JPH0651711B2 - ホスホン酸ジエステル誘導体 - Google Patents
ホスホン酸ジエステル誘導体Info
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- JPH0651711B2 JPH0651711B2 JP16308388A JP16308388A JPH0651711B2 JP H0651711 B2 JPH0651711 B2 JP H0651711B2 JP 16308388 A JP16308388 A JP 16308388A JP 16308388 A JP16308388 A JP 16308388A JP H0651711 B2 JPH0651711 B2 JP H0651711B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なホスホン酸ジエステル誘導体に関す
る。
る。
従来の技術 本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は、文献未載の新
規化合物である。
規化合物である。
発明が解決しようとする問題点 本発明は後記するように医薬品として有用な化合物を提
供することを目的とする。
供することを目的とする。
問題点を解決するための手段 本発明によれば、一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子、置換基として
ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ
低級アルキルアミノ基及びＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミ
ノ低級アルコキシ基から選ばれる基の１〜３個を有する
ことのあるフェニル基、フェニル環上に置換基として低
級アルコキシ基の１〜３個を有することのあるフェニル
低級アルキル基又はジフェニル低級アルキル基を示す
か、或いは互いに結合して之等が結合している窒素原子
と共に１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イ
ル基、２位又は３位にフェニル基を有することのあるイ
ンドリン−１−イル基、２位又は３位にフェニル基を有
することのある２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン−４−イル基又はベンゼン環上にハロゲン
原子を有することのあるフェノチアジン−１０−イル基
を形成する基を示す。Ｒ３は低級アルキル基を示す。Ａ
はメチレン基又はスルホニル基を示す。〕 で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体が提供され
る。
ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ
低級アルキルアミノ基及びＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミ
ノ低級アルコキシ基から選ばれる基の１〜３個を有する
ことのあるフェニル基、フェニル環上に置換基として低
級アルコキシ基の１〜３個を有することのあるフェニル
低級アルキル基又はジフェニル低級アルキル基を示す
か、或いは互いに結合して之等が結合している窒素原子
と共に１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イ
ル基、２位又は３位にフェニル基を有することのあるイ
ンドリン−１−イル基、２位又は３位にフェニル基を有
することのある２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン−４−イル基又はベンゼン環上にハロゲン
原子を有することのあるフェノチアジン−１０−イル基
を形成する基を示す。Ｒ３は低級アルキル基を示す。Ａ
はメチレン基又はスルホニル基を示す。〕 で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体が提供され
る。
上記一般式（Ｉ）において示される各基としては、具体
的にはそれぞれ以下の各基を例示できる。
的にはそれぞれ以下の各基を例示できる。
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等を例示できる。
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等を例示できる。
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子を例示できる。
子、沃素原子を例示できる。
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基としては、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ
−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルア
ミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルアミノ基等を例示でき
る。
Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ
−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルア
ミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ヘキシルアミノ基等を例示でき
る。
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基として
は、例えば（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メトキシ、１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロ
ポキシ、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブトキ
シ、６−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）ヘキシルオキシ
基等を例示できる。
は、例えば（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メトキシ、１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノ）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロ
ポキシ、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブトキ
シ、６−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）ヘキシルオキシ
基等を例示できる。
フェニル低級アルキル基としては、例えばフェニルメチ
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、３−フェニルブチル、５−フェニルペ
ンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示できる。
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、３−フェニルブチル、５−フェニルペ
ンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示できる。
ジフェニル低級アルキル基としては、例えばジフェニル
メチル、１，２−ジフェニルエチル、２，２−ジフェニ
ルエチル、２，３−ジフェニルプロピル、３，３−ジフ
ェニルプロピル、１−フェニル−１−メチル−２−フェ
ニルエチル、４，４−ジフェニルブチル、２，５−ジフ
ェニルペンチル、６，６−ジフェニルヘキシル基等を例
示できる。
メチル、１，２−ジフェニルエチル、２，２−ジフェニ
ルエチル、２，３−ジフェニルプロピル、３，３−ジフ
ェニルプロピル、１−フェニル−１−メチル−２−フェ
ニルエチル、４，４−ジフェニルブチル、２，５−ジフ
ェニルペンチル、６，６−ジフェニルヘキシル基等を例
示できる。
置換基としてハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ
基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基及びＮ，Ｎ−ジ低
級アルキルアミノ低級アルコキシ基から選ばれる基の１
〜３個を有することのあるフェニル基としては、フェニ
ル基の他、例えば２−クロロフェニル、３−クロロフェ
ニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２，
４−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニ
ル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、２，４，６−トリヒドロ
キシフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフ
ェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメト
キシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４
−エトキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−
ヘキシルオキシフェニル、２−ジメチルアミノフェニ
ル、４−ジメチルアミノフェニル、２，５−ビス（ジメ
チルアミノ）フェニル、２，４，６−トリス（ジメチル
アミノ）フェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−
（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（２
−ジメチルアミノエトキシ）フェニル、２−（２−ジエ
チルアミノエトキシ）フェニル、３−（２−ジエチルア
ミノエトキシ）フェニル、４−（２−ジエチルアミノエ
トキシ）フェニル、２，５−ビス（２−ジエチルアミノ
エトキシ）フェニル、２，４，６−トリス（２−ジエチ
ルアミノエトキシ）フェニル、２−｛２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ｝フェニル基等を例示で
きる。
基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基及びＮ，Ｎ−ジ低
級アルキルアミノ低級アルコキシ基から選ばれる基の１
〜３個を有することのあるフェニル基としては、フェニ
ル基の他、例えば２−クロロフェニル、３−クロロフェ
ニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２，
４−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニ
ル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、２，４，６−トリヒドロ
キシフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフ
ェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメト
キシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４
−エトキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−
ヘキシルオキシフェニル、２−ジメチルアミノフェニ
ル、４−ジメチルアミノフェニル、２，５−ビス（ジメ
チルアミノ）フェニル、２，４，６−トリス（ジメチル
アミノ）フェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−
（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（２
−ジメチルアミノエトキシ）フェニル、２−（２−ジエ
チルアミノエトキシ）フェニル、３−（２−ジエチルア
ミノエトキシ）フェニル、４−（２−ジエチルアミノエ
トキシ）フェニル、２，５−ビス（２−ジエチルアミノ
エトキシ）フェニル、２，４，６−トリス（２−ジエチ
ルアミノエトキシ）フェニル、２−｛２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ｝フェニル基等を例示で
きる。
フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基の１〜３
個を有することのあるフェニル低級アルキル基として
は、例えばベンジル、α−フェネチル、β−フェネチ
ル、３−フェニルプロピル、２−フェニルブチル、５−
フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メトキ
シベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−（３−
メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル、２−（２，３−ジメトキシフェニル）エチ
ル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、３−
（４−エトキシフェニル）プロピル、６−（３，４−ジ
メトキシフェニル）ヘキシル基等を例示できる。
個を有することのあるフェニル低級アルキル基として
は、例えばベンジル、α−フェネチル、β−フェネチ
ル、３−フェニルプロピル、２−フェニルブチル、５−
フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メトキ
シベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−（３−
メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル、２−（２，３−ジメトキシフェニル）エチ
ル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、３−
（４−エトキシフェニル）プロピル、６−（３，４−ジ
メトキシフェニル）ヘキシル基等を例示できる。
上記一般式（Ｉ）で表わされる本発明のホスホン酸ジエ
ステル誘導体は、優れた脂質低下作用を有しており、高
脂質血症治療剤として、高コレステロール血症、高トリ
グリセリド血症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等
の各種疾患（高脂質血症）の治療及び予防に有用であ
る。
ステル誘導体は、優れた脂質低下作用を有しており、高
脂質血症治療剤として、高コレステロール血症、高トリ
グリセリド血症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等
の各種疾患（高脂質血症）の治療及び予防に有用であ
る。
以下、本発明の上記一般式（Ｉ）で表わされるホスホン
酸ジエステル誘導体の製造方法につき詳述すれば、該誘
導体は種々の方法により製造することができ、その代表
的方法は、下記反応式−１〜−５に示す通りである。
酸ジエステル誘導体の製造方法につき詳述すれば、該誘
導体は種々の方法により製造することができ、その代表
的方法は、下記反応式−１〜−５に示す通りである。
反応式−１ 反応式−２ 反応式−３ 反応式−４ 反応式−５ 〔上記反応式−１〜−５に示す各一般式中Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３及びＡは前記に同じ。Ｙはハロゲン原子を示す。〕 反応式−１に示す方法によれば、スルホン酸ハライド誘
導体（II）とアミン類（III）とを反応させることによ
り、本発明化合物（Ｉａ）を得ることができる。
Ｒ３及びＡは前記に同じ。Ｙはハロゲン原子を示す。〕 反応式−１に示す方法によれば、スルホン酸ハライド誘
導体（II）とアミン類（III）とを反応させることによ
り、本発明化合物（Ｉａ）を得ることができる。
上記反応は、一般に適当な溶媒中、脱酸剤を用いて実施
される。ここで用いられる脱酸剤としては、反応に悪影
響を与えない公知の各種のものをいずれも使用できる。
その具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジエチ
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン等の第三級アミン類を好ましく例
示できる。また溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至
環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセ
トフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類等を例示できる。
される。ここで用いられる脱酸剤としては、反応に悪影
響を与えない公知の各種のものをいずれも使用できる。
その具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジエチ
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン等の第三級アミン類を好ましく例
示できる。また溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至
環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセ
トフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類等を例示できる。
上記反応におけるスルホン酸ハライド誘導体（II）とア
ミン類（III）との使用割合は、特に限定されないが、
通常後者に対して前者を等モル量〜過剰量用いるのがよ
い。また上記脱酸剤は、通常スルホン酸ハライド誘導体
（II）に対して等モル量〜少過剰量用いられるのが好適
である。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれで
も進行するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温
度条件を採用して行なわれ、一般に約０．５〜１５時間
程度で終了する。
ミン類（III）との使用割合は、特に限定されないが、
通常後者に対して前者を等モル量〜過剰量用いるのがよ
い。また上記脱酸剤は、通常スルホン酸ハライド誘導体
（II）に対して等モル量〜少過剰量用いられるのが好適
である。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれで
も進行するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温
度条件を採用して行なわれ、一般に約０．５〜１５時間
程度で終了する。
反応式−２に示す方法によれば、アルデヒド誘導体（I
V）とアミン類（IIIａ）との反応により本発明化合物
（Ｉｂ）を収得できる。
V）とアミン類（IIIａ）との反応により本発明化合物
（Ｉｂ）を収得できる。
上記反応は還元剤の存在下に適当なプロトン性溶媒中で
行なわれる。ここで還元剤としては、従来公知の各種の
ものを広く利用でき、その具体例としては、例えば水素
化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等
の複合水素化合物や、ジメチルアミノ−ボラン錯体、ト
リメチルアミン−ボラン錯体等を例示できる。之等の内
では水素化シアノホウ素ナトリウムの利用が好ましい。
また上記溶媒としては例えば水、メタノール、エタノー
ル、酢酸、之等の混合溶媒等を使用できる。
行なわれる。ここで還元剤としては、従来公知の各種の
ものを広く利用でき、その具体例としては、例えば水素
化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等
の複合水素化合物や、ジメチルアミノ−ボラン錯体、ト
リメチルアミン−ボラン錯体等を例示できる。之等の内
では水素化シアノホウ素ナトリウムの利用が好ましい。
また上記溶媒としては例えば水、メタノール、エタノー
ル、酢酸、之等の混合溶媒等を使用できる。
上記アルデヒド誘導体（IV）とアミン類（IIIａ）との
使用割合は、特に限定されないが、通常後者に対して前
者を等モル量〜過剰量とするのがよい。また、還元剤は
アルデヒド誘導体（IV）に対して過剰量用いられるのが
好ましい。反応は冷却下、室温下及び加熱下のいずれで
も進行するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温
度条件下に行なわれ、一般に約１〜６時間で完結する。
使用割合は、特に限定されないが、通常後者に対して前
者を等モル量〜過剰量とするのがよい。また、還元剤は
アルデヒド誘導体（IV）に対して過剰量用いられるのが
好ましい。反応は冷却下、室温下及び加熱下のいずれで
も進行するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温
度条件下に行なわれ、一般に約１〜６時間で完結する。
反応式−３に示す方法によれば、ベンジルハライド誘導
体（Ｖ）とアミン類（III）との反応により、本発明化
合物（Ｉｃ）を収得できる。
体（Ｖ）とアミン類（III）との反応により、本発明化
合物（Ｉｃ）を収得できる。
上記反応は、一般に適当な溶媒中、脱酸剤を用いて実施
できる。ここで脱酸剤としては、従来公知の塩基性化合
物を広く使用できる。その具体例としては、例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等の金属炭酸化物乃至炭酸水素化物、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金
属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金
属水素化物、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等の金
属アルコキシド等の無機塩基性化合物を例示できる。之
等の内では炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸
化物が好適である。
できる。ここで脱酸剤としては、従来公知の塩基性化合
物を広く使用できる。その具体例としては、例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等の金属炭酸化物乃至炭酸水素化物、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金
属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金
属水素化物、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等の金
属アルコキシド等の無機塩基性化合物を例示できる。之
等の内では炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸
化物が好適である。
また、溶媒としては通常の各種のもの、例えばジエチル
エーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキ
サン等の鎖状乃至環状エーテル類、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒をいずれも使用でき、之等
の内では特にジメチルホルムアミドやアセトニトリル等
の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
エーテル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキ
サン等の鎖状乃至環状エーテル類、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒をいずれも使用でき、之等
の内では特にジメチルホルムアミドやアセトニトリル等
の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
ベンジルハライド誘導体（Ｖ）とアミン類（III）との
使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後
者を等モル量〜少過剰量とするのがよい。また前記脱酸
剤はアミン類（III）に対して等モル量〜少過剰量用い
られるのが好ましい。
使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対して後
者を等モル量〜少過剰量とするのがよい。また前記脱酸
剤はアミン類（III）に対して等モル量〜少過剰量用い
られるのが好ましい。
反応は冷却下、室温及び加熱下のいずれでも進行する
が、通常室温〜溶媒の還流温度範囲の温度条件を採用し
て行なわれるのが適当であり、一般に約４〜２０時間程
度で終了する。
が、通常室温〜溶媒の還流温度範囲の温度条件を採用し
て行なわれるのが適当であり、一般に約４〜２０時間程
度で終了する。
反応式−４に示す方法によれば、スルホン酸誘導体（V
I）とアミン類（III）とを反応させることにより、本発
明化合物（Ｉａ）を収得できる。
I）とアミン類（III）とを反応させることにより、本発
明化合物（Ｉａ）を収得できる。
上記反応は、一般に適当な溶媒中、縮合剤の存在下に実
施される。ここで縮合剤としては、従来公知の各種のも
のをいずれも使用できる。その具体例としては、例えば
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジ
ド等を例示でき、上記ジエチルリン酸シアニドはこれを
トリエチルアミンと共に用いるのが特に有利である。ま
た溶媒としては、公知の非プロトン性溶媒をいずれも用
い得るが、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）が好ましい。
施される。ここで縮合剤としては、従来公知の各種のも
のをいずれも使用できる。その具体例としては、例えば
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジ
ド等を例示でき、上記ジエチルリン酸シアニドはこれを
トリエチルアミンと共に用いるのが特に有利である。ま
た溶媒としては、公知の非プロトン性溶媒をいずれも用
い得るが、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）が好ましい。
上記反応におけるスルホン酸誘導体（VI）とアミン類
（III）との使用割合は、特に限定されず広範囲から適
宜選択できるが、通常前者に対して後者を等モル量〜過
剰量、好ましくは等モル量程度とするのがよい。また縮
合剤は、スルホン酸誘導体（VI）に対して等モル量〜過
剰量、好ましくは少過剰量用いられるのが望ましい。反
応温度条件としては、氷冷下〜室温付近の温度が採用で
き、通常約０．５〜２時間程度で反応は完結する。
（III）との使用割合は、特に限定されず広範囲から適
宜選択できるが、通常前者に対して後者を等モル量〜過
剰量、好ましくは等モル量程度とするのがよい。また縮
合剤は、スルホン酸誘導体（VI）に対して等モル量〜過
剰量、好ましくは少過剰量用いられるのが望ましい。反
応温度条件としては、氷冷下〜室温付近の温度が採用で
き、通常約０．５〜２時間程度で反応は完結する。
反応式−５に示す方法によれば、ハロアミド誘導体（VI
I）と亜リン酸トリエステル類（VIII）とを反応させる
ことにより、本発明化合物（Ｉ）を収得できる。
I）と亜リン酸トリエステル類（VIII）とを反応させる
ことにより、本発明化合物（Ｉ）を収得できる。
上記反応は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒、例
えば低級アルコール類、芳香族乃至脂肪族炭化水素類、
ＤＭＦ等の溶媒中で行なうこともできるが、通常無溶媒
で行なわれるのが好ましい。
えば低級アルコール類、芳香族乃至脂肪族炭化水素類、
ＤＭＦ等の溶媒中で行なうこともできるが、通常無溶媒
で行なわれるのが好ましい。
該反応におけるハロアミド誘導体（VII）と亜リン酸ト
リエステル類（VIII）との使用割合は、通常前者に対し
て後者を過剰量とするのがよく、反応は通常約１３０〜
１８０℃、好ましくは約１４０〜１５０℃の温度下に実
施され、反応時間は用いる亜リン酸トリエステル類（VI
II）の種類に応じて異なるが、一般に約０．５〜３時間
程度である。
リエステル類（VIII）との使用割合は、通常前者に対し
て後者を過剰量とするのがよく、反応は通常約１３０〜
１８０℃、好ましくは約１４０〜１５０℃の温度下に実
施され、反応時間は用いる亜リン酸トリエステル類（VI
II）の種類に応じて異なるが、一般に約０．５〜３時間
程度である。
上記反応式−１〜−５に示す方法により得られる目的の
本発明化合物は、慣用される分離手段により反応系内よ
り単離され得、また精製され得る。上記単離、精製手段
としては、溶媒抽出、蒸留、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等を
採用することができる。
本発明化合物は、慣用される分離手段により反応系内よ
り単離され得、また精製され得る。上記単離、精製手段
としては、溶媒抽出、蒸留、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等を
採用することができる。
実施例 以下、本発明を更に詳しく説明するため本発明化合物の
製造例を実施例として挙げる。
製造例を実施例として挙げる。
実施例 １ ｐ−クロロアニリン２．５５ｇ（２０ミリモル）とトリ
エチルアミン２．２２ｇ（２２ミリモル）とを、乾燥ジ
クロロメタン４０ｍに溶解させ、氷冷撹拌下、この混
合物に４−ジエトキシホスフィノイルメチルベンゼンス
ルホニル クロリド ６．５３ｇ（２０ミリモル）の乾
燥ジクロロメタン１０ｍ溶液をゆっくり滴下した。室
温で１２時間撹拌した後、反応混合物中に水５０ｍを
加え、クロロホルムで抽出し、芒硝上で乾燥し、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１より溶出）
し、ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶して、無色結晶
の４−ジエトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−（４−ク
ロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド３．３０ｇを得
た。
エチルアミン２．２２ｇ（２２ミリモル）とを、乾燥ジ
クロロメタン４０ｍに溶解させ、氷冷撹拌下、この混
合物に４−ジエトキシホスフィノイルメチルベンゼンス
ルホニル クロリド ６．５３ｇ（２０ミリモル）の乾
燥ジクロロメタン１０ｍ溶液をゆっくり滴下した。室
温で１２時間撹拌した後、反応混合物中に水５０ｍを
加え、クロロホルムで抽出し、芒硝上で乾燥し、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１より溶出）
し、ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶して、無色結晶
の４−ジエトキシホスフィノイルメチル−Ｎ−（４−ク
ロロフェニル）ベンゼンスルホンアミド３．３０ｇを得
た。
融点 １４５〜１４６℃ 実施例 ２〜１２ 実施例１と同様にして、下記第１表に示す各化合物を得
た。
た。
尚、第１表には前記実施例１で得た化合物も併記する。
また第１表に示す化合物中、油状のもの（実施例６、
８、９及び１０の化合物）については、それらの１Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ３、内部標準：ＴＭＳ）分析結果（δ
値：ppm）を引続き第２表に示す。
８、９及び１０の化合物）については、それらの１Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ３、内部標準：ＴＭＳ）分析結果（δ
値：ppm）を引続き第２表に示す。
実施例１３ アニリン０．５６ｇ（６ミリモル）のメタノール１０ｍ
溶液中に、室温撹拌下に４−ジエトキシホスフィノイ
ルメチルベンズアルデヒド１．５４ｇ（６ミリモル）の
メタノール１０ｍ溶液を一度に加え、室温で３０分間
かきまぜた。次に氷冷撹拌下に、水素化シアノホウ素ナ
トリウム０．７５ｇ（１２ミリモル）をメタノール１０
ｍに溶かした溶液をゆっくり滴下し、室温で２時間撹
拌した後、反応混合物中に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
５０ｍを加え、クロロホルムで抽出した。芒硝上で乾
燥し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製（クロロホルム：酢酸エチル＝
１：１で溶出）して、油状のＮ−（４−ジエトキシホス
フィノイルメチルベンジル）アニリン０．８０ｇを得
た。
溶液中に、室温撹拌下に４−ジエトキシホスフィノイ
ルメチルベンズアルデヒド１．５４ｇ（６ミリモル）の
メタノール１０ｍ溶液を一度に加え、室温で３０分間
かきまぜた。次に氷冷撹拌下に、水素化シアノホウ素ナ
トリウム０．７５ｇ（１２ミリモル）をメタノール１０
ｍに溶かした溶液をゆっくり滴下し、室温で２時間撹
拌した後、反応混合物中に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
５０ｍを加え、クロロホルムで抽出した。芒硝上で乾
燥し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製（クロロホルム：酢酸エチル＝
１：１で溶出）して、油状のＮ−（４−ジエトキシホス
フィノイルメチルベンジル）アニリン０．８０ｇを得
た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析結果は、後記第４表に示す
通りである。
通りである。
実施例１４〜１７ 実施例１３と同様にして、下記第３表に示す各化合物を
得た。尚、第３表には上記実施例１３で得られた化合も
併記する。
得た。尚、第３表には上記実施例１３で得られた化合も
併記する。
また得られた各化合物の１Ｈ−ＮＭＲ分析結果を引続く
第４表に示す。
第４表に示す。
実施例１８ Ｎ−ベンジル−ｐ−アニシジン０．６４ｇ（３ミリモ
ル）と無水炭酸カリウム０．４１ｇ（３ミリモル）のア
セトニトリル２０ｍ懸濁液中に、室温撹拌下に、４−
ジエトキシホスフィノイルメチルベンジルブロミド０．
９６ｇ（３ミリモル）のアセトニトリル１０ｍ溶液を
滴下した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合中に水
３０ｍを加え、クロロホルムで抽出し、芒硝上で乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１
で溶出）して、油状のＮ−ベンジル−Ｎ−（４−ジエト
キシホスフィノイルメチルベンジル）−ｐ−アニシジン
０．４９ｇを得た。
ル）と無水炭酸カリウム０．４１ｇ（３ミリモル）のア
セトニトリル２０ｍ懸濁液中に、室温撹拌下に、４−
ジエトキシホスフィノイルメチルベンジルブロミド０．
９６ｇ（３ミリモル）のアセトニトリル１０ｍ溶液を
滴下した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合中に水
３０ｍを加え、クロロホルムで抽出し、芒硝上で乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１
で溶出）して、油状のＮ−ベンジル−Ｎ−（４−ジエト
キシホスフィノイルメチルベンジル）−ｐ−アニシジン
０．４９ｇを得た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析結果は後記第６表に示す通
りである。
りである。
実施例１９〜２５ 実施例１８と同様にして、下記第５表に示す各化合物を
得た。尚、第５表には上記実施例１８で得た化合物も併
記する。
得た。尚、第５表には上記実施例１８で得た化合物も併
記する。
また、油状の化合物の１Ｈ−ＮＭＲ分析結果を引続く第
６表に示す。
６表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/66 ＡＤＮ 8314−4Ｃ
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子、置換基として
ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ
低級アルキルアミノ基及びＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミ
ノ低級アルコキシ基から選ばれる基の１〜３個を有する
ことのあるフェニル基、フェニル環上に置換基として低
級アルコキシ基の１〜３個を有することのあるフェニル
低級アルキル基又はジフェニル低級アルキル基を示す
か、或いは互いに結合して之等が結合している窒素原子
と共に１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イ
ル基、２位又は３位にフェニル基を有することのあるイ
ンドリン−１−イル基、２位又は３位にフェニル基を有
することのある２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベン
ゾオキサジン−４−イル基又はベンゼン環上にハロゲン
原子を有することのあるフェノチアジン−１０−イル基
を形成する基を示す。 Ｒ３は低級アルキル基を示す。 Ａはメチレン基又はスルホニル基を示す。〕 で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16308388A JPH0651711B2 (ja) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16308388A JPH0651711B2 (ja) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0211590A JPH0211590A (ja) | 1990-01-16 |
| JPH0651711B2 true JPH0651711B2 (ja) | 1994-07-06 |
Family
ID=15766860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16308388A Expired - Lifetime JPH0651711B2 (ja) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0651711B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002518506A (ja) * | 1998-06-25 | 2002-06-25 | テュラリク インコーポレイテッド | アリールスルホンアニリドホスフェート |
-
1988
- 1988-06-29 JP JP16308388A patent/JPH0651711B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0211590A (ja) | 1990-01-16 |
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Legal Events
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