, 알킬화 작용제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 17 항에 있어서, 항신생물제는 플루오르화된 피리미딘인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 17 항에 있어서, 항신생물제는 5-플루오르우라실(5FU), 5'-디옥시-5-플루오르우리딘, 5-플루오르우리딘, 2'-디옥시-5-플루오르우리딘, 플루오르시토신, 5-트리플루오르메틸-2'-디옥시우리딘, 아라비녹실 시토신, 사이클로시티딘, 5-아자-2'-디옥시시티딘, 아라비노실 5-아자시토신, 6-아자시티딘, N-포스포노아세틸-L-아스파르트산, 피라조푸린, 6-아자우리딘, 아자리빈, 3-데아자우리딘에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 17 항에 있어서, 항신생물제는 아라비노실 시토신, 사이클로시티딘, 5-아자-2'-디옥시시티딘, 아라비노실 5-아자시토신, 6-아자시티딘에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 17 항에 있어서, 항신생물제는 클라드리빈, 6-멀캡토퓨린, 펜토스타틴, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, A의 치료요법적 활성형은 5-플루오르우라실인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항 내지 6 항 또는 9 항중 어느 한 항에 있어서, A 또는 B중 적어도 하나는 항-염증제인 것을 특징으로 하는 서방 제형,
- 제 24 항에 있어서, 항-염증제는 비-스테로이드성 항-염증제인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 25 항에 있어서, 항-염증제는 디클로페낙, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 나훔스톤, 나프록센, 피록시캄에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 24 항에 있어서, 항-염증제는 글루코코르티코이드인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 27 항에 있어서, 글루코코르티코이드는 아클로메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 코르티손, 데소니드, 데속이메타손, 디플로로산, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 아세토니드, 플루오시놀론, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴, 플루란드레놀리드, 플루티카손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸르데이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론, 로플레포니드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 9 항에 있어서, B의 치료요법적 활성형은 플루오시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 아세토니드, 디클로로페낙, 나프록센에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항에 있어서, 결합 L은 체액에서 가수분해되는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항에 있어서, 결합 L은 에스테르, 아마이드, 카바메이트, 카보네이트, 환형 케탈, 티오에스테르, 티오아마이드, 티오카바메이트, 티오카보네이트, 잔테이트, 인산염 에스테르에서 선택되는 한가지이상 가수분해가능 작용기를 보유하는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항에 있어서, 결합 L은 효소에 의해 절단되는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항에 있어서, 연결된 형태의 프로드러그는 A의 치료요법적 활성형의 ED50보다 적어도 10배 높은 임상적 반응을 유도하는 ED50을 갖는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항에 있어서, 연결된 형태의 프로드러그는 A의 치료요법적 활성형의 ED50보다 적어도 1000배 높은 임상적 반응을 유도하는 ED50을 갖는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항에 있어서, 물에서 A의 치료요법적 활성형의 용해도는 프로드러그의용해도보다 적어도 10배인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 29 항에 있어서, 프로드러그는 플루오시놀론 아세토니드에 공유결합된 5FU, 나프록센에 공유 결합된 5FU, 디클로로페낙에 공유 결합된 5FU에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 9 항에 있어서, 프로드러그는 시프로플록사신-디클로페낙(VI)과 시프로플록사신-나프록센에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방 제형:
- 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, 중합체는 비-생분해성인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 38 항에 있어서, 비-생분해성 중합체는 폴리우레탄, 폴리실리콘, 폴리(에틸렌-co-비닐 아세테이트), 폴리비닐 알코올, 이들의 유도체와 공중합체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, 중합체는 생분해성인 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 40 항에 있어서, 생분해성 중합체는 폴리무수물, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 이들의 유도체와 공중합체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, 중합체는 해부학적 특정 위치에 프로드러그를 유지시키고 프로드러그의 분해를 예방하는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, 중합체는 중합체에서 프로드러그와 주변 베이싱(bathing) 유체에서 단백질성 성분 사이의 상호작용을 감소시키는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, 시스템은 체내로의 주사 또는 이식에 적합되는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
- 다음과 같이 구성되는 의료 장치:(i) 표면을 보유하는 기질;(ii) 표면에 부착되는 코팅, 상기 코팅은 저용해도 프로드러그가 분산된 중합체 매트릭스를 포함하고, 상기 저용해도 프로드러그는 화학식 A-L-B로 대표되며, 여기서A는 환자에서 임상 반응을 유도하는 치료요법적 활성형의 약물 부분을 나타내고;L은 A와 B를 연결하여 프로드러그를 형성하는 공유 결합을 나타내고, 상기 링커는 생리 환경하에서 절단되어 A의 치료요법적 활성형이 생성되고;B는 A에 연결되면 A의 치료요법적 활성형보다 낮은 용해도를 갖는 프로드러그를 결과하는 부분을 나타낸다.
- 제 45 항에 있어서, 중합체 매트릭스는 코팅으로부터 A의 치료요법적 활성형의 방출 속도를 본질적으로 제한하지 않는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
- 제 45 항에 있어서, 기질은 스크루, 플레이트, 세척기, 봉합사, 인공기관 고정 장치, 압정, 꺽쇠, 전기 납, 밸브, 막에서 선택되는 외과적 도구인 것을 특징으로 하는 의료 장치.
- 제 45 항에 있어서, 카테터, 이식가능한 혈관 접근 포트, 혈액 저장 백, 혈액 튜빙, 중심 정맥 카테터, 동맥 카테터, 혈관 이식편, 대동맥내 풍선 펌프, 심장 판막, 심혈관 봉합사, 인공 심장, 심박 조절기, 심실 보조 펌프, 외용 장치, 혈액 필터, 혈액투석 회로, 혈액관류 회로, 혈장교환 회로 및 혈관 배치에 적합한 필터에서 선택되는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
- 제 45 항에 있어서, 혈관 스텐트인 것을 특징으로 하는 의료 장치.
- 제 49 항에 있어서, 의료 장치는 확장가능 스텐트이고, 코팅은 상기 확장가능 스텐트의 압축된 상태와 확장된 상태를 수용할 수 있을 만큼 탄력적인 것을 특징으로 하는 의료 장치.
- 제 45 항에 있어서, 프로드러그에 기인하는 코팅의 중량은 중합체 매트릭스로 코팅되는 면 ㎠당 대략 0.05 ㎎ 내지 50 ㎎인 것을 특징으로 하는 의료 장치.
- 제 45 항에 있어서, 코팅은 5 ㎛ 내지 100 ㎛의 두께를 갖는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
- 제 45 항에 있어서, 프로드러그는 코팅의 5wt% 내지 70wt%의 함량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 의료 장치.
- 환자 체내로 삽입되는 의료 장치로 구성되는 코팅된 복합 장치에 있어서, 상기 의료 장치는 환자에 이식된 기간동안 코팅된 표면이 A의 치료요법적 활성형을 방출할 수 있도록 하는 방식으로 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항의 서방 제형으로 코팅된 1개 이상의 표면을 보유하는 것을 특징으로 하는 코팅된 복합 장치.
- 제 54 항에 있어서, 장치는 세로축을 따라 내강 표면과 정반대의 외부면을 갖는 가늘고 긴 방사상으로 확장가능한 관상 스텐트인 것을 특징으로 하는 코팅된 복합 장치.
- 적어도 일부분이 환자의 신체로 삽입가능하거나 이식가능한 스텐트에 있어서, 상기 일부분은 신체 조직에 대한 노출에 적합되는 표면을 보유하고, 상기 표면의 적어도 일부분은 적어도 한 종류의 생물학적 활성 물질을 방출하는 코팅으로 커버되고, 상기 코팅은 저용해도 프로드러그가 분산된 중합체 매트릭스를 포함하고, 상기 저용해도 프로드러그는 화학식 A-L-B로 대표되며, 여기서A는 환자에서 임상 반응을 유도하는 치료요법적 활성형의 약물 부분을 나타내고;L은 A와 B를 연결하여 프로드러그를 형성하는 공유 결합을 나타내고, 상기 링커는 생리 환경하에서 절단되어 A의 치료요법적 활성형이 생성되고;B는 A에 연결되면 A의 치료요법적 활성형보다 낮은 용해도를 갖는 프로드러그를 결과하는 부분을 나타낸다.
- 생물학적으로 관용된 중합체 및 여기에 분산된 저용해도 프로드러그로 구성되는 서방 시스템으로 코팅된 강내 의료 장치에 있어서, 내부면과 외부면을 보유하고; 내부면, 외부면 또는 둘 모두의 적어도 일부분에 상기 시스템이 도포되는 것을 특징으로 하는 강내 의료 장치.
- 환자의 강내 조직(intraluminal tissue)을 치료하는 방법에 있어서, 다음의 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법:(a) 내부면과 외부면을 가진 스텐트를 제공하고, 여기서 상기 스텐트는 내부면, 외부면 또는 둘 모두의 적어도 일부분에 코팅을 보유하고, 상기 코팅은 생물학적-관용 중합체에 용해되거나 분산된 저용해도 제약학적 프로드러그를 포함하고;(b) 스텐트를 적절한 강내 조직에 위치시키고;(c) 스텐트를 배치한다.
- 생체내 위치된 의료 장치의 표면으로부터 약물을 전달하는데 사용되는 코팅 조성물에 있어서, 상기 조성물은 저용해도 프로드러그가 분산된 중합체 매트릭스를 포함하고, 상기 저용해도 프로드러그는 화학식 A-L-B로 대표되며, 여기서A는 환자에서 임상 반응을 유도하는 치료요법적 활성형의 약물 부분을 나타내고;L은 A와 B를 연결하여 프로드러그를 형성하는 공유 결합을 나타내고, 상기링커는 생리 환경하에서 절단되어 A의 치료요법적 활성형이 생성되고;B는 A에 연결되면 A의 치료요법적 활성형보다 낮은 용해도를 갖는 프로드러그를 결과하는 부분을 나타내고;상기 코팅 조성물은 분무하거나 또는 여기에 의료 장치를 침액함으로써 상기 장치의 표면에 액체나 현탁액 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 코팅 조성물.
- 생체내 위치된 의료 장치의 표면으로부터 약물을 전달하는데 사용되는 코팅 조성물에 있어서, 상기 조성물은 저용해도 프로드러그가 분산된 중합체 매트릭스를 포함하고, 상기 저용해도 프로드러그는 화학식 A-L-B로 대표되며, 여기서A는 환자에서 임상 반응을 유도하는 치료요법적 활성형의 약물 부분을 나타내고;L은 A와 B를 연결하여 프로드러그를 형성하는 공유 결합을 나타내고, 상기 링커는 생리 환경하에서 절단되어 A의 치료요법적 활성형이 생성되고;B는 A에 연결되면 A의 치료요법적 활성형보다 낮은 용해도를 갖는 프로드러그를 결과하는 부분을 나타내고;상기 코팅 조성물은 분말 형태로 제공되고, 용매 첨가직후에 이를 분무하거나 여기에 의료 장치를 침액함으로써 상기 장치의 표면에 도포되는 액체나 현탁액 형태를 재구성할 수 있는 것을 특징으로 하는 코팅 조성물.
- 약물을 환자에 전달하는데 사용되는 주사가능 조성물에 있어서, 상기 조성물은 저용해도 프로드러그가 분산된 중합체 매트릭스를 포함하고, 상기 저용해도 프로드러그는 화학식 A-L-B로 대표되며, 여기서A는 환자에서 임상 반응을 유도하는 치료요법적 활성형의 약물 부분을 나타내고;L은 A와 B를 연결하여 프로드러그를 형성하는 공유 결합을 나타내고, 상기 링커는 생리 환경하에서 절단되어 A의 치료요법적 활성형이 생성되고;B는 A에 연결되면 A의 치료요법적 활성형보다 낮은 용해도를 갖는 프로드러그를 결과하는 부분을 나타내고;상기 조성물은 주사바늘을 통한 주입 전달에 적합된 액체나 현탁액 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 주사가능 조성물.
- 서방 시스템을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은 중합체 매트릭스와 저용해도 프로드러그의 치료요법적 효과량을 혼합하는 단계로 구성되고, 여기서(i) 상기 저용해도 프로드러그는 화학식 A-L-B로 대표되고, 이때A는 환자에서 임상 반응을 유도하는 치료요법적 활성형의 약물부분을 나타내고;L은 A와 B를 연결하여 프로드러그를 형성하는 공유 결합을 나타내고,상기 링커는 생리 환경하에서 절단되어 A의 치료요법적 활성형이생성되고;B는 A에 연결되면 A의 치료요법적 활성형보다 낮은 용해도를 갖는프로드러그를 결과하는 부분을 나타내고;(ii) 중합체 매트릭스는 A의 치료요법적 활성형에 투과성이고 중합체 매트릭스로부터 A의 치료요법적 활성형의 방출 속도를 본질적으로 제한하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 62 항에 있어서, 중합체 매트릭스와 프로드러그의 혼합물을 외과적 도구의 표면에 도포하는 단계가 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 원하는 국소적이거나 전신적인 생리학적 또는 약리학적 효과를 얻기 위하여 포유동물을 치료하는 방법에 있어서, 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 따른 서방 제형의 치료요법적 효과량을 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- A의 치료요법적 활성형의 서방 섭생으로 환자를 치료하는 약물의 제조에 사용되는 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 따른 서방 제형의 용도.
- 제 5 항 또는 6 항에 있어서, A의 치료요법적 활성형은 프로드러그의 로그 P 값보다 적어도 2 로그 P 단위 낮은 로그 P 값을 갖는 것을 특징으로 하는 서방 제형.
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