JP2003514857A - 患者の脳組織においてアスコルビン酸の濃度を増加する方法 - Google Patents

患者の脳組織においてアスコルビン酸の濃度を増加する方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は患者の細胞内においてアスコルビン酸濃度を増加するための方法であって、患者の細胞内でアスコルビン酸濃度を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を患者に投与することを含む方法を提供する。さらに、本発明は患者の細胞の抗酸化能を増加するための方法であって、患者の細胞の抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を患者に投与することを含む方法を提供する。また、本発明は患者の脳組織においてアスコルビン酸濃度を増加するための方法であって、患者の脳組織でアスコルビン酸濃度を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を患者に投与することを含む方法を提供する。また、本発明は患者の脳組織の抗酸化能を増加するための方法であって、患者の脳組織の抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を患者に投与することを含む方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は、1999年11月24日に出願された合衆国番号第09/449,516号の優先権を
主張するものであり、該出願は1999年11月19日に出願された合衆国番号第09/443
，785号の一部継続出願であり、該出願は1998年5月21日に出願されたPCT国際出
願番号PCT/US98/10608の継続出願であって、1997年12月1日に出願された合衆国
仮出願番号第60/067,185号、および1997年5月21日に出願された合衆国仮出願番
号第60/047,271号の優先権が主張され、その内容は、本明細書中での参照によっ
て本願に援用される。
【０００２】 本発明は、国立保健研究所の助成番号第RO1 CA30388号およびRO1 HL42107号
の支援のもとになされた。従って、合衆国政府は、本発明に対し一定の権利を有
する。
【０００３】 本出願を通じて、かっこ内のアラビア数字によって種々の参照文献が参照され
る。本発明に属する技術分野の現状をより完全に既述するために、これらの開示
刊行物は、その全部が本出願の参照文献によって援用される。これら参照文献に
ついての完全な書誌的引用は、明細書の最後の図面の簡単な説明の前に見ること
ができる。
【０００４】
【発明の背景】
脳組織および神経疾患において、酸化フリーラジカルの発生および存在との間
には、多くの関連が見いだされている。たとえば、1）Jenner（26）は、酸化ス
トレスをパーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病に関連つけ
ている。2）最近の臨床研究では、抗酸化活性を有する薬理学的薬剤であるアル
ファ−トコフェロール（ビタンミンE）およびセレジリン（デプレニル）が、中
程度に重篤なアルツハイマー病の進行を遅らせることが可能であることが示され
た(27)。3）ビタミンＣおよびビタミンEなどの抗酸化物は、フリーラジカルの形
成および老化集団における抗酸化物防御障害に関係する病因をもつ疾患の治療に
おいて重要な役割を持つ可能性がある。酸化的損傷は、アルツハイマー病などの
神経変性プロセスの中心的課題であるとの仮説が提起されている（28）。フリー
ラジカル仮説によれば、アルツハイマー病は、損傷を受けた脳領域における正常
な加齢プロセスを促進し、代謝によって発生したフリーラジカルによりさらに進
行的に損傷される。アルツハイマー病では、大脳皮質における抗酸化物の必要性
が増加し、フリーラジカルに対する感受性のレベルが増大し、およびスーパーオ
キシドジスムターゼなどのフリーラジカル防御酵素は、前頭皮質および海馬にお
いて25-35％にまで減少するように見える。海馬のコリン作動性ニューロンの損
失は、アルツハイマー病の主要な特性であり、これらのニューロンは、ムスカリ
ン作動性のコリン作動性受容体に対するフリーラジカルの有害な作用に対して特
に脆弱なようである（29）。4）抗酸化物は、パーキンソン病の薬としてテスト
されてきており（30）、酸化的脱アミノ化を阻害することによって抗酸化物とし
て作用しているであろうセレジリンが、その障害の発症を遅らせることがわかっ
た（31）。5）Peyser らは、抗酸化物治療が、ハンチントン病の経過における初
期の運動性低下の速度を遅らせるであろうと結論づけた（35）。6）Challemによ
れば（32）、フリーラジカルおよび酸化ストレスが、狂牛病(Mad Cow disease)
の病因に関与する因子である可能性があるとしている。7）低密度リポタンパク
質（LDL）の酸化的修飾（脂質過酸化と名付けた）は、アテローム性動脈硬化症
の初期イベントであることが示された。抗酸化物のプロブコールは、バルーン冠
動脈形成(balloon coronary angioplasty)後の再狭窄(restenosis)率を減少する
上で有効である（35）。酸化されたLDLは、脳細胞を含む細胞に対して、細胞毒
性および血管機能障害のようないくつかの有害な作用を有する。
【０００５】 従って、脳組織においてフリーラジカルスカベンジャー、または抗酸化物の濃
度を増加すれば、神経変性疾患を患う患者に対して治療上の利益を提供すること
ができる。Sano らは、前記抗酸化物質であるセレジリンまたはビタミンEの使用
により、アルツハイマー病の患者において、臨床的に重要な機能の悪化を遅延さ
せるであろうと結論づけている（27）。ビタミンEは、大部分が血液−脳関門を
通過しないので、それらの結果は特に重要である。それでもなお、ビタミンEは
測定可能な効果を有する。
【０００６】 抗酸化能を増強することは、多くの疾患を治療する上で有用である。たとえば
、本発明によって達成される抗酸化能の増強により、脳卒中および神経血管性疾
患を治療することができるであろう。虚血性脳卒中は、成人において死または能
力障害を引き起こすもっともありふれた神経性疾患であることが知られている。
全タイプの脳卒中は、死亡原因の三番目にランクされており、心臓病および癌の
みが上回っている。虚血性脳卒中は、全ての脳卒中のうち約85％を占めている。
急性虚血性脳卒中の影響を逆転するような医学的または外科的治療法は、未だに
確立されていないため、人々が脳卒中を呈した際の早期同定および治療にこのよ
うな治療が有効かどうか注目されている。現在、脳卒中に対して認可された治療
法はない。脳卒中による損傷は、血管閉塞によって引き起こされるため、脳領域
への血液中の酸素の送達が制限される。前記損傷の多くは、前記影響を受けた領
域の再灌流後に閉塞した血管によって供給される領域においての酸素フリーラジ
カルによる損傷によって引き起こされる（37）。従って、脳において抗酸化能を
増加することは、脳卒中およびその他の神経血管疾患に対して有益な効果を示す
可能性がある。
【０００７】 従って、前記患者にデヒドロアスコルビン酸を与えることによって脳における
ビタミンC濃度を増加することは、中枢神経系の抗酸化能を増加し、上述したよ
うな脳卒中および神経血管疾患の治療法となるであろう。
【０００８】 研究者は、アテローム性動脈硬化症、並びにその致命症である心臓発作および
脳卒中が、血液中にコレステロールを運び込んでいる低密度リポプロテイン（LD
L）の酸化と関連して発生することを提唱する。前記理論は、体内の自己の免疫
細胞によって産生されたフリーラジカルがLDLを酸化し、これが血管内膜(vascul
ar intima)の細胞によって取り込まれてアテローム性動脈硬化症の病変を開始さ
せる旨が主張されている。また、紫外線およびガンマ線照射、たばこの煙、並び
にその他の環境汚染物質も、細胞および生体化合物に酸化的損傷を引き起こす。
前記損傷は、癌および冠動脈心疾患（CHD）を含む数種の慢性疾患の発生を引き
起こす。さらに、ビタミンEおよびＣ、並びにカロテノイドなどの抗酸化物は、
損傷およびその結果として起こる疾患を妨げるであろうことが提唱されていた。
多くの疫学的および動物研究によって、前記理論を支持する証拠が提供されてい
る（33，34）。最近の研究では、前記抗酸化物のプロブロールが、バルーン冠動
脈形成後の再狭窄率を減少するのに有効であることが示された（36） 神経精神医学的障害であるハンチントン病の神経病理学は、グルタミン酸ゲー
ト イオンチャンネルの過度の活性化に起因し、これが酸化ストレスによってニ
ューロンを殺傷することを示唆する証拠がある。抗酸化物治療は、ハンチントン
病の早期過程において運動性減退の速度を遅らせるであろうことが報告された（
35）。
【０００９】 イン・ビトロにおいて、ビタミンCは、促進性のグルコーストランスポーター
であるGLUT1を介し、デヒドロアスコルビン酸の形態で細胞内に入り込み、アス
コルビン酸として細胞内に保持される（1）。デヒドロアスコルビン酸のGLUT1ト
ランスポーターが、組織においてビタミンCを取得するための主要な生理メカニ
ズムであるという仮説をテストするために、我々は血液−脳関門（BBB）を横切
ってビタミンCが輸送されることを齧歯類において調査した。GLUT1は、内皮細胞
のBBBに発現し、かつ脳内へのグルコース侵入に応答可能である。デヒドロアス
コルビン酸は直ちに脳に入り込み、アスコルビン酸の形態で保持されるのに対し
、血液中におけるビタミンCの主な形態であるアスコルビン酸は、前記BBBを通過
することができなかった。脳内へのデヒドロアスコルビン酸の輸送は、D-グルコ
ースによって競合的に阻害されたが、L-グルコースによっては阻害されなかった
。これらの知見は、GLUT1によるデヒドロアスコルビン酸の輸送を脳がビタミンC
を取得するメカニズムであると明示し、ビタミンCの酸化を脳のビタミン蓄積に
おける重要な調節段階であることを指摘するものである。
【００１０】 ビタミンCの酸化型であるデヒドロアスコルビン酸は、促進性のグルコースト
ランスポーターを通じて輸送されることが以前に見いだされていた。アフリカツ
メガエルの卵母細胞では、GLUT1、GLUT2、およびGLUT４を発現することにより、
デヒドロアスコルビン酸を取り込む能力が付与され、これはアスコルビン酸に還
元された後、細胞内に保持された（1）。また、促進性グルコーストランスポー
ターが、正常ヒト好中球および骨髄性白血病細胞株HL60におけるビタミンCの輸
送および蓄積に関与していることが確認された（1-3）。これらの細胞において
、デヒドロアスコルビン酸は、細胞膜を横切り輸送され、双方向的なグルコース
トランスポーターを介して細胞膜を横切って輸送されない還元型であるアスコル
ビン酸として蓄積される（1-3）。アスコルビン酸は、Na+-アスコルビン酸コト
ランスポーター（小腸、腎臓、および副腎皮質クロム親和細胞に存在することが
報告されている）を介して輸送され得る（４）。前記コトランスポーターは、分
子レベルで特性を調査されてはおらず、白血球細胞におけるNa+-依存性のアスコ
ルビン酸の取り込みは発見されていない（2、3）。
【００１１】 GLUT１はBBBの内皮細胞に発現しており、かつ脳内へのグルコース輸送に役割
をもつ（5、6）。1880年代に、Ehriichは、静脈内にアニリン色素を注射すると
、脳および脊髄を除き、実験ウサギの全ての組織を染色することを発見した（7
、8）。この観測から、前記BBBには血液と脳の間に内皮関門を形成する毛細血管
の壁が構成されており、主に栄養分および老廃物の輸送を調節するために機能し
ているという最終的知見に至った（9、10）。いくつかの栄養トランスポーター
が、BBBにおいて同定された。これらには、GLUT１、モノカルボン酸トランスポ
ーター、中性アミノ酸トランスポーター、アミントランスポーター、塩基性アミ
ノ酸トランスポーター、ヌクレオシドトランスポーター、およびプリン塩基トラ
ンスポーターを含む（11）。ここで、齧歯類において、ビタミンCは酸化型であ
るデヒドロアスコルビン酸の場合のみGLUT１を介してBBBを通過し、かつ脳内で
は還元型であるアスコルビン酸として保持されていることが示された。
【００１２】 本発明は、抗酸化物であるビタミンCを脳組織内に制御して導入することを可
能にする。これは、フリーラジカルおよび酸化的損傷に関連する様々な障害を治
療、並びに阻止するための重要な治療方法として貢献するはずである。
【００１３】
【発明の概要】
本発明は、細胞内のアスコルビン酸濃度を増加するための方法であって、前記
細胞内でアスコルビン酸濃度を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の
量と前記細胞を接触させることを含む方法を提供する。また、本発明は、細胞内
の抗酸化能を増加させるための方法であって、前記細胞内で抗酸化能を増加する
ために有効なデヒドロアスコルビン酸の量と前記細胞を接触させることを含む方
法を提供する。
【００１４】 一つの態様において、前記細胞は脳細胞である。一つの態様において、前記細
胞は組織内に存在する。一つの態様において、前記組織は脳組織である。本発明
は上記方法であって、前記細胞が患者に存在し、かつ前記接触が前記デヒドロア
スコルビン酸を前記患者に投与することによって効果を及ぼす方法を提供する。
【００１５】 また、本発明は、患者の細胞内においてアスコルビン酸濃度を増加するための
方法であって、前記患者の細胞内でアスコルビン酸濃度を増加するために有効な
デヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、患者の細胞の抗酸化能を増加するための方法であって、前記
患者の細胞の抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を前
記患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】 本発明は、患者の脳組織においてアスコルビン酸濃度を増加するための方法で
あって、前記患者の脳組織でアスコルビン酸濃度を増加するために有効なデヒド
ロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】 本発明は、患者の脳組織において抗酸化能を増加するための方法であって、前
記患者の脳組織で抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量
を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】 本発明は、患者の痴呆を治療する、または防止するための方法であって、前記
患者の脳組織でアスコルビン酸濃度を増加するために有効なデヒドロアスコルビ
ン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者の痴呆を治療する、または
防止することを含む方法を提供する。
【００１９】 本発明は、患者の痴呆を治療する、または防止するための方法であって、前記
患者の脳組織で抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を
前記患者に投与することにより、前記患者の痴呆を治療する、または防止するこ
とを含む方法を提供する。
【００２０】 また、本発明は、患者においてフリーラジカルに関する疾患を治療する、また
は防止するための方法であって、前記患者の細胞でアスコルビン酸濃度を増加す
るために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することにより、
前記患者においてフリーラジカルに関する疾患を治療する、または防止すること
を含む方法を提供する。
【００２１】 また、本発明は、患者においてフリーラジカルに関する疾患を治療する、また
は防止するための方法であって、細胞の抗酸化能を増加するために有効なデヒド
ロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者においてフリ
ーラジカルに関する疾患を治療する、または防止することを含む方法を提供する
。
【００２２】 本発明は、これらの疾患を予防する方法も提供する。前記疾患は、癌、心臓血
管疾患、および白内障を含むが限定されない。
【００２３】 また、本発明は患者の加齢プロセスを緩徐化するための方法であって、細胞の
抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与
することにより、前記患者の加齢プロセスを緩徐化することを含む方法を提供す
る。
【００２４】 また、本発明は、ヒト免疫不全ウイルスに感染した患者を治療するための方法
であって、ヒト免疫不全ウイルスに感染した前記患者を治療するために有効なデ
ヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２５】 本発明は、患者において神経変性疾患を治療する、または防止するための方法
であって、前記患者の脳組織でアスコルビン酸濃度を増加するために有効なデヒ
ドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者において神
経変性疾患を治療する、または防止することを含む方法を提供する。
【００２６】 また、本発明は、患者において神経変性疾患を治療する、または防止するため
の方法であって、前記患者の脳組織で抗酸化能を増加するために有効なデヒドロ
アスコルビン酸の量を患者に投与することにより、前記患者において神経変性疾
患を治療する、または防止することを含む方法を提供する。
【００２７】 本発明は、患者において脂質の過酸化によって引き起こされうる脳卒中、もし
くは神経変性疾患、もしくはその他の疾患を治療する、または防止するための方
法であって、前記患者の脳組織でアスコルビン酸濃度を増加するために有効なデ
ヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者において
脂質の過酸化によって引き起こされうる脳卒中、もしくは神経変性疾患、もしく
はその他の疾患を治療する、または防止することを含む方法を提供する。
【００２８】 また、本発明は、患者において脂質の過酸化によって引き起こされうる脳卒中
、もしくは神経変性疾患、もしくはその他の疾患を治療する、または防止するた
めの方法であって、脳組織の抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコル
ビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者において脂質の過酸化に
よって引き起こされうる脳卒中、もしくは神経変性疾患、もしくはその他の疾患
を治療する、または防止することを含む方法を提供する。
【００２９】 さらに、本発明は、遺伝子疾患の中枢神経系の症状(manifestations)を治療す
る、または防止するための方法を提供する。
【００３０】 本発明は、患者の行動障害を防止する、または治療するための方法であって、
前記患者の脳組織でアスコルビン酸濃度を増加するために有効なデヒドロアスコ
ルビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者の行動障害を防止する
、または治療することを含む方法を提供する。
【００３１】 また、本発明は、患者の行動障害を防止する、または治療するための方法であ
って、前記患者の脳組織で抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビ
ン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者の行動障害を防止する、ま
たは治療することを含む方法を提供する。
【００３２】 本発明は上記方法であって、治療上有効な量の二次的薬剤を前記患者に投与す
ることをさらに含む方法を提供する。
【００３３】
【発明の詳細な記述】
本発明は、細胞内においてアスコルビン酸濃度を増加するための方法であって
、前記細胞内でアスコルビン酸濃度を増加するために有効なデヒドロアスコルビ
ン酸の量と前記細胞を接触させることを含む方法を提供する。また、本発明は、
細胞内の抗酸化能を増加させるための方法であって、前記細胞内で抗酸化能を増
加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量と前記細胞を接触させることを
含む方法を提供する。
【００３４】 一つの態様において、前記細胞は脳細胞である。一つの態様において、前記細
胞は組織内に存在する。一つの態様において、前記組織は脳組織である。一つの
態様において、前記細胞は患者に存在し、かつ前記接触が前記デヒドロアスコル
ビン酸を前記患者に投与することによって効果を及ぼす方法を提供する。一つの
態様において、前記患者はヒトである。
【００３５】 また、本発明は、患者の細胞内においてアスコルビン酸濃度を増加するための
方法であって、前記患者の細胞内でアスコルビン酸濃度を増加するために有効な
デヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、患者の細胞の抗酸化能を増加するための方法であって、前記
患者の細胞の抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を前
記患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３６】 本発明は、患者の脳組織においてアスコルビン酸濃度を増加するための方法で
あって、前記患者の脳組織でアスコルビン酸濃度を増加するために有効なデヒド
ロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３７】 また、本発明は、患者の脳組織において抗酸化能を増加するための方法であっ
て、前記患者の脳組織で抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビン
酸の量を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３８】 デヒドロアスコルビン酸が組織の細胞に入り込むことができる方法は、いくつ
かある。そのうちの一つは、促進性グルコーストランスポーターを介したもので
ある。
【００３９】 本発明の細胞には、脳細胞、ニューロン細胞、内皮細胞、グリア細胞、ミクロ
グリア細胞、平滑筋細胞、体細胞、骨髄細胞、肝臓細胞、腸細胞、生殖細胞(ger
m cell)、筋細胞、単核食細胞、腫瘍細胞、および幹細胞を含むが限定されない
。また、前記細胞は、ここに明確に列挙されていない他の種類の細胞であっても
よい。好ましい態様において、前記細胞は脳細胞である。
【００４０】 前記患者はほ乳類、または非ほ乳類であってもよい。前記患者は、ヒト、霊長
類、ウマ、オピン（opine）、トリ、ウシ（bovine）、ブタ、イヌ、ネコ、マウ
ス（murine）、マウス（mouse）、ラット、またはウシ（cow）であってもよい。
また、前記患者は、ここに列挙されていない他の種類の患者であってもよい。も
う一つの態様において、前記患者は脊椎動物である。好ましい態様において、前
記ほ乳類はヒトである。
【００４１】 本発明の一つの態様において、前記患者は、神経変性疾患を患っている。この
ような神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはその他の
初老性痴呆の形態を含むが限定されない。
【００４２】 本発明の一つの態様において、前記患者は神経血管性疾患を患っている。本発
明の神経血管性疾患には、脳卒中を含むが限定されない。
【００４３】 前記患者は、中枢神経系に症状がある遺伝子疾患を保有していてもよい。一つ
の態様において、前記遺伝子疾患はハンチントン病である。
【００４４】 本発明の一つの態様において、前記患者は、低密度リポプロテインペルオキシ
ダーゼの酸化的修飾に関する疾患を患っていてもよい。これらの疾患は、脳卒中
、アテローム性動脈硬化症、および神経変性障害を含むが限定されない。
【００４５】 もう一つの態様において、前記ヒト患者は行動障害を患っている。このような
行動障害には、情緒異常(dysthymia)、退行期うつ病、支配による攻撃（aggress
iveness via dominance）、活動亢進（hyperactivity）、欠乏症候群（deprivat
ion syndrome）、分離不安(separation anxiety)、間欠性不安（intermittent a
nxiety）、楽器社会病（instrumental sociopathy）、常同症(stereotypies)、
恐怖症(phobia)、または社会性障害（socialization disorder）を含むが限定さ
れない。さらなる態様において、前記患者は、精神***病を患っている。
【００４６】 本発明は、患者の痴呆を治療する、または防止するための方法であって、前記
患者の脳組織でアスコルビン酸濃度を増加するために有効なデヒドロアスコルビ
ン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者の痴呆を治療する、または
防止することを含む方法を提供する。
【００４７】 本発明は、患者の痴呆を治療する、または防止するための方法であって、前記
患者の脳組織で抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を
前記患者に投与することにより、前記患者の痴呆を治療する、または防止するこ
とを含む方法を提供する。
【００４８】 また、本発明は、患者においてフリーラジカルに関する疾患を治療する、また
は防止するための方法であって、前記患者の細胞でアスコルビン酸濃度を増加す
るために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することにより、
前記患者においてフリーラジカルに関する疾患を治療する、または防止すること
を含む方法を提供する。
【００４９】 また、本発明は、患者においてフリーラジカルに関する疾患を治療する、また
は防止するための方法であって、細胞の抗酸化能を増加するために有効なデヒド
ロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者においてフリ
ーラジカルに関する疾患を治療する、または防止することを含む方法を提供する
。また、本発明はこれらの疾患を予防する方法も提供する。前記疾患には、癌、
心臓血管疾患、および白内障を含むが限定されない。
【００５０】 これらの癌には以下のものを含むが限定されない： 前立腺癌；胆道癌；グリア芽細胞腫および髄芽〔細胞〕腫を含む脳腫瘍；乳癌；
子宮頚癌；絨毛癌；大腸癌；子宮体癌；食道癌；胃癌；急性リンパ性および骨髄
性白血病、多発性骨髄腫、AIDS関連白血病、並びに成人T細胞白血病リンパ腫を
含む血液腫瘍；ボーエンズ（Bowens’）病およびパジェット（Paget’s）病を含
む上皮腫瘍；肝癌；肺癌；ホジキン病およびリンパ性リンパ腫を含むリンパ腫；
神経芽腫；扁平上皮癌を含む口腔癌；上皮細胞、間質細胞、生殖細胞、および間
葉細胞から生じるものを含む卵巣癌；膵癌；直腸癌；平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、
脂肪肉腫、線維肉腫、および骨肉腫を含む肉腫；黒色腫、カポシ肉腫、バソセル
ラー（basocellular）癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌；末期癌（セミノーマ
、非セミノーマ（奇形腫、絨毛癌））、間質腫瘍、および生殖細胞腫瘍を含む精
巣癌；甲状腺腺癌および髄癌を含む甲状腺癌；並びに腺癌およびウィルムス腫瘍
を含む腎臓癌。
【００５１】 前記心臓血管症状は、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞後症、脳卒中、血管
形成後症、および血栓崩壊性再灌流を含むが限定されない。
【００５２】 前記白内障症状は、角膜不透明化を含むが限定されない。
【００５３】 また、本発明は患者の加齢プロセスを緩徐化するための方法であって、細胞の
抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与
することにより、前記患者の加齢プロセスを緩徐化することを含む方法を提供す
る。
【００５４】 ここで使用される「加齢」は、経時的な（over time）酸化的損傷の蓄積を意
味する。
【００５５】 また、本発明は、ヒト免疫不全ウイルスに感染した患者を治療するための方法
であって、ヒト免疫不全ウイルスに感染した前記患者を治療するために有効なデ
ヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
【００５６】 ここで使用されるヒト免疫不全ウイルスは、「HIV」として省略されてもよく
、およびHIV−１を含むがこれに限定されない。HIVは、細胞外ウイルス粒子およ
びHIV−１が感染した細胞で見られるHIVの形態を含むが限定されない。治療の態
様には、前記ウイルス増殖を阻害すること、前記ウイルスが細胞内に入り込む能
力を弱めること、およびT細胞の欠乏を減少することも含まれるが限定されない
。
【００５７】 当該技術に熟練したものには容易に理解されるであろうが、本発明は抗酸化物
で治療できるであろうヒトおよび動物疾患の両方に適用可能である。本発明は、
家畜用(husbandry)、獣医用医薬として使用するように意図されている。
【００５８】 本発明において、前記デヒドロアスコルビン酸は、経口的に、静脈内に、皮下
に、筋肉内に、局所的に、もしくはその他の経路によって投与してもよく、また
は前記デヒドロアスコルビン酸が加水分解しないような環境で投与してもよい。
デヒドロアスコルビン酸は、水溶液中で容易に加水分解する。前記デヒドロアス
コルビン酸を安定化した形態で投与することが本発明の意図である。デヒドロア
スコルビン酸は、低いpH状態下で安定であることが知られている。従って、デヒ
ドロアスコルビン酸を低いpH中で保存して、その後患者の大静脈に直接投与して
もよい。あるいは、デヒドロアスコルビン酸を粉末状にして保存して、患者に投
与する前に水にとかしてもよい。
【００５９】 さらに、デヒドロアスコルビン酸は、低pHでリポソームにカプセル化してもよ
い。その後、前記カプセル化したデヒドロアスコルビン酸は患者に投与される。
好ましい態様において前記カプセル化したデヒドロアスコルビン酸は、経口的に
投与される。
【００６０】 合衆国特許第4,822,816号には、アルドノ-ラクトン、並びにL-トレオン酸、L-
キシロン酸、およびL-リキソン酸の塩を使用して、前記デヒドロアスコルビン酸
を安定化することが記載されている。前記合衆国特許第4,822,816号の内容は、
本明細書中での参照によって本願に援用される。従って、本方法は、前記デヒド
ロアスコルビン酸を安定化するためのもう一つの手段を提供する。
【００６１】 最後に、患者の脳組織においてアスコルビン酸濃度を増加するのに有効なデヒ
ドロアスコルビン酸の量を産生するために、アスコルビン酸およびアスコルビン
酸オキシダーゼの適切な量を一緒に前記患者に投与してもよい。アスコルビン酸
オキシダーゼは、L-アスコルビン酸の酸化を触媒し、かつこれは商業的に入手可
能なものである。合衆国特許第5,612,208号には、新規アスコルビン酸オキシダ
ーゼおよびその遺伝子が記載されており、その内容は、本明細書中での参照によ
って本願に援用される。従って、アスコルビン酸オキシダーゼは、組換えDNA技
術によって産生されてもよい。
【００６２】 本発明を使用して、患者の脳組織に最大量のアスコルビン酸をロードすること
ができる デヒドロアスコルビン酸は、種々の塩の形態として存在することができる。こ
れらの形態を包含することは、本発明の意図である。前記塩は、水に溶かすとデ
ヒドロアスコルビン酸を生成する。
【００６３】 本発明は、患者において神経変性疾患を治療する、または防止するための方法
であって、前記患者の脳組織でアスコルビン酸濃度を増加するために有効なデヒ
ドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者において神
経変性疾患を治療する、または防止することを含む方法を提供する。
【００６４】 また、本発明は、患者において神経変性疾患を治療する、または防止するため
の方法であって、前記患者の脳組織で抗酸化能を増加するために有効なデヒドロ
アスコルビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者において神経変
性疾患を治療する、または防止することを含む方法を提供する。前記神経変性疾
患は、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含むが限定されない。
【００６５】 本発明は、患者において脂質の過酸化によって引き起こされうる脳卒中、もし
くは神経血管性疾患、もしくはその他の疾患を治療する、または防止するための
方法であって、前記患者の脳組織でアスコルビン酸濃度を増加するために有効な
デヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者におい
て脂質の過酸化によって引き起こされうる脳卒中、もしくは神経血管性疾患、も
しくはその他の疾患を治療する、または防止することを含む方法を提供する。
【００６６】 また、本発明は、患者において脂質の過酸化によって引き起こされうる脳卒中
、もしくは神経血管性疾患、もしくはその他の疾患を治療する、または防止する
ための方法であって、前記患者の脳組織で抗酸化能を増加するために有効なデヒ
ドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者において脂
質の過酸化によって引き起こされうる脳卒中、もしくは神経血管性疾患、もしく
はその他の疾患を治療する、または防止することを含む方法を提供する。
【００６７】 これらの疾患は脳卒中、アテローム性動脈硬化症、および神経変性障害を含む
が限定されない。
【００６８】 さらに、本発明は、遺伝子疾患の中枢神経系の症状を治療する、または防止す
るための方法を提供する。前記疾患の症状は、脳における抗酸化能を増加するこ
とによって改善される。このような遺伝子疾患における中枢神経系の症状の防止
は、脳の抗酸化能が高レベルに維持されているかどうかに影響されるであろう。
これらの遺伝子疾患は、ハンチントン病を含むが限定されない。
【００６９】 本発明は、患者の行動障害を防止する、または治療するための方法であって、
前記患者の脳組織でアスコルビン酸濃度を増加するために有効なデヒドロアスコ
ルビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者の行動障害を防止する
、または治療することを含む方法を提供する。
【００７０】 また、本発明は、患者の行動障害を防止する、または治療するための方法であ
って、前記患者の脳組織で抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビ
ン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者の行動障害を防止する、ま
たは治療することを含む方法を提供する。このような行動障害は、情緒異常、退
行期うつ病、支配による攻撃（aggressiveness via dominance）、活動亢進（hy
peractivity）、欠乏症候群（deprivation syndrome）、分離不安、間欠性不安
（intermittent anxiety）、楽器社会病（instrumental sociopathy）、常同症
、恐怖症、または社会化障害（socialization disorder）を含むが限定されない
。さらなる態様において、前記行動障害は、精神***病である。
【００７１】 本発明は上記方法であって、治療上有効な量の二次的薬剤を前記患者に投与す
ることをさらに含む方法を提供する。
【００７２】 行動障害を治療または防止する場合、デヒドロアスコルビン酸は、他の薬剤と
併用して使用してもよい。それらは、同時にまたは異なる時点で投与することが
できる。また、本発明は上述の方法であって、治療上有効な量の二次的薬剤を前
記患者に投与することをさらに含む方法を提供する。
【００７３】 また、本発明は、併用療法であって、有効量のデヒドロアスコルビン酸を、神
経変性疾患用の治療薬と共に投与する併用療法を提供する。投与は、同時にまた
は異なる時点で行うことができる。アルツハイマー病を治療する場合、前記治療
薬は、エストロゲン、ビタミンＥ(アルファ−トコフェロール)、タクリン(テト
ラヒドロアクリジナミン)、セレジリン(デプレニル)、およびアラセプト(ドネペ
ジル)が含まれるが、これらに限定されるものではない。パーキンソン病につい
て、前記治療薬は、抗コリン作用性クラスの薬剤、クロザピン、カルビドパまた
はベンセラジドを有するレボドパ、セレジリン(デプレニル)、およびドーパミン
アゴニストクラスの薬剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【００７４】 本発明は、患者の脳組織のアスコルビン酸濃度を増大することによって前記患
者の痴呆を治療または防止するための医薬組成物の製造におけるデヒドロアスコ
ルビン酸の使用を提供する。
【００７５】 本発明は、患者の脳組織の抗酸化能を増大することによって前記患者の痴呆を
治療または防止するための医薬組成物の製造におけるデヒドロアスコルビン酸の
使用を提供する。
【００７６】 本発明は、患者の細胞のアスコルビン酸濃度を増大することによって、前記患
者におけるフリーラジカルに関連する疾患を治療または防止するための医薬組成
物の製造におけるデヒドロアスコルビン酸の使用を提供する。
【００７７】 本発明は、患者の細胞の抗酸化能を増大することによって、前記患者における
フリーラジカルに関連する疾患を治療または防止するための医薬組成物の製造に
おけるデヒドロアスコルビン酸の使用を提供する。
【００７８】 本発明は、患者の細胞の抗酸化能を増大することによって、前記患者における
加齢プロセスを遅延させるための医薬組成物の製造におけるデヒドロアスコルビ
ン酸の使用を提供する。
【００７９】 本発明は、患者のヒト免疫不全症ウイルスを治療するための医薬組成物の製造
におけるデヒドロアスコルビン酸の使用を提供する。
【００８０】 本発明は、患者の脳組織のアスコルビン酸濃度を増大することによって前記患
者の神経変性疾患を治療または防止するための医薬組成物の製造におけるデヒド
ロアスコルビン酸の使用を提供する。
【００８１】 本発明は、患者の脳組織の抗酸化能を増大することによって前記患者の神経変
性疾患を治療または防止するための医薬組成物の製造におけるデヒドロアスコル
ビン酸の使用を提供する。
【００８２】 本発明は、患者の脳組織のアスコルビン酸濃度を増大することによって、前記
患者の脳卒中または神経血管疾患を治療または防止するための医薬組成物の製造
におけるデヒドロアスコルビン酸の使用を提供する。
【００８３】 本発明は、患者の脳組織の抗酸化能を増大することによって、前記患者の脳卒
中または神経血管疾患を治療または防止するための医薬組成物の製造におけるデ
ヒドロアスコルビン酸の使用を提供する。
【００８４】 本発明は、患者の脳組織のアスコルビン酸濃度を増大することによって、前記
患者の行動障害を治療または防止するための医薬組成物の製造におけるデヒドロ
アスコルビン酸の使用を提供する。
【００８５】 本発明は、患者の脳組織の抗酸化能を増大することによって、前記患者の行動
障害を治療または防止するための医薬組成物の製造におけるデヒドロアスコルビ
ン酸の使用を提供する。
【００８６】 本発明は、以下の実験の詳細からよりよく理解されるであろう。しかし、当業
者は、これらの検討した特定の方法および結果が、特許請求の範囲により完全に
記載した本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。
【００８７】
【実施例】
実験の詳細 実験方法 血液−脳関門輸送の研究 全ての実験において、14Ｃ−デヒドロアスコルビン酸は、14Ｃ−アスコルビン
酸をアスコルベートオキシダーゼ、１単位／１．０ミリモルＬ−アスコルベート
（カボチャ属(Cucurbita)の種から由来、Sigma）と一緒にインキュベートするこ
とによって発生させた。ビタミンＣ標品には、還元剤としてジチオスレイトール
（０．１ミリモル／リットル）を添加した。動物は、注射後の様々の時点におい
てＣＯ2吸入し、頚部脱臼により屠殺した。その後、脳を切開して取り、７０％
メタノール中でホモジナイズした。サンプルは、記載のとおりに、シンチレーシ
ョン分光光度計またはＨＰＬＣ用に処理した(２、３)。ＨＰＬＣは１ミリモル／
ＬのＥＤＴＡを添加して、メタノール分画において行った(２、３)。サンプルは
分析まで−７０℃で保存した。ＨＰＬＣサンプルは、ワットマンの強陰イオン交
換Partisil １０ ＳＡＸ（４．６−×２５−ｃｍ）カラム（ワットマン, Hills
boro,OR）で分離した。ワットマン−型ＷＣＳ溶媒調整カラムを使用し、一列に
配置したダイオードアレイ検出器およびラジオアイソトープ検出器を備えたベッ
クマンシステムゴールド液体クロマトグラフ（Beckman Instruments, Irvine,C
A）で溶出液をモニターした。アスコルビン酸は２６５ｎｍでの吸光によって、
および放射活性によってモニターした。デヒドロアスコルビン酸は、２６５ｎｍ
で全く吸光を示さず、放射活性によってモニターした。
【００８８】 デジタルオートラジオグラフィー 動物を屠殺し、ドライアイス／ヘキサン混合物中で凍結し、その後〜５％カル
ボキシメチルセルロース（Sigma Aldrich）中に包埋した。動物のブロックを、
−２０℃において〜１２時間平衡化し、前記動物を低温ミクロトーム（ＰＭＶ）
で〜４０−４５μｍのスライス厚を示す円錐切片に切り分け、テープをデジタル
プレートに直接露出させるためにリフトした(２３)。露出時間は、約７２時間で
あった。全デジタルプレートを２５μｍ解像度でフジ・バス５０００デジタルオ
ートラジオグラフィック・システム（Fuji,Inc.）でスキャンした。
【００８９】 ＢＢＢ透過性表面領域生成物の計算 ＢＢＢを横切る化合物の量は、以下の方程式によって規定される２つのパラメ
ーターに依存する： ＰＳ＝（ＶD−Ｖo）／ｔ ここで、ＰＳは、ＢＢＢ透過性−表面領域生成物であり、そしてＡＵＣは、注
射後の付与時間（ｔ）における濃度時間−活性曲線の血漿領域である。麻酔をか
けた動物中のＢＢＢ ＰＳ生成物を定量するために、外部器官技術と称される単
一静脈内注射技術の変法を使用した。（アスコルビン酸またはショ糖を７０％メ
タノールの存在下で細胞から可溶化した後）血清の分あたりの（ＤＰＭ）／μｌ
の崩壊として、血漿および脳の放射活性を測定した。これは、血漿放射活性の積
分に等しかった。ＢＢＢ ＰＳ生成物は、： ％注射用量／脳組織のｇｍ＝ＰＳ×ＡＵＣで計算される。 ここで変数の規定は、以下のとおりである。： ｔ＝時間
【表１】 前記処置の際に、ケタミン９０ｍｇ／ｋｇおよびキシラジン１０ｍｇ／ｋｇ麻
酔の混合物でラットに麻酔をかけた。キンラジンでは、麻酔導入の３０分後にお
よそ２８０ｍｇ／ｄｌとして測定される血清グルコースを有する前記動物に高血
糖症および低インスリン血症を引き起こす(２４、２５)。これは、ラットにおけ
るグルコース濃度のベースラインより、ほぼ３倍高く、かつＧＬＵＴ１を介した
輸送に影響を及ぼし、したがってＰＳ計算にも影響を与える。３匹のラットの群
に対し、放射標識試験化合物（3Ｈ−ショ糖、14Ｃ−アスコルビン酸、14Ｃ−デ
ヒドロアスコルビン酸）をカニューレが挿入された大腿静脈に注射した。ショ糖
をＶ0マーカー（血漿容積マーカー）として使用した。注射後３０秒間(ｔ)、腹
大動脈にカニューレ挿入したカテーテルから重力によって動脈血を収集し、その
後、動物を屠殺して脳を採取した。
【００９０】 結果および考察 マウスおよびラットに14Ｃ−アスコルビン酸、14Ｃ−デヒドロアスコルビン酸
または3Ｈ−ショ糖を尾部静脈へ注射した。静脈注射の３分後、前記動物を屠殺
し、脳を採集し、メタノール可溶性分画を液体シンチレーションによって計数し
た。３分後の脳において、およそ４％のデヒドロアスコルビン酸（脳組織のグラ
ム当たりの注射用量（ＩＤ）のパーセントとして表した）が認められた(図１Ａ
および１Ｂ)。注射したアスコルビン酸およびショ糖は、３分の時点で脳のホモ
ジネート中に微量の放射活性のみを生じたことから、アスコルビン酸はＢＢＢを
通過できなかったことが示される。ショ糖は代謝されたり輸送されたりしないの
で、血漿容積のマーカーとして使用される(１２)。ショ糖およびアスコルビン酸
を注射した動物の脳に存在する少量の放射活性は、脳血管内に存在する放射活性
と一致した。脳のホモジネートのメタノール（７０％）画分を高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）で分析することにより、デヒドロアスコルビン酸を注射
した動物の脳に蓄積されたヒタミンＣの形態は、＞８５％アスコルビン酸である
ことが示された(図１Ｃ)。この結果は、デヒドロアスコルビン酸が、ＢＢＢを越
えて輸送され、脳内にアスコルビン酸として保持されたことを示した。
【００９１】 デヒトロアスコルビン酸を注射した後、脳の放射活性は、３分で最大４．３％
のＩＤ／グラム脳組織に達し、２５分で３．３％に減少し、そして注射から２時
間後までそのレベルを維持した(図１Ｄ、１Ｅ)。ショ糖およびアスコルビン酸の
注射では、注射の１５から３０秒後において、０．４％ＩＤ／グラム脳組織の最
大の脳蓄積を生じた(図１Ｄ)。ショ糖を注射した動物の脳の放射活性は、これら
のマウスにおける血清放射活性の下降に伴い、１５分後に＜０．１％に減少した
(図１Ｅ、１Ｇ)。アスコルビン酸を注射したマウスでは、注射の２時間後、１．
１％ＩＤ／グラム脳組織まで脳における放射活性の増加があり、その間の時点に
おいて、血清中の放射活性量は減少した(図１Ｅ、１Ｇ)。デヒドロアスコルビン
酸注射から１５秒後の血清放射活性濃度は、８％ＩＤ／グラム血清であったが、
アスコルビン酸を注射したマウスにおいて対応する数は、２７％であった。した
がって、デヒドロアスコルビン酸は、アスコルビン酸より実質的に早く循環から
除去された(図１Ｆ)。３分の時点では、アスコルビン酸およびデヒドロアスコル
ビン酸を注射した動物の血清中の放射活性は、同等であった(図１Ｇ)。５分にお
けるデヒドロアスコルビン酸を注射した動物の血清に残る放射活性は、アスコル
ビン酸と関連していた(図１Ｈ)。
【００９２】 注射した14Ｃ−アスコルビン酸は、最初の３０分間の間、脳への測定可能な輸
送がないことを示したが、ある種の放射活性は、より長期間脳に蓄積した。この
結果については、少なくとも３つの説明の可能性がある。第一は、アスコルビン
酸は、インターバル期間において代謝され、脳における計数量は、放射標識され
たアスコルビン酸の代謝分解産物が輸送されたものを示していたというものであ
る。ＨＰＬＣの結果によって、脳に注射したデヒドロアスコルビン酸の放射活性
の大部分がインタクトのアスコルビン酸と同じ放射活性ピークで溶出されること
が示されたので、このような説明は考えられない。第二の可能性は、ＢＢＢまた
はコロイド神経叢（ｃｈｏｒｏｉｄ ｐｌｅｘｕｓ）において少数のＮａ+−ア
スコルビン酸コトランスポーターが存在することであるが、これはありえない。
なぜなら、アスコルビン酸の蓄積は時間との関係でリニアには生じず、この場合
では３０分後にのみ生じたからである(１３)。これの解釈は、微細環境における
アスコルビン酸の酸化がイン・ビボで生じ、デヒドロアスコルビン酸の生成を導
き、その後、前記ＢＢＢを横切って輸送されて、アスコルビン酸として脳に保持
されたということである。
【００９３】 注射後の最初の数分間に、注射したデヒドロアスコルビン酸の血清濃度は、ア
スコルビン酸またはショ糖の血清濃度のほんの２０〜２５％にまで達した。ショ
糖は輸送機構を有していないので、血清からのクリアランスは遅かった。アスコ
ルビン酸およびデヒドロアスコルビン酸のクリアランス機構の一部はトランスポ
ーターを介したものであり、デヒドロトアスコルビン酸の場合にはＧＬＵＴであ
り、アスコルビン酸の場合には潜在的にはＮａ+−アスコルベートコトランスポ
ーターである(４)。血清からのデヒドロアスコルビン酸の迅速なクリアランスは
、おそらく輸送に利用可能な多数のグルコーストランスポーターの存在を反映し
たものである。
【００９４】 グルコーストランスポーターＧＬＵＴ１は、Ｌ−グルコースではなく、Ｄ−グ
ルコースを選択的に輸送する。デヒドロアスコルビン酸がＧＬＵＴを介してＢＢ
Ｂを通過することを確認するため、Ｄ−およびＬ−グルコースによる阻害実験を
行った。２−デオキシ−Ｄ−グルコース（Ｄ−デオキシグルコース）およびＤ−
グルコース（データは示さず）は、用量依存的に脳内のデヒドロアスコルビン酸
の取込みを７０％まで阻害したが、Ｌ−グルコースおよびロイシンは、影響を示
さなかった(図２Ａ)。ロイシンの取込み（これはＧＬＵＴによっては輸送されず
、主にＬ系トランスポーターを介して、および、より少ない程度でＡＳＣ系トラ
ンスポーターによってＢＢＢを横切る（１４））は、Ｄ−デオキシグルコースも
しくはＬ−グルコースの濃度を増加させることによる影響は受けず(図２Ｂ)、ま
たアスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸およびロイシンの血清濃度も、Ｄ−
デオキシグルコースもしくはＬ−グルコースの濃度を増加させることによる影響
を受けなかった(データは示さず)。これらの結果から、Ｄ−デオキシグルコース
は、デヒドロアスコルビン酸がグルコーストランスポーターを介して脳に入るの
を阻害するが、ある種の他のトランスポーター系には影響を与えないか、または
浸透効果によって一般的なＢＢＢ透過性を変えることが確証された。
【００９５】 フィッシャーＦ３４４ラット（１５）中のＢＢＢ透過性−表面領域生成物（Ｐ
Ｓ）を計算するために、外部器官として血清を利用する外部器官アプローチ法を
使用した。14Ｃ−デヒドロアスコルビン酸で計算したＰＳは、１３６±１２（Ｓ
ＥＭ）μｌ／分／ｇｍ脳組織であり、14Ｃ−アスコルビン酸では、−０．４４±
０．２４μｌ／分／ｇｍ脳組織であり、および3Ｈ−Ｄ−デオキシグルコースで
は、４４±３．２μｌ／分／ｇｍ脳組織であった。アスコルビン酸とデヒドロア
スコルビン酸との間のＢＢＢ透過性−表面領域生成物（ＰＳ）の差異は、ビタミ
ンＣの還元状態間でのＢＢＢ輸送の際だった差異を明らかにした。アスコルビン
酸で計算されたＰＳは、ショ糖と同様に３０秒でおよそ０μｌ／分／ｇｍ脳組織
であった、これはＢＢＢを横切って輸送されないことを示している。デヒドロア
スコルビン酸におけるＰＳは、Ｄ−デヒドログルコースよりも３倍大きかった（
これは、２つの化合物間のＫm値の差に対応している）。輸送のためのＤ−デオ
キシグルコースの見かけのＫmは、ＨＬ６０細胞におけるデヒドロアスコルビン
酸に対する見かけのＫm ０．８５ｍＭと比較して、ＨＬ６０細胞で２．５ｍＭ
であった。(２、３)。
【００９６】 14Ｃ−デヒドロアスコルビン酸を注射したラット、および14Ｃ−アスコルビン
酸を注射したラットの脳のデジタルオートラジオグラフィーを行って、注射した
化合物の解剖学上の分布を確認した(図３)。脳において活性が蓄積している証拠
を示すオートラジオグラフィーは、デヒドロアスコルビン酸を注射した動物のみ
に見られた。血管内容積のマーカーとして14Ｃ−ショ糖を使用した。
【００９７】 本研究の結果により、デヒドロアスコルビン酸を輸送するＢＢＢにおいては、
ビタミンＣの脳内への輸送は、ＧＬＵＴで媒介されることが確認された。アスコ
ルビン酸自身はＢＢＢを越えて輸送されない。したがって、イン・ビボにおける
グルコース輸送は、ビタミンＣの酸化型であるデヒドロアスコルビン酸のみを輸
送可能である（１−３）点において、イン・ビトロモデルと同等に機能すること
が分かった。ＢＢＢを通過した後、デヒドロアスコルビン酸はアスコルビン酸に
還元され、かつアスコルビン酸として脳内に保持された。この捕獲機構は、血液
においてよりも脳内における高濃度のビタミンＣの蓄積を可能にする。全体とし
て、前記知見は、脳内におけるビタミンＣの蓄積の調節において重要な段階であ
るアスコルビン酸の酸化を強調するものである。
【００９８】 現在推奨されるビタミンの毎日の許容量は、毎日６０ｍｇであり、ヒトボラン
ティアでは、安定状態においておよそ２４μＭの血漿濃度が得られる(１６)。血
清中にはアスコルビン酸のみが検出され、デヒドロアスコルビン酸の血清レベル
は、微量であるかまたは検出できない(１７)。本研究において注射したビタミン
Ｃは、およそ５００μＭであった、これはげっ歯類におけるビタミンＣの生理学
的血清濃度より５倍多い(１８)。本研究では、生理学的なグルコース濃度で、Ｇ
ＬＵＴ１を介したデヒドロアスコルビン酸の輸送が生じた。正常なげっ歯類にお
けるグルコースの血清濃度は、およそ１０ｍＭであるが、なおも脳へのデヒドロ
アスコルビン酸の輸送がある。これはデヒドロアスコルビン酸およびグルコース
の両方が、生理学的条件下におけるＧＬＵＴの基質であることを示している。こ
の結果は、ＧＬＵＴ１を介したデヒドロアスコルビン酸の輸送を遮断するために
は、５０ｍＭより高いデオキシグルコース濃度が必要であることを示しているイ
ン・ビトロのデータと一致するものである(２、３)。
【００９９】 Ｊａｍｅｓ Ｌｉｎｄは、１７７２年に「壊血病の論文」において、壊血病の
臨床的説明を詳述した。彼は、以下のとおり壊血病患者の「破壊された遺体」の
検死結果についての彼の報告を結論づけた。「驚くべきことに、それらの可哀い
そうな動物の脳は常に無傷でそして完全である...」(１９)。このように、脳が
ビタミンＣの欠乏した最後の器官であったように、脳にアスコルビン酸の蓄積お
よび貯蔵のための機構があることは明らかであった。正常なヒトの脳は、およそ
１ｍＭのビタミンＣ濃度を示し、正常な血清濃度の１０倍である(２０)。脳にお
けるビタミンＣの正確な役割は不確定であるが、アスコルビン酸はドーパミンβ
−ヒドロキシラーゼのコファクターと成り得る、従ってカテコールアミンの生合
成に関連する。また、ビタミンＣは膜リン脂質の過酸化を阻害し、かつ脳内のフ
リーラジカルスカベンジャーとして作用することができる(２１、２２)。本研究
の結果は、デヒドロアスコルビン酸の形態でのＧＬＵＴ１を介したビタミンＣ輸
送の生理学上の重要性を示し、脳がビタミンＣを得て、保持する機構を規定する
ものである。
【０１００】 最近のデータは、多量のビタミンＣが、脳にロードされる可能性があることを
示している。患者ラットの頚動脈にカニューレでカテーテルを挿入して、２４ｍ
ｇのデヒドロアスコルビン酸をその動脈に注射する実験を行った。注射したデヒ
ドロアスコルビン酸は、トレーサー量の放射活性（14Ｃ−標識）デヒドロアスコ
ルビン酸を加えられた（ｓｐｉｋｅｄ）。デヒドロアスコルビン酸を４０分間か
けて灌流させて、脳を収集した。脳における放射活性のあるビタミンＣの量を定
量して、脳に蓄積された注射したビタミンＣの総量を推定した。前記実験では、
２．６ｍｇのビタミンＣが４０分の注射期間に患者ラットの脳に蓄積し、これは
注射用量のおよそ１１％であることが示された。これは、患者動物の脳において
ビタミンＣの薬学的濃度に達することが可能であることを示している。正常な成
体ラット脳中の総ビタミンＣ濃度が、およそ１５０μｇであることは注目するべ
きである。ビタミンＣの正常な濃度のベースラインより対数倍多いビタミンＣ量
が、このように達成された。
【０１０１】 参照文献およびノート
【０１０２】
【参照文献１】 第二シリーズの実験 脳卒中は、世界的に持続的疾患の主要な原因となっているが（1）、現在の治
療は、血栓溶解に限定された狭い治療枠であり、洗練された治療前のイメージが
必要である（2，3）。また、血流の急速な回復は、活性酸素種の産生を引き起こ
す。これは、ニューロンおよびグリアに対して直接的な毒性があり、かつ白血球
の蓄積、（4）微小管の血栓、および一酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃ−ｏｘｉｄｅ）
による傷害（5-7）を悪化させる可能性がある。血液−脳関門を横切る抗酸化物
の能力の制限から、酸化的ストレスを回避するための試みは複雑化している（9
）。以前の研究により、デヒドロアスコルビン酸（DHA）−GLUT１輸送機構が定
義されている。これにより、細胞は虚血の調節においてフリーラジカルをクエン
チすることが知られている強力な抗酸化物であるビタミンCを蓄積し、かつ保持
している。（10）さらに最近では、齧歯類においてDHAの急速な輸送が血液−脳
関門を越え、かつアスコルビン酸として脳内にそれが保持されることが記載され
ている。（11）ここで、我々は、脳血流量、機能的結果、および梗塞性の脳組織
の容積を改善するために、マウス脳卒中発作において静脈内に与えたDHAの能力
を記載する。達成した保護のレベルは、アスコルビン酸投与に見られるものより
遥かに優れており、強力な抗酸化物（血液−脳関門の浸透性が明確に定義された
）がヒトの血栓塞栓性脳卒中（ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ ｓｔｒｏｋｅ）
の治療における役割を担う可能性があるという我々の仮説を支持する。
【０１０３】 放射能ラベルされたデヒドロアスコルビン酸（DHA）は、14Ｃ−アスコルビン
酸とアスコルベートオキシダーゼ、1unit/1.0mmol L-アスコルベート（カボチャ
属(Cucurbita)の種に由来、Sigma）をインキュベートすることによって産生させ
た。次にジチオスレイトール（0.1mmol/Ｌ）が還元剤として、DHAおよびアスコ
ルベートの双方に使用前に別々に添加された。我々は、（1）血液−脳関門を通
過するDHAの能力および（2）脳組織を保護するDHAの能力に対する限局性脳虚血
の効果を調査する実験のために、可逆的（45分）または永続的（24ｈ）な右中葉
動脈閉塞の腔内（ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ）マウスモデルを使用した（12）。
麻酔をかけた正常体温のC57/6J BLマウスには、虚血前に高用量DHA（250mg/kg）
、低用量DHA（40mg/ｋｇ）、アスコルベート（250mg/kg）、またはショ糖（血漿
量の非代謝、非輸送マーカー）のいずれかを尻尾に注射処理した。術中に、経頭
蓋の皮質脳血流量レーザードップラー測定を全ての動物において行った。以前に
記載したとおり、9匹のマウスにおいて限局性脳虚血を10分または2時間行い、DH
A(n=3)、アスコルベート(n=3)、およびショ糖(n=3)輸送を見積もるために、直ち
に屠殺した、これを5μCiの14C-アスコルビン酸および（Ｌ-[l-14C]-アスコルビ
ン酸、比活性、6.6mCi/mmol、Dupont NEN）、14C-ＤＨＡまたは3H-ショ糖（[フ
ルクトース-l-3H]-ショ糖、比活性、20.0Ci/mmol、Dupont NEN）を使用した放射
シンチレーション計数によって測定した。（11）これに対し、以前に記載したと
おり、実験集団（ｃｏｈｏｒｔ）が24時間続けられ、屠殺前の神経学的検査を行
った。梗塞容積を、2,3,5−トリフェニルテトラゾリウム染色した切片の一連の
デジタル解析によって計算し、同側半球の割合として示した。再灌流集団（溶媒
、40mg/ｋｇ DHA、250mg/kg DHA、および250mg/kg アスコルベートの集団を
含む）には、67匹の動物がおり、および非再灌流集団（溶媒、250mg/kg DHA、
および250mg/kg アスコルベートの集団を含む）には54匹の動物が存在した。比
較は、グループ間で不対変数（ｕｎｐａｉｒｅｄ ｖａｒｉａｂｌｅ）に対して
、両側スチューデンドt-検定で行った。全ての調査は、施設で認可された動物プ
ロトコールに従って行われた。
【０１０４】 トレーサー研究は、虚血動物においてアスコルビン酸およびショ糖では微量レ
ベルのみであったのと比較して、DHA（脳組織のグラムあたりに注射した量(TD)
の割合として示した）で4％近い蓄積を示し、偽操作（ｓｈａｍ−ｏｐｅｒａｔ
ｅｄ）動物で見られるものと有意差はないことを示した（図7）。以前の研究に
おいて、DHAを注射した動物の脳に蓄積するビタミンCの形態は、＞８５％が輸送
されたDHAが還元されたアスコルビン酸であることが示された。（11）再灌流し
た脳卒中を受けている動物の高用量（250mg/kg）、および低用量（40mg/ｋｇ）
両用量のDHAによる前処理は、ショ糖およびアスコルビン酸処理した動物の両方
と比較して、虚血後の脳灌流に用量依存的な改善を示した（19±3％ 溶媒、13+
1% AA、28+2% 低-DHA、40+4% 高-DHA；いずれのDHA 対 いずれのコントロ
ールに対してｐ＜0.05である）（図5A）。さらに、DHAは、用量依存的な脳保護
を付与し、これは脳梗塞容積の減少（54+6％ 溶媒、58+4% AA、22+4% 低-DHA
、12+4% 高-DHA；いずれのDHA 対 いずれのコントロールについてもｐ＜0.05
である）（図5B）、および、神経学的欠乏スコア（neurological deficit score
）の減少（4.0+0.2 溶媒、2.7+0.7 AA、1.6+0.2 低-DHA、1.9+0.2 高-DHA；
いずれのDHA 対 溶媒についてもｐ＜0.05である）の両方により証明された（
図5C）。これに対し、アスコルビン酸処理は、閉塞サイズまたは神経学的機能の
いずれの有意な改善にも関連しておらず、またアスコルビン酸処理は、DHAの場
合のような全体の死亡率を減少させなかった（図5D）。アスコルビン酸処理した
動物は、DHA処理した集団の約二倍の割合で死亡した（60％ 溶媒、50% AA、24
% 低-DHA、27% 高-DHA；低DHA 対 溶媒に対してｐ＜0.05である）。
【０１０５】 臨床的な治療上の抗酸化物ストラテジーは、入院および再灌流の前に使用され
るであろうから、我々は再灌流していない脳卒中における高用量DHAの効果を同
様に調査した。以前の一組の実験と同様に、高用量DHAは屠殺前の局所的大脳皮
質灌流を改善したが、アスコルビン酸は改善しなかった（13+2％ 溶媒、15+3%
AA、30+3% 高-DHA；DHA 対 いずれのコントロールに対してｐ＜0.05である
）。この改善された灌流は、閉塞容積の同様の減少に関連しており（51+6％ 溶
媒、46+6% AA、および26+5% 高-DHA；溶媒に対してｐ＜0.01である）、神経学
的欠乏スコア（neurological deficit score）（3.0+0.3％ 溶媒、3.2+0.4% A
A、および1.9+0.2% 高-DHA；DHA 対 いずれのコントロールに対してｐ＜0.05
である）を犠牲にしている。再灌流のセッティングにおいて、DHAは死亡率を約5
0％にまで減少した（50％ 溶媒、64% AA、および30% 高-DHA）。
【０１０６】 治療用の、非酵素的なフリーラジカルのスカベンジングは、アスコルビン酸の
超生理学的濃度においてのみ達成される。（10）我々は、DHAの静脈内投与が脳
において達成されるアスコルベートの超生理学的濃度を可能にするが、アスコル
ビン酸投与では可能でないとの以前の知見を確認した。（11）重要なことに、我
々の結果は、一過性および持続的な双方の限局的脳虚血のセッティングにおいて
、DHAによるイン・ビボでの脳保護が与えられることを示している。そうするこ
とにより、これらのデータは、脳虚血後のフリーラジカルスカベンジングにおい
てアスコルビン酸の役割をさらに関連づけ（14，15）、脳虚血後の脳のビタミン
C濃度の薬学的な増加の重要性を強調する。（14，16）また、これらのデータは
、DHAが脳血流に対して用量依存的効果を有するので、局所アスコルベートがス
ーパーオキシドを介した一酸化窒素シグナル不全を制限することにおいて重要で
あり得るとの知見をも支持するものである。（10）アスコルベートとスーパーオ
キシドの反応は、SODおよび確実にNOとスーパーオキシドの反応よりも105倍遅い
ので、NO依存的血管シグナルを安定化することによって微小血管での有効性を維
持するには、非常に高い局所レベルのアスコルベートを必要とする。以前の研究
と合わせて、本研究は、スーパーオキシド依存的な血管狭窄を阻害するために予
想される10-100mmol/L アスコルベート濃度は、DHAの投与で達成できるが、ア
スコルビン酸の投与では達成できないことをも示唆する。（10,11）一過性およ
び持続的虚血の双方に適用される虚血床（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｂｅｄｓ）におけ
る灌流を改善するDHAの能力は、臨床的脳卒中の発作における進行性の微小血管
不全の治療に対して重要な意味を有する。
【０１０７】 第二シリーズの実験の参照文献
【０１０８】
【参照文献２】
【図面の簡単な説明】
【図１−１】 デヒドロアスコルビン酸はBBBを横切って輸送されて、アスコルビン酸として
脳内に蓄積することを示すグラフである。 （A）Balb/cマウス（6-8週齢）および（B）Fische F344ラット（体重70-80グ
ラム）には、尻尾の静脈に5μCi（マウス）または10μCi（ラット）の14C-アス
コルビン酸（L-[1-14C]-アスコルビン酸、比活性、6.6mCi/mmol、Dupont NEN）
、14C-デヒドロアスコルビン酸または3H-ショ糖（[フルクトース-1-3H]-ショ糖
、比活性、20.0Ci/mmol、Dupont NEN）を注射した。各グループは12匹の動物か
らなり、値は平均±SEMで表した。 （C）前記脳のメタノール可溶性画分および（Ｈ）20μCiの14C-デヒドロアス
コルビン酸を注射して5分で屠殺した（注射した物質、破線）マウスの血清のHPL
C分析。（C）脳内におけるビタミンCの蓄積はアスコルビン酸の形態である（〜9
0＆；保持時間≒11.80分、実線）。（Ｈ）血清中に存在する放射活性は、アスコ
ルビン酸の形態である(>98%；保持時間≒11.80分、実線)。14C-アスコルビン酸
（黒丸）、14C-デヒドロアスコルビン酸（黒四角）、または3H-ショ糖（白丸）
を静脈内に注射したマウス脳内における放射活性の蓄積の（D）初期カイネティ
ックス、および（E）2時間のカイネティックス。14C-アスコルビン酸（黒丸）、 14 C-デヒドロアスコルビン酸（黒四角）、または3H-ショ糖（白丸）を静脈内に
注射したマウス血清中の放射活性の（F）初期カイネティックス、および（G）2
時間のカイネティックス。（D）から（G）の各データセットは、4マウス±SEMを
示す。
【図１−２】 デヒドロアスコルビン酸はBBBを横切って輸送されて、アスコルビン酸として
脳内に蓄積することを示すグラフである。 （A）Balb/cマウス（6-8週齢）および（B）Fische F344ラット（体重70-80グ
ラム）には、尻尾の静脈に5μCi（マウス）または10μCi（ラット）の14C-アス
コルビン酸（L-[1-14C]-アスコルビン酸、比活性、6.6mCi/mmol、Dupont NEN）
、14C-デヒドロアスコルビン酸または3H-ショ糖（[フルクトース-1-3H]-ショ糖
、比活性、20.0Ci/mmol、Dupont NEN）を注射した。各グループは12匹の動物か
らなり、値は平均±SEMで表した。 （C）前記脳のメタノール可溶性画分および（Ｈ）20μCiの14C-デヒドロアス
コルビン酸を注射して5分で屠殺した（注射した物質、破線）マウスの血清のHPL
C分析。（C）脳内におけるビタミンCの蓄積はアスコルビン酸の形態である（〜9
0＆；保持時間≒11.80分、実線）。（Ｈ）血清中に存在する放射活性は、アスコ
ルビン酸の形態である(>98%；保持時間≒11.80分、実線)。14C-アスコルビン酸
（黒丸）、14C-デヒドロアスコルビン酸（黒四角）、または3H-ショ糖（白丸）
を静脈内に注射したマウス脳内における放射活性の蓄積の（D）初期カイネティ
ックス、および（E）2時間のカイネティックス。14C-アスコルビン酸（黒丸）、 14 C-デヒドロアスコルビン酸（黒四角）、または3H-ショ糖（白丸）を静脈内に
注射したマウス血清中の放射活性の（F）初期カイネティックス、および（G）2
時間のカイネティックス。（D）から（G）の各データセットは、4マウス±SEMを
示す。
【図１−３】 デヒドロアスコルビン酸はBBBを横切って輸送されて、アスコルビン酸として
脳内に蓄積することを示すグラフである。 （A）Balb/cマウス（6-8週齢）および（B）Fische F344ラット（体重70-80グ
ラム）には、尻尾の静脈に5μCi（マウス）または10μCi（ラット）の14C-アス
コルビン酸（L-[1-14C]-アスコルビン酸、比活性、6.6mCi/mmol、Dupont NEN）
、14C-デヒドロアスコルビン酸または3H-ショ糖（[フルクトース-1-3H]-ショ糖
、比活性、20.0Ci/mmol、Dupont NEN）を注射した。各グループは12匹の動物か
らなり、値は平均±SEMで表した。 （C）前記脳のメタノール可溶性画分および（Ｈ）20μCiの14C-デヒドロアス
コルビン酸を注射して5分で屠殺した（注射した物質、破線）マウスの血清のHPL
C分析。（C）脳内におけるビタミンCの蓄積はアスコルビン酸の形態である（〜9
0＆；保持時間≒11.80分、実線）。（Ｈ）血清中に存在する放射活性は、アスコ
ルビン酸の形態である(>98%；保持時間≒11.80分、実線)。14C-アスコルビン酸
（黒丸）、14C-デヒドロアスコルビン酸（黒四角）、または3H-ショ糖（白丸）
を静脈内に注射したマウス脳内における放射活性の蓄積の（D）初期カイネティ
ックス、および（E）2時間のカイネティックス。14C-アスコルビン酸（黒丸）、 14 C-デヒドロアスコルビン酸（黒四角）、または3H-ショ糖（白丸）を静脈内に
注射したマウス血清中の放射活性の（F）初期カイネティックス、および（G）2
時間のカイネティックス。（D）から（G）の各データセットは、4マウス±SEMを
示す。
【図１−４】 デヒドロアスコルビン酸はBBBを横切って輸送されて、アスコルビン酸として
脳内に蓄積することを示すグラフである。 （A）Balb/cマウス（6-8週齢）および（B）Fische F344ラット（体重70-80グ
ラム）には、尻尾の静脈に5μCi（マウス）または10μCi（ラット）の14C-アス
コルビン酸（L-[1-14C]-アスコルビン酸、比活性、6.6mCi/mmol、Dupont NEN）
、14C-デヒドロアスコルビン酸または3H-ショ糖（[フルクトース-1-3H]-ショ糖
、比活性、20.0Ci/mmol、Dupont NEN）を注射した。各グループは12匹の動物か
らなり、値は平均±SEMで表した。 （C）前記脳のメタノール可溶性画分および（Ｈ）20μCiの14C-デヒドロアス
コルビン酸を注射して5分で屠殺した（注射した物質、破線）マウスの血清のHPL
C分析。（C）脳内におけるビタミンCの蓄積はアスコルビン酸の形態である（〜9
0＆；保持時間≒11.80分、実線）。（Ｈ）血清中に存在する放射活性は、アスコ
ルビン酸の形態である(>98%；保持時間≒11.80分、実線)。14C-アスコルビン酸
（黒丸）、14C-デヒドロアスコルビン酸（黒四角）、または3H-ショ糖（白丸）
を静脈内に注射したマウス脳内における放射活性の蓄積の（D）初期カイネティ
ックス、および（E）2時間のカイネティックス。14C-アスコルビン酸（黒丸）、 14 C-デヒドロアスコルビン酸（黒四角）、または3H-ショ糖（白丸）を静脈内に
注射したマウス血清中の放射活性の（F）初期カイネティックス、および（G）2
時間のカイネティックス。（D）から（G）の各データセットは、4マウス±SEMを
示す。
【図２】 Balb/cマウスBBBにおけるGLUT1を介したデヒドロアスコルビン酸輸送の特異性
を示すグラフである。 （A）14C-デヒドロアスコルビン酸（黒四角）は、脳内に入り込み、およびD-
デオキシグルコース（これはGLUT１を通じて輸送される）の量を増加することに
よってその蓄積が阻害された。前記BBBを横切った3H-ロイシン（白丸）または14 C-アスコルビン酸（黒丸）の輸送は、D-デオキシグルコースによって影響されな
い。（B）L-グルコース（これはGLUT１を通じて輸送されない）は、14C-デヒド
ロアスコルビン酸の輸送に影響を及ぼさなかった。前記BBBを横切る3H-ロイシン
（白丸）または14C-アスコルビン酸（黒丸）は、L-グルコースによって影響され
ない。 全ての実験は30秒の時間経過を越えて実行された。各データセットには、4マ
ウスを含み、かつ前記データを平均±SEMとして示した。マウスは、約12mMの血
清グルコース濃度のベースラインを有している、これは、前記マウスの平均的血
漿量を基にすると、全マウス中には2.67mgのグルコースであると計算される。本
実験において投与された外因性のグルコースの量は、この数値および引き続く複
数実験の数値から最大許容レベルまでの数値に基づいたものである。
【図３】 14C-ラベルされたアスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、D-デオキシグル
コース、およびショ糖によるラットの脳デジタルオートラジオグラフィーの写真
である。 デジタルオートラジオグラフィーは、（A）40μCiの14C-デヒドロアスコルビ
ン酸、（B）40μCiの14C-アスコルビン酸、および（C）40μCiの14C-ショ糖（[
グルコース-14C（U）]-ショ糖、比活性310mCi/mmol、Dupont NEN）を静脈注射し
て3分後のFischer F344ラット（8週齢）で行った。前記脳の領域は、図中に*で
示した。デヒドロアスコルビン酸を注射したラットで計測した脳/バックグラン
ドカウントの光刺激された発光（PSL）/mm2の割合は、8.6±0.3（3セクションの
平均±SEM）であった。アスコルビン酸を注射したラットの前記（PSL）/mm2の割
合は、1.5±0.1であり、ショ糖を注射したラットでは1.4±0.1であった。
【図４】 虚血動物におけるアスコルビン酸、ショ糖、およびDHAのトレーサー実験のグ
ラフである。 トレーサー実験は、虚血動物においてアスコルビン酸およびショ糖が微量レベ
ルのみであったのと比較して、DHA（脳組織のグラムあたりの注射した用量の割
合として示した）で4％近い蓄積を示した。
【図５Ａ】 虚血後の脳灌流における影響を示すグラフである。 A 再灌流した脳卒中を受けている動物の高用量（250mg/kg）、および低用量
（40mg/ｋｇ）のDHA前処理は、ショ糖およびアスコルビン酸処理した動物と比較
して、虚血後の脳灌流において用量依存的な改善を示した（19+3％ 溶媒、13+1
% AA、28+2% 低-DHA、40+4% 高-DHA；いずれのDHA 対 いずれのコントロー
ルに対してｐ＜0.05である）。
【図５Ｂ】 脳保護への影響を示すグラフである。 B DHAは用量依存的な脳保護を与える。これは両方の脳梗塞容積の減少によっ
て証明された（54+6％ 溶媒、58+4% AA、22+4% 低-DHA、12+4% 高-DHA；い
ずれのDHA 対 いずれのコントロールに対してｐ＜0.05である）。
【図５Ｃ】 神経学的欠乏スコアに関する影響を示すグラフである。 C 神経学的欠乏スコア（neurological deficit score）の減少（4.0+0.2 溶
媒、2.7+0.7 AA、1.6+0.2 低-DHA、1.9+0.2 高-DHA；いずれのDHA 対 溶媒
に対してｐ＜0.05である）。
【図５Ｄ】 死亡率に関する影響を示すグラフである。 D アスコルビン酸処理は、各閉塞サイズまたは神経学的機能の有意な改善に
は関連しておらず、またアスコルビン酸処理は、DHAの場合のような全体の死亡
率を減少させなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 27/12 27/12 31/18 31/18 35/00 35/00 39/06 39/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ベラ、ジュアン・シー アメリカ合衆国、ニューヨーク州 10021 ニューヨーク、イースト・シックスティ サード・ストリート 450、アパートメン ト ７エー (72)発明者 ゴルデ、デビッド・ダブリュ アメリカ合衆国、ニューヨーク州 10021 ニューヨーク、イースト・シックスティ フォース・ストリート 402、アパートメ ント 10エー Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA18 MA01 MA04 MA52 MA66 NA14 ZA03 ZA06 ZA15 ZA16 ZA18 ZA33 ZA36 ZA45 ZB01 ZB26 ZB33 ZC55

Claims (52)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 細胞内においてアスコルビン酸濃度を増加するための方法で
    あって、前記細胞内でアスコルビン酸濃度を増加するために有効なデヒドロアス
    コルビン酸の量と前記細胞を接触させることを含む方法。
  2. 【請求項２】 細胞の抗酸化能を増加させるための方法であって、前記細胞
    の抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量と前記細胞を接
    触させることを含む方法。
  3. 【請求項３】 請求項1または2に記載の方法であって、前記細胞が脳細胞で
    ある方法。
  4. 【請求項４】 請求項1または2に記載の方法であって、前記細胞が組織に存
    在する方法。
  5. 【請求項５】 請求項4に記載の方法であって、前記組織が脳組織である方
    法。
  6. 【請求項６】 請求項1または2に記載の方法であって、前記細胞は患者に存
    在し、かつ前記接触が前記デヒドロアスコルビン酸を前記患者に投与することに
    よって効果を及ぼす方法。
  7. 【請求項７】 請求項6に記載の方法であって、前記患者がヒトである方法
    。
  8. 【請求項８】 患者の細胞内においてアスコルビン酸濃度を増加するための
    方法であって、前記患者の細胞内でアスコルビン酸濃度を増加するために有効な
    デヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することを含む方法。
  9. 【請求項９】 患者の細胞の抗酸化能を増加するための方法であって、前記
    患者の細胞の抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を前
    記患者に投与することを含む方法。
  10. 【請求項１０】 患者の脳組織においてアスコルビン酸濃度を増加するため
    の方法であって、前記患者の脳組織でアスコルビン酸濃度を増加するために有効
    なデヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することを含む方法。
  11. 【請求項１１】 患者の脳組織の抗酸化能を増加するための方法であって、
    前記患者の脳組織の抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の
    量を前記患者に投与することを含む方法。
  12. 【請求項１２】 請求項3または4に記載の方法であって、前記細胞が脳細胞
    である方法。
  13. 【請求項１３】 請求項3または4または5または6に記載の方法であって、前
    記患者がヒトである方法。
  14. 【請求項１４】 請求項6に記載の方法であって、前記患者が神経変性疾患
    を有する方法。
  15. 【請求項１５】 請求項14に記載の方法であって、前記神経変性疾患がアル
    ツハイマー病またはパーキンソン病である方法。
  16. 【請求項１６】 請求項6に記載の方法であって、前記患者が神経血管性疾
    患を有する方法。
  17. 【請求項１７】 請求項16に記載の方法であって、前記神経血管性疾患が脳
    卒中である方法。
  18. 【請求項１８】 請求項6に記載の方法であって、前記患者は神経系の遺伝
    子疾患を患っている方法。
  19. 【請求項１９】 請求項18に記載の方法であって、前記神経系の遺伝子疾患
    がハンチントン病である方法。
  20. 【請求項２０】 請求項6に記載の方法であって、前記患者は低密度リポプ
    ロテインまたはリピッドペルオキシデーションの酸化的修飾に関する疾患を患っ
    ている方法。
  21. 【請求項２１】 請求項20に記載の方法であって、前記疾患が脳卒中、アテ
    ローム性動脈硬化症、または神経変性疾患である方法。
  22. 【請求項２２】 請求項6に記載の方法であって、前記患者は行動障害を患
    っている方法。
  23. 【請求項２３】 請求項22に記載の方法であって、前記行動障害が、情緒異
    常、退行期うつ病、支配による攻撃（aggressiveness via dominance）、活動亢
    進（hyperactivity）、欠乏症候群（deprivation syndrome）、分離不安、間欠
    性不安（intermittent anxiety）、楽器社会病（instrumental sociopathy）、
    常同症、恐怖症、または社会性障害（socialization disorder）である方法。
  24. 【請求項２４】 患者の痴呆を治療する、または防止するための方法であっ
    て、前記患者の脳組織でアスコルビン酸濃度を増加するために有効なデヒドロア
    スコルビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者の痴呆を治療する
    、または防止することを含む方法。
  25. 【請求項２５】 患者の痴呆を治療する、または防止するための方法であっ
    て、前記患者の脳組織の抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビン
    酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者の痴呆を治療する、または防
    止することを含む方法。
  26. 【請求項２６】 患者においてフリーラジカルに関する疾患を治療する、ま
    たは防止するための方法であって、前記患者の細胞でアスコルビン酸濃度を増加
    するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することにより
    、前記患者においてフリーラジカルに関する疾患を治療する、または防止するこ
    とを含む方法。
  27. 【請求項２７】 患者においてフリーラジカルに関する疾患を治療する、ま
    たは防止するための方法であって、前記患者の細胞の抗酸化能を増加するために
    有効なデヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者
    においてフリーラジカルに関する疾患を治療する、または防止することを含む方
    法。
  28. 【請求項２８】 請求項27に記載の方法であって、前記疾患が癌、心臓血管
    疾患、または白内障である方法。
  29. 【請求項２９】 患者の加齢プロセスを遅延させるための方法であって、細
    胞の抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に
    投与することにより、前記患者の加齢プロセスを遅延させることを含む方法。
  30. 【請求項３０】 ヒト免疫不全ウイルスに感染した患者を治療するための方
    法であって、ヒト免疫不全ウイルスに感染した前記患者を治療するために有効な
    デヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することを含む方法。
  31. 【請求項３１】 請求項6に記載の方法であって、前記デヒドロアスコルビ
    ン酸が、経口的に、静脈内に、皮下に、または筋肉内に投与される方法。
  32. 【請求項３２】 患者において神経変性疾患を治療する、または防止するた
    めの方法であって、前記患者の脳組織でアスコルビン酸濃度を増加するために有
    効なデヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者に
    おいて神経変性疾患を治療する、または防止することを含む方法。
  33. 【請求項３３】 患者において神経変性疾患を治療する、または防止するた
    めの方法であって、前記患者の脳組織の抗酸化能を増加するために有効なデヒド
    ロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者において神経
    変性疾患を治療する、または防止することを含む方法。
  34. 【請求項３４】 請求項32または33に記載の方法であって、前記神経変性疾
    患がアルツハイマー病またはパーキンソン病である方法。
  35. 【請求項３５】 患者において脳卒中、もしくは神経血管性疾患を治療する
    、または防止するための方法であって、前記患者の脳組織でアスコルビン酸濃度
    を増加するために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与すること
    により、前記患者において神経血管性疾患を治療する、または防止することを含
    む方法。
  36. 【請求項３６】 患者において脳卒中、もしくは神経血管性疾患を治療する
    、または防止するための方法であって、前記患者の脳組織の抗酸化能を増加する
    ために有効なデヒドロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することにより、前
    記患者において脳卒中、もしくは神経血管性疾患を治療する、または防止するこ
    とを含む方法。
  37. 【請求項３７】 患者の行動障害を治療する、または防止するための方法で
    あって、前記患者の脳組織でアスコルビン酸濃度を増加するために有効なデヒド
    ロアスコルビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者の行動障害を
    治療する、または防止することを含む方法。
  38. 【請求項３８】 患者の行動障害を治療する、または防止するための方法で
    あって、前記患者の脳組織の抗酸化能を増加するために有効なデヒドロアスコル
    ビン酸の量を前記患者に投与することにより、前記患者の行動障害を治療する、
    または防止することを含む方法。
  39. 【請求項３９】 請求項37または38に記載の方法であって、前記行動障害が
    、情緒異常、退行期うつ病、支配による攻撃（aggressiveness via dominance）
    、活動亢進（hyperactivity）、欠乏症候群（deprivation syndrome）、分離不
    安、間欠性不安（intermittent anxiety）、楽器社会病（instrumental sociopa
    thy）、常同症、恐怖症、または社会性障害（socialization disorder）である
    方法。
  40. 【請求項４０】 請求項6に記載の方法であって、治療上有効な量の二次的
    薬剤を前記患者に投与することをさらに含む方法。
  41. 【請求項４１】 患者の脳組織のアスコルビン酸濃度を増大することによっ
    て前記患者の痴呆を治療または防止するための医薬組成物の製造におけるデヒド
    ロアスコルビン酸の使用。
  42. 【請求項４２】 患者の脳組織の抗酸化能を増大することによって前記患者
    の痴呆を治療または防止するための医薬組成物の製造におけるデヒドロアスコル
    ビン酸の使用。
  43. 【請求項４３】 患者の細胞のアスコルビン酸濃度を増大することによって
    、前記患者におけるフリーラジカルに関連する疾患を治療または防止するための
    医薬組成物の製造におけるデヒドロアスコルビン酸の使用。
  44. 【請求項４４】 患者の細胞の抗酸化能を増大することによって、前記患者
    におけるフリーラジカルに関連する疾患を治療または防止するための医薬組成物
    の製造におけるデヒドロアスコルビン酸の使用。
  45. 【請求項４５】 患者の細胞の抗酸化能を増大することによって、前記患者
    における加齢プロセスを遅延させるための医薬組成物の製造におけるデヒドロア
    スコルビン酸の使用。
  46. 【請求項４６】 患者のヒト免疫不全症ウイルスを治療するための医薬組成
    物の製造におけるデヒドロアスコルビン酸の使用。
  47. 【請求項４７】 患者の脳組織のアスコルビン酸濃度を増大することによっ
    て、前記患者の神経変性疾患を治療または防止するための医薬組成物の製造にお
    けるデヒドロアスコルビン酸の使用。
  48. 【請求項４８】 患者の脳組織の抗酸化能を増大することによって、前記患
    者の神経変性疾患を治療または防止するための医薬組成物の製造におけるデヒド
    ロアスコルビン酸の使用。
  49. 【請求項４９】 患者の脳組織のアスコルビン酸濃度を増大することによっ
    て、前記患者の脳卒中または神経血管性疾患を治療または防止するための医薬組
    成物の製造におけるデヒドロアスコルビン酸の使用。
  50. 【請求項５０】 患者の脳組織の抗酸化能を増大することによって、前記患
    者の脳卒中または神経血管性疾患を治療または防止するための医薬組成物の製造
    におけるデヒドロアスコルビン酸の使用。
  51. 【請求項５１】 患者の脳組織のアスコルビン酸濃度を増大することによっ
    て、前記患者の行動障害を治療または防止するための医薬組成物の製造における
    デヒドロアスコルビン酸の使用。
  52. 【請求項５２】 患者の脳組織の抗酸化能を増大することによって、前記患
    者の行動障害を治療または防止するための医薬組成物の製造におけるデヒドロア
    スコルビン酸の使用。
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