JP2002518506A

JP2002518506A - アリールスルホンアニリドホスフェート

Info

Publication number: JP2002518506A
Application number: JP2000555910A
Authority: JP
Inventors: ジョナサン・ビー・フーズ
Original assignee: テュラリクインコーポレイテッド
Priority date: 1998-06-25
Filing date: 1999-06-16
Publication date: 2002-06-25
Also published as: EP1090014A1; ATE248845T1; DE69911017D1; US20010018430A1; DE69911017T2; AU763687B2; US6417176B2; US6211167B1; EP1090014B1; AU4576899A; WO1999067258A1; CA2335559A1

Abstract

(57)【要約】本発明は新規なアリールスルホンアニリド誘導体に関する化合物、組成物および方法、および薬理学的活性製剤としてのその使用を提供する。組成物は、病的症状、特に癌、乾癬、血管再狭窄、細菌感染、動脈硬化症や高コレステロール血症などの疾病の治療における医薬として、またそのような医薬開発のためのリード化合物として特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明はアリールスルホンアニリドホスフェート、その誘導体および類縁体、
および血漿コレステロール値を低下させ、また異常細胞増殖を阻害することがで
きる薬理学的活性薬剤としてのその使用に関する。

【０００２】

【背景技術】

動脈硬化症はアメリカ合衆国における主たる死因の一つである。この疾病は動
脈壁に過剰なコレステロールが蓄積し、血流を阻害し血餅形成を促進するプラー
クを形成することにより発症し、ついには心臓発作、脳卒中および跛行を引き起
こす。これらのコレステロール沈着の主たる供給源は、血中に存在する低密度リ
ポタンパク(ＬＤＬ)粒子である。動脈内のＬＤＬ濃度とプラーク形成の間には直
接的な相関関係がある。ＬＤＬ濃度は、ＬＤＬ粒子に結合し、ＬＤＬ粒子を血中
から細胞内部に移す働きがある活性ＬＤＬ細胞表面受容体の供給により主に調節
されている。依って、ＬＤＬ受容体発現をアップ・レギュレーションすることは
重要な治療上の標的となる。リポタンパク障害は、以前は高リポタンパク血症と呼ばれ、正常値より高いリ
ポタンパク濃度の上昇として定義されていた。高リポタンパク血症はコレステロ
ール、トリグリセリド、あるいは両者の上昇を起こし、それらの動脈硬化症や膵
臓炎への関与により臨床的に重要である。

【０００３】リポタンパクは脂質とプロテインの球面生体高分子複合体である。リポタンパ
クの脂質構成分子はエステル化、あるいは非エステル化(遊離)コレステロール、
トリグリセリド、およびリン脂質である。リポタンパクはコレステロールとトリ
グリセリドを吸収・合成場所から利用場所に運ぶ。コレステロールエステルおよ
びトリグリセリドは非極性であり、様々な割合でリポタンパクの疎水性コアを構
成する。リポタンパクの表面膜は、遊離コレステロール、リン脂質、アポリポタ
ンパクなどの極性構成分子を含み、これらの粒子の血漿中での混和を可能にする
。

【０００４】コレステロールは肝臓での胆汁酸の合成、細胞膜の製造・補修、およびステロ
イドホルモンの合成に用いられる。コレステロールには外因性および内因性両者
の供給源がある。平均的アメリカ人は一日約４５０ｍｇのコレステロールを摂取
し、さらに肝臓や他の組織で５００ｍｇ〜１,０００ｍｇを作り出す。もうひと
つの供給源として、腸管に毎日分泌される５００から１,０００ｍｇの胆汁性コ
レステロールがあり、その約５０パーセントは再吸収(腸肝循環)される。内因性
コレステロール合成の律速酵素は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素
Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)還元酵素である。グリセロールの基幹と様々な長さと様々な
飽和度の３つの脂肪酸から構成される非極性脂質であるトリグリセリドは、脂肪
組織での貯蔵とエネルギーに用いられる。

【０００５】リポタンパクは大きさ、密度、電気泳動性、脂質およびプロテイン組成により
分類される。超低密度リポタンパク(ＶＬＤＬ)は大きなトリグリセリドが豊富な
リポタンパクで、肝細胞により合成・分泌される。ＶＬＤＬは毛細管内皮内でリ
ポタンパクリパーゼと相互反応し、基幹トリグリセリドは加水分解されて、脂肪
および筋肉組織に脂肪酸を供給する。分解されたＶＬＤＬ粒子の約半分は、肝臓
ＬＤＬ受容体により捕獲され、他の半分は血漿中に残り、中程度密度リポタンパ
ク(ＩＤＬ)となる。ＩＤＬはトリグリセリドに比してコレステロールエステルを
多く含み、さらに小さく、さらに密度が高い、コレステロールエステルの豊富な
ＬＤＬに、肝臓トリグリセリドリパーゼにより徐々に変換される。ＩＤＬがＬＤ
Ｌに変換されるのにつれて、アポリポタンパクＥは解離となり、ただ一つのアポ
リポタンパク、apo Ｂ−１００が残る。

【０００６】ＬＤＬは通常約７５パーセントの循環系コレステロールを運ぶ。細胞によるＬ
ＤＬ取り込みは、apo Ｂ−１００に結合する糖タンパク受容体分子により媒介さ
れる。ＬＤＬの約７０パーセントは受容体取り込みにより消費され、残りは非受
容体メカニズムを用いたスカベンジャー細胞経路により除かれる。ＬＤＬ受容体
は細胞の形質膜にまたがり、細胞膜がコーテッドピット(coated pit)と呼ばれる
くぼみを形成する特定の領域に群がっている。これらのピットは陥入して被覆小
胞を形成し、そこでＬＤＬは受容体から脱離し、リソソームに運ばれ、消化酵素
がコレステロールエステルを曝し、エステル結合を切断し、遊離コレステロール
を形成する。受容体は細胞表面に再循環される。

【０００７】ＬＤＬから離された遊離コレステロールは細胞内で蓄積される為、３つの重要
な代謝結果が生じる。第一に、細胞による新たな(de novo)コレステロール生合
成速度を調節する酵素：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の合成が減少する。第２に、遊
離コレステロールをコレステロールの細胞内貯蔵形態であるコレステロールエス
テルにエステル化する、アシルコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣ
ＡＴ)酵素が活性化される。第３に、コレステロール蓄積により新しいＬＤＬ受
容体の細胞合成が抑制される。このフィードバック機構は循環系から細胞へのＬ
ＤＬの取り込みを減少させる。

【０００８】リポタンパクは動脈硬化症において中心的役割を担う。先進国での最も一般的
な死因との関連は、高リポタンパク血症の主たる臨床的重要性を明らかにする。
高いコレステロール値を持つ個人は動脈硬化症発症の危険が高い。疫学的、解剖
学的、動物実験および臨床試験を含む種々の系統の証拠により、ＬＤＬはアテロ
ーム発生原因であり、ＬＤＬ値が高ければ高いほど、動脈硬化症とその臨床症状
の発症の危険が多くなることが証明されている。或るレベルのＬＤＬ上昇は、そ
の経過は他の無数の因子(例えば、血圧、喫煙習慣、血糖値、抗酸化剤値、およ
び血液凝固因子)の影響を受けるけれども、動脈硬化の増悪の必須因子である。
急性膵臓炎はリポタンパク異常のもう一つの主たる臨床徴候である。それは高カ
イロミクロン血症と上昇したＶＬＤＬ値を伴う。急性膵臓炎のほとんどの患者は
２,０００ｍｇ/ｄＬ以上のトリグリセリド値を示すが、１９８３ＮＩＨ合同開発
会議(１９８３ＮＩＨ consensus development conference)は、絶食時の値が５
００ｍｇ/ｄＬを超えれば高トリグリセリド血症の予防的治療を開始すべきであ
ると推奨した。高カイロミクロン血症と上昇したＶＬＤＬ値が膵臓炎を起こすメ
カニズムは不明である。膵臓リパーゼが膵臓毛細管でトリグリセリドに作用し、
炎症を起こす毒性の脂肪酸の形成を起こすのかも知れない。

【０００９】多くの証拠が、高リポタンパク血症の治療は動脈硬化性合併症を除去あるいは
予防するであろうと示唆している。正常な体重を保持し、血漿中の脂質濃度を最
小に保つ食事療法のほかに、リポタンパクの合成を減少させることにより、ある
いはそれらの血漿中からの除去率を上げることにより、リポタンパクの血漿内濃
度を低くする治療剤が臨床的に重要である。高リポタンパク血症または高コレステロール血症の治療に現在可能な薬剤の中
で最も効果の期待できるクラスの薬剤は、内因性コレステロール合成の律速酵素
であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することにより作用する。このクラスの薬
剤は拮抗的に酵素の活性を阻害する。ついには、この阻害によりコレステロール
の内因性合成が減少し、正常な恒常的メカニズムにより、血漿コレステロールは
ＬＤＬ受容体により取り込まれ、細胞内コレステロール均衡が復元される。

【００１０】ＬＤＬの前駆体の放出と血清からの受容体によるＬＤＬ取り込みを通じて、肝
臓細胞は血清コレステロール恒常性の保持に重要な役割を果たす。ヒトおよび動
物の両モデルにおいて、肝臓ＬＤＬ受容体発現レベルとＬＤＬ結合血清コレステ
ロール値との間に反比例の相関性があるようである。一般に、高い肝細胞ＬＤＬ
受容体数はさらに低いＬＤＬ結合血清コレステロール値となる。肝細胞中に放出
されたコレステロールはコレステロールエステルとして貯蔵され、胆汁酸に変換
されて、胆汁管に放出されるか、あるいはオキシコレステロールプールに貯蔵さ
れる。ＬＤＬ受容体遺伝子およびコレステロール合成経路に関与する酵素の両者
の最終生成物抑制に関与すると信じられているのは、このオキシコレステロール
プールである。

【００１１】おそらくオキシコレステロールの形で、細胞がコレステロールを過剰供給され
ると、ＬＤＬ受容体遺伝子の転写が抑制されることは知られている。ステロール
調節エレメント(ＳＲＥ)として知られているＬＤＬ受容体プロモーター領域に存
在するＤＮＡ配列は、このステロール最終生成物抑圧に関与しているように見え
る。このエレメントはさらに奥深く研究されている(ブラウン、ゴールドスタイ
ンおよびラッセル、米国特許第４,７４５,０６０号および第４,９３５,３６３号
)。ＳＲＥはコレステロールと通常は反応しない遺伝子に挿入され、キメラ遺伝
子のステロール最終生成物抑圧を起こす。この抑圧の正確なメカニズムは解明さ
れていない。ブラウンとゴールドスタインは、細胞を刺激してＬＤＬ受容体を合
成させる能力のある薬剤のスクリーニングにＳＲＥを用いる方法を開示している
(米国特許第４,９３５,３６３号)。ＬＤＬ受容体の合成が遺伝子発現のレベルで
アップ・レギュレーションされ得るならばそれは非常に望ましいことである。こ
のレベルでのＬＤＬ受容体合成のアップ・レギュレーションにより、血清コレス
テロール値をさらに低く、臨床的にさらに望ましいレベルに再設定することを可
能にする。しかしながら、現在のところ、遺伝子発現のレベルで作用すると知ら
れているコレステロール低下剤はない。本発明はＬＤＬ受容体遺伝子の抑圧を直
接的あるいは間接的に阻害し、肝臓細胞の表面にＬＤＬ受容体を誘導し、ＬＤＬ
取り込み、コレステロール代謝物を除く胆汁酸合成と分泌をもたらし、それによ
ってＬＤＬ結合血清コレステロール値を低下させる方法および化合物を開示する
。

【００１２】多くのヒト疾病は統率できない、あるいは異常な細胞増殖に由来する。これら
のなかで最も一般的なものは、統制されない成長、分化の欠如、および局所組織
への侵害、転移を特徴とする、広範囲の細胞悪性腫瘍の一般的名称である、癌で
ある。これらの新生物の悪性腫瘍は種々の程度の罹患率で、身体のあらゆる組織
および器官に影響する。多くの治療剤が種々の型の癌の治療に、過去数十年に亘
って開発されている。最も一般的に用いられる抗癌剤の型としては、ＤＮＡ−ア
ルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド)、代謝拮抗剤(例え
ば、メトトレキサート、葉酸拮抗剤、および５−フルオロウラシル、ピリミジン
拮抗剤)、微小管破裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキ
セル)、ＤＮＡ挿入剤(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、シスプラチン
)、およびホルモン療法(例えば、タモキシフェン、フルタミド)がある。理想的
な抗腫瘍剤は、非悪性腫瘍細胞への毒性に対して広い治療係数を持つ、選択的に
癌細胞を殺すものである。また、理想的な抗腫瘍剤は、悪性腫瘍細胞がその薬剤
に長時間曝された後でも、その効力を保持するものである。生憎、現状の化学療
法剤にはそのような理想的プロフィールを持つものはない。それらの多くは非常
に狭い治療係数を持ち、わずかなほとんど致死量に近い濃度の化学療法剤に曝す
と、実際にはその度に、癌性細胞はその薬剤に対して耐性を持つようになり、非
常にしばしば他のいくつかの抗腫瘍剤に対しても交叉耐性を示すようになる。

【００１３】乾燥した鱗片と斑(プラーク)の存在を特徴とする一般的な慢性皮膚病である乾
癬は、異常な細胞増殖によるものだと一般的に考えられている。この疾病は表皮
の過増殖とケラチン生成細胞の不完全な分化によるものである。乾癬はしばしば
頭皮、肘、膝、背中、臀部、爪、眉、生殖部位に発病し、“軽度”から“非常に
衰弱”まで重篤度をランク付けされ、乾癬関節炎、膿疱乾癬、および剥離乾癬皮
膚病となる。乾癬の治療法はない。軽度のケースでは、しばしば局所コルチコス
テロイドで治療するが、もっと重篤なケースは抗細胞増殖剤、たとえば代謝拮抗
剤メトトレキサート、ＤＮＡ合成阻害剤オキシ尿素、および微小管破裂剤コルヒ
チンで治療する。

【００１４】異常に高レベルの細胞増殖を伴う他の疾病として、血管平滑筋細胞が関与する
再狭窄、内皮細胞、炎症細胞および腎糸球体細胞が関与する炎症性疾病、心筋細
胞が関与する心筋梗塞、腎臓細胞が関与する糸球体腎炎、内皮細胞が関与する移
植拒絶反応、ある種の免疫細胞および／または他の感染細胞が関与するＨＩＶ感
染やマラリアなどの感染症、等が挙げられる。感染源および寄生虫源そのもの(
例えばバクテリア、トリパノソーマ、真菌など)もまた本組成物および本化合物
を用いた選択的増殖統制の対象となる。

【００１５】従って、本発明の目的は、ＬＤＬ受容体合成を遺伝子発現レベルで直接的ある
いは間接的にアップ・レギュレーションし、高コレステロール血症や高リポタン
パク血症の治療に有用な化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、該病状の治療の為の治療組成物を提供することであ
る。本発明のもうひとつの目的は、膵臓炎の治療の為の治療組成物を提供すること
である。

【００１６】さらには、血清ＬＤＬコレステロール値を低下させ、動脈硬化症を予防・治療
するための、ＬＤＬ受容体合成をアップ・レギュレーションする方法を提供する
ことである。さらに本発明の目的のひとつとしては、活性***細胞に対して直接的あるは間
接的に毒性であり、癌、ウィルス性および細菌感染症、血管再狭窄、炎症性疾患
、自己免疫疾患、および乾癬の治療に有用な化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、該病状の治療の為の治療用組成物を提供することで
ある。

【００１７】もうひとつの目的は、癌細胞、細菌性細胞、上皮細胞などの活性増殖細胞を殺
し、およびすべての型の癌、感染症、炎症疾患および一般的な細胞増殖状態を治
療する方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、乾癬や他の皮膚疾
患などの、急速に増殖する細胞の存在を特徴とする他の医学的症状を治療する方
法を提供することである。本発明の他の目的、特徴および利点は下記の明細書および請求の範囲から当業
者に明らかになるであろう。

【００１８】発明の概略本発明は新規なアリールスルホンアニリドホスフェート化合物、新規アリール
スルホンアニリドホスフェートに関する方法および組成物、および薬理学的活性
製剤としてのその使用に関する。本発明の化合物および組成物は、疾病、特に高
コレステロール血症、動脈硬化症、癌、細菌感染、および乾癬の治療における医
薬品として有用であり、あるいはそのような薬剤の開発のためのリード化合物と
して有用である。本発明の化合物は以下の式の化合物またはその薬理学的に許容
される塩である。

【化２７】

【００１９】上記式中、記号Ｒ¹は水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルまたは(Ｃ₁−Ｃ₆)ヘテロ
アルキルである。記号Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、(
Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₈)ヘテロアルキル、−ＯＲ¹¹または−ＮＲ¹¹Ｒ¹²
であり、式中Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキ
ルまたは(Ｃ₁−Ｃ₈)ヘテロアルキルである。あるいは、Ｒ²およびＲ³が隣接する
炭素原子と結合する場合は、Ｒ²およびＲ³は互いに結合して５員、６員または７
員縮合環を形成してもよい。

【００２０】記号Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、(Ｃ₁ −Ｃ₈)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキ
ル、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、
またはヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキルでる。あるいはＲ⁴およびＲ⁵は
互いに結合して５員、６員または７員環を形成してもよい。さらに、Ｒ⁴はホス
ホリル基を持つフェニル環への単結合であり、Ｒ⁴がフェニル環への単結合の場
合は、Ｒ⁵は水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₈)ヘテロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテ
ロアルキル、ヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、またはヘテロアリール(Ｃ₁−
Ｃ₄)ヘテロアルキルである。

【００２１】記号Ａｒは式：

【化２８】 (式中、Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立してＦ、ＣｌまたはＢｒである) から選ばれる置換アリール基である。

【００２２】本発明の方法は上記一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を、癌、細菌感染
症、乾癬、高コレステロール血症、動脈硬化症、膵臓炎、および高リポプロテイ
ン血症などの病状の治療に用いる。簡単には、本発明は本組成物の１つあるいは
複数の効果的処方を患者に投与することを含む。

【００２３】発明の詳細な説明定義単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に言及しな
い限り、指定の数(例えばＣ₁−Ｃ₁₀は１から１０個の炭素原子を意味する)の炭
素原子を持つ、直鎖または分岐鎖の、あるいは環状炭化水素基、あるいはそれら
の組合されたもので、完全に飽和、単飽和あるいは多飽和された、二価および多
価の基を意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シク
ロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、n−ペンチル、n
−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等の同族体および異性体などが挙げられ
る。不飽和アルキル基としては、１個あるいはそれ以上の二重結合または三重結
合を持つものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル
、クロチル、２−イソペンテニル、２−(ブタジエニル)、２,４−ペンタジエニ
ル、３−(１,４−ペンタジエニル)、エチニル、１−および３−プロピニル、３
−ブチニル、およびその高級同族体および異性体が挙げられる。特に言及しない
限り、用語「アルキル」は以下に「シクロアルキル」および「アルキレン」とし
てさらに詳細に定義するアルキルの誘導体もまた意味する。単独、あるいは他の
置換基の一部としての用語「アルキレン」は、アルカンから誘導される二価の基
、例えば−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−を意味する。一般的には、アルキル基は１〜
２４個の炭素原子を持ち、１０個あるいはそれ以下の炭素原子のものが本発明で
は望ましい。「低級アルキル」あるいは「低級アルキレン」は比較的短い鎖のア
ルキルあるいはアルキレン基を意味し、一般的には８あるいはそれ以下の炭素原
子のものを意味する。

【００２４】単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「アルコキシ」と
は、特に言及しない限り、酸素原子を介して分子の残りと結合した上記のアルキ
ル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ
、およびその高級同族体および異性体を意味する。

【００２５】単独、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「ヘテロアルキル」
は、特に言及しない限り、規定の数の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓから選ば
れる１〜３個のヘテロ原子で構成される安定な直鎖または分岐鎖、あるいは環状
の炭化水素基を意味し、窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒
素へテロ原子は４級化されていてもよい。該へテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓは、ヘテロア
ルキル基のどの内部位置にあってもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、ヘテロアルキル基
のいずれの位置にあってもよく、分子の残りにアルキル基が結合する。例として
、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −Ｎ(ＣＨ₃)−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)−
ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)₂−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、−Ｓｉ(
ＣＨ₃)₃、−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ₃、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ₃)−ＣＨ ₃ が挙げられる。２個までのヘテロ原子が、例えば、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＯＣＨ₃や
−ＣＨ₂−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃のように連続していてもよい。用語「ヘテロアルキ
ル」には「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキル」として詳細に以
下に述べる基も含まれる。単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「ヘテ
ロアルキレン」は、例えば−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｓ−
ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−のような、ヘテロアルキルから誘導される二価の
基を意味する。ヘテロアルキレン基には、ヘテロ原子が鎖の一端あるいは両端に
位置することが出来る。さらには、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基と
しては、ここに述べるすべての連結基の他に、特に限定するものではない。

【００２６】単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「シクロアルキル
」および「ヘテロシクロアルキル」とは、特に言及しない限り、それぞれ「アル
キル」および「ヘテロアルキル」の環状形を意味する。さらに、ヘテロシクロア
ルキルではヘテロ原子はヘテロ環基が分子の残りと結合している位置を占めるこ
とができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、
１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられ、
ヘテロシクロアルキルの例としては、１−(１,２,５,６−テトラヒドロピリジル
)、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニ
ル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−
３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１
−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。

【００２７】単独で、あるいは他の置換基の一部として用いられる用語「ハロ」あるいは「
ハロゲン」とは、特に言及しない限り、フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素原子
を意味する。さらに、「フルオロアルキル」などの用語はモノフルオロアルキル
およびポリフルオロアルキルも包含するものである。

【００２８】単独で、あるいは他の用語と組み合わされて(例えばアリールオキシ、アリー
ルチオキシ、アリールアルキル)用いられる用語「アリール」とは、特に言及し
ない限り、単環あるいは多環(３環まで)の、共に縮合した、あるいは共有的に結
合した芳香族環を意味する。環はＮ、ＯおよびＳから選ばれる０〜４個のヘテロ
原子を含み、その窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素原子
は４級化されていてもよい。ヘテロ原子を含むアリール基は「ヘテロアリール」
として呼ばれ、炭素原子あるいはヘテロ原子を介して分子の残りと結合すること
ができる。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、１−
ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−
ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル
、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリ
ル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリ
ル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル
、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル
、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリ
ニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記の各アリール環系
の置換基は以下に述べる許容される置換基から選ばれる。

【００２９】用語「アリールアルキル」および「アリールヘテロアルキル」は、アリール基
がアルキル基に結合した基(例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等)や
ヘテロアルキル基に結合した基(例えばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシ
メチル、１−ナフチルオキシ−３−プロピル等)を含むものである。アリールア
ルキルおよびアリールヘテロアルキルは一般的には、共有結合、あるいは環を、
例えば、シクロアルキルかヘテロシクロアルキル基に縮合することにより該アル
キルあるいはヘテロアルキル部に結合した１〜３個のアリール部を含む。アリー
ルヘテロアルキル基では、該基が分子の残りと結合している位置をヘテロ原子が
占めていてもよい。例えば、用語「アリールヘテロアルキル」はベンジルオキシ
、２−フェニルエトキシ、フェネチルアミン等を包含するものである。

【００３０】上記の各用語(例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」および「アリール」)
は各基の置換あるいは非置換のものを包含するものである。各基の好ましい置換
基を以下に挙げる。

【００３１】アルキルおよびヘテロアルキル基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレ
ン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしてしばしば引用される基
も含む)の置換基は、−ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ”、−
ＳＲ'、−ハロゲン、−ＳｉＲ'Ｒ”Ｒ'”、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯ₂Ｒ'、−ＣＯ
ＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)₂Ｒ'、
−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ₂)＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ₂)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ₂)＝ＮＲ
'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'Ｒ”、−ＣＮおよび−ＮＯ₂の
広い範囲から選ばれる基であり、その数は０から(２Ｎ＋１)(Ｎはその基の炭素
原子の総数である)個の間の数である。Ｒ'、Ｒ”、Ｒ'”はそれぞれ独立して水
素原子、非置換(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、１
〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換アリール、アルコキシあるいは
チオアルコキシ基、あるいはアリール−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル基である。Ｒ'およ
びＲ”が同じ窒素原子に結合している場合は、それらは該窒素原子と結合して５
員、６員または７員環を形成していてもよい。例えば、−ＮＲ'Ｒ”は１−ピロ
リジニルおよび４−モルホリニルを含むものである。

【００３２】同様に、アリール基の置換基は多様で、−ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'
、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＯ₂Ｒ'、−ＣＯＮＲ'
Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)₂Ｒ'、−ＮＨ
−Ｃ(ＮＨ₂)＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ₂)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ₂)＝ＮＲ'、−
Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)₂ＮＲ'Ｒ”、−Ｎ₃、−ＣＨ(Ｐｈ)₂、パー
フルオロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ、およびパーフルオロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル(Ｒ'お
よびＲ”はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキルおよびヘテロアル
キル、非置換アリール、(非置換アリール)−(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、および(非置
換アリール)オキシ−(Ｃ₁−Ｃ₄)から選ばれる基である)から選ばれる基であり、
その数は０から芳香環系における開放原子価の総数の間の数である。

【００３３】アリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、式−Ｔ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)_q−
Ｕ−(ＴおよびＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、あるいは単結合であ
り、ｑは０〜２の整数である)で示される置換基と置き換わっていてもよい。あ
るいは、アリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、式−Ａ−(ＣＨ₂)_r−Ｂ
−(ＡおよびＢは独立して−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、
−Ｓ(Ｏ₂)−、−Ｓ(Ｏ₂)ＮＲ'、あるいは単結合であり、ｒは１〜３の整数であ
る)で示される置換基と置き換わっていてもよい。かくして形成される新しい環
の単結合中のひとつは二重結合で置き換わってもよい。あるいは、アリール環の
隣接する原子上の置換基の２個は、式−(ＣＨ₂)_s−Ｘ−(ＣＨ₂)_t−(ｓおよびｔ
はそれぞれ独立して０〜３の整数、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ'−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)
−、−Ｓ(Ｏ₂)−、あるいは−Ｓ(Ｏ₂)ＮＲ'−であり、−ＮＲ'−と−Ｓ(Ｏ₂)Ｎ
Ｒ'−の置換基Ｒ'は水素原子または非置換(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルである)で示され
る置換基と置き換わっていてもよい。

【００３４】ここで用いる用語「ヘテロ原子」は酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、イオウ(Ｓ)、および
シリコン(Ｓｉ)を意味するものである。

【００３５】用語「薬理学的に許容される塩」とは、比較的非毒性の酸あるいは塩基とこれ
らの化合物との塩を意味し、本化合物の特殊な置換基に依存する。本発明化合物
が相対的に酸性の官能基を持っている場合は、フリー体の化合物を十分量の所望
の塩基と、溶媒非存在下あるいは適当な不活性溶媒中で接触させることにより、
塩基付加塩が得られる。薬理学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、ある
いはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的
に塩基性の官能基を持っている場合は、フリー体の化合物を十分量の所望の酸と
、溶媒非存在下あるい適当な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩が
得られる。薬理学的に許容される酸付加塩としては塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭
酸、炭酸モノ水素酸、リン酸、リン酸モノ水素酸、リン酸ジ水素酸、硫酸、硫酸
モノ水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸から得られる塩や、酢酸、プロ
ピオン酸、イソ酪酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベ
リン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルス
ルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の相対的非毒性の有機酸から
得られる塩が含まれる。アミノ酸との塩、例えば、アルギニン塩や、有機酸との
塩、例えば、グルコン酸あるいはガラクツロン酸との塩等も含まれる(例えば、
バージェ、Ｓ.Ｍ.ら、“薬理学的塩”、ジャーナル・オブ・ファーマシューティ
カル・サイエンス、６６巻、１−１９頁(１９７７)参照)。塩基性および酸性官
能基を両方持つ本発明のある特殊な化合物は、塩基付加塩あるいは酸付加塩の両
方に変換できる。

【００３６】遊離塩基は、塩を塩基あるいは酸と接触させて、常法により親化合物を単離す
ることにより再生成できる。化合物の親形態は種々の塩形態とは、ある物理学的
性状、例えば極性溶媒への溶解性等が異なるが、それ以外では、塩は本発明の目
的にとっては化合物の親形態と同等である。

【００３７】塩形態の他に、本発明はプロドラッグ形態の化合物も提供する。ここに述べる
本発明のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受け式Ｉの化合物
を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは生体外環境下で化学的あるい
は生化学的方法により本発明化合物に変換される。例えば、プロドラッグは適当
な酵素と共に経皮パッチリザバー(transdermal patch reservoir)に置くと、本
発明の化合物へとゆっくりと変換される。

【００３８】本発明のある種の化合物は非溶媒和形で存在し、同様に水和形を含む溶媒和形
でも存在する。一般には、溶媒和物は非溶媒和物と同等であり、本発明範囲に包
含されるものである。本発明のある種の化合物は多晶体あるいはアモルファスで
存在し得る。一般的には、すべての物理的形態は本発明で意図される用途におい
ては同等であり、本発明範囲に包含されるべきものである。

【００３９】本発明のある化合物は不斉炭素原子(光学中心)あるいは二重結合を持ち、ラセ
ミ体、ジアステレオマー体、幾何異性体および個々の異性体もすべて本発明範囲
に包含されるものである。

【００４０】本発明化合物は、そのような化合物を構成している１つまたは複数の原子上に
、不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、例えば、
トリチウム(³Ｈ)、ヨウ素−１２５(¹²⁵Ｉ)や炭素−１４(¹⁴Ｃ)のような、放射性
同位体を用いて標識できる。本発明化合物のすべてのアイソトープ異性体は、放
射活性にしろ非活性にしろ、本発明範囲に包含されるものである。

【００４１】概論ここに述べる化合物はＰＣＴ公開公報ＷＯ９７／３０６７７およびＷＯ９８
／０５３１５で開示された化合物に関係する。特に、化合物は結合リン酸基、リ
ン酸塩、あるいはリン酸エステル基を持つものが開示される。これらのアリール
スルホンアニリドホスフェートは対応するアリールスルホンアニリドフェノール
より脂肪親和性ではなく、ボーラス剤として静脈内投与すれば、フェノールの脳
内濃度を減少させるものと期待される。如何なる特別の理論に拘束されることな
く、本化合物はインビボで容易に加水分解され、活性種としてフェノールを供給
する。しかしながら、本発明化合物は驚くべき安定性を細胞培養培地、投薬溶液
(dosing solution)およびマウス血漿内で示し、さらに約４〜１０％の量(投与し
たアリールスルホンアニリドホスフェートを基にして）でのみ存在しているよう
に見える親フェノール(非ホスホリル化化合物)の同等の腫瘍モデルに対する薬効
レベルを供する。さらに、アリールスルホンアニリドホスフェートはバルク安定
性を示し、あるいは親フェノールに比べて改良された貯蔵寿命(shelf-life)を示
す。

【００４２】発明の態様本発明は下記式の新規なアリールスルホンアニリドホスフェート誘導体に関す
る。

【化２９】式中、記号Ｒ¹は水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルまたは(Ｃ₁−Ｃ₆)ヘテロアルキ
ルであり、好ましくは水素原子である。

【００４３】記号Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキ
ル、(Ｃ₁−Ｃ₈)ヘテロアルキル、−ＯＲ¹¹または−ＮＲ¹¹Ｒ¹²であり、Ｒ¹¹およ
びＲ¹²はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキルまたは(Ｃ₁−Ｃ₈)ヘ
テロアルキルである。さらに、Ｒ²およびＲ³が隣接する炭素原子と結合する場合
は、Ｒ²およびＲ³は互いに結合して５員、６員あるいは７員縮合環を形成しても
よい。好ましい態様では、Ｒ²およびＲ³はスルホンアニリド窒素に対してメタ位
および／またはパラ位のフェニル環上に位置し、さらに好ましくは、Ｒ²は水素
原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルあるいは(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシである。他の好ましい
態様では、Ｒ³は水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＲ¹¹あるいは−ＯＲ¹¹Ｒ¹ ² で、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルまたは(
Ｃ₁−Ｃ₃)ヘテロアルキルである。

【００４４】記号Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、(Ｃ₁ −Ｃ₈)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキ
ル、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、
あるいはヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキルである。他の態様では、Ｒ⁴
およびＲ⁵は互いに結合して５員、６員または７員環を形成してもよい。あるい
は、Ｒ⁴はホスホリル基を持つフェニル環への単結合で、Ｒ⁵は水素原子、(Ｃ₁−
Ｃ₈)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₈)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリー
ル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(
Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、またはヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキルである。

【００４５】記号Ａｒは式：

【化３０】 (式中、Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立してＦ、ＣｌおよびＢｒから選ばれる基で
ある) から選ばれる置換アリール基である。

【００４６】好ましい他の態様では、Ａｒはペンタフルオロフェニルである。他の態様では
、Ａｒは２,３,４,５−テトラフルオロフェニルである。さらに他の好ましい態
様では、Ａｒは３,４,５−トリメトキシフェニルである。また他の好ましい態様
では、Ａｒは３−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルである。

【００４７】上記の一般的な好ましい置換基の他に、多くの特別な式の化合物が好ましい。
化合物の一つの好ましい群は以下の式で示される。

【化３１】

【００４８】この態様の一群では、Ｒ¹〜Ｒ⁵は上記のいずれの基でもよい。好ましくは、Ｒ¹
が水素原子、Ｒ²が好ましくは水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、または(Ｃ₁−Ｃ₃ )アルコキシ、およびＲ³が好ましくは水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＲ¹¹ あるいは−ＮＲ¹¹Ｒ¹²で、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ₁−
Ｃ₃)アルキルあるいは(Ｃ₁−Ｃ₃)ヘテロアルキルである。

【００４９】他の好ましい一群では、化合物は下記式で示される。

【化３２】

【００５０】この態様の一群では、直前に述べたものと同様に、Ｒ¹〜Ｒ⁵は式Ｉで述べたいず
れの基でもよい。好ましくは、Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アル
キルまたは(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ基、およびＲ³が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキ
ル、−ＯＲ¹¹あるいは−ＮＲ¹¹Ｒ¹²で、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して水素
原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルあるいは(Ｃ₁−Ｃ₃)ヘテロアルキルである。最も好ま
しい態様では、Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子、およびＲ³がメトキシ、メチル
、ジメチルアミノまたは水酸基であり、Ｒ⁴およびＲ⁵は好ましくは水素原子、(
Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルまたはアリールである。

【００５１】好ましい態様の他の一群では、化合物は下記式で示される。

【化３３】この態様の一群では、好ましい置換基は式Ｉｂで示すものと同じである。

【００５２】好ましい態様の他の一群では、化合物は下記式で示される。

【化３４】この態様の一群では、好ましい置換基は式Ｉｂで示すものと同じである。

【００５３】好ましい態様のさらなる一群では、化合物は式Ｉで示され、式中Ｒ²およびＲ³ は結合して縮合５員環を形成している。この態様群の好ましい化合物は下記式の
化合物で例示される。

【化３５】

【００５４】合成本発明の化合物はＷＯ９７／３０６７７およびＷＯ９８／０５３１５に記載
の或る中間体および方法を用いて調製することができる。一態様では、アリール
スルホンアミドフェノールは記載のとおり調製でき、そのフェノール性水酸基は
ジエチルホスホリルクロリドやジメチルホスホリルクロリドなどの試薬を用いて
ホスホリル化できる。さらなる化合物はエステル交換反応や加水分解により調製
できる。

【００５５】本化合物の合成に有用な他のホスホリル化工程はシルバーベルグらのTetrahed
ron Lett., 37 (6): 771-774 (1986)、ソールニャーら、Bioorg. Med. Chem. Le
tt. 4: 2567-2572 (1994)および米国特許第５,５６１,１２２号(これらの開示は
引例としてここに挙げる)に記載されている。

【００５６】本発明の初期出発物質として用いる化合物は市販のものか、あるいはこの分野
の通常の技術者に良く知られた標準的工程により容易に合成できる。

【００５７】式Ｉの化合物のいくつかは立体異性体として存在することがあり、本発明はこ
れらのすべての活性異性体を包含する。光学活性異性体の場合は、そのような化
合物は対応する光学活性前駆体から上記の方法で、あるいはラセミ体混合物を分
割して得ることができる。分割はクロマトグラフィー、誘導した不斉塩の反復再
結晶、あるいは誘導化などの様々な技術を用いて行うことができ、この技術はこ
の分野の通常の技術者には既知である。

【００５８】本発明化合物は様々な方法で標識できる。例えば、化合物は³Ｈ(トリチウム)
と¹⁴Ｃ(炭素−１４)などの放射活性アイソトープを包含できる。同様に、本化合
物は、それによりプロドラッグとして、また担体、標識、アジュバンド、共活性
体、安定剤等として機能する、広範囲の他の化合物と共有結合または非共有結合
で、直接的にあるいは連結分子を介して有利に結合することができる。そのよう
な標識された、および結合した化合物は本発明範囲内に包含される。

【００５９】化合物の分析代表的な化合物および組成物がインビトロおよびインビボ分析で薬理活性を示
すこと、つまり細胞性生理機能を特異的に調節して付随する病変を減少し、ある
いはその予防処置を提供、あるいは増強することが立証された。ある種の好ましい化合物および組成物はＬＤＬ受容体遺伝子発現を特異的に調
節することが出来る。化合物は、ウエスタン・ブロット法を用いて、例えば、タ
ムら、(１９９１)Ｊ. Ｂiol. Ｃhem.、２６６巻、１６７６４頁に記載のように
、ＬＤＬ受容体発現増強能でインビトロで評価される。化合物のコレステロール
低下能を評価するために確立された動物モデルは当業者に既知である。例えば、
本明細書で開示の化合物は高コレステロール食餌で飼育されたハムスターのコレ
ステロール値を低くすることが、スパディーら、(１９８８)、Ｊ. Ｃlin. Ｉnve
st.、８１巻、３００頁；エバンスら、(１９９４)、Ｊ. Ｌipid. Ｒes.、３５巻
、１６３４頁；リンら、(１９９５)、Ｊ. Ｍed. Ｃhem.、３８巻、２７７頁に記
載の方法に類似の工程を用いて示される。

【００６０】好ましい化合物および組成物は種々の型の細胞に対して特異的毒性を発揮する
。本発明のある化合物および組成物は細胞性チュービュリンと相互反応してその
細胞毒性作用を発揮する。本発明のある好ましい化合物および組成物においては
、この相互反応は共有的および不可逆的である。化合物および組成物は、例えば
アーメドら(１９９４)、Ｊ. Immunol. Methods １７０：２１１に記載のように
、細胞成長阻害能でインビトロで評価することができる。さらに、化合物の抗増
殖作用を評価するために確立された動物モデルは当業者に既知である。例えば、
化合物は、免疫不能マウスに移植されたヒト腫瘍の成長の阻害能で、リガードお
よびポブルセン、Acta Pathol. Microbiol. Scand., 1969, 77,758、およびジオ
バネラおよびＪ. ホー、 Adv. Cancer Res., 1985, 44,69 に開示の方法と同様
の方法を用いて、評価できる。

【００６１】製剤および化合物および医薬組成物の投与本発明は、細胞内のＬＤＬ受容体遺伝子発現をアップ・レギュレーションし、
ホストの血中コレステロール濃度を減少し、腫瘍の成長を遅延させ、および／ま
たは低下させる、本化合物と組成物を用いて疾病を治療する方法あるいは医薬的
予防する方法を提供する。これらの方法は一般的に本化合物またはその薬理学的
に許容される組成物の有効量を、細胞に接触させるか、ホストに投与することを
含む。

【００６２】本発明の組成物、化合物およびその薬理学的に許容される塩は、経口投与、非
経口投与、あるいは局所投与などのいずれの有効な方法によっても投与できる。
一般的に、対象疾病、患者、および投与方法により変更・調整が必要ではあるが
、化合物は一日あたり約２ｍｇから約２,０００ｍｇの範囲の投与量で投与でき
る。好ましい投与量は、経口投与の場合、一日あたり体重１ｋｇあたり、約０.
０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、さらに好ましくは、約０.
０５ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇの範囲であり、最も好ましくは約０.０５ｍ
ｇ／ｋｇから約０.２ｍｇ／ｋｇの範囲である。

【００６３】ひとつの態様として、本発明は無菌食塩水や他の溶媒、水、ゼラチン、油等の
薬理学的に許容される賦形剤と一緒になって、薬理学的に許容される組成物を形
成する本化合物を提供するものである。組成物および／または化合物は単独で、
あるいは他の通常の担体、希釈剤等と一緒に投与でき、一回あるいは複数個の投
与単位に分けて投与される。利用できる担体としては、固体、半固体、あるいは
水や非毒性有機溶媒を含む液体溶媒が含まれる。

【００６４】他の態様として、本発明はプロドラッグの形の本化合物を提供し、それは投与
されたホストにより代謝されて本化合物に変換される。広範囲のプロドラッグ製
剤が本分野では知られている。

【００６５】組成物は錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、硬キャンディ剤、粉剤
、スプレー剤、クリーム剤、坐剤等を含む通常の製剤として提供される。組成物
そのものは、薬理学的許容される投与単位あるいはバルクの状態で、広範囲から
選ばれる容器に封入される。例えば、投与単位はカプセル剤、丸剤等を含む広範
囲の容器に封入される。

【００６６】組成物は本化合物とは異なる他のコレステロール低下剤、または他の増殖抑制
治療薬あるいは予防剤と有利に混合され、および／または一緒に用いられる。多
くのケースでは、本組成物と共に投与することにより、そのような薬剤の効果は
高められる。そのような増殖抑制薬の例としては、シクロフォスファミド、メト
トレキセート、アドリアマイシン、シスプラチン、ダウノマイシン、ビンクリス
チン、ビンブラスチン、ビンアレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、タモ
キシフェン、フルタミド、オキシ尿素、およびこれらの混合物が挙げられる。ま
たコレステロール低下剤および／または脂質低下剤の例としては、４級アミン(
コレスチラミンやコレスチポール)のような胆汁酸金属イオン封鎖剤；ニコチン
酸およびその誘導体；メバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチン等
のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ゲムフィブロジルおよびゲムフィブロジル、
クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、およびシポフィ
ブラート等の他のフィブリン酸；プロブコール；ラロキシフェンおよびその誘導
体；およびこれらの混合物が挙げられる。

【００６７】化合物および組成物はまた診断試験を含む種々のインビトロおよびインビボ試
験に有用である。例えば、種々のアロタイプＬＤＬ受容体遺伝子発現工程は本化
合物、組成物、あるいはそのパネル体の感度実験で顕著である。ある種の試験お
よびインビボ分散試験、例えば放射性リガンド置換試験等では、本化合物と組成
物の標識したものを使用することが望ましい。依って、本発明は、光学分析可能
な(例えば蛍光)、放射活性な探知可能標識を含んだ本発明化合物および組成物も
提供する。下記の実施例は例示の為に記述したものであり、本発明を限定するものではな
い。

【００６８】実施例 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルはバリアンジェミニ４００ＭＨz ＮＭＲ分光計で記
録した。有意なピークは次の順で表にする：プロトン数、多重度(ｓ、一重線；
ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒｓ、ブロード一重線)
およびヘルツで示す結合定数。電子衝突イオン化(ＥＩ)質量スペクトルはヒュレ
ットパッカード５９８９Ａ質量分析計で記録した。質量分析結果は電荷に対す
る質量割合として記録し、各イオンの比存在度はカッコ内に示す。

【００６９】合成中間体の調製本発明の実施例の合成に用いる出発物質の多くは市販品か、あるいは出版文献
に記載の既知化合物である。以下の実施例に参照として一般的に用いる文献は以
下に示す。１) Organic Synthesis, Coll. Vol. VII; 1990, Jeremiah P. Freeman 編、Joh
n Wiley & Sons, 508-511; ２) Robson, P., Smith, T.A., Stephens, R., Tatlow, J., J. Chem. Soc., 19
63, 3692-3703; ３) Synthesis of Fluorooraganic Compounds; 1985, Knunyants, I.および Yak
obson, G.編, Springer-Verlag, 190 選ばれた一群の出発物質の合成は以下の実施例Ａ〜Ｋに例示する。

【００７０】実施例Ａ

【化３６】３,５−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロフェニルスルホニルクロリド：１,３−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロベンゼン(５.０ｇ、２５ミリモル)
およびクロロスルホン酸(１０.０ｍｌ、１５０ミリモル)を常温で窒素雰囲気下
で混合し、反応液を８０℃で２４時間加熱した。混合物を常温まで放冷し、粉砕
した氷(１２ｇ)中に注いだ。生成物をジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物(４.９ｇ)を得、これをさらに精製す
ることなく用いた。 MS (EI): 300 (30, M⁺), 298 (28), 263 (100), 199 (80)

【００７１】実施例ＢおよびＣ

【化３７】５−ブロモ−２,３,４−トリフルオロフェニルスルホニルクロリド(実施例Ｂ)お
よび２−ブロモ−３,４,５−トリフルオロフェニルスルホニルクロリド(実施例
Ｃ)：標記化合物を１−ブロモ−２,３,４−トリフルオロベンゼンから実施例Ａで用
いた方法と同様の方法で混合物として得た。

【００７２】実施例Ｄ

【化３８】２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロフェニルスルホニルクロリド：１−ブロモ−２,３,４,５−テトラフルオロベンゼン(５.０ｇ、２１.８ミリモ
ル)を常温で２０％発煙硫酸(２０ｍｌ)と混合した。混合物を４０℃で３時間加
熱し、ついで１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を常温まで放冷し、粉砕し
た氷(１２ｇ)に注いだ。大部分が２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロフ
ェニルスルホン酸から成る固体が生成するまで、混合物を濃塩酸(２ｍｌ)を滴下
して酸性とした。該固体を濾過し、１２Ｎ塩酸で洗浄し、高真空下で乾燥して吸
湿性白色固体の２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロフェニルスルホン酸(
５.３ｇ)を得、これをさらに精製することなく用いた。該スルホン酸(３.０ｇ、
９.７ミリモル)に五塩化リン(８.０ｇ、３８.４ミリモル)を少量ずつ常温下で加
えた(注意：ＨＣｌをかなり発生する発熱反応)。反応混合物を五塩化リンを最終
的に添加後２０分間攪拌した。ついで反応混合物を粉砕した氷に注ぎ、生じた白
色固体を濾過し、乾燥して標記化合物(２.８ｇ)を得、これをさらに精製するこ
となく用いた。 MS (EI): 328 (30, M⁺), 293 (70), 229 (30), 148 (100)

【００７３】実施例Ｅ

【化３９】３−ブロモ−２,４,５,６−テトラフルオロフェニルスルホニルクロリド：標記化合物を１−ブロモ−２,３,４,６−テトラフルオロベンゼンから実施例
Ｄで用いた方法と同様の方法で合成した。 MS (EI): 328 (20, M⁺), 293 (70), 229 (50), 148 (100)

【００７４】実施例Ｆ

【化４０】１−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ−２−[(３−ヒドロキシ−４−メト
キシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：標記化合物をＷＯ９７／３０６７７の実施例６の記載と同様にして、３−ヒ
ドロキシ−４−メトキシアニリンと２−ブロモ−３,４,５,６−テトラフルオロ
フェニルスルホニルクロリド(上記実施例Ｄ)から合成した。¹ H-NMR (CDCl₃):δ 7.28 (br s, 1H), 6.69 (m, 3H), 5.72 (s, 1H), 3.82 (s,
3H) MS (EI): 431 (20), 429 (20), 138 (100) 元素分析：計算値(C₁₃H₈BrF₄NO₄Sとして)：C, 36.30; H, 1.87; N, 3.26; S, 7.45 実測値：C, 36.20; H, 1.90; N, 3.31; S, 7.39

【００７５】実施例Ｇ

【化４１】１,３−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メト
キシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：標記化合物をＷＯ９７／３−６７７の実施例６の記載と同様にして、３−ヒ
ドロキシ−４−メトキシアニリンと３,５−ジクロロ−２,４,６−トリフルオロ
フェニルスルホニルクロリド(上記実施例Ａ)から合成した。¹ H-NMR (CDCl₃):δ 6.88 (1H, br s), 6.7-6.8 (3H, m), 5.66 (1H, s), 3.85 (
3H, s) MS (EI): 402 (15, M⁺), 401 (20), 138 (100) 元素分析：計算値(C₁₃H₈Cl₂F₃NO₄Sとして)：C, 38.83; H, 2.00; N, 3.48; S, 7.97 実測値：C, 38.66; H, 1.97; N, 3.39; S, 7.86

【００７６】実施例Ｈ

【化４２】１−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフ
ェニル)アミノスルホニル]ベンゼン：１−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ−５−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシ
フェニル)アミノスルホニル]ベンゼンと１−ブロモ−４,５,６−トリフルオロ−
２−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]ベンゼンを上
記と同様の方法で、５−ブロモ−２,３,４−トリフルオロフェニルスルホニルク
ロリド(実施例Ｂ)および２−ブロモ−３,４,５−トリフルオロフェニルスルホニ
ルクロリド(実施例Ｃ)および３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリンの混合物か
ら合成した。二個の異性体化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル；酢
酸エチル：ヘキサン＝１：４)で分離した。¹ H-NMR (CDCl₃):δ 7.79 (1H, m), 6.72-6.62 (4H, m), 5.65 (1H, s), 3.85 (3
H, s)

【００７７】実施例Ｉ

【化４３】２,３,４,５−テトラフルオロ−１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル) アミノスルホニル]ベンゼン：標記化合物を上記実施例Ｆで得た化合物を接触水素添加することにより合成し
た。簡単には、出発物質をメタノールに溶解し、密閉容器に入れた。１０％パラ
ジウム炭素の触媒量を加え、混合物を６０ｐｓｉの水素圧下４時間水素添加した
。得られた混合物をセライト濾過し、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー
(シリカ；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４)で精製して標記化合物を得た。¹ H-NMR (CDCl₃):δ 7.43 (1H, m), 6.80 (1H, br s), 6.73-6.60 (3H, m), 5.67
(1H, s), 3.84 (3H, s) MS (EI): 351 (20, M⁺), 138 (100) 元素分析：計算値(C₁₃H₉F₄NO₄Sとして)：C, 44.45; H, 2.58; N, 3.99; S, 9.13 実測値：C, 44.39; H, 2.59; N, 3.94; S, 9.24

【００７８】他の中間体ベンゼンスルホンアミドフェノール化合物の合成はＷＯ９７／３
０６７７およびＷＯ９８／０５３１５に開示されている。例えば、２−ヒドロ
キシ−１−メトキシ−４−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドベンゼン(実
施例６、３３頁)、３−ヒドロキシ−１−ペンタフルオロフェニルスルホンアミ
ドベンゼン(実施例９、３４頁)、４−ヒドロキシ−１−ペンタフルオロフェニル
スルホンアミドベンゼン(実施例１０、３５頁)、１,３−ジメトキシ−２−ヒド
ロキシ−５−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドベンゼン(実施例２７、４
５頁)および３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−ペンタフルオロフェニルスル
ホンアミドベンゼン(実施例２８、４６頁)は引用したＰＣＴ公開公報の各々に記
載されている。

【００７９】実施例Ｊ

【化４４】３,４,５−トリメトキシベンゼンスルホニルクロリド：３,４,５−トリメトキシベンゼンスルホニルクロリドをＧ.ピフェリおよびＲ.
モングッジ、Journal of Pharmaceutical Sciences, 1973, 62, 1393に記載の工
程により３,４,５−トリメトキシアニリンから合成した。この工程でアニリンは
濃塩酸に溶解し、得られた混合物に亜硝酸ナトリウム水溶液を０℃で加えた。所
望のジアゾニウム塩を含有する得られた混合物を５℃で、二酸化イオウの塩化第
一銅の不足当量(substoichiometric amount)を含有する氷酢酸飽和溶液に加えた
。混合物を常温で３時間攪拌し、冷水に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出し
た。溶媒を留去し、固体状残渣をヘキサンから再結晶した。

【００８０】実施例Ｋ

【化４５】１−[(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)アミノスルホニル]−３,４,５−
トリメトキシベンゼン：３,４,５−トリメトキシベンゼンスルホニルクロリド(５００ｍｇ、１.８８ミ
リモル)のメタノール(１０ｍｌ)溶液に３−ヒドロキシ−４−メトキシアニリン(
５２３ｍｇ、３.７６ミリモル)を常温下で加えた。１時間攪拌後、反応混合物を
濃縮し、粗残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して微細白色針状結晶の生成
物(４３０ｍｇ、６２％)を得た。融点：１４５〜１４６℃。¹ H-NMR (CDCl₃):δ 9.74 (1H, s), 9.15 (1H, s), 6.98 (2H, s), 6.78 (1H, d,
J=8.8Hz), 6.63 (1H, d, J=2.6Hz), 6.50 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 3.76 (6H,
s), 3.70 (3H, s), 3.68 (3H, s) 元素分析：計算値(C₁₆H₁₉N₁O₇Sとして)：C, 52.03; H, 5.18; N, 3.79; S, 8.68 実測値：C, 51.87; H, 5.28; N, 3.76; S, 8.77 上記の各フェノール化合物は、異なる置換パターンを持つ関連する化合物と同
様、実施例１に詳述の工程を含む既知の方法を用いてホスホリル化できる。

【００８１】実施例１この実施例は２−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−(ペンタフルオロフェニル
スルホンアミド)ベンゼンをホスホリル化して５−(ペンタフルオロフェニルスル
ホンアミド)−２−メトキシフェニルホスフェートにする工程を例示する。

【化４６】５−(ペンタフルオロフェニルスルホンアミド)−２−メトキシフェニルホスフェ
ート：ＷＯ９７／３０６７７の記載により調製した２−ヒドロキシ−１−メトキシ
−４−(ペンタフルオロフェニルスルホンアミド)ベンゼン(３.０ｇ、８.２ミリ
モル)とテトラゾール(１.４ｇ、１９.７ミリモル)を無水ＴＨＦ(７０ｍｌ)と混
合し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルジベンジルホスホラミダイド(２.８ｍｌ、８.２ミ
リモル)を加えた。反応混合物を室温で４.０時間攪拌した。ついで、反応混合物
を０℃まで氷浴中で冷却し、１４％ｔ−ブチルパーオキシド(２２ｍｌ、２２.１
ミリモル)をゆっくりと加えた。反応混合物を０.５時間攪拌し、１０％ＮａＳ₂
Ｏ₃(７５ｍｌ)を加え、得られた混合物を室温でさらに０.５時間攪拌した。ＴＨ
Ｆを減圧除去し、水性部を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を除去して粗無色油状物を得、これをシリカゲルクロマト
グラフィー(溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：７)で精製した。生成物画分を単
離し、溶媒を減圧除去して濃厚な透明油状物(３.９ｇ)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃):δ 3.73 (s, 3H), 5.05 (t, J=9.1Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.1
6 (s, 2H), 6.76 (d, J=11.8Hz, 1H), 7.00 (d, J=11.8Hz, 1H), 7.06 (s, 1H),
7.31 (s, 10H) ES MS: (M-H) = 628.1

【００８２】中間体ホスフェートジエステル化合物(３.５ｇ、５.６ミリモル)を無水エタノ
ール(５０ｍｌ)に溶解した。これを素早く１０％パラジウム炭素(１.０ｇ)を含
有するフラスコに注いだ。ついで、シクロヘキサジエン(４.５ｇ、５５.６ミリ
モル)を加え、反応液を水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。パラジウム炭素をセ
ライト層で濾過して除き、溶媒を留去した。粗混合物を逆相ＨＰＬＣで精製した
。溶媒を除いて白色固体の生成物ホスフェート(１.１３ｇ)を得た。

【００８３】実施例２生物学的活性の評価：試験化合物の培養液内の腫瘍細胞の成長に対する阻害能は、アメリカン・タイ
プ・カルチャー・コレクション(ＡＴＣＣ、ロックヴィル、メリーランド)から入
手した、ヒト子宮頸癌から誘導されたヒーラー細胞を用いて評価した。細胞は通
常の方法で培養液で培養した。試験化合物を５ｎＭ〜５０μＭの範囲の濃度で投
与(ｎ＝３)し、細胞成長速度を投与から７２時間後の細胞を採取して計数し、ア
ラマール・ブルー・アッセイ(Alamar Blue assay)(バイオソース・インターナシ
ョナル、カマリロ、カルフォルニア)を用いてその代謝活性を測定した。培養液
の代謝活性度は活きた細胞数に比例する。アーメドら(1994)、J. Immunol. Meth
ods 170:211参照。試験化合物で処理した細胞の成長速度の変化を非処理細胞の
成長に対して標準化し、標準化した細胞成長対化合物濃度をプロットした。５０
％成長阻害(ＧＩ５０)に必要な濃度を曲線あてはめプログラム(curve fitting p
rogram)を用いて決定した。以下の選択された例はこのアッセイで強力な細胞毒性活性を示す。化合物ＧＩ５０(ｎＭ) 実施例１１５

【００８４】本明細書に引用されたすべての出版物および特許出願は、各出版物あるいは特
許出願が具体的にまた個別的にそれぞれ参照して組み込まれるものとして本明細
書に参照される。理解を鮮明にするために、上記発明はある程度詳細に例示や実
施例で説明しているが、添付の請求の範囲の意図や範囲から離れることなくいく
らかの変更や修正がなされることは、本発明の示すところに鑑みれば当業者にと
っては容易に自明のことであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 17/06 17/06 31/00 31/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｆ 9/6506 Ｃ０７Ｆ 9/6506 9/655 9/655 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C086 AA01 AA03 HA19 MA04 MA05 MA52 MA66 NA14 ZA36 ZA89 ZB26 ZB32 ZC33 4H050 AA01 AA03 AB20 AB23 AB27 AB28

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】 (式中、Ｒ¹は水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₆)ヘテロアルキルか
ら選ばれる基；Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、
(Ｃ₁−Ｃ₈)ヘテロアルキル、−ＯＲ¹¹および−ＮＲ¹¹Ｒ¹²(Ｒ¹¹およびＲ¹²はそ
れぞれ独立して、水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₈)ヘテロアルキ
ルから選ばれる基)から選ばれる基；あるいはＲ²およびＲ³が隣接する炭素原子と結合する場合は、Ｒ²およびＲ³は互いに結
合して５員、６員あるいは７員縮合環を形成してもよく；Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ ₈ )ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、
アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、およ
びヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキルから選ばれる基であり、あるいは互
いに結合して５員、６員または７員環を形成してもよく；あるいはＲ⁴はホスホリル基を持つフェニル環への単結合で、Ｒ⁵は水素原子、(Ｃ₁−Ｃ ₈ )アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₈)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(Ｃ₁ −Ｃ₄)アルキル、およびヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキルから選ばれる
基であり；およびＡｒは式：【化２】 (式中、Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立してＦ、ＣｌおよびＢｒから選ばれる基で
ある) から選ばれる置換アリール基である) で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】Ａｒが式：【化３】から選ばれる基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ａｒがペンタフルオロフェニルである、請求項１記載の化合
物。
【請求項４】Ａｒが２,３,４,５−テトラフルオロフェニルである、請求
項１記載の化合物。
【請求項５】Ａｒが３,４,５−トリメトキシフェニルである、請求項１記
載の化合物。
【請求項６】Ａｒが３−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルで
ある、請求項１記載の化合物。
【請求項７】Ｒ¹が水素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】Ｒ²が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₃)アル
コキシから選ばれる基である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】Ｒ³が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＲ¹¹および−Ｎ
Ｒ¹¹Ｒ¹²(Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルお
よび(Ｃ₁−Ｃ₃)ヘテロアルキルから選ばれる基である)から選ばれる基である、
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】式：【化４】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ¹が水素原子である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ²が水素原子、フッ素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルおよび(
Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシから選ばれる基である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ³が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＲ¹¹および−
ＮＲ¹¹Ｒ¹²(Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル
および(Ｃ₁−Ｃ₃)ヘテロアルキルから選ばれる基である)から選ばれる基である
、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】式：【化５】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ¹が水素原子である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】Ｒ²が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₃)ア
ルコキシから選ばれる基である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】Ｒ³が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＲ¹¹および−
ＮＲ¹¹Ｒ¹²(Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル
および(Ｃ₁−Ｃ₃)ヘテロアルキルから選ばれる基である)から選ばれる基である
、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子、およびＲ³がメトキシ、
エトキシ、メチル、ジメチルアミノおよび水酸基から選ばれる基である、請求項
１０記載の化合物。
【請求項１９】式：【化６】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】Ｒ¹が水素原子である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】Ｒ²が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₃)ア
ルコキシから選ばれる基である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】Ｒ³が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＲ¹¹および−
ＮＲ¹¹Ｒ¹²(Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル
および(Ｃ₁−Ｃ₃)ヘテロアルキルから選ばれる基である)から選ばれる基である
、請求項１９記載の化合物。
【請求項２３】式：【化７】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】Ｒ¹が水素原子である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】Ｒ²が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₃)ア
ルコキシから選ばれる基である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２６】Ｒ³が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＲ¹¹および−
ＮＲ¹¹Ｒ¹²(Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル
および(Ｃ₁−Ｃ₃)ヘテロアルキルから選ばれる基である)から選ばれる基である
、請求項２３記載の化合物。
【請求項２７】Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子、およびＲ³がメトキシ、
エトキシ、メチル、ジメチルアミノおよび水酸基から選ばれる基である、請求項
２３記載の化合物。
【請求項２８】式：【化８】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】式：【化９】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】式：【化１０】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】式：【化１１】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】式：【化１２】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３３】式：【化１３】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】式：【化１４】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３５】式：【化１５】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３６】式：【化１６】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３７】式：【化１７】 (式中、Ｒ¹は水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₆)ヘテロアルキルか
ら選ばれる基；Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、
(Ｃ₁−Ｃ₈)ヘテロアルキル、−ＯＲ¹¹および−ＮＲ¹¹Ｒ¹²(Ｒ¹¹およびＲ¹²はそ
れぞれ独立して、水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₈)ヘテロアルキ
ルから選ばれる基)から選ばれる基；あるいはＲ²およびＲ³が隣接する炭素原子と結合する場合は、Ｒ²およびＲ³は互いに結
合して５員、６員または７員縮合環を形成してもよく；Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ ₈ )ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、
アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、およ
びヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキルから選ばれる基であり、あるいは互
いに結合して５員、６員または７員環を形成してもよく；あるいはＲ⁴はホスホリル基を持つフェニル環への単結合で、Ｒ⁵は水素原子、(Ｃ₁−Ｃ ₈ )アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₈)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(Ｃ₁ −Ｃ₄)アルキル、およびヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキルから選ばれる
基であり；およびＡｒは式：【化１８】 (式中、Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立してＦ、ＣｌおよびＢｒから選ばれる基で
ある) から選ばれる置換アリール基である) で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する組成物の治療的
有効量を必要な哺乳動物対象に投与することを特徴とする、低密度リポタンパク
質粒子またはコレステロールの異常な血中高レベル、あるいは異常な高レベルの
細胞増殖を示す疾病の治療または予防方法。
【請求項３８】Ａｒが式：【化１９】から選ばれる基である、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】Ａｒがペンタフルオロフェニルである、請求項３７記載の
方法。
【請求項４０】Ａｒが２,３,４,５−テトラフルオロフェニルである、請
求項３７記載の方法。
【請求項４１】Ａｒが３,４,５−トリメトキシフェニルである、請求項３
７記載の方法。
【請求項４２】Ａｒが３−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル
である、請求項３７記載の方法。
【請求項４３】Ｒ¹が水素原子である、請求項３７記載の方法。
【請求項４４】Ｒ²が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₃)ア
ルコキシから選ばれる基である、請求項３７記載の方法。
【請求項４５】Ｒ³が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＲ¹¹および−
ＮＲ¹¹Ｒ¹²(Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル
および(Ｃ₁−Ｃ₃)ヘテロアルキルから選ばれる基である)から選ばれる基である
、請求項３７記載の方法。
【請求項４６】疾病が癌または癌性症状である、請求項３７記載の方法。
【請求項４７】細胞増殖疾病が微生物による感染である、請求項３７記載
の方法。
【請求項４８】細胞増殖疾病が乾癬である、請求項３７記載の方法。
【請求項４９】細胞増殖疾病が血管狭窄である、請求項３７記載の方法。
【請求項５０】疾病が高コレステロール血症またはコレステロールまたは
リポタンパク質の異常な高レベルを伴う他の疾病である、請求項３７記載の方法
。
【請求項５１】化合物を経口投与することを特徴とする、請求項３７記載
の方法。
【請求項５２】化合物を静脈内または筋肉内投与することを特徴とする、
請求項３７記載の方法。
【請求項５３】薬理学的に許容される賦形剤および式：【化２０】 (式中、Ｒ¹は水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₆)ヘテロアルキルか
ら選ばれる基；Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、
(Ｃ₁−Ｃ₈)ヘテロアルキル、−ＯＲ¹¹および−ＮＲ¹¹Ｒ¹²(Ｒ¹¹およびＲ¹²はそ
れぞれ独立して、水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₈)ヘテロアルキ
ルから選ばれる基)から選ばれる基；あるいはＲ²およびＲ³が隣接する炭素原子と結合する場合は、Ｒ²およびＲ³は互いに結
合して５員、６員または７員縮合環を形成してもよく；Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₈)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ ₈ )ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、
アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、およ
びヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキルから選ばれる基であり、あるいは互
いに結合して５員、６員または７員環を形成してもよく；あるいはＲ⁴はホスホリル基を持つフェニル環への単結合で、Ｒ⁵は水素原子、(Ｃ₁−Ｃ ₈ )アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₈)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール
(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、アリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(Ｃ₁ −Ｃ₄)アルキル、およびヘテロアリール(Ｃ₁−Ｃ₄)ヘテロアルキルから選ばれる
基であり；およびＡｒは式：【化２１】 (式中、Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ独立してＦ、ＣｌおよびＢｒから選ばれる基で
ある) から選ばれる置換アリール基である) で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とす
る医薬組成物。
【請求項５４】Ａｒが式：【化２２】から選ばれる基である、請求項５３記載の組成物。
【請求項５５】Ａｒがペンタフルオロフェニルである、請求項５３記載の
組成物。
【請求項５６】Ａｒが２,３,４,５−テトラフルオロフェニルである、請
求項５３記載の組成物。
【請求項５７】Ａｒが３,４,５−トリメトキシフェニルである、請求項５
３記載の組成物。
【請求項５８】Ａｒが３−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル
である、請求項５３記載の組成物。
【請求項５９】Ｒ¹が水素原子である、請求項５３記載の組成物。
【請求項６０】Ｒ²が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₃)ア
ルコキシから選ばれる基である、請求項５３記載の組成物。
【請求項６１】Ｒ³が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＲ¹¹および−
ＮＲ¹¹Ｒ¹²(Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル
および(Ｃ₁−Ｃ₃)ヘテロアルキルから選ばれる基である)から選ばれる基である
、請求項５３記載の組成物。
【請求項６２】式：【化２３】で示される、請求項５３記載の組成物。
【請求項６３】Ｒ¹が水素原子である、請求項６２記載の組成物。
【請求項６４】Ｒ²が水素原子、フッ素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルおよび(
Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシから選ばれる基である、請求項６２記載の組成物。
【請求項６５】Ｒ³が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＲ¹¹および−
ＮＲ¹¹Ｒ¹²(Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル
および(Ｃ₁−Ｃ₃)ヘテロアルキルから選ばれる基である)から選ばれる基である
、請求項６２記載の組成物。
【請求項６６】式：【化２４】で示される、請求項５３記載の組成物。
【請求項６７】Ｒ¹が水素原子である、請求項６６記載の組成物。
【請求項６８】Ｒ²が水素原子、フッ素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルおよび(
Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシから選ばれる基である、請求項６６記載の組成物。
【請求項６９】Ｒ³が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＲ¹¹および−
ＮＲ¹¹Ｒ¹²(Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル
および(Ｃ₁−Ｃ₃)ヘテロアルキルから選ばれる基である)から選ばれる基である
、請求項６６記載の組成物。
【請求項７０】Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子、およびＲ³がメトキシ、
エトキシ、メチル、ジメチルアミノおよび水酸基から選ばれる基である、請求項
６６記載の組成物。
【請求項７１】式：【化２５】で示される、請求項５３記載の組成物。
【請求項７２】Ｒ¹が水素原子である、請求項７１記載の組成物。
【請求項７３】Ｒ²が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₃)ア
ルコキシから選ばれる基である、請求項７１記載の組成物。
【請求項７４】Ｒ³が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＲ¹¹および−
ＮＲ¹¹Ｒ¹²(Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル
および(Ｃ₁−Ｃ₃)ヘテロアルキルから選ばれる基である)から選ばれる基である
、請求項７１記載の組成物。
【請求項７５】式：【化２６】で示される、請求項５３記載の組成物。
【請求項７６】Ｒ¹が水素原子である、請求項７５記載の組成物。
【請求項７７】Ｒ²が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₃)ア
ルコキシから選ばれる基である、請求項７５記載の組成物。
【請求項７８】Ｒ³が水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＲ¹¹および−
ＮＲ¹¹Ｒ¹²(Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立して水素原子、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル
および(Ｃ₁−Ｃ₃)ヘテロアルキルから選ばれる基である)から選ばれる基である
、請求項７５記載の組成物。
【請求項７９】Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子、およびＲ³がメトキシ、
エトキシ、メチル、ジメチルアミノおよび水酸基から選ばれる基である、請求項
７５記載の組成物。