JP2002513383A - 患者の脳組織でのアスコルビン酸の濃度を増加させる方法 - Google Patents
患者の脳組織でのアスコルビン酸の濃度を増加させる方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、患者に、脳組織中のアスコルビン酸の濃度を増加させるのに有効な量のデヒドロアスコルビン酸を投与することを特徴とする、患者の脳組織でのアスコルビン酸濃度を増加させる方法を提供する。本発明は、デヒドロアスコルビン酸が、促進的グルコース輸送体を介して組織に入ることも提供する。
Description
【発明の詳細な説明】
患者の脳組織でのアスコルビン酸の濃度を増加させる方法
本出願では、1997年12月1日に出願された米国仮出願番号第60/067,185号およ
び1997年5月21日に出願された米国仮出願番号第60/0,47,271号の利益が主張さ
れ、それらの内容は参照してここに組み込まれる。
本発明は、米国政府の認可番号第RO1 CA30388号および第RO1 HL42107号の下に
支援された。したがって、米国政府は、本発明に特定の権利を有する。
本出願を通して、括弧内に種々の資料が参照される。これらの文献の開示は、
本発明の属する技術の現状を更に十分に既述するために、その全体が本明細書の
一部をなす参照として本願に組み込まれる。これらの資料についての完全な書誌
的引用は、本明細書の末尾、請求の範囲の前に見ることができる。
〔発明の背景〕
脳組織および神経学上の障害と、酸化的フリーラジカルの発生および存在との
間には、多くの関連付がなされている。例えば、1)Jenner(26)は、
酸化的侵襲をパーキンソン疾患、アルツハイマー疾患およびハンチントン疾患に
結びつけた。2)最近の臨床研究では、抗酸化剤活性を示す薬学上の製剤である
アルファ−トコフェロール(ビタミンE)およびセレジリン(デプレニル)が、
中程度に重篤なアルツハイマー疾患の進行を遅滞させることができることが示さ
れた(27)。3)ビタミンCおよびビタミンEのような抗酸化剤は、その病原論
にフリーラジカル形成が関与し且つ抗酸化剤防御を損傷するような疾患の治療に
おいて、重要な役割を示す可能性がある。酸化的損傷を、アルツハイマー疾患の
ような神経変性プロセスの中心的問題として位置づけた仮説がなされてきた(2
8)。フリーラジカルの仮説によれば、アルツハイマー疾患は損傷を受けた罹患
脳領域における正常な加齢プロセスを促進し、これは代謝から発生したフリーラ
ジカルによって更に進行的に損傷を引き起こす。アルツハイマー疾患では、大脳
皮質は、抗酸化剤の必要性を増し、フリーラジカルに対する感受性が増大し、ス
ーパーオキシドジスムターゼのようなフリーラジカルの防御酵素の濃度は、前
頭皮質および海馬で25−35%まで減少するように見える。海馬のコリン作動
性ニューロンの損失はアルツハイマー疾患の主要な特性であり、これらのニュー
ロンは、ムスカリン性のコリン受容体でのフリーラジカルによる破壊効果をとっ
くに受けやすいように思える(29)。4)抗酸化剤はパーキンソン疾患用の薬と
して試験されてきており(30)、酸化的脱アミノ化の阻害により抗酸化剤として
作用する可能性のあるセレジリンが、その障害の発生を遅延させることが分かっ
た(31)。5)Peyserらは、抗酸化剤療法が、ハンチントン疾患の経過の
初期における運動性低下の速度を遅延させる可能性があると結論づけた(35)、
6)Challem(32)によれば、フリーラジカルおよび酸化的侵襲が、狂
牛病の病原論に関連した因子である可能性がある。7)脂質過酸化と呼ばれる低
密度リポタンパク質(LDL)の酸化的修飾は、アテローム硬化症での初期事象
であることが示された。抗酸化剤であるプロブコールは、バルーン冠状血管形成
後の再狭窄率を減少させる上で有効である(36)。酸化LDLは、細胞毒性およ
び血管機能不全のような脳細胞を含めた細胞での数種の有害な影響を示す。
したがって、脳組織でフリーラジカルスカベンジャーまたは抗酸化剤の濃度を
増加させることは、神経変性疾患に罹った患者に対して治療上の利益を供するこ
とができる。Sanoらは(27)、抗酸化剤であるセレジリンまたはビタミンE
を使用することにより、アルツハイマー疾患に罹った患者での臨床的に重要な機
能の破壊を遅延させることができると結論づけた。ビタミンEは、大量には血液
‐脳防御壁を通過しないが、それでも測定可能な影響を示すので、それらの結果
は特に重要である。
抗酸化能を増強することは、多くの疾患を治療する上で有用である。例えば、
本発明によって達成される抗酸化能の増加により、発作および神経血管疾患を治
療することが可能になる。虚血性発作は、成人の間で死亡または障害を生じる最
も、一般的な神経学上の障害である。全ての型の発作は死亡の原因として三番目
にランクされ、これを越えるのは心臓疾患および癌のみである。虚血性発作は、
全発作のおよそ85%の割合を占める。医療的または手術的治療で、急性虚血性
発作の影響を逆行させるものとして確立されたものはまだないので、発作を呈す
る
ヒトの初期の同定および治療では、そのような治療が有効かどうかに注目せざる
を得ない。最近、発作のために認可された治療はない。発作から生じる損傷は、
血管の閉塞によって引起こされ、それにより脳領域への血液中の酸素の送出を制
限する。損傷の多くは、影響を受けた領域の再灌流後、閉塞した血管によって助
長される領域での酸素フリーラジカルによる損傷にり引起こされる(37)。した
がって、脳の抗酸化能を増加させることは、発作または他の神経血管疾患におけ
る有益の効果を示す可能性がある。
したがって、患者にデヒドロアスコルビン酸を与えることによって脳内でのビ
タミンC濃度を増加させると、中枢神経系での抗酸化能を増強できるであろうし
、上述のとおり発作および神経血管疾患で治療できる。
研究者らは、アテローム硬化症、並びにその心臓発作および発作による致死的
効果は、血液中においてコレステロールを運搬する低密度脂質タンパク質(LD
L)の酸化に関連して発生することを提案してきた。その理論では、身体自身の
免疫細胞によって発生されるフリーラジカルが、アテローム硬化症病巣を発生す
る血管内膜細胞によって取込まれるLDLを酸化させる旨が主張されている。紫
外線およびガンマ線照射、タバコの煙および他の環境汚染物も、細胞および生命
化合物に酸化的損傷を引起こす。その損傷は、癌および冠動脈心臓疾患(CHD
)を含めた数種の慢性疾患の発生に至る。ビタミンEおよびC、およびカロチノ
イドのような抗酸化剤が、損傷および確実な疾患を予防できることがさらに提唱
された。多くの疫学的研究および動物研究によって、その理論を支持する証拠が
提供された(33,34)。最近の研究では、抗酸化剤プロブロールが、バルーン
冠状血管形成後の再狭窄率を下げる上で効果的であることが示された(36)。
証拠によれば、神経精神科学的障害であるハンチントン疾患の神経病理学は、
グルタミン酸ゲートのイオンチャネルの過剰活性化から生じ、それは酸化的侵襲
によってニューロンを死滅させることが示唆される。抗酸化剤療法は、ハンチン
トン疾患過程の初期において、運動の減少の速度を遅れさせる可能性があること
が報告された(35)。
ビタミンCは、デヒドロアスコルビン酸の形態で促進的グルコース輸送体GL
UT1を介してイン・ビトロで細胞に入り、そしてアスコルビン酸として細胞内
に保持される(1)。デヒドロアスコルビン酸のGLUT1輸送がビタミンCの組
織獲得に関する生理学上の一次機構であるとする仮説を試験するために、我々は
、げっ歯類での血液‐脳障壁(BBB)を通過するビタミンCの輸送を調べた。
GLUT1は、内皮細胞にあるBBBで発現するものであり、グルコースが脳に
入る要因である。血中のビタミンCの優勢な形態であるアスコルビン酸はBBB
を越える能力がないのに対して、デヒドロアスコルビン酸は脳に容易に入り、ア
スコルビン酸の形態で保持された。デヒドロアスコルビン酸の脳への輸送は、D
−グルコースによって完全に阻害されたが、L−グルコースによっては阻害され
なかった。これらの知見は、GLUT1によるデヒドロアスコルビン酸の輸送を
、脳がビタミンCを要求する機構として規定し、ビタミンCの酸化を、脳による
ビタミンの蓄積で重要の調節段階として指摘する。
ビタミンCの酸化形態であるデヒドロアスコルビン酸は、促進的グルコース輸
送体を介して輸送されることが先に分かった。ツメガエル卵細胞でのGLUT1
、GLUT2およびGLUT4の発現によって、デヒドロアスコルビン酸がアス
コルビン酸に還元された後に細胞内に保持されるデヒドロアスコルビン酸を取込
む能力が与えられた(1)。促進的グルコース輸送体が、正常なヒト好中球および
骨髄白血病セルラインHL60によるビタミンCの輸送および蓄積に関与するこ
とも確立された(1−3)。これらの細胞で、デヒドロアスコルビン酸は細胞膜を
越えて輸送され、そして双方向性グルコース輸送体を介して輸送できない還元形
のアスコルビン酸で蓄積される(1−3)。アスコルビン酸は、小腸、腎臓および
副腎髄質クロム親和性細胞に存在すると報告されるNa+−アスコルベート共輸
送体を介して輸送できる(4)。共輸送体は、分子的に特徴づけられておらず、ま
たは白血球細胞におけるNa+−依存性アスコルビン酸取込みは発見されていな
い(2、3)。
GLUT1は、BBBにおける内皮細胞で発現されるものであり、脳へのグル
コース輸送の要因である(5、6)。1880年代に、Ehrlichは、静脈内
に注射されたアニリン染料が、脳および脊髄を除き、実験用ウサギの臓器の全て
を着色することを見出した(7、8)。この観察で、BBBは血液および脳の間の
内皮防御壁を形成し、栄養素の輸送を調節し、生成物を排出する一次的機能
がある毛細管の壁から構成されるという最終的知見に至った(9、10)。GLU
T1、モノカルボン酸輸送体、中性アミノ酸輸送体、アミン輸送体、塩基性アミ
ノ酸輸送体、ヌクレオシド輸送体およびプリン塩基輸送体を含めた数種の栄養素
輸送体は、BBBで同定された(11)。ここで、ビタミンCは、酸化形態デヒド
ロアスコルビン酸でのみGLUT1を介してBBBを越え、還元形態のアスコル
ビン酸で脳に保持されることがげっ歯類で示される。
本発明は、抗酸化性のビタミンCを脳組織に制御して導入することを可能にし
、そしてそれは、フリーラジカルおよび酸化的損傷に関連した種々の障害を治療
および予防する重要な治療法としての役割を果たすにちがいない。
〔発明の概要〕
本発明は、患者の脳組織でのアスコルビン酸濃度を増加させる方法を提供する
方法であって、脳組織中のアスコルビン酸の濃度を増加させるのに有効な量のデ
ヒドロアスコルビン酸を患者に投与することを具備した方法を提供する。本発明
はまた、前記デヒドロアスコルビン酸が、促進的グルコース輸送体を介して組織
に入る上述の方法を提供する。
本発明はまた、患者の神経変性疾患を治療する方法であって、脳組織の抗酸化
能を増大させるのに有効な量のデヒドロアスコルビン酸を患者に投与することを
具備した方法を提供する。
最後に、本発明は、患者の神経変性疾患を予防する方法であって、脳組織の抗
酸化能を増大させるのに有効な量のデヒドロアスコルビン酸を患者に投与するこ
とを具備した方法を提供する。
〔図面の簡単な説明〕
図1 デヒドロアスコルビン酸はBBBを越えて輸送され、アスコルビン酸と
して脳に蓄積される。(A)Balb/cマウス(6−8週齢)および(B)フ
ィッシャーF344ラット(体重70−80グラム)に、尾部静脈に5μCi(
マウス)または10μCi(ラット)14C−アスコルビン酸(L−[1−14C]
アスコルビン酸、比活性、6.6mCi/ミリモル、デュポン・エヌイーエヌ
(Dupont NEN))、14C−デヒドロアスコルビン酸または3H−ショ糖(
[フルクトース−1−3H]−ショ糖、比活性20.0Ci/ミリモル、デュポン
・エヌイーエヌ)を注射した。各群は、12匹の動物から構成され、そしてその
値は、平均+SEMとして現される。(C)脳のエタノール可溶性分画のHPL
C分析および(H)20μCi14C−デヒドロアスコルビン酸を注射され、そし
て5分間で屠殺されたマウスの血清(注射材料、点線)。(C)脳におけるビタミ
ンCの蓄積は、アスコルビン酸の形態である(〜90&;保持時間=1180分
、実線)。(H)血清に存在する放射性活性は、アスコルビン酸の形態である(>
98%;保持時間=11.80分、実線)。14C−アスコルビン酸(●)、14C−
デヒドロアスコルビン酸(■)または3H−ショ糖(○)を静脈に注射したマウ
スの脳での放射性活性の蓄積の(D)最初の動態および(E)2時間の動態。14
C−アスコルビン酸(●)、14C−デヒドロアスコルビン酸(■)または3H−シ
ョ糖(○)を静脈に注射したマウスの血清での放射性活性の(F)最初の動態お
よび(G)2時間の動態。(D)から(G)までに設定された各データは、4匹
のマウス±SEMを現す。
図2 Balb/cマウスのBBBでのGLUT1を介したデヒドロアスコル
ビン酸の輸送の特異性。(A)14C−デヒドロアスコルビン酸(■)は、脳に入
り、そしてその蓄積は、GLUT1を介して輸送されるD−デオキシグルコース
の量を増加させることによって遮断された。BBBを越える3H−ロイシン(○
)または14C−アスコルビン酸(●)の輸送は、D−デヒドログルコースに。よ
って影響されなかった。(B)GLUT1を介して輸送されないL−グルコースは
、14C−デヒドロアスコルビン酸の輸送に影響を示さなかった。BBBを越える3
H−ロイシン(○)または14C−アスコルビン酸(●)の輸送は、L−グルコ
ースによって影響されなかった。全ての実験は、30秒の時間経過をかけて行わ
れた。各データの組は、4匹のマウスを含み、そしてデータは、平均±SEMと
して現された。マウスは、およそ12mMの基本線の血清グルコース濃度を示し
、それはマウスの平均血漿容積に基づいて全マウスで2.67mgグルコースに
換算される。この実験で投与された外来のグルコースの量は、この数に基づき、
そして最大寛容レベルに続く多重線であった。
図3 14C標識アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、D−デオキシグル
コースおよびショ糖を用いたラットの脳のデジタルオートラジオグラフィー。(
A)40μCiの14C−デヒドロアスコルビン酸、(B)40μCi14Cアスコ
ルビン酸および(C)4014μCiのC−ショ糖([グルコース−14C(U)]−シ
ョ糖、比活性、310mCi/ミリモル、デュポン・エヌイーエヌ)を静脈注射
した3分後、フィッシャーF344ラット(8週齢)に対してデジタルオートラ
ジオグラフィーを行った。脳の領域は、図面で*で示される。デヒドロアスコル
ビン酸注射ラットについての脳/バックグランド数の光刺激蛍光(PSL)/m
m2比は、8.6±0.3(3区分の平均±SEM)であった。アスコルビン酸
注射ラットでのPSL/mm2比は、1.5±0.1、そしてショ糖注射ラット
では、1.4±0.1であった。
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、患者に対して、脳組織中のアスコルビン酸の濃度を増加させるのに
有効な量のデヒドロアスコルビン酸を投与することを特徴とする、患者の脳組織
でのアスコルビン酸濃度を増加させる方法を提供する。本発明は、デヒドロアス
コルビン酸が、促進的グルコース輸送体を介して組織に入る上述の方法も提供す
る。
本発明は、患者に、脳組織の抗酸化能を増大させるのに有効な量のデヒドロア
スコルビン酸を投与することを特徴とする、患者の脳組織中のアスコルビン酸濃
度を増加させる方法をも提供する。
本発明の1つの実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態で、ヒト
患者は、神経変性疾患を示す。このような神経変性疾患としては、限定されない
が、アルツハイマー疾患、パーキンソン疾患、または他の形態の初老期痴呆が挙
げられる。
別の実施形態においで、患者は、神経血管疾患を示す。本発明は、発作または
神経血管疾患を治療または予防するのに有用である。
患者は、神経系発現を伴う遺伝性疾患を担持する可能性がある。1つの実施形
態では、遺伝性疾患は、ハンチントン疾患である。
別の実施形態では、患者は、精神***病を有する。さらに別の実施形態では、
ヒト患者は、行動障害を示す。このような行動障害としては、限定されないが、
気分変調、退行期うつ病、優性攻撃性(aggressiveness via dominance)、機能亢
進、ディプリベーション症候群、分離不安、間欠性不安、機器社会病質、常同症
、恐怖症または社会化障害が挙げられる。
当業者によって容易に理解されるように、本発明は、抗酸化剤によって治療し
得るヒトおよび動物の疾患の両方に適用できる。本発明は、家畜および獣医学の
医薬に使用されることが意図される。
本発明において、デヒドロアスコルビン酸は、経口で、静脈で、筋内に、また
はデヒドロアスコルビン酸が加水分解されない他の投与経路または環境によって
投与することができる。デヒドロアスコルビン酸は、水溶液中で容易に加水分解
する。安定化形態でデヒドロアスコルビン酸を投与することが本発明の意図であ
る。デヒドロアスコルビン酸は、低pH条件下で安定であることが知られている
。したがって、デヒドロアスコルビン酸は、低pHで保存し、その後、患者の大
静脈に直接的に投与してもよい。あるいは、デヒドロアスコルビン酸は、粉末形
態で保存し、患者に投与する前に水に溶かしてもよい。
さらに、デヒドロアスコルビン酸は、低pHでリポソームに封入することがで
きる。その後、封入されたデヒドロアスコルビン酸を患者に投与する。好ましい
実施形態では、封入デヒドロアスコルビン酸は、経口で投与される。
米国特許第4,822,816号では、アルドノ−ラクトンおよびL−トレオ
ン酸、L−キシロン酸およびL−リキソン酸の塩を使用することで、デヒドロア
スコルビン酸を安定化させることが記述される。米国特許第4,822,816
号の内容は、本明細書の一部をなす参照として本願に組み込まれる。したがって
、本方法は、デヒドロアスコルビン酸の安定化のための別の手段を提供する。
最後に、適切な量のアスコルビン酸およびアスコルベートオキシダーゼを患者
に一緒に投与して、患者の脳組織中のアスコルビン酸濃度を増加させるのに有効
な量のデヒドロアスコルビン酸を生成することができる。アスコルベートオキシ
ダーゼは、L−アスコルビン酸の酸化を触媒し、そしてそれは、市販で入手でき
る。米国特許第5,612,208号では、新たなアスコルベートオキシダーゼ
およびそれの遺伝子のことが記述されており、その内容は、本明細書の一部をな
す参照として本願に組み込まれる。したがって、アスコルベートオキシダーゼは
、組換えDNA技術によって産生できる。
本発明を用いて、患者の脳組織に最大量のアスコルビン酸を負荷することがで
きる。
デヒドロアスコルビン酸は、種々の塩形態で存在することができる。これらの
形態を包含することは、本発明の意図である。これらの塩は、水に溶かすとデヒ
ドロアスニコルビン酸を生成する。
本発明は、患者に、脳組織のアスコルビン酸の濃度を増加させるのに有効な量
のデヒドロアスコルビン酸を投与することを特徴とする、患者の痴呆を治療また
は予防する方法を提供する。
さらに、本発明は、患者に、脳組織の抗酸化能を増大させるのに有効な量のデ
ヒドロアスコルビン酸を投与することを特徴とする、患者の神経変性疾患を治療
または予防する方法を提供する。
さらに、本発明は、有効量のデヒドロアスコルビン酸を、神経変性疾患用の治
療剤と共に投与する組合せ療法を提供する。投与は、同時にまたは異なる時点で
行うことができる。アルツハイマー疾患を治療する場合、治療剤としてはエスト
ロゲン、ビタミンE(アルファ−トコフェロール)、タクリン(テトラヒドロアク
リジナミン)、セレジリン(デプレニル)、およびアラセプト(ドネペジル)が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。パーキンソン疾患については、治
療剤としては、抗コリン作用性クラスの薬、クロザピン、カルビドパまたはベン
セラジドを伴うレボドパ、セレジリン(デプレニル)、およびドーパミンアゴニス
トクラスの薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明は、患者に、脳組織中のアスコルビン酸の濃度を増加させるのに有効な
量のデヒドロアスコルビン酸を投与することを特徴とする、患者の発作または血
管神経疾患または脂質過酸化によって引起こされる可能性がある他の疾患を治療
または予防する方法を提供する。
本発明は、患者に、脳組織中の抗酸化能を増大させるのに有効な量のデヒドロ
アスコルビン酸を投与することを特徴とする、患者の発作または血管神経疾患ま
たは脂質過酸化によって引起こされる可能性がある他の疾患を治療または予防す
る方法を提供する。
これらの疾患には、発作、アテローム硬化症および神経変性障害が含まれるが
、これらに限定されるものではない。
さらに、本発明は、遺伝性疾患の中枢神経系発現を治療または予防する方法を
提供する。疾患の症状は、脳の抗酸化能を増大させることによって改善される。
遺伝性疾患のこのような中枢神経系発現の予防は、脳の抗酸化能を高いレベルに
維持する場合にさえ予防できる。この遺伝性疾患としては、限定されないが、ハ
ンチントン疾患が挙げられる。
本発明は、患者に、脳組織中のアスコルビン酸の濃度を増加させるのに有効な
量のデヒドロアスコルビン酸を投与することを特徴とする、患者の行動障害を治
療または予防する方法を提供する。最終的に、本発明は、患者に、脳組織中の抗
酸化能を増大させるのに有効な量のデヒドロアスコルビン酸を投与することを特
徴とする、患者の行動障害を治療または予防する方法を提供する。このような行
動障害としては、気分変調、退行期うつ病、優性攻撃性、機能亢進、ディプリベ
ーション症候群、分離不安、間欠性不安、機器社会病質、常同症、恐怖症または
社会化障害が挙げられるが、これらに限定されない。
行動障害を治療または予防する場合、デヒドロアスコルビン酸は、他の薬と組
合わせて使用することができる。それらは、同時にまたは異なる時点で投与する
ことができる。
別の実施形態では、行動障害は、精神***病である。
本発明は、続く実験詳細からよりよく理解される。しかし、当業者は、検討さ
れた特定の方法および結果が、以降に続く請求項にさらに十分に記述されるとお
り、ただ本発明の例示であることを容易に理解する。
〔実験の詳細〕実験方法 血液−脳防御壁輸送の研究:アスコルベートオキシダーゼ、1単位/1.0ミ
リモルL−アスコルベート(カボチャ属(Cucurbita)の種から誘導された、シ
グマ社(Sigma))と一緒にインキュベートすることによって、全実験で14C−ア
スコルビン酸を発生させた。ビタミンC標品に、還元剤としてジチオスレイトー
ル(0.1ミリモル/リットル)を添加した。CO2吸入の頚部脱臼により、注
射後の様々の時点で動物を屠殺した。その後、脳を切開して取り、そして70%
メタノールで均質化した。サンプルを、記述のとおりシンチレーション分光光度
計またはHPLCについて進行させた(2、3)。添加した1ミリモル/LのED
TAを用いたメタノール分画でHPLCを行った(2、3)。分析までサンプルを
−70℃で保存した。HPLCサンプルを、ワットマンの強力陰イオン交換パー
ティシル(Part,isil)10SAX(4.6−×25−cm)カラム(ワットマン
社(Wharman)、オレゴン州ヒルスボロ(Hillsboro,OR))で分離した。ワットマン
−型WCS溶媒調整カラムを使用し、そして溶出液を、一列に配列されたダイオ
ードアレイ検出器およびラジオアイソトープ検出器を備えたベックマンシステム
金液体クロマトグラフィー(ベックマン・インストルメンツ社(BeckmanInstrume
nts)、カリフォルニア州アービン(Irvine,CA))でモニターした。265nmで
の吸収によって、そして放射活性によってアスコルビン酸をモニターした。デヒ
ドロアスコルビン酸は、265nmでなにも吸収を示さず、そして放射活性によ
ってモニターした。
デジタルオートラジオグラフィー:動物を屠殺し、ドライアイス/ヘキサン混
今物で冷凍し、そしてその後〜5%カルボキシメチルセルロース(シグマ・アル
ドリッチ社(Sigma Aldrich))に包埋させた。動物のブロックを、−20℃で〜
12時間平衡にさせ、そしで動物を、低温ミクロトーム(PMV)で、〜40−
45μmのスライス厚を示す円錐切片に切り分け、そしてテープをデジタルプレ
ートに直接露出させるために持上げた(23)。露出時間は、およそ72時間であ
った。全デジタルプレートを、25μm解像度でフジ・バス5000デジタルオ
ートラジオグラフィック・システム(フジインク比(Fuji,Inc.))でスキャンし
た。
BBB透過性表面領域生成物の計算:BBBを越える化合物の量は、以下の方
程式によって規定される2つのパラメーターに依存する。:
PS=(Vp−Vo)/t
(ここで、PSは、BBB透過性−表面領域生成物であり、そしてAUCは、注
射後の付与時間(t)での濃度時間−活性曲線での血漿領域である)
外部器官技術と称される単一の静脈内注射技術の変法を、麻酔をかけた動物中の
BBB PS生成物を定量するのに使用した。不可欠の血漿放射活性に等しかっ
た(アスコルビン酸またはショ糖を、70%メタノールの存在下で細胞から可溶
化された後)血清の分あたりの(DPM)/μlの崩壊として、血漿および脳の
放射活性を測定した。BBB PS生成物は、
注射用量含有率/脳組織のグラム数=PS×AUC
で計算される。
変数が規定される場合、以下のとおりである。
その処置の間、ラットに、ケタミン90mg/kgおよびキシラジン10mg/
kg麻酔の混合物で麻酔をかけた。キンラジンは、麻酔の導入の30分後に、お
よそ280mg/dlで測定される血清グルコースで、その動物での高血糖症お
よび低インスリン血症を引起こす(24、25)。これは、ラットでの基本線のグ
ルコース濃度よりほとんど3倍高く、そしてGLUT1を介して輸送に、したが
ってPS計算に影響を及ぼす。放射標識試験化合物(3H−ショ糖、14C−アス
コルビン酸、14C−デヒドロアスコルビン酸)は、3匹のラットの群でカニュー
レ形成静脈に注射した。ショ糖を、V0マーカー(血漿容積マーカー)として使
用した。注射後30秒間(t)、動脈血を、腹大動脈にカニューレ挿入したカテー
テルから重力によって収集し、そしてその後、動物を屠殺し、そして脳を採取し
た。結果および考察
マウスおよびラットに、尾部静脈で、14C−アスコルビン酸、14C−デヒドロ
アスコルビン酸または3H−ショ糖を注射した。静脈注射の3分後、それらの動
物を屠殺し、脳を採集し、そしてメタノール可溶性分画を、液体シンチレーショ
ンによって計数した。およそ4%のデヒドロアスコルビン酸(脳組織のグラム当
たりの注射用量(ID)の含有率として現された)が、3分後、脳で見られた(
図1Aおよび1B)。注射されたアスコルビン酸およびショ糖は、3分に、脳の
均質化液中に痕跡量の放射活性のみを生じたが、それによりアスコルビン酸はB
BBを通過できなかったことが示される。ショ糖は、代謝されたり輸送されたり
しないので、それは、血漿容積のマーカーとして使用される(12)。ショ糖およ
びアスコルビン酸注射動物の脳に存在する少量の放射活性は、脳血管内に存在す
る放射活性と一致した、。脳の均質化液のメタノール(70%)分画の高速液体
クロマトグラフィー(HPLC)分析では、デヒドロアスコルビン酸注射動物の
脳に蓄積されたヒタミンCの形態が、>85%アスコルビン酸であることが示さ
れた(図1C)。この結果は、デヒドロアスコルビン酸は、BBBを越えて輸送さ
れ、そして脳内にアスコルビン酸を保持したことを示した。
デヒトロアスコルビン酸注射後、脳の放射活性は、3分で最大4.3%のID
/グラム脳組織に達し、25分で3.3%に減少し、そして注射の2時間後まで
そのレベルを維持した(図1D、1E)ショ糖およびアスコルビン酸の注射は、注
射の15から30秒後に、0.4%ID/グラム脳組織の最大の脳蓄積を生じた
(図1D)。ショ糖注射動物中の脳の放射活性は、15分後、これらのマウスでの
血清放射活性での下降を付随しながら、<0.1%に減少した(図1E、1G)。
アスコルビン酸注射マウスでは、注射の2時間後、1.1%ID/グラムの脳組
織まで脳の放射活性での増加があり、その間の時点は、血清での放射活性の量の
減少があった(図1E、1G)。デヒドロアスコルビン酸注射の15秒後の血清の
放射活性濃度は、8%ID/グラム血清であった一方で、アスコルビン酸を注射
したマウスでの対応の数は、27%であった。したがって、デヒドロアスコルビ
ン酸は、アスコルビン酸より実質的に早く循環から除かれた(図1F)。3分の時
点で、アスコルビン酸およびデヒドロアスコルビン酸注射動物の血清での放射活
性は、等しかった(図1G)。5分でのデヒドロアスコルビン酸注射動物の血清に
残る放射活性は、アスコルビン酸に関連した(図1H)。
注射した14C−アスコルビン酸は、最初の30分間をかけて測定可能な脳への
輸送がないことを示したが、ある種の放射活性は、より長い期間で脳に蓄積した
。この結果についての少なくとも3つの強力な説明がある。第一は、アスコルビ
ン酸は、間欠期間で代謝され、そして脳での計数量は、アスコルビン酸の輸送さ
れた標識代謝性分解産物を現したことである。このような説明は、HPLCの結
果が、デヒドロアスコルビン酸注射脳での放射活性の主要部を、無傷のアスコル
ビン酸に付随する放射活性ピークで溶出されることを示したと思えない。第二の
可能性は、BBBまたはコロイド叢での少数のNa+−アスコルビン酸共輸送体
の存在であり、それは、この場合であるとき、アスコルビン酸の蓄積は、時間と
線状で生じないが、30分後にのみ生じたので起こりそうにない(13)。その解
釈は、微細環境でのアスコルビン酸の酸化が、イン・ビボで生じ、それにより、
その後BBBを越えて輸送し、そしてアスコルビン酸として脳に保持されたデヒ
ドロアスコルビン酸の生成を起こすということである。
注射したデヒドロアスコルビン酸の血清濃度は、ただ、注射後、最初の数分の
間にアスコルビン酸またはショ糖の20から25%の血清濃度に達成した。ショ
糖は、輸送機構を有せず、したがって、血清からのそのクレアランスは遅かった
。
アスコルビン酸およびデヒドロアスコルビン酸についてのクレアランス機構の役
割は、デヒドロトアスコルビン酸の場合にはGLUTであり、アスコルビン酸の
場合には潜在的にNa+−アスコルベート共誘導体である輸送体を介している(4
)。血清からのデヒドロアスコルビン酸の迅速なクレアランスは、輸送体として
入手可能な多数のグルコース輸送体に反映しそうである。
グルコース輸送体GLVT1は、L−グルコースではなく、D−グルコースを
選択的に輸送する。デヒドロアスコルビン酸が、GLUTを介してBBBを通過
することを確認するために、D−およびL−グルコースで阻害実験を行った。2
−デオギシ−D−グルコース(D−デオキシグルコース)およびD−グルコース
(データは示されず)は、用量依存形態で70%まで脳内のデヒドロアスコルビ
ン酸の取込みを阻害した一方で、L−グルコースおよびロイシンは、影響を示さ
なかった(図2A)。GLUTによって輸送されないが、主にL系輸送体を介して
、そしてASC系輸送体による微量の伸長までBBBを越えるロイシンの取込み
(14)は、D−デオキシグルコースのL−グルコースの濃度を増加させること
によって影響されなかったり(図2B)、またはアスコルビン酸、デヒドロアスコ
ルビン酸およびロイシンの血清濃度も、D−デオキシグルコースまたはL−グル
コースの濃度を増加させることによって影響されなかった(データは示されず)。
これらの結果では、D−デオキシグルコースは、デヒドロアスコルビン酸はグル
コース輸送体を介して脳に入るのを阻害するが、ある種の他の輸送体系を影響し
ないか、または浸透効果によって一般のBBB透過性を変えることを確証した。
外部器官として血清を利用する外部器官アプローチ法を、フィッシャーF34
4ラット(15)中のBBB透過性−表面領域生成物(PS)を計算するのに使
用した。14C−デヒドロアスコルビン酸の計算したPSは、136±12(SE
M)μl/分/グラム脳組織であり、14C−アスコルビン酸は、−0.44±0
.24μl/分/グラム脳組織であり、そして3H−D−デオキシグルコースは
、44±3.2μl/分/グラム脳組織であった。アスコルビン酸とデヒドロア
スコルビン酸との間のBBB透過性−表面領域生成物(PS)での差異は、ビタ
ミンCの還元状態の間でのBBB輸送体での際立った差異を例示した。アス
コルビン酸の計算されたPSは、ショ糖と同様に、30秒でおよそ0μl/分/
グラム脳組織であり、それは、輸送体でBBBを越るものはないことを示す。デ
ヒドロアスコルビン酸のPSは、2つの化合物の間のKm値での差異に対応する
D−デヒドログルコースより3倍大きかった。輸送体についてのD−デオキシグ
ルコースの見かけのKmは、HL60細胞でのデヒドロアスコルビン酸について
の見かけのKm0.85mMに比較して、HL60細胞で2.5mMであった(2
、3)。
14C−デヒドロアスコルビン酸を注射されたラット、および14C−アスコルビ
ン酸を注射されたラットの脳のデジタルオートラジオグラフィーを行って、注射
化合物の解剖学上の分布を確認した(図3)。脳での活性蓄積のオートラジオグラ
フィーの証拠は、デヒドロアスコルビン酸を注射した動物のみに見られた。14C
−ショ糖を、血管内容積のマーカーとして使用した。
この研究の結果は、ビタミンCの脳への輸送が、デヒドロアスコルビン酸を輸
送するBBBでGLUTによって指示されることを確認した。アスコルビン酸そ
れ自身は、BBBを越えて輸送できない。したがって、イン・ビボでのグルコー
ス輸送は、ビタミンCの酸化形態デヒドロアスコルビン酸のみが輸送可能である
(1−3)点でイン・ビトロモデルに匹敵するほど機能することが分かった。B
BBを通過した後、デヒドロアスコルビン酸を、アスコルビン酸に還元させ、そ
してアスコルビン酸として脳に保持した。この捕獲機構は、血液でより脳内で高
濃度のビタミンCの蓄積を可能にする。全体で、知見は、脳内のビタミンCの蓄
積の調節における重要な段階であるとしてアスコルビン酸の酸化を指摘する。
最近推奨されるビタミンの毎日の割当て量は、毎日60mgであり、そしてヒ
ト有志でおよそ24μMの安定状態の血漿濃度を生じる(16)。アスコルビン酸
のみが、血清中に検出され、共に、デヒドロアスコルビン酸は、痕跡量の血清レ
ベルであるかまたは検出できない(17)。この研究で注射されたビタミンCは、
およそ500μMであったが、それはげっ歯類でのビタミンCの生理学的血清濃
度より5倍多い(18)。この研究では、生理学上のグルコース濃度で、GLUT
1を介したデヒドロアスコルビン酸輸送が起こった。正常なげっ歯類でのグルコ
ースの血清濃度は、およそ10mMであるが、なお、脳へのデヒドロアス
コルビン酸輸送があり、それはデヒドロアスコルビン酸およびグルコースの両方
が、生理学的条件下でGLUTの基質である。この結果は、50mMより多いデ
オキシグルコース濃度が、GLUT1を介したデヒドロアスコルビン酸の輸送を
遮断するのに必要であることが示されるイン・ビトロでのデータと一致する(2
、3)。
James Lindは、1772年に壊血病の条約で、壊血病の臨床的説明
を詳述した。彼は、以下のとおり壊血病患者の「破壊された遺体」の検死結果の
彼の報告を結論づけた。「驚くべきことに、それらの可哀いそうな動物の脳は常
に健全でそして無傷である...」(19)。このように、脳が、ビタミンCの激減
した最後の器官であるように脳内のアスコルビン酸の蓄積および貯蔵のための機
構があるように見えた。正常なヒトの脳は、およそ1mMのビタミンC濃度を示
し、正常な血清濃度の10倍である(20)。脳内でのビタミンCの正確な役割は
、不確定であるが、アスコルビン酸は、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼのコフ
ァクターであり、したがってカテコールアミンの生合成に関連する可能性がある
。ビタミンCも、膜リン脂質の過酸化を阻害し、そして脳内のフリーラジカルの
スカベンジャーとして作用することができる(21、22)。この研究の結果は、
デヒドロアスコルビン酸の形態でのGLUT1を介したビタミンC輸送の生理学
上の重要さを示し、脳が、ビタミンCを得、そして保持する機構を規定する。
最近のデータは、多量のビタミンCが、脳に負荷される可能性があることを示
す。患煮ラットの頚動脈に、カテーテルでカニューレを挿入し、そして24mg
のデヒドロアスコルビン酸を、その動脈に注射する実験を行った。注射したデヒ
ドロアスコルビン酸に、痕跡量の放射活性(14C−標識)デヒドロアスコルビン
酸を加えた。デヒドロアスコルビン酸を、40分間かけて灌流させ、そして脳を
収集した。放射活性ビタミンCの量を、脳で定量し、そして脳に蓄積した注射さ
れたビタミンCの総量は、このように推定された。実験では、2.6mgのビタ
ミンCが、40分の注射期間のあいだじゅう患者ラットの脳に蓄積し、それは注
射用量のおよそ11%であることが示された。これは、患者動物の脳内のビタミ
ンCの製薬学的濃度に達することが可能であることを示す。正常な成体ラット脳
中の総ビタミンC濃度がおよそ150μgであることが注目されるべきである。
このようにビタミンCの基本線の正常な濃度より対数倍多いビタミンCが達成さ
れた。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 43/00 A61P 43/00
111 111
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),CA,JP,U
S
(72)発明者 ベラ、ジュアン・シー
アメリカ合衆国、ニューヨーク州 10021、
ニューヨーク、イースト・シックスティサ
ード・ストリート 504、アパートメント
14シー
(72)発明者 ゴールデ、デビッド・ダブリュ
アメリカ合衆国、ニューヨーク州 10021、
ニューヨーク、イースト・シックスティフ
ォース・ストリート 402、アパートメン
ト 10エー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.患者の脳組織におけるアスコルビン酸濃度を増加させる方法であって、患 者に対して、脳組織中のアスコルビン酸の濃度を増加させるのに有効な量のデヒ ドロアスコルビン酸を投与することを具備する方法。 2.前記デヒドロアスコルビン酸が、促進的グルコース輸送体を介して脳組織 に侵入する請求項1に記載の方法。 3.患者の脳組織におけるアスコルビン酸濃度を増加させる方法であって、患 者に対して、脳組織の抗酸化能を増大させるのに有効な量のデヒドロアスコルビ ン酸を投与することを特徴とする方法。 4.前記患者が、ヒトである請求項1に記載の方法。 5.前記ヒト患者が、神経変性疾患を有する請求項1に記載の方法。 6.前記神経変性疾患が、アルツハイマー疾患またはパーキンソン疾患である 請求項5に記載の方法。 7.前記ヒト患者が、神経血管疾患を有する請求項1に記載の方法。 8.前記ヒト患者が、発作を有する請求項7に記載の方法。 9.前記ヒト患者が、低密度脂質タンパク質または脂質過酸化の酸化的修飾に 関与する疾患を有する請求項1に記載の方法。 10.前記ヒト患者が、発作、アテローム硬化症または神経変性障害を有する 請求項9に記載の方法。 11.前記ヒト患者が、行動障害を有する請求項1に記載の方法。 12.前記行動障害が、気分変調、退行期うつ病、優性攻撃性、機能亢進、デ ィプリベーション症候群、分離不安、間欠性不安、機器社会病質、常同症、恐怖 症または社会化障害である請求項11に記載の方法。 13.請求項1に記載の方法であって、前記デヒドロアスコルビン酸を、経口 に、静脈で、皮下に、または筋内に投与する方法。 14.患者の痴呆を治療または予防する方法であって、患者に対して、脳組織 中のアスコルビン酸の濃度を増加させるのに有効な量のデヒドロアスコルビン酸 を投与することを具備する方法。 15.患者の痴呆を治療または予防する方法であって、患者に対して、脳組織 中の抗酸化能を増大させるのに有効な量のデヒドロアスコルビン酸を投与するこ とを具備する方法。 16.患者の神経変性疾患を治療または予防する方法であって、患者に対して 、脳組織中のアスコルビン酸の濃度を増加させるのに有効な量のデヒドロアスコ ルビン酸を投与することを具備する方法。 17.患者の神経変性疾患を治療または予防する方法であって、患者に対して 、脳組織中の抗酸化能を増大させるのに有効な量のデヒドロアスコルビン酸を投 与することを具備する方法。 18.前記神経変性疾患が、アルツハイマー疾患またはパーキンソン疾患であ る請求項16または17に記載の方法。 19.患者の発作または神経血管疾患を治療または予防する方法であって、患 者に対して、脳組織中のアスコルビン酸の濃度を増加させるのに有効な量のデヒ ドロアスコルビン酸を投与することを具備する方法。 20.患者の発作または神経血管疾患を治療または予防する方法であって、患 者に対して、脳組織中の抗酸化能を増大させるのに有効な量のデヒドロアスコル ビン酸を投与することを具備する方法。 21.患者の低密度脂質タンパク質または脂質過酸化の酸化的修飾に関与する 疾患を治療または予防する方法であって、患者に対して、脳組織中のアスコルビ ン酸の濃度を増加させるのに有効な量のデヒドロアスコルビン酸を投与すること を具備する方法。 22.患者の行動障害を治療または予防する方法であって、患者に対して、脳 組織中のアスコルビン酸の濃度を増加させるのに有効な量のデヒドロアスコルビ ン酸を投与することを具備する方法。 23.患者の行動障害を治療または予防する方法であって、患者に対して、脳 組織中の抗酸化能を増大させるのに有効な量のデヒドロアスコルビン酸を投与す ることを具備する方法。 24.前記行動障害が、気分変調、退行期うつ病、優性攻撃性、機能亢進、デ ィプリベーション症候群、分離不安、間欠性不安、機器社会病質、常同症、恐怖 症または社会化障害である請求項22または23に記載の方法。 25.さらに、有効量の治療剤を投与することを含む、請求項14、15、1 6、17、19、20、21、22または23に記載の方法。
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